CN1274722A - 一种抑制血小板聚集、抗血栓形成的化合物,其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新颖的结构式为(I)的化合物。本发明还公开了该化合物的制备方法,以及该化合物在制备血小板聚集抑制剂、治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物、治疗中风药物和治疗偏头痛药物中的应用。
Description
本发明涉及一种新颖的化合物,其制备方法以及它在制备血小板聚集抑制剂、治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物、治疗中风药物和治疗偏头痛药物中的应用。
抗血小板药物能降低血小板聚积和血粘度。目前最常用的是阿司匹林和抵克利得(ticlopidine HCI)。
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的化合物。它可以抑制血小板聚集,并抗血栓形成。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述化合物在制备血小板聚集抑制剂、治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物、治疗中风药物和治疗偏头痛药物中的应用。
本发明的化合物可用下述方法制备:(1)将香草醛、丙二酸在有机溶剂中混合,加热回流,冷却后倒入浓盐酸和碎冰溶液中,静置,再将析出的晶体重结晶;(2)将业硝酸钠、乙醇和水混合得溶液I,将硫酸、乙醇和水混合得溶液II。将溶液II滴加到溶液I中,得到亚硝酸乙酯气体,然后将亚硝酸乙酯气体通入已加入丁酮、盐酸的反应器中,保持反应温度为40~55℃,通完气体后,减压蒸馏以除去反应产生的乙醇,得丁二酮单肟晶体;(3)将丁二酮单肟、氯化铵和醋酸混合,搅拌下在10~15℃时加入锌粉。加完锌粉后,在85℃保温30分钟,冷却后,用碱中和至PH值为7~8,然后水蒸馏蒸馏。将馏出液冷却,结晶,过滤,得四甲基吡嗪晶体;(4)将四甲基吡嗪和丙酮混合,加热搅拌溶解后,再加入阿魏酸,加热回流,过滤,干燥。其中第一步反应中香草醛和丙二酸的摩尔比为1∶1,有机溶剂为吡啶,回流温度为90~95℃,回流时间为1小时;第二步反应中丁酮∶盐酸(12mol/L)∶业硝酸钠∶乙醇(I)∶水(I)∶硫酸(18mol/L)∶乙醇(II)∶水(II)=1.000∶0.023∶1.520∶0.630∶2.800∶0.630∶1.320∶1.600(重量比);第三步反应中醋酸浓度为75%,丁二酮单肟∶氯化铵∶醋酸(75%)∶锌粉=1.00∶0.16∶3.20∶0.88∶0.22(重量比);第四步反应中四甲基吡嗪和阿魏酸的摩尔比为1∶1,中和所用的碱为氢氧化钠,回流温度为60℃,回流时间为1小时。
偏头痛是由于血小板内钙含量增高,增强了血小板的聚集功能,促使血小板释放5-羟色胺而诱发的;而中风是由于血小板聚集,导致血压升高,最后造成出血而造成的。本发明的化合物不仅对ADP、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集有明显的抑制作用,并对已聚集的血小板有解聚作用,对血栓形成有明显的抑制作用,并可使已形成的血栓溶解,而且本发明的化合物还有镇痛作用。本发明的化合物可用于制备血小板聚集抑制剂、治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物、治疗中风药物和治疗偏头痛药物。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1
本发明化合物的制备(1)将香草醛7.7g、丙二酸5.2g在7ml吡啶中混合,加热,在92℃回流1小时,冷却后倒入20ml浓盐酸和碎冰溶液中,静置,再用95%乙醇将析出的晶体重结晶,得到产物8.6g,熔点为169~173℃,收率为87.8%;(2)将亚硝酸钠15.2g、乙醇6.3g和水28.0g混合得溶液I,将硫酸13.2g、乙醇6.3g和水16.0g混合得溶液II。将溶液II滴加到溶液I中,得到亚硝酸乙酯气体,然后将亚硝酸乙酯气体通入已加入丁酮10.0g、盐酸0.23g的反应器中,保持反应温度为50℃,通完气体后,减压蒸馏以除去反应产生的乙醇,得丁二酮单肟晶体11.5g,熔点为75.5~79℃,收率为82.0%;(3)将丁二酮单肟10.0g、氯化铵1.6g和75%醋酸32.0g混合,搅拌下在10℃时加入锌粉。加完锌粉后,在85℃保温30分钟,冷却后,用氢氧化钠溶液中和至PH值为7,然后水蒸馏蒸馏。将馏出液冷却,结晶,过滤,得四甲基吡嗪晶体4.7g,熔点为75.8~77.0℃,收率为35%;(4)将四甲基吡嗪2.8g和丙酮45ml混合,加热搅拌溶解后,再加入阿魏酸4.0g,60℃回流1小时,过滤,干燥,得本发明化合物3.5g,熔点为160~164℃,收率为51.4%。IR(KBr),cm-1:2926.4(υC-H),1667.0~2000(芳烃泛频),1596.7,1515.4,1580.0,1472.0(υC=C骨架),1401.0(δ-OH),1273.0(υas =C-O-C),1205.3(υC-0),1032.1(υs =C-O-C),976.3(δ-N=C-,=N-C=),846.2,686.9(δC-H)。MS,m/z(%): 95(CH3C≡+NC(CH3)=CHCH3),54([CH3C≡CCH3]+),42(CH3C≡N+H),39([CH3C≡C]+)1H-NMR(DMSO):δ,ppm:7.31(d,1H,C2-H),6.86(d,1H,C5-H),7.13(dd,1H,C6-H),7.60(dd,1H,C7-H),6.37(d,1H,C8-H),3.90(s,3H,OCH3),2.40(d,3H,N=C-CH3)。13C-NMR(DMSO):
碳 ppm
1 127.3
2 115.9
3 149.9
4 148.7
5 115.8
6 123.8
7 148.6
8 111.1
9 168.6
OCH3 56.2
N=*C 145.9
N=C-C* 29.9实施例2抗ADP致血小板聚集实验
取0.2mlPPP血浆,放入试管,插入血液凝聚仪(MPG-3E血液凝聚仪,上海斯隆医电设备有限公司)检测孔,显示“100”;拔出PPP管,同样取0.2mlPRP血浆,并轻放入小搅棒,显示血小板数,显示“00”时,加入ADP10ul,5分钟后,显示聚集率为23%(19分钟时显示最大聚集率为25%)。同样,显示“00”时,加入实施例1制得的本发明化合物5ul(浓度为0.025g/ml),再加入ADP10ul,5分钟后,显示聚集率为12%(1分45秒时显示最大聚集率为16%)。表明本发明的化合物具有抗ADP致血小板聚集作用。实施例3抗凝血酶实验
取0.2mlPPP血浆,放入试管,并轻放入小搅棒,加入TT试剂0.1ml,开始测试,显示TT值为16.9秒。同样取0.2mlPPP血浆,放入试管,并轻放入小搅棒,加入实施例1制得的本发明化合物5ul(浓度为0.025g/ml),再加入TT试剂0.1ml,开始测试,显示TT值为36.4秒。表明本发明的化合物具有抗凝血酶作用。
Claims (10)
2、一种制备权利要求1所述化合物的方法,包括以下步骤:(1)将香草醛、丙二酸在有机溶剂中混合,加热回流,冷却后倒入浓盐酸和碎冰溶液中,静置,再将析出的晶体重结晶;(2)将亚硝酸钠、乙醇和水混合得溶液I,将硫酸、乙醇和水混合得溶液II。将溶液II滴加到溶液I中,得到亚硝酸乙酯气体,然后将亚硝酸乙酯气体通入已加入丁酮、盐酸的反应器中,保持反应温度为40~55℃,通完气体后,减压蒸馏以除去反应产生的乙醇,得丁二酮单肟晶体;(3)将丁二酮单肟、氯化铵和醋酸混合,搅拌下在10~15℃时加入锌粉。加完锌粉后,在85℃保温30分钟,冷却后,用碱中和至PH值为7~8,然后水蒸馏蒸馏。将馏出液冷却,结晶,过滤,得四甲基吡嗪晶体;(4)将四甲基吡嗪和丙酮混合,加热搅拌溶解后,再加入阿魏酸,加热回流,过滤,干燥。
3、如权利要求2所述的制备方法,其特征在于第一步反应中香草醛和丙二酸的摩尔比为1∶1,有机溶剂为吡啶,回流温度为90~95℃,回流时间为1小时。
4、如权利要求2所述的制备方法,其特征在于第二步反应中丁酮:盐酸(12mol/L)∶亚硝酸钠∶乙醇(I)∶水(I)∶硫酸(18mol/L)∶乙醇(II)∶水(II)=1.000∶0.023∶1.520∶0.630∶2.800∶0.630∶1.320∶1.600(重量比)。
5、如权利要求2所述的制备方法,其特征在于第三步反应中,醋酸浓度为75%,丁二酮单肟∶氯化铵∶醋酸(75%)∶锌粉=1.00∶0.16∶3.20∶0.88∶0.22(重量比)。
6、如权利要求2所述的制备方法,其特征在于第四步反应中四甲基吡嗪和阿魏酸的摩尔比为1∶1,中和所用的碱为氢氧化钠,回流温度为60℃,回流时间为1小时。
7、权利要求1化合物在制备血小板聚集抑制剂中的应用。
8、权利要求1化合物在制备治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物中的应用。
9、权利要求1化合物在制备治疗中风药物中的应用。
10、权利要求1化合物在制备治疗偏头痛药物中的应用。
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