CN112028840B - 一种4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法。所述合成方法为：在适量银盐催化剂、氧化剂及质子酸添加剂存在的情况下，长链脂肪醇类化合物与喹喔啉类化合物偶联得到4位喹喔啉基取代的醇类衍生物。本发明具有原料廉价易得、工艺简单、反应条件温和、环境友好、产品纯度及收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种在银盐做催化剂的条件下4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，具体为在氧化剂及质子酸添加剂存在情况下，用一定量的银盐催化反应物进行反应，合成4位喹喔啉基取代的醇类衍生物。
背景技术
醇类化合物及其衍生物在化学、药学、能源等领域都有广泛的应用。并且醇类化合物作为重要的药物中间体，其羟基可以进一步转化为卤素、醛基、羧基等官能团，为醇的多样化应用提供重要合成方法。
喹喔啉及其衍生物是一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物，具有广泛的生物活性，可用作抗肿瘤剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、植物生长调节剂、杀菌剂、杀虫剂、除草剂、荧光探针以及染料中间体等诸多领域，如治疗丙肝的药物格拉瑞韦(Grazoprevir)，伏西瑞韦(Voxilaprevir)和格卡瑞韦(glecaprevir)都含喹喔啉结构。
因此，如何有效的将容易且能大量获得的脂肪醇类化合物和喹喔啉类化合物进行有效的结合成了研究热点。
1974年，根据HarryP.Schultz课题组的报道(J.Med.Chem.1975, 18,746-752)，发现一系列所合成的烷基取代的喹喔啉类化合物具有潜在的抗疟活性。2017年，根据AkbarAli课题组的报道(J.Med.Chem. 2017,60,5699-5716)，其所合成的一系列烷基取代的喹喔啉类化合物具有潜在抗丙型肝炎病毒的生物活性。
随着化学技术的不断发展，寻求一种高收益，条件温和，操作简便，醇类底物适用范围广的高效合成方法已经成为热点。本发明在银盐做催化剂条件下，合成4位喹喔啉基取代的醇类衍生物，具有反应条件温和、工艺简单、产品纯度及产率较高等优点。
发明内容
针对上述醇类底物适应性的问题，本发明的目的是提供一种条件温和、操作简单、产物纯度及产率较高的银盐催化的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法。
所述的一种4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于将式(I)所示的喹喔啉类化合物、式(Ⅱ)所示的醇类化合物按一定比例加入到混合溶剂中，在银盐、氧化剂及质子酸添加剂存在下，氮气保护，在25～70℃搅拌反应12～24小时，反应结束后，经后处理得到式(Ⅲ)所示的目标化合物4位喹喔啉基取代的醇类衍生物；
其中：R1为C1-C8烷基或卤素，取代基R1各自独立或任意组合的单取代或二取代；R2为甲基、卤素或烷氧基；R3为C1-C8烷基； R4、R5独立为氢、C1～C10的烷基、烯基、酯基或卤素。
所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于银盐为氟化银、硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银，优选为硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银，本发明的银盐碳酸银都微溶于水，而由于反应体系中加了质子酸，其溶解度会增加，因此作催化剂时效果相对较佳。
所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸氢钾或过硫酸氢钠，优选为过硫酸钾或过硫酸钠。
所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于质子酸添加剂为盐酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸或三氯乙酸，优选为三氟乙酸、三氟甲磺酸或硫酸。
所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于式(I)所示的喹喔啉类化合物、式(Ⅱ)所示的醇类化合物、银盐、氧化剂、质子酸添加剂的物质的量投料比为1：1.0～30：0.1～4.0：0.1～6.0： 0.1～6.0，优选为1：2.0～20：0.1～2.0：1.0～4.0：1.0～4.0。
所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于混合溶剂为有机溶剂与蒸馏水的混合溶剂，有机溶剂为乙腈、DMSO、二氯甲烷、氯代烷烃、乙醇、甲苯、1，4-二氧六环、硝基甲烷、丙酮或丁酮中的一种或多种，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1：0.5～4。
本发明具体推荐所述的银盐作催化剂条件下4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法按照以下步骤进行：
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入式(I)所示的喹喔啉类化合物、式(Ⅱ)所示的醇类化合物、银盐、氧化剂、质子酸添加剂，溶于混合溶剂，氮气保护，在25～70℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层后用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物的纯品。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过采用廉价易得的醇类化合物与喹喔啉类化合物，制备了4位喹喔啉基取代的醇类衍生物，其反应条件温和、工艺简单、产品纯度及产率较高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 4-(2-喹喔啉基)-1-戊醇(III-a)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入1-戊醇(88.2mg，1.0mmol)，喹喔啉(65.1mg，0.5mmol)，硝酸银(8.5mg，0.05mmol)，过硫酸钾(202.7mg，0.75mmol)，三氟乙酸(171.0mg，1.5mmol)，将混合物溶解在丙酮/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物93.3mg，收率86.3％，HPLC纯度为98.6％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.77-7.68(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.24-3.14(m,1H),2.18(s,1H),2.05-1.95(m,1H),1.88-1.78 (m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR (101MHz,CDCl3)δ161.0,145.0,141.9,141.4,130.0,129.1,129.1,128.9,62.6, 40.1,32.5,30.7,20.5.
实施例2 4-[2-(3-氯喹喔啉)基]-1-戊醇(III-b)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(132.2mg， 1.5mmol)，2-氯喹喔啉(82.3mg，0.5mmol)，三氟醋酸银(22.1mg， 0.1mmol)，过硫酸钠(119.1mg，0.5mmol)，三氟甲磺酸(300.2mg， 2.0mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(2:1,6mL)中，氮气保护，在70℃下搅拌反应16小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物106.8mg，收率85.2％，HPLC纯度为96.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–8.00(m,1H),7.96–7.93(m,1H),7.73–7.66 (m,2H),3.67–3.55(m,3H),2.11–2.02(m,2H),1.79–1.70(m,1H),1.68–1.59 (m,1H),1.57–1.46(m,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ159.1,147.6,141.0,140.6,130.1,130.0,128.7,128.0,62.7,37.5,31.4,30.6,19.6.
实施例3 5-[2-(3-氯喹喔啉)基]-5-甲基-2-己醇(III-c)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)5-甲基-2-己醇 (580.1mg，5.0mmol)，2-氯喹喔啉(82.3mg，0.5mmol)，碳酸银 (82.7mg，0.3mmol)，过硫酸钠(476.2mg，2.0mmol)，三氟甲磺酸(225.1mg，1.5mmol)，再加入1，4-二氧六环/蒸馏水(1:2,3mL)，氮气保护，在40℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物104.3mg，收率74.8％， HPLC纯度为97.6％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00–7.93(m,1H),7.96–7.87(m,1H),7.66 –7.57(m,2H),3.80–3.68(m,1H),2.52(s,1H),2.15–2.06(m,2H),1.75–1.71(m, 2H),1.66(s,2H),1.61(s,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz, Chloroform-d)δ156.7,143.1,141.1,141.1,130.6,129.1,127.4,126.5,68.2,40.1, 38.6,33.7,27.6,23.7.
实施例4 5-[2-(3-氯喹喔啉)基]2-己醇(III-d)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)2-己醇(306.5mg， 3.0mmol)，2-氯喹喔啉(82.3mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(55.2mg， 0.25mmol)，过硫酸钠(357.2mg，1.5mmol)，硫酸(98.1mg，1.0mmol)，将混合物溶解在DMSO/蒸馏水(1:3,4mL)中，氮气保护，在60℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1 的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物113.7mg，收率85.9％，HPLC纯度为97.3％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99–7.87(m,2H),7.66–7.57(m,2H),3.78 –3.70(m,1H),3.61–3.55(m,1H),2.50(s,1H),2.12–1.98(m,2H),1.71–1.62(m, 2H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz, Chloroform-d)δ155.8,144.7,143.0,141.4,130.5,128.3,127.8,126.3,68.0,37.0, 36.4,32.1,23.9,19.9.
实施例5 4-[2-(3-甲基喹喔啉)基]-1-戊醇(III-e)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(220.4， 2.5mmol)，2-甲基喹喔啉(72.1mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(22.1mg， 0.1mmol)，过硫酸钾(540.6mg，2.0mmol)，三氟甲磺酸(75.0mg， 0.5mmol)，将混合物溶解在DCM/蒸馏水(2:1,6mL)中，氮气保护，在45℃下搅拌反应20小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物88.4mg，收率76.8％，HPLC纯度为96.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.72(m,2H),7.66–7.63(m,2H),3.62 –3.57(m,2H),3.56–3.50(m,1H),2.51(s,1H),2.43(s,3H),1.96–1.93(m,2H), 1.75–1.70(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ 157.5,149.9,142.5,140.3,128.4,128.3,127.6,127.2,62.4,35.8,33.11,30.1,20.0, 17.6.
实施例6 4-[2-(3,7-二氯喹喔啉)基]-1-戊醇(III-f)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(881.5， 10mmol)，2，6-二氯喹喔啉(99.5mg，0.5mmol)，碳酸银(275.8mg， 1.0mmol)，过硫酸钠(357.2mg，1.5mmol)，硫酸(98.1mg，1.0mmol)，再加入丁酮/蒸馏水(1:2,3mL)，氮气保护，在30℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物100.0mg，收率70.1％，HPLC纯度为95.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz, 1H),7.48(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),3.63–3.57(m,3H),2.50(s,1H),2.03–2.00(m, 2H),1.76–1.70(m,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz, Chloroform-d)δ155.9,144.7,140.9,140.7,134.8,130.0,129.1,125.6,62.4,37.0, 33.1,30.2,19.9.
实施例7 4-[2-(3-氯喹喔啉)基]-10-十一烯-1-醇(III-g)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶加入化合物(Ⅱ)10-十一烯-1-醇 (766.4，4.5mmol)，2-氯喹喔啉(82.3mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(22.1mg，0.1mmol)，过硫酸钠(178.6mg，0.75mmol)，硫酸 (147.1mg，1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物100.5mg，收率60.4％， HPLC纯度为97.0％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98–7.96(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.63 –7.55(m,2H),5.84–5.76(m,1H),5.02(d,J＝13.9Hz,2H),3.61–3.56(m,2H), 3.39–3.34(m,1H),2.30(s,1H),2.12–1.96(m,6H),1.75–1.70(m,2H),1.57– 1.43(m,2H),1.38–1.26(m,4H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ154.6, 144.9,142.9,141.0,139.0,130.3,128.1,127.7,126.5,114.3,62.5,43.1,33.8,33.7, 31.3,30.1,28.8,28.6,26.9.
实施例8 4-(2-喹喔啉基)-1-己醇(III-h)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶加入化合物(Ⅱ)1-己醇(306.5， 3.0mmol)，喹喔啉(65.1mg，0.5mmol)，碳酸银(55.2mg，0.2mmol)，过硫酸钠(178.6mg，0.75mmol)，三氟乙酸(171.0mg，1.5mmol)，再加入丁酮/蒸馏水(1:1,4mL)，氮气保护，在50℃下搅拌反应24 小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物80.8mg，收率70.2％，HPLC纯度为96.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),8.03–8.01(m,1H),7.83(d,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.72–7.63(m,2H),3.63–3.56(m,2H),3.08–3.03(m,1H),2.21 (s,1H),2.02–1.95(m,2H),1.78–1.67(m,4H),1.00(t,J＝5.0Hz,3H).13C NMR (100MHz,Chloroform-d)δ157.4,143.4,143.3,142.4,130.2,129.0,128.4,127.4, 62.4,47.9,31.1,30.1,28.3,12.6.
实施例94-(2-喹喔啉基)-1-庚醇(III-i)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶加入化合物(Ⅱ)1-庚醇(232.4， 2.0mmol)，喹喔啉(65.1mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(44.2mg， 0.2mmol)，过硫酸钠(238.1mg，1.0mmol)，硫酸(147.1mg，1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1 的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物92.4mg，收率75.6％，HPLC纯度为99.1％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),8.03–8.01(m,1H),7.83(d,J＝ 8.0,1.4Hz,1H),7.72–7.63(m,2H),3.63–3.56(m,2H),3.12–3.07(m,1H),2.18 (s,1H),2.05–1.95(m,2H),1.90–1.87(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.57–1.50(m, 2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ158.2,143.3, 143.3,142.4,130.1,128.9,128.2,127.4,62.4,46.2,36.9,31.9,30.1,20.6,14.3.
实施例10 5-甲基-[5-(2-喹喔啉)基]-2-己醇(III-j)
在装有磁力搅拌的二口烧瓶加入化合物(Ⅱ)5-甲基-2-己醇(174.3，1.5mmol)，喹喔啉(65.1mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(22.1mg， 0.1mmol)，过硫酸钠(178.6mg，0.75mmol)，三氟甲磺酸(225.1mg， 1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物93.0mg，收率76.1％，HPLC纯度为98.2％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),8.03–8.00(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),3.78–3.70(m,1H),2.21(s,1H),2.07–1.98(m, 2H),1.84–1.74(m,2H),1.58(s,3H),1.53(s,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ161.3,143.5,142.2,140.6,130.29,129.0,127.6, 127.5,68.2,39.6,38.6,33.7,27.2,23.7。
Claims (7)
1.一种4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于将式（I）所示的喹喔啉类化合物、式（Ⅱ）所示的醇类化合物按一定比例加入到混合溶剂中，在银盐、氧化剂及质子酸添加剂存在下，氮气保护，在25~70℃搅拌反应12~24小时，反应结束后，经后处理得到式（Ⅲ）所示的目标化合物4位喹喔啉基取代的醇类衍生物；
其中：R1为C1-C8烷基或卤素，取代基R1各自独立或任意组合的单取代或二取代；R2为甲基、卤素或烷氧基；R3为C1-C8烷基；R4、R5独立为氢、C1~C10的烷基、烯基、酯基或卤素；
所述银盐为氟化银、硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银；
所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸氢钾或过硫酸氢钠；
所述质子酸添加剂为盐酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸或三氯乙酸。
2.据权利要求1所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于银盐为硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银。
3.根据权利要求1所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于氧化剂为过硫酸钾或过硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于质子酸添加剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于式（I）所示的喹喔啉类化合物、式（Ⅱ）所示的醇类化合物、银盐、氧化剂、质子酸添加剂的物质的量投料比为1：1.0~30：0.1~4.0：0.1~6.0：0.1~6.0。
6.根据权利要求1所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于混合溶剂为有机溶剂与蒸馏水的混合溶剂，有机溶剂为乙腈、DMSO、二氯甲烷、氯代烷烃、乙醇、甲苯、1，4-二氧六环、硝基甲烷、丙酮或丁酮中的一种或多种，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1：0.5~4。
7.根据权利要求1所述的4位喹喔啉基取代的醇类衍生物的合成方法，其特征在于后处理过程为：反应液用碳酸氢钠淬灭，加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，粗产物用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化，得到目标化合物4位喹喔啉基取代的醇类衍生物。
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2020
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