KR20110014149A

KR20110014149A - 조성물 및 이것의 제조 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20110014149A
Application number: KR1020107025394A
Authority: KR
Inventors: 베리 디. 쿼트; 콜린 에드워드 로울링스
Original assignee: 아디아 바이오사이언스즈 인크.
Priority date: 2008-04-14
Filing date: 2009-04-14
Publication date: 2011-02-10
Also published as: MX2010011314A; WO2009129246A3; CN102131771A; CU23904B1; US8808742B2; CO6331425A2; EP2291350A2; IL208284A0; EA201001639A1; CU20100200A7; SG189784A1; DOP2010000304A; CR11731A; AU2009236325A1; MA32226B1; WO2009129246A2; ZA201006944B; CA2720671A1; ECSP10010548A; EP2291350A4

Abstract

본 발명은 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 및 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

조성물 및 이것의 제조 및 사용 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREPARING AND USING SAME}

상호 참조

본 출원은 2008년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/044,886호, 2009년 3월 12일자로 출원된 미국 가출원 제61/159,778호 및 2008년 7월 28일자로 출원된 PCT 출원 제PCT/US2008/71392호의 이점을 청구하며, 상기 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

배경기술

종양유전자 (암 발생의 원인이 되는 유전자)는 일반적으로 정상 세포의 특정 유전자 ("원종양유전자")가 돌연변이된 형태이다. 종양유전자는 흔히 신호 경로 성분, 예컨대 수용체 티로신 키나제, 세린-트레오닌 키나제, 또는 하류 신호전달 분자의 비정상적인 버전을 코딩한다. 중추적인 하류 신호전달 분자는 Ras 단백질로서, 이것은 세포질 막의 내면에 고정되어 있으며, 결합된 구아노신 트리포스페이트 (GTP)를 구아노신 디포스페이트 (GDP)로 가수분해한다. 성장 인자 수용체는 성장 인자에 의하여 활성화되는 경우에 Ras상의 구아닌 뉴클레오티드 교환 활성을 활성화시키는 연쇄 반응을 개시한다. Ras는 GTP가 결합된 활성 "작동" 상태 (이하, "Ras.GTP")와 GDP가 결합된 불활성의 "비-작동" 상태 사이를 교대로 나타낸다. 활성 "작동" 상태인 Ras.GTP는 세포의 성장 및 분화를 제어하는 단백질에 결합하여 이것을 활성화시킨다.

예를 들어, "미토겐에 의해 활성화되는 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase) (MAP 키나제) 캐스케이드"에서, Ras.GTP는 세린/트레오닌 키나제 캐스케이드의 활성화를 유도한다. 활성화에 Ras.GTP가 필요한 것으로 공지된 키나제의 여러 군 중 하나는 Raf 부류이다. Raf 단백질은 "MEK1" 및 "MEK2" [미토겐에 의해 활성화되는 ERK-활성화 키나제(mitogen-activated ERK-activating kinase)의 약어 (여기서, ERK는 세포외 신호에 의해 조절되는 단백질 키나제로서, MAPK의 또다른 명칭임)]를 활성화시킨다. MEK1 및 MEK2는 이중 작용의 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제이며 MAP 키나제 키나제라고도 공지되어 있다. 따라서, Ras.GTP는 Raf를 활성화시키고, 이것은 MEK1 및 MEK2를 활성화시키며, 이것들은 MAP 키나제 (MAPK)를 활성화시킨다. 미토겐에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식에 필수적인 것이라 여겨지며, 상기 키나제의 구성적(constitutive) 활성화는 세포 형질전환을 유도하기에 충분하다. 예를 들어 우성 음성 Raf-1 단백질을 사용한 하류 Ras 신호전달의 차단은, 세포 표면 수용체로부터 유도되었든지 종양유전자 Ras 돌연변이체로부터 유도되었든지 간에 유사분열을 완벽하게 억제할 수 있다.

Raf 및 Ras의 상호작용은 세포 증식의 제어에 있어서 핵심적인 조절 단계이다. 지금까지, MAPK를 제외한 MEK의 기질은 확인된 바 없지만, 최근 보고에서는 MEK가 다른 상류 신호 단백질, 예컨대 MEK 키나제 또는 MEKKl 및 PKC에 의해서도 활성화될 수 있는 것으로 나타났다. 활성화된 MAPK는 전위되어 핵에 축적되며, 여기서 EIk-1 및 Sapla와 같은 전사 요소를 인산화하고 활성화시켜서 c-fos에 대한 유전자와 같은 유전자의 발현을 증진시킬 수 있다.

Raf 및 다른 키나제가 일단 활성화되면, 이것들은 MEK를 2개의 이웃하는 세린 잔기에서 인산화하고, MEK1의 경우에는 S²¹⁸ 및 S²²²에서 인산화한다. 이러한 인산화는 키나제로서의 MEK의 활성화에 필요하다. 이후, MEK는 MAP 키나제를 1개의 아미노산을 두고 분리된 2개의 잔기인 티로신 Y¹⁸⁵ 및 트레오닌 T¹⁸³에서 인산화한다. MEK는 MAP 키나제를 인산화하기 전에 MAP 키나제와 강력하게 결합하는 것으로 여겨지는데, 이는 MEK에 의한 MAP 키나제의 인산화에 이들 2종의 단백질 사이의 강력한 사전 상호작용이 필요할 수 있음을 시사한다. 2가지 인자 (MEK의 독특한 특이성 및 인산화 이전에 MEK와 MAP 키나제의 강력한 상호작용이 필요하다는 것)는, MEK의 선택적 억제제가 가능하게 할 만큼 MEK의 작용 메카니즘이 다른 단백질 키나제의 메카니즘과 충분히 상이할 수 있음을 시사한다. 가능하게는, 이러한 억제제는 ATP 결합 부위의 차단을 수반하는 보다 흔한 메카니즘을 통해서가 아니라 알로스테릭(allosteric) 메카니즘을 통해서 작동할 것이다.

따라서, MEK1 및 MEK2는 종양유전자 돌연변이가 MEK 구조 또는 발현에 영향을 미치지 않는 경우라 할지라도 항-증식 요법을 위한 유효하고 허용되는 표적이다. 예를 들어, 미국 특허 공개 2003/0149015 (Barrett et al.) 및 동 2004/0029898 (Boyle et al.)을 참조한다.

발명의 요약

본 발명은 구조

의 화합물 약 1 mg, 미세결정질 셀룰로스 약 222.2 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 12.0 mg, 나트륨 라우릴 술페이트 약 2.4 mg, 및 스테아르산마그네슘 약 2.4 mg을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 구조

의 화합물 약 10 mg, 미세결정질 셀룰로스 약 213.2 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 12.0 mg, 나트륨 라우릴 술페이트 약 2.4 mg, 및 스테아르산마그네슘 약 2.4 mg을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 구조

의 화합물 약 20 mg, 미세결정질 셀룰로스 약 203.2 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 12.0 mg, 나트륨 라우릴 술페이트 약 2.4 mg, 및 스테아르산마그네슘 약 2.4 mg을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 구조

의 화합물 약 40 mg, 미세결정질 셀룰로스 약 183.2 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 12.0 mg, 나트륨 라우릴 술페이트 약 2.4 mg, 및 스테아르산마그네슘 약 2.4 mg을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약 0.4 중량％의 구조

의 화합물, 및 약 99.6 중량％의 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약 4.2 중량％의 구조

의 화합물, 및 약 95.8 중량％의 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 구조

의 화합물, 및 약 98 중량％ 내지 약 90 중량％의 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암 또는 염증 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 구조

의 화합물 약 1 mg, 미세결정질 셀룰로스 약 222.2 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 12.0 mg, 나트륨 라우릴 술페이트 약 2.4 mg, 및 스테아르산마그네슘 약 2.4 mg을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 염증 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

의 화합물 약 10 mg, 미세결정질 셀룰로스 약 213.2 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 12.0 mg, 나트륨 라우릴 술페이트 약 2.4 mg, 및 스테아르산마그네슘 약 2.4 mg을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 염증 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암 또는 염증 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 본원에 기재한 임의의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 염증 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 약 0.4 중량％의 구조

본 발명은 또한 약 4.2 중량％의 구조

본 발명은 또한 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 구조

특정 예에서, 본원은 암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 화합물 1021

의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 당 약 20 mg 내지 약 500 mg 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1021은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1021은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1021은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암의 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 염증성 질환의 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021

을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021

의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 40 mg 내지 약 500 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 60 mg 내지 약 500 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 80 mg 내지 약 500 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021의 화합물을 1일 당 약 50 mg 내지 약 400 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 50 mg 내지 약 300 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 50 mg 내지 약 200 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 50 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 60 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 70 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 80 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 90 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 100 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 110 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 120 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 130 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 140 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 150 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 175 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 200 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 250 mg 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021을 1일 당 약 300 mg 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원은 1일 당 약 20 mg 내지 약 500 mg의 화합물 1021

또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 개시한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1021

을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021

의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 40 mg 내지 약 500 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 60 mg 내지 약 500 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 80 mg 내지 약 500 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 50 mg 내지 약 400 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 50 mg 내지 약 300 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 50 mg 내지 약 200 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 50 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 60 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 70 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 80 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 90 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 100 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 110 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 120 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 130 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 140 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 150 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 175 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 200 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 250 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 1021을 약 300 mg 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원은 (a) 1일 당 약 20 mg 내지 약 500 mg의 화합물 1021

또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 (b) 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 암 또는 염증성 질환을 치료할 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는, 암 또는 염증성 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트를 개시한다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 화합물 1021

또는 그의 제약상 허용가능한 염을 약 50 mg 내지 약 200 mg 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트이다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 염증성 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트이다.

또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 당 약 0.5 mg 내지 약 500 mg으로 1일 2회 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물을 개시한다.

참고문헌의 포함

본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원서는 이들 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원서가 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부하는 특허청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 실시양태를 기재한 하기하는 '발명을 실시하기 위한 구체적인 내용' 및 다음과 같은 첨부 도면을 참조로 하면 본 발명의 특징 및 이점이 보다 잘 이해될 것이다:
도 1은 A375 흑색종, Colo205 결장 종양, A431 유표피 종양 또는 HT-29 결장 종양 세포를 이식한 마우스에서 시간 (일)에 대한 평균 종양 부피의 그래프를 보여준다. 마우스에게 14일 동안 1일 1회 경구 투여 (25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 100 mg/kg)하였다.
도 2는 50 mg/kg QD, 25 mg/kg BID, 50 mg/kg QD 및 12.5 mg/kg BID를 투여한 A375 이종이식편 마우스에서의 종양 성장 억제율(％) (％ TGI) 그래프를 보여준다.
도 3은 Colo205 종양 세포를 이식한 암컷 nu/nu 마우스에서의 pERK 억제율(％)에 대한 혈장 농도 (log nM) 그래프를 보여준다. 마우스에게는 2.5, 5, 10 또는 25 mg/kg의 단일 용량을 제공하였다.
도 4는 인간에서 단일 용량 2 mg (2×1 mg 캡슐), 4 mg (4×1 mg 캡슐) 또는 6 mg (6×1 mg 캡슐)의 투여 후 시간 (시)에 대한 혈장 농도 (ng/mL) 그래프를 보여준다.

본원에서 사용된 섹션의 머릿글은 단지 구성상의 목적을 위한 것이지, 기재된 사항을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 특허, 특허 출원서, 기사, 문헌, 매뉴얼 및 논문을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 출원서에서 언급된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 어떠한 목적으로도 그 전문이 본원에 명백하게 참고로 포함된다.

특정 화학 용어

달리 언급하지 않는다면, 예를 들어 "알킬", "아민", "아릴"을 포함하지만 이에 제한되지 않는 일반적인 화학적 용어는 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, C₁-C_X는 C₁-C₂, C₁-C₃ ... C₁-C_x를 포함한다. 단지 예로서 언급하자면, "C₁-C₄"로 표시된 기는 잔기 내에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 의미하고, 즉, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기 뿐만이 아니라 C₁-C₂ 및 C₁-C₃ 범위의 기를 나타낸다. 따라서, 단지 예로서 언급하자면, "C₁-C₄알킬"은 알킬기 내에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 의미하고, 즉, 상기 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다는 것을 나타낸다. "1 내지 10"과 같은 수치 범위가 본원에서 기재된 경우, 이것은 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭한다 - 예를 들어, "1개 내지 10개의 탄소 원자"는 해당 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자 또는 10개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "A와 A'가 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 포화 고리를 형성한다"는 하기 구조의 화학식 I의 화합물을 지칭한다:

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로"는 단독이든 조합되든 간에 탄소 또는 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택될 수 있지만 이들 원자로 제한되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 상기한 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수도 있고, 또는 상기한 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 모두가 각각 서로 상이할 수도 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 단독이든 조합되든 간에 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 보다 장쇄의 알킬기, 예컨대 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "C₁-C₆알킬" 또는 "C₁ _- ₆알킬"과 같은 수치 범위가 본원에서 기재된 경우, 이것은 상기 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, "알킬"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "알킬"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 단독이든 조합되든 간에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 상기 기는 이중 결합(들) 주변에서 시스 또는 트랜스 형태일 수 있고, 이들 2종의 이성질체를 둘다 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예는 에테닐 (-CH=CH₂), 1-프로페닐 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로페닐 [-C(CH₃)=CH₂], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "C₂-C₆알케닐" 또는 "C₂ _- ₆알케닐"과 같은 수치 범위가 본원에서 기재된 경우, 이것은 상기 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, "알케닐"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "알케닐"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 단독이든 조합되든 간에 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "C₂-C₆알키닐" 또는 "C₂ _- ₆알키닐"과 같은 수치 범위가 본원에서 기재된 경우, 이것은 상기 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, "알키닐"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "알키닐"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 단독이든 조합되든 간에 1개 이상의 주쇄 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자 (적절한 경우))가 각각 독립적으로 헤테로원자 (즉, 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소, 인, 주석, 또는 이것들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 -O-O-, -S-S-, -O-S-, -S-O-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NH-, -P(O)₂-, -O-P(O)₂-, -P(O)₂-O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SnH₂- 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 헤테로원자기로 대체된, 상기 기재한 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 구조 각각을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 단독이든 조합되든 간에 1개 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 이것들의 조합으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐의 기 각각을 지칭한다. 일부 실시양태에서는 2개 이상의 수소 원자가 서로 동일한 할로겐 원자로 대체될 수 있고 (예를 들어 디플루오로메틸), 다른 실시양태에서는 2개 이상의 수소 원자가 모두가 서로 동일하지는 않은 할로겐 원자로 대체될 수 있다 (예를 들어, 1-클로로-1-플루오로-1-요오도에틸). 할로알킬기의 비-제한적인 예는 플루오로메틸, 클로로메틸 및 브로모에틸이다. 할로알케닐기의 비-제한적인 예는 브로모에테닐이다. 할로알키닐기의 비-제한적인 예는 클로로에티닐이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "탄소 쇄"는 단독이든 조합되든 간에 선형, 시클릭, 또는 이것들의 임의의 조합인 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐의 기를 지칭한다. 쇄가 링커의 일부이고, 상기 링커가 코어 주쇄의 일부로서 1개 이상의 고리를 포함하는 경우, 쇄 길이를 계산할 때의 "쇄"는 주어진 고리의 아래쪽 또는 위쪽 (둘다 포함하지는 않음)을 구성하는 탄소 원자만을 포함하며, 고리(들)의 위쪽과 아래쪽의 길이가 동등하지 않은 경우에는 보다 짧은 길이를 쇄 길이 결정에 사용하게 된다. 쇄가 주쇄의 일부로서 헤테로원자를 함유하는 경우, 이들 원자는 탄소 쇄 길이의 일부로 계산하지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 단독이든 조합되든 간에 3개 내지 약 15개의 고리 탄소 원자 또는 3개 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 모노라디칼 고리를 지칭하고, 추가의 비-고리 탄소 원자를 치환기로 포함할 수 있다 (예를 들어 메틸시클로프로필). "C₃-C₆시클로알킬" 또는 "C_3-6시클로알킬"과 같은 수치 범위가 본원에서 기재된 경우, 이것은 상기 시클로알킬기가 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있어서, 즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헵틸임을 의미하지만, 본 정의는 또한 용어 "시클로알킬"에 수치 범위가 표시되지 않은 경우도 포함한다. 상기 용어는 융합된 라디칼, 융합되지 않은 라디칼, 브릿지된 라디칼 및 스피로 라디칼을 포함한다. 융합된 시클로알킬은 2개 내지 4개의 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서의 부착 고리는 시클로알킬 고리이고 다른 개개의 고리는 지환족, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족, 또는 이것들의 임의의 조합일 수 있다. 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 및 바이시클로[2.2.1]헵틸 및 아다만틸 고리계를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이의 예는

등의 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, "시클로알킬"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "시클로알킬"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비-방향족 헤테로시클릴" 및 "헤테로지환족"은 단독이든 조합되든 간에 3개 내지 약 20개의 고리 원자를 함유하고, 1개 이상의 고리 원자가 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택되지만 이들 원자로 제한되지 않는 탄소 이외의 원자인 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비-방향족 고리 모노라디칼을 지칭한다. 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 상기한 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수도 있고, 또는 상기한 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 모두가 각각 서로 상이할 수도 있다. 상기 용어는 융합된 라디칼, 융합되지 않은 라디칼, 브릿지된 라디칼 및 스피로 라디칼을 포함한다. 융합된 비-방향족 헤테로시클릭 라디칼은 2개 내지 4개의 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서의 부착 고리는 비-방향족 헤테로사이클이고 다른 개개의 고리는 지환족, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족, 또는 이것들의 임의의 조합일 수 있다. 융합된 고리계는 단일 결합 또는 이중 결합 및 또한 탄소-탄소, 탄소-헤테로 원자 또는 헤테로 원자-헤테로 원자의 결합을 사이에 두고 융합된 것일 수 있다. 상기 용어는 또한 3개 내지 약 12개의 주쇄 고리 원자를 갖는 라디칼 및 또한 3개 내지 약 10개의 주쇄 고리 원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 비-방향족 헤테로시클릭 서브유닛을 그의 모 분자에 부착시키는 것은, 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 추가의 치환이 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 비-제한적인 예로서, 이미다졸리딘 비-방향족 헤테로사이클은 모 분자에 그의 N 원자 (이미다졸리딘-1-일 또는 이미다졸리딘-3-일) 또는 그의 임의의 탄소 원자 (이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일 또는 이미다졸리딘-5-일)를 통해 부착될 수 있다. 특정 실시양태에서, 비-방향족 헤테로사이클은 1개 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐의 기, 예를 들어 옥소- 및 티오-함유 기를 함유한다. 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클이라고도 지칭되는 헤테로시클로알킬기의 예는

등을 포함한다.

상기 용어는 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다. 한 실시양태에서, "비-방향족 헤테로시클릴" 또는 "헤테로지환족"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "비-방향족 헤테로시클릴" 또는 "헤테로지환족"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단독이든 조합되든 간에 6개 내지 약 20개 고리 탄소 원자의 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 융합된 아릴 고리 및 융합되지 않은 아릴 고리를 포함한다. 융합된 아릴 고리 라디칼은 2개 내지 4개의 융합된 고리를 함유하고, 여기서의 부착 고리는 아릴 고리이고 다른 개개의 고리는 지환족, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족, 또는 이것들의 임의의 조합일 수 있다. 추가로, 용어 아릴은 6개 내지 약 12개의 고리 탄소 원자를 함유하는 융합된 고리 및 융합되지 않은 고리 및 또한 6개 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 융합된 고리 및 융합되지 않은 고리를 포함한다. 단일 고리 아릴기의 비-제한적인 예는 페닐을 포함하고, 융합된 고리 아릴기는 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 아줄레닐을 포함하며, 융합되지 않은 바이-아릴기는 바이페닐을 포함한다. 한 실시양태에서, "아릴"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "아릴"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 단독이든 조합되든 간에 약 5개 내지 약 20개의 주쇄 고리 원자를 함유하고, 1개 이상의 고리 원자가 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택되나 이들 원자로 제한되지 않는 헤테로원자이지만, 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지는 않는 방향족 모노라디칼을 지칭한다. 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 상기한 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수도 있고, 또는 상기한 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 모두가 각각 서로 상이할 수도 있다. 용어 헤테로아릴은 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 융합된 헤테로아릴 라디칼 및 융합되지 않은 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 또한 5개 내지 약 12개의 주쇄 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로아릴 및 융합되지 않은 헤테로아릴 및 또한 5개 내지 약 10개의 주쇄 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로아릴 및 융합되지 않은 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴기에 대한 결합은, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다. 따라서, 비-제한적인 예로서, 이미다졸기는 모 분자에 그의 임의의 탄소 원자 (이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일) 또는 그의 질소 원자 (이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일)를 통해 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴기는 임의의 또는 모든 그의 탄소 원자, 및/또는 임의의 또는 모든 그의 헤테로원자를 통해 추가로 치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴 라디칼은 2개 내지 4개의 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서의 부착 고리는 헤테로방향족 고리이고 다른 개개의 고리는 지환족, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족, 또는 이것들의 임의의 조합일 수 있다. 단일 고리 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 피리딜을 포함하고, 융합된 고리 헤테로아릴기는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아크리디닐을 포함하며, 융합되지 않은 바이-헤테로아릴기는 바이피리디닐을 포함한다. 헤테로아릴의 추가의 예는 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 등, 및 이것들의 옥시드, 예를 들어 피리딜-N-옥시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 예는

등의 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "헤테로아릴"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 단독이든 조합되든 간에 헤테로지환족 및 헤테로아릴의 기를 통칭하여 지칭한다. 본원에서, 헤테로사이클 중의 탄소 원자의 수가 표시된 경우 (예를 들어, C₁-C₆ 헤테로사이클)에는 1개 이상의 비-탄소 원자 (헤테로원자)가 상기 고리에 존재해야 한다. "C₁-C₆ 헤테로사이클"과 같은 표시는 고리 내의 탄소 원자의 수만을 나타내며, 고리 내의 원자의 총 수를 나타내는 것이 아니다. "4원 내지 6원의 헤테로사이클"과 같은 표시는 고리 내에 함유된 원자의 총 수를 나타낸다 (즉, 1개 이상의 원자가 탄소 원자이고 1개 이상의 원자가 헤테로원자이며 나머지 2개 내지 4개의 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자인 4원, 5원 또는 6원 고리). 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클의 경우에, 상기한 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릭기는 고리 내에 오직 3개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭기는 고리 내에 적어도 5개의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클에 대한 결합 (즉, 모 분자에 대한 부착 또는 추가의 치환)은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, "헤테로시클릴"은 치환된 것이다. 달리 언급하지 않는 한, "헤테로시클릴"은 치환되지 않은 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐", "할로" 또는 "할로겐화물"은 단독이든 조합되든 간에 플루오로, 클로로, 브로모 및/또는 요오도를 지칭한다.

특정 제약 용어

본원에서 사용된 바와 같이, 장애로 고통받는 개체 등에 대한 언급에서 사용된 용어 "대상체", "환자" 또는"개체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 하기하는 포유동물 부류의 임의의 구성원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종, 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 양, 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이, 실험용 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "제약 유효량"은 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기에 충분한 1종 이상의 작용제 또는 화합물의 투여량을 지칭한다. 이 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화일 수도 있고, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수도 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 본원에 개시한 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물이 질환에 있어서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 양이다. 임의의 개개의 경우에 있어서의 적절한 "유효"량은 예를 들어 투여량-상승 연구와 같은 기술로 결정할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 본원에 기재한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않으면서 상대적으로 비-독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하고, 즉, 상기 물질은 바람직하지 못한 생물학적 효과를 초래하거나 조성물 내에 함유된 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 예를 들어 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 1종 이상의 제약상 허용가능한 화학적 성분과 임의로 혼합된 생물학적 활성 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "담체"는 화합물이 세포 또는 조직으로 혼입되는 것을 용이하게 하는, 상대적으로 비-독성의 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "효능제"는 또다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조정제를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 또다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감쇠시키거나 저해하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 억제제 또는 호르몬 조정제를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 명시된 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하며 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 포함한다. 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유할 수 있기 때문에, 임의의 수많은 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예는 본원에 기재한 화합물을 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 그러한 염, 예를 들어 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 포함하는 염을 포함한다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 제약상 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염을 수득하는데 있어서의 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19] 참조). 추가로, 유리 산의 기를 포함할 수 있는 본원에 기재한 화합물은 예를 들어 제약상 허용가능한 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트와 같은 적합한 염기, 암모니아, 또는 제약상 허용가능한 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N⁺(C₁ _- ₄알킬)₄ 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기재한 화합물은 또한 이것이 함유할 수 있는 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산가능한 생성물은 이러한 4급화로 수득될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al., (상기 문헌)]을 참조한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 계내 제조될 수도 있고, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리하여 제조될 수도 있다.

화합물

본원에서는, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이 기재된다:

<화학식 I>

상기 식에서,

Z는 H 또는 F이고,

X는 F, Cl, CH₃, CH₂OH, CH₂F, CHF₂ 또는 CF₃이고,

Y는 I, Br, Cl, CF₃, C₁-C₃알킬, C₂-C₃알케닐, C₂-C₃알키닐, 시클로프로필, OMe, OEt, SMe, 페닐 또는 Het이고, 여기서의 Het는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화, 올레핀계 또는 방향족의 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭기이고, 이때,

모든 상기 페닐 또는 Het의 기는 F, Cl, Br, I, 아세틸, 메틸, CN, NO₂, CO₂H, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, C₁-C₃알킬-C(=O)-, C₁-C₃알킬-C(=S)-, C₁-C₃알콕시-C(=S)-, C₁-C₃알킬-C(=O)O-, C₁-C₃알킬-O-(C=O)-, C₁-C₃알킬-C(=O)NH-, C₁-C₃알킬-C(=NH)NH-, C₁-C₃알킬-NH-(C=O)-, 디-C₁-C₃알킬-N-(C=O)-, C₁-C₃알킬-C(=O)N(C₁-C₃알킬)-, C₁-C₃알킬-S(=O)₂NH- 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,

모든 상기 메틸, 에틸, C₁-C₃알킬 및 시클로프로필의 기는 OH로 임의로 치환되고,

모든 상기 메틸기는 1개, 2개 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환되고,

R⁰은 H, F, Cl, Br, I, CH₃NH-, (CH₃)₂N-, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알콕시, C₃-C₆시클로알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 페닐, 일치환된 페닐, O(C₁-C₄알킬), O-C(=O)(C₁-C₄알킬) 또는 C(=O)O(C₁-C₄알킬)이고, 이때,

상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 페닐의 기는 F, Cl, Br, I, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

상기 C₁-C₆알킬 및 C₁-C₄알콕시의 기는 또한 OCH₃ 또는 OCH₂CH₃으로 임의로 치환되고,

G는 G₁, G₂, R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고, 이때,

G₁은 1개의 아미노, C₁-C₃알킬아미노, 또는 동일할 수도 있고 동일하지 않을 수도 있는 2개의 C₁-C₄알킬기를 포함하는 디알킬아미노의 기로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이거나, 또는

G₁은 C₃-C₈디아미노 알킬기이고,

G₂는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, F, Cl, OH, O(C₁-C₃알킬), OCH₃, OCH₂CH₃, CH₃C(=O)NH, CH₃C(=O)O, CN, CF₃, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로시클릭의 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족의 5원 또는 6원 고리이고,

R_1a는 1개 내지 3개의 불소 원자 또는 1개 내지 3개의 염소 원자, 또는 OH, 시클로프로폭시 또는 C₁-C₃알콕시로 임의로 치환된 메틸이고, 여기서의 상기 시클로프로폭시기 또는 상기 C₁-C₃알콕시기의 C₁-C₃알킬 부분은 1개의 히드록시 또는 메톡시의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁-C₄알콕시 내의 모든 C₃-알킬기는 제2의 OH기로 임의로 추가로 치환되고,

R_1b는 CH(CH₃)-C₁ _- ₃알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고, 여기서의 상기 알킬 및 시클로알킬의 기는 F, Cl, Br, I, OH, OCH₃ 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

R_1c는 (CH₂)_nO_mR'이고, 이때,

m은 0 또는 1이고,

m이 0인 경우에 n은 1 또는 2이고,

m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고,

R'는 F, Cl, OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 및 C₃-C₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이고,

R_1d는 C(A)(A')(B)-이고, 이때,

B는 H이거나, 또는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고,

A 및 A'는 독립적으로 H이거나, 또는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는

A와 A'가 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 포화 고리를 형성하고,

R_1e는

이고, 이때,

q는 1 또는 2이고,

R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고,

R₄는 H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메틸술포닐, 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸, 1H-테트라졸릴, N-모르폴릴카르보닐아미노, N-모르폴릴술포닐 및 N-피롤리디닐카르보닐아미노이고,

R₅는 H, F, Cl 또는 메틸이고,

R₆은 H, F, Cl 또는 메틸이고,

Ar₁은

이고, 이때,

U 및 V는 독립적으로 N, CR₂ 또는 CR₃이고,

R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, N-모르폴릴카르보닐아미노, N-모르폴릴술포닐, N-피롤리디닐카르보닐아미노 및 메틸술포닐이고,

R₅ 및 R₆은 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸이고,

Ar₂는

이고, 이때,

파선은 제2의 고리 이중 결합을 위한 대안적인 구조적 위치를 나타내고,

U는 -S-, -O- 또는 -N=이고, 이때,

U가 -O- 또는 -S-인 경우에 V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고,

U가 -N=인 경우에 V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고,

R₇은 H 또는 메틸이고,

R₈은 H, 아세트아미도, 메틸, F 또는 Cl이며,

Ar₃은

이고, 이때,

U는 -NH-, -NCH₃- 또는 -O-이고,

R₇ 및 R₈은 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸이다.

G, R⁰, X, Y 및 Z의 기에 대해 본원에서 제공된 정의에 추가하여, 화학 및 제약 업계의 당업자가 고려할 수 있는 추가의 치환이 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 G₁ 또는 G₂인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, G는 G₁이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 G₂이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d 또는 R_1e이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1c이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1e이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₂이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₃이다.

일부 실시양태에서, Z는 H이다. 일부 실시양태에서, Z는 F이다. 일부 실시양태에서, X는 F이다. 일부 실시양태에서, X는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X는 CH₃이다. 일부 실시양태에서, X는 CH₂OH이다. 일부 실시양태에서, X는 CH₂F이다. 일부 실시양태에서, X는 CHF₂이다. 일부 실시양태에서, X는 CF₃이다. 일부 실시양태에서, X는 F, Cl 또는 CH₃이다.

일부 실시양태에서, G는 G₁ 또는 G₂이고, X는 F, Cl 또는 CH₃이고, Y는 I, Br, Cl, CF₃, C₁-C₃알킬, 페닐, 피리딜, 피롤릴 또는 피라졸릴이고, 상기 페닐, 피리딜, 피롤릴 및 피라졸릴의 기는 F, Cl, Br, I, 아세틸, 메틸, CN, NO₂, CO₂H, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, C₁-C₃알킬-C(=O)-, C₁-C₃알킬-C(=S)-, C₁-C₃알콕시-C(=S)-, C₁-C₃알킬-C(=O)O-, C₁-C₃알킬-O-(C=O)-, C₁-C₃알킬-C(=O)NH-, C₁-C₃알킬-C(=NH)NH-, C₁-C₃알킬-NH-(C=O)-, 디-C₁-C₃알킬-N-(C=O)-, C₁-C₃알킬-C(=O)N(C₁-C₃알킬)-, C₁-C₃알킬-S(=O)₂NH- 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되며, Z는 H 또는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 G₁ 또는 G₂이고, R⁰은 F, Cl, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이며, 상기 C₁-C₄알킬기 및 상기 C₁-C₄알콕시기의 C₁-C₄알킬 잔기는 F, Cl, OCH₃ 또는 OCH₂CH₃으로 임의로 치환된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 G₁ 또는 G₂이고, R⁰은 H, F, Cl, C₁-C₄알킬, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다.

일부 실시양태에서, G₁은 N-메틸-2-아미노에틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G₁은 (CH₃)₂N-CH₂CH₂-NH-(CH₂)_n-이고, 여기서의 n은 1, 2 또는 3이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G₁은 (CH₃)₂N-CH₂CH₂-NH-(CH₂)_n-이고, 여기서의 n은 1, 2 또는 3이며, X는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G₁은 (CH₃)₂N-CH₂CH₂-NH-(CH₂)_n-이고, 여기서의 n은 1, 2 또는 3이고, X는 F이며, Z는 F이다.

일부 실시양태에서, G₂는 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜 또는 4-피페리딜이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G₂는 모르폴릴, 1-피페라질 또는 2-피페라질이다.

일부 실시양태에서, G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고, X는 F, Cl 또는 CH₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고, X는 F, Cl 또는 CH₃이며, Y는 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고, X는 F, Cl 또는 CH₃이고, Y는 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이며, Z는 H 또는 F이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고, R⁰은 F, Cl, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이며, 상기 C₁-C₄알킬기 및 상기 C₁-C₄알콕시기의 C₁-C₄알킬 잔기는 F, Cl, OCH₃ 또는 OCH₂CH₃으로 임의로 치환된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고, R⁰은 H, F, Cl, C₁-C₄알킬, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다.

일부 실시양태에서, G는 R_1a이며, Z는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a이고, 여기서의 R_1a는 CH₃이고, R⁰은 H이며, Y는 Br, I, CF₃ 또는 CH₃이다. 일부 실시양태에서, G는 R_1b이며, Z는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, Z는 F이며, R⁰은 H, F 또는 OCH₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, Z는 F이고, R⁰은 H, F 또는 OCH₃이며, X는 F 또는 CH₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, Z는 F이고, R⁰은 H, F 또는 OCH₃이고, X는 F 또는 CH₃이며, Y는 Br, I 또는 CH₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 C₃-C₆시클로알킬이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 치환된 C₃-C₆시클로알킬이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 치환되지 않은 C₃-C₆시클로알킬이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 치환되지 않은 C₃-C₆시클로알킬이며, R⁰은 H이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 이소프로필 또는 시클로프로필이다.

일부 실시양태에서, G는 R_1c이며, Y는 I, Br, CH₃ 또는 CF₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1c이고, Y는 I, Br, CH₃ 또는 CF₃이며, Z는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1c이고, Y는 I, Br, CH₃ 또는 CF₃이고, Z는 F이며, m은 0이다.

일부 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이며, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이며, Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고, Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이며, Z는 H 또는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이며, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이며, X는 F, Cl 또는 CH₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고, X는 F, Cl 또는 CH₃이며, Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고, X는 F, Cl 또는 CH₃이고, Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이며, Z는 H 또는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이며, R⁰은 H이며, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 H이고, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이며, Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 H이고, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고, Y는 I, Br, Cl 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이며, Z는 H 또는 F이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며 B는 H이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며 B는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, n-프로필, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 이소프로필, 1-메틸-2-히드록시에틸, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 2-히드록시메틸-3-히드록시프로필이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며 B는 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며 B는 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며 B는 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며 B는 1개의 OH기로 임의로 치환된 메틸 또는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환된 C₂-C₄알킬이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며, R⁰은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이며, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 C₁-C₆시클로알킬이고, R⁰은 H이며, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 C₁-C₆시클로알킬이며 B가 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재하며 S 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 C₁-C₆시클로알킬이며 B가 2,3-디히드록시프로필이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재하며 S 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 C₁-C₆시클로알킬이며 B가 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재하며 S 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 C₁-C₆시클로알킬이며 B가 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재하며 R 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 C₁-C₆시클로알킬이며 B가 2,3-디히드록시프로필이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재하며 R 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 C₁-C₆시클로알킬이며 B가 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재하며 R 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며 B는 H이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며 B는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, n-프로필, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 이소프로필, 1-메틸-2-히드록시에틸, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 2-히드록시메틸-3-히드록시프로필이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며 B는 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며 B는 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며 B는 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며 B는 1개의 OH기로 임의로 치환된 메틸 또는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환된 C₂-C₄알킬이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며, R⁰은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')는 시클로프로필이며, R⁰은 H이며, X는 F, Cl, CH₃ 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 시클로프로필이며 B가 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재하며 S 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 시클로프로필이며 B가 2,3-디히드록시프로필이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재하며 S 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 시클로프로필이며 B가 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 R 배위로 존재하며 S 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 시클로프로필이며 B가 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재하며 R 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 시클로프로필이며 B가 2,3-디히드록시프로필이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재하며 R 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고, R_1d의 C(A)(A')가 시클로프로필이며 B가 3,4-디히드록시부틸이고, 이때의 B의 키랄 탄소는 S 배위로 존재하며 R 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, G는 R_1e이고, n은 1이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1e이고, R⁰은 H이고, R₄ _-6은 H이고, R₂ 및 R₃은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 메틸술포닐이고, X는 F이며, Y는 I이다.

일부 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, N-모르폴릴카르보닐아미노, N-모르폴릴술포닐, N-피롤리디닐카르보닐아미노 및 메틸술포닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고 F, Cl 및 CH₃으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, N-모르폴릴카르보닐아미노, N-모르폴릴술포닐, N-피롤리디닐카르보닐아미노 및 메틸술포닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고 F, Cl 및 CH₃으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, R⁰은 H이고, X는 F, Cl 또는 메틸이며, Y는 Br, I, CF₃, C₁-C₃알킬, C₂-C₃알케닐, C₂-C₃알키닐, 시클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 SCH₃이다. 일부 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은

이며, 이때의 R₂ 및 R₃은 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, CF₃, OCH₃이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은

이고, 이때의 R₂ 및 R₃은 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, CF₃, OCH₃이고, X는 F 또는 CH₃이고, Y는 I, Br 또는 Cl이며, Z는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은 페닐 또는 일치환된 페닐이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은 페닐 또는 일치환된 페닐이고, X는 F 또는 CH₃이고, Y는 I, Br 또는 Cl이고, Z는 F이며, R⁰은 F, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 U는 N 또는 CR₂이고 V는 N이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 U는 N 또는 CR₂이고 V는 CR이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 U는 N 또는 CR₂이고 V는 CR이고, R⁰은 H이고, X는 F, Cl 또는 메틸이며, Y는 Br, I, CF₃, C₁-C₃알킬, C₂-C₃알케닐, C₂-C₃알키닐, 시클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 SCH₃이다.

일부 실시양태에서, G는 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂는

이고, 이때의 R₇은 H 또는 메틸이며 R₈은 H, 아세트아미도, 메틸, F 또는 Cl이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂는

이고, 이때의 R₇은 H 또는 메틸이며 R₈은 H, 아세트아미도, 메틸, F 또는 Cl이고, R⁰은 H이고, X는 F, Cl 또는 메틸이고, Y는 Br, I, CF₃, C₁-C₃알킬, C₂-C₃알케닐, C₂-C₃알키닐, 시클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 SCH₃이며, Z는 F이다.

이고, 이때의 U는 S 또는 O이고 V는 CH=이고 R₈은 H 또는 CH₃이고 R₇은 H 또는 메틸이고 R₈은 H, 아세트아미도, 메틸, F 또는 Cl이고, R⁰은 H이고, X는 F, Cl 또는 메틸이고, Y는 Br, I, CF₃, C₁-C₃알킬, C₂-C₃알케닐, C₂-C₃알키닐, 시클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 SCH₃이며, Z는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, R⁰은 H이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, R⁰은 H이고, X는 F 또는 Cl이며, Y는 Br, I, CH₂CH₃ 또는 SCH₃이다.

일부 실시양태에서, G는 Ar₃이고, 여기서의 U는 -O-이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a이고, 여기서의 R_1a는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a이며, R⁰은 H이고, 여기서의 R_1a는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a이고, R⁰은 H 이외에 상기 정의한 바와 같으며, 여기서의 R_1a는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a이고, 여기서의 R_1a는 메틸, 모노할로메틸, C₁-C₃알콕시메틸 또는 시클로프로폭시메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1a이고, 여기서의 R_1a는 메틸, 모노할로메틸, C₁-C₃알콕시메틸 또는 시클로프로폭시메틸이며, R⁰은 F, Cl, C₁-C₃알킬, 모노클로로 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, R⁰은 H이며, 여기서의 R_1b는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, R⁰은 H이고, Z는 F이며, 여기서의 R_1b는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, R⁰은 H 이외에 상기 정의한 바와 같으며, 여기서의 R_1b는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 모두가 F, Cl, OH 및 OCH₃으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, F, Cl, OH 및 OCH₃으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, R⁰은 F, Cl, C₁-C₃알킬, 모노클로로 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 모두가 1개의 Cl 또는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환되며, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 모두가 1개의 Cl 또는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환되고, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, R⁰은 F, Cl, C₁-C₃알킬, 모노클로로 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1c이고, 여기서의 R_1c는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1c이고, R⁰은 H이며, 여기서의 R_1c는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1c이고, R⁰은 H 이외에 상기 정의한 바와 같으며, 여기서의 R_1c는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1c이고, R⁰은 H이며, 여기서의 R_1c는 (CH₂)_nO_mR'이고, 이때의 m은 0 또는 1이고 m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고 m이 0인 경우에 n은 1 또는 2이며, R'는 F, Cl, OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 및 C₃-C₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, m은 0이고, n은 1 또는 2이며, R'는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 C₁-C₄알킬이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, m은 1이고, n은 2 또는 3이며, R'는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 C₁-C₄알킬이다. 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, m은 0이고, n은 1 또는 2이며, R'는 OH, OCH₃, Cl 및 시클로프로필로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C₁-C₄알킬이다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, 여기서의 R_1d는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 H이며, 여기서의 R_1d는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 H 이외에 상기 정의한 바와 같으며, 여기서의 R_1d는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1d이고, R⁰은 H이며, 여기서의 R_1d는 C(A)(A')(B)-이고, 이때의 B, A, 및 A'는 독립적으로 H이거나, 또는 1개 또는 2개의 OH기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 A와 A'가 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1e이고, 여기서의 R_1e는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1e이고, R⁰은 H이며, 여기서의 R_1e는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 R_1e이고, R⁰은 H 이외에 상기 정의한 바와 같으며, 여기서의 R_1e는 상기와 같이 정의된다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, R⁰은 H이며, 여기서의 Ar₁은 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₁이고, R⁰은 H 이외에 상기 정의한 바와 같으며, 여기서의 Ar₁은 상기와 같이 정의된다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₂이고, R⁰은 H이며, 여기서의 Ar₂는 상기와 같이 정의된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, G는 Ar₂이고, R⁰은 H 이외에 상기 정의한 바와 같으며, 여기서의 Ar₂는 상기와 같이 정의된다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, X는 F, Cl 또는 CH₃이고, Y는 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이며, Z는 H 또는 F이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, X는 F, Cl 또는 CH₃이고, Y는 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이고, Z는 H 또는 F이며, R⁰은 할로겐, C₁-C₆알킬, 모노할로 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 페닐, 일치환된 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, X는 F, Cl 또는 CH₃이고, Y는 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이고, Z는 H 또는 F이며, R⁰은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, X는 F, Cl 또는 CH₃이고, Y는 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이고, Z는 H 또는 F이며, R⁰은 F, Cl, C₁-C₄알킬, C₁-C₃알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다.

또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R_1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬이고, 여기서의 1-알킬기는 1개 또는 2개의 OH기 또는 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.

또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R⁰은 할로겐, C₁-C₆알킬, 모노할로 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 페닐, 일치환된 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅이며, R_1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬이고, 여기서의 1-알킬기는 1개 또는 2개의 OH기 또는 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.

또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R⁰은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이며, R_1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬이고, 여기서의 1-알킬기는 1개 또는 2개의 OH기 또는 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.

또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R_1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬이고, 여기서의 1-알킬기는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환되며, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R_1d는 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬이고, 여기서의 1-알킬기는 1개 또는 2개의 불소 또는 염소 원자로 임의로 치환되며, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R_1d는 시클로알킬 또는 (1-알킬)-시클로알킬이고, 여기서의 1-알킬기는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환되고, R⁰은 F, Cl, C₁-C₃알킬, 모노클로로 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R_1d는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴릴이고, 이것들 각각은 상기한 바와 같이 임의로 치환되고, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R_1d는 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴릴이고, 이것들 각각은 상기한 바와 같이 임의로 치환되고, Y는 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, R_1d는 시클로프로필 또는 1-알킬-시클로프로필이고, 여기서의 1-알킬기는 1개 또는 2개의 OH기로 임의로 치환되고, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 클로로메틸, C₁-C₂알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다. 훨씬 더욱 구체적인 실시양태에서, R_1d는 1-(모노히드록시알킬)시클로알킬이다. 또다른 더욱 구체적인 실시양태에서, R_1d는 1-(모노히드록시알킬)시클로알킬이고, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 클로로메틸, C₁-C₂알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다. 훨씬 더욱 구체적인 실시양태에서, R_1d는 1-(디히드록시알킬)시클로알킬이다. 또다른 더욱 구체적인 실시양태에서, R_1d는 1-(디히드록시알킬)시클로알킬이고, R⁰은 F, Cl, 메틸, 에틸, 클로로메틸, C₁-C₂알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이다.

더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, U는 CR₂이고, V는 N이다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, U 및 V는 둘다 N이다. 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, U는 CR₂이고, V는 CR₃이다.

더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁이 페닐 또는 일치환된 페닐이고, R⁰이 F, 메틸, 에틸, C₁-C₃알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고, X가 F, Cl 또는 CH₃이고, Y가 I이며, Z가 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁이 페닐 또는 일치환된 페닐이고, R⁰이 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐이며, 모든 이러한 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐의 기는 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R⁰이 페닐, OR₃, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 A가 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁은 페닐 또는 일치환된 페닐이고, R⁰이 F, Cl, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 2-메톡시에톡시, C₂-C₃알케닐, C₂-C₃알키닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고, X가 F, Cl 또는 메틸이고, Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이며, Z가 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고, 여기서의 Ar₁이 페닐 또는 일치환된 페닐이고, R⁰이 H이고, X가 F, Cl 또는 CH₃이고, Y가 Br 또는 I이며, Z가 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂가 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 모두가 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂가 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 모두가 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환되고, R⁰이 H 이외의 것이고, X가 F, Cl 또는 CH₃이고, Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이며, Z가 H 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂가 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 모두가 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환되고, R⁰이 F, Cl, C₁-C₃알킬, 모노클로로 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 트리플루오로메톡시, 메틸옥시-메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고, X가 F, Cl 또는 CH₃이고, Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이며, Z가 H 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂가 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 모두가 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환되고, R⁰이 H이고, X가 F, Cl 또는 CH₃이고, Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이며, Z가 H 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고, 여기서의 Ar₂가 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고, 모두가 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환되고, R⁰이 H 또는 메톡시이고, X가 F, Cl 또는 CH₃이고, Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C₁-C₃알킬이며, Z가 H 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 염은

로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

로부터 선택되며, 여기서의 2-OH 탄소는 R 배위로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

로부터 선택되며, 여기서의 2-OH 탄소는 S 배위로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 염을 제공한다.

추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 염은

이다.

이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 나타낸 것들로부터 선택되며, 여기서의 2-OH 탄소는 R 배위로 존재하고 S 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 나타낸 것들로부터 선택되며, 여기서의 2-OH 탄소는 S 배위로 존재하고, R 이성질체는 실질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:

일부 실시양태에서, 본 발명은 Y가 페닐, 피리딜 또는 피라졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 Y가 치환된 페닐, 피리딜 또는 피라졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 Y가 Br 또는 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 하위부류의 한 실시양태에서, 본 발명은 G가 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜 또는 4-피페리딜인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 1-피페라질 또는 2-피페라질인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 모르폴릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 N-메틸-2-아미노에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 하위부류의 한 실시양태에서, 본 발명은 G가 N-메틸-3-아미노-n-프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 (CH₃)₂N-CH₂CH₂-NH-(CH₂)_n-이고, 여기서의 n은 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 (CH₃CH₂)₂N-CH₂CH₂-NH-(CH₂)_n-이고, 여기서의 n은 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜 또는 4-피페리딜이고, R⁰가 H, 할로 또는 메톡시이고, X가 F이며, Y가 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 1-피페라질 또는 2-피페라질이고, R⁰가 H, 할로 또는 메톡시이고, X가 F이며, Y가 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 모르폴릴이고, R⁰가 H, 할로 또는 메톡시이고, X가 F이며, Y가 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 N-메틸-2-아미노에틸이고, R⁰가 H, 할로 또는 메톡시이고, X가 F이며, Y가 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 N-메틸-3-아미노-n-프로필이고, R⁰가 H, 할로 또는 메톡시이고, X가 F이며, Y가 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 (CH₃)₂N-CH₂CH₂-NH-(CH₂)_n-이고, 여기서의 n은 1, 2 또는 3이고, R⁰가 H, 할로 또는 메톡시이고, X가 F이며, Y가 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 더욱 구체적인 하위부류의 실시양태에서, 본 발명은 G가 (CH₃CH₂)₂N-CH₂CH₂-NH-(CH₂)_n-이고, 여기서의 n은 1 또는 2이고, R⁰가 H, 할로 또는 메톡시이고, X가 F이며, Y가 I인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 R 배위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 R 배위로 존재하고, S 이성질체는 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 S 배위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 S 배위로 존재하고, R 이성질체는 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은

이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은

이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은

이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은

이다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 보조제, 부형제 및 보존제, 흡수 지연제, 충전제, 결합제, 흡착제, 완충제, 붕해제, 가용화제, 다른 담체 및 다른 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물의 제제화 방법은 당업계에 공지되어 있다.

본 발명은 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 약 0.4 중량％의 구조

일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클은 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 조성물의 약 92.6 중량％이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 조성물은 약 5 중량％의 크로스카르멜로스 나트륨, 약 1 중량％의 나트륨 라우릴 술페이트, 및 약 1 중량％의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 약 4.2 중량％의 구조

일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클은 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 조성물의 약 88.8 중량％이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 조성물은 약 5 중량％의 크로스카르멜로스 나트륨, 약 1 중량％의 나트륨 라우릴 술페이트, 및 약 1 중량％의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 구조

일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클은 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 조성물의 약 85 중량％ 내지 약 95 중량％이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％의 크로스카르멜로스 나트륨, 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 나트륨 라우릴 술페이트, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 1.5 중량％의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클은 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 조성물의 약 85 중량％ 내지 약 95 중량％이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％의 크로스카르멜로스 나트륨, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 1.5 중량％의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.

본 발명은 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 구조

본 발명은 또한 약 0.4 중량％의 구조

본 발명은 또한 약 4.2 중량％의 구조

본 발명은 또한 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 구조

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 지속 방출형 제제, 용액제, 현탁액제의 형태이거나, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같이 비경구 주사를 위한 형태이거나, 연고제 또는 크림제와 같이 국소 투여를 위한 형태이거나, 또는 좌제와 같이 직장 투여를 위한 형태이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 상한 초과의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 용량으로 1일 1회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다중 용량으로 1일 당 1회 초과로 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 당 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 포유동물에게 투여하기 위한 것이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 제약 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 치료제를 추가로 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항-혈관신생제 및 항-신생물제의 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항-신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 개질제 및 성장 억제제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조미브 또는 이들 둘다이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 추가의 요법은 방사선 요법, 화학요법 또는 이들 둘다의 조합이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 MEK 효소의 억제 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 MEK 효소를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 상기 효소 억제에 충분한 양과 접촉시켜서 상기 효소를 억제하는 것을 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 1％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 2％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 3％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 4％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 5％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 10％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 20％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 25％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 30％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 40％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 50％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 60％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 70％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 75％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 80％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 약 90％ 이상 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효소는 본질적으로 완전히 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 MEK 효소는 MEK 키나제이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 MEK 효소는 MEK1이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 MEK 효소는 MEK2이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 접촉은 세포 내에서 일어난다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 세포는 포유동물 세포이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 포유동물 세포는 인간 세포이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 MEK 효소는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물로 억제된다.

다른 측면에서, 본 발명은 MEK 매개 장애로 고통받는 개체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MEK 매개 장애로 고통받는 개체에서 MEK 매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 투여되거나 주입에 의함), 국소 또는 직장 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 지속 방출형 제제, 용액제, 현탁액제의 형태이거나, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같이 비경구 주사를 위한 형태이거나, 연고제 또는 크림제와 같이 국소 투여를 위한 형태이거나, 또는 좌제와 같이 직장 투여를 위한 형태이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 제약 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 상한 초과의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 용량으로 1일 1회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다중 용량으로 1일 당 1회 초과로 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 당 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 매개 장애로 고통받는 개체는 포유동물이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 추가의 요법은 방사선 요법, 화학요법 또는 이들 둘다의 조합이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 1종 이상의 치료제와 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항-혈관신생제 및 항-신생물제의 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항-신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 개질제 및 성장 억제제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조미브 또는 이들 둘다로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 MEK 매개 장애는 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 졸중, 허혈, 심장 장애, 신경계 장애, 섬유생성 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착, 건선, 아테롬성동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 동통, 신경병성 동통, 건안증, 우각 폐색성 녹내장 및 광각 녹내장으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 MEK 매개 장애는 염증성 질환이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 MEK 매개 장애는 과증식성 질환이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 MEK 매개 장애는 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종 및 악성 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 섬유생성 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스성 관절염, 간 경변, 켈로이드 형성, 간질성 신장염 또는 폐 섬유증이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물이 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 암 세포를 분해하거나 암 세포의 성장을 억제하거나 암 세포를 사멸시키는 유효량의 조성물과 암 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포를 분해하거나 암 세포의 성장을 억제하거나 암 세포를 사멸시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 암 세포는 뇌, 유방, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 신장 또는 결장직장의 암 세포를 포함한다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 조성물은 1종 이상의 치료제와 함께 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조미브 또는 이들 둘다이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항-혈관신생제 및 항-신생물제로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항-신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 개질제 및 성장 억제제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 암 세포가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 1％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 2％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 3％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 4％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 5％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 10％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 20％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 25％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 30％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 40％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 50％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 60％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 70％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 75％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 80％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 90％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 100％가 분해된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본질적으로 모든 암 세포가 분해된다. 일부 실시양태에서, 암 세포가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 1％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 2％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 3％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 4％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 5％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 10％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 20％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 25％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 30％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 40％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 50％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 60％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 70％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 75％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 80％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 90％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 100％가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 본질적으로 모든 암 세포가 사멸된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 1％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 2％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 3％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 4％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 5％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 10％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 20％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 25％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 30％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 40％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 50％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 60％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 70％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 75％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 80％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 90％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 100％ 억제된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 사용된다.

다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 추가로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 증식성 질환은 암, 건선, 재협착, 자가면역 질환 또는 아테롬성동맥경화증이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 증식성 질환은 과증식성 질환이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 증식성 질환은 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종 및 악성 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 섬유생성 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스성 관절염, 간 경변, 켈로이드 형성, 간질성 신장염 또는 폐 섬유증이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 뇌암 또는 부신피질 암종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 유방암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 난소암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 췌장암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 전립선암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 신장암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 결장직장암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 골수성 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 교아세포종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 여포성 림프종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 전구-B(pre-B) 급성 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 만성 림프구성 B-백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 중피종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 소세포주암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 추가의 요법은 방사선 요법, 화학요법 또는 이들 둘다의 조합이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 1종 이상의 치료제와 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항-혈관신생제 및 항-신생물제의 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항-신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 개질제 및 성장 억제제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조미브 또는 이들 둘다로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 투여되거나 주입에 의함), 국소 또는 직장 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 상한 초과의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 용량으로 1일 1회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다중 용량으로 1일 당 1회 초과로 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 당 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환으로 고통받는 개체는 포유동물이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물이 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 추가로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 염증성 질환은 만성 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 류마티스성 관절염, 척추관절증, 강직성 척추염, 통풍, 건염, 활액낭염, 좌골신경통, 통풍성 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장질환성 관절염, 신경병성 관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 아테롬성동맥경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 역류성 식도염, 크론병, 위염, 천식, 알러지, 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 건선, 습진 또는 피부경화증으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 1종 이상의 치료제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 투여되거나 주입에 의함), 국소 또는 직장 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 상한 초과의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 용량으로 1일 1회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다중 용량으로 1일 당 1회 초과로 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 당 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환으로 고통받는 개체는 포유동물이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물이 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 추가로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 섬유생성 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스성 관절염, 간 경변, 켈로이드 형성, 간질성 신장염 또는 폐 섬유증이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 뇌암 또는 부신피질 암종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 유방암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 난소암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 췌장암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 전립선암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 신장암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 결장직장암이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 골수성 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 교아세포종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 여포성 림프종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 전구-B 급성 백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 만성 림프구성 B-백혈병이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 중피종이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 암은 소세포주암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 추가의 요법은 방사선 요법, 화학요법 또는 이들 둘다의 조합이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 1종 이상의 치료제와 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항-혈관신생제 및 항-신생물제의 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항-신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 개질제 및 성장 억제제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조미브 또는 이들 둘다로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 투여되거나 주입에 의함), 국소 또는 직장 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 상한 초과의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 용량으로 1일 1회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다중 용량으로 1일 당 1회 초과로 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 당 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암으로 고통받는 개체는 포유동물이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물이 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 종양의 크기를 감소시키거나 종양의 크기 증가를 억제하거나 종양 증식을 감소시키거나 종양 증식을 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 추가로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 종양의 크기가 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 1％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 2％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 3％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 4％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 5％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 10％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 20％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 25％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 30％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 40％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 50％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 60％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 70％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 75％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 80％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 85％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 90％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양의 크기가 95％ 이상 감소된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 종양이 근절된다. 일부 실시양태에서, 종양의 크기가 증가하지 않는다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 1％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 2％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 3％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 4％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 5％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 10％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 20％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 25％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 30％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 40％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 50％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 60％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 70％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 75％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 75％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 80％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 90％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 95％ 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 저해된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 추가의 요법은 방사선 요법, 화학요법 또는 이들 둘다의 조합이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 1종 이상의 치료제와 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항-혈관신생제 및 항-신생물제의 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항-신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 개질제 및 성장 억제제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조미브 또는 이들 둘다로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 투여되거나 주입에 의함), 국소 또는 직장 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 상한 초과의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 용량으로 1일 1회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다중 용량으로 1일 당 1회 초과로 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 당 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암으로 고통받는 개체는 포유동물이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물이 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 각종 암, 면역 질환, 및 염증성 질환의 억제로 구성된 군에서 선택된 효과를 달성하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클을 추가로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 효과는 각종 암의 억제이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효과는 면역 질환의 억제이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 효과는 염증성 질환의 억제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 추가의 요법은 방사선 요법, 화학요법 또는 이들 둘다의 조합이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 1종 이상의 치료제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 투여되거나 주입에 의함), 국소 또는 직장 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 범위의 상한 초과의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 용량으로 1일 1회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다중 용량으로 1일 당 1회 초과로 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 당 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암으로 고통받는 개체는 포유동물이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 추가의 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물이 투여된다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 MEK 효소의 활성을 조정할 수 있기 때문에, 이상(異常) MEK 효소 활성이 질환 또는 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환 또는 상태의 치료에 유용하다.

하기 표는 본 발명에서 제공되거나 고려되는 개개의 화합물의 예를 보여준다. 이러한 예가 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.

하기 표 1은 G가 R_1a이고, 여기서의 R_1a는 하기 표에서 정의된 바와 같으며, X, Y 및 Z가 하기 표에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 본 발명의 실시양태를 보여준다:

<표 1>

하기 표 2는 G가 R_1b이고, 여기서의 R_1b는 하기 표에서 정의된 바와 같으며, X, Y 및 Z가 하기 표에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 본 발명의 실시양태를 보여준다:

<표 2>

하기 표 3은 G가 R_1c이고, 여기서의 R_1c는 하기 표에서 정의된 바와 같으며, X, Y 및 Z가 하기 표에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 본 발명의 실시양태를 보여준다:

<표 3>

하기 표 4a 및 표 4b는 G = R_1d이고, Z가 F이고, X가 F이며, R_1d 및 R⁰이 하기 표에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 본 발명의 실시양태를 보여준다. 표에서의 각 행은 오직 위치 Y에서만 상이한 5종에 상응한다:

<표 4a>

<표 4b>

하기 표 5a는 G가 Ar₁, Ar₂ 또는 R_1d이고, R⁰이 H이고, Z가 F이며, G 및 X가 하기 표에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 본 발명의 실시양태를 보여준다. 표에서의 각 행은 오직 위치 Y에서만 상이한 5종 (Y_a, Y_b, Y_c, Y_d 및 Y_e)에 상응하며, 여기서, Y_a = SCH₃, Y_b = Br, Y_c = I, Y_d = Cl, Y_e = CH₃이다:

<표 5a>

하기 표 5b는 G가 Ar₁, Ar₂ 또는 R_1d이고, R⁰이 H이고, Z가 F이며, G 및 X가 하기 표에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 본 발명의 실시양태를 보여준다. 표에서의 각 행은 오직 위치 Y에서만 상이한 5종 (Y_a, Y_b, Y_c, Y_d 및 Y_e)에 상응하며, 여기서, Y_a = 페닐, Y_b = 3-치환된 페닐, Y_c = 3-피리딜, Y_d = 4-피리딜, Y_e = 3-피라졸릴이다:

<표 5b>

합성 절차

또다른 측면에서, 본원에 기재한 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재한 화합물은 하기하는 방법으로 제조될 수 있다. 하기하는 절차 및 예는 이러한 방법을 예시하기 위한 것이다. 이러한 절차 또는 예 그 어느 것도 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 기재한 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술 또는 당업계에 공지된 방법을 본원에 기재한 방법과 조합하여 사용하여 합성될 수도 있다. 또한, 본원에서 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 관행 및 당업자의 지식에 따라 달라질 수 있다.

본원에 기재한 바와 같은 화합물을 합성하기 위한 출발 물질은 시판 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키 소재), 시그마 케미칼 컴퍼니(Sigma Chemical Co.) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구할 수도 있고, 또는 출발 물질을 합성할 수도 있다. 본원에 기재한 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 예를 들어 문헌 ([March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed., (Wiley 1992)], [Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)] 및 [Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3^rd Ed., (Wiley 1999)]) (이들 문헌 모두가 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 것과 같이 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 이용하여 합성할 수 있다. 본원에 개시한 바와 같은 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 당업계 공지의 반응에서 유도될 수 있고, 상기 반응을 당업자가 인식하고 있는 바와 같이 본원에서 제공되는 바와 같은 화학식에 존재하는 다양한 잔기의 도입에 적절한 시약 및 조건을 이용하여 변형시킬 수 있다.

친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유결합 연결부의 형성

본원에 기재한 화합물을 다양한 친전자체 또는 친핵체의 사용으로 변형시켜서 새로운 관능기 또는 치환기를 형성할 수 있다. "공유결합 연결부 및 그의 전구체의 예"라는 제목의 하기 표는 공유결합 연결부 및 이것을 생성하는 전구체 관능기의 선택된 예를 제시하며, 이용가능한 다양한 친전자체 및 친핵체의 조합에 대한 지침으로 사용될 수 있다. 전구체 관능기는 친전자성 기 및 친핵성 기로 나타냈다.

보호기의 사용

기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시의 기가 최종 생성물에 존재하게 하고자 하는 경우에는 이것들을 보호하여 이것들이 반응에 원치않게 참여하는 것을 피하는 것이 필요할 수 있다. 보호기를 사용하여 일부 또는 모든 반응성 잔기를 차단하고 이러한 기가 보호기 제거시까지 화학 반응에 참여하지 않게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 보호기는 상이한 수단으로 제거가능하다. 완전히 이질적인 반응 조건하에서 절단되는 보호기는 차등적 제거의 요건을 충족시킨다. 보호기는 산, 염기 및 가수소분해로 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산-불안정성이고, 가수소분해로 제거가능한 Cbz기로 보호된 아미노기의 존재하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기를 보호하는데 사용될 수 있고, Fmoc기는 염기-불안정성이다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 산-불안정성 기, 예컨대 t-부틸 카르바메이트 또는 카르바메이트 (산과 염기 둘다에 안정적이지만 가수분해로 제거가능함)로 차단된 아민의 존재하에 예를 들어 메틸, 에틸 및 아세틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기-불안정성 기로 차단될 수 있다.

카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 또한 가수분해로 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질기로 차단될 수도 있고, 산과 수소 결합할 수 있는 아민기는 염기-불안정성 기, 예컨대 Fmoc로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 잔기는 본원에서 예시되는 바와 같은 단순한 에스테르 화합물로의 전환을 통해 보호될 수도 있고, 또는 산화에 의해 제거가능한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수도 있으며, 공존하는 아미노기는 불소-불안정성 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.

알릴 차단기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에 유용한데, 이것이 안정적이고 이후에 금속 또는 파이산(pi-acid) 촉매로 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산-불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 Pd-촉매된 반응으로 탈보호될 수 있다. 또다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한은 관능기가 차단되어 반응할 수 없다. 관능기가 일단 수지로부터 방출되면 반응에 이용될 수 있다.

보호기 또는 차단기는

로부터 선택될 수 있다.

다른 보호기, 및 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 ([Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, 1999] 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994])에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

화학식 I의 화합물의 제조

본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 하기하는 절차는 이러한 방법을 예시하기 위한 것이며, 제시된 예는 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것이다. 이러한 방법 또는 예 그 어느 것도 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

<반응식 I> 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 하기에 요약한다:

상기 반응식 I은 화학식 VI의 술폰아미드 유도체를 제조하는 방법을 예시한다. 1,2-디아민 유도체 (화학식 IV)는 원하는 니트로 유도체 (화학식 I)로부터 2개 단계로 쉽게 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 술포닐 클로라이드 유도체 (화학식 V, 다음 반응식 참조)와 반응하여 원하는 술폰아미드를 형성할 수 있다. 별법으로, 1,2-디아민 유도체 IV를 보호하여 이미다졸리돈 (화학식 VII)을 형성한 후에 상응하는 술포닐 클로라이드와 반응시킬 수도 있다. 1,2-디아민 VIII을 염기성 조건하에서 탈보호하여 원하는 물질 VI을 수득한다.

<반응식 II> 화학식 V의 화합물을 합성하는 일반적인 경로를 하기에 요약한다:

상기 반응식 II는 복잡한 술포닐 클로라이드를 제조하는 일례를 보여준다. 화합물 XX는 IX로부터 합성될 수 있고, 이것을 알킬화하여 칼륨 염 XII로 전환시킬 수 있다. 상기 염을 SOCl₂ 또는 POCl₃으로 처리하여 원하는 화합물을 수득한다. 독특한 술포닐 클로라이드 유도체를 제조하는 더욱 구체적인 다른 절차는 실험 섹션에서 보고한다.

<반응식 III> 화학식 XIII의 화합물을 합성하는 일반적인 경로를 하기 반응식 III에 요약한다:

상기 반응식 III는 화학식 XIII의 술폰아미드 유도체의 제조 방법을 예시한다. 예를 들어, 상기 화합물은 화합물 VI을 스즈끼(Suzuki) 조건하에서 팔라듐 촉매를 사용하여 보론산과 반응시켜 쉽게 수득될 수 있다.

<반응식 IV> 화학식 XV의 화합물을 합성하는 일반적인 경로를 하기 반응식 IV에 요약한다:

상기 반응식 IV는 화학식 XV의 술폰아미드 유도체의 제조 방법을 예시한다. 비닐 술폰아미드 (XIV)를 아민과 반응시켜 화학식 XV의 유도체를 형성한다.

화학식 I의 화합물의 추가의 형태

화학식 I의 화합물의 이성질체

본원에 기재한 화합물은 기하이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 기재한 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 보유할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen) (E) 및 주잠멘(zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이것들의 상응하는 혼합물까지도 포함한다. 일부의 상황에서는, 화합물이 호변이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 기재한 화합물은 본원에 기재한 화학식 내에서 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재한 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 보유할 수 있고, 각각의 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본원에 기재한 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만이 아니라 이것들의 상응하는 혼합물까지도 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계로부터 생성된 거울상이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 조합물 또는 상호전환물도 본원에 기재한 용도에 유용할 수 있다. 본원에 기재한 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물의 쌍을 형성하고 부분입체이성질체들을 분리하여 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개개의 입체이성질체로 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할은 본원에 기재한 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수도 있고, 또는 해리가능한 착물을 사용할 수도 있다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 고유한 물성 (예를 들어, 융점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이를 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 용해도의 차이를 기초로 하는 분리/분할 기술로 분리할 수 있다. 이후, 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실용적인 수단을 통해 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 분할제를 사용하여 회수한다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는데 적용가능한 기술에 관한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

화학식 I의 표지된 화합물

또한, 본원은 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물 및 장애를 치료하는 방법을 기재한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에 통상적으로 존재하는 원자의 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 점을 제외하고는 본원에서 언급한 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재한 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 속한다. 화학식 I의 동위원소-표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사능 동위원소, 예컨대 ³H 및 ¹⁴C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, ³H 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C 동위원소는 흔히 쉽게 제조되며 검출가능하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, ²H로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신에 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 본원에 기재한 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

본원에 기재한 화합물은 발색단 또는 형광 잔기, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단으로 표지될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염

또한, 본원은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 장애를 치료하는 방법을 기재한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 제약 조성물로서 투여될 수 있다.

따라서, 본원에 기재한 화합물은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리성 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 염기와 배위하여 형성된 제약상 허용가능한 염으로 제조될 수 있다. 또한, 염기 부가 염은 본원에 기재한 화합물의 유리 산 형태를 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기 및 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

추가로, 본원에 기재한 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기 산 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, Q-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산과 같은 유기 산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 형성된 제약상 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다.

제약 조성물

본원은 제약 조성물을 기재한다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 장애를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 포유동물에서 장애를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 인간에서 장애를 치료하기 위한 것이다.

MEK 조정

또한, 본원은 MEK를 MEK의 활성 조정에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시켜서 MEK 활성을 조정하는 방법을 기재한다. 조정은 MEK 활성의 억제 또는 활성화일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 MEK를 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시켜서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 용액을 상기 용액 중의 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시켜서 상기 용액 중의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 세포를 상기 세포에서의 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 본원에 기재한 화합물과 접촉시켜서 상기 세포에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 조직을 상기 조직에서의 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 본원에 기재한 화합물과 접촉시켜서 상기 조직에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 유기체를 상기 유기체에서의 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 본원에 기재한 화합물과 접촉시켜서 상기 유기체에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 동물을 상기 동물에서의 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 본원에 기재한 화합물과 접촉시켜서 상기 동물에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물을 상기 포유동물에서의 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 본원에 기재한 화합물과 접촉시켜서 상기 포유동물에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인간을 상기 인간에서의 MEK의 활성 억제에 충분한 양의 본원에 기재한 화합물과 접촉시켜서 상기 인간에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

비정상적인 세포 성장

또한, 본원은 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위한 화합물, 제약 조성물 및 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 포유동물에서 발생한다. 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하여 비정상적인 세포 성장을 억제하는 것을 포함한다. 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법은 포유동물에게 포유동물에서의 비정상적인 세포 성장 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 소정량의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 이때의 상기 화합물 또는 그의 염 및 화학요법제의 양은 비정상적인 세포 성장을 함께 억제하는데 유효하다. 현재, 많은 화학요법제가 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입성(intercalating) 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항-호르몬제, 혈관신생 억제제 및 항-안드로겐제로 구성된 군에서 선택된다.

또한, 소정량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방사선 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 이때, 방사선 요법과 조합된 상기 화합물 또는 그의 염의 양은 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과증식성 장애를 치료하는데 유효한 것인, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법을 기재한다. 방사선 요법을 실시하는 기술은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 기술은 본원에 기재한 조합 요법에 사용될 수 있다. 이러한 조합 요법으로 화학식 I의 화합물을 투여하는 것은 본원에 기재한 바와 같이 하여 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 동위원소-표지된 유도체, 및 항-혈관신생제, 신호 도입 억제제 및 항-증식제로부터 선택된 소정량의 1종 이상의 물질을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 제약 조성물에 관한 것이다.

항-혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제 및 COX-11 (시클로옥시게나제 11) 억제제는 본 발명의 화합물 및 본원에 기재한 제약 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX)™ (알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허 공개 606,046 (1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허 공개 931,788 (1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국 특허 5,863, 949 (1999년 1월 26일자로 허여됨), 미국 특허 5,861, 510 (1999년 1월 19일자로 허여됨) 및 유럽 특허 공개 780,386 (1997년 6월 25일자로 공개됨)에 기재되어 있으며, 상기 문헌 모두가 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일부 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 없거나 전혀 없지만, 일부는 MMP-2 및/또는 MMP-9를 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 선택적으로 억제한다. 본 발명에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.

투여 방식

본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 기재한다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 기재한다. 표준 제약 관행에 따라, 본원에 기재한 화합물 및 조성물은 단독으로 투여될 수도 있고, 또는 제약 조성물 중에서 제약상 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합되어 투여될 수도 있다.

본원에 기재한 화합물 및 조성물의 투여는 화합물이 작용 부위로 전달될 수 있게 하는 임의의 방법으로 이루어질 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 투여되거나 주입에 의함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재한 화합물은 치료가 필요한 영역에 국부 투여될 수 있다. 이것은 예를 들어 수술 동안의 국부 주입, 크림제 또는 연고제와 같은 국소 적용, 주사, 카테터, 또는 이식물 (예를 들어 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질, 예를 들어 막, 예컨대 시알라스트 막, 또는 섬유로 제조된 이식물)에 의해 (이에 제한되지 않음) 달성될 수 있다. 투여는 또한 종양 또는 신생물 또는 전(pre)-신생물 조직의 부위 (또는 이전에 그러한 조직이 있었던(former) 부위)에서의 직접적인 주사로 이루어질 수도 있다. 예를 들어 문헌 ([Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon] 및 [Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa])에서 논의된 바와 같이, 당업자는 본 발명의 화합물 및 방법이 이용될 수 있는 제제화 및 투여 기술을 알고 있다.

제제는 경구, 비경구 (예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 척수내), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (예를 들어, 피부, 협측, 설하 및 안내(眼內)) 투여에 적합한 제제를 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약학 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 ("활성 성분")이 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분이 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 치밀하게 회합되도록 한 후에 필요에 따라서는 생성물을 원하는 제제로 성형하여 제조된다.

경구 투여에 적합한 제제는 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 캡슐제, 카세제 또는 정제로서 제공되거나, 산제 또는 과립제로서 제공되거나, 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제로서 제공되거나, 또는 수중유 액체 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스제(bolus), 지제 또는 페이스트제로서 제공될 수도 있다.

경구 투여에 유용한 제약 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 압입식(push-fit) 캡슐제 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀폐된 캡슐제를 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형시켜 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 압착하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 그안의 활성 성분의 저속 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 모든 경구 투여용 제제는 그러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 압입식 캡슐제 또는 정제는 활성 성분을 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전-젤라틴화 전분, 락토스, 인산이칼슘, 또는 압축 당; 결합제, 예컨대 하이프로멜로스, 포비돈 또는 전분 페이스트; 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및/또는 윤활제 및 가공 보조제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 콜로이드성 이산화규소 및 임의로는 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다. 당제 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해서는 농축된 당 용액이 유용한데, 이것은 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 여러가지 조합을 표시하거나 특징적으로 나타내기 위해서 염료 또는 안료가 정제 또는 당제 코팅물에 첨가될 수 있다.

제약 제제는 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태일 수 있고, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 발열원-무함유 멸균수의 첨가만이 필요한 분말 형태 또는 냉동 건조 (동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉각 투여용(extemporaneous) 주사 용액제 및 현탁액제는 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.

비경구 투여용 제제는 항-산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는, 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액제; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 호마유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액제는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액제는 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액이 제조될 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수도 있다.

제약 제제는 또한 저장부(depot) 제제로 제제화될 수도 있다. 이러한 지속형 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질을 사용하여 제제화되거나 (예를 들어 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로 제제화됨) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화될 수도 있고, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수도 있다.

협측 또는 설하 투여를 위한 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지제, 파스틸제(pastille) 또는 겔제의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 향미 기재, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함할 수 있다.

제약 제제는 또한 예를 들어 통상의 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 체류 관장제로 제제화될 수도 있다.

제약 제제는 국소, 즉, 비-전신 투여로 투여될 수 있다. 이는, 본 발명의 화합물을 표피 또는 협강에 외부 적용하는 것과 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적주입하여 상기 화합물이 혈류로 유의하게 들어가지 않도록 하는 것을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.

국소 투여에 적합한 제약 제제는 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔제, 도포제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제 및 눈, 귀 또는 코 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 제제의 0.001％ 내지 10％ w/w, 예를 들어 1 내지 2 중량％로 포함될 수 있다. 그러나, 이것은 제제의 무려 10％ w/w로 포함될 수도 있고, 또는 제제의 5％ w/w 미만 또는 0.1％ 내지 1％ w/w로 포함될 수도 있다.

흡입 투여용 제약 제제는 통기기, 연무기, 가압 팩 또는 에어로졸 분무제를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸제의 경우, 투여량 단위는 계측된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 별법으로, 흡입 또는 통기 투여용 제약 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 상기 화합물 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물 형태일 수 있다. 상기 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐제, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩 (이것으로부터, 분말이 흡입기 또는 통기기의 도움을 받아 투여될 수 있음)으로 제공될 수 있다.

앞서 특별히 언급한 성분에 추가하여, 본원에 기재한 화합물 및 조성물은 해당 제제화의 유형에 관한 당업계 통상의 다른 작용제를 포함할 수 있음을 이해해야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.

제제

본원에 기재한 화합물 또는 조성물은 소포, 예를 들어 리포좀으로 전달될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Langer, Science 1990, 249, 1527-1533], [Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Bernstein and Fidler, Ed., Liss, N.Y., pp. 353-365, 1989] 참조). 본원에 기재한 화합물 및 제약 조성물은 또한 제어 방출 시스템으로 전달될 수도 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201], [Buchwald et al. Surgery, 1980 88, 507], [Saudek et al. N. Engl. J. Med. 1989, 321, (574)] 참조). 추가로, 제어 방출 시스템을 치료 표적과 근접하게 배치할 수 있다 (문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 1984, Vol. 2, pp. 115-138] 참조). 본원에 기재한 제약 조성물은 또한 활성 성분을 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로케제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽제 또는 엘릭시르제로 함유할 수도 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 관한 당업계 공지의 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 작용제를 함유하여 제약상 모양좋고 미감이 좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전-젤라틴화 전분, 락토스, 인산이칼슘, 또는 압축 당; 결합제, 예컨대 하이프로멜로스, 포비돈 또는 전분 페이스트; 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및/또는 윤활제 및 가공 보조제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 또는 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 공지의 기술로 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 적절하다면 수용성 맛 차폐 물질, 예컨대 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 사용할 수 있다. 경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수도 있다. 캡슐제 및 정제 투여 형태는 건식 블렌딩 및 습식 과립화 기술을 비롯한 다양한 가공 기술로 제조될 수 있다. 건식 블렌딩 제조 방법에서, 약물 물질은 부형제와의 건식 블렌딩 및 이후에 캡슐 쉘로의 캡슐화 또는 정제 형태로의 압착에 의해 투여 형태로 혼입될 수 있다. 건식 블렌딩 작업은 단계별 방식으로 접근할 수 있고, 블렌딩 단계 사이에 균일한 블렌드의 형성을 용이하게 하는 스크리닝 단계를 포함할 수 있다. 습윤 과립화 제조 방법에서, 약물 물질을 건조 부형제에 첨가하여 혼합한 후에 결합제 용액을 첨가할 수도 있고, 또는 약물 물질을 용해하고 과립화의 일부로서 용액으로 첨가할 수도 있다. 습윤 과립화 기술에서, 계면활성제가 사용되는 경우에 이것은 건조 부형제에 첨가되거나 결합제 용액에 첨가되어 용액 형태로 혼입될 수 있다. 캡슐제 투여 형태는 또한 이후에 띠를 둘러 밀폐시킬 수 있는 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전될 수 있고 그것과 상용가능한 물질 중에 약물 물질을 용해하여 제조될 수 있다. 캡슐제 및 정제 투여 형태는 또한 약물 물질을 용융된 형태의 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 물질 중에 용해하고 고체 형태로 냉각시켜 분쇄하고, 상기 물질을 통상의 캡슐제 및 정제 제조 공정에 혼입하여 생성될 수도 있다.

수성 현탁액제는 활성 물질을 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무이고, 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 유래의 부분 에스테르 및 헥시톨의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 유래의 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액제는 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수도 있다.

유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁하여 제제화될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기한 것들, 및 향미제가 첨가되어 미감이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가로 보존될 수 있다.

물 첨가에 의한 수성 현탁액제의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 앞서 이미 언급한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 보존될 수 있다.

제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼제의 형태일 수도 있다. 유성 상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼제는 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항-산화제를 함유할 수 있다.

시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제, 보존제, 향미제 및 착색제 및 항-산화제를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 주사가능한 멸균 수용액제의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 활성 성분이 유성 상 중에 용해된 주사가능한 멸균 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물 중에 용해할 수 있다. 이어서, 상기 오일 용액을 물 및 글리세롤의 혼합물로 도입하고 가공하여 마이크로에멀젼을 형성한다. 상기 주사가능한 용액제 또는 마이크로에멀젼제를 국부 볼루스 주사를 통해 환자의 혈류에 도입할 수 있다. 별법으로, 상기 용액제 또는 마이크로에멀젼제를 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도가 유지되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지하기 위해서 연속 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 델테크(Deltec) 캐드-플러스(CADD-PLUS)™ 모델 5400 정맥내 펌프이다. 제약 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 주사가능한 멸균 수성 또는 유지성 현탁액제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액제는 앞서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비-독성의 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액제일 수 있다. 또한, 멸균된 정유도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무해한 정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산도 주사가능한 제제의 제조에 사용된다.

제약 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 상기 억제제를 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서는 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 조성물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리제, 용액제 또는 현탁액제 등이 국소 투여에 유용하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 국소 적용은 구강 세척제 및 가글제를 포함할 수 있다.

제약 조성물은 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해 비강내 형태로 투여될 수도 있고, 또는 당업자에게 공지된 경피 피부 패치제의 형태를 이용한 경피 경로를 통해 투여될 수도 있다.

용량

제약 조성물의 투여량은 우선 치료할 포유동물에 따라 달라질 것이다. 제약 조성물이 인간 대상체에게 투여되는 예에서, 1일 투여량은 일반적으로 처방의가 결정할 것이고, 이때의 투여량은 일반적으로 개별 환자의 연령, 성별, 식단, 체중, 일반적인 건강 및 반응, 환자 증상의 중증도, 치료할 정확한 적응증 또는 상태, 치료할 적응증 또는 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 배치, 배출 속도, 약물 조합, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로 역시 상태 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 활성 성분을 적절한 양으로, 예를 들어 원하는 목적 달성을 위한 유효량으로 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 특정 상황에 따른 적당한 투여량의 결정은 당업계의 기술 범위 내이다. 일반적으로, 처치는 화합물의 최적의 용량보다 덜한 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 주어진 상황에서 최적의 효과가 달성될 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 편의상, 원한다면 총 1일 투여량을 나누어 하루 동안 조금씩 투여할 수 있다. 본원에 기재한 화합물 및 적용가능하다면 다른 치료제 및/또는 요법의 투여량 및 투여 빈도는 상기한 바와 같은 인자를 고려한 담당 임상의 (전문의)의 판단에 따라 조절될 것이다. 따라서, 제약 조성물이 투여되는 양은 광범위하게 달라질 수 있다. 투여는 체중 1 kg 당 1일 약 0.001 mg 내지 약 100 mg (단일 또는 분할 용량으로 투여됨) 또는 체중 1 kg 당 1일 약 0.1 mg 이상의 양으로 이루어질 수 있다. 특정 치료 투여량은 예를 들어 화합물을 약 0.01 mg 내지 약 7000 mg, 또는 예를 들어 약 0.05 mg 내지 약 2500 mg 포함할 수 있다. 제제의 단위 용량 중 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 약 1 mg 내지 300 mg, 또는 10 mg 내지 200 mg으로 달라지거나 조정될 수 있다. 일부 예에서는 상술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 예를 들어 이러한 보다 더 많은 용량을 여러개의 적은 용량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여함으로써 임의의 유해한 부작용 없이 사용될 수 있다. 투여량은 사용되는 화합물의 특정 IC₅₀ 값에 따라 달라질 것이다. 화합물이 단독 요법이 아닌 조합 적용시에는, 화합물을 더 적은 양으로 투여하고도 여전히 치료 또는 예방 효과를 갖는 것이 가능할 수 있다.

투여 형태

제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 지속 방출형 제제, 용액제, 현탁액제와 같이 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같이 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고제 또는 크림제와 같이 국소 투여에 적합한 형태이거나, 또는 좌제와 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이것은 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 원한다면, 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.

적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 각종 유기 용매를 포함한다. 원한다면, 제약 조성물은 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우에 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 착물 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 흔히 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물 역시 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 사용될 수 있다. 경구 투여에 수성 현탁액제 또는 엘릭시르제를 원하는 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 원한다면 에멀젼화제 또는 현탁화제 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이것들의 조합물과 함께 조합될 수 있다.

특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)]을 참조한다.

조합 요법

본원에 기재한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 단독 요법으로 투여될 수 있다. 본원에 기재한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 또한 또다른 요법(들)과 조합되어 투여될 수도 있다.

단지 예로서 언급하자면, 본원에 기재한 화합물 중 하나의 투여시에 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우에는 항-고혈압제를 상기 화합물과 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서 언급하자면, 본원에 기재한 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 보조제 그 자체는 단지 최소의 치료 이익만을 가질 수 있으나 또다른 치료제와 조합되면 환자에 대한 전반적인 치료 이익이 증진됨). 또는, 단지 예로서 언급하자면, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재한 화합물 중 하나를 역시 치료 이익을 갖는 또다른 치료제 (이것은 치료법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서 언급하자면, 본원에 기재한 화합물 중 하나를 투여하는 것을 수반하는 당뇨병 치료시에, 환자에게 당뇨병을 위한 또다른 치료제를 추가로 제공함으로써 치료 이익의 증가를 얻을 수 있다. 임의의 경우에, 치료할 질환, 장애 또는 상태와는 무관하게 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 2종의 치료제의 부가적인 이익일 수도 있고, 또는 환자가 상승작용 이익을 경험할 수도 있다.

다른 요법은 다른 치료제의 투여, 방사선 요법 또는 이들 2종 모두를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재한 화합물을 다른 치료제와 함께 투여하는 경우에, 본원에 기재한 화합물이 상기 다른 치료제와 동일한 제약 조성물로 투여될 필요는 없으며, 이것들은 물리적 및 화학적 특징이 상이하기 때문에 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물/조성물은 경구 투여되어 그의 양호한 혈액 수준을 생성하고 유지할 수 있으며, 상기 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 투여 방식 및 가능한 경우에는 동일 제약 조성물로의 투여 타당성에 대한 결정은 숙련된 임상의의 지식 범위 내이다. 초기 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이후에는 관찰되는 효과를 기초로 하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 변경될 수 있다. 특정 화합물 (및 적절한 경우에는 다른 치료제 및/또는 방사선)의 선택은 담당 전문의의 진단 및 환자 상태에 관한 그들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 다른 치료제는 화학요법제, 예를 들어 항-종양 물질, 예컨대 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항-대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 사이토신 아라빈시드 및 히드록시우레아, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 제239362호에 기재된 항-대사물질, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항-호르몬제, 예를 들어 항-에스트로겐제, 예컨대 놀바덱스(Nolvadex)™ (타목시펜) 또는 예를 들어 항-안드로겐제, 예컨대 카소덱스(Casodex)™ (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 이러한 공동 처치는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다.

본원에 기재한 화합물 및 조성물 (및 적절한 경우에는 적절한 화학요법제 및/또는 방사선)은 질환의 특성, 환자의 상태, 및 상기 화합물/조성물과 함께 투여될 (즉, 단일 치료 프로토콜로 사용함) 화학요법제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라 동시에 투여 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜로 투여됨)되거나 순차적으로 투여될 수 있다.

조합 적용 및 사용에서, 상기 화합물/조성물 및 화학요법제 및/또는 방사선이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없으며, 화합물/조성물 및 화학요법제 및/또는 방사선의 초기 투여 순서는 중요하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물/조성물을 먼저 투여한 후에 화학요법제 및/또는 방사선을 투여할 수도 있고, 또는 화학요법제 및/또는 방사선을 먼저 투여한 후에 본 발명의 화합물/조성물을 투여할 수도 있다. 이러한 교대 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복될 수 있다. 치료 프로토콜 동안의 투여 순서 및 각 치료제의 투여를 반복하는 횟수의 결정은 치료할 질환 및 환자의 상태를 평가한 후에 숙련된 전문의의 지식 범위 내이다. 예를 들어, 화학요법제 및/또는 방사선은 특히 이것이 세포독성제인 경우에 먼저 투여될 수 있고, 이후에는 본 발명의 화합물/조성물의 투여로 치료가 계속되고, 이때, 유리하다고 결정된다면 이후에 상기 화학요법제 및/또는 방사선을 투여하는 식으로 치료 프로토콜이 완료될 때까지 진행된다. 따라서, 실시하는 전문의는 경험 및 지식을 기초로 하여 치료가 진행됨에 따라서 개별 환자의 필요성에 맞추어 치료를 위한 화합물/조성물의 투여에 대하여 각각의 프로토콜을 변경할 수 있다. 담당 임상의는 사용된 투여량의 처치가 효과적인지 여부를 판단할 때 환자의 일반적인 웰빙(well-being) 및 또한 질환-관련 증상의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 수축, 또는 전이의 억제와 같은 보다 뚜렷한 징후를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예를 들어 방사선 연구, 예컨대 CAT 또는 MRI 스캔으로 측정될 수 있고, 연속적인 측정치를 이용하여 종양의 성장이 지연되었거나 심지어 역전되었는지 아닌지의 여부를 판단할 수 있다. 질환-관련 증상, 예컨대 동통의 경감, 및 전반적인 상태에서의 개선 역시 치료 효과를 판단하는데 도움을 줄 수 있다.

가능한 조합 요법의 비-제한적인 구체예는, 본 발명의 화합물을 하기 나타낸 바와 같은 약물요법 분류에 기재된 작용제와 함께 사용하는 것을 포함한다. 이러한 목록을 폐쇄적인 것으로 간주해서는 안되며, 본 발명의 관련 치료 영역에서 통상적인 예를 설명하기 위한 것이어야 한다. 추가로, 조합 요법은 다양한 투여 경로를 포함할 수 있고, 경구, 정맥내, 안내, 피하, 피부, 및 흡입에 의한 국소 투여를 포함해야 한다.

종양 질환, 증식성 장애 및 암의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 아로마타제 억제제, 항-에스트로겐제, 항-안드로겐제, 코르티코스테로이드, 고나도렐린 효능제, 토포이소머라제 1 및 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 니트로소우레아, 항-신생물, 항-대사물질, 백금-함유 화합물, 지질 또는 단백질 키나제 표적화제, IMiD, 단백질 또는 지질 포스파타제 표적화제, 항-혈관신생제, Akt 억제제, IGF-I 억제제, FGF3 조정제, mTOR 억제제, Smac 모방체, HDAC 억제제, 세포 분화를 유도하는 작용제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나제 억제제, 헤파라나제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, ARRY-797, HSP90 억제제, 멀티키나제 억제제, 비스포스파네이트, 라파마이신 유도체, 항-세포자멸 경로 억제제, 세포자멸 경로 효능제, PPAR 효능제, RAR 효능제, Ras 이소형의 억제제, 텔로머라제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 아미노펩티다제 억제제, SHIP 활성화제 - AQX-MN100, 휴맥스(Humax)-CD20 (오파투무마브), CD20 길항제, IL2-디프테리아 독소 융합체.

종양 질환, 증식성 장애 및 암의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 다카르바진 (DTIC), 악티노마이신 C₂, C₃, D 및 F₁, 시클로포스파미드, 멜팔란, 에스트라무스틴, 메이탄시놀, 리파마이신, 스트렙토바리신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 데토루비신, 카르미노마이신, 이다루비신, 에피루비신, 에소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신 A, A₂, 및 B, 캄프토테신, 이리노테칸(Irinotecan)^®, 토포테칸(Topotecan)^®, 9-아미노캄프토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 보르테조미브, 테모졸로미드, TAS103, NPI0052, 콤브레타스타틴, 콤브레타스타틴 A-2, 콤브레타스타틴 A-4, 칼리케아미신, 네오카르시노스타틴, 에포틸론 A B, C, 및 반-합성 변이체, 헤르셉틴(Herceptin)^®, 리툭산(Rituxan)^®, CD40 항체, 아스파라기나제, 인터류킨, 인터페론, 류프롤리드, 및 페가스파르가제, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시유리딘, 프토라푸르, 5'-데옥시플루오로유리딘, UFT, MITC, S-1 카페시타빈, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 토레메핀, 톨무덱스, 타이미타크, 플루타미드, 플루옥심에스테론, 비칼루타미드, 피나스테리드, 에스트라디올, 트리옥시펜, 덱사메타손, 류프로엘린 아세테이트, 에스트라무스틴, 드롤록시펜, 메드록시프로게스테론, 메게스테롤 아세테이트, 아미노글루테티미드, 테스톨락톤, 테스토스테론, 디에틸스틸베스트롤, 히드록시프로게스테론, 미토마이신 A, B 및 C, 포르피로마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 테트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, 탈리도미드, 레날리도미드, CI-973, 텔로메스타틴, CHIR258, Rad 001, SAHA, 투바신(Tubacin), 17-AAG, 소라페니브, JM-216, 포도필로톡신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드, 타르세바(Tarceva)^®, 이레싸(Iressa)^®, 이마티니브(Imatinib)^®, 밀테포신(Miltefosine)^®, 페리포신(Perifosine)^®, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로-메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 아자트투오프린, 알로퓨리놀, 클라드리빈, 플루다라빈, 펜토스타틴, 2-클로로아데노신, 데옥시사이티딘, 사이토신 아라비노시드, 사이타라빈, 아자시티딘, 5-아자사이토신, 겐시타빈, 5-아자사이토신-아라비노시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 류로신, 류로시딘 및 빈데신, 파클리탁셀, 탁소테레 및 도세탁셀.

염증성 질환 또는 동통의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 소염제, 근육 이완제 및 다른 작용제와 이것들의 조합물, 마취제 및 다른 작용제와 이것의 조합물, 거담제 및 다른 작용제와 이것의 조합물, 항-우울제, 항-경련제, 및 이것들의 조합물; 항-고혈압제, 아편양제제, 국소 칸나비노이드, 캡사이신, 베타메타손 디프로피오네이트 (증진 및 비-증진), 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 프레드니손, 메틸 프레드니솔론, 디플로라손 디아세테이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 암시노니드, 덱사메타손, 덱소시메타손, 플루오시놀론 아세토노니드, 플루오시노니드, 할로시노니드, 클로코르탈론 피발레이트, 덱소시메타손, 플루란드레날리드, 살리실레이트, 이부프로펜, 케토프로펜, 에토돌라크, 디클로페나크, 메클로페나메이트 나트륨, 나프록센, 피록시캄, 셀레콕시브, 시클로벤자프린, 바클로펜, 시클로벤자프린/리도카인, 바클로펜/시클로벤자프린, 시클로벤자프린/리도카인/케토프로펜, 리도카인, 리도카인/데옥시-D-글루코스, 프릴로카인, EMLA 크림 (국소 마취제의 공융 혼합물 (리도카인 2.5％ 및 프릴로카인 2.5％), 구아이페네신, 구아이페네신/케토프로펜/시클로벤자프린, 아미트립틸린, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 아목사핀, 클로미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 둘록세틴, 미르타제핀, 니속세틴, 마프로틸린, 레복세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 카르밤아제핀, 펠바메이트, 라모트리긴, 토피라메이트, 티아가빈, 옥스카르바제핀, 카르바메지핀, 조니사미드, 멕실레틴, 가바펜틴/클로니딘, 가바펜틴/카르밤아제핀, 카르밤아제핀/시클로벤자프린, 항-고혈압제, 예컨대 클로니딘, 코데인, 로페라미드, 트라마돌, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 히드로코돈, 레보르파놀, 부토르파놀, 멘톨, 살리실산메틸, 캄포르, 유칼리 오일, 테레빈유; CB1/CB2 리간드, 아세트아미노펜, 인플릭시마브, 산화질소 신타제 억제제, 특히, 유도가능한 산화질소 신타제의 억제제, PDE4 억제제 - 이부딜라스트(Ibudilast) (AV-411)와 유사한 메카니즘, CDC-801, JNK 억제제 - CC-401, 조합 TNF/PDE4 억제제 - CDC-998, IL-1 길항제, 예를 들어 아나킨라(Anakinra) - 키네레트(Kineret), AMG 108, (mAb) (IL-1을 표적으로 함), SHIP 활성화제 - AQX-MN100, C5 길항제, C5a 억제제, 펙셀리주마브(Pexelizumab), 피리미딘 합성 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, ARRY-797, HSP90 억제제, 멀티키나제 억제제, 비스포스파네이트, PPAR 효능제, Cox1 및 cox 2 억제제, 항-CD4 요법제, B-세포 억제제, COX/LOX 이중 억제제, 면역억제제, iNOS 억제제, NSAID, sPLA2 억제제, 콜히친(Colchicine), 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 골드(Gold), 리다우라(Ridaura) - 아우라노핀(Auranofin), 페북소스타트, 퓨리카제(Puricase), PEG-유리카제 제제, 벤즈브로마론, 지속형 베타-2 효능제 (LABA), 살메테롤 (세레벤트 디스쿠스(Serevent Diskus)) 및 포르모테롤 (포라딜(Foradil)), 류코트리엔(Leukotriene) 개질제, 예컨대 몬텔루카스트 (싱굴라이르(Singulair)) 및 자피를루카스트 (악콜레이트(Accolate)), 흡입용 크로몰라인 (인탈(Intal)) 또는 네도크로밀 (틸레이드(Tilade)), 테오필린(Theophylline), 속효형 베타-2 효능제, 이프라트로퓸(Ipratropium) (아트로벤트(Atrovent)), 면역요법-(알러지-탈감작화 쇼트), 항-IgE 모노클로날 항체 - 크솔라이르(Xolair), 통상의 DMARD, 예컨대 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil)), 금 화합물 아우라노핀 (리다우라(Ridaura)), 술파살라진 (아줄피딘(Azulfidine)), 미노사이클린 (다이나신(Dynacin), 미노신(Minocin)) 및 메토트렉세이트 (류마트렉스(Rheumatrex)), 레플루노미드 (아라바(Arava)), 아자티오프린 (이뮤란(Imuran)), 시클로스포린 (네오랄(Neoral), 샌디뮨(Sandimmune)) 및 시클로포스파미드 (사이톡산(Cytoxan)), 항생제, CD80 길항제, 동시자극 인자 길항제, 휴맥스-CD20 (오파투무마브); CD20 길항제, MEK 억제제, NF 카파 B 억제제, 항-B-세포 항체, 데노수마브, 핵 인자 카파 B 리간드의 수용체 활성자 (RANKL)를 특이적으로 표적화하는 mAb, IL-17 불활성화 항체, IL-17 수용체 길항제/억제제, CTLA 억제제, CD20 억제제, 가용성 VEGFR-1 수용체, 항-VEGFR-1 수용체 항체, 항-VEGF 항체, 인테그린 수용체 길항제, 셀렉틴(Selectin) 억제제, P-셀렉틴 및 E-셀렉틴 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 리폭시게나제 억제제, RANKL 및 RANK 길항제/항체, 오스테오프로테게린(Osteoprotegerin) 길항제, 림프독소 억제제, B-림프구 자극제, MCP-1 억제제, MIF 억제제, 하기 물질의 억제제: CD2, CD3, CD4, CD25, CD40 및 CD40 리간드 CD152 (CTLA4), 마크롤리드 면역억제제, 뉴클레오티드 대사의 선택적 억제제, 주화성의 억제제, CXC 수용체 및 CXC 리간드 억제제, 케모카인 길항제, 백혈구 주화성 억제제, 부착 분자 차단제, 셀렉틴 림프구 기능 항원-1(Selectins Lymphocyte Function Antigen-1) (LFA-1, CD11a) 길항제, 베리 레이트 항원-4(Very Late Antigen-4) (VLA-4) 길항제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 카텝신 억제제.

눈의 안과 장애 및 질환의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 베타-차단제, 탄산 탈수효소 억제제, α- 및 β-아드레날린성 길항제, 예컨대 a1-아드레날린성 길항제, α2 효능제, 축동제, 프로스타글란딘 유사체, 코르티코스테로이드 및 면역억제제.

눈의 안과 장애 및 질환의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 프로프라놀롤, 브린졸아미드, 도르졸아미드, 니프라딜롤, 요오피딘, 브리모니딘, 필로카르핀, 에피네프린, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 우노프로스톤, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 시클로스포린 및 이뮤노글로불린.

자가면역 장애의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 코르티코스테로이드, 면역억제제, 프로스타글란딘 유사체 및 항-대사물질.

자가면역 장애의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 시클로스포린, 이뮤노글로불린, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 우노프로스톤, 인플릭시마브, 루툭시마브, 메토트렉세이트, 비-스테로이드성 소염제, 근육 이완제 및 다른 작용제와 이것들의 조합물, 마취제 및 다른 작용제와 이것의 조합물, 거담제 및 다른 작용제와 이것의 조합물, 항-우울제, 항-경련제, 및 이것들의 조합물; 항-고혈압제, 아편양제제, 국소 칸나비노이드, 및 다른 작용제, 예컨대 캡사이신, 베타메타손 디프로피오네이트 (증진 및 비-증진), 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 프레드니손, 메틸 프레드니솔론, 디플로라손 디아세테이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 암시노니드, 덱사메타손, 덱소시메타손, 플루오시놀론 아세토노니드, 플루오시노니드, 할로시노니드, 클로코르탈론 피발레이트, 덱소시메타손, 플루란드레날리드, 살리실레이트, 이부프로펜, 케토프로펜, 에토돌라크, 디클로페나크, 메클로페나메이트 나트륨, 나프록센, 피록시캄, 셀레콕시브, 시클로벤자프린, 바클로펜, 시클로벤자프린/리도카인, 바클로펜/시클로벤자프린, 시클로벤자프린/리도카인/케토프로펜, 리도카인, 리도카인/데옥시-D-글루코스, 프릴로카인, EMLA 크림 (국소 마취제의 공융 혼합물 (리도카인 2.5％ 및 프릴로카인 2.5％), 구아이페네신, 구아이페네신/케토프로펜/시클로벤자프린, 아미트립틸린, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 아목사핀, 클로미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 둘록세틴, 미르타제핀, 니속세틴, 마프로틸린, 레복세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 카르밤아제핀, 펠바메이트, 라모트리긴, 토피라메이트, 티아가빈, 옥스카르바제핀, 카르바메지핀, 조니사미드, 멕실레틴, 가바펜틴/클로니딘, 가바펜틴/카르밤아제핀, 카르밤아제핀/시클로벤자프린, 항-고혈압제, 예컨대 클로니딘, 코데인, 로페라미드, 트라마돌, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 히드로코돈, 레보르파놀, 부토르파놀, 멘톨, 살리실산메틸, 캄포르, 유칼리 오일, 테레빈유; CB1/CB2 리간드, 아세트아미노펜, 인플릭시마브; 산화질소 신타제 억제제, 특히, 유도가능한 산화질소 신타제의 억제제; 및 다른 작용제, 예컨대 캡사이신, PDE4 억제제 - 이부딜라스트 (AV-411)와 유사한 메카니즘, CDC-801, JNK 억제제 - CC-401, 조합 TNF/PDE4 억제제 - CDC-998, IL-1 길항제, 예를 들어 아나킨라 - 키네레트, AMG 108, (mAb) (IL-1을 표적으로 함), SHIP 활성화제 - AQX-MN100, C5 길항제, C5a 억제제, 펙셀리주마브, 피리미딘 합성 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, ARRY-797, HSP90 억제제, 멀티키나제 억제제, 비스포스파네이트, PPAR 효능제, Cox1 및 cox 2 억제제, 항-CD4 요법제, B-세포 억제제, COX/LOX 이중 억제제, 면역억제제, iNOS 억제제, NSAID, sPLA2 억제제, 콜히친, 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 골드, 리다우라 - 아우라노핀, 페북소스타트, 퓨리카제, PEG-유리카제 제제, 벤즈브로마론, 지속형 베타-2 효능제 (LABA), 살메테롤 (세레벤트 디스쿠스) 및 포르모테롤 (포라딜), 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬텔루카스트 (싱굴라이르) 및 자피를루카스트 (악콜레이트), 흡입용 크로몰라인 (인탈) 또는 네도크로밀 (틸레이드), 테오필린, 속효형 베타-2 효능제, 이프라트로퓸 (아트로벤트), 면역요법-(알러지-탈감작화 쇼트), 항-IgE 모노클로날 항체 - 크솔라이르, 통상의 DMARD, 예컨대 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐), 금 화합물 아우라노핀 (리다우라), 술파살라진 (아줄피딘), 미노사이클린 (다이나신, 미노신) 및 메토트렉세이트 (류마트렉스), 레플루노미드 (아라바), 아자티오프린 (이뮤란), 시클로스포린 (네오랄, 샌디뮨) 및 시클로포스파미드 (사이톡산), 항생제, CD80 길항제, 동시자극 인자 길항제, 휴맥스-CD20 (오파투무마브); CD20 길항제, MEK 억제제, NF 카파 B 억제제, 항-B-세포 항체, 데노수마브, 핵 인자 카파 B 리간드의 수용체 활성자 (RANKL)를 특이적으로 표적화하는 mAb, IL-17 불활성화 항체, IL-17 수용체 길항제/억제제, CTLA 억제제, CD20 억제제, 가용성 VEGFR-1 수용체, 항-VEGFR-1 수용체 항체, 항-VEGF 항체, 인테그린 수용체 길항제, 셀렉틴 억제제, P-셀렉틴 및 E-셀렉틴 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 리폭시게나제 억제제, RANKL 및 RANK 길항제/항체, 오스테오프로테게린 길항제, 림프독소 억제제, B-림프구 자극제, MCP-1 억제제, MIF 억제제, 하기 물질의 억제제: CD2, CD3, CD4, CD25, CD40 및 CD40 리간드 CD152 (CTLA4), 마크롤리드 면역억제제, 뉴클레오티드 대사의 선택적 억제제, 주화성의 억제제, CXC 수용체 및 CXC 리간드 억제제, 케모카인 길항제, 백혈구 주화성 억제제, 부착 분자 차단제, 셀렉틴 림프구 기능 항원-1 (LFA-1, CD11a) 길항제, 베리 레이트 항원-4 (VLA-4) 길항제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 카텝신 억제제.

대사 장애의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 하기를 포함하는 군에서 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다: 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 증감제, 비구아니드 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, RXR 리간드 나트륨-의존적 글루코스 동시 수송자 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, AGE 브레이커, PPAR 조정제, LXR 및 FXR 조정제, 비-글리타존형 PPARS 효능제, 선택적인 글루코코르티코이드 길항제, 메트포르민, 글리피지드(Glipizide), 글리부리드, 아마릴(Amaryl), 메글리티니드, 나테글리니드, 레파글리니드, PT-112, SB-517955, SB4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, GW-0791, AGN-.sup.194.sup.204, T-1095, BAY R3401, 아카르보스 엑센딘(Exendin)-4, DPP728, LAF237, 빌다글립틴, MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A, 피오글리타존, 로시글리타존, (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (특허 출원 WO 03/043985에서 실시예 4의 화합물 19로 기재됨) 및 GI-262570.

질환

본원은, 질환으로 고통받는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 질환으로 고통받는 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 기재한다.

본 발명은 또한 인간 또는 다른 포유동물에서 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는, MEK 키나제가 소정의 역할을 수행하는 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료로까지 확대된다: 종양, 혈액계, 염증성, 안과, 신경계, 면역계, 심혈관계 및 피부과의 질환 및 또한 과도하거나 조절되지 않는 염증전(pro-inflammatory) 사이토카인 생성, 예를 들어 과도하거나 조절되지 않는 TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8 생성에 의해 야기되는 질환. 본 발명은 이러한 용도 및 이러한 사이토카인-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도로까지 확대된다. 추가로, 본 발명은 임의의 이러한 질환 또는 장애를 치료하기 위해서 인간에게 유효량의 MEK 억제제를 투여하는 것으로까지 확대된다.

MEK 키나제가 직접적으로 또는 염증전 사이토카인, 예컨대 사이토카인 TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8을 통해 소정의 역할을 수행하는 질환 또는 장애는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 건안증, 녹내장, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 파괴(destructive-bone) 장애, 증식성 장애, 신경변성 장애, 바이러스성 질환, 알러지, 감염성 질환, 심장 발작, 혈관신생 장애, 졸중시의 재관류/허혈, 혈관 과형성, 장기 저산소증, 심장 비대증, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신테타제-2 (COX-2)와 관련이 있는 상태.

본 발명의 특정 측면에서, 상기 질환은 암, 과형성, 재협착, 염증, 면역 장애, 심장 비대증, 아테롬성동맥경화증, 동통, 편두통, 혈관신생-관련 상태 또는 장애, 수술, 혈관성형술 또는 다른 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 의학적 상태 후에 유도된 증식을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 인간 또는 동물 신체의 과증식성 상태이다.

추가의 실시양태에서, 상기 과증식성 상태는 혈액계 및 비-혈액계 암으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 혈액계 암은 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 백혈병은 급성 및 만성 백혈병으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 급성 백혈병은 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 급성 비-림프구성 백혈병 (ANLL)으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 만성 백혈병은 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 만성 골수성 백혈병 (CML)으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 혈액계 암은 다발성 골수종이다. 다른 실시양태에서, 상기 혈액계 암은 저등급, 중간 등급 또는 고등급이다. 다른 실시양태에서, 상기 비-혈액계 암은 뇌암, 두경부암, 폐암, 유방암, 생식계의 암, 소화계의 암, 췌장암, 및 비뇨계의 암으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 소화계의 암은 상부 소화관의 암 또는 결장직장암이다. 추가의 실시양태에서, 상기 비뇨계의 암은 방광암 또는 신장 세포 암종이다. 추가의 실시양태에서, 상기 생식계의 암은 전립선암이다.

본원에 기재한 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 유형의 암은 다음을 포함한다: 구강 및 인두의 암, 호흡계의 암, 뼈 및 관절의 암, 연질 조직의 암, 피부암, 생식계의 암, 눈 및 안와(眼窩)의 암, 신경계의 암, 림프계의 암 및 내분비계의 암. 특정 실시양태에서, 이들 암은 하기로 구성된 군에서 선택될 수 있다: 혀, 구강, 인두 또는 다른 구강의 암; 식도암, 위암 또는 소장암; 결장암 또는 직장, 항문 또는 항문직장의 암; 간, 간내 담관, 담낭, 췌장 또는 다른 담도 또는 소화 장기의 암; 후두 및 기관지의 암, 및 호흡 장기의 다른 암; 심장암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 다른 비-상피성 피부암; 자궁 또는 자궁경부의 암; 자궁체의 암; 난소, 외음부, 질 또는 다른 여성 생식기의 암; 전립선, 고환, 음경 또는 다른 남성 생식기의 암; 방광암; 신장암; 신장, 골반 또는 요도의 암 또는 비뇨생식기 장기의 다른 암; 갑상선암 또는 다른 내분비계의 암; 만성 림프구성 백혈병; 및 과립구 및 단핵구 둘다의 피부 T-세포 림프종.

본원에 기재한 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 다른 유형의 암은 다음을 포함한다: 선암, 혈관육종, 성상세포종, 청신경종, 미분화 성상세포종, 기저 세포 암종, 교아세포종, 연골육종, 융모막암종, 척삭종, 두개인두종, 피부 흑색종, 낭포선암, 내피육종, 태생기암, 상의세포종, 유잉 종양, 상피성 암종, 섬유육종, 위암, 요생식로암, 다형성 교아세포종, 혈관아세포종, 간세포 암종, 간종양, 카포시 육종, 대세포(large cell) 암종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 수질 갑상선 암종, 수모세포종, 수막종, 중피종, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, 신경섬유육종, 희돌기교종, 골형성 육종, 상피성 난소암, 유두상 암종, 유두상 선암, 부갑상선 종양, 크롬친화성세포종, 송과체종, 형질세포종, 망막아세포종, 횡문근육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 흑색종, 소세포 폐 암종, 편평 세포 암종, 땀샘 암종, 윤활막종, 갑상선암, 포도막 흑색종, 및 빌름스 종양.

또한, 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 항-종양제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하는 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 상기 항-종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항-호르몬제, 혈관신생 억제제, 항-안드로겐제, SHIP 활성화제 - AQX-MN100, 휴맥스-CD20 (오파투무마브), CD20 길항제, IL2-디프테리아 독소 융합체로 구성된 군에서 선택된다.

본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 치료할 질환은 혈액계 장애일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 혈액계 장애는 겸상적혈구 빈혈, 골수이형성 장애 (MDS) 및 골수증식성 장애로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증으로 구성된 군에서 선택된다.

본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 유의하게 덜 해로운 부작용을 갖는다는 추가의 이익을 갖는 소염제로서 유용할 수 있다. 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 류마티스성 관절염, 척추관절증, 강직성 척추염, 통풍, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 연소성 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장질환성 관절염, 신경병성 관절염, 건선성 관절염 및 화농성 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 관절염의 치료에 유용하다. 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 또한 골다공증 및 다른 관련 골 장애의 치료에도 유용하다. 본원에 기재한 이러한 화합물, 조성물 및 방법은 또한 위장 상태, 예컨대 역류성 식도염, 설사, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양성 대장염의 치료에도 유용하다. 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 또한 폐 염증, 예컨대 바이러스 감염 및 낭성 섬유증과 관련이 있는 폐 염증의 치료에도 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 또한 단독으로 또는 통상의 면역조정제와 조합되어 장기 이식 환자에게도 유용하다. 추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 소양증 및 백반증의 치료에 유용하다. 특히, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 특정 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.

예방 또는 치료될 수 있는 추가의 염증성 질환은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 천식, 알러지, 호흡 곤란 증후군 또는 급성 또는 만성 췌장염. 추가로, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 폐 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호흡계 질환도 예방 또는 치료될 수 있다. 추가로, 본원에 기재한 MEK 키나제 억제제는 또한 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신테타제-2 (COX-2) 생성과도 관련이 있다. 프로스타글란딘과 같이 아라키돈산으로부터 유도되는 시클로옥시게나제 경로의 염증전 매개자는 유도가능한 COX-2 효소에 의해 생성된다. COX-2의 조절은, 다양한 세포에 영향을 미치며 다양한 질환 단계 및 상태의 중요한 염증성 매개자인 이러한 염증전 매개자를 조절한다. 특히, 이들 염증성 매개자는 동통, 예컨대 동통 수용체의 감작화, 및 부종과 관련이 있다. 따라서, 예방 또는 치료될 수 있는 추가의 MEK 키나제-매개 상태는 부종, 무통(無痛), 열 및 동통, 예컨대 신경근육통, 두통, 치통, 관절염 동통 및 암에 의해 야기되는 동통을 포함한다.

추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 안과 장애일 수 있다. 안과 질환 및 혈관신생이 발병기전에서 소정의 역할을 하는 다른 질환이 치료 또는 예방될 수 있고, 이것은 건안증 (예를 들어, 쇼그렌 증후군), 황반 변성, 우각 폐색성 및 광각 녹내장, 망막 신경절 변성, 안구 허혈, 망막염, 망막증, 포도막염, 눈부심, 및 눈 조직에 대한 급성 상해와 관련이 있는 염증 및 동통을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 녹내장성 망막증 및/또는 당뇨병성 망막증의 치료에 유용하다. 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 또한 예를 들어 눈 수술, 예컨대 백내장 수술 및 굴절교정 수술로 인한 수술후 염증 또는 동통의 치료에도 유용하다. 추가의 실시양태에서, 상기 안과 장애는 건안증, 우각 폐색성 녹내장 및 광각 녹내장으로 구성된 군에서 선택된다.

추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 자가면역 질환일 수 있다. 예방 또는 치료될 수 있는 자가면역 질환은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 염증성 동통, 궤양성 대장염, 크론병, 치주 질환, 측두하악골 관절 질환, 다발성 경화증, 당뇨병, 사구체신염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 용혈성 빈혈, 자가면역 위염, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 아토피성 피부염, 이식편 대 숙주 질환 및 건선. 예방 또는 치료될 수 있는 염증성 질환은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 천식, 알러지, 호흡 곤란 증후군 또는 급성 또는 만성 췌장염. 특히, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 특정 자가면역 질환, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증의 치료에 유용하다.

추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 피부과 장애일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 피부과 장애는 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 및 다른 비-상피성 피부암 및 또한 건선 및 지속적인 가려움증, 및 피부 및 피부 구조와 관련이 있는 다른 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택되고, 본 발명의 MEK 키나제 억제제를 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.

치료 또는 예방될 수 있는 대사 질환은 대사 증후군, 인슐린 내성, 및 제1형 및 제2형 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에 기재한 조성물은 인슐린 내성 및 전형적으로 과도한 염증성 신호전달과 관련이 있는 다른 대사 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증의 치료에도 유용할 수 있다.

본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 또한 혈관 질환, 편두통, 두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 공피증, 류마티스성 열, 제I형 당뇨병, 신경근육 접합부 질환, 예를 들어 중증 근무력증, 백질 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 사르코이드증, 신장염, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성근염, 치은염, 치주 질환, 과민반응, 상해 후에 발생하는 종창, 허혈, 예를 들어 심근 허혈, 심혈관 허혈, 및 심정지에 부차적인 허혈 등과 같은 질환에서의 조직 손상을 치료하는데에도 유용하다. 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 알러지성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 아테롬성동맥경화증의 치료에도 유용할 수 있다.

추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 심혈관 상태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 심혈관 상태는 아테롬성동맥경화증, 심장 비대증, 특발성 심근증, 심부전, 혈관신생-관련 상태 또는 장애, 및 수술 및 혈관성형술로 인한 재협착을 포함하지만 이에 제한되지 않는 의학적 상태 후에 유도되는 증식으로 구성된 군에서 선택된다.

추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 신경계 장애일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 신경계 장애는 파킨슨병, 알쯔하이머병, 알쯔하이머 치매, 및 졸중, 허혈 및 외상으로 인한 중추신경계 손상으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 실시양태에서, 상기 신경계 장애는 간질, 신경병성 동통, 우울증 및 양극성 장애로 구성된 군에서 선택된다.

추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평 세포, 피부, 눈의 암, 망막아세포종, 안내 흑색종, 구강 및 구인두, 방광, 위 (gastric 또는 stomach), 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장 (renal 또는 kidney), 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선의 암, CNS, PNS, AIDS-관련 (예를 들어, 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유도성의 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 및 조성물은 비-암성 과증식성 장애, 예컨대 피부의 양성 과형성 (예를 들어, 건선), 재협착, 또는 전립선의 양성 과형성 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료를 위한 것이다.

추가로, 포유동물에서 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 췌장염, 신장 질환 (예를 들어, 증식성 사구체신염 및 당뇨병-유도된 신장 질환), 동통, 혈관형성(vasculogenesis) 또는 혈관신생(angiogenesis)과 관련이 있는 질환, 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아테롬성동맥경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙 망막증, 노화-관련 황반 변성, 혈관종, 건염, 활액낭염, 좌골신경통, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 유표피의 암일 수 있다.

추가로, 본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 질환은 포유동물에서 배반포 이식의 예방일 수 있다.

본 발명의 방법에 따라서 본원에 기재한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 치료할 수 있는 환자는 예를 들어 건선; 재협착; 아테롬성동맥경화증; BPH; 유방암, 예컨대 유선의 도관 조직에서의 도관 암종, 수질 암종, 콜로이드성 암종, 관성 암종 및 염증성 유방암; 난소암, 예컨대 상피성 난소 종양, 예컨대 난소에서의 선암 및 난소로부터 복강으로 이동한 선암; 자궁암; 자궁경부암, 예컨대 경부 상피에서의 선암, 예컨대 편평 세포 암종 및 선암; 전립선암, 예컨대 선암 또는 골로 이동한 선암으로부터 선택된 전립선암; 췌장암, 예컨대 췌장관 조직에서의 상피성 암종 및 췌장관에서의 선암; 방광암, 예컨대 방광에서의 이행 세포 암종, 요로상피 암종 (이행 세포 암종), 방광을 연결하는 요로상피 세포에서의 종양, 편평 세포 암종, 선암 및 소세포암; 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 골수이형성증 및 골수증식성 장애; 골암; 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암 (NSCLC) (편평 세포 암종, 선암 및 대세포 미분화 암종으로 나뉨) 및 소세포 폐암; 피부암, 예컨대 기저 세포 암종, 흑색종, 편평 세포 암종 및 자외선 각화증 (때때로 편평 세포 암종으로 발전하는 피부 상태임); 눈의 망막아세포종; 피부 또는 안내 (눈) 흑색종; 원발성 간암 (간에서 시작되는 암); 신장암; 갑상선암, 예컨대 유두상, 여포성, 수질 및 미분화; AIDS-관련 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역아세포성 림프종 및 소형 비-절단 세포 림프종(small non-cleaved cell lymphoma); 카포시 육종; B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV)와 같은 바이러스-유도성 암, 및 간세포 암종; 인간 림프친화성 바이러스-제1형 (HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인간 유두종 바이러스 (HPV) 및 자궁경부암; 중추신경계 (CNS)의 암, 예컨대 원발성 뇌 종양, 예컨대 교종 (성상세포종, 미분화 성상세포종 또는 다형성 교아세포종), 희돌기교종, 상의세포종, 수막종, 림프종, 신경초종 및 수모세포종; 말초 신경계 (PNS)의 암, 예컨대 청신경종 및 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 예컨대 신경섬유종 및 신경초종, 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 수막종, 악성 중피종 및 악성 혼합형 뮐러 종양; 구강 및 구인두의 암, 예컨대 하인두암, 후두암, 비강인두암 및 구인두암; 위암, 예컨대 림프종, 위 간질 종양 및 카르시노이드 종양; 고환암, 예컨대 생식 세포 종양 (GCT), 예컨대 정상피종 및 비-정상피종, 및 생식선 간질 종양, 예컨대 라이디히 세포 종양 및 세르톨리 세포 종양; 흉선암, 예컨대 흉선종, 흉선 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양; 직장암; 및 결장암으로 진단받은 환자를 포함한다.

키트

본원에 기재한 화합물, 조성물 및 방법은 장애, 예컨대 본원에 기재한 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는, 용기 중의 본원에 기재한 화합물(들) 또는 조성물 및 임의로는 해당 키트를 본원에 기재한 다양한 방법 및 접근법에 따라 사용하는 방법을 교시하는 지침서를 포함한다. 이러한 키트는 또한 정보, 예컨대 학술 참고문헌, 패키지 삽입 물질, 임상 실험 결과, 및/또는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 수립하고/하거나 용량, 투여법, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리자에게 유용한 기타 정보를 기재한 여러가지에 대한 요약서를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어 생체내 모델을 수반하는 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 실험을 바탕으로 하는 연구의 결과를 기초로 할 수 있다. 본원에 기재한 키트는 건강 관리자, 예컨대 전문의, 간호사, 약사, 처방전 취급인 등에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 또한 소비자에게 직접 판매될 수도 있다.

본원에 기재한 화합물은 진단용 및 연구 시약으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재한 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 세포 및 조직 내에서 발현된 유전자의 발현 패턴을 밝혀내기 위한 차별적이고/이거나 조합적인 분석에서의 도구로서 유용할 수 있다. 비-제한적인 일례로서, 1종 이상의 화합물을 처치한 세포 또는 조직 내에서의 발현 패턴을 상기 화합물을 처치하지 않은 대조군 세포 또는 조직과 비교하고, 생성된 패턴을 차별적인 유전자발현 수준에 대해 분석하는데, 이는 이러한 수준이 예를 들어 조사하는 유전자의 질환 관련성, 신호전달 경로, 세포내 위치, 발현 수준, 크기, 구조 또는 기능과 관련이 있기 때문이다. 이러한 분석은 발현 패턴에 영향을 미치는 다른 화합물의 존재 또는 부재하에 자극되거나 자극되지 않은 세포에 대하여 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 제제는 인간 치료에 유용할 뿐만이 아니라, 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이), 외래 동물 및 축산 동물 (예를 들어, 말), 예컨대 포유동물, 설치류 등의 수의학적 치료에도 유용하다

하기 제공되는 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 어떠한 방식으로도 하기하는 실시예 및 제조예의 범위로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

실시예

술폰아미드를 합성하기 위한 일반적인 절차

절차 A: 무수 디클로로메탄 (3 mL/mmol) 중 아민 (1 당량)의 용액에 무수 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하였다. 상기 용액에 술포닐 클로라이드 (1 당량)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카에서의 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

절차 B: 무수 피리딘 (5 mL/mmol) 중 아민 (1 당량)의 교반 용액에 술포닐 클로라이드 (1 내지 5 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

절차 C: 요오도-원자의 치환:

디옥산 및 물 (3:1)의 탈산소화된 혼합물 중 1 당량의 아릴 요오다이드, 1.5 당량의 보론산 또는 보론산 에스테르, 0.25 당량의 PdCl₂(dppf)×DCM 및 10 당량의 무수 K₂CO₃ 분말을 함유하는 현탁액을 극초단파 반응기에서 60분 동안 115℃에서 가열하였다. 이것을 수성 NH₄Cl/THF로 추출하고, 유기 분획물을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 조 반응 생성물을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (Si, EtOAc/헥산, 또는 CHCl₃/MeOH)로 정제하였다. 수율: 20％ 내지 40％.

절차 D: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-(알킬아미노)에탄술폰아미드의 합성:

2-클로로-에탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL, 1 mmol)를 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 5,6-디플루오로-N¹-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.364 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 용액 중 또는 순수(neat) 액체로서의 과량의 아민 (10 당량)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 묽은 HCl (2×20 mL, 2 N) 및 포화 NaHCO₃ (2×10 mL) 용액으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, CH₂Cl₂ 층을 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 정제용 HPLC 조건하에 정제하여 순수한 생성물을 50％ 내지 60％ 수율로 수득하였다.

실시예 1

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)메탄술폰아미드:

단계 A: 2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-6-니트로아닐린:

무수 THF 100 mL 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (11.40 g, 47 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 1 M LHMDS 용액 (47 mmol) 47 mL를 적가하였다. 용액의 색상이 짙은 자주색으로 변하였다. 상기 용액을 캐뉼라를 통해 적하 깔때기로 옮기고, 상기 용액 (아민 유리 염기를 함유함)을 무수 THF (50 mL) 중 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠 (8.321 g, 47.0 mmol)의 용액에 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 아르곤하에 15시간 동안 교반하였다. 용매의 부피를 감소시킨 후에 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 용매를 제거하고, 수득된 짙은 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:5, R_f = 0.58)로 정제하여 조 생성물을 수득하였고, 이것은 진공하에 건조시킨 후에 갈색 고체가 되었다 (수득량, 수율: 6.23 g, 33.6％):

단계 B: 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민:

에탄올 300 mL 중 니트로-디아릴아민 (6.23 g, 15.8 mmol)의 용액에 철 분말 (13.74 g, 246 mmol) 및 염화암모늄 (13.59 g, 254 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃의 오일조 온도에서 14시간 동안 교반하에 가열하였다. 이것을 여과하고, 잔류물을 에탄올로 2회 세척하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/1 M NaOH 용액으로 추출하였다. 추출 동안에, 더 많은 침전물이 형성되어 이것을 여과하고 버렸다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 CHCl₃/헥산 (1:50)으로부터 재결정화하였다. 생성물을 갈색 침상물로서 수득하였다 (2.094 g, 66％).

단계 C: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)메탄술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 2

2N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 시클로프로판술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 3

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 이소프로필술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 39％.

실시예 4

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)부탄-1-술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 n-부틸술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 55％.

실시예 5

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로 에탄 술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1,1,1-트리플루오로에틸술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 28％.

실시예 6

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)부탄-2-술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 sec-부틸술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 22％.

실시예 7

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-N-메틸 시클로프로판 술폰아미드:

무수 THF 3 mL 중 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-술폰아미드 (실시예 2 참조) (283.9 mg, 0.61 mmol)의 용액에 -78℃에서 1 M LHMDS 용액 (0.6 mL, 0.6 mol)을 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (0.8 mL, 1.824 g, 12.9 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 7시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 염수로 추출하였다. 유기 분획물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 수득된 조 생성물을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (Si, EtOAc/헥산 1:2, R_f = 0.45)로 정제하였다. 수득량, 수율: 205 mg, 70％.

실시예 8

1-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐) 메탄 술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 클로로메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 9

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-메틸프로판-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 2-메틸프로판-2-술포닐 클로라이드 (문헌 절차에 따라 합성함)와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 10

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로펜탄술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 시클로펜탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 11

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로헥산술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 시클로헥산술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 12

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: n-부틸 3-클로로-1-프로판술포네이트:

CH₂Cl₂ (50 mL) 중 트리에틸아민 (28 mL, 200 mmol)을 CH₂Cl₂ (250 mL) 중 3-클로로-1-프로판술포닐 클로라이드 (36.6 g, 200 mmol) 및 1-부탄올 (18.4 g, 240 mmol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂ (200 mL)로 희석하고 세척 (수성 HCl)하여 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 증발시켜 조 형태의 표제 생성물 1 (40.85 g, 95％)을 약간 황색의 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

단계 B: 1-부틸 시클로프로판술포네이트:

1-부틸 3-클로로-1-프로판술포네이트 (THF 25 mL 중 4.6 g, 21.39 mmol) 및 부틸리튬 (14.7 mL, 23.53 mmol, 1.6 M, THF)의 용액을 THF (150 mL)에 -78℃에서 질소 대기하에 동시에 첨가하였다. 상기 용액이 0℃로 가온되도록 한 후에 물 (2 mL)로 켄칭(quenching)시켰다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (150 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 원하는 조 생성물 (3.23 g, 78.22％)을 거의 순수한 형태로 옅은 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 C: 부틸 1-메틸-시클로프로판술포네이트:

THF (15 mL) 중 1-부틸 시클로프로판술포네이트 (1 g, 5.58 mmol)의 용액에 부틸리튬 용액 (3.84 mL, 6.14 mmol, 1.6 M, THF)을 -78℃에서 질소 대기하에 서서히 첨가하였다. 15분 후에 MeI (0.72 mL, 11.16 mmol)를 첨가하고, 상기 용액이 0℃로 가온되도록 하고, 물 (1 mL)로 켄칭시켰다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 헥산/CH₂Cl₂)에서 정제하여 표제 생성물 (0.59 g, 55.0％)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 D: 1-칼륨 1-메틸-시클로프로판술포네이트:

DME (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 1-부틸 1-메틸-시클로프로판술포네이트 (0.386 g, 2 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (0.194 g, 2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 증발시켜 조 술포네이트 (0.348 g, 정량적)를 수득하였고, 이것을 진공하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.

단계 E: 1-메틸-시클로프로판술포닐클로라이드:

1-칼륨 1-메틸-시클로프로판술포네이트 (0.348 g, 2 mmol), 티오닐 클로라이드 (5 mL) 및 DMF (5 방울)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 조 생성물을 황색 고무상 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.

단계 F: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1-메틸-시클로프로판술포닐클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 13

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 부틸 시클로프로판술포네이트:

시클로프로판술포닐 클로라이드 (5 g, 35 mmol, 1 당량)를 과량의 BuOH (20 mL) 중에 용해하고, 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 냉각시켜 피리딘 (5.8 mL, 70 mmol, 2 당량)을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 실온에서 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 백색 고체를 CHCl₃ 중에 용해시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 농축시켜 오일을 수득하였다 (4.8 g, 24.9 mmol, 71％).

단계 B: 부틸 1-알릴시클로프로판-1-술포네이트:

THF 중 1-부틸 시클로프로판술포네이트 (4.8 g, 24.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 부틸리튬 용액 (15.6 mL, 24.9 mmol, 1.6 M, THF) 및 알릴 요오다이드 (24.9 mmol)를 질소 대기하에 동시에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 헥산/CH₂Cl₂)에서 정제하여 표제 생성물 (3.75 g, 69.0％)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 C: 칼륨 1-알릴시클로프로판-1-술포네이트:

DME (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 1-부틸 1-메틸-시클로프로판술포네이트 (3.75 g, 17.2 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (1.7 g, 17.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 증발시켜 조 술포네이트 (3.44 g, 정량적)를 수득하였고, 이것을 진공하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.

단계 D: 1-알릴시클로프로판-1-술포닐 클로라이드:

칼륨 1-알릴시클로프로판-1-술포네이트 (3.44 g, 17.2 mmol), 티오닐 클로라이드 (10 mL) 및 DMF (5 방울)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 조 생성물을 황색 고무상 오일로서 수득하였고, 이것을 헥산으로 세척하여 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다 (2.7 g, 15 mmol, 87％).

단계 E: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1-알릴시클로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

단계 F: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드 (0.77 g, 1.52 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.18 g, 1.52 mmol)를 THF (50 mL) 중에 용해하였다. 사산화오스뮴 (0.152 mmol, 0.965 mL, H₂O 중 4％)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 유기 상을 물로 세척하여 건조 (MgSO₄)시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH)에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (0.65 g, 79％).

실시예 14

(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

순수한 S 이성질체를 라세미 혼합물 (실시예 13)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다.

실시예 15

(R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

순수한 R 이성질체를 라세미 혼합물 (실시예 13)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다.

실시예 16

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 2-(1-브로모시클로프로필)에탄올:

무수 DCM 100 mL 중 순수 디에틸 아연 (3.3 mL, 3.977 g, 30 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.31 mL, 3.4188 g, 30 mmol)을 0℃에서 매우 서서히 적가하였다 (주의: 격렬한 기체 발생, 발열!). TFA의 첨가 완료 후, 상기 현탁액을 20분 동안 동일 온도에서 교반한 후에 디요오도 메탄 (2.45 mL, 8.134 g, 30.4 mmol)을 첨가하였다. 이것을 0℃에서 20분 동안 더 교반한 후에 DCM 10 mL 중 3-브로모부트-3-엔-1-올 (1 mL, 1.523 g, 10.1 mmol)의 용액을 동일 온도에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 MeOH 100 mL 및 염수 40 mL로 켄칭시키고, 이것을 30분 더 교반하였다. 용매를 감소시키고, 잔류물을 CHCl₃/수성 NH₄Cl로 추출하였다. 유기 층을 수집하여 염수 및 물로 세척하고, 용매를 제거하여 2-(1-브로모시클로프로필)에탄올을 충분한 순도 (1.6564 g, 100％)로 수득하였다.

단계 B: TBS 보호된 2-(1-브로모시클로프로필)에탄올:

무수 DCM 30 mL 중 시클로프로필 알콜 (단계 A) (1.303 g, 7.95 mmol)의 용액에 무수 피리딘 (1.2 mL, 1.1736 g, 14.8 mmol) 및 TBSOTf (2.7 mL, 3.1077 g, 11.76 mol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 CHCl₃/염수로 추출하고, 유기 분획물을 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 감소시키고, 조 생성물을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (Si, CHCl₃/헥산 1:10, R_f = 0.4)로 정제하였다. 수득량, 수율: 0.796 g, 36％.

단계 C: TBS 보호된 2-(1-클로로술포닐시클로프로필)에탄올:

무수 디에틸 에테르 15 mL 중 단계 B에서 제조한 시클로프로필 브로마이드 (1.1227 g, 4.04 mmol)의 용액에 펜탄 중 1.7 M t-BuLi 용액 (4.8 mL, 8.16 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 이 온도에서 교반한 후에 디에틸 에테르 8 mL 중 신선하게 증류시킨 술푸릴 클로라이드 (0.65 mL, 1.029 g, 8.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 전달 캐뉼라를 통해 옮겼다. 황색 현탁액을 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 잉여 술푸릴 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 헥산으로 2회 추출하여 여과한 후에 용매를 진공하에 증발시켜 술포닐 클로라이드를 충분한 순도의 무색 오일로서 수득하였다. 수득량 (수율): 870 mg (72％).

단계 D: TBS-보호된 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 단계 C에서 제조한 시클로프로필술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

단계 E: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF 1 mL 중 단계 D에서 제조한 TBS-보호된 술폰아미드 (21 mg, 0.033 mmol)의 용액에 1.2 N 수성 HCl 용액 0.1 mL를 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시키고, 잔류물을 수성 NaHCO₃ 용액 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획물을 MgSO₄로 건조시켜 휘발물질을 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (Si, CHCl₃/MeOH 10:1, R_f = 0.45)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량 (수율): 16.9 mg (100％).

실시예 17

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-3-히드록시프로판-1-술폰아미드:

1,4-디옥산 8 mL 및 H₂O 2 mL의 혼합물 중 3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-프로판-1-술폰아미드 (69.4 mg, 0.138 mmol)의 용액에 KOH 분말 (0.674 g, 12.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3일 동안 환류 온도로 가열하였다. 이것을 EtOAc/염수로 추출하고, 유기 분획물을 Na₂SO₄로 건조시켜 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (Si, DCM/MeOH 5:1, R_f = 0.3)로 정제하였다. 수득량 (수율): 41 mg (62％).

실시예 18

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-3-술폰아미드를 형성하였다.

실시예 19

N-(5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)술파모일)-메틸티아졸-2-일)아세트아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 N-(5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)술파모일)-4-메틸티아졸-2-일)아세트아미드를 수득하였다.

실시예 20

5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 5-(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-술폰아미드를 수득하였다.

실시예 21

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-3,5-디메틸이속사졸-4-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-3,5-디메틸이속사졸-4-술폰아미드를 수득하였다.

실시예 22

5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드를 수득하였다.

실시예 23

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸푸란-3-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 2,5-디메틸푸란-3-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸푸란-3-술폰아미드를 수득하였다.

실시예 24

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-술폰아미드를 수득하였다.

실시예 25

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,4-디메틸티아졸-5-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (0.182 mmol)을 2,4-디메틸티아졸-5-술포닐 클로라이드 (0.5 mmol)와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,4-디메틸티아졸-5-술폰아미드를 수득하였다.

실시예 26

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 27

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 티오펜-3-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 28

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)푸란-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 푸란-2-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 29

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-5-메틸티오펜-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 5-메틸티오펜-2-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 30

5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 31

5-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 32

4-브로모-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 4-브로모티오펜-3-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 33

4-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 4-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 34

3-브로모-5-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-2-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 3-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 35

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2,5-디메틸티오펜-3-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 2,5-디메틸티오펜-3-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 36

2,5-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)티오펜-3-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 2,5-디클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 37

메틸 3-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)술파모일)티오펜-2-카르복실레이트:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 메틸 3-(클로로술포닐)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 38

메틸 5-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)술파모일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트:

일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 메틸 5-(클로로술포닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 39

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-5-메틸이속사졸-4-술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 상응하는 술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 22％.

실시예 40

3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 A에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 41

N-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 42

N-(3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 43

N-(2-(4-tert-부틸-2-클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 44

N-(2-(2,4-디클로로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 45

3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 46

N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)메탄술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 47

3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 48

3-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸)페닐아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드:

실시예 1 참조.

실시예 49

시클로프로판술폰산 (3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐)-아미드:

단계 A: (2-플루오로-4-요오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐)-아민:

무수 THF (100 mL) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (3.64 g, 15.37 mmol)의 교반 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 1.0 M 리튬헥사메틸디실아지드 (LiN(SiMe₃)₂) "LHMDS" (15.37 mL, 15.37 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 더 계속 교반한 후에 2,3,4,6-테트라플루오로니트로벤젠을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 더 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (3.75 g, 수율: 59.24％).

단계 B: 3,4,6-트리플루오로-N²-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-벤젠-1,2-디아민:

EtOH (200 mL) 중 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐)-아민 3 (5.2 g, 12.62 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (10.12 g, 189.3 mmol) 및 철 분말 (10.57 g, 189.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 계속 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 냉각되도록 하고, 셀라이트(celite)에서 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc로 취하여 물로 세척하였다. EtOAc 층을 황산나트륨에서 건조시키고 EtOH로부터의 결정화로 추가로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (3.2 g, 수율: 66.39％).

단계 C: 4,6,7-트리플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온:

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 3,4,6-트리플루오로-N2-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-벤젠-1,2-디아민 3 (0.285 g, 0.74 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.125 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였고, 이때 생성물이 침전되었다. 백색 고체를 여과하고, 임의의 정제 없이 추가로 사용하였다 (0.2 g, 수율: 65.85％):

단계 D/E: 시클로프로판술폰산 (3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐)-아미드:

무수 THF (4 mL) 중 4,6,7-트리플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온 (0.2 g, 0.41 mmol)의 교반 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 1.0 M LiHMDS 용액 (0.41 mL, 0.41 mmol)을 서서히 첨가하였고 (2 mL), 이후에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.050 mL, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하고 건조될 때까지 농축시켜 EtOAc로 취하였다. EtOAc를 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 잔류물 1-시클로프로판술포닐-4,5,7-트리플루오로-3-(2- 플루오로-4-요오도-페닐)-1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-온 5를 디옥산 (2 mL)으로 취하고, 여기에 1.0 N NaOH (0.5 mL)를 첨가하고, 50℃의 실내에서 16시간 동안 계속 교반하였다. TLC에서는 반응이 불완전한 것으로 나타났고, 생성물을 HPLC로 정제하여 회백색 고체 (4.4 mg)를 수득하였다.

실시예 50

N-(3,4-디플루오로-2-(4-플루오로-2-요오도페닐아미노)-6-에톡시페닐)시클로프로판 술폰아미드:

단계 A: (2,3-디플루오로-5-메톡시-6-니트로-페닐)-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아민:

무수 THF (25 mL) 중 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐)-아민 (1.23 g, 3 mmol)의 교반 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 25％ NaOMe (0.68 mL, 0.3 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고 16시간 더 계속 교반하였다. TLC에서는 반응이 불완전한 것으로 나타났다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (0.6 g, 수율: 47.6％).

단계 B: 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민:

EtOH (20 mL) 중 (2,3-디플루오로-5-메톡시-6-니트로-페닐)-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아민 (0.57 g, 1.34 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (1.18 g, 20.16 mmol) 및 철 분말 (1.15 g, 21.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 냉각되도록 하고, 셀라이트에서 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc로 취하여 물로 세척하였다. EtOAc 층을 황산나트륨에서 건조시키고 EtOH로부터의 결정화로 추가로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.47 g, 수율: 90.3％).

단계 C: 6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온:

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (0.17 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.085 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였고, 이때 생성물이 침전되었다. 백색 고체를 여과하고, 임의의 정제 없이 추가로 사용하였다 (0.089 g).

단계 D/F: N-(3,4-디플루오로-2-(4-플루오로-2-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로프로판술폰아미드:

무수 THF (4 mL) 중 1-(시클로프로필술포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.89 g, 0.17 mmol)의 교반 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 1.0 M LiHMDS 용액 (0.17 mL, 0.17 mmol)을 서서히 첨가하였고 (2 mL), 이후에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.021 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하고 건조될 때까지 농축시켜 EtOAc로 취하였다. EtOAc를 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 1-(시클로프로필술포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 디옥산 (2 mL)으로 취하고, 여기에 1.0 N NaOH (0.5 mL)를 첨가하고, 50℃의 실내에서 16시간 동안 계속 교반하였다. TLC에서는 반응이 불완전한 것으로 나타났고, 생성물을 HPLC로 정제하여 회백색 고체 (2.5 mg)를 수득하였다.

실시예 51

메틸술폰산 (3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-6-메톡시-페닐)-아미드:

무수 CH₂Cl₂ (4 mL) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (0.150 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.264 mL, 1.9 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였고, TLC에서는 출발 물질과 함께 2종의 생성물이 관찰되어 반응이 불완전한 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 건조될 때까지 농축시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 소량의 생성물은 예상된 화합물 (6.4 mg)인 것으로 밝혀졌다.

실시예 52

1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(4-플루오로-2-요오도-페닐아미노)-페닐]-아미드:

단계 A: 1-알릴-시클로프로판술폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)페닐]-아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드를 3,5,6-트리플루오로-N¹-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.

단계 B: 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-알릴-시클로프로판술폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-페닐]-아미드 (110 mg, 0.21 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (24.6 mg, 0.21 mmol)를 THF (8 mL) 중에 용해하였다. 사산화오스뮴 (0.021 mmol, 0.153 mL, H₂O 중 4％)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (0.89 g, 75％).

실시예 53

(S)-1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

순수한 S 이성질체를 라세미 혼합물 (실시예 52)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다.

실시예 54

(R)-1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

순수한 R 이성질체를 라세미 혼합물 (실시예 52)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다.

실시예 55

단계 A: 1-알릴-N-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.

단계 B: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로프로판-1-술폰아미드 (97 mg, 0.18 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (21 mg, 0.18 mmol)를 THF (8 mL) 중에 용해하였다. 사산화오스뮴 (0.018 mmol, 0.13 mL, H₂O 중 4％)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH)에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (0.80 g, 78％).

실시예 56

(S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

순수한 S 이성질체를 라세미 혼합물 (실시예 55)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다.

실시예 57

(R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

순수한 R 이성질체를 라세미 혼합물 (실시예 55)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다.

실시예 58

1-(2-히드록시에틸)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: TBS-보호된 1-(2-히드록시에틸)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 실시예 16의 단계 C에서 제조한 술포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-플루오로벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 13％.

단계 B: 1-(2-히드록시에틸)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

실시예 16의 단계 E에서와 동일한 절차를 수행하였다. 수율: 100％.

실시예 59

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: TBS-보호된 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 실시예 16의 단계 C에서 제조한 술포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 37％.

단계 B: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

실시예 60

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 디메틸 2-(2-브로모알릴)말로네이트:

HMPA (50 mL, 수소화칼슘으로부터 증류시킴) 중 수소화나트륨 (5.0 g, 125 mmol)의 현탁액에 HMPA (5 mL) 중 디메틸 말로네이트 (11.7 mL, 100 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, HMPA (5 mL) 중 2,3-디브로모프로펜 (12.2 mL, 100 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 다음으로, 상기 용액을 40℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl (10％, 88 mL)로 켄칭시켜 에테르 (3×45 mL)로 추출하였다. 유기 분획물을 수집하여 MgSO₄에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/헥산)를 통해 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (16.3 g, 65％).

단계 B: 2-(2-브로모알릴)프로판-1,3-디올:

수소화리튬알루미늄 (1.9 g, 7.65 mmol)을 무수 디에틸 에테르 (50 mL) 중에서 슬러리화하고, 드라이아이스/아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 에테르 (26 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (0.639 g, 16.84 mmol)의 용액을 적가하였다. 말로네이트를 첨가한 후에 상기 용액이 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 염수 (50 mL)로 켄칭시켜 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하고 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 원하는 생성물을 수득하였고 (1.3 g, 86％), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 C: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 2-(2-브로모알릴)프로판-1,3-디올:

단계 B로부터의 생성물 (2.8 g, 14.20 mmol)을 무수 THF (140 mL) 중에 용해하였다. 무수 피리딘 (2.5 mL, 31.24 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 (7.2 mL, 31.24 mmol)를 적가하고, 완료 후에는 상기 반응 용액을 35℃로 가열하였다. 6일 동안 교반한 후, 상기 반응물을 염수 100 mL로 켄칭시켜 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고 MgSO₄에서 건조시켰다. 합한 유기 상을 증발시켜 조 생성물 (5.5 g, 91％)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 D: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 2-((1-브로모시클로프로필)메틸)프로판-1,3-디올:

반응 플라스크에 무수 CH₂Cl₂ (10 mL) 및 디에틸 아연 (헥산 중 1.0 M, 4.65 mL, 4.65 mmol)을 0℃에서 충전하였다. 트리플루오로아세트산 (0.358 mL, 4.65 mmol)을 적가하고, 상기 용액이 20분 동안 교반되게 하였다. 이어서, 디요오도메탄 (0.375 mL, 4.65 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 20분 더 교반하였다. 최종적으로, 단계 C로부터의 생성물 (0.492 g, 1.16 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 16시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온되게 하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭시켰다. 층을 분배하고, 수성 상을 클로로포름 (3×5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하여 MgSO₄에서 건조시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/헥산)를 통해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.280 g, 64％).

단계 E: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드:

단계 D로부터의 생성물 (0.507 g, 1.16 mmol)을 무수 에테르 (6 mL) 중에 용해하고, 상기 반응 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이후, tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 1.50 mL, 2.55 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 리튬화된 생성물을 무수 에테르 (6 mL) 중 술푸릴 클로라이드 (0.206 mL, 2.55 mmol)의 교반 용액에 캐뉼라를 통해 -78℃에서 옮겼다. 옮기는 작업이 일단 완료된 후, 상기 용액이 실온으로 가온되도록 하여 용매를 증발시키고, 생성된 백색 고체를 무수 헥산 중에서 슬러리화하였다. 상기 슬러리를 즉시 셀라이트를 통해 여과하고, 모든 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 조 생성물 (0.376 g, 71％)을 황색 오일로서 단리하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 F: 디-tert-부틸디메틸실릴 보호된 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (8.8 mg, 0.022 mmol)을 아르곤 대기하에서 무수 피리딘 (0.5 mL) 중에 용해하였다. 단계 E로부터의 생성물 (20.5 mg, 0.045 mmol)을 무수 피리딘 (0.5 mL) 중에 용해하여 반응 플라스크에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.75 mg, 15％).

단계 G: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 F로부터의 생성물 (27.9 mg, 0.0342 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해하고, 수성 HCl (1.2 N, 0.2 mL)로 0℃에서 처리하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭시켜 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시키고 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 메탄올/클로로포름)를 통해 정제한 후에 LC-MS 정제를 실시하여 표제 화합물을 수득하였다 (11.8 mg, 59％).

실시예 61

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로부탄 술폰아미드:

단계 A: 시클로부탄술포닐 클로라이드:

무수 디에틸 에테르 20 mL 중 Mg 터닝(turning) (0.790 g, 32.5 mmol)의 현탁액을 강력하게 교반하면서 여기에 디에틸 에테르 20 mL 중 시클로부틸브로마이드 (1.8 mL, 2.5722 g, 19.1 mmol)의 용액을 소량씩 첨가하였다. 초기 발열 반응이 멈춘 후에, 상기 혼합물을 30분 동안 환류 온도로 추가로 가열하였다. 상기 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 상등액을 무수 DCM 30 mL 중 술푸릴 클로라이드 (4.6 mL, 7.728 g, 57.2 mmol)의 빙냉 용액에 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 현탁액을 실온으로 가온하고 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 오일-펌프 진공하에 15분 동안 건조시킨 후에 헥산 (150 mL)으로 추출하였다. 헥산 현탁액을 여과하고, 헥산을 진공하에 제거하여 조 생성물을 짙은 자주색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 약간의 미반응 시클로프로필브로마이드가 여전히 존재하였다. 조 수득량 (수율): 1.1 g (38％).

단계 B: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)시클로부탄술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 상기 단계에서 제조한 시클로부틸술포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 75％.

실시예 62

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: (3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올:

THF 및 물의 혼합물 (50 mL, 9:1) 중 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (7.0 g, 43.75 mmol)의 냉각 (-5℃) 용액에 NaBH₄ (1.662 g, 43.75 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 서서히 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 2시간의 기간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하고, 빙냉 묽은 HCl (200 mL, 1 N)에 조심스럽게 부었다. 오일 층을 CH₂Cl₂ (250 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (200 mL)로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켰다. 수득된 조 생성물 (7.08 g, 정량적)을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 B: 5-(브로모메틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠:

CH₂Cl₂ (150 mL) 중 (3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올 (40 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 티오닐 브로마이드 (6.16 mL, 80 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 빙수 (200 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO₃ (2×200 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 상응하는 브로모 화합물을 옅은 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

단계 C: 1,2,3-트리플루오로-5-메틸벤젠:

상기 브로모 화합물 (40 mmol)을 트리에틸실란 (48 mmol)과 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 고체 PdCl₂ (4 mmol)로 소량씩 처리하였다. 수분 후에, 격렬한 발열 반응이 일어났고, 환류 응축기를 사용하여 상기 플라스크의 내용물을 조심스럽게 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 더 교반하고, 상기 내용물이 16시간에 걸쳐 침강되도록 하였다. 이어서, 조 액체 생성물을 조심스럽게 경사분리하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 반응은 정량적 수율로 진행된 것으로 예상되었다.

단계 D: 1,2,3-트리플루오로-5-메틸-4-니트로벤젠:

1,2,3-트리플루오로-5-메틸벤젠 (40 mmol)을 진한 H₂SO₄ (50 mL)에 0℃ 내지 5℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진한 HNO₃ (3.39 mL, 48.44 mmol, 90％)으로 서서히 처리하면서 내부 온도는 20℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 얼음 (300 g)에 붓고, 오일 층을 CH₂Cl₂ (2×125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (6.5 g, 85％).

단계 E: 2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-6-니트로아닐린:

2-플루오로-4-요오도아닐린 및 1,2,3-트리플루오로-5-메틸-4-니트로벤젠을 실시예 1 (단계 A)에 기재한 조건을 이용하여 반응시켜서 표제 화합물을 형성하였다.

단계 F: 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸벤젠-1,2-디아민:

2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-6-니트로아닐린을 실시예 1 (단계 B)에 기재한 조건을 이용하여 환원시켜서 표제 화합물을 형성하였다.

단계 G: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드 (142 mg, 142 mg)를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (150 mg, 0.4 mmol)과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다 (100 mg, 47％).

단계 H: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)시클로프로판-1-술폰아미드 (150 mg, 0.29 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (33 mg, 0.29 mmol)를 THF (5 mL) 중에 용해하였다. 사산화오스뮴 (0.029 mmol, 0.18 mL, H₂O 중 4％)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH)에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (0.110 g, 68％).

실시예 63

1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에탄올:

MeMgBr의 에테르성 용액 (17.41 mL, 52.24 mmol, 3 M)을 -78℃에서 THF (125 mL) 중 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (6.96 g, 43.53 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 냉각 (0℃)시키고, 과량의 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 순차적으로 사용하여 켄칭시켰다. 과량의 무수 MgSO₄ (5 g)를 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트에서 여과하고 고체를 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜 생성물을 정량적 수득량 (7.65 g)으로 수득하였다.

단계 B: 5-(1-브로모에틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠:

CH₂Cl₂ (250 mL) 중 1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에탄올 (7.65 g, 43.5 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 티오닐 브로마이드 (18.1 g, 87 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 빙수 (200 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하여 포화 NaHCO₃ (2×200 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 상응하는 브로모 화합물을 옅은 황색 오일로서 정량적 수득량 (10.4 g)으로 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

단계 C: 5-에틸-1,2,3-트리플루오로벤젠:

상기 브로모 화합물 (9.65 g, 40.4 mmol)을 트리에틸실란 (41 mmol)과 혼합하고, 상기 반응 혼합물을 고체 PdCl₂ (177 mg, 4 mmol)로 소량씩 처리하였다. 수분 후에, 격렬한 발열 반응이 일어났고, 환류 응축기를 사용하여 상기 플라스크의 내용물을 조심스럽게 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 더 교반하고, 상기 내용물이 16시간에 걸쳐 침강되도록 하였다. 이어서, 조 액체 생성물을 조심스럽게 경사분리하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 반응은 정량적 수율로 진행된 것으로 예상되었다.

단계 D: 1-에틸-3,4,5-트리플루오로-2-니트로벤젠:

1,2,3-트리플루오로-5-메틸벤젠 (6.46 g, 40.4 mmol)을 진한 H₂SO₄ (50 mL)에 0℃ 내지 5℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진한 HNO₃ (3.39 mL, 48.44 mmol, 90％)으로 서서히 처리하면서 내부 온도는 20℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 얼음 (300 g)에 붓고, 오일 층을 CH₂Cl₂ (2×125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (6.6 g, 79％).

단계 E: 3-에틸-5,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2-니트로아닐린:

2-플루오로-4-요오도아닐린 (2.05 g, 10 mmol) 및 1-에틸-3,4,5-트리플루오로-2-니트로벤젠 (2.37 g, 10 mmol)을 실시예 1 (단계 A)에 기재한 조건을 이용하여 반응시켜서 표제 화합물을 형성하였다 (2.47 g, 60％).

단계 F: 3-에틸-5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민:

1,2,3-트리플루오로-5-메틸-4-니트로벤젠 (2.47 g, 5.85 mmol)을 실시예 1 (단계 B)에 기재한 조건을 이용하여 환원시켜서 표제 화합물을 형성하였다.

단계 G: 1-알릴-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드 (230 mg, 1.27 mmol)를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (100 mg, 0.255 mmol)과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다 (72 mg, 53％).

단계 H: 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(6-에틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메틸페닐)시클로프로판-1-술폰아미드 (70 mg, 0.13 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (15 mg, 0.13 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해하였다. 사산화오스뮴 (0.013 mmol, 0.075 mL, H₂O 중 4％)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH)에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 64

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 1,2,3-트리플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠:

무수 THF (25 mL) 중 3,4,5-트리플루오로-2-니트로페놀 (1.93, 10 mmol), Ph₃P (3.93 g, 15 mmol) 및 2-메톡시-에탄올 (1.18 mL, 15 mmol)의 혼합물에 THF (5 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.91 mL, 15 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시켜 잔류물을 CH₂Cl₂ (100 mL) 중에 용해하고, 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피에서 정제하여 표제 생성물을 68％ (1.70 g) 수율로 수득하였다.

단계 B: 2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-(2-메톡시에톡시)-6-니트로아닐린:

2-플루오로-4-요오도아닐린 (1.6 g, 6.8 mmol) 및 1,2,3-트리플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠 (1.7 g, 6.8 mmol)을 실시예 1 (단계 A)에 기재한 조건을 이용하여 반응시켜서 표제 화합물을 형성하였다 (1.02 g, 32％).

단계 C: 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,2-디아민:

2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-(2-메톡시에톡시)-6-니트로아닐린 (1.017 g, 2.17 mmol)을 실시예 1 (단계 B)에 기재한 조건을 이용하여 환원시켜서 표제 화합물을 형성하였다.

단계 D: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드:

일반적인 절차 B에 따라, 1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드 (450 mg, 2.5 mmol)를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,2-디아민 (219 mg, 2.5 mmol)과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다 (230 mg, 78％).

단계 E: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-(2-메톡시에톡시)페닐)시클로프로판-1-술폰아미드 (230 mg, 0.395 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (46 mg, 0.395 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해하였다. 사산화오스뮴 (0.039 mmol, 0.25 mL, H₂O 중 4％)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH)에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 65

2,4-디클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)벤젠술폰아미드:

적절한 술포닐 클로라이드를 사용하여 방법 A에 따라 합성하였다.

실시예 66

2-클로로-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드:

실시예 67

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드:

실시예 68

4-(N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)술파모일)벤조산:

실시예 69

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)벤젠술폰아미드:

실시예 70

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-플루오로벤젠술폰아미드:

일반적인 절차 D: 요오드 원자의 치환:

디옥산 및 물 (3:1)의 탈산소화된 혼합물 중 1 당량의 아릴 요오다이드, 1.5 당량의 보론산 또는 보론산 에스테르, 0.25 당량의 PdCl₂(dppf)×DCM 및 10 당량의 무수 K₂CO₃ 분말을 함유하는 현탁액을 극초단파 반응기에서 60분 동안 115℃에서 가열하였다. 이것을 수성 NH₄Cl/THF로 추출하고, 유기 분획물을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 조 반응 생성물을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (Si, EtOAc/헥산 또는 CHCl₃/MeOH)로 정제하였다. 수율: 20％ 내지 40％.

실시예 71

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드:

일반적인 절차 D에 따라 합성하였다.

키랄 화합물의 라세미 혼합물을 개개의 거울상이성질체로 분할하는 경우, 어구 '에피머가 "실질적으로 없는"'은 본원에서 사용된 바와 같이 거울상이성질체가 적어도 90％ 과량임을 의미한다.

실시예 72

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐아미노)페닐)시클로프로판 술폰아미드

무수 THF 100 mL 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (11.40 g, 47 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 1 M LHMDS 용액 (47 mmol) 47 mL를 적가하였다. 용액의 색상이 짙은 자주색으로 변하였다. 상기 용액을 캐뉼라를 통해 적하 깔때기로 옮기고, 상기 용액 (아민 유리 염기를 함유함)을 무수 THF (50 mL) 중 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠 (8.321 g, 47.0 mmol)의 용액에 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 아르곤하에 15시간 동안 교반하였다. 용매의 부피를 감소시킨 후에 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 용매를 제거하고, 수득된 짙은 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:5, R_f = 0.58)로 정제하여 조 생성물을 수득하였고, 이것은 진공하에 건조시킨 후에 갈색 고체가 되었다 (수득량, 수율: 6.23 g, 33.6％).

단계 B: 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민

에탄올 300 mL 중 니트로-디아릴아민 (6.23 g, 15.8 mmol)의 용액에 철 분말 (13.74 g, 246 mmol) 및 염화암모늄 (13.59 g, 254 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃의 오일조 온도에서 14시간 동안 교반하에 가열하였다. 이것을 여과하고, 잔류물을 에탄올로 2회 세척하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/1 M NaOH 용액으로 추출하였다. 추출 동안에 더 많은 침전물이 형성되어 이것을 여과하고 버렸다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 CHCl₃/헥산 (1:50)으로부터 재결정화하였다. 생성물을 갈색 침상물로서 수득하였다 (2.094 g, 66％).

단계 C: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)시클로프로판 술폰아미드:

단계 D: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드:

실시예 73

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 74

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일)페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 75

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(피리딘-4-일)페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 76

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 77

N-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드

무수 DMF 1 mL 중 아릴 요오다이드 (75.5 mg, 0.161 mmol), CuCN (46.6 mg, 0.520 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.47 mg)를 함유하는 현탁액을 극초단파 반응기에서 60분 동안 130℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 염수/THF로 추출하고, 유기 분획물을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 이후의 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의해, 생성물을 짙은 적색의 반-고체로서 수득하였다 (R_f = 0.42 (EtOAc/헥산 1:1)). 수율: 15％.

실시예 78

N-(3,4-디플루오로-2-(3-플루오로바이페닐-4-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 79

N-(2-(3'-아세틸-3-플루오로바이페닐-4-일아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 80

N-(2-(4'-시아노-3-플루오로바이페닐-4-일아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 81

N-(2-(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일아미노)-3,4-디플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 82

N-(3,4-디플루오로-2-(3-플루오로-4'-(메틸술폰아미도)바이페닐-4-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 83

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 84

4'-(6-(시클로프로판술폰아미도)-2,3-디플루오로페닐아미노)-3'-플루오로바이페닐-3-카르복실산

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 85

N-(3,4-디플루오로-2-(3-플루오로-3'-(메틸술폰아미도)바이페닐-4-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 86

N-(3,4-디플루오로-2-(3-플루오로-2'-(메틸술폰아미도)바이페닐-4-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 87

N-(3,4-디플루오로-2-(3-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드

일반적인 절차 C에 따라 합성하였다.

실시예 88

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-(메틸아미노)에탄술폰아미드

일반적인 절차 D에 따라 합성하였다.

실시예 89

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)에탄술폰아미드

일반적인 절차 D에 따라 합성하였다.

실시예 90

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-(에틸(메틸)아미노)에탄술폰아미드

일반적인 절차 D에 따라 합성하였다.

실시예 91

N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄술폰아미드

일반적인 절차 D에 따라 합성하였다.

시험관내 생물학적 활성

실시예 92

IC₅₀ 데이타의 생성

재료 및 시약의 제조: 인간 GST-MEK1 및 구성적 활성 대립유전자 GST-MEK1^CA (돌연변이 Ser218Asp 및 Ser222Asp를 보유함)를 야생형 인간 MEK1 cDNA로부터 얻은 효모 발현 벡터 pGEM4Z (프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로 서브클로닝하였다. GST-MEK1^CA를 대장균(Escherichia coli)에서 발현시키고, 글루타티온 세파로스(Glutathione Sepharose) 4B 친화도 수지 (아머샴 파르마샤 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)를 사용하여 부분적으로 정제하였다. ERK2 대립유전자를 pUSEamp (업스테이트 바이오테크놀로지, 인크.(Upstate Biotechnology, Inc.), 미국 매사추세츠주 왈탐 소재)의 MAPK2/Erk2 cDNA (야생형)로부터 벡터 pET21a (노바겐(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로 서브클로닝하여, N-말단 히스티딘-태그가 부착된 마우스 ERK2 대립유전자를 생성하였다. ERK2를 발현시켜 균질해질 때까지 정제하였다 [Zhang, 1993 #33]. 수초 염기성 단백질 (MBP)을 깁코 비알엘(Gibco BRL) (미국 메릴랜드주 록크빌 소재)로부터 구입하였다. 이지타이즈(EasyTides) 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP) ([γ-³³P]) (엔이엔 퍼킨 엘머(NEN Perkin Elmer), 미국 매사추세츠주 웰레슬리 소재)가 모든 키나제 반응에서의 방사선표지원이었다. 활성화된 Raf-1 (말단절단형(truncated)) 및 활성화된 MAP키나제 2/ERK2를 업스테이트, 인크.(Upstate, Inc.) (미국 뉴욕주 레이크 플라시드 소재)로부터 구입하였다. 4％ 내지 20％ 크리테리온 프리캐스트(Criterion Precast) 겔은 바이오-라드(Bio-Rad) (미국 캘리포니아주 허큘레스 소재)로부터 구입하였다.

효소 활성의 측정: 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO) 원액으로부터 1×HMNDE (20 mM HEPES pH 7.2, 1 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 1.25 mM DTT, 0.2 mM EDTA)로 희석하였다. 전형적인 25 ㎕ 검정물은 0.002 나노몰의 MEK1^CA, 0.02 나노몰의 ERK2, 0.25 나노몰의 MBP, 0.25 나노몰의 표지되지 않은 ATP 및 0.1 μCi [γ-³³P] ATP를 함유하였다. 스크리닝 검정물은 본질적으로 4종의 첨가물을 포함하였다. 희석된 화합물 5 ㎕를 96웰 검정 플레이트에 분배하였다. 이어서, 2.5× 효소 칵테일 (오직 MEK1^CA 및 ERK2) 10 ㎕를 각 웰에 첨가한 후에 주위 온도에서 30분 동안 사전인큐베이션하였다. 이어서, 2.5× 기질 칵테일 (표지된 ATP 및 표지되지 않은 ATP + MBP) 10 ㎕를 첨가한 후에 주위 온도에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 10％ 트리클로로아세트산 (TCA) 100 ㎕를 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 반응을 정지시키고 방사선표지된 단백질 생성물을 침전시켰다. 상기 반응 생성물을 물 및 1％ 피로포스페이트로 미리 습윤시켜 둔 유리 섬유 96웰 필터 플레이트에서 수확하였다. 이어서, 상기 필터 플레이트를 물로 5회 세척하였다. 물을 무수 에탄올로 대체하고, 상기 플레이트가 실온에서 30분 동안 공기 건조되도록 하였다. 이면 씰(back seal)을 손으로 적용하고 섬광 칵테일 40 ㎕를 각 웰에 분배하였다. 상부 씰(top seal)을 적용하고, 상기 플레이트를 탑카운트(TopCount)에서 웰 1개 당 2초 동안 계수하였다.

일부 실험에서는 Raf 키나제에 의한 활성화가 요구되는 MEK의 말단절단형 버전을 사용하였다.

실시예 93

EC₅₀ 데이타의 생성

세포에서의 화합물 효과를 인산화된 ERK에 대한 웨스턴 블럿팅으로 결정하였다. MDA-MB-231 유방암 세포를 48웰 플레이트에서 웰 1개 당 20,000개 세포로 플레이팅하고, 37℃의 가습 CO₂ 인큐베이터에서 성장시켰다. 다음 날, 성장 배지 (DMEM + 10％ 태아 소 혈청)를 제거하고 비-영양 배지(starve media) (DMEM + 0.1％ 태아 소 혈청)로 대체하였다. 세포를 16시간 동안 상기 비-영양 배지에서 인큐베이션한 후에 소정 범위의 화합물 농도로 30분 동안 처리하였다. 화합물과 함께 인큐베이션한 후, 세포를 100 ng/mL EGF로 5분 동안 자극하였다. 이어서, 세포를 용해하고, 인산화된 ERK에 대해 생성된 모노클로날 항체를 사용한 웨스턴 블럿팅으로 분석하였다. 근적외선 염료에 접합된 2차 항체를 사용하여 신호를 증폭시키고, 리코르 오디세이 스캐너(Licor Odyssey scanner)에서 검출하였다. 신호의 강도를 정량하고, 상기 데이타를 용량 반응 곡선의 제작 및 EC₅₀ 계산에 사용하였다.

생체내 생물학적 활성

실시예 94

본원에 기재한 화합물 및 조성물은 암, 염증성 장 질환 (IBD), 건선 및 류마티스성 관절염 (RA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 1종 이상의 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본원에 기재한 화합물 및 조성물은 또한 암, IBD, 건선 및 RA를 포함하지만 이에 제한되지 않는 1종 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위해서 1일 1회 또는 2회 경구 투여하는데 유용하다.

하기 구조의 화합물 (상기 실시예 93에 나타낸 표의 화합물 1021, 본원에 기재한 바와 같이 하여 제조함)의 생체내 시험은 본 실시예에 기재되어 있다:

인간 종양을 nu/nu 마우스에 이식하였다. 종양이 대략 100 mm³의 크기가 되면 화합물 1021을 14일 동안 경구 투여하였다. 종양 성장 억제율 (TGI)은, 14일 동안의 처치 후에 비히클 대조군에 대한 처치군에서의 종양 크기 감소율로서 결정하였다. 종점까지의 시간 (TTE (Time To Endpoint))을 종양이 명시된 종점 부피에 도달하는 시간 또는 연구 최종일 중 먼저인 날로 하여 계산하였다. 처치 결과는, 비히클-처치한 대조군 마우스에 대한 처치한 마우스의 중앙 TTE에서의 증가율(％)로 정의되는 종양 성장 지연율(％) (％TGD)로부터 결정하였다. 또한, 상기 동물을 퇴행 반응에 대하여 모니터링하였다. 종양 및 뇌에서의 pERK의 수준을 웨스턴 블럿팅으로 결정하고, 약동학/약력학 연구를 위해서 화합물 1021의 혈장 수준과의 상관관계를 결정하였다. 많은 종양 모델을 상이한 용량 및 투약법으로 평가하였다. 25 mg/kg 또는 50 mg/kg의 1일 1회 (QD) 처치는 A375 흑색종 종양, Colo205 결장암 종양 및 A431 유표피 종양에서 통계적으로 유의한 ％TGD를 나타냈다. 통계적으로 유의한 TGI는 이들 종양 모델 뿐만이 아니라 HT29 결장암 종양에서도 25 mg/kg QD의 경구 투여시에 관찰되었다. 상이한 투약법의 효과는 A375 이종이식편에서 평가하였다. 100 mg/kg 화합물 1021을 2일마다 1회씩 경구 투여한 경우에는 통계적으로 유의한 ％TGD (91％)가 나타났지만, 25 mg/kg의 QD 처치 (143％ TGD) 또는 50 mg/kg의 QD 처치 (233％ TGD)만큼 효과적이지는 않았다. 또한, 1일 2회 (BID) 투여는 ％ TGI로 결정되는 바와 같이 QD 투여보다 더 효과적이었다. 12.5 mg/kg BID 투여는 79.5％ TGI를 나타낸 반면에 화합물 1021의 25 mg/kg QD는 51.7％였다. 25 mg/kg BID 투여는 110.1％ TGI를 나타낸 반면에 50 mg/kg QD는 69.9％ TGI였다. Colo205 이종이식편에서의 약동학/약력학 연구는, 종양에서는 pERK 형성의 억제를 나타냈지만 뇌에서는 최소의 억제가 관찰되어 CNS 침투 제한성을 갖는 강력한 항-종양 활성을 시사하였다.

화합물 1021은 MEK1/2의 강력한 억제제로서, 종양 세포 성장을 시험관내 및 생체내 저해한다. BRAF 상태는 고정-의존적 성장에 있어서 화합물에 의한 성장 억제에 대한 감수성을 결정하지만, 고정-독립적 성장 또는 이종이식편에서는 그렇지 않다. 투여 간격 동안에 적절한 MEK 억제를 유지하는 것이, 보다 빈번한 투여로 효능이 더 높아져서 최고 수준에 이르는 것보다 더 중요하다고 여겨진다. 화합물 1021은 이종이식편 결과를 기초로 할 때 인간에서 유리한 pk 프로파일을 가지며, 인간에서 20 내지 40 mg/일의 프로젝트 치료 용량을 갖는다.

실시예 94A

암 세포 성장의 억제 (GI₅₀)

고정-의존적 성장 억제는 384웰 플레이트에서 성장시킨 세포에 화합물 1021을 48시간 동안 처치한 후에 셀타이터글로(CellTiterGlo) 시약을 사용하여 결정하였다. 고정-독립적 성장 검정은 0.15％ 아가로스를 함유하는 배지 또는 비-결합 플레이트에서 성장시킨 세포 (A431)에 7일 동안 처치한 후에 MTS (메탄티오술포네이트) 시약을 사용하였다. 성장 억제 값 (GI₅₀)은 하기 표에 나타냈다:

실시예 94B

항-종양 이종이식편 활성

암컷 nu/nu 마우스에게 A375 흑색종, Colo205 결장 종양, A431 유표피 종양 또는 HT-29 결장 종양 세포를 이식하고, 이것이 100 내지 200 mm³까지 성장하게 하였다. 화합물 1021 또는 비히클을 14일 동안 1일 1회 (25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 100 mg/kg) 경구 투여하였다. 비히클 및 처치군에 대해 평균 종양 부피를 그래프화하고, 도 1에 나타냈다.

실시예 94C

25 mg/kg QD 사용시의 종양 성장 억제율 (TGI)

표시한 종양 이종이식편에 대하여 25 mg/kg 화합물 1021을 처치한 군에서의 종양 성장 억제율을 계산하였다. 종양 성장 억제율은 14일 동안의 1일 1회 투여의 종료시에 결정하였고, 하기에 따라 계산하였다:

A375 및 Colo205에 대한 범위는 2개의 별도의 연구에서 얻은 값을 대표한다.

^** 실험 동안에 퇴행이 나타났음

실시예 94D

Colo205 이종이식편에서의 ED₅₀

수컷 nu/nu 마우스에게 Colo205 종양 세포를 이식하였다. 10일 후에 상기 동물들을 종양 크기 (126 내지 256 mm³ 범위)에 따라 무작위화하고, 파클리탁셀 (IV, QOD×5), 비히클 또는 화합물 1021 (PO, QD×14)을 처치하였다.

Balb/c 마우스에게 25 mg/kg 화합물 1021을 투여하고 더 낮은 용량의 군에 대한 값을 외삽하여 약력학 파라미터를 구하였고, 하기 표에 나타냈다:

실시예 94E

A375 이종이식편 사용시의 종양 성장 억제율

A375 이종이식편 마우스에게 화합물 1021을 50 mg/kg QD, 25 mg/kg BID, 50 mg/kg QD 및 12.5 mg/kg BID로 하여 투여하였다. ％ TGI를 계산하여 그래프화하고, 도 2에 나타냈다.

실시예 94F

마우스에서의 혈장 농도

암컷 nu/nu 마우스에게 A375 종양 세포를 이식하고, 이것이 100 내지 200 mm³까지 성장하게 하였다. 화합물 1021 또는 비히클을 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) (50 mg/kg QD, 25 mg/kg BID, 50 mg/kg QD 및 12.5 mg/kg BID) 경구 투여하였다. 종양 성장 억제율은 14일 동안의 1일 1회 투여의 종료시에 결정하였고, 하기에 따라 계산하였다:

실시예 94G

마우스 이종이식편 종양 및 뇌 MEK 활성의 억제

Colo205 종양 세포를 이식한 암컷 nu/nu 마우스에게 단일 용량의 비히클 또는 2.5, 5, 10 또는 25 mg/kg의 화합물 1021을 투여하였다. 화합물 수준은 혈장 샘플에서 결정하였고, pERK 수준은 투여후 제2시간, 제6시간, 제12시간 및 제24시간에 수집한 종양 및 뇌 샘플에서 결정하였다. 웨스턴 블럿팅으로 구한 pERK 수준을 리코르 오디세이로 정량하여 총 ERK 수준으로 표준화하고, 비히클-처치 수준과 비교하여 MEK 억제율(％)을 결정하였다. 각 마우스에서 종양 또는 뇌에서의 MEK 억제를 상기 동물 중 화합물 1021의 상응하는 혈장 농도에 대해 그래프화하였다. 비-선형 회귀를 이용할 때, 종양에서의 MEK 억제에 대한 EC₅₀은 73 nM이었다. 뇌 EC₅₀은 >5000 nM이었다.

pERK 억제율(％)에 대한 혈장 농도 (log nM)의 그래프를 도 3에 나타냈다.

특정 캡슐제의 제조예

실시예 95A

1 mg 및 10 mg 양의 구조

의 화합물 1021 (상기 실시예 93에 나타낸 표 참조)의 건조 분말 블렌드 조성물을 함유하는 블루 사이즈(Blue size) 1 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하였다.

화합물 1021을 본원에 기재한 바와 같이 하여 제조한 후에 유체 에너지 밀 (분쇄 챔버 직경 50 mm, 50°. 4×0.8 mm 노즐 고리, 주입구 노즐 직경 0.8 mm 및 주입구 노즐 길이 3 mm의 스피랄 제트 밀(Spiral Jet Mill), 전자적으로 분쇄함)을 사용하여 미립자화하였다. 화합물 1021 및 미세결정질 셀룰로스의 일부를 혼합하고, #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고 확산-텀블 블렌더 (V-블렌더)에 첨가하였다. 나머지 미세결정질 셀룰로스는 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하여 상기 블렌더 중의 물질에 첨가하고 블렌딩하였다. 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 라우릴 술페이트를 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하여 상기 블렌더 중의 물질에 첨가하고 블렌딩하였다. 상기 분말 블렌드를 회전 임펠러 밀 (콰드로 코밀(Quadro CoMil))에 통과시켰다가 다시 상기 블렌더에 첨가하고 계속 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 상기 밀링된 분말 블렌드와 블렌딩하였다. 상기 분말 블렌드를 사이즈 1의 캡슐에 충전하였다. 10 mg 캡슐제에는 띠를 둘러 표시하였다.

상기 캡슐제의 조성을 하기 표에 나타냈다:

^a표적 충전 중량은 블렌드의 실제 역가를 기준으로 조정함.

1 mg 캡슐제 10,000개 분량의 배치를 위한 전형적인 배치 조성은 다음과 같았다:

^a표적 충전 중량은 블렌드의 실제 역가를 기준으로 조정함.

10 mg 캡슐제 10,000개 분량의 배치를 위한 전형적인 배치 조성은 다음과 같았다:

^a표적 충전 중량은 블렌드의 실제 역가를 기준으로 조정함.

실시예 95B

1 mg 및 10 mg 양의 구조

의 화합물 1022 (상기 실시예 93에 나타낸 표 참조)의 건조 분말 블렌드 조성물을 함유하는 블루 사이즈 1 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하였다. 화합물 1022를 본원에 기재한 바와 같이 하여 제조한 후에 유체 에너지 밀 (분쇄 챔버 직경 50 mm, 50°. 4×0.8 mm 노즐 고리, 주입구 노즐 직경 0.8 mm 및 주입구 노즐 길이 3 mm의 스피랄 제트 밀, 전자적으로 분쇄함)을 사용하여 미립자화하였다. 화합물 1022 및 미세결정질 셀룰로스의 일부를 혼합하고, #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고 확산-텀블 블렌더 (V-블렌더)에 첨가하였다. 나머지 미세결정질 셀룰로스는 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하여 상기 블렌더 중의 물질에 첨가하고 블렌딩하였다. 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 라우릴 술페이트를 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하여 상기 블렌더 중의 물질에 첨가하고 블렌딩하였다. 상기 분말 블렌드를 회전 임펠러 밀 (콰드로 코밀)에 통과시켰다가 다시 상기 블렌더에 첨가하고 계속 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 상기 밀링된 분말 블렌드와 블렌딩하였다. 상기 분말 블렌드를 사이즈 1의 캡슐에 충전하였다. 10 mg 캡슐제에는 띠를 둘러 표시하였다.

상기 캡슐제의 조성을 하기 표에 나타냈다:

인간에서의 생체내 활성

실시예 96

인간 암 환자에서 실시예 95A에 기재한 캡슐제의 투여

인간 암 환자에게 실시예 95A에 상기한 1 mg 또는 10 mg 캡슐제 조성물의 단일 용량을 투여하였다. 2 mg 용량의 경우에는 환자에게 1 mg 캡슐제 2개를 제공하였고, 4 mg 용량의 경우에는 환자에게 1 mg 캡슐제 4개를 제공하였고, 6 mg 용량의 경우에는 환자에게 1 mg 캡슐제 6개를 제공하였고, 10 mg 용량의 경우에는 환자에게 10 mg 캡슐제 1개를 제공하였고, 20 mg 용량의 경우에는 환자에게 10 mg 캡슐제 2개를 제공하였다.

농도-시간 프로파일을 모니터링하여 도 4 및 하기 표에 나타냈다:

실시예 97: 인간 암 환자에서 화합물 2021의 투여

진행성 인간 암 환자에게 화합물 2021을 다음과 같이 2 mg, 4 mg, 6 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg 및 40 mg의 용량으로 1일 1회 (QD) 투여하였다:

환자들은 다양한 암, 예컨대 난소, 부신, 결장직장 또는 직장의 암으로 고통받고 있었다.

환자의 전형적인 PK 특징 (T_max, C_max, C₂₄ _시간, AUC₀ _-24시간 및 t_½)을 모니터링하여 기록하였고 (표준 편차는 괄호 안에 나타냄), 하기 표에 나타냈다:

T_max = 최대 혈장 농도까지의 시간, C_max = 최대 혈장 농도,

C₂₄ _시간 = 투여 24시간 후의 혈장 농도, AUC = 곡선하면적, 및 t_½ = 반감기.

1명의 환자에게 60 mg/일로 투여하였고, 양호한 흡수 및 40 mg 투여시보다 더 높은 AUC를 나타냈다.

안정적인 질환 상태의 환자가 관찰되었고, 예를 들어 하기를 참조한다:

실시예 98: 인간 암 환자에서 화합물 2021의 투여

진행성 인간 암 환자 (다양한 암으로 고통받고 있는 환자)에게 화합물 2021을 다음과 같이 60 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg의 용량으로 1일 1회 (QD) 투여하였다:

환자를 부작용, 임상적 상태 등에 대해 평가하고, 전형적인 PK 특징 (T_max, C_max, C₂₄ _시간, AUC₀ _-24시간 및 t_½)을 모니터링하여 기록하였다.

실시예 99: 인간 암 환자에서 화합물 2021의 투여

진행성 인간 암 환자 (다양한 암으로 고통받고 있는 환자)에게 화합물 2021을 다음과 같이 30 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 및 250 mg의 용량으로 1일 2회 (BID) 투여하였다:

예시적인 캡슐제의 제조

실시예 100

구조

의 화합물 1021을 50 mg의 양으로 갖는 조성물을 함유하는 15개의 사이즈 0 스웨디쉬 오렌지(Swedish Orange) 캡슐제를 하기한 바와 같이 제조하였다:

절차:

A) 모든 물질을 40호 메쉬 체에 통과시켰다.

B) 화합물 1021, SLS, 및 약 1/2의 프로솔브(Prosolv) 90 HD를 합하고 블렌딩하였다.

C) 나머지 양의 프로솔브 90 HD를 첨가하고 블렌딩하였다.

D) 크로스카르멜로스 나트륨을 첨가하고 블렌딩하였다.

E) 스테아르산마그네슘을 첨가하고 블렌딩하였다.

F) 사이즈 0의 스웨디쉬 오렌지 캡슐에 표적 충전 중량 275 mg으로 하여 캡슐화하였다.

상기 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 101

화합물 1021을 20 mg의 양으로 갖는 하기 나타낸 조성의 조성물을 함유하는 사이즈 0의 스웨디쉬 오렌지 캡슐제를 실시예 100에 기재한 바와 같이 제조하였다:

실시예 102

화합물 1021을 20 mg의 양으로 갖는 하기 나타낸 조성의 조성물을 함유하는 5292개의 사이즈 0 스웨디쉬 오렌지 캡슐제를 하기 기재한 바와 같이 제조하였다:

20 mg 캡슐제를 위한 예시적인 배치 조성

절차:

A) 화합물 1021 및 일부의 미세결정질 셀룰로스를 혼합하고, #20 메쉬 스크린을 통해 블렌더로 스크리닝하고 블렌딩하였다.

B) 나머지 미세결정질 셀룰로스를 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하여 블렌더 내의 물질에 첨가하고 블렌딩하였다.

C) 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 라우릴 술페이트를 #20 메쉬를 통해 스크리닝하여 블렌더 내의 물질에 첨가하고 블렌딩하였다.

D) 상기 분말 블렌드를 밀에 통과시켰다.

E) 상기 물질을 블렌더에 다시 충전하여 계속 블렌딩하였다.

F) 스테아르산마그네슘을 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 밀링된 분말 블렌드와 블렌딩하였다.

G) 사이즈 00의 스웨디쉬 오렌지 캡슐에 충전하였다.

실시예 103A, 103B, 103C 및 103D

화합물 1021을 20 mg의 양으로 갖는 조성물을 함유하는 2조각 캡슐제를 하기하는 2가지 절차 중 하나에 따라 제조하였다:

절차 A

A) 화합물 1021 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (또는 PVP 또는 코포비돈(Copovidone) 또는 HPMC)를 적합한 부피의 용매, 예컨대 아세톤 중에 용해하였다.

B) 상기 단계 (A)의 용액을 적합한 분무 건조기에서 분무 건조시켰다.

C) 상기 단계 (B)로부터 수집된 분말을 아비셀 PH302, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.

D) 상기 단계 (C)의 블렌드를 적합한 크기의 2조각 캡슐에 캡슐화하였다.

절차 B

A) 화합물 1021 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (또는 PVP 또는 코포비돈 또는 HPMC)를 스크류 압출기를 사용하여 고온 용융 압출시켰다. 압출물을 수집하여 밀링하였다.

B) 상기 단계 (A)의 압출물을 수집하여 밀링하였다.

C) 상기 단계 (B)로부터 수집된 분말을 아비셀 PH302, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트 및 Mg 스테아레이트와 블렌딩하였다.

실시예 103A - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 103B - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 103C - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 103D - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 104A, 104B, 104C 및 104D

화합물 1021을 50 mg의 양으로 갖는 조성물을 함유하는 2조각 캡슐제를 하기하는 2가지 절차 중 하나에 따라 제조하였다:

절차 A

A) 화합물 1021 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (또는 PVP 또는 코포비돈 또는 HPMC)를 적합한 부피의 용매, 예컨대 아세톤 중에 용해하였다.

절차 B

B) 상기 단계 (A)의 압출물을 수집하여 밀링하였다.

실시예 104A - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 104B - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 104C - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 104D - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 105A, 105B, 105C, 105D, 105E 및 105F

화합물 1021을 50 mg의 양으로 갖는 조성물을 함유하는 2조각 캡슐제를 하기 기재한 바와 같이 제조하였다:

A) 화합물 1021 및 겔루시어(Gelucire) 44/14 (또는 폴록사머(Poloxamer) 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 스크류 압출기를 사용하여 고온 용융 압출시켰다. 압출물을 수집하여 밀링하였다.

B) 상기 단계 (A)의 압출물을 수집하여 밀링하였다.

C) 상기 단계 (B)로부터 수집된 분말을 PEG 400 (또는 크레모포르(Cremophor) 또는 폴리소르베이트 또는 Vit E TPGS)과 블렌딩하였다.

실시예 105A - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 105B - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 105C - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 105D - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 105E - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 105F - 캡슐제의 조성을 이하에 나타냈다:

실시예 106: 용해 연구

화합물 1021을 함유하는 캡슐제를 상기 실시예 (95A 및 95B)에 기재한 바와 같이 제조하였다. 하기하는 용해 데이타는 용해에 관한 USP<711> 방법으로 얻었다:

Claims

i) 구조
의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 20 mg 내지 약 500 mg, 및
ii) 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클
을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서,
i) 구조
의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 20 mg 내지 약 100 mg
을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클이 미세결정질 셀룰로스인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클이 규화된 미세결정질 셀룰로스인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 정제, 캡슐제, 겔 캡제, 캐플릿제, 펠렛제 또는 비드제의 형태인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 공복의 대상체에게 투여한 후 0.5시간 내지 5시간 사이에 상기 화합물의 T_max가 달성되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 공복의 대상체에게 투여한지 약 2시간 후에 상기 화합물의 T_max가 달성되는 제약 조성물.
i) 약 2 중량％ 내지 약 30 중량％의 구조
의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
ii) 약 70 중량％ 내지 약 98 중량％의 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클
을 포함하는 제약 조성물.
제10항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클이 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
제10항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체 또는 비히클이 규화된 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
제11항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스가 조성물의 약 80 중량％ 내지 약 95 중량％인 제약 조성물.
제10항에 있어서, 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％의 크로스카르멜로스 나트륨, 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％의 나트륨 라우릴 술페이트, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 1.5 중량％의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는 제약 조성물.
암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 구조
의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 당 약 20 mg 내지 약 500 mg 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
제15항에 있어서, 상기 화합물이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
제15항에 있어서, 상기 화합물이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
제15항에 있어서, 류마티스성 관절염 또는 다발성 경화증의 치료를 위한 것인 방법.
제15항에 있어서, 암의 치료를 위한 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 암이 유방암, 폐암, 소세포 폐암, 전립선암, 결장암, 결장직장암, 간암, 난소암, 췌장암, 신장암, 위암, 뇌암, CNS암, 흑색종, 백혈병, 골수성 백혈병, 교아세포종, 여포성 림프종, 전구-B(pre-B) 급성 백혈병, 만성 림프구성 B-백혈병 또는 중피종인 방법.
제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 요법을 실시하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 상기 추가의 암 요법이 방사선 요법, 비-MEK 키나제 억제제 요법, 화학요법, 수술, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 생물학적 반응 개질제, 또는 이것들의 임의의 조합인 방법.
i) 구조
의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 20 mg 내지 약 500 mg, 및
ii) 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 암 또는 염증성 질환을 치료할 대상체에게 투여하기 위한 지침서
를 포함하는, 암 또는 염증성 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트.