JP2003513099A - ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明の課題は、式： 【化１】 ［式中、R1 はC3〜C15 炭素環式基またはNR2R3基を表す］のピラゾールカルボン酸の３環式誘導体にある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法、およびそれらを含む医薬組成物にも関する。式（Ｉ）の化合物はカンナビノイドCB1レセプターに対して活性である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の課題は、カンナビノイドCB1レセプターのアンタゴニストである化合
物、その製造法およびそれを含む医薬組成物にある。本発明の化合物はピラゾー
ルカルボン酸の三環式誘導体である。
【０００２】 ヨーロッパ特許A576357号、同A658546号および国際特許WO97/19063号は、カン
ナビノイドレセプターに親和性を有するピラゾール誘導体を記載している。特に
、ヨーロッパ特許出願A656354号は、カンナビノイドCB1レセプターにきわめて良
い親和性を示すN-ピペリジノ−5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル
)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミドおよびその医薬的に許容される塩をク
レームしている。
【０００３】 国際特許出願WO96/09304号は、シクロオキシゲナーゼ、より具体的にはシクロ
オキシゲナーゼ−２を阻害する化合物を記載している。これらの化合物は、炎症
および炎症性疾患の治療に有用であり、式：
【化４】 ［式中、A, B, Ra, Rb, Rdは種々の意味を有する］ に相当する。
【０００４】 カンナビノイドCB1レセプターに対してきわめて良い親和性を有し、カンナビ
が関与していることが知られている分野の治療に有用である、新規なピラゾール
カルボン酸の三環式誘導体がこのたび見出された。 (Δ9-THCは、カンナビ・サティバ（Cannabis sativa）から抽出された主な活
性成分である(Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Ox
ford)。
【０００５】 カンナビノイドの効果は、中枢レベル(Devane et al., Mol. Pharmacol., 198
8, 34, 605-613)および抹消レベル(Nye et al., Pharmacol. and Experimental
Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Mol. Pharmacol., 42, 7
36-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65)に存在する、高い親和性を
もった特定のレセプターとの相互作用によるものである。
【０００６】 レセプターの特徴づけは、アゴニストWIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther
., 1993, 264, 1352-1363) または CP55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988
, 247, 1046-1051)のようなカンナビノイドレセプターに対する合成リガンドの
開発によって可能となった。
【０００７】 本発明の課題は、式：
【化５】 ［式中、 - X-Y-は、-(CH2)n-CH2-,-CH2S(O)p-または-S(O)pCH2-から選択される基を表わ
し； - n は1または2であり； - p は０、１または２であり； - g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は、同一または異なって、それぞれ独立
して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ア
ルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロを表し；置換基w2, w3, w4, w5, w6の
少なくとも一つは水素でない； - R1は、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非
芳香性C3〜C15の炭素環式基あるいはNR2R3基を表し、 - R2およびR3は、それぞれ別々に水素または(C1〜C6)アルキルを表すか、あるい
はR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不
飽和の、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された、
５〜１０員の複素環式基を構成する］ の化合物、ならびにそれらの塩およびそれらの溶媒和物にある。
【０００８】 アルキルという用語は、直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味するものと理
解される。メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基が好ましい。
【０００９】 飽和または不飽和の５〜１０員の複素環式基という用語は、非芳香性の、単環
または縮合もしくは架橋した２環式の複素環式基を意味するものと理解され、こ
れらの複素環式基は２番目の複素原子を含んでいてもよい。これらの基は具体的
には次の基を含む：1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ヘキサヒドロアゼピニ
ル、4-モルホリニル、8-アザスピロ[4.5]デシ-8-ル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-
2-イル。
【００１０】 非芳香性のC3〜C15炭素環式基という用語は、飽和の、単環の、または縮合、
架橋もしくはスピロ化合物である多環の基を意味するものと理解され、飽和の、
縮合もしくは架橋した基が好ましい。これらの基は具体的には次の基を含む：シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルまたはフェンチル（fenchyl
）。
【００１１】 ハロゲンという用語は、塩素、臭素、弗素またはヨウ素原子を意味するものと理
解される。
【００１２】 式（I）の化合物の可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩
、リン酸２水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、グリコネート、グルコン酸塩、ク
エン酸塩、イセチオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メチレンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩またはコハク酸塩のような医薬的に許容される酸付加塩を
含む。
【００１３】 本発明の課題は、最も具体的には、式：
【化６】 ［式中、 - X-Y-は、-(CH2)nCH2-, -CH2S(O)p- または -S(O)pCH2-から選択される基を表
わし； - nは1または2であり； - pは０、１または２であり； - g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は、同一または異なって、それぞれ独立
して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アル
コキシ、(C1〜C3)アルキルチオ、ニトロを表し；置換基w2, w3, w4, w5, w6の少
なくとも一つは水素でない； - R1は、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非
芳香性のC3〜C15 炭素環式基、あるいはNR2R3基を表し、 - R2およびR3は、それぞれ別々に、水素または(C1〜C6)アルキルを表すか、ある
いはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは
不飽和の、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された
、５〜１０員の複素環式基を構成する］ の化合物、ならびにそれらの塩およびそれらの溶媒和物にある。
【００１４】 式（I）の化合物のうち、g2, g3, g5, w3, w5, w6が水素を表し、g4, w2およ
び w4が式（I）の化合物について上で定義された意味（水素を除く）を有するも
のが好ましい。より具体的には、w2およびw4がクロルを表しg4がクロルまたはブ
ロムを表す式（I）の化合物が好ましい。
【００１５】 式（I）の化合物のうち、R1が非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)
アルキルで置換された、非芳香性の、C3〜C15炭素環式基を表す化合物が優れて
いる。
【００１６】 式（I）の化合物のうち、R1がNR2R3を表し、R2およびR3がそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アル
キルで置換された、飽和の、５〜１０員の複素環式基を構成する化合物も優れて
いる。
【００１７】 式（I）の化合物のうち、X-Yが基 -(CH2)nCH2-を表すもの、およびX-Yが基 -C
H2S(O)p-または基 -S(O)pCH2-を表すものが優れている。X-Yが-CH2CH2-, -CH2CH 2 CH2-または-CH2S-を表す式（I）の化合物が好ましい。
【００１８】 この明細書では、次の略号が用いられている： エーテル:ジエチルエーテル イソエーテル:ジイソプロピルエーテル EtOH:エタノール MeOH:メタノール DCM:ジクロロメタン AcOEt:酢酸エチル LiHMDS:ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩 (CO2Et)2:シュウ酸エチル APTS:p-トルエンスルホン酸 PPA:ポリリン酸 DIBAL:ジイソブチルアルミニウムハイドライド AcOH:酢酸 RT:室温 m.p.:融点 b.p.:沸点 p:圧力 NMR: 核磁気共鳴。NMRスペクトルはDMSO-d6中、200MHzで記録 s:シングレット; d:ダブレット; t:トリプレット, m:解析不能なコ
ンプレックス
【００１９】 本発明の課題は、本発明の化合物、その塩およびその溶媒和物の製造法にもあ
る。この方法は、式：
【化７】 （式中、 -X-Y-および g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は、式（I）で定義
されたとおりである） の酸の官能性誘導体を、式NH2R1(III)（ここで、R1は式（I）で定義されたとお
りである）の化合物で処理することを特徴とする。
【００２０】 この反応は、塩基性の媒体中、例えばトリエチルアミンの存在下に、ジクロロ
メタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。
【００２１】 酸（II）の官能性誘導体としては、酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、
直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルエステル、活性エステル、例えばp-ニ
トロフェニルエステル、例えばN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベン
ゾトリアゾリル-N-オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(BOP)で都合よく活性化された遊離酸を用いることができる。
【００２２】 かくして、本発明の方法によれば、チオニルクロライドを式（II）の酸と、ベ
ンゼンもしくはトルエンまたは塩素化された溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム), エーテル(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン)もしくはアミド（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）のような不活性な
溶媒中で、不活性な雰囲気下に、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度で反応させて
得られる、式（II）の酸のクロライドを反応させることができる。
【００２３】 この方法の変法は、クロロギ酸エチルをトリエチルアミンのような塩基の存在
下に式（II）の酸と反応させることによる、式（II）の酸の混合酸無水物を製造
することからなる。
【００２４】 式（II）の酸が少し文献に記載されている。 Fravoliniらによる報文（Farmaco ed. Sci., 1978, 33 (11), 855-865）は式
：
【化８】 の化合物を記載している。この化合物は、抗炎症性、鎮痛性および心血管性の活
性が試験された化合物を製造するための中間体である。 記載された化合物において、置換基として次の基がある： Re=Hおよび Rg= F; Re=Hおよび Rg=CF3
【００２５】 Hamiltonによる報文（J. Het. Chem., 1976, 13 (3), 545-553）および米国特
許第3940418号は、式：
【化９】 の化合物を記載している。 これらの化合物では、次の置換基が記載されている： Y=p-ClおよびX=HまたはX=OCH3.
【００２６】 上記の化合物とは別に、最初の酸（II）は新規であり、本発明のもう一つの観
点を構成する；それらの官能性誘導体、特にそれらの酸クロライドおよびそれら
のC1〜C4 アルキルエステルも新規である。
【００２７】 かくして、本発明の課題は、式：
【化１０】 ［式中、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は請求項１で式（I）について定
義されたとおりである、ただし、 - X-Yが-SCH2-または-SO2CH2-であり、w5がフッ素またはトリフルオロメチルを
表すとき、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は同時に水素を表さない - X-Yが-CH2CH2-であり、w4が塩素を表し、g4が水素またはメトキシを表すとき
、g2, g3, g5, w2, w3, w5, w6は同時に水素を表さない］ の酸およびそれらの官能性誘導体にもある。
【００２８】 式（II）の酸は、次の反応式に従って得られる：
【化１１】
【００２９】 チオクロマン-4-オン(IV, -X-Y-=-SCH2-) およびイソチオクロマン-4-オン(IV
, -X-Y-=-CH2S-) は、WO96/09304号に記載の方法に従って製造される。特に、7
クロロイソチオクロマン-4-オン、7-フルオロイソチオクロマン-4-オンおよび7
クロロチオクロマン-4-オンは、この国際特許出願WO96/09304号に記載されてい
る。
【００３０】 -X-Y-がそれぞれ-CH2SO-,-CH2SO2-を表すか、またはそれぞれ-SOCH2-,-SO2CH2 -を表すとき、-X-Y-がそれぞれ-CH2S-またはそれぞれ-SCH2-を表す式（VIII）の
化合物が製造される。この場合、m-クロロ過安息香酸のような酸化剤が、スルホ
キサイドを得るために等モル量反応させられるか、あるいはスルホンを得るため
に２倍量反応させられる。
【００３１】 式（IV）で-X-Y-が-CH2CH2-を表すテトラロン類は、公知であるか、あるいはS
ynthetic Communications, 1991, 21, 981-987に記載の公知方法により製造され
る。
【００３２】 式（IV）で-X-Y-が-(CH2)2CH2-を表すベンゾスベロン類は、公知であるか、あ
るいはJ. Med. Chem., 1991, 37, 3482-3491 およびJ. Org. Chem., 1962, 27,
7076に従って製造される。
【００３３】 式（V）のリチウム塩は、ヘキサメチルジシラザンのようなリチウム含有塩基
、次いでシュウ酸エチルの作用によって製造される。
【００３４】 フェニルヒドラジン塩酸塩(VI)の作用によって、式(VII) の化合物が製造され
る；後者は次いで酢酸の存在下、またはトルエン中でｐ−トルエンスルホンの存
在下に加熱することにより環化される。次いで、式（II）の所期の酸を得るため
に、鹸化が通常の方法に従って、例えばメタノール中で水酸化カリウムまたは水
酸化リチウムの存在下に行われる。
【００３５】 出発物質である式（III）のアミン含有誘導体は、公知であるか、あるいは公
知の方法、具体的にはヨーロッパ特許0658546号に記載の方法によって製造され
る。かくして、8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イルアミンが8-アザスピロ[4.5]デカ
ンから製造される。このもの自体は、J.Med. Chem., 1964, 7, 784-786 または
Bull. Soc. Chem. Fr., 1964, 2572-2579に従って製造される。(1S)-エンド-1,3
,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミンは、J. Am. Chem. Soc.,
1951, 73, 3360 に従って、または J. Med. Chem., 1991, 34, 1003に従って製
造される。4,4-ジメチルピペリジン-1-イルアミンは、J. Med. Pharm. Chem., 1
962, 5, 815に従って製造される。
【００３６】 本発明の方法により得られる式（I）の化合物は、通常の手法に従って、遊離
の塩基、塩または溶媒和物の形態で単離される。
【００３７】 式（I）の化合物は、その塩、例えば塩酸塩またはシュウ酸塩の形態で単離さ
れる；この場合、遊離の塩基は前記の塩を水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモ
ニウム、トリエチルアミン、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩または重炭酸
塩のようなアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩のごとき無機または有機の塩基
で中性化することにより製造することができ、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩
または２−ナフタレンスルホン酸塩のような他の塩に変換することができる。
【００３８】 式（I）の化合物が遊離の塩基の形態で得られたとき、塩化は有機溶媒中、選
択された酸で処理することにより行われる。例えば、ジエチルエーテルまたはア
セトンのようなエーテルに溶解された遊離の塩基を、同じ溶媒中の酸の溶液で処
理することにより、対応する塩が得られ、この塩は通常の手法に従って単離され
る。
【００３９】 式（I）の化合物は、Devane らによって記載された実験条件（Mol. Pharmacol
., 1988, 34, 605-613）の下で、カンナビノイドCB1レセプターに対し、in vitr
oできわめて良い親和性を有する。
【００４０】 より具体的には、本発明の化合物は、そのままで、あるいはそれらの医薬的に
許容される塩の形態で有効であり、5×10-7Mより低い Kiを有する選択的なカン
ナビノイドCB1レセプターアンタゴニストである。それらはCB2 レセプターに対
するよりもCB1レセプターに対して少なくとも１０倍活性である。
【００４１】 さらに、それらのアンタゴニストの性質は、M.Rinaldi-Carmonaらにより報告
（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878）されたアデニレート−サイ
クラーゼ阻害モデルにおける結果により実証された。 化合物（I）の毒性は、医薬としてのそれらの使用と両立できる。
【００４２】 もう一つの観点によれば、本発明は、式（I）の化合物またはそれらの医薬的
に許容される塩および溶媒和物の、カンナビノイドCB1レセプターが関与する疾
患の治療用に意図された医薬を製造するための使用に関する。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物は、例えば向精神薬として、特に不安障害、気分障害、せん
妄障害、一般的な精神障害の治療、精神分裂症、うつ病の治療、ならびに向精神
性物質の使用に関連した障害、特にアルコール依存症を含む物質の乱用および／
または依存の場合に有用であるが、これらの用途に制限されるものではない。
【００４４】 本発明の化合物（Ｉ）は、神経障害、偏頭痛、ストレス、精神起因性の疾患、
てんかん、運動異常、特にディスキネジアまたはパーキンソン病の治療に医薬と
して用いることができる。
【００４５】 本発明の化合物（Ｉ）は、記憶障害、認識障害の治療、特に老人性痴呆、アル
ツハイマー病の治療、および注意または覚醒異常の治療における医薬、ならびに
神経保護剤としても用いることができる。
【００４６】 本発明の化合物（Ｉ）は、食欲異常、嗜好性異常(砂糖、糖質、薬物、アルコ
ールまたは食欲増進性物質)および／または消化管異常における医薬として、特
に食欲抑制剤として、または肥満症もしくは大食症の治療、ならびにタイプＩＩ
の糖尿病または非インシュリン依存型糖尿病および喫煙停止の治療における医薬
として用いることもできる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、胃腸障害、嘔吐
、膀胱および排尿異常、心血管異常、生殖能異常、炎症性症状、感染症における
医薬、および抗癌化学療法用の医薬としても用いることができる。
【００４７】 本発明の化合物は、例えば神経炎症性病理、特に多発性硬化症またはギレイン
−バレ（Guillain‐Barre）症候群のような脱髄を引き起こす疾患、ならびにウ
ィルス性の脳炎、発作、脳外傷の治療にも有用である。
【００４８】 本発明によれば、式（I）の化合物は、精神障害、特に分裂病の治療；食欲異
常および肥満症の治療、喫煙停止のため、および記憶および認識障害の治療に特
に有用である。
【００４９】 一つの観点によれば、本発明は、上記の障害または疾患を治療するための式（
I）の化合物の使用に関する。 もう一つの観点によれば、本発明は、CB1レセプターの検出およびラベリング
のために、ヒトまたは動物における薬理学的な道具として、そのままで、あるい
はラジオアイソトープで標識された形態での式（I）の化合物の使用にも関する
。
【００５０】 本発明の化合物は、通常、投薬単位として投与される。 この投薬単位は、好ましくは、活性成分を医薬賦形剤と混合してなる医薬組成
物に製剤化される。 したがって、もう一つの観点によれば、本発明は、式（I）の化合物、その医
薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を活性成分として含む医薬組成物に
関する。
【００５１】 上記の式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩または溶媒和物
は、治療されるべき哺乳動物の体重ｋｇ当たり１日投与量 0.01〜100mgで、好ま
しくは１日投与量 0.1〜50mg/kgで用いられる。ヒトでの１日当たりの投与量は
、処置されるべき対象者の年齢または処置のタイプ、すなわち予防または治療に
従って、好ましくは0.5〜4000mg、より具体的には2〜1000mgの範囲で変動し得る
。
【００５２】 経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与のため
の本発明の医薬組成物において、活性成分は通常の医薬担体との混合物として、
投与単位形態で動物およびヒトに投与される。 投与のための適当な単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤およ
び経口溶液もしくは懸濁液剤のような経口投与の形態、舌下またはバッカル投与
用の形態、エアロゾル、局所投与用の形態、インプラント、皮下、筋肉内、静脈
内、鼻内または眼内投与用の形態、および直腸投与用の形態を含む。
【００５３】 本発明の医薬組成物において、活性成分は通常、１日投与用の投与単位当たり
活性成分を0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、より好ましくは1〜200mg含む
投与単位として製剤化される。
【００５４】 錠剤の形態にある固形の組成物を調製するとき、微粉化された、または微粉化
されていない活性成分にラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を加えることが
でき、その全体がシリカ、ゼラチン、でんぷん、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴムのような医薬賦形剤と混合される。錠剤を蔗糖
で、種々のポリマーで、またはその他の適当な材料で被覆することができ、ある
いは持続もしくは遅延活性を有するように、または予め定められた量の活性成分
を連続的に放出するように処理することもできる。
【００５５】 ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、活性成分をグリコールまたはグリセロ
ールエステルのような希釈剤と混合し、得られる混合物をソフトもしくはハード
ゼラチンカプセルに充填することにより得られる。
【００５６】 シロップまたはエリキシルの形態にある製剤は、活性成分を甘味剤、好ましく
はカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラ
ベン、ならびに香料および適当な着色剤と共に含むことができる。
【００５７】 水分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を分散剤、湿潤剤またはポリビニルピ
ロリドンのような懸濁化剤、甘味剤、矯臭剤との混合物の形態で含むことができ
る。
【００５８】 直腸投与のためには、直腸の温度で溶ける結合剤、例えばココアバターまたは
ポリエチレングリコールとともに調製される坐剤が用いられる。
【００５９】 非経口、鼻内または眼内投与用には、薬理的に許容される分散剤および／また
は可溶化剤、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含
む、水性懸濁液剤、生理食塩水溶液または滅菌された注射用溶液が用いられる。
【００６０】 かくして、静脈内経路により注射できる水溶液を調製するには、例えばエタノ
ールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレング
リコールのようなグリコール、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面
活性剤のごとき共溶媒を用いることができる。筋肉内経路により注射できる油性
の溶液を調製するには、活性成分をトリグリセライドまたはグリセロールエステ
ルで可溶化してもよい。
【００６１】 局所投与用には、クリーム、軟膏またはゲルが用いられる。 経皮投与用には、多層形態にあるか、または活性成分がアルコール溶液中にあ
るリザーバーを含むパッチ剤を用いることができる。
【００６２】 吸入投与用には、例えばソルビタントリオレエートまたはオレイン酸、および
トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ
エタン、またはその他の生理学的に許容される噴射ガスを含むエアロゾルが用い
られる；粉末の形態にある活性成分を単独で、または賦形剤と組合わせて含むシ
ステムを用いることもできる。
【００６３】 活性成分は、任意に１以上の担体または添加剤とともに、マイクロカプセルま
たはマイクロスフェアの形態に製剤化することもできる。 活性成分は、シクロデキストリン、例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキス
トリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シ
クロデキストリンとのコンプレックスの形態でも提供され得る。
【００６４】 長期治療の場合に有用な持続放出製剤の中では、インプラントが用いられる。
それらは油性懸濁液の形態または等張媒体中のマイクロスフェアの懸濁液の形態
に調製される。
【００６５】 製造例１ 7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]
ピラゾール-3-カルボン酸 II:g4= w2=w4=Cl, X-Y=CH2-S A)7-クロロイソチオクロマン-4-オン この化合物は、国際特許出願WO96/09304号に記載の手順に従って製造される。
【００６６】 B)(7-クロロ-4-オキシド-1H-イソチオクロメン-3-イル)オキソ酢酸のリチウム塩
のエチルエステル ジエチルエーテル85ml中のヘキサメチルジシラザンのリチウム塩3.44gの溶液
を60℃に冷却し、これに先の工程で得られた化合物3.71gのジエチルエーテル（6
0ml）溶液を、窒素雰囲気下に滴下する。反応混合物の温度を30℃に上がるまで
放置し、シュウ酸ジエチル2.8mlを一度に加え、混合物を室温で攪拌下に１８時
間放置する。ドレインして生成した沈殿物を得、ジエチルエーテルで洗浄し、真
空下に乾燥する。所期の物質4.58g を得、この物質をそのまま次の工程で用いる
。
【００６７】 C)(7-クロロ-4-オキソイソチオクロマン-3-イル)-(2,4-ジクロロフェニルヒドラ
ゾノ)酢酸のエチルエステル 2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩1.75gを、先の工程で得られた化合物2
.50gのエタノール（35ml）中の懸濁液に室温で加え、混合物を室温で攪拌下に4
時間放置する。ドレインして生成した沈殿物を得、エタノールで洗浄し、最初の
産物を得るために真空下に乾燥する。沈殿物を得た後の液および洗浄液を真空下
に半分まで濃縮し、室温で攪拌下に１６時間放置する。ドレインして生成した沈
殿物を得、エタノールで洗浄し、２番目の産物を得るために真空下に乾燥する。
所期の物質を合わせて1.18g得る。m.p.=170℃。
【００６８】 D)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]
ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル 先の工程で得られた化合物2.09gおよび酢酸55mlの混合物を還流下に18時間加
熱した後、室温で攪拌下に56時間放置する。反応混合物を氷冷水500mlに注ぎ、
ドレインして生成沈殿物を得、水洗し、真空下に乾燥する。所期の物質1.93gを
得る。m.p.=95℃。
【００６９】 E)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]
ピラゾール-3-カルボン酸 水酸化カリウム0.31gの水（10ml）溶液を、先の工程で得られた化合物0.91g
のメタノール（30ml）溶液に加え、混合物を還流下に3時間加熱する。反応混合
物を5% 硫酸10ml および氷冷水300mlの溶液に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ
る。所期の物質0.7gを得る。m.p.=262℃。 NMR : 4.10 ppm : s : 2H ; 6.60 ppm : d : 1H ; 7.25ppm :d : 1H ; 7.65 - 8
.10 : m : 4H
【００７０】 製造例２ 7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ6-イ
ソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = CH2-SO2 A)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ6-イ
ソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル ｍ−クロロ過安息香酸2.96gをDCM 45mlに溶解し、この溶液を、製造例１の工
程Dで得られたエステル2.51gをDCM 80ml中に含む溶液に、0℃〜5℃の間の温度で
、1時間以上かけて滴下する。室温で3時間撹拌後、10% 炭酸ナトリウム溶液250m
lを加え、次いで混合物を撹拌下に１０分間放置する。これをDCMで抽出し、10%
炭酸ナトリウム溶液で、食塩水で、次いで飽和食塩水で2回洗浄する。所期の化
合物2.58gを得る。
【００７１】 B)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ6-イ
ソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 先の工程で得られたエステル505 mgをメタノール15mlに溶解し、水酸化リチウ
ム133mgおよび水1mlを加える。室温で2時間撹拌した後、メタノールを真空下に
濃縮し、残渣を氷冷水10ml中に採取する。混合物を１N塩酸でpH = 2に酸性化し
た後、得られる沈殿物をろ取し、水洗し、真空下に乾燥して、所期の化合物0.45
7g を非晶質固体の形態で得る。 NMR: 5.10 ppm : AB システム : 2H; 6.80 ppm : d : 1H; 7.55 ppm : dd : 1H;
7.80-8.15 ppm : m : 4H.
【００７２】 製造例３ 7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ4-イソチ
オクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = CH2-SO. A)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ4-イソチ
オクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル ｍ−クロロ過安息香酸0.86gのDCM（100ml）溶液を調製し、次いでこれを製造
例１の工程Dで得られたエステル1.47gを含むDCM（100ml）溶液に、0℃ で滴下す
る。３．５時間撹拌後、5% 炭酸ナトリウム溶液50mlを加え、次いで混合物を１
５分間撹拌する。これをDCMで抽出した後、飽和溶液、次いで希食塩水で洗浄す
る。溶媒を蒸発させ、乾燥した後、残渣をシリカのクロマトグラフィに付し、ト
ルエン／酢酸エチル(90/10; v/v) 混液で溶出して、所期の化合物0.99gを得る。
【００７３】 B)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ4-イソチ
オクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 水酸化リチウム0.265gを含む水（3ml）溶液を、先の工程で得られたエステル9
60mg のメタノール（40ml）溶液に加える。２時間撹拌後、メタノールを濃縮乾
固し、残渣を氷冷水とともに採取し、次いで混合物に１N塩酸を加えてpH = 2に
酸性化する。得られる白色の沈殿物をろ取し、水洗し、次いで真空下に乾燥する
。所期の化合物0.7gを非晶質固体の形態で得る。 NMR: 5.75-6.00 ppm : m : 1H;6.50-6.70 ppm : m : 1H; 7.20-8.10 ppm : m :
6H.
【００７４】 製造例４ 7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾー
ル-3-カルボン酸 II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y =-(CH2)2-. A)6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン この化合物をSynthetic Commun., 1991, 21 (8 and 9), 981-987に従って製造
する。
【００７５】 B)(6-クロロ-1-オキシド-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)オキソ酢酸のリチウ
ム塩のエチルエステル ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩6.34gを、60℃で窒素雰囲気下、無水エ
ーテル100ml中に入れ、次いで工程Aの化合物6.2g をエーテル50ml中に含む溶液
を滴下する。反応媒体を約30℃に30 分間維持し、次いでシュウ酸エチル5.15ml
を加える。一夜撹拌した後、得られる沈殿物をろ取し、エーテルですすぎ、真空
下に乾燥して、所期の化合物8.2gを得る。
【００７６】 C) 6-クロロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-[2,4-ジクロ
ロフェニルヒドラジノ]酢酸のエチルエステル 先の工程で得られたリチウム塩5.23mgをエタノール50ml 中に入れ、2,4-ジク
ロロフェニルヒドラジン塩酸塩3.9gを加える。室温で６時間撹拌後、生成した沈
殿物をろ取し、エタノールですすぎ、真空下に乾燥して、所期の化合物3.8gを得
る。
【００７７】 D) 7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾー
ル-3-カルボン酸のエチルエステル 先の工程で得られた化合物3.8gおよび酢酸50mlを含む混合物を還流下に１１時
間加熱する。氷冷水20mlを加え、得られる沈殿物をろ取し、氷冷水ですすぎ、真
空下に乾燥する。残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／酢酸
エチル(90/10； v/v) 混液で溶出して、所期の化合物2gを得る。
【００７８】 E)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾー
ル-3-カルボン酸 先の工程で得られたエステル2gをメタノール30ml中に入れ、水4.2ml中の水酸
化カリウム0.66gを加えた後、混合物を還流下に２時間加熱し、室温で一夜放置
する。この混合物を真空下に濃縮し、残渣を氷冷水中に取得し、1N HClを加えて
pH = 1に酸性化し、AcOEtで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、所期の化合物1.8g
を得る。m.p. = 237℃。 NMR: 2.75-3.00 ppm : m : 4H; 6.35 ppm : d : 1H; 7.10 ppm : dd : 1H; 7.40
: d : 1H; 7.60-7.75 ppm : m : 2H; 7.90 : d : 1H.
【００７９】 製造例５ 7-トリフルオロメチル-1-(2,4-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]イ
ンダゾール-3-カルボン酸 II: g4 = CF3, w2 = w4 = Cl, X-Y = -(CH2)2-. A)(3-トリフルオロメチル)フェニルトリブチルチン マグネシウム5.62gをエーテル42ml中に入れ、（3-トリフルオロメチル）ブロ
モベンゼン31mlを加えた後、混合物を還流下に８時間加熱し、次いで室温で１時
間放置する。この溶液に、エーテル46mlに希釈されたトリブチルチンクロライド
46.3mlを加える。室温で２時間放置した後、混合物を還流下に６時間加熱し、次
いで水140mlを加えて加水分解し、0℃〜5℃の温度に冷却する。真空下に蒸留し
て、所期の化合物65gを得る。
【００８０】 B)4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ブテン酸のメチルエステル ＴＨＦ180ml中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド0.7
65 g の懸濁液を３頚フラスコに入れ、次いでＤＩＢＡＬ(トルエン中１Ｍ) 2.58
mlを滴下し、混合物を室温で４５分間撹拌下に保つ。次いで、先の工程で得られ
た化合物65gおよび4ブロモ-2-ブテン酸のメチルエステル27gをＴＨＦ100ml中に
含む混合物を加える。反応混合物を還流下に１６時間加熱した後、セライト（登
録商標）でろ過し、ろ液を濃縮乾固する。残渣をシリカのクロマトグラフにかけ
、シクロヘキサン／AcOEt (90/10; v/v) の混液で溶出する。所期の化合物44gを
得る。
【００８１】 C)4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸のメチルエステル 先の工程で得られた化合物26gおよびエタノール500ml中の10% Pd/C 1.8gを水
素圧4barで６日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、乾燥した後、残渣をシリカのクロ
マトグラフにかけ、シクロヘキサン／AcOEt (90/10; v/v)の混液で溶出する。所
期の化合物15.83gを得る。
【００８２】 D)4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸 先の工程で得られたエステル15.83gをＴＨＦ150ml中に希釈し、水10.7ml中のL
iOH 5.37gの懸濁液を加える。還流下に一夜加熱した後、ＴＨＦを濃縮し、残渣
をより低い温度の水中に採取し、1N HCl でpH = 2 に酸性化する。この混合物を
エーテルで抽出し、沈降により分離し、水洗して、所期の化合物14gを得る。
【００８３】 E)6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン 先の工程で得られた酸9.5gおよびＰＰＡ 270gを混合し、65℃で２時間加熱す
る。水500mlを加えた後、冷却し、混合物をAcOEt で抽出し、沈降により分離す
る。混合物を水、5% Na2CO3 溶液、飽和NaCl溶液で洗浄した後、乾燥し、残渣を
シリカのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／AcOEt (94/6; v/v)の混液で
溶出する。所期の化合物1.6gを得る。
【００８４】 F)7-トリフルオロメチル-1-(2,4-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-1 H-ベンゾ[g]インダゾール-3-カルボン酸 製造例１に記載のように操作して、所期の化合物を得る。m.p. = 245℃ NMR: 2.95-3.25 ppm : m : 4H; 6.75 ppm : d : 1H; 7.55 ppm : d : 1H; 7.75-
7.95 ppm : m : 3H; 8.10 : d : 1H.
【００８５】 製造例６ 1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズ
レン-3-カルボン酸 II: g4 = H, w2 = w4 = Cl, X-Y = -(CH2)3- ベンゾスベロン(6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン)は、市
販の物質である。 A)(5-オキシド-8,9-ジヒドロ-7-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)オキソ酢酸のリ
チウム塩のエチルエステル 懸濁液中のヘキサメチルジシラザンのリチウム塩5.74gを窒素雰囲気下にエー
テル90mlに入れ、混合物を60℃の温度に冷却し、次いでベンゾスベロン5g をエ
ーテル60ml 中に含む溶液を１５分間以上かけて加える。温度を30℃まで上昇さ
せた後、シュウ酸エチル4.7mlを一度に加える。室温に戻した後、混合物を4時間
撹拌し、次いで生成した沈殿物をろ取し、エーテルですすぎ、真空下に乾燥して
、所期の化合物8.1gを得る。
【００８６】 B)5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)(2,4-ジク
ロロフェニルヒドラゾノ)酢酸のエチルエステル エタノール100ml中の先の工程で得られたリチウム塩8.1gおよび2,4-ジヒドロ
フェニルヒドラジン塩酸塩6.5gを混合する。室温で4時間撹拌した後、得られる
固形物をろ取し、エタノールですすぎ、真空下に乾燥して、所期の化合物5.75g
を得る。
【００８７】 C) 1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズ
レン-3-カルボン酸のエチルエステル 先の工程で得られた化合物5.75g および酢酸60mlの混合物を還流下に６時間加
熱する。冷却後、反応媒体を氷冷水に注ぐ。生成する物質をろ取し、水洗し、真
空下に乾燥して、所期の化合物5.07 gを得る。
【００８８】 D)1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズ
レン-3-カルボン酸 先の工程で得られたエステル5gをエタノール75mlに入れ、水20.8ml中の水酸化
カリウム1.8gを加え、次いで混合物を還流下に１時間加熱する。この混合物を真
空下に濃縮し、残渣を氷冷水中に採取し、1N HClを加えてpH = 1に酸性化し、所
期の物質をろ取して4.5gを得る。m.p. = 262℃。 NMR: 2.10-2.35 ppm : m : 2H; 2.60-3.25 ppm : m : 6H; 6.75 ppm : d : 1H;
7.10-7.45 ppm : m : 3H; 7.70 ppm : dd : 1H; 7.80-7.90 ppm : m : 2H.
【００８９】 製造例７ 8-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベン
ゾ[e]アズレン-3-カルボン酸 II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = -(CH2)3- A)5-(3-(N-アセチル)アミノフェニル)ペンタン酸 N.L.Allinger ら(J. Org. Chem. 1962, 27, 70-76)に従ってこの化合物を製造
する。
【００９０】 B)2-(N-アセチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン ＤＣＭ20ml中の先の工程で得られた酸3.75を、リン酸130gに激しく撹拌しなが
ら加える。この混合物を100℃で３時間加熱した後、氷浴を用いて冷却し、水200
mlをゆっくり加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、沈降により分離する。
有機相を水、5% Na2CO3水溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。油状物を得、
これをイソプロピルエーテル中で固形化して、所期の化合物2.24gを得る。m.p.
= 105℃。
【００９１】 C)2-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン塩酸塩 先の工程で得られたN-アセチル化された誘導体2.6gを6N HCl溶液中に懸濁させ
、混合物を還流下に２．５時間加熱する。得られる溶液をそのまま次の工程で用
いる。
【００９２】 D)2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン 先の工程で得られた溶液を0℃ 〜5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム1.02の水（5
ml）溶液を滴下し、１５分間撹拌する。このようにして生成したジアゾニウム溶
液を6N HCl6ml中のCuCl 1.22gの溶液に注ぎ、0℃ 〜 5℃の温度に保つ。5℃で
１時間放置した後、媒体を室温に戻し、次いで水15mlを加え、混合物をエーテル
−酢酸エチル(80/20; v/v) の混液で抽出し、真空下に濃縮する。残渣をシリカ
のクロマトグラフにかけ、トルエン−酢酸エチル(95/5; v/v)の混液で溶出する
。所期の化合物1.8gを淡黄色油状物の形態で得る。 NMR : 1.60-1.95 ppm : m : 4H; 2.65-2.80 ppm : m : 2H; 2.90-3.10 ppm : m
: 2H; 7.15-7.50 ppm : m : 2H; 7.65 ppm : d : 1H.
【００９３】 E)8-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベン
ゾ[e]アズレン-3-カルボン酸 製造例６に記載の工程による操作を行ってこの化合物を製造する。 NMR: 2.00-2.30 ppm : m : 2H; 2.55-3.25 : m : 4H; 6.70ppm : d : 1H; 7.20
ppm : d : 1H; 7.50-7.80 ppm : m : 4H; 13.1 : s : 1H.
【００９４】 前記の製造例１に記載の操作を行って、次の化合物を得る：
【表１】
【００９５】 実施例１ N-(ピペリジ-1-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソ
チオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド半水和物
【化１２】 A)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]
ピラゾール-3-カルボン酸クロライド 製造例１で得られた化合物0.7gおよびトルエン20mlの混合物にチオニルクロラ
イド0.37mlを室温で加え、次いで混合物を還流下に３時間加熱する。室温に冷却
した後、反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエン20ml中に採取し、溶媒を
真空下に蒸発させる。所期の化合物0.73gを油状の形態で得、これをそのまま用
いる。
【００９６】 B)N-(ピペリジ-1-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソ
チオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド半水和物 1-アミノピペリジン0.2mlおよびトリエチルアミン0.25mlのＤＣＭ15ml中の溶
液を0℃に冷却し、先の工程で得られた化合物0.73gのＤＣＭ15ml中の溶液を滴下
し、混合物を室温で１８時間撹拌する。 反応混合物を水200mlに注ぎ、ＤＣＭで
抽出し、有機相を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、溶媒を真
空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、トルエン／AcOEt
の混液(95/5; v/v) 〜(90/10; v/v)で溶出し、ＤＣＭ／イソエーテル混液から結
晶化させて、所期の化合物0.32gを得る。m.p. = 148℃。 NMR: 1.2-1.8 ppm : m : 6H; 2.8 ppm : t : 4H; 4.1 ppm : s : 2H; 6.5-8.1
ppm : m : 6H; 9.4ppm : s : 1H.
【００９７】 実施例２ N-(8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5
-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド
【化１３】 ８−アザスピロ[4.5]デシ-8-イルアミン塩酸塩0.28gおよびトリエチルアミン0
.41mlのＤＣＭ15ml中の溶液を0℃ に冷却し、ＤＣＭ10ml中の実施例１の工程Ａ
で得られた酸クロライド0.6gを滴下し、混合物を室温で4時間撹拌する。混合物
をＤＣＭで抽出し、有機相を水、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒
を真空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、トルエン／/A
cOEt (95/5; v/v) 混液で溶出して、所期の化合物0.45gを非晶質の形態で得る。 NMR: 1.3-1.8 ppm : m : 12H; 2.85 ppm : t : 4H; 4.05 ppm : s : 2H; 6.5-8.
05 ppm : m : 6H; 9.4 ppm : s : 1H.
【００９８】 表２に示された本発明の化合物を製造するために、上記の実施例に記載のよう
に操作を行う。
【表２】
【００９９】
【表３】
【０１００】
【表４】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１２月７日（２００１．１２．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 - X-Y-は、-(CH2)n-CH2-, -CH2S(O)p- または -S(O)pCH2-から選択される基を表
わし； - n は1または2であり； - p は０、１または２であり； - g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 は、同一または異なって、それぞれ独
立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ア
ルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロを表し；置換基w2, w3, w4, w5, w6
の少なくとも一つは水素でない； - R1 は、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された
非芳香性C3〜C15の炭素環式基、あるいはNR2R3 基を表し、 - R2およびR3は、それぞれ別々に、水素または(C1〜C6)アルキルを表すか、ある
いはR2 およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしく
は不飽和の、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換され
た、５〜１０員の複素環式基を構成する］ の化合物、ならびにそれらの塩およびそれらの溶媒和物。
【化２】 ［式中、-X-Y- および g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 は式（Ｉ）につい
て請求項１で定義されたとおりである］ の酸の官能性誘導体を式： NH2R1 (III) ［式中、R1 は式（Ｉ）について請求項１で定義されたとおりである］ の化合物で処理することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その塩および
その溶媒和物の製造法。
【化３】 ［式中、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 は式（Ｉ）について請求項１で
定義されたとおりである］ の酸およびその官能性誘導体、 ただし： - X-Y-が-SCH2-または -SO2CH2-であり、w5 がフッ素またはトリフルオロメチル
を表すとき、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 は同時に水素を表さない； - X-Y-が-CH2CH2-であり、w4 が塩素、フッ素またはメトキシを表し、g4 が水素
、塩素またはメトキシを表すとき、g2, g3, g5, w2, w3, w5, w6 は同時に水素
を表さない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/12 1/12 3/04 3/04 3/10 3/10 13/00 13/00 15/00 15/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 495/04 １０３ 495/04 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マルティーネス，セルジュ フランス、エフ−34000 モンペリエ、リ ュ ラウル ４ (72)発明者 リナルディ，ミュリエ フランス、エフ−34680 サン−ジョルジ ュ−ドルキス、リュ デ フォンタディエ ２ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC22 DD10 DD17 EE01 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC02 CC21 EE15 FF04 GG06 HH01 JJ01 JJ05 JJ08 KK14 LL01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC37 CB26 GA04 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA36 ZA66 ZA70 ZA71 ZA81 ZB11 ZB32 ZC35 ZC39 ZC41 ZC52

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 - X-Y-は、-(CH2)n-CH2-,-CH2S(O)p-または-S(O)pCH2-から選択される基を表わ
    し； - nは1または2であり； - pは０、１または２であり； - g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は、同一または異なって、それぞれ独立
    して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アル
    コキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロを表し；置換基w2, w3, w4, w5, w6の少
    なくとも一つは水素でない； - R1は、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非
    芳香性C3〜C15の炭素環式基、あるいはNR2R3基を表し、 - R2およびR3は、それぞれ別々に、水素または(C1〜C6)アルキルを表すか、ある
    いはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは
    不飽和の、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された
    、５〜１０員の複素環式基を構成する］ の化合物、ならびにそれらの塩およびそれらの溶媒和物。
  2. 【請求項２】 g2, g3, g5, w3, w5, w6が水素を表し、g4, w2およびw4が式
    （Ｉ）の化合物について上で定義された水素以外の意味を有する請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 w2およびw4が塩素を表し、g4が塩素または臭素を表す請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1が非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキル
    で置換された非芳香性のC3〜C15の炭素環式基を表す請求項１〜３のいずれかに
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1がNR2R3を表し、R2およびR3はそれらが結合している窒素
    原子と一緒になって、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで
    置換された、５〜１０員の飽和複素環式基を構成する請求項１〜３のいずれかに
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 X-Yが基-(CH2)nCH2-を表し、n=1または2である請求項１〜５
    のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 X-Yが-CH2-S-を表す請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 式： 【化２】 ［式中、-X-Y-およびg2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は式（Ｉ）について
    請求項１で定義されたとおりである］ の酸の官能性誘導体を式： NH2R1 (III) ［式中、R1 は式（Ｉ）について請求項１で定義されたとおりである］ の化合物で処理することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その塩および
    その溶媒和物の製造法。
  9. 【請求項９】 式： 【化３】 ［式中、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は式（Ｉ）について請求項１で定
    義されたとおりである］ の酸およびその官能性誘導体、 ただし： - X-Yが-SCH2-または-SO2-CH2-であり、w5がフッ素またはトリフルオロメチルを
    表すとき、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は同時に水素を表さない； - X-Yが-CH2-CH2-であり、w4が塩素を表し、g4が水素またはメトキシを表すとき
    、g2, g3, g5, w2, w3, w5, w6は同時に水素を表さない。
  10. 【請求項１０】 官能性誘導体が、酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物
    、アルキルが直鎖または分枝鎖状であるC1〜C4アルキルエステル、p-ニトロフェ
    ニルエステルにより活性化されたエステル、またはN,N-ジシクロヘキシルカルボ
    ジイミドもしくはベンゾトリアゾール-N-オキソトリス(ジメチルアミノ)ホスホ
    ニウムヘキサフルオロホスフェートで活性化された遊離の酸から選択される請求
    項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 C1〜C4アルキルエステルまたは酸クロライドである請求項
    １０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜７の一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 投与単位の形態にある請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 カンナビノイドCB1 レセプターが関与する疾患を治療する
    ために意図された医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 精神障害および分裂病を治療するための請求項１４に記載
    の使用。
  16. 【請求項１６】 食欲異常および肥満症を治療するための請求項１４に記載
    の使用。
  17. 【請求項１７】 記憶および認識障害を治療するための請求項１４に記載の
    使用。
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