DE2922336A1 - Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel

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DE2922336A1 DE19792922336 DE2922336A DE2922336A1 DE 2922336 A1 DE2922336 A1 DE 2922336A1 DE 19792922336 DE19792922336 DE 19792922336 DE 2922336 A DE2922336 A DE 2922336A DE 2922336 A1 DE2922336 A1 DE 2922336A1
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    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Description

  • Neue in 5- oder 6-Stellung durch einen Pyridazinon-
  • ring substituierte Benzimidazole und deren Verwendung. als Ar.zneimitteS zusatz zum DBP (Aktenzeichen: P 28 37 161.1)/ Im DBP (Patentanmeldung P 28 37 161.1) werden Benzimidazole der allgemeinen Formel in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung, R1 ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, deren 111 und 3H Tautomeren und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Ilerstellung beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere cardiovasculäre Wirkungen, nämlich cardiotonische, blutdrucksenkende und/oder antithrombotische.
  • Es wurde nun gefunden, daß weitere Benzimidazole, nämlich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cycloheptyl-, Äthoxy-, Isopropylmercapto-, Methoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Trimethoxyphenyl- oder Brom-methoxyphenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Aikoxyphenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine durch Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe und A und B je ein Wasserstoffatom bedeuten, deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Diese neuen Verbindungen besitzen neben einer antiviralen, Interferon-induzierenden und Ulcus-hemmenden Wirkung, insbesondere cardiovasculäre Eigenschaften, nämlich cardiotonische, blutdrucksenkende und/oder antithrombotische.
  • Erfindungsgemäß lassen sich die neuen Benzimidazole, deren Racemate und optisch aktive Antipoden, wenn A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, nach folgenden Verfahren herstellen: .a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel in der A, B, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, einer der Reste X oder Y ein Wasserstoffatom und der andere der Reste X oder Y eine Gruppe der Formel darstellt, in der Z1 und Z2' die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z1 und Z2 zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlens toffatomen und R4 die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellen, oder deren Alkalisalze, wenn R4 die Mercaptogruppe darstellt.
  • Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Eisessig, Chlorhenzol, Glycol, Glycolmonomethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethylformamid, Tetralin oder in einem ueberschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungsmittels, z.B. in R1CN, (R1CO)20, R1COOH, R1CSOH oder R1CSSH und deren Estern, Orthoestern, Amiden, Halogeniden oder Methojodiden, bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Eisessig, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt.
  • Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder ohne Kondensationsmittel durchgeführt werden.
  • Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß ein entsprechendes 6-(Acylamino-nitro-phenyl)-pyridazin-3-on durch Reduktion, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, durch Reduktion mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink oder durch Reduktion mit Metallsalzen wie Eisen-(II)-sulfat, Zinn-(II]chlorid oder Chrom-(II)-chlorid oder durch Reduktion mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt wird, welche gegebenenfalls im gleichen Reaktionsgemisch erforderlichenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder einer Carbonsäure der Formel R1COOH, oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid oder in Gegenwart einer Base wie Kalium-äthylat gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, cyclisiert wird.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Mercaptogruppe darstellt, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II in situ durch Umsetzung einer entsprechenden 7,8-Diaminoverbindung mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholats, z.B. in Gegenwart von Kalium-äthylat, in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Äthanol hergestellt wird. Die anschließende Cyclisierung erfolgt durch einfaches Erhitzen des Reaktionsgemisches, vorzugsweise durch Erhitzen auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • b) Umsetzung einer Carbonsäure der arlsemeinen Formel in der A, B, R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, oder deren Ester, Amide oder Halogenide mit Hydrazin.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Eisessig, Propionsäure und/oder in einem Überschuß von Hydrazin bzw. Hydrazin-hydrat bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Eine gemß den Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxy-und/oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, und/oder R2 ein Wasserstoffatom darstellt, kann anschließend gewünschtenfalls mittels Alkylierung in eine entsprechende Alkoxy-, Alkylmercapto- und/oder Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine durch mindestens eine Alkylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
  • Die nachträgliche Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat, Trialkyloxonium-tetrafluorborat oder Diazoalkan, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Äthylbromid oder Diazomethan, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, Diäthyläther oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die anschließende Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig und zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung aufgetrennt werden. Die Racematspaltung wird zweckmäßigerweise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Apfelsäure, Camphersäure oder Camphersulfonsäure durchgeführt.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschten falls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe BE-PS 830 030). So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel mit Malonester. Die so erhaltene Verbindung wird anschließend verseift, decarboxyliert, nitriert, das Chloratom durch eine entsprechende Aminogruppe ersetzt, acyliert, die Nitrogruppe reduziert und zu dem gewünschten Benzimidazol cyclisiert.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung unterscheiden sich von denjenigen der Belgischen Patentschrift 830 030 durch den Alkylsubstituenten R3 in 5-Stellung des Pyridazinringes, außerdem weisen die neuen Benzimidazole überraschenderweise eine größere Wirkungsstärke und/oder bessere orale Resorption auf. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren optisch aktive Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz oder der Angina Pectoris und/oder zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlußkrankheiten, sowie zur Behandlung von Ulcera und zur Bekämpfung von Viren und viraler Erkrankungen.
  • Hierzu lassen sich die neuen Benzimidazole gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Ampullen oder Tropfen einarbeiten.
  • Die Einzeldosis beträgt hierbei 1-4 x täglich 25-200 mg, vorzugsweise jedoch 50-150 mg.
  • Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren tautomeren Formen 1H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substitionsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 6,4 g 5-Methyl-6-L3-nitro-4-(N-methyl-(4-methoxy-ben20yl)-amino)-phenylJ-4, -4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 0,6 g 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur 2,5 Stunden mit Wasserstoff von 5 bar behandelt. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Äthanol 19:1 bis 9:1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt und das Produkt durch Verreiben mit Äther kristallisiert.
  • Ausbeute: 0,15 g (3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 248-249 CC.
  • Beispiel 2 1-Benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4)5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-benzylamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pvridaz in-3-o 6,75 g 5-Methyl-6- (3-nitro-4-benzylamino-phenyl) -4, 5-dihydro-2lI-pyridazin-3-on werden in einer Mischung aus 100 ml Äthanol und 20 ml Eisessig mit 0,7 g 10%iger Palladiumkohle als Katalysator bei Raumtemperatur 3,5 Stunden mit Wasserstoff von 5 bar behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet b) 1 -Benzyl-2-methyl-5- (5-inetliyl-3-oxo-4 , 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Das unter a) erhaltene Produkt wird in 100 ml Eisessig aufgenommen und 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird mit Eis versetzt, ammoniakalisch gestellt und das ausgefallene Produkt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: zunächst reines Methylenchlorid, dann steigende Zusätze von Aceton bis zu einem Mischungsverhältnis Methylenchlorid/Aceton = 10:3). Nach dem Abdampfen des Elutionsmittels kristallisiert das Produkt beim Verreiben mit Äther.
  • Ausbeute: 2,2 g (33 % der Theorie), Schmelzpunkt: 279 0C.
  • Beispiel 3 1 -Cyclohexyl-2-methyl-6- (5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt aus 1,3 g 5-Methyl-6-(3-amino-4-cyclohexylaminophenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on analog Beispiel 2. Nach Abtrennung des 1 -Cyclohexyl-2-methyl-5- ( 5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazols durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Aceton = 10:0 bis 9:1) konnte das Produkt in reiner Form erhalten werden.
  • Ausbeute: 0,1 g (7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 237°C (Zersetzung).
  • Beispiel 4 2-Isopropylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol zimidazol 3,4 g 2-Meroapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, 1,62 g Isopropylbromid und 1,1 g Natriumbicarbonat zugegeben und 20 Stunden auf dem Dampfbad gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol 9:1) gereinigt.
  • Ausbeute: 0,45 g (11 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120-121 0C.
  • BeispieL 5 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oXo-4,5-dihydro-2H-6-pyrjdazinyl) -benzimidazo 1 0,9 g 2- (2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5 (6)- (5-methyl-3-oxo-4 , 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 0,24 g 30%igem Wasserstoffperoxid in 10 ml Eisessig versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann auf Eis, stellt ammoniakalisch und reinigt den gebildeten Niederschlag durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Äthanol 19:1). Nach dem Abdampfen des Elutionsmittels wird der Rückstand durch Verreiben mit einem Gemisch aus Aceton und Äther kristallisiert.
  • Ausbeute: 0,5 g (53 % der Theorie), Schmelzpunkt: 173-1800C.
  • Beispiel 6 2-(1-Phenyl-2-propyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrldazinol~)-benzimidazol-hydrochlorid 5,1 g 5-Methyl-6- o-amino-4-(3-phenyl-isobutyryl-amino)-phenyl2-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on werden in 100 ml Eisessig 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Eisessig wird abdestilliert, der Rückstand in einem Gemisch aus Äthanol und Aceton aufgenommen und durch Zusatz von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, das beim Verreiben mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol durchkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,4 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 235-239 C.
  • Beispiel 7 2-Cycloheptyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,5 g 5-Methyl-6-(3-amino-4-cycloheptylcarbonylamino-phenyl)-4,5-dihydro-9H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 4,2 g (73 % der Theorie), ScEnelzpunkt: 255-2590C.
  • Beispiel 8 2-(4-lJydroxyphenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin;yl)-binzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 6,3 g 5-Methyl-6-[3-amino-4 (4-hydroxy-benzoylamino)-phenyl7-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 4,4 g (66 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 350-3540C.
  • Beispiel 9 2-(4-n-HeXyloxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,7 g 5-Methyl-6-/T-amino-4-(4-n-hexyloxy-benzoyl-amino) -phenyl7-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 3,55 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: 278-2820C.
  • Beispiel 10 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-5(6) -(5-methyl-3-ozo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl) -benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 6 aus 14,9 g 5-Methyl-6-/3-amino-4-(3,4,5-trimethoxy-benzoylamino)-phenyl/-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on. Der nach dem Abdampfen des Eisessigs verbleibende Rückstand wird mit siedendem Äthanol extrahiert. Nach Einengen des Äthanols und Verrühren mit Äther erhält man die Substanz in kristalliner Form.
  • Ausbeute: 9,2 g (65 % der Theorie), Schmelzpunkt: 295-3000C.
  • Beispiel 11 1-(3-Melyl-butyl,-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydLro-2H-6-pyrjdaz-inyl) -benzimidazol a) 5-Methyl-6-J3-amino-4 (N-acetyl-N- (3-methyl-butyl) -amino) -phenyl/-4,5-dibydro-2H-pyridazin-3-on 6 g 5-Methyl-6-[3-nitro-4(N-acetyl-N-(3-methyl-butyl)-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on werden in 150 ml Äthanol gelöst, mit 4 g Raney-Nickel und 3 ml 98%igem Hydrazinhydrat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
  • b) 1- (3-Methyl-butyl) -2-methyl-5- (5-methyl-3-oxo-4 , 5-dihydro-211-6-pyridazinyl)-benz-imidazol Hergestellt aus dem unter a) erhaltenen Produkt analog Beispiel 6, Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Äthanol = 9:1).
  • Ausbeute: 2,2 g (43 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2470C.
  • Beispiel 12 1 -Benzyl-2-trifluormethyl-5- (5-methyl-3-oxo-4 ,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5,2 g 5-Methyl-6-(3-nitro-4-benzylamino-phenyl)-4,5-dihydro-2l3-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 1,4 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: 210-2120C.
  • Beispiel 13 2-Methyl-5(6)-(5-äthyl-3-oxo-4,5-dihydro-2il-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1,2 g 5-Athyl-6-(3-nitro-4-amino-phenyl) -4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 0,5 g (41 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 291-2950C.
  • Beispiel 14 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-äthyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzamidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3,6 g 5-Äthyl-6-/3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 3,6 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: 178-1980C.
  • Beispiel 15 2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2,2 g 5-Methyl-6-/3-amino-4-(3-methoxy-benzoylamino)-phenyl/-4,5-dihydro-2H-pyrldazin-3-on durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel : Methylenchlorid/Äthanol = 19:1).
  • Ausbeute: 0,72 g (34 9s der Theorie), Schmelzpunkt: 295-298 C.
  • Beispiel 16 2-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -ben zlflfida zol Hergestellt analog Beispiel 15 aus 2,8 g 5-Methyl-6-/3-amino-4-(2-brom-5-methoxy-benzoylamino)-phenyl7-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 0,75 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 700C.
  • Beispiel 17 2-Undecyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-undecancarbonylamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on 10 g 5-Methyl-6- (3-nitro-4 -undecancarbonylamino-phenyl) -4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1 g 10%iger Palladiumkohle 1,2 Stunden mit Wasserstoff von 5 bar behandelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators gießt man auf Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft die organische Phase ein. Der ölige Rückstand wird direkt weiterverarbeitet.
  • b) 2-Undecyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-ben-zitnida-zol Das unter a) erhaltene Produkt wird in 100 ml Eisessig gelöst und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man engt die Lösung auf das halbe Volumen ein, gießt auf Eis und stellt ammoniakalisch. Das ausgefallene Produkt wird aus Essigester umkristallisiert. Eine weitere Fraktion erhält man durch chromatographische Reinigung der Mutterlaugen (Kieselgel, Elutionsmittel: Methylenchlorid/A.thanol = 19:1).
  • Ausbeute: 7,7 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-1690C (Zersetzung).
  • Beispiel 18 2-Methyl-5(6)-(5-n-butyl-3-oxo-4,5-dAhydro-2H-6-pyridazinyl)-benzilmidazol Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4 g 5-n-Butyl-6-(3-nitro-4-amino -phenyl) -4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 1,7 g (43 % der Theorie), Schmelzpunkt: 184-1860C (Zersetzung).
  • BeisPiel 19 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-n-butyl -3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 15 aus 4,2 g 5-n-Butyl-6-/3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamin-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Das Hydrochlorid wurde aus Essigester mit ätherischer Salzsäure gefällt.
  • Ausbeute: 3,2 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160-1900C.
  • Beispiel 20 2-(1-Phenyl-1-äthyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-ben-zimidazol-hy-drochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3 g 5-Methyl-6-/3-amino-4-(2-phenyl-propionylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
  • Ausbeute: 1,6 g (51 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 85 0C.
  • Beispiel 21 2-äthoxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydroclorid 10,9 g 5-Methyl-6-(3#4-diamino-phenyl)-4t5-dihydro-2H-pyridazin-3-on werden in 12,5 g Orthokohlensäure-tetraäthylester suspendiert, mit 10 ml Dimethylsulfoxid versetzt und 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der ölige Rückstand durch Verrühren mit Äther/Chloroform kristallisiert. Das Hydrochlorid wird aus Aceton/Äthanol 1:1 mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Sthanol/Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 7,6 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 3000C.
  • Beispiel 22 2- (4-Methoxy-phenyl> -5(6) - (5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-bydrocblorid 1,1 g 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden in 50 ml Methanol suspendiert und 0,34 g Natriummethylat zugegeben. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, fügt man portionsweise 2,52 g Dimethylsulfat und weitere 0,34 g Natriummethylat zu. Die gesamte Reaktionszeit beträgt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, neutralisiert und der Niederschlag über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Äthanol 50:1 bis 25:1>. Das Hydrochlorid wird aus Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
  • Ausbeute: 0,59 g (52 % der Theorie), Schmelzpunkt: 311 0C (Zers.).
  • Beispiel 23 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 5-Methyl-6-Z3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl7-4,5 dihydro-2H-pyrid&z in-3-on 203 g 5-Methyl-6-/3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl/- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on werden in 1,7 1 Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 20 g 10%iger Palladiumkohle 2 Stunden mit Wasserstoff von 5 bar behandelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators gießt man das Filtrat auf 7,5 1 Eiswasser und trocknet das ausgefallene Produkt bei 1200C.
  • Ausbeute: 182 g (97 % der Theorie), Schmelzpunkt: 253°C.
  • b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dShydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 180 g 5-Methyl-6-/3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyll-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on werden in 1,5 1 Eisessig suspendiert und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, worauf 350 ml des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Das restliche Gemisch wird bei 70 0C mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und das Filtrat nach Abkühlen auf 200C unter Rühren in ein Gemisch aus 2 1 Eiswasser und 1,5 1 konzentriertem Ammoniak getropft. Durch Zugabe von weiterem Eis wird die Temperatur unter 200C gehalten. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und bei 800C getrocknet.
  • Die Base wird durch Auflösen in Isopropanol, Versetzen mit konzentrierter Salzsäure und Verdünnen mit 2 1 Aceton in das Hydrochlorid überführt. Die noch in den Mutterlaugen befindliche freie Base wird entsprechend behandelt.
  • Ausbeute: 176 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: 300-3060C (Zersetzung).
  • BeiffPiel~ 24 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida'z~inyl)'-b'e'n'zimida'z-o'l-hyd'ro'chltoorid 0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on und 0,2 g 4-Methoxy-benzamidin-hydrochlorid werden miteinander verrieben und dann 40 Minuten auf 1600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Äthanol 50:1 bis 25:1) und das Hydrochlorid aus Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
  • Ausbeute: 0,04 g (10 % der Theorie), Schmelzpunkt: 305-3070C (Zersetzung).
  • Beispiel 25 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-tS-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-Benzimidazol-hydrochlorid Eine Mischung aus 0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on, 0,15 g 4-Methoxy-benzonitril und 0,17 g p-Toluolsulfonsäure werden 30 Minuten auf 1600C erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet.
  • Ausbeute: 0,06 g (16 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 304-309 0C (Zersetzung).
  • Beispiel 26 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 25 mit 0,22 g Kaliumtertiärbutylat statt p-Toluolsulfonsäure.
  • Ausbeute: 0,03 g (8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 305-306 0C (Zersetzung).
  • Beispiel 27 2- (4-Methoxy-phenyl) -5(6) - (5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-211-6-pridazinyl)-benzimidazol-hirdrochlorid 0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on und 0,42 g 5-Methyl-4-methoxy-thiobenzoesäure-morpholidjodid werden in 3 ml Äthylenglykol 10 Minuten auf 140°C erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen, das Produkt in Äther aufgenommen und wie in Beispiel 24 gereinigt.
  • Ausbeute: 0,13 g t35 % der Theorie), Schmelzpunkt: 309-311 0C (Zersetzung>.
  • Beispiel 28 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 0,22 g 5-Methyl-6- (3,4-diamino-phenyl)-4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on und 0,29 g 4-Methoxy-benzoesäure-phenylester werden 30 Minuten auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 24 aufgearbeitet.
  • Ausbeute: 0,23 g (62 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 108-111 0C (Zersetzung).
  • Beispiel A Tabletten zu 100 mg 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo- , 5-dibVdro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Wirkstoff und Milchzucker mit wäßriger Lösung des Polyvinylparrolidons gleichmäßig befeuchten.
  • Feuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umlufttrockenschrank 500C Trockensieben: 1 mm Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
  • Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm Bei spiel B Dragees zu 50 mg 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-Pyridazinyl)-benzimidazol 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getr. 20,0 mg Lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 80,0 mg Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
  • Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
  • Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius: 5 mm Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
  • Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Suppositorien zu 75 mg 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4, 5-dihydro-211-6-pyridazinyl) -benzimidazol 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol W 45) -1 625,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Fs wird auf 35 0C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegegossen Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Ampullen zu 50 mg 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. Wasser ad 5,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
  • Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Beispiel E Tropfen mit 250 mg pro 5 ml 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol Wirksubstanz 5,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Saccharin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Äthanol 40,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisöl und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.

Claims (8)

  1. Patentansprüche 1. Neue in 5- oder 6-Stellung durch einen Pyridazinonring substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel in der R1 eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cycloheptyl-, Xthoxy-, Isopropylmercapto-, Methoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Trimethoxyphenyl- oder Brom-methoxyphenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyphenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine durch Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, R3 eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe und A und B je ein Wasserstoffatom bedeuten, deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Verwenelung der neuen Benzimidazole gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von cardiovasculären Erkrankungen, von Ulcera, von Viren und viralen Erkrankungen.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen in 5- oder 6-Stellung durch einen Pyridazinonring substituierten Benzimidazolen der allgemeinen Formel in der R1 eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cycloheptyl-, Äthoxy-, Isopropylmercapto-, Methoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Trimethoxyphenyl- oder Brom-methoxyphenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyphenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder eine durch Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, R3 eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe und A und B je ein Wasserstoffatom bedeuten, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel in der A, B, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, einer der Reste X oder Y ein Wasserstoffatom und der andere der Reste X oder Y eine Gruppe der Formel darstellt, in der Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Elydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z1 und Z2 zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R4 die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellen, oder dessen Alkalisalze, wenn R4 die Mercaptogruppe darstellt, cyclisiert wird oder b) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der A, B und R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, oder deren Ester, Amide oder Halogenide mit Hydrazin umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine gemäß den Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxy- und/oder Mercaptogruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, und/ oder R2 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Alkoxy-, Alkylmercapto- und/ oder Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine durch mindestens eine Alkylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Racematspaltung in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 4a und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 4b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 4b und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels durchgeführt wird.
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