HU195661B

HU195661B - Process for producing new thienopyridones and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU195661B
Application number: HU862521A
Authority: HU
Inventors: Roy V Davies; James Fraser
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1985-06-15
Filing date: 1986-06-13
Publication date: 1988-06-28
Also published as: CS436286A2; DK272486D0; JPS6236382A; EP0209977A2; HUT42775A; ES8707243A1; GB8515207D0; CS258483B2; ZA864396B; NO862373L; FI862520A0; NO862373D0; EP0209977A3; AU581595B2; DD253823A5; FI862520A; US4710506A; PL266392A1; GR861527B; KR870000339A

Description

A találmány tárgya eljárás új, vérnyomáscsökkentő hatású tienopiridönok előállítására.

A találmány szerint előállítható új tienopiridonok (I) általános képletében. . ;

A jelentése adott esetben halogénatommal, l-4szén-j atomos alkil·, 1 -4 szénatomos alkoxi-, fenil-, halo-j gén-fenil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-cso-¹porttal helyettesített tioféngyűrű, m értéke 0 vagy 1, n értéke 0,1 vagy 2,

R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

Rí jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.

• A találmány körébe tartózik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak az előállítása is.

Á kondenzált tienogyűrű egy vagy két helyettesítőt tartalmazhat. ' '

Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képlet felöleli a (II) általános képletű tieno [3,2-b] piridonokat, a (III) általános képletű tieno [3,4-b] piridonokat és a (IV) általános képletű tieno [2,3-b] piridonokat is - ezekben a képletekben X, vagy X és Y a kapcsolódó kénatommal együtt egy adott esetben helyettesített tioféngyűrűt alkot, és m, n, R és Rí jelentése a fenti. Általánosságban a találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a (II) általános képletű vegyületek. A többi találmány szerinti vegyület közül a (III) általános képletűek előnyösebbek a (IV) általános képletűeknél.

A „rövidszénláncú” kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó csoportot értünk. A fentialkilcsoportok bármelyike egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, így például metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil·, i-butil- vagy t-butilcsoport. A „halogénatom” megjelölés előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent. :

Az (1) - (IV) általános képletű vegyületekben a tioféngyűrű legelőnyösebb helyettesítője a rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, a halogénatom, a helyet telítetlen vagy 1-3, előnyösen 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatomnial helyettesített fenilcsoport. A tioféngyűrű előnyösen helyettesítctlen vagy egy helyettesítőt tartalmaz..

A fenti előnyös helyettesítők például a metil-, etil-, « metoxi-, etoxi-, fenil-, 2-klór-fcnií- vagy 3-klór-fenil-csoportok......... .........................i

Á találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az (V) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 0 vagy 1, R_I jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, 0 jelentése (VA) vagy (VB) általános képletű csoport; ezekben a képletekben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és Z jelentése az (VB) általános képletben hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxiesoport, 2-( rövidszénláncú alkil)-, 2-fcnil-2-(2-halo-i gén-fenil)- vagy 2-(3-halogén-fenil)-csoport, R és Rí je-; lentése az (V) általános képletben előnyösen metilcsoport; 0 jelentése előnyösen (VB) általános képletű cső-! port. I

Z jelentése különösképpen például hidrogénatom/ metoxi-, etoxi-, 2-metil-, 2-fenil-, 2-(2-klór-fenil)- vagy 2(3-klór-fenil)-csoport.

A találmány szerinti vegyületek igen előnyös csoportját képezik az (VC) általános képlelű vegyületek, amelyeknek képletében ni értéke 0 vagy 1, R és Rj jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport. R és R, jelentése előnyösen melilcsoport.

Az előnyös találmány szerinti vegyüietek~közc“táK toznak a következők:

A 4-metil-6-(mctiI-szulíinil)-tienol j3,2-bjpirid-7(4H)-on, B 4-metil-6-(nietil-szulfonil)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-on, C 4-metil-6-(metil-szulfonil-metil)-tieno[3,2-b] pirid-7 (4H)-on,

D 4-metil-6-(metil-szulfinil)-2-fenil-tieno [3,2-b] pirid-7<4H)-on,

E 3-etoxi-4-metil-6-(metil-szulfmil)-tieno[3,2-b] pirid -7 (4H)-on,

F 2-(2-klór-fenil)-4-metil-6-(nietil-szulfinil)-tienó[3,2-b]-pÍrid-7(4H)-on,

G 2-(2-klór-fenil)4-metil-6-(metil-tio)-tieno[3,2-b] pirid-7(4Ii)-on.

, . Az A jelű vegyület különösen kitüntetett, i Szakember számára érthető, hogy azokban az (1) általános képletű vegyületekben, amelyekben n értéke 1, az R|SO csoport a kénatommal királis centrumot tartalmaz; így az ilyen vegyületek két enantiomer formában , léteznek. A találmány kiterjed mindkét enantiomer és azok keverékeinek az előállítására is.

Azt találtuk, hogy az (1) általános kcpletű vegyületeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk van; magas vérnyomású emlősöknek beadva csökkentik a vérnyomást.

• A találmány szerinti vegyületek szervetlen és szerves savakkal, például sósavval, fumársavval, borkősavval vagy citromsavval savaddiciós sókat képeznek. Amennyiben ezek a sók gyógyászatilag elfogadhatók, a megfelelő (I) . általános kcpletű vegyület helyeit alkalmazhatók a gyógyításban. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános kcpletű vegyületet ismert módon reagáltatunk egy megfelelő savval.

Leírásunkban a „hatóanyag” kifejezés alatt egy (I) általános képletű tienopiridont vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját értjük. A gyógyászatban ezeket a hatóanyagokat orálisan, rcktálisan, parenterálisan vagy topikálisan alkalmazhatjuk; előnyös az orális alkalmazás. így a gyógyszerkészítmények bármilyen ismert, orális, rektális,. parenterális vagy toptkális beadásra szolgáló formában elkészíthetők. Az ilyen készítményekben alkalmazható gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok jól ismertek a gyógyszerkészítésben.

Az előnyös készítmények az orálisan beadhatók, amelyek az ilyen célokra ismert gyógyszerészeti formákban, így tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók alakjában készíthetők el.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását standard laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatokkal mutattuk ki. Az ilyen vizsgálatok közé tartozik például a vegyületek orális beadása spontán magas vérnyomású patkánytörzs tagjainak, és a vegyületek intraduodenális beadása normális vérnyomású patkánytörzs tagjainak. AZ (1) általános képletű vegyületek a vérnyomás csökkentésére használhatók magas vérnyomású emberekben és emlősállatokban. Az enterális beadásra alkalmas dózis emberek és emlősállatok esetébei. általában 0,1-25 mg/testsúlykilogramm/nap, szokásosabban 0,0510 mg/testsúlykilogramm/nap, amelyet egyszerre vagy több adagban adunk be. Parenterális beadásra a megfelelő dózis általában 0,01-2,5 mg/testsúlykilogramm/nap, különösen 0,05-1,0 mg/testsúlykilogramm/nap. Előnyös az orális beadás. Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VI) általános képletű vegyületek !- a képletben A, R₍, ni és n jelentése a fenti - alkilezésévcl. Az alkilezést végrehajthatjuk úgy, hogy a (VI) általános kcpletű vegyületet egy alkilczőszerrel, például egy

-2195 661 η, I η, ! -7 j ί

7- ί

-7 ^!1- ’ 1η ιS η

') ιό k

) dialkil-szulfáttal vagy egy alkil-lialogcniddcl, példaüfegy alkil-jodiddal reagáltatjuk az ilyen reakciók végrehajtásáná£szokásos módon.

A (VI) általános képletű köztitermékek is új vegyületek. Azokat a (VI) általános kcpletű közti termékeket, 5 amelyeknek képletében m és n érteke is 0, előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport - ciklizálásával. ..........' ........

Áz Á gyűrűben levő kénatom helyzetétől, cs bizonyos esetekben a reakciókörülményektől is függően ez a ciklizálás egy (VI) általános képletű - a képletben in és n értéke 0 - tieno [3,2-b] piridint, tieno[3,4-b]piridint vagy tieno[2,3-b] piridint eredményez. 5 így például, ha egy (VI1A) általános képletű vegyületet 200-280°C-ra hevítve — például a vegyület difenil-éterrel készített elegyét forralva - ciklizálurik, egy olyan (VIA) általános képletű tieno[3,2-b] piridint kapunk, amelynek képletében n értéke 0. 20

Másik példaként az olyan (VIIA) általános képletű vegyület ciklizálását említhetjük, amelynek képletében R₃ jelentése karboxiesoport; a ciklizálást úgy végezzük, hogy a vegyületet egy polifoszfát-cszterrcl 6Ö-140°C-ra melegítjük, így olyan (V1B) általános képletű tieno 25 [3,4-b] piridint kapunk, amelynek képletében n értéke 0.

További példaként említhetjük a (VllC) általános képletű vegyületek ciklizálását, amelyet 200-280°C-ra melegítéssel végezzük, például a vegyület difenil-éterrel készített elegyének forralásával visszafolyató hűtő alatt, így olyan (VÍC) általános képletű tienol|3,2-b] piridint kapunk, amelynek képletében n érteke 0.

Azokat a (VI), (VIA), (VIB) és (VIC) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 1, előállíthatjuk azoknak a megfelelően szubsztituált vegyületeknek az oxidálásával, amelyeknek képletében 11 értéke 0. Hasonlóképpen,azokat a (VI), (VIA), (VIB)és (VIC) általános kcpletű vegyületeket, amelyeknek képletében 11 értéke 2, előállíthatjuk azoknak a megfelelően szubsztituált vegyületeknek az oxidálásával, amelyeknek képletében n értéke 0 vagy 1. Megfelelő oxidálószer például egy szerves persav, úgymint a 3-klór-perhenzoesav.

A (VII) általános képletű köztitermékek — ez a képlet felöleli a (VIlA) és (VIIC) általános képletű vegyületeket is — új vegyületek.

A (Vll) általános képletű vegyületeket úgy áll kilátjuk elő, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R₄ jelentése hidrogénatom vagy — COOM képletű csoport, amelyben M jelentése alkálifématom, példa- θθ ul nátriiiniatoni — egy (IX) általános képletű — a képletben M’jelentése alkálifématom, például nátriuinatom akriláttal reagáltatjuk.

A (IX) általános képletű akrilálokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános kcpletű vegyületet nátrium- gg -metoxiddal reagáltatunk, majd a kapott megfelelő anion nátriunisóját metil-foriniáttal kezeljük.

Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 1, n értéke 0, előállíthatjuk egy (Xí) általános képletű vegyületet formaldehid- θθ dél és a megfelelő alkáli-tiollul reagáltatva. Formaldehidforrásként célszerűen paruformaldehidct alkalmazunk. Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m és n értéke is 1, azoknak a megfelelően szubsztituált i’ ' ’eknek az oxidálásával állíthatjuk 65 ', ‘ elő, amelyeknek képletében n értéke 0. Hasonlóképpen, azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 1 és n értéke 2, előállíthatjuk azoknak a megfelelően szubsztituált vegyületeknek az oxidálásával,amelyeknek képletében n értéke 0 vagy 1. Megfelelő oxidálószer például egy szerves persav, mint amilyen a 3-klór-perbenzoesav. Azokat a megfelelő vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 2, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XI) általános kcpletű vegyületet formaldehiddel cs a megfelelő alkálilent-alkán-szul· fináttal, például nátrium-metán-szulfináttal reagáltatjuk.

Á (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben Rs jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, Tjelentése hidrogénatom vagy -COOR₆ képletű csoport, amelyben R₆ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - hidrolizáluuk, majd dekarboxilezünk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 0, a b) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti — egy tri (rövidszénláncú alkilj-ortoformiáttal, különösen trimetil-ortoformiáttal vagy trietil-ortoformiáttal reagáltatunk. Amennyiben R jelentése hidrogénatom, a reakció során olyan (VI) általános kcpletű vegyületet kapunk, amelynek képié teheti ni értéke 0,

Λ (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben R« jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport — egy (XV) általános képletű vegyülettel — a képletben M jelentése alkáliféinatom, például nátriumatom - reagáltatunk.

A (XIII) általános képletű köztitermékek is új vegyülő tek.

Azokat az. (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 1, előállíthatjuk azoknak a megfelelően szubszlituált (I) általános képletű vegyüleleknck az oxidálásával, amelyeknek képletében n értéke 0. I iasonlóképpcn, azokat az (I) általános képle tű vegyületeket, amelyeknek képletében π értéke 2, előállíthatjuk azoknak a megfelelően szubszlituált (I) általános képlelíí vegyületeknek az oxidálásával, amelyeknek kepteteben 11 értéke 0 vagy 1. A megfelelő oxidálószerek közé tartoznak a szerves persavak, úgymint a 3-klór-perbenz.oesav.

A tioféngy űrfin lévő lialogcnatoin kívánt esetben például aikálifém-alkoxiddal alkoxiesoportra cserélhető.

Szakember számára érthető, hogy a (XVIJl) általános képletű gyűrű, amely az eddig említett vegyületek közül jó néhányban megtalálható, felöleli a (XVI11A), (XVIIIB) és (XVIíIC) általános képletű gyűrűket is, amelyekben X és Yjelentése a fenti.

Egyes találmány szerinti vegyületek egynél több poliforiu formában létezhetnék. így például a 4-metil-6-íiiietil-szulfiiiil)-tieiio[3,2-b| pirid-7 (4H)-on legalább két poliform formában létezhet, amelyeket „I. típus”és „2. típns”-ként jelölünk, és amelyeknek jellegzetes infravörös spektrumuk cs eltérő olvadáspontjuk van. A 2. típus az 1. típushoz képest metaslahil és melegítésre, őrlésre vagy tárolás során átalakul az. 1. típussá.

Amint azt fentebb említettük, a találmány szerinti kinolonszármazékok gyógyászati hatását olyan vizsgálatokkal bizonyítottuk, amelyek magukban foglalják A/ a vegyületek orális beadását spontán magas vérnyomású

195 661 patkány törzs tagjainak, cs 11/ a vegyületek intraduodenáiis beadását normális vérnyomást! palkánytörzs tagjainak. Ezeket a vizsgálatokat a következőképpen hajtottuk végre:

A/ vizsgálat

Aoki-Okamoto törzsbe tartozó, 180-240 g testsúlyt! spontán magas vérnyomású nőstény patkányokat használunk. A patkányokat négyes csoportokba osztjuk és a vizsgálandó vegyület beadása előtt egy éjszakán át cheztetjük. Á vérnyomást a következőképpen mérjük meg. A patkányokat 38°C hőmérsékletű kamrába helyezzük úgy, hogy farkuk kinyúljon a kamrán lévő lyukon keresztül. Miután 30 percet töltöttek a kamrában, vérnyomásukat egy felfújható tömlővel mérjük meg, amit a farok töve köré csavarunk és az artériás pulzust pneumatikus pulzusátalakítóval követjük nyomon. A tömlőre a várt vérnyomásértéknél nagyobb nyomásertéket adunk, és ezt a nyomást lassan csökkentjük. Azt a tömlőben mért nyomásértéket vesszük vérnyomásnak, amelynél a pulzus újra megjelenik. A patkányokat eltávolítjuk a kamrából és mindegyik csoportnak orálisan a vizsgálandó vegyület egy bizonyos dózisát adjuk be, 0,25%-os vizes karboxi-metil-cellulózzal készített oldat vagy szuszpenzió alakjában. A beadás előtti mérésen kívül a vérnyomást a beadás után másfél cs 5 óra múlva is megmérjük. Egy vegyületet akkor tekintünk hatásosnak, ha az irodalmi kontrolladatok alapján a legkisebb szignifikáns vérnyomáscsökkencssel (p< 0,01) megegyező vagy annál nagyobb vérnyomáscsökkencst vált ki.

11/ vizsgálat

Wistar törzsbe tartozó 210 -240 g súlyú nonnális vérnyomású hím patkányokat használunk. A patkányokat elaltatjuk és kanült helyezünk a nyaki verőerbe cs a nyombclbe. A vérnyomást elektromos úton rögzítjük egy a verőerbe helyezett kanülhöz kapcsolt nyomásátalakítóval. A vizsgálandó vegyületet a nyombclbe adagoljuk, 0,25%-os vizes kaiboxi-metil-cellulózzal készített oldat vagy szuszpenzió formájában. A vérnyomást l’eljegyezzük a vegyület beadása előtt és utána 30 perccel. Az eredményeket úgy határoztuk meg, hogy minden dózisszinten bárom patkányt használtunk, cs ennek a bárom értéknek az átlagát számítottuk ki. Azokat a vegyületeket minősítettük hatásosnak, amelyek 14%-os vagy nagyobb, nyilvánvalóan a hatóanyag hatására fellépő vérnyomásesést okozlak a beadást követő 30 perces időszakban.

Az 1 -2X.pcldák szerinti végteunékek az A/ és 11/ vizsgalat legalább egyikében vagy mindkettőben Itatásosak voltak 90 mg/leslsúlykilogramm vagy ennél kisebb dózisban.

A találmány szerinti megoldást az alábbi nem korlátozott példákkal szemléltetjük, amelyekben a részek és a százalékok tömegre vonatkoznak és az oldószerkeverékek össze tété lel téitogatra viszonyítva adjuk meg. Az új vegyületeket az alábbi spektroszkópiai módszerek közül eggyel vagy többel jellemeztük: magmágnescs rezonancia (NMR), infravörös, vagy lomegspektroszkópia. A itőinérsekletéitekekeI C-ban adjuk meg.

/. példíl

a) 6,9 g nátriumot feloldunk 200 ml száraz metanolban és az oldatot száiazia pároljuk. A kapott nátiium-nietoxidol .100 ml szátaz dietil-éterben szuszpendáljuk ·

<és a szuszpenziőhoz keverés közben és hőmérsékletét 5 °C alatt tartva 15 perc alatt hozzáadunk 36 gü:-(mctil-tio)-ecelsav-inetilcsztcrt. Az elegyet 0°C-on keverjük 1 óra hosszat, és hőmérsékletet 5^ÖC alatt tartva 20,4 ml metil-formiátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd kétszer 150 ml vízzel extraháljuk, 3-hidroxi-2-(mctil-tio)-akrilsav-mclilészter nátriumsójának vizes oldatát kapjuk. Ezt a vegyületet szilárd anyagként is elkülöníthetjük a fenti elérés re' akcióelegy szűrésével.

b) 26,2 g 3-amino-tiofén-2-karbonsav-inctilesztcr cs

260 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyet keverés közben vízfürdőn melegítjük egy éjszakán át, így 3-amino-tiofén-2-karbonsav-nátriunisó vizes oldatát kapjuk. Ezt az oldatot keverés közben, 5°C alatti hőmérsékleten a fenti 3-liidroxi-2-(metiI-tio)-akrilsav-nietil-cszter nátriumsójának vizes oldatával (200 ml) kezeljük. Az elegyhez keverés közben cs hőmérsékletét 0 -5°C között tartva 30 ml tömény sósavoldatot csöpögtetünk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt, és a kapott sárga szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 3-|2-/metoxi-karbonil/-2-/metil-tio/-vinil-aminoJ-tiofén-2-karbonsavat kapunk, amely új >

vegyület. Az anyag egy részét denaturált szeszből kristályosítva analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 179-180°C.

c) A b) lépesben kapott karbonsav 20,0 g-ját keverés közben 30 pere alatt részletekben hozzáadjuk 200 ml 240-250°C-os difenil-cterbez. A keverést ezen a hőmérsékleten még 30 percig folytatjuk, eközben a képződött metanol kidcsztilíál. Az elegyet szobahőmérsékletre bűtjük cs szűrjük. A szilárd anyagot dielil-cterrel mossuk, szárítjuk cs denaturált szeszből kristályosítjuk, így 7-bidroxi-6-(metil-tio)-tieno(3,2-b] piridint kapunk, mely új vegyület és olvadáspontja 210-212°C.

d) A c) lépésben előállított tienoj3,2-b j piridin-származek 1,97 g-jának 1,68 g kálium-bidroxiddal és 20 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0--5°C-on 2 ml dimetil-szulfátot adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 i óra hosszat. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk és etil-acetátból kristályosítjuk, így 4- metil-6-(metil tio)-licno|3,2-b] pirid-7(4H)-o»t kapunk, amely i új vegyület, cs olvadáspontja 171 174 °C.

. 2. példa

Ál '

3-klór-peibenzocsav (1,63 g; 85%-os) 60 ml diklór-metannal készített oldatát 20 perc alatt bozzácsopögtet- / jük 2,0 g 4-inetil-6-(nietil-tio) lieno|3,2-b j pirid-7(4 H)-on í

6o ml diklór-metánnal készített, kevert és 0 5°C-on tar· !

tott oldatához. 4 óra múlva az elegybez még 0,15 g 3-klór-perbenzoesavat adunk 10 ml diklór-metánban oldva, és a kapott elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, Hozzáadunk még 0,15 g 3-klór-peibenzoesaval 10 ml diklór-metánban oldva, és az elegyel újra egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot ötször 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-kaiboliát-oldattál és egyszer 150 ml telített vizes nálriinn-klorid-oldattál extraliáljuk, és a szerves fázist kiöntjük. A vizes extraktumokat egyesítjük és ötször 100 ml diklór·

-metánnal extrabáljuk. A szerves extiaklmnokal egyesítjük, vízmentes inagncziuni-sziilfát fölött szárújuk és bepároljuk, így szilárd terméket kapunk. Ezt a lennéket denaturált szeszből kristályosítjuk, így 4-melil-ó-(iuelil- i szull‘inil)-tieno|3,2-b| pirid-7(4ll) ont kapunk, amely új

-4195 661 vegyület és olvadáspontja 174--176°C. Az infravörös spektrum a 2. típusú polimorf alakra jellemző képet mutat.

3. példa

3-klór-perbenzoesav (5,7 g, 85%-os) 130 ml diklór•metánnal készített oldatát 35 perc alatt hozzácsöpögtet· jük 2,9 g 4-metíl-6-(metil-tio)-ticiio[3,2-b] pirid-7(4H)- .. -on 200 ml diklór-metánnal készített, kevert oldatához.

Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5,5 óra hosszat, majd hozzáadunk még 1,43 g 3-klór-perbenzoesavat 4Ö ml diklór-metánban oldva és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az elegyet ezután 180 ml telített vizes nátriuni-hidrogén-karbonát-oldatlal keverjük 2 óra hosszat. A szerves fázist elválasztjuk és háromszór további 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd terméket denaturált szeszből kristályosítva 4-metil-6-(tnetil-sz.ulfonil)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 258-261°C. **

4. példa

a) 54,9 g nátrium-szulfit-heptahidrát 325 ml vízzel készített oldatához keverés és jeges hűtés közben egyide- 25 jűleg 26,6 ml metán-szulfonil-kloridot és 36 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk 2 óra hossza alatt. A nátTium-hidroxid-oldat adagolási sebességét úgy szabályozzuk, hogy az elegy pH-ját 6 és 8 között tartsuk. Amikor az adagolást befejeztük, az elegyet hagyjuk 30 szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt. Ehhez a vizes · nátrium-szulfin át -oldathoz 19,3 paraformaldehidet és 16,12 g 7-hidroxi-tieno j3,2-bj piridint adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 óra hosszat. Ezután hozzáadunk még 9,65 g paraformaldehidet, az e- 35 legyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 7-hidroxi-6-(metil-szulfonil-metil)-tieno-[3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 4Ö 300 C fölött van. · .

b) Az a) lépésben előállított tienopiridin 16,8 gjának 11,6 g kálium-hidroxiddal és 210 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0°C-on 17,4 g metil-szulfátot adunk. Az elegyet 0-5°C-on keveijük 5 óra hoszszat, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át. a Kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanolból kétszer kristályosítjuk, így 4-metil-6-(metil-szulfonil-metil)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 220—223°C.

5. példa

a) 39 g 3-ariiino-5-metil-tiofén-2-karbonsav-metil-észter és 18 g nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készített elegyét keverés közben vízfürdőn melegítjük 16 óra hosszat, így 3-aniino-5-metil-2-karbonsav-nátriumsó vizes oldatát kapjuk. Ezt az oldatot keverjük és jégen hűtjük, és 70 perc alatt hozzácsöpögtetjük 50 g 3-hidroxi-2-(metil-tio)-akrilsav-metilésztere nátriumsójának 300 inl vízzel készített oldatát. 30 perc múlva az elegyhez keverés és hőmérsékletének 10°C alatt tartása mellett hozzácsöpögtetjük 160 ml 5 M híg sósavoldat és 300 ml viz elegyét. A kapott elegyet keverés közben hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd szűrjük. A szilárd terméket vízzel mossuk és szárítjuk, így 3-[2/mettíxi-karboiiil/-2-/rtie(if-lio/-viiiil-dirtltioJ-5-mctil-tiofén-24tárbon· savat kaptmk, amely új vegyület és olvadáspontja 153156°C (bomlik)..

b) Az a) lépésben előállított karbonsav 9 g-ját 10 perc alatt részletekben hozzáadjuk 300 ml difenil-éterhez, amelyet nitrogcnatinoszfcrában keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. Á keverést és a viszszafolyató hűtő alatt végzett forralást még 22 percig folytatjuk, ezalatt a képződött trieíartól kide'sztíllál. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. Λ szilárd terméket·dietil-cteírel mossuk és szorítjuk, így 7-lridroxi-2-<flcÉll-6-(metrl-tÍö)-íieno[3,2-b| piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 222-225°C.

c) A b) lépésben előállított tiertopiridin 3 gjának 1,47 g kálium-karbonáttal és 45 ml száíaz. dhrtétil-fonnamiddal készített elegyét szobahőmérsékletért keveijük 10 percig. Az elegyhez. 1,8 nrl jód-metártt adtírtk és a keverést még 70 órát folytatjuk, ezután 0,15 ml 0/88 g/ml fajsúlyú ammónium-hidroxid-oldatöt ádúnk hozzá. 3 óra múlva az elegyet szárazra párosuk és a rrtatfsdékot 250 ml vízzel tritttíátfuk. A szilárd termékét szfifésSel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 2,4-dimetil-6-(metil-fio)-tienoÍ3,2-b} piríd-7(4H)kmt kdptmk, amely új vegyület és olvadáspontja 139-141,5°C.

6. példa

A 2. példában leírthoz hasonló módon 2,4-dimetil-6-(metiT-tio)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont oxidálunk 3-klór-perbenzoesavval, így 2,4-dimetil-6-(metiI-szulfinil)-íieno[3,2-bj pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 263-264°C.

7. példa aj Az 5.c) példában leírthoz hasonló módon 7-hidroxi-6-(metil-tio)-tieno[3,2-bJ piridint butilezünk jód-butánnal kezelve kálium-karbonát és száraz dimetil-formamid jelenlétében. 4-(n-butiI)-6-(meffl-tio)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ortt kapunk, amely új vfegyület.

b) A 2. példában leírthoz hasoiiló módon az a) lépés termékét 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk, így 4-(n-butii)-6-(métn-szulfinil>tieno[3,2-b) pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 137-138,5°C.

8. példa

a) 1,0 g 4-amino-2-fenil-tiofént 2,5 ml 5 n sósavoldat és 50 ml víz elégyével keverünk 40^?C-on 1 óra hosszat. Ehhez a szúszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 20 pferc alatt hozzácsöpögtetjük 2 g 3-hidroxi-2-(metil-tio)-akíilsav-metilészter rtátriumsójának 50 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 30°C-on keverjük 100 percig, szobahőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat, és szüljük. Aszilárd terméket vízzel mossuk és szárítjuk, így 3-(5-fenU-tien-3-il-aniíno)‘2-metiltio-akrilsav-metilésztert kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 108-1 ll.°C.

b) Az átlépésben kapott vegyület 1,0 g-ját 5 perc alatt részletekben hozzáadjuk 50 ml forrásban levő difenil-éterhez és a forralást visszafolyató hűtő alatt folytajuk 40 percig. Az elegyet lehűtjük és 65 ml dietil-étert adunk hozzá, a szilárd terméket szűréssel gyűjtjük össze és szárítjuk, így 7-hidroxi-6‘{metil-tio)-2-fenil-tieno[3,2-bj piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja gg 325 C fölött van.

-5195 661

c) A b) lépésben kapott tienopiridin 2,5 g-ját 1,3 g vízmentes kálium-karbonáttal és 90 ml száraz dimetilformamiddal keverjük 20°C-on 15 percig. Az elegyhez keverés közben 1,5 ml jód-metint adunk és a keverést 18 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet szárazra pároljuk ₅és a maradékot 100 ml vízzel trituráljuk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4-metil-6-(metjl-tio)-2-fenil-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 225227°C (bomlik). ₁₀

9. példa

2,25 g 4-metil-6-(metil-tio)-2-fenil-tieno[3,2-b]-pirid-7 (4H)-on 500 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben 10 perc alatt hozzá- 15 csöpögtetjük 1,69 g 85%-os 3-klór-perbenzoesav 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. A kapott oldatot 4 °Con tartjuk 70 óra hosszat és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterrel trituráljuk, így szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket pilla- 20 natkromatográfiásan tisztítjuk [ ismerteti a J.Org.Chem.

43, 2923-5, (1978)],Kieselgel 60 márkanevű, 0,040 0,063 mm részecskeméretű szilikagélen (gyártja az E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság), eluálószerként diklór-metán és metán 95:5 arányú elegyét 25 alkalmazva. 4-metil-6-(metil-szulfinil)-2-fenil-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 252—255°C.

10. példa

a) 10,2 g 3-hidroxi-2-(metil-tio)-akrilsav-metilészter nátriumsójának 60 ml vízzel készített oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk 6,3 g 3-amino-4-etoxi-tiofén, 3,7 ml tömény sósavoidat és 50 ml víz kevert és 0—5°C hőmérsékleten tartott elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 20 óra hosszat és a szilárd terméket szűréssel gyűjtjük össze, így 3-(4-etoxi-tien-3-il-amino)-2-(metil-tio)-akrilsav-metilésztert kapunk, amely új vegyület.

b) Áz a) lépésben kapott vegyület 15Ö mí difénil-éterrel készített oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk 500 ml kevert és 250-260°C hőmérsékleten tartott difenil-éterhez. A keverést ezen a hőmérsékleten folytatjuk 30 percig, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1200 ml dietil-éterrel hígítjuk, a kapott terméket szűréssel össze- 45 gyűjtjük, fonó dietil-éterrel mossuk és szárítjuk; 3-etoxi-7-hidroxi-6-(metil-tio)-tieno [3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 180-183°C.

c) a b) lépésben kapott tienopiridin 1,46 g-ját 1,08 ml jód-metánnal és 1,08 g vízmentes kálium-karbonáttal gQ 30ml száraz dimetil-formamidban keveijük szobahőmérsékleten 48 óra hosszat. Az elegyhez 2 ml 0,88 g/ml fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid oldatot adunk, 30 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízzel mossuk és denaturált szeszből kristályosítjuk, így 55 3-etoxi-4-metil -6 -(metil-tio)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)ont kapunk, amely új vegyület, olvadáspontja 214— 217°C.

11. példa

0,7 g 3-etoxi-4-metil-6- (metil-tio) -tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-on 50 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben és az oldatot 0—5°C hőmérsékleten tartva 2 perc alatt hozzácsöpögtetjük 0,55 g 85%-os 3-klór-perbenzoesav 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. A 65 keverést 0-5°C-on folytatjuk 30 percig. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk cs bepároíjuk, és az így kapott maradékot denaturált szeszből kristályosítjuk, így 3-etoxi-4-metil- 6 -(metil-szulfinil)tieno[3,2-b] pirid -7 (4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 210—214°C.

12. példa

a) .185 ml foszforil-kloridot 20 perc alatt hozzáadunk 310 ml dimetil-formamidhoz, amelyet keverünk és hőmérsékletét jeges hűtéssel 25°C alatt tartjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük 20 percig, majd hőmérsékletét 30°C alatt tartva 25 perc alatt hozzácsöpögtetünk 120 ml 2’-klór-acetofenont. Az elegyet 50°C-ra melegítjük és 1 óra alatt részletekben hozzáadunk 280 ghidroxil-amin-hidrokloridot, ami habzással kísért erősen exoterm reakciót vált ki. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük 30 perc alatt, hozzáadunk 2 1 vizet és a keverést meg 2 órát folytatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson frakciónak desztillációnak vetjük alá, így 3,2’-diklór-cinnamonitrilt kapunk világossárga olaj formájában; forráspontja 13,3 Pa-on 190-200°C.

b) 53,8 g merkapto-ecetsavat-metilésztert 75 ml metanollal készített oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk 27,3 g nátrium-metoxid 590 ml metanollal készített, kevert oldatához. Az a) lépésben kapott nitril 98 g-jának 1,5 1 metanollal készített oldatát is hozzáadjuk és az oldatot viszszafolyató hűtő alatt forraljuk 10 percig, majd lehűtjük és 5 1 jeges v/zbe öntjük. 1 óra múlva a szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 3-amino-5-(2-klór-fenil)-tiofén-2- karbonsav-metilésztert kapunk, amely új vegyület és analitikai mintájának olvadáspontja 104—105°C (40—60°C forráspontú könnyű petróleum és diklór-metán 1: 1 arányú elegyéből kristályosítva). _ __

é) Áz 5/a) példában leírthoz hasonló módon a b) lépésben kapott karbonsavésztert a megfelelő karbonsav nátriumsójává alakítjuk, amelyet 3-hidroxi-2-(metil-tio)-akrilsav-metilészter nátriunisójával reagáltatva 5-(2-klór-fenil)-3-[2-/metoxi-karbonil/-2-/metil-tio/- vinil - amino]tiofén-2-karbonsavat kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 80—85°C.

d) Áz 5.b) példában leírthoz hasonló módon a c) lépésben kapott karbonsavat forrásban levő difenil-éterben ciklizáljuk, így 2-(2-klór-fenil)-7-hidioxi_r6-(metil-tio)-tieno[3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 270-273°C.

e) Az 5.c) példában leírthoz hasonló módon a d) lépésben kapott tienopiridint jód-metánnal reagáltatva mefilézzük, így 2-(2-klór-fenil)-4-inetil-6-(metil - tio) -tieno [3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja denaturált szeszből kristályosítva 175— 177°C.

13. példa

All. példában leírthoz hasonló módon 2-(2-klór-fenil)-4-metil-6-(metil-tió)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont 3-klór-perbenzoesavval oxidálunk, így 2-(2-klór-fenil)-4-metil-6-(metil-szulfinil)-tieno{3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja diklór-metánból kristályosítva 167-169°C.

-6195 661

3η;S jy ;-Ί ι

- I

14. példa

a) A 12a) példában leírthoz hasonló módon 3’-klór,-acetofenont 3,3’-diklór-cinnamonitrillé alakítunk, amelyet barna szilárd anyag formájában különítünk el és tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. ® ! b) A 12.b) példában leírthoz hasonló módon az a) lépésben kapott nitrilt 3-amino-5-(3-klór-fenfl)-tiófén -2karbonsav-metilészterré alakítjuk, amely új vegyület.

c) Az 5 a) példában leírthoz hasonló módon a b) lépésben kapott karbonsavésztert a megfelelő karbonsav nátriumsójává alakítjuk, amelyet 3-hidroxi-2-(metil-tio)•akrilsav-metilészter nátriumsójával reagáltatva 5-(3-klór-fenil)-3-{2-/metoxi-karbonil/-2-/metil-tio/-vinil-amino) -tiofén-2-karbonsavat kapunk, amely’új vegyület és olvadáspontja 84-86°C. ·

d) Az 5 ,b) példában leírthoz hasonló módon a c) lépésben kapott karbonsavat forrásban levő difenil-éteihen 'ciklizáljuk, így 2-(3-klór-fenfl)-7-hidroxi-6- (metíl-tio)-tieno[3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 30CTC fölött van. . 20 [ e) Az 5.c) példában leírthoz hasonló módon a d) lépésben kapott tienopiridint jód-metánnal reagáltatva metilezzük.^y 2-(3-klór-fenil)-4metíl^(metü-tto)-tíeno(3, 2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja deneturált szeszből kristályosítva 234—236°C. 35

15. példa

All. példában leírthoz hasonló módon 2-(3-klór-fenil)-4-metil-6-(metil-tio) -tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont 3•klór-perbenzoesawal oxidálunk, így2(3-klór-fenil)-4-30 -metil-6-(metil-szulfinil)tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont ka- ’ ípunk, amely új vegyület és olvadáspontja denaturált (szeszből kristályosítva 249-251°C.

16. példa 3S

a) Az 5.a) példában leírthoz hasonló módon 3-amino-5-(4-metoxi-fenil)-tiofén - 2-karbonsav-metilésztert a megfelelő karbonsav nátriumsójává alakítunk, amelyet 3-hidroxi-2-(metil - tio)-akrilsav-metilészter nátriumsójával reagáltatunk, így 3-[2-/metoxi-karbonil/-2-/metil-tio/ - rínil-amino] -5-(4· metoxi-fenil)-tiofén-2-karbonsavat kapunk szilárd anyag alakjában; az a vegyület új.

b) Az 5.b) példában leírthoz hasonló módon az a) lépésben kapott karbonsavat fonásban levő difenil-’éter- '46 ben ciklizáljuk, így 7-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-6-(metiltio)-tieno[3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 283-287°C.

c) Az 5 .c) példában leírthoz hasonló módon a b) lépésben kapott tienopiridint jód-metánnal metilezzük. A terméket pillanatkromatográfrásan tisztítjuk Kieselgel 60-on, eluálószerként diklór-metán és denaturált szesz 955 arányú elegyét alkalmazva, majd az anyagot denaturált szeszből átkristályositjuk. 2^(4-metoxi-fenil)-4-metil-6-(metil-tio)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-oht kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 182-184°C.

d) A 11. példában leírthoz hasonló módon a c) lépésben kapott szulfidot 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk. A terméket pillanatkromatográfiásan tisztítjuk Kié- θθ selgel 60-on, eluálószerként diklór-metán és denaturált szesz 98:2 arányú elegyét alkalmazva. 2-(4-metoxi-fenil)-4-metil-6-(metil-szulfinil)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H) -ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja'262-264°C.

17.példa

a) Nátrium-metoxid metanollal készített oldatához (27,9 vfcgyes%Os; 23 g) keverés és jeges hűtés közben 15 perc alatt ’hozzácsöpögtetjük 11 ml métíl-mérkaptoacetát 50 ml metanollal készített oldatát. A kevert és hűtött '(légyhez 25 perc múlva hozzácsöpögtetjük 20 g 3-klór-2-fénfl-akrilnitríl SÖ ml metanollal készített oldatát; á csőpögtetés 30 percig tárt. Az elegyét hagyjuk 20^QC-ra melegedni és metanolos nátriuin-metoxid oldatot (27,9 Ve•gyes^^os; 23 ,g) adunk 3ro&á. Ϊ8 óra múlva a atHárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossük és szárítjuk, így 3-amino- 4 -fémhtiOTén-2-karbönsav-métilésztert kapunk, amely új vegyület és Olvadáspontja 64^66°C.

h) Az 5á) példában leírthoz hasonló módon az it) lépésben kapott kaxbonsavésztert a megfelelő karbonsav nátriumsójává alakítjuk, amelyet 34ridröxi-2Xmetil-tio) -akrflsav-metftészter nátrittjnsójávál feagáltatva töxí-kífrbonfl/-2-/rnetíl-tio/-vinfl-anu'no)-4-tenfl- ttáfén 2* -karbonsavat kapunk, amely új Vegyület és Olvadáspontja 90-92°C.

j é) Az 5.bjpéldában leírthozfrasónlómódóhak)lépésben kapott karbonsavat forrásban lévő drfdrÚhéterben ciklizáljuk, így 7-hidroxi4Xrnétfl-tio)-3-fenfl-tÍehá{ 3,2-b] piridint kapunk, «mely új vegyület és olvadáspontja 273-275¾.

d) Az 5 .c) példában leírthoz hasonló módon a c)lépésben kapott tienopiridint jód-metánnal metilezzük. A kapott nyersterméket pillanatkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel 60-on, eluálószerként diklór-metán és denaturált szesz 98,5:1,5 arányú élegyét alkalmazva, Így az új

4-metü-6-(meta-tio) -3-fenil-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont egy tiszta (204-206¾ olvadáspontú) és égy kevésbé tiszta minta formájában kapjuk.

e) A ll. példában leírthoz hasonló módon a d) lépésben kapott kevésbé tiszta szulfídmintát 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk. A termékét pillanatkromatográfiásan tisztítják Kieselgel 60-on, eluálószerként diklórmetán és denaturált szesz 973 arányú elegyét alkalmazva, így 4-metil-6-(metil-sZulfinil)-3-fónil-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 206—209°C.

18. példa

a) 13,9 ml merkaptoecetsav, 20,0 g transz-2,3-dimétil—akrilsav és 25 ml dioxán kevert és 90—95°C-oh tartott elegyéhez 30 pert alatt hozzáadjuk 34,8 ml trietiL-amin 25 ml dioxánhal készített oldatát. Az élegyet.95°Con keverjük 5 óra hosszat, lehűtjük, 300 g jégre öntjük, pH-ját tömény sósaVöldattal 3-ra állítjuk be és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk.& bepároljük, Így 3(karböxi-metil-tio)-2-metíl-butánsavat kapunk Olaj alakjában. ’

b) Az a) lépésben kapott dikarbonsav teljes mennyiségét hozzáadjak 1,0 g lítiúrh-acetát és 150 ml ecetsav· -anhidrid elegyéhez és a reakcióelegyet 170°C-on keverjük, amíg a szén-dioxid-fejlődés megszűnik. Az elegyet ! ezután lehűtjük, beleöntjük 400 g jég 5 ml tömény kénsav keverékébe, 2 óré hosszat keverjük és háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-bidrogén-karbohát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat csökkentett nyomáson desztillálva 2,3-dimetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- tiofént kapunk, amelynek forráspontja 2,67 kPa-on 91 -93°C.

-7c) A b) lépesben kapott keton 7,18-jának, 180 ml etanolnak, 7,2 g hidroxil-aniin-hidrokloridnak és 14,4 g bárium-karbonátnak az elegyét keveijük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 53 óra hosszat, majd forrón szüljük.

A szűrletet bepároljuk, így egy olajat kapunk, amelyet g feloldunk 400 ml dietil-éterben. Az oldathoz telített etanolos sósavoldatot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 3 napig, majd bepároljuk. A kapott olajat . éterrel trituráljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel összegyűjtünk, dietil-éterrel mosunk és száritünk. 2,3-dimetil-4-amino-tiofén-hidrokloridot kapunk,' amelynek olvadáspontja 189-193°C (bomlik).

d) A c) lépésben kapott amin-hidroklorid 27, 0 gjának 200 ml vízzel készített 0-5°C-os elegyéhez keverés közben 3-hidroxi-2-(metil-tio)- akrilsav-metilészter vizes oldatát (14,4%-os; 220 ml) adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 22 órát, majd a vizes fázist elválasztjuk, így 3-(4,5-dimetil- tien-3-il-amino)-2-(metil-tio)-akrüsav-metilészter marad vissza olaj alakjában; ez a vegyüie* 4»._______________..________ ₂₀

e) a d) lépésben kapott olaj 200 ml difenil-éterrel készített oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk 450 ml kevert, nitrogénatmoszférában 250-255°C-on tartott difenil-éterhez. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keveijük 20 percig, majd szobahőfokra hűtjük és 450 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, die- ²⁵til-éterrel mossuk és szárítjuk, így 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-{metil-tio)-tieno[3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 233-236°C.

f) Az 5 .c) példában leírthoz hasonló módon az e) lépésben kapott tienopiridint jód-métánnal metilezve 2,3, . 4-trimetil-6- ( metil-tio)- tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja denaturált szeszből kristályosítva és metanolból átkristályositva 225—230°C.

g) A 11. példában leírthoz hasonló módon az f) lé- ³⁵pés termékét 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk, így 2,3,4-trimetil-6-(metil-szulfinil)-tieno[3,2-b] pirid- 7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja denaturált szeszből kristályosítva 253-258°C (bomlik).

19. példa

a) 45 ml xilol és foszfor-pentoxid elegyéhez jeges hűtés és keverés közben 7 perc alatt hozzácsöpögtetünk 26,4 ml etanolt. Az elegyet ezután keverés közben 65— 45 70 C-ra melegítjük cs 5 perc alatt részletekben hozzáadunk 16,‘38 g 3-[2-/metoxi-karbonil/-2-/metil-tio/-vinil-aminoj-tiofén-2-karbonsavat. Az elegyet keverés közben 120°C-on tartjuk 70 percig, hagyjuk 70°C-ra hűlni és 70 ml vízbe öntjük. A szilárd terméket szűréssel összegyűjt- 50 jük, vízzel mossuk, szárítjuk és denaturált szeszből kristályosítjuk, így 7-hidroxi-6-(metil-tio-)tieno[3,4-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 289— 293°C.

b) Az a) lépésben kapott tienopiridint jód-metánnal 55 metilezzük az 5.c) példában leírthoz hasonló módon, úgy 4-metil-6-(meti)-tio)-tieno[3,4-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, .amely új vegyület és olvadáspontja 142-145°C.

20. példa

A ll. példában leírthoz hasonló módon 4-metil-6-(metil-tio)-tieno[3,4-b] pirid-7(4H)-ont 3- klór- perbenzoesawal oxidálva 4-metil-6-(inetil-szulfinil)-tieno[3,4·.

-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és denatu- 65 rált szeszből kristályosítva olvadáspontja 205°C (szublimál).

21. példa

a) Az l.b) példában leírthoz hasonló módon 2-amino-tiofén-3-karbonsav-metilésztert a megfelelő karbonsavvá alakítunk, amelyet 3-hidroxi-2-(metil-tio)-akrilsav-metilészter nátriumsójával reagáltatunk. A terméket diklór-metános extrakcióval különítjük el. 2-[2-/metoxi-karbonil/-2-/metil-tio/-vinil-amIno] -tiofén-3-karbonsavat kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja i-propanolból kristályosítva 192-194°C.

b) Az 5.b) példában leírthoz hasonló módon az a) lépésben kapott karbonsavat difenil-éterben 255°C-on ciklizáljuk. 4-hidroxi-5-(metil-tio)-tieno[2,3-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 203-2Ö5°C.

c) A b) lépésben kapott tienopiridin 3,9 g-ját 2,0 ml dimetil-szulfá ttal, 3,0 g vízmentes kálium-karbonáttal és 200 ml száraz butanonnal keverjük cs visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszat. Az elegyet szárazra pároljuk, hozzáadunk 200 ml vizet és 5 n vizes kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. 2 óra hosszat keverjük, majd háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és könnyű petróleummal (forráspontja 40-60°C) hígítjuk. A kapott szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, könnyű petróleummal (forráspontja 40—60°C) mossuk és szárítjuk, így 7-nietil-5(metiI-tio)-tieno[2,3-b]pirid-4 (7H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 138—140°C.

22. példa

A 11. példában leírthoz hasonló módon 7-metil-5-(metil-tio)-tieno[2,3-b] pirid-4(7H)-ont 3-klór - perbenzoesawal oxidálunk -10°C-on. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metán és denaturált szesz 9:1 arányú elegyét alkalmazva, így 7-metil- 5-(metil-szulfinil)-tieno[2,3-b] pirid-4(7H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 15O-152°C.

23. példa &

a) 29,0 g 3-acetamido-5-nitro-tiofén - 2 -karbonsav-nietilészter, 7,5 g ammóniuin-klorid és 400 ml víz 95°Cos elegyéhez keverés közben 57 g redukált vasport adunk. Az elegyet 95°C-on keverjük 3,5 órát, majd kieselguhr-on forrón szűrjük, így az (A) szűrletet kapjuk. A szilárd anyagot forró vízzel mossuk és a mosófolyadékot az (A) szűrlettől elkülönítve tároljuk. A mosófolyadékból kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 3-acetamido-5-amino-tiofén-2-karbonsav- rnetil-sztert kapunk, amelynek olvadáspontja 162-163°C. További anyagmennyiséget kapunk az (A) szűrlet etil-acetátos extrakciójával.

¹ b) 18,0 g a) lépésben kapott termék 500 ml 5 n kénsavoldattal készített —10°C-os oldatához keverés közben ; hozzácsöpögtetjük 18,0 g nátrium-nitrit 54 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet —5°C-on keveijük 20 percig, majd hozzáadunk 360 ml tömény sósavoldatot, és hagyjuk, hogy 0°C-ról lassan szobahőmérsékletre melegedjen. 70 óra múlva az elegyet háromszor 500 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így N-[5-diazonio-2-/metoxi-karbonil/-3-tienil] acetami dót kapunk, amely új vegyület.

-8195 661

c) 3,1 g réz(Il)-klorid 10 ml tömény sósavoldattal készített, az adagolás kezdetekor -10°C hőmérsékletű oldatához 5 perc alatt keverés közben részletekben hozzáadjuk a b) lépésben kapott diazonio-vegyületet, 1,5 gjának 40 ml tömény sósavoldattal készített 25°C-os ol- g datát. Az elegyet keverés közben hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. 3 óra eltelte után az elegyet vízfürdőn melegítjük 10 percig, majd jég/só keverékben hűtjük. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és denaturált szeszből kristályosítjuk, így 3-amino-5- klór-tio-fén-2-karbonsav-metilésztert kapunk, amely új vegyület.

d) Az 5.a) példában leírthoz hasonló módon a c) lépésben kapott karbonsavésztert átalakítva 3-(5-klór-tién-3-íl-amino)-2-(metjl-tio)-akrilsav-nietilésztert (új vegyület) kapunk, 5-klór-3-[2-/metoxi-karboniI/-2-/metil-tio/· ,g -vinil-amino]-tiofén-2-karbonsavval összekeverve.

e) Az 5.b) példában leírthoz hasonló módon a d) lépésben tiofénvegyületek elegyéből 0,5 g-ot forrásban levő difenil-éterben ciklizálunk, így 2-klór-7-hidroxi-6-(metil-tio)-tieno[3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és 20 olvadáspontja 235-237°C.

f) Az 5.c) példában leírthoz hasonló módon az e) lépésben kapott tienopiridint jód-metánnal inetilezzük, így

2- klór-4-metil-6- (rnetil-tio)-tieno[3,2-bj pirid-7(4H)-ont kapunk,amely új vegyület csolvadáspontja231-234°C. 25

g) A 11. példában leírthoz hasonló módon az f) lépésben kapott tenuéket 3-klór-perbenzoesavval oxidáljuk -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, így 2-klór-4-mctil-6-(inetil-szulfinil)-tie»o[3,2-b|pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja denaturált 30 szeszből kristályosítva 245-247 °C.

24. példa

a) 15 g 7-hidroxi-6-(metil-tio)-tienoj3,2-bj piridin 500 ml diklór-metánnal készített 0-5°C-os szuszpenzió- 35 jához keverés közben 7 óra alatt hozzácsöpögte tjük 3-klór-perbenzoesav (85%-os; 13,9 g) 400 ml diklór-mctánnal készített oldalát. További két, egyenként 1,5 g-os

3- klór-perbenzoesav-részlet beadagolásával további oxidálást végzünk addig, amíg a reakció vckonyrétegkronia- 40 tográflás vizsgálattal ellenőrizve teljessé nem válik. A maradék peroxid elbontására 6 g nátriuin-szulfit 20 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez, majd szárazra pároljuk cs a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. A szilárd terméket vízből átkristályosítjukcs nagynyomású folya- 45 dékkromatogiáfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és denaturált szesz 90:

arányú elegyét alkalmazva, így 7-hidroxi-6-(mctil-szulfinil)-tieno|3,2-b] piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 271 -273°C. 50

b) Az a) lépesben kapott tienopiridin 3,0 g-jának 2,5 g kálitiin-hidroxiddal és 31,7 ml vízzel készített 0-5°Cos oldatához hozzácsöpögtetünk· 3,85 g dimetil-szulfátot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat. A kapott 55 csapadékot összegyűjtjük,denaturált szeszből kristályosítjuk, így 4-melil 6-(inctil-szulfinil)-tieno|3,2-b| pirid-7(4ll)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 199 C. A vegyület infravörös spektruma az 1. típusú polimorf formára jellemző. 60

25. példa

a) A 23. e) példában leírthoz hasonló módon 0,4 g N-f5-diaz,oiúo-2- /metoxi-karbonil/ -3-tienil]-aeetamid és 65 ·

hidrogén-bromid (48 vegyes%-os; 5 nd) elegyét l >g réz (Il)-bromid és hidrogén-bromid (48 vegyes%-os; 5. ml) elegyével reagáltatjuk, így 3-aiuino-5-bróin-tiofén-2-karbonsav-metilésztert kapunk, amely új vegyület cs olvadáspontja 173-176°C.

b) Az 5 n) példában leírthoz hasonló módon az a) lépésben kapott karbonsavésztert átalakítva 3-(54>τόιη-tien-3-il-amino)-2-(metil-tio)-akrilsav-metilésztert (új vegyület) kapunk 5-bróm-3-J2-/nietoxi-karbonil/-2-/metil-tio/-vinil-amino]-tiofcn-2-karbansawal összekeverve.

c) Az 5.b) példában leírthoz hasonló módon a h) lépésben kapott tiofénvegyületek elegyébő! 4,5 g-ot. forrásban levő difenil-éterben ciklizálunk, így 2-hróm-77hidroxi-6-(metil'tio)-tieno[3/2-b) piridint kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 278°C (bomlik),

d) Az 5.c) példában leírthoz hasonló módon a c) lépésben kapott tienopiridint jód-metánnal inetilezzük, így 2-bróm-4-metil-6-(nietil-tio)-tteno[3,2-bJ pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 204°G (bomlik).

• é) Ad) lépésben kapott lienopiridon 2,35 g-jának 0,77 g rcz.(ll)-jodiddal, metanolos nátrium-mctoxiddal (4,3 ml 30 vegyes%-os oldat ♦ 2,7 ml metanol) cs 27 ml piridinnel készített elegyét keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk argonatmoszférában 140 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson lerlesztiUáljuk cs a maradékot Soxhlct-cxtraktorban diklór-rne túrinál extraháljuk 6 óra hosszat. Az cxtrakluinot szárazra pároljuk, így szilárd terméket kapunk, amelyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk szilikagélen, eluálószerként diklór-metán, heptán és i-propanol 6035: 5 arányú elegyét alkalmazva. 2-metoxi-4-metil-6-(metil-tio)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amely új vegyület cs olvadáspontja 185-187°C.

26. példa

A 11. példában leírthoz hasonló módon 2-inetoxi-4-metil-6-(inctil-tio)-tieiio[3,2-b]-7(41 l)-ont 3-klór-perbenzoesavval oxidálunk. A termeket preparatív rétegkromatográfiásan tisztítjuk szilícium-oxidon, eluálószerként diklór-metán cs denaturált szesz 19:1 arányú elegyet alkalmazva, 2-metoxi-4-mctil-ó-Onetil-szulíinil)-tieno|3,2 -b] pirid-7(4ll)-ont kapunk, amely új vegyület cs olvadáspontja 244—247°C (bomlik).

27. példa

a) 20 g 3-amino-tiofén-2-karbonsav-inetilészter,70 ml trietil-ortoforniiat cs 9 csepp trifluor-ecetsav elegyét keverés közben Í80°C-on tartjuk 5,75 óra hosszat, miközben a képződött etanolt folyamatosan kidesztilláljuk. A kapott elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz 60 ml abszolút etanolt adunk cs az elegyet 0°C-ra hűljük. Részletekben hozzáadunk 6,1 g nátriuiu-bór-hidridct keverés közben cs az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Exolerin reakció lép fel és a hőmérséklet emelkedésének szabályozására hűtést alkalmazunk. Miután az exoterm reakció lezajlott, az elegyet vízfürdőn melegítjük 3 óra hosszat, lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott olajat diklór-metánnal extraliáljuk, az extraktuniot .vízzel mossuk, szárítjuk és bepárotjuk, így olajos maradékot kapunk, amelyet könnyű petróleumból (forráspont-, ja 60--80^uC) kristályosítunk, így 3^iiielil-ainiuo)-tiol'é(i-2-karbonsav-metilcsztert kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 54 -57°C.

-9195 661

b) 70 ml száraz dimetil-szulfoxid, 180 ml száraz toluol és nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió; 7,7 g) elegyét keverés közben nitrogénatmoszférában 65-70°C hőmérsékleten tartjuk 1,75 óra hosszat. Az elegyet jeges vízben lehűtjük és 45°C alatti hőmérsékleten 15 perc alatt részletekben hozzáadjuk az a) lépésben kapott karbonsavésztert 5,2 g-ját. Az elegyet 40—45°C-on tartjuk 30 percig, lehűtjük és beleöntjük 700 ml dietil-éterbe. A szilárd csapadékot összegyűjtjük, feloldjuk a lehető legkisebb mennyiségű vízben és az oldat pH-ját ecetsawal 6-ra állítjuk be. Néhány perc múlva az oldatot kálium-karbonúttal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és etanol 3:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, így l-[3-/metil-amíno/-tien-2-il]-2-(metil-szulfinil)-etanont kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 125—127°C.

c) A b) lépésben kapott etanon 1,6 g-ját 13 ml trietil-ortoformiáttal, 13 ml abszolút etanollal és 0,7 ml jégecettel keveijük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogénatmoszférában, amíg a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizve be nem fejeződik (a reakcióidő 24 óra). Az elegyet szárazra párolva egy olajat kapunk, amely állás közben részben megszilárdul. A’ terméket metanolból kristályosítjuk, így 4-metil-6-(me· til-szulfinil)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 173°C.

28. példa

0,5 g fumársav 20 ml abszolút etanollal készített oldatához hozzáadjuk 1 g 4-metil-6-(metil-szulfinil)-tieno [3,2-b] pirid-7(4H)-on 70 ml abszolút etanollal készített oldatát és az elegyet 0—5°C-on tartjuk egy éjszakán át. A kapott csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk, így 4-metil-6^metil-szulfinil)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-on 0,45 fumarátot kapunk, amely új vegyület és olvadáspontja 205—206°C.

29. példa g 4-metiI-ó-(metil-szulfinil)-tieno [3,2-b ] pirid -7-(4H)-on 70 ml abszolút etanollal készített oldatát hidrogén-kíorid-gázzal kezeljük, az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel körülbelül 20°C-on tartva. Fehér szilárd anyag válik ki és a hidrogén-kloridos kezelést addig folytatjuk, amíg a csapadékképződés megszűnik. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át, és a szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 4-metil-6-(metil-szulfinil)-tienoJ3,2-b] pirid-7(4H)-on-hidrokloridot (új vegyület) kapunk nyerstennék alakjában. Állás közben a szűrletből egy második tiszta anyagmennyiség válik ki, amelyet összegyűjtünk és szárítunk, így a tiszta hidrokloridot kapjuk, amelynek olvadáspontja 147-153°C (bomlik).

30. példa

Kapszulákat állítunk elő úgy, hogy 100 tőmegrész hatóanyagot és 250 tőmegrész laktózt dezaggregálunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük; mindegyik kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

'.

37. példa

A következő alkotórészekből tablettákat készítünk: hatóanyag 100 tömegrész lak tóz 100 tömegrész kukoricakeményítő 22 tömegrész poh'(vinil-pirrolidon) 10 tömegrész magnézium-sztearát 3 tőmegrész

A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét dezaggregáljuk, összekeverjük és a kapott keveréket a poli(vinil-pirrolidon) etanolos oldatával granuláljuk. A száraz granulátumokat összekeverjük magnézium-sztearáttal és a maradék keményítővel. A keveréket ezután tablettazógépen tablettázzuk; mindegyik tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

32. példa

A 31. példában leírt módon tablettákat készítünk. A tablettákat szokásos módon bevonattal látjuk el, 20% cellulóz-acetát-ftalát és 3% dietil-ftalát etanol és diklór-metán 1:1 arányú elegyével készített oldatát alkalmazva.

33. p élda

Szuppozitóriumokat állítunk elő úgy, hogy 100 tömegrész hatóanyagot 1300 tömegrész triglicerides szuppozitóriumalapba keverünk, és a kapott keveréket egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó szuppozitóriumokká alakítjuk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletű tieno-piridonok ~ a képletben

A jelentése adott esetben haJogénatommal, 1-4 szénatomos alkil -, 1-4 szénatomos alkoxi·, fenil-, halogén-fenil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített tioféngyűrű, m értéke 0 vagy I, n értéke 0,1 vagy 2,

R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R₍ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben A, ni, n,

Rj jelentése a tárgyi körben megadott - alkilezünk, vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m érteke 0, A, R, n és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, n, R, Rí jelentése a tárgyi körben megadott - egy tri(rövidszénláncú alkil)-ortoformiáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 1, A, ni, R és R, jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, amelynek képletében n értéke 0, A, m, R és R] jelentése a tárgyi körben megadott, és/ vagy olyan (1) általános képletíí vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 2, A, rn, R és R, jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, amelynek képletében n ér10

-10195 661 értéke 0 vagy 1, A^m, R és Kj jelentése a tárgyi körben megadott, és/vagy kívánt esetben egy olyat (l) általános képletű vegyületben, amelyben a tionféngyűrű halogénatommal helyettesített, a hálogénatotnot alkoxiesoportra cseréljük ki, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítunk. /Elsőbbsége: 1986. 06. 13./
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 0 vagy 1, Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Q jelentése (VA) vagy (VB) általános képletű csoport - ezekben a képletekben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és Z jelentése az (VB) általános képletben hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicso- jg port, 2-helyzetű rövidszénláncú alkil-fenil_;2-halogén-fenil vagy 3-halogén-fenil-csoport-, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1986.06.13./
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (VD) általános 20 képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy egy (VE) általános képletű vegyületet — a képletben n értéke 0 vagy 1 - metilezünk. /Elsőbbsége: 1986.06.13./
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (VF) általános 25 képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 0 vagy 1, Z jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (VG) általános képletű vegyületet - a képletben n és Z jelentése a tárgyi körben megadott - metilezünk. /Elsőbbsége: 1985.06. 15./ 30
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (VJ) általá- nosképletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy egy (VK) általános képletű vegyületet — a képletben m értéke 0 vagy 1 - metilezünk. /Elsőbbsége: 1985.06.15./ 35
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (VF) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 0 vagy.1, Z jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (XIII A) általános képle2 tű vegyületet — a képletben n és Z jelentése a tárgyi körben megadott - tri( rövidszénláncú alkil )-ortofomiiá ttal reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1985.06.15./. ,
7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (VP) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (VQ) általános képletű vegyületet -- a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálunk./Elsőbbsége: 1985.06. 15./
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 4-metil-6-(metil-szulfonil)-tienol3,2-b] pirid-7(4H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy (XII1B) képletű vegyületet egy tri(rövidszénlácú alkil)-ortoformiáttal reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1985.06.154
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (VT) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében ni értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy egy (VU) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 — oxidálunk. /Elsőbbsége: 1985.06.15./
10. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű tienopiridont vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben A, m, n, R és Rj az 1, igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk./Elsőbbsége: 1986. 06.13./
11. Az 1. igénypont szerinti a, vagy b, eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, melyeknek képletében ni, n, R és Rí jelentése az 1. igénypont szerinti, A jelentése pedig piridingyűrűvcl [3,2-bJ annelációban kondenzált tioféngyűrű, mely adott esetben az 1. igénypontban megadott módon lehet helyettesített, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk az a, vagy b, eljárásnál és kívánt esetben ezt követően egy kapott (I) általános képletű vegyületet oxidációnak és/vagy sóképzésnek vetünk alá. /Elsőbbsége: 1985. 06. 15./ (8 lap képletekkel)