JP2009509973A - ヘキサヒドロシクロオクチルピラゾール系カンナビノイドモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2005年9月23日付けで出願した米国仮特許出願連続番号60/719,884(これは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる)の利点を請求するものである。
本発明は式(I):
式(I)中の位置2−3の間の破線および位置3a−9aの間の破線は、X1R1が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置3−3aの間の破線および位置9a−1の間の破線は、X2R2が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置9とX4R4の間の破線は、二重結合の位置を表し;
X1は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
X2は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
ここで、X1R1およびX2R2の中の一方のみが存在し;
X3は、存在しないか,低級アルキレン,低級アルキリデンまたは−NH−であり;
位置9とX4R4の間の破線が存在しない時には、X4が存在しないか或は低級アルキレンであり;
位置9とX4R4の間の破線が存在する時には、X4が存在せず;
X5は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
R1は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R2は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R3は、−C(O)−Z1(R6),−SO2−NR7−Z2(R8)または−C(O)−NR9−Z3(R10)であり;
位置9とX4R4の間の破線が存在しない時には、X4が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてR4が水素,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,ハロゲン,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)またはハロゲンで置換されていてもよく;
位置9とX4R4の間の破線が存在する時には、X4が存在せずそしてR4がCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり、ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル,低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく;
R5は、存在しないか,ヒドロキシ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり;R6は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R7は、水素または低級アルキルであり;
R8は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは
各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R9は、水素または低級アルキルであり;
R10は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は、各々、存在しないか或はアルキルであり;そして
Z3は、存在しないか,−NH−,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)である]
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体に向けたものである。
グ、代謝産物または多形体である。
よい]である式(I)で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
X1は存在せず;X3は存在せず;位置9とX4R4の間の破線が存在しない時にはX4が存在せずそしてR4が水素であり;位置9とX4R4の間の破線が存在する時にはX4が存在せずそしてR4がCH−アリール(ここで、アリールは場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)であり;R1はアリールまたはC3−C12シクロアルキル(ここで、アリールは場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)から選択され;R3は−C(O)−Z1(R6)または−C(O)−NH−Z3(R10)であり;R6はヘテロシクリルであり;R10はアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、アリールまたはC3−C12シクロアルキルは各々場合により1個以上のハロゲン,アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;Z1は存在せず;そしてZ3は存在しないか,−NH−またはアルキルである]
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
下記の用語を本明細書で用いる場合、これらに以下の意味を持たせる:
用語“アルキル”は、炭素原子数が10以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,n−ブチル,t−ブチル,ペンチル,ヘキシル,ヘプチルなどが含まれる。
キルまたは低級アルキルのいずれかの炭素原子上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
本発明の化合物は製薬学的に受け入れられる塩の形態で存在し得る。本発明の化合物の“製薬学的に受け入れられる塩”を薬剤として用いる場合、これは無毒の酸/アニオンまたは塩基/カチオン塩形態物を指す。
脳スルホン酸塩)、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩。
子形」配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、「Z」(同じ側)または「舟形」配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環式環と結合している置換基の原子(H以外)はシスまたはトランス配置であり得る。「シス」配置の場合の置換基は環の面に関して同じ側に位置し、「トランス」配置の場合の置換基は環の面に関して相対する側に位置する。「シス」と「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス/トランス」と表示する。橋状二環式系と結合している置換基の原子(H以外)は「エンド」または「エキソ」配置であり得る。「エンド」配置の場合の置換基は残りの2個のブリッジの中の大きい方に向かうブリッジ(ブリッジヘッドではない)地点に結合しており、「エキソ」配置の場合の置換基は残りの2個のブリッジの中の小さい方に向かうブリッジ地点に結合している。
CB1およびCB2カンナビノイド受容体はG−蛋白質−共役受容体(GCPR)ファミリー,即ち7回膜貫通ドメインのパターンが独特である受容体スーパーファミリーに属
し、これはN−型カルシウムチャンネルを阻害しそして/またはアデニレートシクラーゼを阻害することでQ−型カルシウムチャンネルを阻害する。CB1受容体はCNS内に存在し、主に記憶および運動に関連した脳領域、例えば海馬(記憶の貯蔵),小脳(運動機能、姿勢および均衡の調整),基底核(運動調節),視床下部(体温調節,神経内分泌物放出,食欲),脊髄(痛覚),大脳皮質(嘔吐)および抹消領域、例えばリンパ器官(細胞媒介および先天性免疫),血管平滑筋細胞(血圧),胃腸管(食道および胃腸の運動を調節する管および食道、十二指腸、空腸、回腸および結腸における先天性抗炎症),肺平滑筋細胞(気管支拡張),眼毛様体(眼圧)などの中に発現する。
範囲;約800nMから約0.01nMの範囲;約200nMから約0.01nMの範囲;約100nMから約0.01nMの範囲;約80nMから約0.01nMの範囲;約20nMから約0.01nMの範囲;約10nMから約0.1nMの範囲;または約0.1nMの化合物が含まれる。
で、カンナビノイド受容体はCB1またはCB2受容体であり、そして本化合物は前記受容体の作動薬,拮抗薬または逆−作動薬である。
。その上、本分野の技術者は、組み合わせ製品および/または治療薬を有効量で用いる場合の式(I)で表される化合物の量および/または抗けいれん薬(例えばトピラメート)の量はこの上に示した例の場合と同様に個別に有効量であってもよいか或は有効量でなくてもよいことも認識するであろう。
ンスリン感受性もしくは耐性,高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症,高トリグリセリド血症,アテローム性動脈硬化症,肝腫大,脂肪症,異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル,炎症,アテローム性動脈硬化症などが含まれる。
投与する段階を含んで成る。
化合物またはこれの組成物を1種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および/または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
包含し、この方法は、前記被験体に本発明のCB2逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および/または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
する目的で米国、ヨーロッパおよび世界中の他の大部分の市場で現在市販されている。トピラメートは経口投与用の活性薬剤含有量が25mg,100mgまたは200mgの円形錠剤として現在入手可能でありかつ経口投与用の15mgおよび25mgのスプリンクルカプセル(sprinkle capsules)としてホールカプセル(whole
capsules)または開放型(opened)としておよびスプリンクルドオンツーソフトフード(sprinkled onto soft food)の状態で現在入手可能である。米国特許第4,513,006号(引用することによって本明細書に組み入れられる)に、トピラメートおよびトピラメート類似物、それらの製造およびそれらをてんかんの治療で用いることが開示されている。加うるに、トピラメートの製造をまた米国特許第5,242,942号および5,384,327号(これらは引用することによって本明細書に組み入れら)に開示されている方法を用いて実施することも可能である。本明細書で用いる如き用語“トピラメート類似物”は、式(I)で表されるスルファメート化合物を指し、これらは米国特許第4,513,006号に開示されている(例えば米国特許第4,513,006号のコラム1の36−65行を参照)。
を用いる場合、これを1から2回の投与で約50から約600mg/日の範囲、好適には約200から約400mg/日、最も好適には約200mg/日の量で投与してもよい。
用語“組成物”は、指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も指す。本
発明は、更に、本発明の1種以上の化合物と製薬学的担体を混合することも包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物も包含する。意図する方法は伝統的および最新両方の製薬学的技術を包含する。
に入っている活性化合物1種または2種以上を放出することから有用である。そのような組成物で用いる本発明の化合物、担体または任意の賦形剤の粒径を本分野の通常の技術者に公知の技術を用いて最適に調整してもよい。
本発明の代表的化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それらを以下に示す特定の合成実施例の中により詳細に例示する。そのような一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学的反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の製造方法は本分野の技術者の技術の充分に範囲内である。本実施例の
反応のいずれで得る収率も最適にする試みは全く行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および/または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
応させた後、さらなる精製無しに化合物A6の代わりに用いる。
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド(化合物1)
間撹拌した後、3時間かけて室温に温めて1時間撹拌した。その反応混合物の反応を水(100mL)で消滅させ、EtOAc(300mL)で希釈した後、有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮した。その結果として得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEtOAcで溶離)で精製することで化合物1c(36g,80%)を得た。
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド(化合物15)
EtOAc/ヘキサンを用いて精製することで(2E)−2−(4−フルオロ−ベンジリデン)−シクロオクタノン化合物2b(1.04g,44.8%)を得た。
以下の実施例では、本発明の化合物がカンナビノイド受容体媒介症候群,障害または病気の治療,改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療,改善または予防するに有用なCB受容体モジュレーターであることを例示する。
CB1またはCB2作動薬または逆作動薬の結合検定
pcDNA3 CB−1(ヒト)またはpcDNA3 CB−2(ヒト)によるトランスフェクションを受けさせておいたSK−N−MC細胞内でヒトCB1およびCB2受容体を安定に発現させた。前記細胞をT−180細胞培養フラスコ内で37℃の標準的細胞培養条件下5%のCO2雰囲気下で増殖させた。前記細胞をトリプシン処理で収穫し、ホモジナイゼーション(homogenization)緩衝液(10mMのTris,0.2mMのMgCl2,5mMのKClに加えてプロテアーゼ阻害剤であるアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンAおよびバシトラシン)中で均一にした後、遠心分離(2000g)にかけた。次に、その上澄み液を2Mのスクロース(31,300g)に入れて遠心分離にかけることで半精製膜沈澱物を生じさせた。その沈澱物をホモジナイゼーションに入れて再懸濁させた後、−80℃で貯蔵した。
GF/Cフィルターボトムプレート上に置いた。前記ポリプロピレン製プレートの穴を濯いだ後、0.9% 食塩水−0.5% Tween 20溶液を用いた吸引を数回実施した。前記Unifilterプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各穴に加えた後、結合に相当するカウント数をTopCountシンチレーションカウンターで量化した。
試験を受けさせた化合物毎にIC50結合値をいろいろな試験濃度を用いた阻害パーセント検定で得た。その結合値を線形回帰で計算した。
CB1またはCB2作動薬および逆作動薬が細胞内アデニレートシクラーゼ活性に対して示す効果に関する細胞を基にした機能的検定
CB1およびCB2受容体はG−蛋白質共役受容体(GPCR)であり、これはGi−蛋白質を通して細胞の機能に影響を与える。そのような受容体は細胞内アデニレートシクラーゼの活性をモジュレートし、それによって細胞内シグナルメッセンジャー環状−AMP(cAMP)を生じさせる。
試験化合物にSK−N−MC細胞を用いた評価を受けさせたが、この評価では、標準的なトランスフェクション手順を用いて、前記細胞にpcDNA3-CRE β−galおよびpcDNA3 CB1受容体(ヒト)またはpcDNA3 CB2受容体(ヒト)のヒトcDNAによる安定なトランスフェクションを受けさせた。その細胞は、CRE β−galを発現することで、cAMPによるCRE プロモーターの活性化に反応してβ−ガラクトシダーゼを産生した。CRE β−galおよびヒトCB1またはCB2受容体のいずれかを発現する細胞にCB1/CB2作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼの産生量が少なくなり、CB1/CB2逆作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼ産生量が多くなる。
細胞を96−穴プレートに入れて37℃の標準的細胞培養条件下5%のCO2雰囲気下で増殖させた。3日後に培地を除去した後、試験化合物を培地[この培地に2mMのL−グルタミン,1Mのピルビン酸ナトリウム,0.1%の低脂肪FBS(ウシ胎仔血清)および抗生物質を補充しておいた]に入れて前記細胞に加えた。前記プレートを37℃で3
0分間インキュベートし、次に、前記プレートの細胞をホルスコリンで4−6時間処理した後、洗浄しそして溶解させた。β−ガラクトシダーゼの活性を市販キットの試薬(Promega Corp.Madison,WI)およびVmax Plate Reader(Molecular Devices,Inc)を用いて量化した。
CRE β−galおよびCB1受容体を発現する細胞では、CB1作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてCB1逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなった。
試験を受けさせた化合物が示した機能的活性のEC50値を線形回帰で計算し、そしていろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。特定の化合物に関しては、データを下記の単一試験濃度における機能的活性の変化パーセント(%)で示す:(1)10μMおよび(2)1μM
CRE β−galおよびCB2受容体を発現する細胞では、CB2作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてCB2逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなる。
試験を受けさせた化合物が示す機能的活性のEC50値を線形回帰で計算し、それをいろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。
からし油誘発結腸炎モデル
からし油結腸炎モデルでは、遠位結腸が粘膜上皮障害、粘膜下浮腫、粘膜および粘膜下への炎症細胞(マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含)の侵入、湿った状態の結腸重量の増加、結腸の長さの収縮、下痢および明らかな炎症の断続的パターンを示すことを特徴とする(Kimball E.S.,Palmer J.M.,D’Andrea
M.R.,Hornby P.J.およびWade P.R.,Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS−like accelerated upper GI transit in mice,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,2005,288:G1266−1273を参照)。
オスCD−1マウス(Charles River Laboratories,Kingston,NC)(9−11週齢)および新鮮なからし油(OM)(イソチオシアン酸アリル、98%の純度,Sigma−Aldrich St.Louis,MO)を用いた。
結腸炎症の巨視的観察(結腸損傷の尺度),結腸の重量および長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価した。
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査した。
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化(筋肉損傷の尺度)にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価した。
予防および治療療法における各処置グループに関する巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、結腸炎の抑制%(% Inh)として表した。試験(#)は、各投薬レベルにおける実験数を表す。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発結腸炎モデル
DSS結腸炎モデルでは、遠位結腸が粘膜上皮損傷、粘膜および粘膜下への炎症細胞(マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含)の侵入、湿った状態の結腸重量の低下、
結腸の長さの収縮および下痢の断続的パターンを示すことを特徴とする(Blumberg R.S.,Saubermann L.J.およびStrober W.,Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel
disease,Current Opinion in Immunology,1999,11巻:648−656;Egger B.,Bajaj−Elliott M.,MacDonald T.T.,Inglin R.,Eysselein,V.E.およびBuchler M.W.,Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency,Digestion,2000,62巻:240−248;Stevceva L.,Pavli P.,Husband A.J.およびDoe,W.F.,The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis:B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it,BMC Clinical Pathology,2001,1巻:3−13;およびDiaz−Granados,Howe K.,Lu J.およびMcKay D.M.,Dextran sulfate sodium−induced colonic histopathology,but not altered epithelial ion transport,is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity,Amer.J.Pathology,2000,156巻:2169−2177を参照)。
メスBalb/cマウス(Taconic Farms,Germantown,NY)(10−13週齢)に水道水中5%のDSS(分子量45kD、ICN chemicals,Newport,CA)溶液を7日間に渡って随意与えた。DSS溶液を毎日補充しそし消費量を測定した。
結腸炎症の巨視的観察(結腸損傷の尺度),結腸の長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価した。
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査した。
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化(筋肉損傷の尺度)にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価した。
各処置グループ毎の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、結腸炎の抑制%(抑制%)として表した。試験(#)は、各投薬レベルにおける実験数を表す。NDは測定せずを表す。
Claims (30)
- 式(I):
式(I)中の位置2−3の間の破線および位置3a−9aの間の破線は、X1R1が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置3−3aの間の破線および位置9a−1の間の破線は、X2R2が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置9とX4R4の間の破線は、二重結合の位置を表し;
X1は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
X2は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
ここで、X1R1およびX2R2の中の一方のみが存在し;
X3は、存在しないか,低級アルキレン,低級アルキリデンまたは−NH−であり;
位置9とX4R4の間の破線が存在しない時には、X4が存在しないか或は低級アルキレンであり;
位置9とX4R4の間の破線が存在する時には、X4が存在せず;
X5は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
R1は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R2は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R3は、−C(O)−Z1(R6),−SO2−NR7−Z2(R8)または−C(O)−NR9−Z3(R10)であり;
位置9とX4R4の間の破線が存在しない時には、X4が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてR4が水素,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,ハロゲン,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の
位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)またはハロゲンで置換されていてもよく;
位置9とX4R4の間の破線が存在する時には、X4が存在せずそしてR4がCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり、ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル,低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく;
R5は、存在しないか,ヒドロキシ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり;R6は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R7は、水素または低級アルキルであり;
R8は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R9は、水素または低級アルキルであり;
R10は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は、各々、存在しないか或はアルキルであり;そして
Z3は、存在しないか,−NH−,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)である]
に従う構造を有する化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - X1が存在しないか或は低級アルキレンであり;そしてR1が水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルか選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたはアルコキシ(場合により
1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - X1が存在せず;そしてR1がアリールまたはC3−C12シクロアルキルから選択され、ここで、アリールが場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−Z1(R6),−SO2−NH−Z2(R8)または−C(O)−NH−Z3(R10)である請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−Z1(R6)であり;X3が存在しないか,低級アルキレン,低級アルキリデンまたは−NH−であり;Z1が存在しないか或はアルキルであり;そしてR6がアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−Z1(R6)であり;X3が存在せず;Z1が存在せず;そしてR6がヘテロシクリルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NR9−Z3(R10)であり;X3が存在しないか,低級アルキレン,低級アルキリデンまたは−NH−であり;R9が水素または低級アルキルであり;Z3が存在しないか,−NH−,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10がアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリル[これらは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい]である請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在せず;Z3が存在しないか,−NH−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10がアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリル[これらは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ,カルボキシ,カルボニルアルコキシ,アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい]である請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在せず;Z3が存在しないか或はアルキルであり;そしてR10が場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ,カルボキシ,カルボニルアルコキシ,アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいC3−C12シクロアルキルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在せず;Z3が存在しないか或はアルキルであり;そしてR10が場合により1個以上のアルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいC3−C12シクロアルキルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在せず;Z3が存在しないか,−NH−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,アミノアルキル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),アルコキシ,カルボキシ,カルボニルアルコキシ,アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在せず;Z3が存在しないか,−NH−またはアルキルであり;そしてR10が場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在せず;Z3が存在しないか或はアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が場合により1個以上のアルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- 位置9とX4R4の間の破線が存在せず;X4が存在せず;そしてR4が水素である請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- 位置9とX4R4の間の破線が存在し,X4が存在せずそしてR4が場合によりアリール上の1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいCH−アリールである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- X5が存在せずそしてR5が存在しない請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- 式(Ia):
X1は存在せず;X3は存在せず;位置9とX4R4の間の破線が存在しない時にはX4が存在せずそしてR4が水素であり;位置9とX4R4の間の破線が存在する時にはX4が存在せずそしてR4がCH−アリール(ここで、アリールは場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)であり;R1はアリールまたはC3−C12シクロアルキル(ここで、アリールは場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)から選択され;R3は−C(O)−Z1(R6)または−C(O)−NH−Z3(R10)であり;R6はヘテロシクリルであり;R10はアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、アリールまたはC3−C12シクロアルキルは各々場合により1個以上のハロゲン,アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;Z1は存在せず;そしてZ3は存在しないか,−NH−またはアルキルである]
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - 下記:
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド,
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド,
1−シクロペンチル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド,
2−[(1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
1−シクロペンチル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−アミド,
1−シクロヘキシル−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−アミド,
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸N’−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドラジド,
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド,
(9E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン,
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)
−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド,または
(9E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−9−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド.
から選択される請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - カンナビノイド受容体媒介症候群,障害または病気の治療,改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療,改善または予防する方法であって、前記被験体に請求項1記載の化合物を有効量で投与する段階を含んで成る方法。
- 前記カンナビノイド受容体がCB1またはCB2受容体でありそして請求項1記載の化合物が前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である請求項19記載の方法。
- 前記症候群,障害または病気が食欲,代謝,糖尿病,緑内障関連眼圧,社会的および気分障害,発作,薬物乱用,学習,認識または記憶,器官収縮または筋けいれん,腸障害,呼吸器障害,自発運動または運動障害,免疫および炎症障害,無秩序な細胞増殖,疼痛管理または神経保護作用に関係している請求項19記載の方法。
- 請求項1記載化合物の有効量が約0.001mg/kg/日から約300mg/kg/日である請求項19記載の方法。
- 更にCB1受容体逆作動薬によって調節される食欲関連,肥満関連または代謝関連症候群,障害または病気の治療,改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療,改善または予防することも含んで成る請求項19記載の方法であって、前記被験体に請求項1記載のCB1逆作動薬化合物を有効量で投与する段階を含んで成る方法。
- 請求項1記載化合物の有効量が約0.001mg/kg/日から約300mg/kg/日である請求項23記載の方法。
- 更に前記被験体に有効量の請求項1記載化合物および治療薬を含有して成る組み合わせ製品および/または治療薬を投与する段階も含んで成る請求項19記載の方法。
- 前記治療薬が抗けいれん薬または避妊薬である請求項25記載の方法。
- 前記抗けいれん薬がトピラメート,トピラメート類似物,カルバマゼピン,バルプロ酸,ラモトリジン,ガバペンチン,フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に受け入れられる塩である請求項26記載の方法。
- 前記避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬,プロゲスチン成分とエストロゲン成分を有す
る避妊薬または場合により葉酸成分を有していてもよい経口避妊薬である請求項26記載の方法。 - 被験体に避妊を施す方法であって、前記被験体に避妊薬および請求項1記載のCB1受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして/または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る方法。
- カンナビノイド受容体媒介症候群,障害または病気を治療,改善または予防するための薬剤の製造における請求項1記載化合物の使用。
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