CN114605325A - 一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种医药中间体吡唑‑4‑乙酸盐酸盐的制备方法，涉及医药技术领域。具体包括将4‑溴吡唑加入到有机溶剂中，加入催化剂与保护基团充分反应，得到中间体2；将中间体2在钯催化剂与配体催化下，与溴乙酸酯基锌试剂偶联得到中间体3，中间体3经脱保护基水解后成盐，即可得到吡唑‑4‑乙酸盐酸盐。本发明提供了一种生产吡唑‑4‑乙酸盐酸盐的新思路整体制备工艺操作简单，能耗低，生产过程易于控制，所用原料便宜易得，合成路线短，反应温和，安全性高，所有反应中间体和最终产品都不需要柱色谱纯化，简化生产流程，尤其适合大规模工业化生产加工制备。

Description

一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法。
背景技术
吡唑类是一类重要的五元氮杂环化合物，在医药中具有重要的应用价值。吡唑类化合物具有抗菌、解热镇痛、神经保护、抗肿瘤以及抗炎等作用，因而引起了医药界人士的关注，相继有专利和文献报道多种具有良好生物活性的吡唑类化合物。
通过化合物定制合成可以缩短化合物研发周期，可以避免在化合物合成方面浪费宝贵的时间，因此，带有各种不同取代基吡唑类化合物在药物靶标的合成和研制中有广泛的应用，目前已有一些吡唑类化合物被开发成上市药物或者在临床研究中。
但是，现有技术中，关于吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备，仅有1篇文献报道RussianJournal of Electrochemistry,47(11),1236-1238；2011。其技术方案主要通过中间体氧化的方法制备：
Figure BDA0003559941180000021
但方案本身存在原料昂贵，收率较低等问题。
因此，如何通过低成本，环保，高效，高产率的方法合成吡唑-4-乙酸盐酸盐，成为本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法，将4-溴吡唑加入到有机溶剂中，加入催化剂与保护基团充分反应，得到中间体1；将中间体1在钯催化剂与配体催化下，与溴乙酸酯基锌试剂偶联得到中间体2，中间体2经脱保护基水解后成盐，即可得到吡唑-4-乙酸盐酸盐。
该合成方法简单，反应温度低，克服了现有技术中原料成本高昂且收率低的问题，通过本方法制备出的吡唑-4-乙酸盐酸盐的总收率为54％。
为实现上述目的，本发明提供一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法，具体包括以下步骤：
A)将4-溴吡唑溶解于有机溶剂中，加入催化剂和保护基团，在加热条件下充分反应得到晶体，将晶体洗涤、干燥，浓缩即得中间体2；
B)在惰性气体保护下，在中间体2中加入有机溶剂、钯催化剂、配体和溴乙酸酯基锌试剂，加热反应后，加入饱和氯化铵搅拌，待有机相分出后，用饱和食盐水洗涤，柱层析分离即得中间体3；
C)将中间体3溶解于酸性有机溶剂中，搅拌反应完成后，过滤，将收集的固体用甲基叔丁基醚洗涤干燥，即可得到吡唑-4-乙酸盐酸盐。
在一优选的实施方式中，步骤A)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种；
所述催化剂为酸性催化剂或碱性催化剂，其中，酸性催化剂选自三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种或两种，碱性催化剂选自三乙胺或碳酸钠中的一种或两种；
所述保护基团包括3，4-二氢-吡喃(THP)、二碳酸叔丁酯(BoC2O)、苄溴(BnBr)、氯甲酸苄酯(CbcCl)中的一种或多种；
所述4-溴吡唑、保护基团和催化剂的摩尔比为1：(1-2)：(0.2-2)；
4-溴吡唑与有机溶剂的质量体积比为1g：(3-5)ml。
在一优选的实施方式中，步骤A)中，所述加热条件为60-80℃反应14-18h，所述洗涤操作为：用10％碳酸钠水溶液洗涤2-4次。
在一优选的实施方式中，步骤B)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种；
所述钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(PPh3)Cl2中的一种或多种；
所述配体为有机磷配体，更优选的，有机磷配体选自PPh3，X-Phos、S-Phos、Ru-Phos、Xant-Phos中的一种或多种；
所述溴乙酸酯基锌试剂的化学式为：
Figure BDA0003559941180000031
其中，R基选自Me、Et、i-Pr、t-Bu；
所述中间体2、钯催化剂、配体和溴乙酸酯基锌催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.03)：(0.04-0.3)：(1-2)；
所述有机溶剂与有机溶剂的质量体积比为1g：(5-7)ml。
在一优选的实施方式中，步骤B)中，所述加热反应条件为50-80℃反应5-8h。
在一优选的实施方式中，所述溴乙酸酯基锌试剂的制备方法为：
在氮气的保护下，在锌粉中加入四氢呋喃和1,3-二溴丙烷，加热回流，冷却至室温后，加入三甲基氯硅烷，搅拌30分钟，滴加酯基化合物，升温至60℃，保温搅拌60分钟后，冷却至室温，结晶过滤，收集白色固体即得；
其中，所述酯基化合物选自溴乙酸甲酯，溴乙酸乙酯，溴乙酸异丙酯，溴乙酸叔丁酯中的一种；
所述锌粉、四氢呋喃、1，3-二溴丙烷、三甲基氯硅烷和酯基化合物的质量比为1：(3-5)：(0.06-0.1)：(0.01-0.05)：(1-5)；
所述加热回流条件为：以60-70℃回流30min。
在一优选的实施方式中，步骤C)中，所述酸性有机溶剂制备方法为，将氯化氢气体溶解于二氧六环液体中，其中，氯化氢在酸性有机溶剂中的质量分数为30％；
中间体3和酸性有机溶剂的摩尔比为1:4。
与现有技术相比，根据本发明的一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法具有如下优点：
1、本发明以成本较低的4-溴吡唑为原料，提供了一种生产吡唑-4-乙酸盐酸盐的新思路，开拓了吡唑-4-乙酸盐酸盐新的化学合成方式。
2、本发明中，所用原料便宜易得，合成路线短，反应温和，安全性高，所有反应中间体和最终产品都不需要柱色谱纯化，简化生产流程，尤其适合大规模工业化生产加工制备。
3、本发明所制备得到的吡唑-4-乙酸盐酸盐总收率达到54％。
附图说明
从下面结合附图对本发明实施例的详细描述中，本发明的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
图1为本发明方案中吡唑-4-乙酸盐酸盐的反应合成路线图；
图2为本发明方案中溴乙酸酯基锌试剂的反应合成路线图；
图3为本发明实施例1的吡唑-4-乙酸盐酸盐的反应合成路线图。
具体实施方式
若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明实施例通过将4-溴吡唑溶解于有机溶剂中，加入催化剂和保护基团，加热反应，得到中间体2；中间体2在钯催化剂和配体催化下，与溴乙酸酯基锌试剂偶联得到中间体3，中间体3经脱保护基水解后成盐，即可得到吡唑-4-乙酸盐酸盐。
该合成方法简单，反应温度低，克服了现有技术中原料成本高昂且收率低的问题,为制备吡唑-4-乙酸盐酸盐提供了一种新的合成思路。
本发明实施例中的技术方案为解决上述串扰的问题，总体思路如下：
A)将4-溴吡唑溶解于有机溶剂中，加入催化剂和保护基团，在加热条件下充分反应得到晶体，将晶体洗涤、干燥，浓缩即得中间体2(即为图1中的化合物2)。
在一优选的实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种；
所述催化剂为酸性催化剂或碱性催化剂，其中，酸性催化剂选自三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种或两种，碱性催化剂选自三乙胺或碳酸钠中的一种或两种；
所述保护基团包括3，4-二氢-吡喃(THP)、二碳酸叔丁酯(BoC2O)、苄溴(BnBr)、氯甲酸苄酯(CbcCl)中的一种或多种；
所述4-溴吡唑、保护基团和催化剂的摩尔比为1：(1-2)：(0.2-2)；
4-溴吡唑与有机溶剂的质量体积比为1g：(3-5)ml。
在一优选的实施方式中，所述加热条件为60-80℃反应14-18h，所述洗涤操作为：用10％碳酸钠水溶液洗涤2-4次，所述干燥操作为：60℃真空干燥2h；本发明通过大量研发实验总结出步骤A的最佳反应条件为60-80℃反应14-18h，既可以加快反应进程，又可以有效控制杂质生成。用10％碳酸钠水溶液洗涤可以中和反应体系中产生的酸性物质及盐类杂质。
B)在惰性气体保护下，在中间体2中加入有机溶剂、钯催化剂、配体和溴乙酸酯基锌试剂(即为图2中的化合物6)，加热反应后，加入饱和氯化铵搅拌，待有机相分出后，用饱和食盐水洗涤，柱层析分离即得中间体3(即为图1中的化合物3)。
在一优选的实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种；
所述钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(PPh3)Cl2中的一种或多种；
所述配体为有机磷配体，更优选的，有机磷配体选自PPh3，X-Phos、S-Phos、Ru-Phos、Xant-Phos中的一种或多种；
所述溴乙酸酯基锌试剂的化学式为：
Figure BDA0003559941180000061
其中，R基选自Me、Et、i-Pr、t-Bu；
所述中间体2、钯催化剂、配体和溴乙酸酯基锌催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.03)：(0.04-0.3)：(1-2)；
所述有机溶剂与有机溶剂的质量体积比为1g：(5-7)ml。
在一优选的实施方式中，步骤B)中所述加热反应条件为50-80℃反应5-8h。
在一优选的实施方式中，所述溴乙酸酯基锌试剂的制备方法为：
在氮气的保护下，在锌粉中加入四氢呋喃和1,3-二溴丙烷，加热回流，冷却至室温后，加入三甲基氯硅烷，搅拌30分钟，滴加酯基化合物，升温至60℃，保温搅拌60分钟后，冷却至室温，结晶过滤，收集白色固体即得；更优选的，所述酯基化合物选自溴乙酸甲酯，溴乙酸乙酯，溴乙酸异丙酯，溴乙酸叔丁酯中的一种；所述锌粉、四氢呋喃、1，3-二溴丙烷、三甲基氯硅烷和酯基化合物的质量比为1：(3-5)：(0.06-0.1)：(0.01-0.05)：(1-5)；
所述加热回流条件为：以60-70℃回流30min。
C)将中间体3溶解于酸性有机溶剂中，搅拌反应完成后，过滤，将收集的固体用甲基叔丁基醚洗涤干燥，即可得到吡唑-4-乙酸盐酸盐。
在一优选的实施方式中，步骤C)中，所述酸性有机溶剂制备方法为，将氯化氢气体溶解于二氧六环液体中，其中，氯化氢在酸性有机溶剂中的质量分数为30％；
中间体3和酸性有机溶剂的摩尔比为1:4。
实施例1
步骤A：将化合物4-溴吡唑(73.5g，0.5mol)加入到三口瓶中，加入四氢呋喃(300ml)，3，4-二氢-吡喃(46.5g，0.55mol)，三氟乙酸(10g，0.08mol)，加热至70℃反应16小时，TLC检测原料消失即为反应完成，10％碳酸钠水溶液(200ml)洗涤，有机相干燥，浓缩，减压蒸馏得到中间体2(109g,收率95％)，中间体2的化学式为图3中的化合物2。
步骤B：干燥的三口瓶通入氮气保护，加入中间体2(92g，0.4mol)，加入四氢呋喃600毫升，加入溴乙酸酯基锌试剂(145g，0.6mol，1.5eq)，加入Pd2(dba)3(7.5g，0.008mol，2％)和配体X-Phos(7.6g，0.016,mol)，升温至70℃下搅拌反应至中间体1峰消失GC检测反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(1000毫升)搅拌，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，60℃真空干燥2h；浓缩，以乙酸乙酯和石油醚按体积比3:1的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析分离，得到中间体3油状物(74g，收率70％)，中间体3的化学式为图3中的化合物3。
其中溴乙酸酯基锌试剂的制备：将锌粉(80g，1.23mol)加入到带有机械搅拌的干燥三口瓶中，氮气保护下，加入干燥的400g四氢呋喃，氮气保护下开启搅拌，加入1，3-二溴丙烷(7g)，加热至70℃回流30分钟，冷却至室温，加入三甲基氯硅烷(3g)，搅拌30分钟；升温60℃滴加图3中的化合物5(262g，1.35mol)，加完后再搅拌60分钟，冷却至室温，固体结晶过滤得到白色固体溴乙酸酯基锌试剂(221g，收率70％)，溴乙酸酯基锌试剂的化学式为图3中的化合物6。
步骤C：将中间体3(74g，0.28mol)溶于氯化氢质量分数30％的二氧六环溶液中(4eq，1.12mol)，加完室温搅拌过夜，检测反应完全后，固体过滤，甲基叔丁基醚洗涤后，60℃真空干燥2h，得到白色固体吡唑-4-乙酸盐酸盐(37g，收率82％)，即为图3中的化合物4。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，将4-溴吡唑溶解于有机溶剂中，加入催化剂和保护基团，加热反应，得到中间体2；中间体2在钯催化剂和配体催化下，与溴乙酸酯基锌试剂偶联得到中间体3，中间体3经脱保护基水解后成盐，即可得到吡唑-4-乙酸盐酸盐。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
A)将4-溴吡唑溶解于有机溶剂中，加入催化剂和保护基团，在加热条件下充分反应得到晶体，将晶体洗涤、干燥，浓缩即得中间体2；
B)在惰性气体保护下，在中间体2中加入有机溶剂、钯催化剂、配体和溴乙酸酯基锌试剂，加热反应后，加入饱和氯化铵搅拌，待有机相分出后，用饱和食盐水洗涤，柱层析分离即得中间体3；
C)将中间体3溶解于酸性有机溶剂中，搅拌反应完成后，过滤，将收集的固体用甲基叔丁基醚洗涤干燥，即可得到吡唑-4-乙酸盐酸盐。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种；
所述催化剂为酸性催化剂或碱性催化剂，其中，酸性催化剂选自三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种或两种，碱性催化剂选自三乙胺或碳酸钠中的一种或两种；
所述保护基团包括3，4-二氢-吡喃(THP)、二碳酸叔丁酯(BoC2O)、苄溴(BnBr)、氯甲酸苄酯(CbcCl)中的一种或多种；
所述4-溴吡唑、保护基团和催化剂的摩尔比为1：(1-2)：(0.2-2)；
4-溴吡唑与有机溶剂的质量体积比为1g：(3-5)ml。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述加热条件为60-80℃反应14-18h，所述洗涤操作为：用10％碳酸钠水溶液洗涤2-4次。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种；
所述钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(PPh3)Cl2中的一种或多种；
所述配体为有机磷配体；
所述溴乙酸酯基锌试剂的化学式为：
Figure FDA0003559941170000021
其中，R基选自Me、Et、i-Pr、t-Bu；
所述中间体2、钯催化剂、配体和溴乙酸酯基锌催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.03)：(0.04-0.3)：(1-2)；
所述有机溶剂与有机溶剂的质量体积比为1g：(5-7)ml。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机磷配体选自PPh3，X-Phos、S-Phos、Ru-Phos、Xant-Phos中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溴乙酸酯基锌试剂的制备方法为：
在氮气的保护下，在锌粉中加入四氢呋喃和1,3-二溴丙烷，加热回流，冷却至室温后，加入三甲基氯硅烷，搅拌30分钟，滴加酯基化合物，升温至60℃，保温搅拌60分钟后，冷却至室温，结晶过滤，收集白色固体即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述酯基化合物选自溴乙酸甲酯，溴乙酸乙酯，溴乙酸异丙酯，溴乙酸叔丁酯中的一种；
所述锌粉、四氢呋喃、1，3-二溴丙烷、三甲基氯硅烷和酯基化合物的质量比为1：(3-5)：(0.06-0.1)：(0.01-0.05)：(1-5)；
所述加热回流条件为：以60-70℃回流30min。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述加热反应条件为50-80℃反应5-8h。
10.如权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤C)中，所述酸性有机溶剂制备方法为，将氯化氢气体溶解于二氧六环液体中，其中，氯化氢在酸性有机溶剂中的质量分数为30％；
中间体3和酸性有机溶剂的摩尔比为1:4。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111801322A (zh) * 2017-10-31 2020-10-20 迈阿密大学 用于治疗中枢和周边神经系统病症的激酶抑制剂
CN113651810A (zh) * 2021-07-16 2021-11-16 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成方法
CN113929678A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 武汉朗来科技发展有限公司 一种rock抑制剂及其制备方法和用途
CN113999166A (zh) * 2021-12-17 2022-02-01 山东汇海医药化工有限公司 一种替尼布林的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111801322A (zh) * 2017-10-31 2020-10-20 迈阿密大学 用于治疗中枢和周边神经系统病症的激酶抑制剂
CN113929678A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 武汉朗来科技发展有限公司 一种rock抑制剂及其制备方法和用途
CN113651810A (zh) * 2021-07-16 2021-11-16 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成方法
CN113999166A (zh) * 2021-12-17 2022-02-01 山东汇海医药化工有限公司 一种替尼布林的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. V. LYALIN等: "Oxidation of Pyrazoles Containing the 2 Hydroxyethyl Group on a NiO(OH) Electrode in Aqueous Alkali", RUSSIAN JOURNAL OF ELECTROCHEMISTRY, vol. 47, no. 11, pages 1237 *
KETTLE, JASON G.等: "Discovery of N-(4-{[5-Fluoro-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- yl]amino}phenyl)-2-[4-(propan-2-yl)-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl]acetamide (AZD3229), a Potent Pan-KIT Mutant Inhibitor for the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 61, no. 19, pages 14 *

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