CN112094186A - 姜黄素-4-och2co2h锶,其合成,活性和应用 - Google Patents

姜黄素-4-och2co2h锶,其合成,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了姜黄素‑4‑OCH2CO2H锶,公开了它的制备方法,公开了它的抗骨质疏松活性，因而本发明公开了它在制备抗骨质疏松药物中的应用。
Figure DDA0002079287890000011

Description

姜黄素-4-OCH2CO2H锶,其合成,活性和应用
技术领域
本发明涉及姜黄素-4-OCH2CO2H锶,涉及它的制备方法，涉及它的抗骨质疏松活性。因而本发明涉及它在制备抗骨质疏松药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
世界卫生组织预测,到2050年老年人口数量将达到20亿。这意味着人口老龄化是全球要面临的重要问题。骨质疏松就是困扰着老年人的疾病之一。考虑到人口基数,骨质疏松对我国老龄人健康的威胁尤其严重。姜黄素是从植物姜黄根茎中提取的天然产物,具有广泛的药理活性。例如抗肿瘤,抗血栓和抗炎症。不过,姜黄素生物利用度低及水溶性差。为改善姜黄素生物利用度及水溶性文献报道了各种姜黄素衍生物。临床上雷尼酸锶用于治疗和预防绝经后妇女骨质疏松,药效团是锶离子。因溶解度差,导致雷尼酸锶的临床剂量大。因临床剂量大,导致雷尼酸锶副作用大。发明人一直致力开发溶解度好,剂量低及副作用小的锶盐。经过三年探索,发明人发现姜黄素-4-OCH2CO2H锶具有这三个特点。根据这个发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的姜黄素-4-OCH2CO2H锶。
Figure BDA0002079287870000011
本发明的第二个内容是提供姜黄素-4-OCH2CO2H锶的合成方法，该方法包括:
(1)合成3-甲氧基-4-(乙酸苄酯氧基)苯甲醛；
(2)合成6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮；
(3)合成1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；
(4)合成1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；
(5)合成姜黄素-4-OCH2CO2H锶。
本发明第三个内容是评价姜黄素-4-OCH2CO2H锶的抗骨质疏松作用。
附图说明
图1姜黄素-4-OCH2CO2H锶的合成路线。i)K2CO3,BrCH2COOCH2C5H5,无水四氢呋喃,60℃,48h；ⅱ)乙酰丙酮,B2O3,(nBuO)3B,nBu-NH3,无水乙酸乙酯,60-80℃,4h；ⅲ)B2O3,B2O3,(nBuO)3B,无水乙酸乙酯,60-80℃,4h；ⅳ)NaOH水溶液(2M),MeOH；ⅴ)Sr(OH)2, MeOH。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备3-甲氧基-4-(乙酸苄酯氧基)苯甲醛(1)
将15.2g(100mmol)香草醛溶解于100mL无水四氢呋喃,加入6.9g(50mmol)无水碳酸钾,室温搅拌2h,溶液由淡黄色澄清变为乳白色浑浊状态后,加入15mL(76mmol)溴乙酸苄酯,60℃搅拌48h。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,残留物用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用5％KHSO4水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物在无水乙醚中放置,析出27.6g(92％)标题化合物,为无色晶体。ESI-MS(m/e):301[M+H]+。
实施例2制备6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(2)
将9.9mL(97.0mmol)乙酰丙酮分散于50mL无水乙酸乙酯中,加4.6g(66.7mmol)硼酐,60℃搅拌1h。之后,依次加5.06g(33.3mmol)香草醛和9mL(33.5mmol)硼酸三正丁酯,80℃搅拌0.5h。之后,加34mL正丁胺的无水乙酸乙酯溶液(1/10,v/v),80℃搅拌2h。降温至60℃,加34mL稀盐酸(1M),搅拌0.5h,冷却至室温。过滤,滤液用5％KHSO4水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得到3.1g(40％)标题化合物,为淡黄色粉末。ESI-MS (m/e):235[M+H]+。
实施例3制备1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5- 二酮(3)
超声将5g(21.4mmol)6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(2),3g(42.8mmol) 硼酐及30mL无水乙酸乙酯悬浮。悬浮液于60℃搅拌1h,加6.4g(21.4mmol)3-甲氧基 -4-(乙酸苄酯氧基)苯甲醛和5.7mL(21.2mmol)硼酸三正丁酯,80℃搅拌0.5h,加21mL正丁胺的无水乙酸乙酯溶液(1/10,v/v),搅拌2h。降温至60℃,加42.7mL稀盐酸(1M),搅拌0.5h,冷却至室温。过滤,滤液用5％KHSO4水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得到4.9g(45％)标题化合物,为深黄色粉末。ESI-MS(m/e):517[M+H]+。
实施例4制1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(4)
将200mg(0.387mmol)1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)- 1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)溶于10mL甲醇,0℃加1mLNaOH水溶液(2M)调反应液pH为14, 搅拌2h。0℃用稀盐酸(2M)调反应液pH为7。反应混合物减压浓缩,残留物加3mL蒸馏水溶解,用稀盐酸(2M)调pH为2,得到的水溶液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)之后用饱和 NaCl水溶液洗(30mL×3),无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得到135mg(82％)标题化合物,为深黄色粉末。ESI-MS(m/e):427[M+H]+；
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝16.31(s,1H),12.989(s,1H),9.660(s,1H),7.570(d, J＝15.9Hz,2H),7.378(s,1H),7.330(s,1H),7.223(d,J＝8.1Hz,1H),7.164(d,J＝7.5Hz, 1H),6.921-6.817(m,3H),6.769(d,J＝15.9Hz,1H),6.096(s,1H),4.742(s,2H),3.854(s, 3H)。
实施例5制备姜黄素-4-OCH2CO2H锶(5)
将100mg(0.23mmol)1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(4)用10mL甲醇溶解。将102mg(0.38mmol)八水氢氧化锶用10 mL蒸馏水溶解,0℃混合这两种溶液,搅拌2h,过滤,得到的红色固体用C18柱纯化,得到 102mg(82％)标题化合物。FT-MS(m/e):531.041[M+H]+(531.04)；Mp＞245.6℃；
Figure BDA0002079287870000031
Figure BDA0002079287870000032
IR＝3310,3032,2930,2837,1584,1552,1491,1447,1416,1299,1260, 1214,1157,1127,1024,965,827,810,760,741cm-1。
实验例1评价姜黄素-4-OCH2CO2H锶的抗骨质疏松活性
雌性ICR小鼠(25±2g)用作手术组及假手术组小鼠。手术组小鼠腹腔注射5％水合氯醛的生理盐水溶液(0.1mL/10g)。先后用碘伏及洁尔灭擦拭小鼠下腹部,剪开下腹部表皮层,沿着腹白线剪开肌肉层,剪开腹腔后在膀胱下找到子宫,沿子宫找到两侧输卵管, 在两侧输卵管的盲端找到两侧呈小菜花状且有脂肪包裹的卵巢,在远离子宫处结扎输卵管,摘除两个卵巢,在结扎处滴加一滴青霉素溶液,将其放回腹腔后,在缝合肌肉层前后均滴加一滴青霉素溶液,缝合表皮层后于伤口处先后用洁尔灭及碘伏涂抹。这里涂抹青霉素,洁尔灭及碘伏均为防止伤口感染。置于鼠笼中,保温3～5h后小鼠苏醒。
假手术组小鼠腹腔注射5％水合氯醛的生理盐水(0.1mL/10g)。先后用碘伏及洁尔灭擦拭小鼠下腹部,剪开下腹部表皮层,沿着腹白线剪开肌肉层,剪开腹腔后在膀胱下找到子宫,沿子宫找到两侧输卵管,在两侧输卵管的盲端找到两侧呈小菜花状且有脂肪包裹的卵巢,不结扎输卵管,也不摘除卵巢,将其放回腹腔后,在缝合肌肉层前后均滴加一滴青霉素溶液,缝合表皮层后,于伤口处先后用洁尔灭及碘伏涂抹。置于鼠笼中,保温3～5h 后小鼠苏醒。
手术后恢复七天。第八天模型组随机分组。小鼠或每天一次灌胃给予姜黄素 -4-OCH2CO2H锶(5)与5‰CMCNa的混悬液(剂量50.13μmol/kg/天)或雷尼酸锶与 5‰CMCNa混悬液(剂量501.3μmol/kg/天)或5‰CMCNa溶液(剂量0.1mL/10g/天)。连续灌胃28天后小鼠经乙醚麻醉,牺牲,取双侧股骨,剔除肌肉组织,用游标卡尺测量其解剖长度,根据以下方法测量骨干重,骨灰重,骨矿含量。
1)脱脂:配置三氯甲烷/甲醇＝2/1的脱脂液,将小鼠左侧股骨浸泡于脱脂液中,每次3h,浸泡两次。在通风橱内挥发脱脂液。
2)测定骨干重:将股骨放入烘箱中120℃烘干6h,冷却至室温后称股骨干重。
3)测定骨灰重:称坩埚的重量(m1),将已测定干重的股骨置于小坩埚中,放入马弗炉中 800℃煅烧8h,冷却到室温,称股骨灰和坩埚的总重(m2),将m2-m1计算股骨的灰重。
4)测定骨矿含量(BMC):计算股骨灰重与股骨干重的比值,得到骨矿含量。数据见表1。在50.13μmol/kg/天剂量下化合物5连续治疗28天的小鼠的骨矿含量(0.600±0.012)显著大于在0.1mL/10g/天剂量下5‰CMCNa连续治疗28天的小鼠的骨矿含量(0.571±0.007, p<0.01),与在501.3μmol/kg/天剂量下雷尼酸锶连续治疗28天的小鼠的骨矿含量相当 (0.595±0.019,p>0.05)。可见,化合物5在50.13μmol/kg/天剂量下不仅具有抗骨质疏松作用,而且可使小鼠的骨矿物密度恢复至摘除卵巢之前的水平。在只有阳性药雷尼酸锶1/10 的剂量下化合物5仍有这么优秀的抗骨质疏松作用,说明本发明有突出的技术效果。
表1化合物5对去势小鼠股骨干重,灰重及骨矿含量的影响
Figure BDA0002079287870000041
a)与CMCNa组比p<0.01；b)与CMCNa比p<0.01,与假手术组比p>0.05,与雷尼酸锶组比p>0.05；n ＝12。

Claims (3)

1.结构式如下的姜黄素-4-OCH2CO2H锶,
Figure FDA0002079287860000011
2.权利要求1的姜黄素-4-OCH2CO2H锶的制备方法，该方法包括以下七个步骤:
(1)制备3-甲氧基-4-(乙酸苄酯氧基)苯甲醛；
(2)制备6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮；
(3)制备1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；
(4)制备1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；
(5)制备姜黄素-4-OCH2CO2H锶。
3.权利要求1的姜黄素-4-OCH2CO2H锶在制备抗骨质疏松药物中的应用。
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