JP2013525293A - 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン含有組合せ品 - Google Patents
置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン含有組合せ品 Download PDFInfo
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Abstract
Description
− 構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
− 構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6−[5−[(2−メチル−スルホニルエチルアミノ)メチル]−2−フリル]キナゾリン−4−アミン(以下、ラパチニブとも称する);および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
− 構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンを有する5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタキサ−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−アセタート13−エステル(以下、パクリタキセルとも称する);および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品
であって、ここで、いずれかの上記組合せ品の構成要素AおよびBの一方または両方は、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態である、組合せ品に関する。構成要素は、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により互いに独立して投与することができる。
− 構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
− 構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:ラパチニブ;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
− 構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:パクリタキセル;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
ここで、所望により、いずれかの上記組合せ品の構成要素AおよびBの一方または両方は、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態である。構成要素は、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により互いに独立して投与することができる。
PI3K阻害剤およびMEK阻害剤の組合せ:
プロテインキナーゼ、例えば上皮成長因子受容体(EGFR)の脱制御された活性化と下流のシグナル伝達キナーゼ(PI3KおよびMAPK経路)は、ヒトのがんと関連する。そのような活性化キナーゼの阻害剤が個人において治療上有用であることが証明されたにもかかわらず、一部の患者ではこれらの薬剤に対して内因性の耐性または獲得性の耐性を呈する。したがって、新しい薬剤または新規な併用療法を開発することは、この内因性および獲得性の薬剤耐性に打ち勝つ長年にわたる切実な必要性をはっきりと示す。
− 構成要素A:本明細書で記載および規定される一般式(A1)または(A2)の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および
− 構成要素B:本明細書で記載および規定される一般式(B)のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;または
− N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6−[5−[(2−メチル−スルホニルエチルアミノ)メチル]−2−フリル]キナゾリン−4−アミン:
− (2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンとの5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタキサ−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−アセタート13−エステル(本明細書中でパクリタキセルとも称する)の組合せ品をCRC、NSCLC、膵臓がん、肝細胞癌および乳がんの治療に関して評価した場合、それぞれの単独療法と比較して、相乗的に増大された抗腫瘍活性がこれらの組合せ品による実際に示された。これは、PI3K阻害剤−MEK阻害剤、PI3K阻害剤−ラパチニブまたはPI3K阻害剤−パクリタキセルを用いた臨床併用療法に対する基本的な正当性を提供する。
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
または
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:ラパチニブ;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
または
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:パクリタキセル;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品
(所望により、上記の組合せ品のいずれかの構成要素AおよびBの一方または両方が、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい)
のいずれもが、がん、特にNSCLC、CRC、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防に有効であり得るとの一般的もしくは具体的開示または示唆は知られていない。
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:ラパチニブ;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
および
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:パクリタキセル;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品(所望により、上記の組合せ品のいずれかの構成要素AおよびBの一方または両方が、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい)に関する。構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
または
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:ラパチニブ;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品;
または
構成要素A:一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:パクリタキセル;および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の組合せ品
(所望により、上記の組合せ品のいずれかの構成要素AおよびBの一方または両方が、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい)
を含むキットに関する。構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
本発明の上記態様に関する実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素A:一般式(A1)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物:
[式中、
Xは、CR5R6またはNHを表し;
Y1は、CR3またはNを表し;
Y2−−−−−− Y3間の化学結合は、単結合または二重結合であり、
但し、Y2−−−−−− Y3が二重結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR4またはNを表し、ならびにY2−−−−−− Y3が単結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR3R4またはNR4を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は独立してCH、CR2またはNを表し;
R1は、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するアリール、
R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
飽和もしくは不飽和3〜15員の単環式もしくは二環式複素環であり、N、OおよびSから成る群より選択される1〜3のヘテロ原子を含み、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有し、
ここで、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノもしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換されたC1−6アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド、もしくはN−(アリール)スルホンアミドで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和環であり、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する該環を表し、
(ここで、R101は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
モノ− ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
または
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシを表す);
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和複素環であり、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、もしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換され、
−C(O)−R20
(ここで、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、またはO、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5−7員の飽和もしくは不飽和複素環を表し、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル、もしくはベンジルで所望により置換される。)
R21で所望により置換されたC1−6アルキル
または
R21で所望により置換されたC1−6アルコキシを表し、
(ここで、
R21は、シアノ、モノ−、ジもしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル(alkylenyl)、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリールまたはO、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、もしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表し、
ここで、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、O、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノもしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表す);
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、またはアリールC1−6アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキルを表し;
R4は、水素もしくはC1−6アルキルを表し;
R5は、水素 もしくはC1−6 アルキルを表し;および
R6は、ハロゲン、水素もしくはC1−6アルキルを表す。]
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、前記化合物は、2004年4月8日に国際公開第04/029055号として公開された国際特許出願PCT/EP2003/010377(引用により本明細書に完全に組み込まれる)において一般式I、I−aおよびI−bの化合物として公開されている。国際公開第04/029055号において、一般式I、I−aおよびI−bの化合物は、6頁(以下参照)に記載され、それらは該文献の26頁(以下参照)で示される方法に従って合成することができ、該文献の47頁〜106頁の具体的な化合物の実施例1−1から1−210、107頁〜204頁の具体的な化合物の実施例2−1から2−368、205頁〜207頁の具体的な化合物の実施例3−1から3−2、および208頁〜210頁の具体的な化合物の実施例4−1から4−2として例示されている。
構成要素A:上記一般式(A1)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物であって、
2004年4月8日に国際公開第04/029055号として公開された国際特許出願PCT/EP2003/010377(引用により本明細書に完全に組み込まれる)において、47頁〜106頁の具体的な化合物の実施例1−1から1−210、107頁〜204頁の具体的な化合物の実施例2−1から2−368、205頁〜207頁の具体的な化合物の実施例3−1から3−2、および208頁〜210頁の具体的な化合物の実施例4−1から4−2からなるリストより選択される化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を含む。
構成要素A:一般式(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物:
(A2)
[式中、
Xは、CR5R6またはNHを表し;
Y1は、CR3またはNを表し;
Y2−−−−−− Y3間の化学結合は、単結合または二重結合であり、
但し、Y2−−−−−− Y3が二重結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR4またはNを表し、ならびにY2−−−−−− Y3が単結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR3R4またはNR4を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は独立してCH、CR2またはNを表し;
R1は、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するアリール、
R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
飽和もしくは不飽和3〜15員の単環式もしくは二環式複素環であり、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有し、N、OおよびSから成る群より選択される1〜3のヘテロ原子を含み、
ここで、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノもしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換されたC1−6アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド、もしくはN−(アリール)スルホンアミドで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和環であり、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する該環を表し、
(ここで、R101は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
モノ− ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
および
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシを表す);
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和複素環であり、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、もしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換され、
−C(O)−R20
(ここで、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、またはO、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5−7員の飽和もしくは不飽和複素環を表し、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル、もしくはベンジルで所望により置換される。)
R21で所望により置換されたC1−6アルキル
または
R21で所望により置換されたC1−6アルコキシを表し、
(ここで、
R21は、シアノ、モノ−、ジもしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリールまたはO、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、もしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表し、
ここで、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、O、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノもしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表す);
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、またはアリールC1−6アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキルを表し;
R4は、水素もしくはC1−6アルキルを表し;
R5は、水素 もしくはC1−6 アルキルを表し;および
R6は、ハロゲン、水素もしくはC1−6アルキルを表す。]
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、該化合物は、2008年6月12日に国際公開第2008/070150号で公開された国際特許出願PCT/US2007/024985(引用により本明細書に完全に組み込まれる)において一般式I、Ia、Ib、Ic、IdおよびIeの化合物として公開されている。国際公開第2008/070150号において、一般式I、Ia、Ib、Ic、IdおよびIeの化合物は9頁(以下参照)に記載され、それらは該文献の42頁(以下参照)に示された方法に従って構成することができ、該文献の65頁〜101頁にて具体的な化合物の実施例1〜103として例示されている。該化合物のいくつかについての生物学的試験データは該文献の101頁〜107頁に示されている。
構成要素A:上記の一般式(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物であって、
実施例1:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例2:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド
実施例3:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
実施例4:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド.
実施例5:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド
実施例6:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
実施例7:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド
実施例8:N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド
実施例9:N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例10:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド
実施例11:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド
実施例12:N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド 1−オキシド
実施例13:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド.
実施例14:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド.
実施例15:6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
1
から成るリストより選択される化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、該化合物は、2008年6月12日に国際公開第2008/070150号として公開された国際特許出願PCT/US2007/024985(引用により本明細書に完全に組み込まれる)において具体的な化合物の実施例1〜103として公開されている。国際公開第2008/070150号において、該具体的な実施例化合物は、実施例に従って、合成することができる。該化合物のいくつかについての生物学的試験データは該文献の101頁〜107頁に示されている。
構成要素B:一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物:
[式中、
Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり;Roは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1−3の置換基で所望により置換され、ならびに該C1−C6アルキルおよびC1−C4アルコキシ基も、OCH3もしくはOCH2CH3で所望により置換され;Xは、F、Clもしくはメチルであり;Yは、I、Br、Cl、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEtもしくはSMeであり(ここで、XおよびYのメチル、エチル、C1−C3アルキルおよびシクロプロピル基はすべてOHで所望により置換され、Yのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基はすべて、ハロゲン、アセチル、メチルおよびトリフルオロメチルで所望により置換され、ならびに、XおよびYのメチル基はすべて1、2もしくは3のF原子で所望により置換され;ならびに、ZはHもしくはFである)、
ここで、R1aはメチルであり、1〜3のフッ素原子もしくは1〜3の塩素原子、またはOH、シクロプロポキシもしくはC1−C4アルコキシで所望により置換されてよく(ここで、該C1−C4アルコキシ基のC1−C4アルキル部分は、1つのヒドロキシ基もしくはメトキシ基で所望により置換され、および該C1−C4アルコキシ内のC2−C4アルキル基はすべて所望により第二のOH基でさらに置換される);
R1bは、CH(CH3)−C1−3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、該メチル、アルキルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、OH、C1−C4アルコキシおよびCNから独立して選択される1−3の置換基で所望により置換されており;
R1cは、(CH2)nOmR’であり、ここで、mは0もしくは1であり;ここで、mが1の場合、nは2もしくは3であり、およびmが0の場合、nは1もしくは2であり;およびR’は、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1−3の置換基で所望により置換されたC1−C6アルキルであり;
R1dは、C(A)(A’)(B)−であり、ここで、B、AおよびA’は、独立して、H、または1もしくは2のOH基もしくはハロゲン原子で所望により置換されたC1−4アルキルであるか、またはAおよびA’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和環を形成し、該環はO、NおよびSから独立して選択される1もしくは2のヘテロ原子を所望により含有し、メチル、エチルおよびハロから独立して選択される1もしくは2の基で所望により置換され;
R1eはベンジルもしくは2−フェニルエチルであり、該フェニル基は、基:
qは1もしくは2であり、R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、もしくはメチルスルホニルであり、およびR4は、ニトロ、アセトアミド、アミジニル(amidinyl)、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル、もしくはN−ピロリジニルカルボニルアミノであってよく;R5およびR6は、独立して、H、F、Cl、もしくはメチルである]
で所望により置換され;
Ar1は、基:
UおよびVは、独立して、N、CR2もしくはCR3であり;R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、もしくはメチルスルホニルであり、ならびに、R4は、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(oxadiazol)、1,3,4−チアジアゾール、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニルもしくはN−ピロリジニルカルボニルアミノであってよく;R5およびR6は、独立して、H、F、Clもしくはメチルである]
であり;
Ar2は、基:
[式中、
破線は、形式上、VとUおよびVの間の炭素との間、またはUとUおよびVの間の炭素との間のいずれかに位置し得る二重結合を表し;ここに、Uは−S−、−O−もしくは−N=であり、ここに、Uが−O−もしくは−S−の場合、Vは−CH=、−CCl=もしくは−N=であり;およびUが−N=である場合、VはCH=もしくは−NCH3−であり;R7およびR8は、独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、もしくはハロゲンである。]
であり、
Ar3は、基:
[式中、
Uは−NH−、−NCH3−もしくは−O−であり;および、R7およびR8は、独立して、H、F、Clもしくはメチルである]]
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、該化合物は、2006年7月21日に国際公開第2007/014011号として公開された国際特許出願PCT/US2006/028326(引用により本明細書に完全に組み込まれる)において一般式I、IA−1、IA−2、IB−1、IB−2、IC−1、IC−2、ID−1、ID−2、IE−1、IE−2、IIA−1、IIA−2、IIA−3、II−B、III−AおよびIII−Bの化合物として公開されている。国際公開第2007/014011号において、一般式I、IA−1、IA−2、IB−1、IB−2、IC−1、IC−2、ID−1、ID−2、IE−1、IE−2、IIA−1、IIA−2、IIA−3、II−B、III−AおよびIII−Bの化合物は、4頁(以下参照)および19頁(以下参照)に記載されており、それらは、該文献の39頁(以下参照)に示された方法にしたがって合成することができ、該文献の41頁〜103頁の具体的な化合物の実施例1〜71として例示されている。該化合物のいくつかに関する生物学的試験データは、104頁〜111頁に示されている。
構成要素B:上記の一般式(B)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物であって、
実施例1:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−メタンスルホンアミド:
実施例2:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例3:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン−2−スルホンアミド:
実施例4:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン−1−スルホンアミド:
実施例5:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド:
実施例6:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン−2−スルホンアミド:
実施例7:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド:
実施例8:1−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミド:
実施例9:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド:
実施例10:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド:
実施例11:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミド:
実施例12:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−メチルシクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例13:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例14:(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例15:(R)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例16:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例17:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−3−ヒドロキシプロパン−1−スルホンアミド:
実施例18:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホンアミド:
実施例19:N−(5−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド:
実施例20:5−(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例21:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−3,5ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド:
実施例22:5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド:
実施例23:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,5−ジメチルフラン−3−スルホンアミド:
実施例24:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド:
実施例25:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,4−ジメチルチアゾール−5−スルホンアミド:
実施例26:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド:
実施例27:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−3−スルホンアミド:
実施例28:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)フラン−2−スルホンアミド:
実施例29:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド:
実施例30:5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例31:5−ブロモ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例32:4−ブロモ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−3−スルホンアミド:
実施例33:4−ブロモ−5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例34:3−ブロモ−5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例35:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド:
実施例36:2,5−ジクロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−3−スルホンアミド:
実施例37:メチル3−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)チオフェン−2−カルボキシレート:
実施例38:メチル5−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート:
実施例39:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド:
実施例40:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例41:N−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例42:N−(3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例43:N−(2−(4−tert−ブチル−2−クロロフェニルアミノ)−3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例44:N−(2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例45:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例46:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)メタンスルホンアミド:
実施例47:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例48:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例49:シクロプロパンスルホン酸(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル)−アミド:
実施例50:N−(3,4−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−ヨードフェニルアミノ)−6−エトキシフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例51:メチルスルホン酸(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6−メトキシ−フェニル)−アミド:
実施例52:1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[3,4,6−トリフルオロ−2−(4−フルオロ−2−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−アミド:
実施例53:(S)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例54:(R)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例55:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例56:(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例57:(R)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例58:1−(2−ヒドロキシエチル)−N−(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例59:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例60:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例61:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)シクロブタンスルホンアミド:
実施例62:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メチルフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例63:1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(6−エチル−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例64:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例65:2,4−ジクロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例66:2−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例67:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:
実施例68:4−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)安息香酸:
実施例69:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例70:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド:
実施例71:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
から成るリストより選択される化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有する。
構成要素A:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;および
構成要素B:(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド
を有する。
構成要素A:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;および
構成要素B:ラパチニブ
を有する。
構成要素A:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;および
構成要素B:パクリタキセル
を有する。
上記のように、本発明の組合せ品のいずれかの構成要素AおよびBの一方または両方は、有用な形態、例えば実施例のすべての化合物の薬学上許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグであってよい。用語「薬学上許容される塩」は、本発明化合物の比較的無毒な無機酸または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Bergeら、“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。薬学上許容される塩には、塩基として機能する主化合物を、無機酸または有機酸と反応させ、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることによって得られる塩を含む。薬学上許容される塩は、主化合物が酸として機能する塩も含み、適当な塩基と反応させ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、および塩素塩を形成させる。当業者は、さらに特許請求する化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、化合物を適当な無機酸または有機酸と反応させることによって調製され得ることを認識するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、様々な公知の方法により、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
上記のように、構成要素AおよびBは、互いに独立して、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。該構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
酸性化剤(例としては、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む);
アルカリ化剤(alkalinizing agent)(例としては、限定するものではないが、アンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含む);
吸着剤(例としては、限定するものではないが粉末セルロースおよび活性炭を含む);
エアゾール噴射剤(例としては、限定するものではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3を含む);
空気置換薬剤(air displacement agent)(例としては、限定するものではないが、窒素およびアルゴンを含む);
抗真菌性防腐剤(例としては、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む);
抗菌防腐剤(例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む);
抗酸化物質(例としては、限定するものではないが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む);
緩衝剤(例としては、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、二カリウム・リン酸塩、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含む);
キャリーエージェント(carrying agent)(例としては、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、桜シロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌生食注射液および静菌注射用蒸留水を含む);
キレート剤(例としては、限定するものではないが、エデト酸塩二ナトリウムおよびエデト酸を含む);
着色料(例としては、限定するものではないが、FD&CレッドNo.3、FD&CレッドNo.20、FD&CイエローNo.6、FD&CブルーNo.2、D&CグリーンNo.5、D&CオレンジNo.5、D&CレッドNo.8、キャラメルおよび弁柄を含む);
清澄剤(例としては、限定するものではないが、ベントナイトを含む);
乳化剤(例としては、限定するものではないが、アカシア、セトマクロゴール 、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50を含む);
カプセル化剤(例としては、限定するものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含む);
フレーバー剤(例としては、限定するものではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンを含む);
湿潤剤(例としては、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含む);
油(例としては、限定するものではないが、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油および植物油を含む);
軟膏基剤(例としては、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含む);
透過促進剤(経皮性デリバリー)(例としては、限定するものではないが、モノヒドロキシもしくは多価アルコール類(モノ−もしくは多価アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素)を含む);
可塑剤(例としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む);
溶媒(例としては、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、純水、注射用の水、注射用滅菌水および還注用滅菌水を含む);
硬化剤(例としては、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステル・ワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウおよび黄ロウを含む);
界面活性剤(例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクシトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含む);
懸濁剤(例としては、限定するものではないが、アガー、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびVeegumを含む);
甘味料(例としては、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含む);
タブレット・アンチアドヘレント(tablet anti-adherent)(例としては、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む);
錠剤バインダー(例としては、限定するものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファデンプンを含む);
錠剤コーティング剤(例としては、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックを含む);
錠剤直打賦形剤(例としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムを含む);
錠剤崩壊剤(例としては、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含む);
錠剤粉砕剤(tablet glidants)(例としては、限定するものではないが、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含む);
錠剤潤滑油(例としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含む);
錠剤/カプセル・オペーク(例としては、限定するものではないが、二酸化チタンを含む);
錠剤研磨剤(例としては、限定するものではないが、カルナバ(carnuba)ロウおよび白ロウを含む);
等張化剤(例としては、限定するものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含む);
増粘剤(例としては、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含む);および
湿潤剤(例としては、限定するものではないが、ヘプタデカエチレン・オキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含む)。
無菌IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、無菌の注射用の水を用いて作製され、そのpHは必要に応じて調整される。この溶液は、注射のために、5%デキストロースで1〜2mg/mLに希釈して、約60分にわたってIV静注として投与される。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
本発明の文脈の範囲内で、用語「がん」は、限定するものではないが、乳房、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがん及びそれらの遠隔転移を含む。これらの疾患は、骨髄腫、リンパ腫、肉腫および白血病を含む。
がん、特にNSCLC、CRC、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防に有用な化合物を評価するための公知の標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳動物における上記の状態の処置の決定のための標準的な薬理試験により、およびこれらの状態を処置するために用いられる公知の医薬の結果とこれらの結果とを比較することにより、その徴候の処置のために本発明の組合せ品の有効な投薬量を容易に決定することができる。状態の処置に投与されるべき活性成分の量は、具体的な組合せ品および使用される投薬量単位、投与方法、処置期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される状態の性質および期間などの考慮すべき事項に応じて、幅広く変動し得る。
本発明の構成要素Aおよび構成要素Bの組合せ品は、単独医薬品として、または1以上のさらなる医薬品と組み合わせとして投与することができ、ここで、結果的に得られる構成要素A、BおよびCの組合せ品は、容認できない副作用を引き起こさない。例えば、本発明の構成要素AおよびBの組合せ品は、構成要素C、即ち1以上のさらなる医薬品、例えば抗血管形成剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈薬、抗−高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬、または抗ウイルス剤などの公知の医薬品ならびにそれらの混合剤および組合せと組合せることができる。
(1) いずれかの薬剤の単独投与と比べて、腫瘍の成長を低下させるよりよい効果または腫瘍を排除さえするよりよい効果をもたらす、
(2) 投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供する、
(3) 単一薬剤化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも少ない有害な薬理学的合併症を有する患者に、より認容される化学療法治療を提供する、
(4) 哺乳動物、特にヒトにおけるより幅広い種々のがんタイプ・スペクトルを処置することを提供する、
(5) 処置患者間のより高い応答率を提供する、
(6) 標準的な化学療法治療と比較して、処置患者間でより長い生存期間をもたらす、
(7) 腫瘍進行に関してより長期の時間をもたらす、および/または
(8) 他の抗がん剤の組合せがアンタゴニスト効果を与える公知例と比較して、単独で使用される薬剤の効能および認容性の結果と同程度良好な結果をもたらす。
以下の略語を実施例で用いる。
「cA」は、本明細書で示される国際公開第2008/070150号の実施例13の化合物を意味する(それは、本明細書において記載および規定されるように構成要素Aの実施例である)。
「cB」は、国際公開第2007/014011号の実施例56の化合物、即ち、構造
を有する(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミドを意味する。
「BB」は、cB、ラパチニブまたはパクリタキセル(構成要素Bの例として)を意味する。
組合せインデックス = [cAx]/cA’+[BBx]/BB’
を用いて計算した。
[cAx]および[BBx]は、組合せにおける、EC50/IC50またはEC90/IC90での、cAおよびBB(cBまたはラパチニブまたはパクリタキセル(構成要素Bとしての))濃度をそれぞれ意味する。cA’およびBB’は、単剤としての、cAおよびBBのEC50/IC50またはEC90/IC90値をそれぞれ意味する。組合せインデックス0−0.3、0.3−0.6、および0.6−0.9はそれぞれ、非常に強い相乗作用、強い相乗作用、および相乗作用を示すものとして規定する。
PI13K阻害剤をMEK阻害剤および/または確立された治療と組合せた場合に相乗効果または相加効果の結果をもたらし得るか、および/またはがん(限定するものではないが、NSCLC、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌、乳がん、またはCRCを含む)処置における化学療法に対する耐性に打ち勝つことができるかを調べるために、我々は、組合せ試験を実施し、インビボおよびインビトロでの単剤対併用療法の抗腫瘍活性を評価した。
*A 72時間の増殖試験を、Cell Titer Glo(Promega)を用いて実施した。cA*およびcBのトップ濃度はそれぞれ5μMおよび10μMであった。MAPPING IC50およびIC90は、cA*またはcB単独のいずれか、または表に示した割合でのcA*およびcBの用量応答曲線から得られたIC50およびIC90を示し、そのトップ相対濃度は1と規定される。
カスパーゼ3/7アッセイを、化合物をHCT116(A)に暴露した48時間後に、及び化合物をColo205(B)に暴露した24時間後に実施した。化合物の組合せおよび希釈方法は3.3.1.2.1に記載した。cA*およびcBのトップ濃度はそれぞれ5μMおよび10μMであった。cA*またはcB単独のいずれか、または割合でcA*(構成要素Aとして)およびcB(構成要素Bとして)の用量応答曲線は図に示し、そのトップ濃度は1と規定する。
インビトロ研究で実証された相乗作用を確認するために、cAのcBおよびパクリタキセルとの組合せを、ヌードマウスにおいて患者由来の初代NSCLCおよびCRC異種移植片で試験した。
Co5841初代ヒト腫瘍は、CRCの患者に由来し、ヌードマウスに異種移植した。腫瘍は、インビボで増殖し、あるインビボ継代由来の腫瘍組織を雄のヌードマウスの鼠径部のs.c.移植に用いた。腫瘍が約0.1cm3の大きさになった時に処置を開始した。処置は、腫瘍が進行するまで継続した。腫瘍の直径および体重を毎週観察した。cA*を、14mg/kgの6日から22日のQ2Dx7(グループC、HおよびI)で又は10mg/kgの6日、13日および20日の毎週BIDx1で投薬した。cBを、12.5mg/kg(グループD、FおよびH)のQDまたは25mg/kg(グループE、GおよびI)のQDのいずれかで投薬した。
Lu7187初代ヒト腫瘍は、NSCLCの患者に由来し、ヌードマウスに異種移植した。腫瘍は、インビボで増殖し、あるインビボ継代由来の腫瘍組織を雄のヌードマウスの鼠径部のs.c.移植に用いた。腫瘍が約0.1cm3の大きさになった時に処置を開始した。処置は、腫瘍が進行するまで継続した。腫瘍の直径および体重を毎週観察した。cA*を、14mg/kgの7日から25日のQ2Dx10(グループC、HおよびI)で又は10mg/kgの7日、14日および21日の毎週BIDx1で投薬した。cBを、12.5mg/kg(グループD、FおよびH)のQDまたは25mg/kg(グループE、GおよびI)の7日から35日のQDのいずれかで投薬した。
Lu7343初代ヒト腫瘍は、NSCLCの患者に由来し、ヌードマウスに異種移植した。腫瘍は、インビボで増殖し、あるインビボ継代由来の腫瘍組織を雄のヌードマウスの鼠径部のs.c.移植に用いた。腫瘍が約0.1cm3の大きさになった時に処置を開始した。処置は、腫瘍が進行するまで継続した。腫瘍の直径および体重を毎週観察した。cA*を、10mg/kgの15日、22日および29日の毎週BIDx1で投薬した。パクリタキセルは、15mg/kgまた25mg/kgのいずれかで、14日、21日および28日に週に1回投薬した。
Claims (12)
- 構成要素A:一般式(A1)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物:
[式中、
Xは、CR5R6またはNHを表し;
Y1は、CR3またはNを表し;
Y2−−−−−− Y3間の化学結合は、単結合または二重結合であり、
但し、Y2−−−−−− Y3が二重結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR4またはNを表し、ならびにY2−−−−−− Y3が単結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR3R4またはNR4を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は独立してCH、CR2またはNを表し;
R1は、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するアリール、
R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
飽和もしくは不飽和3〜15員の単環式もしくは二環式複素環であり、N、OおよびSから成る群より選択される1〜3のヘテロ原子を含み、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有し、
ここで、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノもしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換されたC1−6アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド、もしくはN−(アリール)スルホンアミドで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和環であり、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する該環を表し、
(ここで、R101は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
モノ− ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
または
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシを表す);
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、 C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和複素環であり、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、もしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換され、
−C(O)−R20
(ここで、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、またはO、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5−7員の飽和もしくは不飽和複素環を表し、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル、もしくはベンジルで所望により置換される。)
R21で所望により置換されたC1−6アルキル
または
R21で所望により置換されたC1−6アルコキシを表し、
(ここで、
R21は、シアノ、モノ−、ジもしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリールまたはO、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、もしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表し、
ここで、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、O、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノもしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表す);
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、またはアリールC1−6アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキルを表し;
R4は、水素もしくはC1−6アルキルを表し;
R5は、水素 もしくはC1−6 アルキルを表し;および
R6は、ハロゲン、水素もしくはC1−6アルキルを表す。];
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
所望により同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与できる医薬製剤の形態;
および、
構成要素B:一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物:
[式中、
Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり;Roは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1−3の置換基で所望により置換され、ならびに該C1−C6アルキルおよびC1−C4アルコキシ基も、OCH3もしくはOCH2CH3で所望により置換され;Xは、F、Clもしくはメチルであり;Yは、I、Br、Cl、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEtもしくはSMeであり(ここで、XおよびYのメチル、エチル、C1−C3アルキルおよびシクロプロピル基はすべてOHで所望により置換され、Yのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基はすべて、ハロゲン、アセチル、メチルおよびトリフルオロメチルで所望により置換され、ならびに、XおよびYのメチル基はすべて1、2もしくは3のF原子で所望により置換され;ならびに、ZはHもしくはFである)、
ここで、R1aはメチルであり、1〜3のフッ素原子もしくは1〜3の塩素原子、またはOH、シクロプロポキシもしくはC1−C4アルコキシで所望により置換されてよく(ここで、該C1−C4アルコキシ基のC1−C4アルキル部分は、1つのヒドロキシ基もしくはメトキシ基で所望により置換され、および該C1−C4アルコキシ内のC2−C4アルキル基はすべて所望により第二のOH基でさらに置換される);
R1bは、CH(CH3)−C1−3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、該メチル、アルキルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、OH、C1−C4アルコキシおよびCNから独立して選択される1−3の置換基で所望により置換されており;
R1cは、(CH2)nOmR’であり、ここで、mは0もしくは1であり;ここで、mが1の場合、nは2もしくは3であり、およびmが0の場合、nは1もしくは2であり;およびR’は、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1−3の置換基で所望により置換されたC1−C6アルキルであり;
R1dは、C(A)(A’)(B)−であり、ここで、B、AおよびA’は、独立して、H、または1もしくは2のOH基もしくはハロゲン原子で所望により置換されたC1−4アルキルであるか、またはAおよびA’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和環を形成し、該環はO、NおよびSから独立して選択される1もしくは2のヘテロ原子を所望により含有し、メチル、エチルおよびハロから独立して選択される1もしくは2の基で所望により置換され;
R1eはベンジルもしくは2−フェニルエチルであり、該フェニル基は、基:
qは1もしくは2であり、R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、もしくはメチルスルホニルであり、およびR4は、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル、もしくはN−ピロリジニルカルボニルアミノであってよく;R5およびR6は、独立して、H、F、Cl、もしくはメチルである]
で所望により置換され;
Ar1は、基:
UおよびVは、独立して、N、CR2もしくはCR3であり;R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、もしくはメチルスルホニルであり、ならびに、R4は、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニルもしくはN−ピロリジニルカルボニルアミノであってよく;R5およびR6は、独立して、H、F、Clもしくはメチルである]
であり;
Ar2は、基:
[式中、
破線は、形式上、VとUおよびVの間の炭素との間、またはUとUおよびVの間の炭素との間のいずれかに位置し得る二重結合を表し;ここに、Uは−S−、−O−もしくは−N=であり、ここに、Uが−O−もしくは−S−の場合、Vは−CH=、−CCl=もしくは−N=であり;およびUが−N=である場合、VはCH=もしくは−NCH3−であり;R7およびR8は、独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、もしくはハロゲンである。]
であり、
Ar3は、基:
[式中、
Uは−NH−、−NCH3−もしくは−O−であり;および、R7およびR8は、独立して、H、F、Clもしくはメチルである]];
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
所望により同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与できる医薬製剤の形態;
および、所望により、
構成要素C:1以上のさらなる医薬品の、組合せ品。 - 構成要素Aが、一般式(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物:
[式中、
Xは、CR5R6またはNHを表し;
Y1は、CR3またはNを表し;
Y2−−−−−− Y3間の化学結合は、単結合または二重結合であり、
但し、Y2−−−−−− Y3が二重結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR4またはNを表し、ならびにY2−−−−−− Y3が単結合を表す場合、Y2およびY3は独立してCR3R4またはNR4を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は独立してCH、CR2またはNを表し;
R1は、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するアリール、
R11から選択される1〜3の置換基を所望により有するC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは1以上のハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
飽和もしくは不飽和3〜15員の単環式もしくは二環式複素環であり、R11から選択される1〜3の置換基を所望により有し、N、OおよびSから成る群より選択される1〜3のヘテロ原子を含み、
ここで、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する)、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノもしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換されたC1−6アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド、もしくはN−(アリール)スルホンアミドで所望により置換されたC1−6アルコキシ、
または
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和環であり、R101から選択される1〜3の置換基を所望により有する該環を表し、
(ここで、R101は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
モノ− ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキル、
および
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルコキシを表す);
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
O、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは不飽和複素環であり、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、もしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで所望により置換され、
−C(O)−R20
(ここで、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、またはO、SおよびNからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子を有する5−7員の飽和もしくは不飽和複素環を表し、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル、もしくはベンジルで所望により置換される。)
R21で所望により置換されたC1−6アルキル
または
R21で所望により置換されたC1−6アルコキシを表し、
(ここで、
R21は、シアノ、モノ−、ジもしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリールまたはO、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、もしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表し、
ここで、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、O、SおよびNからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノもしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表す);
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、またはアリールC1−6アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたC1−6アルキルを表し;
R4は、水素もしくはC1−6アルキルを表し;
R5は、水素 もしくはC1−6 アルキルを表し;および
R6は、ハロゲン、水素もしくはC1−6アルキルを表す。]
であるか;
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
所望により同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与できる医薬製剤の形態である、請求項1に記載の組合せ品。 - 構成要素Aが、請求項1に記載の一般式(A1)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物であって、2004年4月8日に国際公開第04/029055号として公開された国際特許出願PCT/EP2003/010377の第47頁〜第106頁に記載の実施例1−1から1−210の具体的な化合物、第107頁〜第204頁に記載の実施例2−1から2−368の具体的な化合物、第205頁から第207頁に記載の実施例3−1から3−2の具体的な化合物から成るリストより選択される化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
所望により同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与できる医薬製剤の形態である、請求項1に記載の組合せ品。 - 構成要素Aが、一般式(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物であって、
実施例1:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例2:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド
実施例3:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
実施例4:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
実施例5:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド
実施例6:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
実施例7:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド
実施例8:N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド
実施例9:N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例10:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド
実施例11:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド
実施例12:N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド1−オキシド
実施例13:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例14:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド
実施例15:6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
所望により同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与できる医薬製剤の形態である、請求項2に記載の組合せ品。 - 構成要素Bが、一般式(B)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物であって、
実施例1:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−メタンスルホンアミド:
実施例2:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例3:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン−2−スルホンアミド:
実施例4:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン−1−スルホンアミド:
実施例5:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド:
実施例6:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン−2−スルホンアミド:
実施例7:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド:
実施例8:1−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミド:
実施例9:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド:
実施例10:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド:
実施例11:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミド:
実施例12:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−メチルシクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例13:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例14:(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例15:(R)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例16:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例17:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−3−ヒドロキシプロパン−1−スルホンアミド:
実施例18:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホンアミド:
実施例19:N−(5−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド:
実施例20:5−(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例21:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−3,5ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド:
実施例22:5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド:
実施例23:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,5−ジメチルフラン−3−スルホンアミド:
実施例24:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド:
実施例25:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,4−ジメチルチアゾール−5−スルホンアミド:
実施例26:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド:
実施例27:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−3−スルホンアミド:
実施例28:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)フラン−2−スルホンアミド:
実施例29:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド:
実施例30:5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例31:5−ブロモ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例32:4−ブロモ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−3−スルホンアミド:
実施例33:4−ブロモ−5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例34:3−ブロモ−5−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド:
実施例35:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド:
実施例36:2,5−ジクロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン−3−スルホンアミド:
実施例37:メチル3−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)チオフェン−2−カルボキシレート:
実施例38:メチル5−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート:
実施例39:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド:
実施例40:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例41:N−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例42:N−(3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例43:N−(2−(4−tert−ブチル−2−クロロフェニルアミノ)−3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例44:N−(2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例45:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例46:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)メタンスルホンアミド:
実施例47:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例48:3−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド:
実施例49:シクロプロパンスルホン酸(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル)−アミド:
実施例50:N−(3,4−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−ヨードフェニルアミノ)−6−エトキシフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例51:メチルスルホン酸(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6−メトキシ−フェニル)−アミド:
実施例52:1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[3,4,6−トリフルオロ−2−(4−フルオロ−2−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−アミド:
実施例53:(S)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例54:(R)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例55:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例56:(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例57:(R)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例58:1−(2−ヒドロキシエチル)−N−(3,4,6−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例59:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例60:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例61:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)シクロブタンスルホンアミド:
実施例62:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メチルフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例63:1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(6−エチル−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例64:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミド:
実施例65:2,4−ジクロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例66:2−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例67:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:
実施例68:4−(N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)安息香酸:
実施例69:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例70:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド:
実施例71:N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、からなるリストから選択される化合物であるか;
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
所望により同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与できる医薬製剤の形態である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組合せ品。 - 構成要素Aが、(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミドである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組合せ品。
- 構成要素Bが、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組合せ品。
- 構成要素Aが(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミドであり、かつ構成要素Bが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組合せ品。
- がん、特に肺がん、とりわ非小細胞肺癌、結腸直腸がん、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組合せ品の使用。
- 被検体におけるがん、特に肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、結腸直腸がん、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防方法であって、該被検体に治療上有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の組合せ品を投与することを含む、方法。
- 構成要素A:請求項1〜7のいずれかに記載の一般式(A1)または(A2)の1以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
構成要素B:請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(B)の1以上のN−(2−アリールアミノ)アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
構成要素C:請求項1〜7のいずれか一項に記載の1以上のさらなる医薬品、の組合せを含むキットであって、所望により、構成要素A)およびB)の両方またはいずれかが、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態である、キット。 - 構成要素Aが、(S)−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−6−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミドであり、および構成要素Bが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドである、請求項11に記載のキット。
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