CN113248482A - 含苯并五元杂环结构的化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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CN113248482A CN202010084945.1A CN202010084945A CN113248482A CN 113248482 A CN113248482 A CN 113248482A CN 202010084945 A CN202010084945 A CN 202010084945A CN 113248482 A CN113248482 A CN 113248482A
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一类含苯并五元杂环结构的化合物及其制备方法与用途。本发明还公开了含有所述苯并五元杂环化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物、及其在制备PARP‑1和ERK抑制剂中的用途。本发明的化合物可用于治疗肿瘤等疾病。

Description

含苯并五元杂环结构的化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含有苯并五元杂环结构的PARP-1和ERK抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗肿瘤中的用途。
技术背景
PARP-1抑制剂的主要作用机制是协同致死性，因而同源重组基因缺失或突变的肿瘤细胞使用PARP-1抑制剂时治疗效果最好，如BRCA1/2突变的肿瘤细胞使用PARP-1抑制剂阻断单链DNA损伤修复时，就可形成协同致死性，最终导致细胞死亡。目前已有四个PARP-1抑制剂被批准上市，它们分别是奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)。除此以外，还有多种PARP-1抑制剂处于临床研究阶段。但是随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，发现PARP-1抑制剂单独使用只对部分BRCA基因突变的三阴性乳腺癌以及卵巢癌有好的疗效；另外，PARP-1抑制剂长期应用面临耐药性的问题。这些问题限制了PARP-1抑制剂在临床上的应用，也是PARP抑制剂领域有待解决的关键科学问题。
ERK是细胞外信号调节蛋白激酶的简称，是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAS/RAF/MEK/ERK通路在MAPK通路的研究中最为成熟，该通路的异常活化与多种肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、白血病和前列腺癌等的发生有关。ERK是该条通路的重要成员，包括两个同源性高达90％的亚型：ERK1和ERK2，并且共享相同的下游底物。ERK已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。目前，已有多个ERK抑制剂进入临床研究，如GDC-0994、BVD-523、BPI-27336和AZD0364等，但是ERK抑制剂也存在耐药等问题。
因此，现有技术将PARP-1抑制剂与ERK抑制剂联合使用，并在RAS突变以及对PARP-1抑制剂耐药的肿瘤细胞系中表现出显著的协同作用，但是这种联合用药存在的不足为给药剂量不易控制，药代动力学性质不均一，并且容易产生药物之间的相互作用及由此带来的毒副反应。
发明内容
发明目的：本发明公开了一类含有苯并五元杂环结构的化合物，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为PARP-1和ERK2抑制剂的制药应用。
技术方案：本发明公开了一种如通式(I)所示的苯并五元杂环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002381709000000021
其中：
X代表CH或N；Y代表CH或N；Z代表NH、O或S；
A代表
Figure BDA0002381709000000022
R1代表氢、卤素、氰基、甲氧基或C1-C3的烷基；
R2代表任意取代的C1-C6的直链烷基、任意取代的C3-C6的环烷基，所述的取代基是羟基、氨基、甲氧基、甲氨基或乙酰氨基；
R2还代表：
Figure BDA0002381709000000023
其中：B代表CH或N；R3代表卤素、甲基、羟基、甲氧基、氨基、乙酰氨基、氨甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基或硝基，R3是单取代、双取代或三取代；R4代表甲基、乙基或丙基；m＝1、2或3，n＝1、2或3，Q代表CH2、CH2OH、O、NH或NCH3。
R1优选代表氢或氯；
R2优选代表(CH3)2CH-、HOCH2CH2-、
Figure BDA0002381709000000024
上述化合物的药学上可接受的盐为通式(I)的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
当A为
Figure BDA0002381709000000025
时，本发明化合物(I-A)可用下列方法制备：
Figure BDA0002381709000000031
其中：X、Y、Z、R1、R2的定义同前；
由化合物II与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应制备化合物III，所用缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或碳酸钾，优选三乙胺；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或任意两者组成的混合溶剂，优选二氯甲烷。
由化合物III与联硼酸频哪醇酯反应制备化合物IV，所用催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基磷)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)或醋酸钯(Pd(OAc)2)，优选Pd(dppf)Cl2；所用碱选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，优选乙酸钾。
由化合物IV与化合物V反应制备化合物VI，所用溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈、丙酮、水或任意两者组成的混合溶剂，优选乙二醇二甲醚；所用碱选自乙醇钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，优选碳酸钠；所用催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2，优选Pd(OAc)2。
由化合物VI经水解反应制备化合物VII，所用碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选氢氧化钠。
由化合物VII与化合物VIII反应制备化合物IX，所用缩合剂选自羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选HATU；缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。
由化合物IX与化合物X反应制备化合物I-A，所用溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、正丁醇、仲丁醇、二氧六环或任意两者组成的混合溶剂，优选仲丁醇；缚酸剂选自碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。
当A为
Figure BDA0002381709000000041
时，本发明化合物(I-B)可用下列方法制备：
Figure BDA0002381709000000042
其中：X、Y、Z、R1、R2的定义同前。
由化合物XI与甲醇反应制备化合物XII，是由化合物XI在氯化亚砜作用下生成酰氯，再与甲醇发生酯化反应得到。
由化合物XII与联硼酸频哪醇酯反应制备化合物XIII，所用催化剂选自Pd(dppf)Cl2，Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2或NiCl2(dppf)，优选Pd(dppf)Cl2；所用碱选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，优选乙酸钾。
由化合物XIII与化合物V反应制备化合物XIV，所用溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈、丙酮、水或任意两者组成的混合溶剂，优选1,4-二氧六环；所用碱选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺，优选磷酸钾；所用催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2或NiCl2(dppf)，优选Pd(PPh3)4。
由化合物XIV与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应制备化合物XV，所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯或乙腈，优选四氯化碳；催化剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化二苯甲酰(BPO)，优选AIBN。
由化合物XV与化合物VIII反应制备化合物XVI，溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氧六环、DMF或任意两者组成的混合溶剂，优选乙腈。缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾或碳酸钠，优选N,N-二异丙基乙胺。
由化合物XVI与化合物X反应制备目标化合物I-B，溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、仲丁醇、二氧六环或任意两者组成的混合溶剂，优选仲丁醇；缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的通式(I)化合物及其水合物、溶剂合物或结晶在制备PARP-1和ERK2双靶点抑制剂药物中的应用也在本发明的保护范围内。
进一步地，其中的PARP-1和ERK2双靶点抑制剂可用于治疗肿瘤。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
本发明的化合物可以对PARP-1和ERK2产生良好的抑制作用，可用于制备治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症的药物，双靶点抑制剂的使用可减少用药剂量，提高治疗效果。
具体实施方式
实施例1
N-((7-氨基甲酰基苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺(I-A-1：
Figure BDA0002381709000000053
R1＝H,
Figure BDA0002381709000000054
X＝N,Y＝CH,Z＝O)的合成
4-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(III)的合成
将4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(II,30g,147.8mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，25℃搅拌下依次加入三乙胺(29.9g,295.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.8g,14.78mmol)、对甲苯磺酰氯(42g,221.7mmol)，加毕，搅拌回流反应12小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)检测显示化合物II反应完全。将反应液旋干后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～50:1)分离，得白色固体(III)43g，产率81.6％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.70(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.00(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),3.74(s,3H,OCH3),2.44(s,3H,ArCH3)。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(IV)的合成
将化合物III(25g,69.83mmol)、联硼酸频哪醇酯(26.6g,104.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.56g，3.50mmol)、醋酸钾(13.69g,139.7mmol)置于500mL茄形瓶中，加入二氧六环200mL，N2保护，95℃加热反应10小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)检测化合物III反应完全，停止反应，冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液旋干，残留物用石油醚打浆得灰黑色固体(IV)35g，未经进一步纯化，直接投下一步。
4-(2-氯嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(VI-1)的合成
将化合物IV(5.4g,13.42mmol)、2,4-二氯嘧啶(V-1,2.0g 13.42mmol)、醋酸钯(301mg,1.34mmol)、三环己基膦(564mg,2.01mmol)和碳酸钠(2.13g,20.13mmol)置于250mL茄形瓶中,加入乙二醇二甲醚(60mL)和水(20mL)，搅拌溶解，N2保护下于80℃加热反应3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测显示化合物IV反应完全。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液旋干后进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～20:1)得产物(VI-1)2.8g，产率53.6％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.78(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.71(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.1(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.02(d,J＝5.2Hz,2H,ArH),7.74(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.50(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),3.74(s,3H,OCH3),2.42(s,3H,ArCH3)。
4-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(VII-1)的合成
将化合物VI-1(2g,5.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，搅拌下滴加5％氢氧化钠水溶液(10mL)，加毕，升温至65℃反应12小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)检测显示化合物VI-1反应完全。将反应液旋干后加水溶解，再用2mol/L的HCl调节pH至2～3，析出大量黄色固体，抽滤，烘干得产物(VII-1)1.5g。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.74(s,1H,COOH),12.44(s,1H,NH),8.58(s,1H,ArH),7.85(d,J＝12.3Hz,2H,ArH),7.39(s,1H,ArH)。
N-((7-(氨基甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(IX-1)的合成
将化合物VII-1(1g,4.47mmol)、化合物2-(氨基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(VIII-1,851mg,4.47mmol)、HATU(1.87g,4.92mmol)、DIEA(1.16g,8.97mmol)溶于DMF(10mL)中，室温搅拌反应4小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测显示化合物VII-1反应完全。将反应液倒入水(40mL)中，搅拌析出大量淡黄色固体，抽滤，烘干得化合物IX-1(1.20g)，未经进一步纯化，直接投下一步。
N-((7-(氨基甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-A-1)的合成
将化合物IX-1(200mg,0.51mmol)、4-氨基四氢吡喃(X-1,154.8mg,1.53mmol)、DIEA(197.7mg,1.53mmol)置于15mL封管中，加入3mL仲丁醇，N2保护，于120℃搅拌反应12小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)检测显示化合物IX-1基本反应完全，将反应液旋干，粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1～30:1)分离得产物(I-A-1)120mg，产率51.6％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.08(s,1H,NH),8.98(t,J＝5.67Hz,1H,ArH),8.18(d,J＝5.31Hz,1H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.75-7.72(m,2H,NH2),7.72-7.65(m,2H,1ArH,1NH),7.42(t,J＝1.86Hz,1H,ArH),7.32(t,J＝7.65Hz,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),6.87-6.80(m,2H,1ArH,1NH),4.68(d,J＝5.61Hz,2H,NHCH 2),4.01(s,1H,NHCH),3.89-3.86(m,4H,CH2CH2)1.86(m,4H,CH2CH2),1.58-1.48(m,2H,CH2CH2)。
实施例2
N-((7-(氨基甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-A-2：
Figure BDA0002381709000000071
R1＝Cl,R2＝(CH3)2CH-,X＝Y＝CH,Z＝O)的合成
将4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(CAS:869886-90-8,购自上海芮晖化工科技有限公司)(XVII-1,200mg,0.72mmol)、2-(氨基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(VIII-1,136mg,0.72mmol)、HATU(301.2mg,0.79mmol)、DIEA(186.1mg,1.44mmol)溶于DMF(6mL)中，25℃反应4小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测显化合物XVII-1反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，搅拌析出大量淡黄色固体，抽滤，烘干，粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1～30:1)分离得产物(I-A-2)156mg，收率48.3％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.94(s,1H,NH),8.87(s,1H,NH),7.97(s,1H,ArH),7.74(m,2H,ArH),7.66(s,1H,NH),7.33(m,3H,ArH),6.85(s,1H,ArH),6.57(s,1H,ArH),6.42(d,J＝5.64Hz,1H,NH),4.68(s,2H,NCH2),3.95(m,1H,CH(CH3)2),1.14(d,J＝4.41Hz,6H,CH(CH 3)2)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.94(s,1H,ArH),7.74(m,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.83(s,1H,ArH),6.57(s,1H,ArH),4.64(s,2H,NCH2),3.90(m,1H,CH(CH3)2),1.14(d,J＝4.41Hz,6H,CH(CH 3)2)。
实施例3
2-((4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-A-3：
Figure BDA0002381709000000086
R1＝Cl,R2＝(CH3)2CH-,X＝CH,Y＝N,Z＝NH)的合成
将化合物XVII-1(200mg,0.72mmol)、2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(VIII-2,137.0mg,0.72mmol)、HATU(301.2mg,0.79mmol)、DIEA(186.1mg,1.44mmol)溶于DMF(6mL)中，25℃反应4小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测显示化合物XVII-1反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，搅拌析出大量淡黄色固体，抽滤，烘干，粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1～30:1)分离得产物(I-A-3)178mg，收率55.1％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.82(s,1H,NH),11.99(s,1H,NH),9.28(s,1H,NH),8.99(s,1H,NH),7.99(s,1H,ArH),7.82(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.76-7.60(m,2H,1ArH,1NH),7.40(s,1H,ArH),7.30(m,2H,ArH),6.58(s,1H,NH),6.45(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),4.76(s,2H,CONHCH2 ),3.95(m,1H,NHCH),1.15(d,J＝3.75Hz,6H,CH(CH3)2)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.99(s,1H,ArH),7.82(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.76-7.60(m,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(m,2H,ArH),6.45(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),4.76(s,2H,CONHCH2 ),3.95(m,1H,NHCH),1.15(d,J＝3.75Hz,6H,CH(CH3)2)。
实施例4
2-((1-氧代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚-2-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-B-1：
Figure BDA0002381709000000084
R1＝H,
Figure BDA0002381709000000085
X＝N,Y＝CH,Z＝O)的合成
2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯(XII)的合成
将2-甲基-5-溴苯甲酸(XI,20g,9.3mmol)溶于无水甲醇(150mL)中，冰浴冷却至0℃，滴加氯化亚砜(27.8g,14mmol)，加毕，将反应液加热至70℃反应5小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝25:1)检测显示XI反应完全。停止加热，冷却至室温，将甲醇旋干得到类白色粘稠物，加入100mL水溶解，再用1mol/L NaOH调节pH至7～8，析出大量固体，抽滤，干燥得白色固体(XII)20.4g，收率95.8％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.40(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H,ArH),7.01(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),3.82(s,3H,OCH3),2.46(s,3H,CH3)。
2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(XIII)的合成
将化合物XII(1.5g,6.6mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.78g,6.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(483mg,0.66mmol)、醋酸钾(1.6g,13.2mmol)与二氧六环(25mL)混合，氮气保护下于90℃反应5小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)检测化合物XII反应完全，冷却至室温，加入二氯甲烷(25mL)稀释，经硅藻土过滤，减压旋干溶剂，向残留物中加入石油醚(30mL)打浆，过滤，滤饼烘干后加入水(30mL)打浆，过滤，烘干滤饼得土黄色固体(XIII)1.7g，产率：94％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(s,1H,ArH),7.85(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),2.65(s,3H,CH3),1.38(s,12H,CH3)。
5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(XIV-1)的合成
将化合物XIII(5.0g,18.11mmol)，2,4-二氯嘧啶(V-2,2.7g,18.11mmol)，四三苯基膦钯(1.05g,0.91mmol)和磷酸钾(11.5g,54.33mmol)与甲苯/甲醇/水(9/3/3mL)混合，氮气保护下，加热至80℃反应8小时左右，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测显示化合物XIII反应完全，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，分液，有机层旋干，粗品进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1～5:1)分离，得白色固体(XIV-1)3.73g，产率：78.4％，m.p.66～67℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.69(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H,ArH),8.64(d,J＝2.1,1H,ArH),8.20(dd,J＝8.1Hz,2.2Hz,1H,ArH),7.72(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),3.99(s,3H,OCH3),2.71(s,3H,ArCH3)。
2-(溴甲基)-5-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(XV-1)的合成
将化合物XIV-1(2.47g,9.4mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.84g,10.34mmol)溶于苯(30mL)中，加入偶氮二异丁氰(308.7mg,1.88mmol)，加热至80℃反应3小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测显示化合物XIV-1反应完全。冷却至室温，旋干反应液得红色油状物(XV-1)，不经纯化直接投下一步。
2-((6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚-2-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(XVI-1)的合成
将上一步得到的油状物(化合物XV-1)，化合物VIII-1(1.28g,5.65mmol)和三乙胺(2.38g,23.5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加热回流反应6小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测显示化合物XV-1反应完全。冷却至室温，继续于冰浴搅拌30分钟，有白色固体析出，抽滤得固体(XVI-1)1.88g，未经进一步纯化，直接投下一步，两步产率：47.7％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.84(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.50(s,1H,ArH),8.43(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.29(d,J＝5.4,1H,ArH),7.82-7.66(m,4H,3ArH,1NH),7.60(s,1H,NH),7.30(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.97(s,1H,ArH),5.00(s,2H,ArCH2),4.67(s,2H,COCH2 )。
2-((1-氧代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚-2-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-B-1)的合成
将化合物XVI-1(200mg,0.48mmol)、化合物X-1(144.9mg,1.43mmol)、DIEA(184.8mg,1.43mmol)置于15mL封管中，加入3mL仲丁醇，氮气保护后于120℃反应10小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)检测显示化合物XVI-1反应完全，将反应液旋干，粗品进行硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1～30:1)分离得产物(I-B-1)90mg，收率39.0％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,1H,ArH),8.39(d,J＝5.1Hz1H,ArH),8.35(d,J＝7.9Hz1H,ArH),7.81-7.68(m,4H,3ArH,1NH),7.64(s,1H,NH),7.37-7.24(m,3H,2ArH,1NH),6.98(s,1H,ArH),5.01(s,2H,ArCH2 ),4.65(s,2H,COCH2 ),4.03(m,1H,CH),3.94-3.83(m,2H,CH2CH2),3.48-3.38(m,2H,CH2CH2),1.94-1.82(m,2H,CH2CH2),1.63-1.51(m,2H,CH2CH2)。
实施例5
2-((5-(2-((2-羟乙基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚-2-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-B-2：
Figure BDA0002381709000000101
R1＝H,R2＝HOCH2CH2-,X＝N,Y＝CH,Z＝O)的合成
将化合物XVI-1(200mg,0.48mmol)、乙醇胺(X-2,88.0mg,1.43mmol)、DIEA(184.8mg,1.43mmol)置于15mL封管中，加入3mL仲丁醇，氮气保护后于120℃反应12小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)检测显示化合物XVI-1反应完全，将反应液旋干，所得粗品进行硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1～30:1)分离得产物(I-B-2)75mg，收率36.6％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,1H,ArH),8.42-8.28(m,2H,ArH),7.82-7.67(m,4H,3ArH,1NH),7.63(s,1H,NH),7.32(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.26(d,J＝5.4Hz,1H,ArH),7.15(s,1H,NH),6.98(s,1H,ArH),5.00(s,2H,ArCH2 ),4.71(t,J＝5.9Hz,1H,OH),4.65(s,2H,COCH2 ),3.62-3.53(m,2H,CH2CH2),3.49-3.41(m,2H,CH2CH2).
实施例6
2-(氨基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(VIII-1)的合成
Figure BDA0002381709000000111
3-溴-2-羟基苯甲醛(2)的合成
将邻溴苯酚(1,20.0g,115.61mmol)溶于200mL乙腈，加入多聚甲醛(23.24g,774.59mmol)、无水氯化镁(16.53g,173.42mmol)和三乙胺(40.0mL,289.03mmol)，搅拌呈白色浑浊状，加热回流反应6～8小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)检测原料1反应完全，停止加热，冷却至室温，用1mol/l HCl调节pH＝6～7，反应液变澄清，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩滤液得黄色油状物(化合物2)22g，产率94.7％，不经纯化，直接用于下一步反应。
2-(2-溴-6-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(3)
将化合物2(22.00g,109.44mmol)溶于200mL丙酮，加入溴乙酸乙酯(20.11g,120.39mmol)、碳酸钾(30.25g,218.88mmol)，加热回流反应2～3小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)检测化合物2反应完全，停止加热，冷却至室温，抽滤，滤饼用50mL丙酮洗涤。滤液浓缩得深黄色油状物，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)分离得白色固体(中间体3)28.0g，产率89.1％。m.p.50-53℃.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.54(1H,s,CHO),7.83-7.77(2H,m,ArH),7.15(1H,t,J＝7.6Hz,ArH),4.79(2H,s,COCH2O),4.25(2H,m,CH2CH3),1.29(3H,t,J＝7.2Hz,CH3).
7-溴苯并呋喃-2-甲酸甲酯(4)
将中间体3(28.00g,97.52mmol)溶于200mL甲醇，搅拌下将制备好的甲醇钠溶液(60.0mL,107.27mmol)滴加入反应液中，加热回流反应2小时左右，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)检测中间体3反应完全，冷却至室温，减压蒸除甲醇，加入200mL水，析出大量固体，抽滤，滤饼为粗品4，干燥后备用。滤液中为酯水解产物，加入2mol/L稀盐酸调节pH 1～2，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥得白色固体7-溴苯并呋喃-2-甲酸。将7-溴苯并呋喃-2-甲酸溶于50mL甲醇，加入2倍当量的氯化亚砜，加热回流反应5小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测反应完全，停止加热，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入100mL乙酸乙酯溶解残留物，用50mL水洗涤一次，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩滤液，合并上述粗品，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～20:1梯度洗脱)，得浅黄色固体(中间体4)15.20g，产率61.1％。m.p.:77-80℃.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64(1H,dd,J＝3.4,1.0Hz,ArH),7.61(1H,dd,J＝3.4,0.9Hz,ArH),7.59(1H,s,ArH),7.20(1H,t,J＝7.8Hz,ArH),3.99(3H,s,CH3).
7-氰基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(5)
将中间体4(9.30g,36.46mmol)、Zn(CN)2(8.56g,72.92mmol)和四三苯基膦钯(2.10g,1.82mmol)加入250mL反应瓶中，加入100mL DMF搅拌溶解，呈白色乳浊状，氮气保护，加热至80℃反应6～8小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)检测中间体4反应完全，冷却至室温，抽滤，滤饼用20mL DMF洗涤，将滤液倒入300mL水中，析出大量白色固体，搅拌15分钟，抽滤，滤饼用100mL水洗涤，干燥，得粗品，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～20:1)分离得白色固体(中间体5)4.70g，产率64.1％。m.p.130-132℃.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.97(1H,dd,J＝8.0,1.0Hz,ArH),7.79(1H,dd,J＝7.6,1.0Hz,ArH),7.62(1H,s,ArH),7.43(1H,t,J＝7.8Hz,ArH),4.02(3H,s,CH3).
7-(氨基甲酰基)苯并呋喃-2-甲酸(6)
将中间体5(4.70g,23.36mmol)溶于50mL甲醇，加入30％H2O2(16mL)和1mol/L NaOH(47mL)，加热至40℃反应1小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测中间体5反应完全，停止加热，冷却至室温，加入2mol/L稀盐酸调节pH至1～2，析出大量白色固体，室温搅拌15分钟，抽滤，干燥，得白色固体(中间体6)4.5g，产率93.9％。m.p.178-180℃.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.77(1H,s,COOH),7.92(1H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.85(1H,s,1/2CONH2),7.83(1H,d,J＝7.6Hz,ArH),7.74(1H,s,ArH),7.66(1H,s,1/2CONH2),7.42(1H,t,J＝7.4Hz,ArH).
7-(氨基甲酰基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(7)
将中间体6(1.00g,4.87mmol)溶于30mL无水甲醇，降温至0℃，滴加氯化亚砜(0.53mL,7.31mmol)。加毕，加热回流反应4～6小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测中间体6反应完全，停止加热，冷却至室温。减压蒸干溶剂，加入30mL乙酸乙酯溶解残留物，用20mL水萃取洗涤一次，分出乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩滤液得白色固体(中间体7)0.98g，产率91.9％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz,ArH),7.88(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,ArH),7.62(1H,s,ArH),7.47(1H,t,J＝7.7Hz,ArH),4.00(3H,s,CH3).
2-(羟甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(8)
将四氢铝锂(260mg,6.84mmol)与10mL无水四氢呋喃混合，降温至0℃备用。取中间体7(0.60g,2.74mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，滴加入上述四氢铝锂混合液中，加毕，升温至25℃搅拌反应1～2小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测中间体7反应完全，依次加入0.3mL水，0.3mL 5mol/L NaOH溶液淬灭反应，搅拌10分钟，加入0.9mL水和10mL四氢呋喃稀释反应液，再加入500mg无水MgSO4搅拌1～2小时，抽滤，浓缩滤液得白色固体(中间体8)0.48g，收率91.6％。不经纯化，直接用于下一步反应。
2-(氨基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺(VIII-1)的合成
将中间体8(3.70g,18.86mmol)、邻苯二甲酰亚胺(4.16g,28.3mmol)、三苯基膦(7.42g,28.3mmol)置于250mL三颈瓶中，加入无水四氢呋喃(50mL)，搅拌溶解，于氮气保护和冰浴下缓慢滴加DIAD(4.93g,28.3mmol)，加毕，室温反应16小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)检测显示中间体8反应完全，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后溶于50mL乙醇中，室温搅拌下滴加80％水合肼7.3mL，加毕，80℃回流反应2小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝25:1)检测显示中间体反应完全，抽滤，滤液旋干后用乙酸乙酯(20mL)溶解，再加入氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(20mL)搅拌1小时，抽滤，得VIII-1盐酸盐，未经纯化直接用于下一步反应。
实施例7
2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(VIII-2)的合成
Figure BDA0002381709000000141
2,3-二氨基苯甲酰胺(10)的合成
将2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(化合物9,10.0g，55.2mmol)加入1000mL反应瓶中，加入500mL无水甲醇，搅拌溶解，缓慢加入1.0g Pd/C，H2保护，25℃反应14小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测原料9反应完全。经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)分离，得深棕色固体(中间体10)5.0g，收率59.9％，m.p.100-102℃.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.60(brs,1H,CONH2),6.97(brs,1H,CONH2),6.88(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H,ArH),6.60(dd,J＝7.5Hz,1.2Hz,1H,ArH),6.34(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.07(brs,2H,ArNH2),4.60(brs,2H,ArNH2).
((4-氨基甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯(11)的合成
将Cbz-甘氨酸(2.92g，13.89mmol)加入250mL反应瓶中，加入120mL乙腈，搅拌溶解，缓慢加入CDI(2.57g，15.88mmol)，45℃反应1.5小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)检测Cbz-甘氨酸反应完全后，加入中间体10(2.0g，13.2mmol)，45℃反应，析出大量固体，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)检测中间体10反应完全后，抽滤，烘干得白色固体(环合前中间体)3.1g。取其中2.0g加入100mL反应瓶中，加入50mL冰醋酸，120℃回流2小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)检测该环合前中间体反应完全后，减压浓缩去除冰醋酸，加入100mL水溶解，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(中间体11)3.0g。收率99.9％。m.p.166-168℃.
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):12.75(s,1H,NH),9.22(s,1H,NH),7.96(s,1H,ArH),7.80(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.66(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.47-7.06(m,5H,ArH),5.07(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2).
2-(氨甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(VIII-2)的合成
将中间体11(3.0g，9.25mmol)加入250mL反应瓶中，加入130mL无水甲醇搅拌溶解，缓慢加入10％Pd/C(0.30g)，于30℃下加氢反应6小时左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)检测中间体11反应完全后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体(VIII-2)1.4g，收率79.6％，m.p.250+℃.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.19(brs,1H,CONH2),7.76(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.22(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),3.97(s,2H,CH2).MS(ESI(+)70V)m/z:191.1[M+H]+.
实施例8
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
(1)PARP-1抑制活性实验
实验试剂：
PARP-1酶活分析试剂盒购自BPS Bioscience公司。
实验方法：
将化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物检测浓度范围是0.1nM-10μM，按照3倍梯度进行稀释，每个浓度做两个复孔。实验结果换算成活性百分率，描绘量效曲线，用GRAPHPAD PRISM 5非线性回归计算得到抑制IC50值。
取出已经预包被组蛋白的96孔板，每孔加入以下酶反应体系及不同浓度的抑制剂，包括：50μL的反应缓冲液(Tris*HCl,pH 8.0)，NAD+，生物素标记的活化DNA，PARP-1酶及抑制剂；在室温下反应1小时以后，每孔中加入50μL亲和素标记的HRP，反应30分钟；再加入100μL的HRP底物，在SpectraMax M仪器上检测化学发光值。
(2)ERK2抑制活性实验
实验试剂：
ERK2酶购自美国Signalchem公司；ATP检测试剂盒购自美国Promega公司；ATP购自Roche公司；测定缓冲溶液为实验室内部配置。
实验方法：
将所有化合物用DMSO溶解，配置10.00mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物的检测浓度范围是0.05nM-1.00μM，按照3倍梯度进行稀释，每个浓度做两个复孔。实验结果换算成活性百分率，描绘量效曲线，用GRAPHPAD PEISM 5非线性回归计算得到抑制IC50值。
酶反应体系组成如下：20.00mM Hepes(pH 7.5),10.00mM MgCl2,1.00mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/mL BSA,0.10mM Na3VO4,2.00mM DTT,10.00μM ATP，激酶，激酶底物；同时加入不同浓度的待筛选化合物，组成50.00μL的反应体系，在室温下反应2小时后用荧光素酶的方法检测体系内的ADP含量，再反应5分钟后，在MD-SpectraMax M5多功能酶标仪上检测化学发光信号，化学发光信号值强度与酶活性抑制成正比。检测到的化学发光信号值，代入公式：
酶活性百分率(％)＝{(Lu药物-Lu本底)/(Lu酶-Lu本底)}x100％
然后用Graphpad Prism 5软件处理，计算出化合物的IC50。
(3)实验结果：
对本发明部分化合物进行体外PARP-1、ERK2抑制活性筛选，结果见表1。
IC50:0.05～0.25μM(记为：A)；IC50:0.25-1.0μM(记为：B)；IC50:>1.0μM(记为：C)。
表1.部分化合物对PARP-1、ERK2的抑制活性
Figure BDA0002381709000000161
表1结果显示，本发明化合物对PARP-1、ERK2均有一定的抑制活性，其中化合物I-A-1、I-A-3、I-B-1对PARP-1和ERK2同时具有较高的抑制活性。

Claims (9)

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002381708990000011
其中：
X代表CH或N；Y代表CH或N；Z代表NH、O或S；
A代表
Figure FDA0002381708990000012
R1代表氢、卤素、氰基、甲氧基或C1-C3的烷基；
R2代表任意取代的C1-C6的直链烷基、任意取代的C3-C6的环烷基，所述的取代基是羟基、氨基、甲氧基、甲氨基或乙酰氨基；
R2还代表：
Figure FDA0002381708990000013
其中：B代表CH或N；R3代表卤素、甲基、羟基、甲氧基、氨基、乙酰氨基、氨甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基或硝基，R3是单取代、双取代或三取代；R4代表甲基、乙基或丙基；m＝1、2或3，n＝1、2或3，Q代表CH2、CH2OH、O、NH或NCH3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1代表氢或氯。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2代表(CH3)2CH-、HOCH2CH2-、
Figure FDA0002381708990000014
4.根据权利要求1～3任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为权利要求1的通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
5.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，当A为
Figure FDA0002381708990000015
时，化合物的制备方法包括：
Figure FDA0002381708990000021
其中X、Y、Z、R1和R2的定义同权利要求1。
6.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，当A为
Figure FDA0002381708990000022
时，化合物的制备方法包括：
Figure FDA0002381708990000023
其中X、Y、Z、R1和R2的定义同权利要求1。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1～4任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP-1和ERK2双靶点抑制剂药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述PARP-1和ERK2双靶点抑制剂用于治疗肿瘤。
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