CN111960997B - 一种羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，即在银盐作为催化剂的条件下2位或4位羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成，具体合成方法为：在适量银盐催化剂、氧化剂及质子酸添加剂存在下，长链脂肪醇类化合物与喹啉类化合物偶联得到2位或4位羟烷基取代的喹啉类衍生物。本发明具有原料廉价易得、工艺简单、反应条件温和、环境友好、产品纯度及收率高等优点。

Description

一种羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种在银盐做催化剂的条件下羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，具体为在氧化剂及质子酸添加剂存在情况下，用一定量的银盐催化反应物进行反应，合成羟烷基取代的喹啉类衍生物。
背景技术
醇类化合物及其衍生物在化学、药学、能源等领域都有广泛的应用。并且醇类化合物作为重要的药物中间体，其羟基可以进一步转化为卤素、醛基、羧基等官能团，为醇的多样化应用提供重要合成方法。
喹啉类化合物及其衍生物是一类重要的杂环化合物，被广泛地应用于药物筛选、化学分析、染料工业等领域。2位取代或4位取代的喹啉类化合物所具有如抗菌、抗疟疾、抗肿瘤、抗艾滋、抗炎、抗抑郁和抗高血压等多种生物活性，使其在药物领域有着重要的作用。2 位烷基取代的喹啉类化合物有着较低的分子量，被证明有多种生物学活性，例如抗疟原虫活性；同时其被发现是人类I型免疫缺陷病毒 (HIV-1)整合酶的有效抑制剂。在体内和体外实验中，少数2位的喹啉被证明是干扰素(IFN-α)和胞嘧啶的有效诱导剂。而4位取代的喹啉因其特殊的抗疟活性，目前为止已开发多种抗疟药物如奎宁、氯喹、阿莫地喹以及甲氟喹，这使其在药物领域有着独特的应用价值。
因此，自上世纪初化学家们第一次发现喹啉及其衍生物的合成方法以来，如何用化学方法来合成喹啉类衍生物一直是有机合成化学家们的研究热点，而如何有效的将容易且能大量获得的脂肪醇类化合物和喹啉类化合物进行有效的结合成了近几年的研究热点。
2003年，根据Bruno Figadere课题组的报道(Bioorg.Med.Chem. Lett.2003,13,891-894.)，多种2位烷基取代的喹啉可抑制被人类T 淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)感染细胞的增殖。2019年，根据黄华文课题组的报道(Adv.Synth.Catal.2019,361,5643–564)，利用了铱和锂催化剂实现了喹啉类化合物2位的烷基化反应。
2017年，根据赵峰课题组的报道(Eur.J.Med.Chem.2017,139, 22-47),其所合成的一系列4位取代的喹啉类衍生物具有抗疟生物活性。2018年，根据朱晨课题组的报道(Nat.Commun.,2018,9,3343.)，利用了高碘化合物PhI(OTFA)2催化醇的远程杂芳基化。同年何刚课题组报道(Chem.Sci.,2019,10,688–693)利用金属光催化剂Ru(bpy) 3Cl2和高碘化合物BI-OAc共同催化，得到相应的4位喹啉类化合物取代的醇类化合物。
随着化学技术的不断发展，寻求一种高收益，条件温和，操作简便，醇类底物适用范围广的高效合成方法已经成为热点。本发明在银盐做催化剂条件下，合成烷基醇类化合物取代的喹啉类衍生物，具有反应条件温和、工艺简单、产品纯度及产率较高等优点。
发明内容
针对上述醇类底物适应性的问题，本发明的目的是提供一种条件温和、操作简单、产物纯度及产率较高的银盐催化的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法。
所述的一种羟烷基取代的的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于将式(I)或式(Ⅵ)所示的喹啉类化合物、式(Ⅱ)所示的醇类化合物按一定比例加入到混合溶剂中，在银盐催化剂、氧化剂及质子酸添加剂存在下，氮气保护，在25～70℃搅拌反应6～24小时，反应结束后，反应液经后处理得到目标化合物式(Ⅲ)所示的2位羟烷基取代的的喹啉类衍生物或式(Ⅶ)所示的4位羟烷基取代的的喹啉类衍生物；
Figure BDA0002669211910000031
其中：式(I)和式(Ⅲ)、式(Ⅵ)和式(Ⅶ)中，R1为C1-C8 烷基、卤素、醛基或烷氧基；R2为甲基、卤素或烷氧基，苯环上的氢被取代基R2独立或任意组合的单取代或二取代；
式(Ⅱ)和式(Ⅲ)、式(Ⅱ)和式(Ⅶ)中，R3为C1-C8烷基；R4、R5独立为氢、C1～C10的烷基、烯基、酯基、卤素、磺酰胺基、N-苄氧羰基氨基。
所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于银盐为氟化银、硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银，优选为硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银，本发明的银盐碳酸银都微溶于水，而由于反应体系中加了质子酸，其溶解度会增加，因此作催化剂时效果相对较佳。
所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸氢钾或过硫酸氢钠，优选为过硫酸钾或过硫酸钠。
所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于质子酸添加剂为盐酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸或三氯乙酸，优选为三氟乙酸、三氟甲磺酸或硫酸。
所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于式(I) 或式(Ⅵ)所示的喹啉类化合物、式(Ⅱ)所示的醇类化合物、银盐催化剂、氧化剂、质子酸添加剂的物质的量投料比为1：1.0～30：0.1～4.0： 0.1～6.0：0.1～6.0，优选为1：2.0～20：0.1～2.0：1.0～4.0：1.0～4.0。
所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于混合溶剂为有机溶剂与蒸馏水的混合溶剂，有机溶剂选自乙腈、DMSO、二氯甲烷、氯代烷烃、乙醇、甲苯、1，4-二氧六环、硝基甲烷、丙酮或丁酮中的任意一种或多种，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1： 0.5～4。
所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于反应时间为12～24小时。
所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于后处理过程为：反应液用碳酸氢钠淬灭，加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，粗产物用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化，得到式(Ⅲ)所示的2位羟烷基取代的的喹啉类衍生物或式(Ⅶ)所示的4位羟烷基取代的的喹啉类衍生物。
本发明具体推荐所述的银盐作催化剂条件下羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法按照以下步骤进行：
在装有磁力搅拌的三口烧瓶中加入式(I)或式(Ⅵ)所示的喹啉类化合物、式(Ⅱ)所示的醇类化合物、银盐催化剂、氧化剂、质子酸添加剂及混合溶剂，氮气保护下，在25～70℃下搅拌反应6～24 小时，反应结束后混合溶剂用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，将洗涤后得到的混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层后用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，得到目标化合物式(Ⅲ)所示的2位羟烷基取代的的喹啉类衍生物或式(Ⅶ)所示的4位羟烷基取代的的喹啉类衍生物。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过采用廉价易得的醇类化合物与喹啉类化合物为原料，在银盐催化剂、质子酸为添加剂及氧化剂存在下，实现了醇的δ位与喹啉类化合物的偶联反应制备得到2位或4位羟烷基取代的的喹啉类衍生物，其反应条件温和、工艺简单、产品纯度及产率较高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 4-甲基-2-[2-(5-羟基戊烷)]基喹啉(III-a)
Figure BDA0002669211910000061
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(88.2mg， 1.0mmol)，4-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，硝酸银(17.0mg，0.1mmol)，过硫酸钾(405.5mg，1.5mmol)，三氟乙酸(171.0mg，1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(V:V＝1:1,4mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物95.2mg，收率83.0％，HPLC纯度为97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.64 (t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H),3.65–3.56(m,2H),3.26(s, 1H),3.13–3.04(m,1H),2.66(s,3H),1.96–1.86(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.67 –1.56(m,1H),1.51–1.41(m,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H).；13C NMR(101MHz, CDCl3)δ166.3,147.2,144.8,129.2,129.2,127.0,125.6,123.6,120.2,62.4,42.2, 33.0,30.7,21.0,18.9。
实施例2 2-[2-(5-羟基戊烷)]基-4-溴喹啉(III-b)
Figure BDA0002669211910000062
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(132.2mg， 1.5mmol)，4-溴喹啉(104.0mg，0.5mmol)，三氟醋酸银(11.1mg，0.05mmol)，过硫酸钠(119.1mg，0.5mmol)，三氟甲磺酸(300.2mg，2.0mmol)，将混合物溶解在二氯甲烷/蒸馏水(2:1,6mL)中，氮气保护，在70℃下搅拌反应16小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物96.3mg，收率65.5％，HPLC纯度为96.6％，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.70 (t,J＝7.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),3.66–3.57(m,2H),3.13– 3.04(m,1H),2.60(s,1H),1.95–1.86(m,1H),1.79–1.71(m,1H),1.67–1.56(m, 1H),1.52–1.43(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 166.6,148.1,134.6,130.4,129.2,127.1,126.6,126.5,123.7,62.5,42.1,32.9,30.6, 20.8。
实施例3 2-[2-(5-羟基戊烷)]基喹啉-4-甲醛(III-c)
Figure BDA0002669211910000071
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(176.3mg， 2.0mmol)，4-喹啉甲醛(78.6mg，0.5mmol)，三氟醋酸银(33.1mg， 0.15mmol)，过硫酸钠(357.2mg，1.5mmol)，硫酸(98.1mg，1.0mmol)，将混合物溶解在乙腈/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在35℃下搅拌反应12小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物 76.2mg，收率62.6％，HPLC纯度为98.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),8.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.5 Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),3.68–3.59(m, 2H),3.28–3.19(m,1H),2.39(s,1H),2.03–1.92(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.69 –1.58(m,1H),1.54–1.46(m,1H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ193.1,166.8,148.7,137.5,130.1,129.4,128.4,125.0,124.2,122.7,62.6, 42.3,32.9,30.6,20.8.
实施例4 2-[2-(5-羟基戊烷)]基-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(III-d)
Figure BDA0002669211910000081
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(440.8mg， 5.0mmol)，4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(111.8mg，0.5mmol)，碳酸银 (82.7mg，0.3mmol)，过硫酸钠(476.2mg，2.0mmol)，三氟甲磺酸(225.1mg，1.5mmol)，再加入DMSO/蒸馏水(1:4,5mL)中，氮气保护，在40℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物95.1mg，收率61.4％，HPLC纯度为97.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,2H),7.24(s,1H),4.02(d,J＝7.5Hz,6H), 3.66–3.56(m,2H),3.07–2.99(m,1H),2.43(s,1H),1.92–1.82(m,1H),1.78– 1.69(m,1H),1.64–1.55(m,1H),1.52–1.43(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,153.0,150.1,145.4,140.9,120.4,117.9,107.8, 101.7,62.6,56.3,56.2,42.0,33.2,30.7,21.0。
实施例5 2-[2-(5-羟基戊烷)]基-4,7-二氯喹啉(III-e)
Figure BDA0002669211910000082
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(440.8mg， 5.0mmol)，4，7-二氯喹啉(99.0mg，0.5mmol)，三氟醋酸银(55.2mg， 0.25mmol)，过硫酸钠(357.2mg，1.5mmol)，硫酸(98.1mg，1.0mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(2:1,6mL)中，氮气保护，在60℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物 100.7mg，收率70.9％，HPLC纯度为98.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.52 (dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.38(s,1H),3.67–3.58(m,2H),3.12–3.04(m,1H),2.11 (s,1H),1.95–1.86(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.66–1.55(m,1H),1.52–1.43(m, 1H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.0,148.8,142.9, 136.4,128.2,127.8,125.4,123.7,120.2,62.6,42.3,32.8,30.6,20.8。
实施例6 4-甲基-2-(4-羟基丁烷)基喹啉(III-f)
Figure BDA0002669211910000091
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)正丁醇(185.3， 2.5mmol)，4-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，三氟醋酸银(22.1mg， 0.1mmol)，过硫酸钾(540.6mg，2.0mmol)，三氟甲磺酸(75.0mg， 0.5mmol)，将混合物溶解在1，4-二氧六环/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在45℃下搅拌反应20小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物71.7mg，收率66.6％，HPLC纯度为96.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.17(d,J＝ 1.1Hz,1H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(s,3H),2.60(s, 1H),2.00–1.93(m,2H),1.75–1.68(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.2, 147.3,144.7,129.3,129.0,126.8,125.6,123.6,122.2,62.2,38.0,32.2,25.4,18.7.
实施例7 4-甲基-2-[2-(2-甲基-5-羟基戊烷)]基喹啉(III-g)
Figure BDA0002669211910000101
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)4-甲基-1-戊醇 (1021.8mg，10mmol)，4-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，碳酸银 (275.8mg，1.0mmol)，过硫酸钠(357.2mg，1.5mmol)，硫酸(98.1mg， 1.0mmol)，再加入乙腈/蒸馏水(2:1,6mL)，氮气保护，在30℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物 85.3mg，收率70.1％，HPLC纯度为98.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.32 (s,1H),3.55(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.53(s,1H),2.00–1.95(m,2H),1.53– 1.46(m,2H),1.43(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.7,147.0,144.2,129.5, 129.0,126.5,125.6,123.4,119.5,62.9,40.7,37.8,28.5,28.2,19.0.
实施例8(6-羟基-3-(4-甲基喹啉-2-基)己基)氨基甲酸苄酯 (III-h)
Figure BDA0002669211910000111
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)(6-羟基己基) 氨基甲酸苄酯(1005.3mg，4mmol)，4-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，碳酸银(110.3mg，0.4mmol)，过硫酸钠(297.6mg，1.25mmol)，三氟甲磺酸(150.1mg，1.0mmol)，再加入DCM/蒸馏水(1:2,3mL)，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物132.5mg，收率67.5％，HPLC纯度为96.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(t,J＝8.4Hz,1H),7.94(t,J＝7.0Hz,1H).,7.69 –7.63(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.37–7.247(m,5H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H), 5.40(s,1H),5.04(d,J＝7.3Hz,2H),3.62–3.55(m,2H),3.25–3.18(m,1H),3.07 –2.96(m,2H),2.66(s,3H),2.40(s,1H),2.02–1.96(m,2H),1.90–1.82(m,2H), 1.58–1.49(m,1H)1.46–1.37(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3δ164.2,156.5, 147.3,145.1,136.7,129.3,129.2,128.5,128.0,127.1,125.8,123.7,120.7,66.5,62.4, 45.4,39.1,35.4,31.4,30.5,18.9.
实施例9 4-甲基-2-[4-(10-十一烯-1-醇)]基喹啉(III-i)
Figure BDA0002669211910000112
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)10-十一烯-1-醇(766.4，4.5mmol)，4-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，三氟醋酸银(22.1mg，0.1mmol)，过硫酸钠(178.6mg，0.75mmol)，硫酸 (147.1mg，1.5mmol)，将混合物溶解在丙酮/蒸馏水(1:4,5mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物71.6mg，收率46.0％，HPLC纯度为97.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.4,6.8,1.5Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.11(s,1H), 5.80–5.70(m,1H),4.96–4.86(m,2H),3.65–3.53(m,2H),3.00–2.92(m,1H), 2.69(s,3H),2.30(s,1H),2.00–1.94(m,2H),1.90–1.80(m,2H),1.79–1.67(m, 2H),1.58–1.51(m,1H),1.44–1.37(m,1H),1.33–1.27(m,6H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ165.4,147.3,144.6,139.1,129.3,129.1,127.1,125.6,123.6,120.7, 114.1,62.7,48.1,35.8,33.7,31.7,30.6,29.2,28.7,27.5,18.9.
实施例10 2-甲基-4-[2-(5-羟基戊烷)]基喹啉(Ⅶ-a)
Figure BDA0002669211910000121
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(88.2mg， 1.0mmol)，2-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，硝酸银(17.0mg，0.1mmol)，过硫酸钾(540.6mg，2.0mmol)，三氟乙酸(171.0mg，1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(V:V＝1:2,6mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物99.8mg，收率87.0％，HPLC纯度为98.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.4,1.4Hz,2H),7.62(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.14(s,1H),3.63(t,J＝6.5Hz,2H), 3.60–3.52(m,1H),2.68(s,3H),2.55(s,1H),1.90–1.71(m,2H),1.66–1.46(m, 2H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.6,153.5,148.0, 129.3,129.0,125.5,122.8,118.5,62.5,33.5,33.2,30.7,25.3,21.2.
实施例11 2-[4-(5-羟基戊烷)]基喹啉-2-甲醛(Ⅶ-b)
Figure BDA0002669211910000131
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(220.4mg， 2.5mmol)，4-喹啉甲醛(78.6mg，0.5mmol)，三氟醋酸银(33.1mg， 0.15mmol)，过硫酸钠(357.2mg，1.5mmol)，三氟甲磺酸(225.1mg， 1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(2:1,4mL)中，氮气保护，在35℃下搅拌反应12小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物68.2mg，收率56.1％，HPLC纯度为97.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.97–7.91(m, 1H),7.82(s,1H),7.74–7.71(m,1H),7.35–7.32(m,1H),3.65–3.55(m,2H),3.37 –3.30(m,1H),2.39(s,1H),2.03–1.92(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.69–1.58(m, 1H),1.54–1.46(m,1H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 188.4,153.6,151.1,147.4,130.3,130.0,128.1,126.9,123.6,121.1,62.5,36.0,33.5, 30.2,20.7.
实施例12 4-[2-(5-羟基戊烷)]基-2-氯喹啉(Ⅶ-c)
Figure BDA0002669211910000132
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(440.8mg， 5.0mmol)，2-氯喹啉(81.8mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(55.2mg， 0.25mmol)，过硫酸钾(540.6mg，2.0mmol)，硫酸(98.1mg，1.0mmol)，将混合物溶解在1，4-二氧六环/蒸馏水(2:1,3mL)中，氮气保护，在40℃下搅拌反应24小时，TLC跟踪至原料消失反应结束(以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为展开剂)，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物82.8mg，收率66.3％，HPLC纯度为96.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝13.8,8.5Hz,2H),7.70(t,J＝7.4 Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),3.61–3.54(m, 1H),1.96(s,1H),1.91–1.73(m,2H),1.68–1.48(m,2H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.2,151.0,148.2,130.2,129.4,126.7,125.9,123.1, 118.8,62.5,33.5,33.3,30.5,21.1.
实施例13 2-甲基-4-[2-(5-羟基戊烷)]基-7-氯喹啉(Ⅶ-d)
Figure BDA0002669211910000141
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)1-戊醇(264.5mg， 3.0mmol)，2-甲基-7-氯喹啉(88.8mg，0.5mmol)，硝酸银(34.0mg， 0.2mmol)，过硫酸钾(405.5mg，1.5mmol)，硫酸(98.1mg，1.0mmol)，将混合物溶解在DMSO/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在60℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物100.8mg，收率76.4％，HPLC纯度为97.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz, 1H),7.40–7.38(m,1H),7.09(s,1H),3.62–3.57(m,2H),3.27–3.21(m,1H),2.54 (s,1H),2.43(s,3H),1.78–1.74(m,2H),1.63–1.57(m,2H),1.28(d,J＝5.4Hz, 3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.9,151.8,149.5,136.4,127.9,126.7, 124.2,123.4,120.5,62.4,37.2,33.4,30.2,24.0,20.9.
实施例14 2-甲基-4-[2-(2-甲基)-(5-羟基己烷)]基喹啉(Ⅶ -e)
Figure BDA0002669211910000151
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)5-甲基-2-己醇 (290.5mg，2.5mmol)，2-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，碳酸银 (275.8mg，1.0mmol)，过硫酸钠(357.2mg，1.5mmol)，三氟乙酸(114.0mg，1.0mmol)，再加入丁酮/蒸馏水(2:1,6mL)，氮气保护，在30℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物106.2mg，收率82.5％，HPLC纯度为96.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H), 7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),4.26(s,1H), 3.77–3.71(m,1H),2.44(s,3H),1.89–1.76(m,3H),1.69–1.62(m,1H),1.35(s, 3H),1.30(s,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.3, 151.4,148.6,129.9,128.6,126.2,124.8,123.1,119.5,68.2,38.3,37.8,33.8,30.4, 24.1,23.7.
实施例15(6-羟基-3-(2-甲基喹啉-4-基)己基)氨基甲酸苄酯(Ⅶ-f)
Figure BDA0002669211910000161
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)(6-羟基己基) 氨基甲酸苄酯(1005.3mg，4mmol)，2-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(66.3mg，0.3mmol)，过硫酸钾(405.5mg，1.5mmol)，三氟甲磺酸(150.1mg，1.0mmol)，将混合物溶解在乙腈/蒸馏水(1:3, 4mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物128.5mg，收率65.5％，HPLC纯度为98.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(t,J＝8.4Hz,1H),7.90(t,J＝7.0Hz,1H).,7.65 –7.63(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.34–7.25(m,5H),7.02(s,1H),5.40(s,1H), 5.10(d,J＝7.3Hz,2H),3.58–3.53(m,2H),3.23–3.20(m,2H),3.12–3.07(m, 1H),2.42(s,3H),2.40(s,1H),2.03–1.97(m,2H),1.82–1.79(m,2H),1.58–1.49 (m,1H)1.46–1.37(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3δ156.6,154.5,149.1, 148.4,136.7,129.3,129.2,128.5,128.0,127.1,125.8,123.7,120.7,66.5,62.4,43.9, 39.5,33.6,31.4,30.5,24.1.
实施例16 2-甲基-4-[4-(10-十一烯-1-醇)]基-喹啉(Ⅶ-g)
Figure BDA0002669211910000162
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)10-十一烯-1-醇 (766.4，4.5mmol)，2-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(22.1mg，0.1mmol)，过硫酸钠(238.1mg，1.0mmol)，三氟乙酸(171.0mg，1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(1:2,6mL) 中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水 Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物78.0mg，收率50.1％，HPLC纯度为96.3％。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.4,6.8,1.5Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.15(s,1H), 5.83–5.77(m,1H),5.04–5.00(m,2H),3.63–3.53(m,2H),3.06–3.02(m,1H), 2.40(s,3H),2.30(s,1H),2.05–2.01(m,2H),1.86–1.82(m,2H),1.79–1.72(m, 2H),1.64–1.62(m,1H),1.60–156(m,1H),1.46–1.28(m,6H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ153.7,149.2,149.1,139.0,129.5,128.0,127.0,124.7,122.9,121.1, 114.3,62.5,44.0,34.2,33.7,31.8,30.1,28.8,28.5,27.0,24.1.
实施例17 2-甲基-4-[4-(5-羟基庚烷)]基喹啉(Ⅶ-h)
Figure BDA0002669211910000171
在装有磁力搅拌的二口烧瓶中加入化合物(Ⅱ)正庚醇(522.9， 4.5mmol)，2-甲基喹啉(71.6mg，0.5mmol)，三氟乙酸银(22.1mg， 0.1mmol)，过硫酸钠(178.6mg，0.75mmol)，三氟乙酸(171.0g， 1.5mmol)，将混合物溶解在丁酮/蒸馏水(1:1,4mL)中，氮气保护，在50℃下搅拌反应24小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，再加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，使用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得产物105.7mg，收率82.1％，HPLC纯度为99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.86(m,2H),,7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t, J＝7.4Hz,1H),7.08(s,1H),3.60–3.56(m,2H),3.08–3.03(m,1H),2.74(brs, 1H),2.40(s,3H),1.83–1.79(m,2H),1.74–1.70(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.45 –1.33(m,1H),1.31–1.23(m,1H),1.22–1.09(m,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.3,150.5,149.4,129.8,127.8,126.9,124.8,123.6, 121.3,62.5,43.6,36.8,31.7,30.0,24.1,20.9,14.4。

Claims (9)

1.一种羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于将式（I）或式（Ⅵ）所示的喹啉类化合物、式（Ⅱ）所示的醇类化合物按一定比例加入到混合溶剂中，在银盐催化剂、氧化剂及质子酸添加剂存在下，氮气保护，在25~70℃搅拌反应6~24小时，反应结束后，反应液经后处理得到目标化合物式（Ⅲ）所示的2位羟烷基取代的喹啉类衍生物或式（Ⅶ）所示的4位羟烷基取代的喹啉类衍生物；
Figure 254055DEST_PATH_IMAGE002
其中：式（I）和式（Ⅲ）、式（Ⅵ）和式（Ⅶ）中，R1为C1-C8烷基、卤素、醛基或烷氧基；R2为甲基、卤素或烷氧基，苯环上的氢被取代基R2独立或任意组合的单取代或二取代；
式（Ⅱ）和式（Ⅲ）、式（Ⅱ）和式（Ⅶ）中，R3为C1-C8烷基；R4、R5独立为氢、C1~C10的烷基、烯基、酯基、卤素、磺酰胺基、N-苄氧羰基氨基；
所述银盐为氟化银、硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银；
氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸氢钾或过硫酸氢钠；
质子酸添加剂为盐酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸或三氯乙酸。
2.根据权利要求1所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于银盐为硝酸银、碳酸银或三氟乙酸银。
3.根据权利要求1所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于氧化剂为过硫酸钾或过硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于质子酸添加剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于式（I）或式（Ⅵ）所示的喹啉类化合物、式（Ⅱ）所示的醇类化合物、银盐催化剂、氧化剂、质子酸添加剂的物质的量投料比为1：1.0~30：0.1~4.0：0.1~6.0：0.1~6.0。
6.根据权利要求1所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于混合溶剂为有机溶剂与蒸馏水的混合溶剂，有机溶剂选自乙腈、DMSO、二氯甲烷、氯代烷烃、乙醇、甲苯、1，4-二氧六环、硝基甲烷、丙酮或丁酮中的任意一种或多种，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1：0.5~4。
7.根据权利要求1所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于反应时间为12~24小时。
8.根据权利要求1所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于后处理过程为：反应液用碳酸氢钠淬灭，加入饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，粗产物用正己烷/乙酸乙酯在硅胶柱上纯化，得到式（Ⅲ）所示的2位羟烷基取代的喹啉类衍生物或式（Ⅶ）所示的4位羟烷基取代的喹啉类衍生物。
9.根据权利要求5所述的羟烷基取代的喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于式（I）或式（Ⅵ）所示的喹啉类化合物、式（Ⅱ）所示的醇类化合物、银盐催化剂、氧化剂、质子酸添加剂的物质的量投料比为1：2.0~20：0.1~2.0：1.0~4.0：1.0~4.0。
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