CN108658853A - 一种4-氮杂芳基烷醇化合物及其合成方法 - Google Patents

一种4-氮杂芳基烷醇化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑氮杂芳基烷醇化合物及其合成方法。包括在提供热能和/或光能和/或微波的条件下，无氧气氛的有机溶剂中，以及高价碘芳基化合物Ar‑IIII的存在下，式I所示氮杂芳基化合物和式II所示的醇反应，得到式III所示的4‑氮杂芳基烷醇化合物，本发明提供的4‑杂芳基烷醇化合物的合成方法，可直接以烷醇为底物，区域选择性活化4位C(sp3)‑H并官能团化，具有反应简洁、条件温和、无金属、原子经济性高等优点；合成得到的4位杂芳基取代的醇化合物可以被广泛应用于全合成设计的合成砌块，以及新的药物衍生物中。

Description

一种4-氮杂芳基烷醇化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
sp3碳氢键(C(sp3)-H)活化和官能团化反应是目前合成化学的研究前沿和热点，具有高效、原子经济性等优点，但是由于C(sp3)-H活性低和选择性困难，仍然面临巨大挑战。利用自由基诱导的氢原子转移反应(HAT)是活化C(sp3)-H并实现官能团化的有效手段，首先在加热、紫外照射的条件下，生成烷氧基自由基，然后通过分子内的氢迁移，断裂C(sp3)-H，继而进行取代反应，得到官能团化的醇类化合物，但是在苛刻的条件下直接使用烷醇作底物，容易发生β位C-C碎裂，而O-H均裂反应很难，不容易生成烷氧基自由基，因而应用很少，常用其它底物替代以生成烷氧基自由基，例如：亚硝酸酯、过氧化物、磺酸盐、烷氧基铅盐、烷氧基次卤酸盐等，但是这些化合物往往难以制备或者处理，原子经济性也不高；此外，由于烷醇中距离羟基较远的碳上的碳氢键键能远远高于临近位置，因而选择性的对较远碳上的碳氢键活化显得更加困难，例如，杂芳环上的烷基化反应往往通过C(sp3)-H活化后的烷基对杂芳环加成实现，直接烷基化的方法十分有限，比较典型的是Minisci反应，但是C(sp3)-H活化和烷基的生成主要决定于分子中碳氢键的键能BDEs，很少涉及区域选择性，且需使用硝酸银等含金属试剂。
现有区域选择性的远程碳氢键活化方法主要通过烷氧基自由基诱导的氢原子转移反应实现，但必须使用过渡金属作为催化剂，且底物适用范围窄，远无法满足合成化学中对复杂醇衍生物多样性合成的需求。
醇类化合物是有用的化学中间体，也是有机合成和精细化工领域的重要原料，杂芳基在天然产物和药物中具有普遍性和广泛的应用价值，不同位置杂芳基取代的烷醇普遍存在于天然产物、药物和活性分子中，因而开拓新的分子间的醇的杂芳基化反应具有重要意义，而且比分子内的更具有价值，，通过对游离烷醇的C(sp3)-H的活化和官能团化制备复杂多样的醇衍生物，实现杂芳基取代的烷醇化合物的高效构建具有潜在的应用价值和重要的方法学意义，却也充满挑战。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种远程、无金属的分子间区域选择性4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，和提供一类新的4-氮杂芳基烷醇化合物。本发明的方法可直接以烷醇为底物，定向地实现对较远碳上的碳氢键C(sp3)-H活化和官能团化，并且制备得到一类4-氮杂芳基烷醇化合物，具有反应简洁、条件温和、无金属、原子经济性高等优点。
术语定义
如无特别限定，在本发明中，
所述的“被下列一个或者多个取代基取代”中所述的多个取代基相同或不同。
所述的不同碳原子数的“杂烷基”“杂环烷基”“杂芳基”“脂杂环”中含有的杂原子为一个或多个，优选地，为1～6个，更优选地，为1～3个，包括但不限于选自氧、氮或硫原子的一或几种，当所述杂原子为多个时，所述的多个杂原子相同或不同。
所述取代的C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、C3～C12环烷基或C2～C11杂环烷基，或者取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C7杂环烷基中的取代基为氧时，是指氧与相连的碳形成羰基。
所述取代的C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、C3～C12环烷基或C2～C11杂环烷基，或者取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C7杂环烷基中的取代基为亚胺基时，是指亚胺基与相连的碳形成亚胺。
为了实现本发明的目的，本发明一方面提供了一种4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，包括在提供热能和/或光能和/或微波的条件下，有机溶剂中，以及高价碘芳基化合物Ar-IIII的存在下，式I所示氮杂芳基化合物和式II所示的醇反应，得到式III所示的4-氮杂芳基烷醇化合物，
其中，
HetAr-H为取代或未取代的氮杂芳基化合物，所述氮杂芳基化合物中的氮原子数为一个或多个，且至少一个氮原子提供π共轭的P轨道成对电子，且提供所述π共轭的P轨道成对电子的氮原子在芳环中的邻位或对位的至少之一未被取代；
X1选自X1a或碳，X2选自X2a或碳，
所述X1a、X2a各自独立地为氧、硫或氮，当所述X1a或X2a为氮时，对应为氮的X1a或X2a上还包括取代基Rx，
所述式II化合物选自式IIa、式IIb或式IIc所示的化合物，
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、Rx各自独立地互为相同或不同的取代基，
可选地，所述式I所示氮杂芳基化合物和式II所示的醇反应是指相对于提供所述π共轭的P轨道成对电子的氮原子，所述芳环中未被取代的邻位或对位的氢的至少之一被式II所示的醇取代。
可选地，所述取代或未取代的氮杂芳基化合物中所述的氮杂芳基化合物为C3～C20氮杂芳基化合物，所述氮杂芳基化合物中的氮原子数为1～6个，且所述取代或未取代的氮杂芳基化合物中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基，取代或未取代的C2～C11杂环烷基，取代或未取代的C6～C14芳基，取代或未取代的C4～C13杂芳基，或者当取代基为多个时，所述取代基中任选地且不为氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、氰基的两个取代基的部分与所述两个取代基分别相连的原子共同构成C5～C20环烷基，或者C4～C20杂环烷基。
优选地，所述取代或未取代的氮杂芳基中所述的氮杂芳基为C4～C14氮杂芳基，所述氮杂芳基中的氮原子数为1～4个，更优选地，所述未取代的氮杂芳基为噻唑、恶唑、异恶唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、联吡啶、吖啶、菲啶、菲啰啉、喹唑酮、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑。
可选地，所述Rx选自氢、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基，取代或未取代的C2～C11杂环烷基，取代或未取代的C6～C14芳基，取代或未取代的C4～C13杂芳基，
所述R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基，取代或未取代的C2～C11杂环烷基，取代或未取代的C6～C14芳基，取代或未取代的C4～C13杂芳基，
其中，所述R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、Rx中任选地且不为氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、氰基的两个取代基相连或不相连，
可选地，当所述两个取代基相连时，所述两个取代基各自的部分或全部与所述两个取代基相连原子共同构成脂环或脂杂环，其中，当醇羟基或醇羟基4位的氢至少一个不在所述脂环或脂杂环的环上时，所述环为大于或等于五元的环；当所述醇羟基和所述醇羟基4位的氢均在所述环上时，所述环为大于或等于八元的环。
可选地，当所述R1a或R1b与R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或Rx中任一取代基相连成环时，所述式III所示的4-氮杂芳基烷醇化合物中HetAr与含所述醇羟基且与所述环相连的基团成反式，或者，
当与所述R2a、R3a和R4a相连的碳的至少之一为手性碳或者潜手性碳，所述R1a与R2a不相同，且HetAr不位于环上时，所述式III所示的4-氮杂芳基烷醇化合物为非对映异构的混合物。
可选地，所述取代或未取代的C1～C12烷基中所述的C1～C12烷基，优选地为C1～C8烷基，进一步优选地为C1～C4烷基，更优选地为甲基、乙基、乙烯基、正丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述取代或未取代的C1～C12烷氧基中所述的C1～C12烷氧基，优选地为C1～C8烷氧基，进一步优选地为C1～C4烷氧基，更优选地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、烯丙基氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，所述取代或未取代的C3～C12环烷基中所述的C1～C12环烷基，优选地为C5～C6环烷基，更优选地为环戊基、环己基、不饱和环戊基、不饱和环己基；
和/或，所述取代或未取代的C2～C11杂环烷基中所述的C2～C11杂环烷基，优选地为C3～C5杂环烷基，更优选地为吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、哌啶基、哌嗪基、噻嗪基、1～3氧杂环己烷基；
和/或，所述取代或未取代的C6～C14芳基中所述的C6～C14芳基，优选地为苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基。
和/或，所述取代或未取代的C4～C13杂芳基，优选地为噻唑、恶唑、异恶唑、吡咯、噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、联吡啶、吖啶、菲啶、菲啰啉、喹唑酮、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑。
可选地，所述式I化合物中，
所述取代或未取代的氨基为：Ra、Rb、Rc分别独立地为氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，或者当Ra、Rb均不为氢时，取代基Ra、Rb的部分与Ra、Rb均相连的氮原子共同构成C2～C7杂环烷基，
所述取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，
所述取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C11杂环烷基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，
所述取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C4～C13杂芳基中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、伯胺基、仲胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基；
可选地，所述式II化合物中，
所述取代或未取代的氨基为：Ra’、Rb’、Rc’分别独立地为氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，或者当Ra’、Rb’均不为氢时，取代基Ra’、Rb’的部分与Ra’、Rb’均相连的氮原子共同构成C2～C7杂环烷基，
所述取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，
所述取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C11杂环烷基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基。
所述取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C4～C13杂芳基中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、伯胺基、仲胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基。
可选地，
所述伯胺基选自：甲胺基、乙胺基、环己胺基、苯胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基；
所述仲胺基选自：二甲胺基、二乙胺基、N-甲基乙胺基、N-甲基苯胺基、丁二酰亚胺基、吡咯-N-基、哌啶-N-基、哌嗪-N-基；
所述亚胺基选自：甲基亚胺基、乙基亚胺基、环己基亚胺基、苯基亚胺基、甲磺酸酰亚胺基；
所述取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C7杂环烷基中、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C4～C9杂芳基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或多个取代基取代:氟、氯、溴、碘、氧、氨基，甲胺基、乙胺基、环己胺基、苯胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基乙胺基、N-甲基苯胺基、丁二酰亚胺基、吡咯-N-基、哌啶-N-基、哌嗪-N-基、硝基、亚硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、环丙烷基、环戊烷基、环己烷基、含1～3个独立选自N、O或S杂原子的C3～C5环烷基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、菲啶基或吖啶基。
可选地，所述高价碘芳基化合物Ar-IIII为如下式IV或式V所示的化合物，
其中，R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R6a、R6b、R6c、R6d分别独立地为氢、C1～C4二烷基胺基或其复合阳离子铵盐、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或酯基；
Rd为C1～C4烷基、三氟甲基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中所述的取代基是指被下列一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基；
Re为氢、乙酰基、三氟甲基甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基。
优选地，所述的高价芳基碘化合物，其为下列任一化合物：
进一步优选地，所述高价芳基碘化合物为二(三氟乙酸)碘苯PIFA。
可选地，所述高价芳基碘化合物是在如下式VII所示碘代芳基化合物和氧化剂的存在下，在所述有机溶剂中与羧酸化合物现场生成的，
所述高价芳基碘化合物是在碘代芳基化合物和氧化剂的存在下，在所述有机溶剂中与羧酸化合物现场生成的，其中，所述碘代芳基中的芳基为取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、甲氧基甲酰基、三氟甲基、硝基或氰基；
所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧单磺酸钾、过二硫酸钾；
所述羧酸化合物为乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、取代或未取代的苯甲酸，所述取代或未取代的苯甲酸中所述的取代是指苯甲酸中的苯基被下列一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基。
可选地，所述碘代芳基化合物为碘苯、对氟碘苯、3,5-二甲基碘苯、对三氟甲基碘苯、对甲氧基甲酰基碘苯、五氟碘苯、五氯碘苯或2,4,6-二三氟甲基碘苯。
可选地，所述高价芳基碘化合物与式I所示化合物的摩尔比为0.5:1～3:1，优选2:1～2.5:1；
可选地，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为5:1～1:10，优选1:5；
可选地，所述提供热能是指将所述反应混合物加热至50～80℃；
所述提供光能是指将所述反应混合物置于含有500nm以下波长的光下照射；优选含有380～500nm波长的光下照射；进一步优选地，采用蓝色节能灯或蓝色LED灯提供的光进行照射，其中，所述蓝色节能灯或蓝色LED灯的功率为1～200W；优选10～100W。
可选地，将所述反应的体系置于1～200W的蓝色节能灯或蓝色LED灯的下照射并维持所述反应体系为室温15～35℃。
可选地，所述有机溶剂为选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、硝基烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂中的一种或多种；
其中，所述烃类溶剂为苯和/或甲苯，所述卤代烃类溶剂为三氟甲基苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，所述硝基烃类溶剂为硝基苯和/或硝基甲烷；所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，所述腈类溶剂为乙腈和/或苯甲腈，所述酯类溶剂为乙酸乙酯，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈。
可选地，所述反应是在惰性气氛下进行的；可选地，所述惰性气氛可以是氮气氛、氩气氛或其它无氧气氛；需要特别说明的是，所述惰性气氛中不含氧或者氧的含量较低，不足以对本发明的反应造成实质性影响。
为了实现本发明的目的，本发明另一方面提供一种通式IIIa、通式IIIb或通式IIIc所示的4-氮杂芳基烷醇化合物，
其中，HetAr为取代或未取代的氮杂芳基，所述氮杂芳基中的氮原子数为一个或多个，且至少一个氮原子提供π共轭的P轨道成对电子，且提供所述π共轭的P轨道成对电子的氮原子在芳环中的邻位或对位与醇羟基的4位碳相连；
所述X1a、X2a各自独立地为氧、硫或氮，当所述X1a或X2a为氮时，对应为氮的X1a或X2a上还包括取代基Rx，
其中，所述取代或未取代的氮杂芳基中的所述的氮杂芳基和所述的取代基以及R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、Rx的定义均同前所述，
但是R1a、R1b的至少之一不为氢，且R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和Rx均不为取代或未取代的氨基。
可选地，所述4-氮杂芳基烷醇化合物为如下任一化合物：
本发明的有益效果：
本发明提供的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，在提供热能和/或光能和/或微波的条件下，和高价芳基碘化合物存在下，通过醇诱导的远程惰性C(sp3)-H的活化和杂环芳基化反应，以中等到优异的收率构建得到了一类4位杂芳基取代的醇化合物，解决了目前缺乏有效的区域选择性构建4位杂芳基取代的醇化合物方法的局面；该反应方法条件温和，无需使用金属催化剂、绿色高效、且操作简单方便、原子经济性高、官能团兼容性好、底物适用性广泛。
附图说明
图1为本发明实施例37中化合物2a的核磁谱图；
图2为本发明实施例37中加入PIFA后与化合物2a反应得到的混合物的核磁粗谱图；
图3为本发明实施例37中PIFA与化合物2a反应得到的混合物经光照4h后的核磁粗谱图。
具体实施方式
为了使本发明易于理解，下面介绍合成式(I)所示1-苯并咪唑-N-酰胺衍生物的方法：
实施例1
氮气保护下，向反应瓶中加入杂芳基化合物1a(0.4mmol)、醇2a(x mmol)和有机溶剂(2.0mL)，搅拌溶解，再向混合溶液中加入高价芳基碘化合物Ar-IIII(y mmol)，将反应瓶置于特定功率和波段的光(hv)下照射并保持室温，或将反应瓶置于暗室中加热，待反应结束，加入aq.KOH until pH>8淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得粗品，经乙酸乙酯/石油醚硅胶柱层析分离纯化得到化合物3a。
3a:黄色或无色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),3.66-3.55(m,2H),3.22(br,1H),3.14-3.03(m,1H),2.66(s,3H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.53-1.40(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,146.8,144.2,128.7,128.6,126.5,125.1,123.1,119.7,61.9,41.7,32.5,30.2,20.5,18.4.FT-IR:ν(cm-1)3307,2931,2867,1736,1602,1561,1509,1448,1377,1343,1240.HRMS[ESI]calcd for C15H20NO[M+H]+230.1539,found230.1540.
本实施例中，功率为1～200W的蓝色LED灯或节能灯均能实现该反应，蓝色光的波长主要位于380～500nm之间。当利用加热代替光照时，反应也能发生，说明反应经历的不是一个光催化反应历程，而是仅用于提供能量，因而可替代的，其它能够用于提供等同或更高能量的方式例如：更短波长的紫光、紫外线或者加热、微波等也同样能实现本发明的技术方案，其中，加热的温度范围可以是50～80℃。
在本实施例中，1a和2a的用量比可以在较大的范围(例如摩尔比10:1～1:10)内使用，PIFA相对于1a的用量摩尔比大于等于0.5:1且小于3:1，在本实施例中，氮气保护可以是纯氮气氛或者是在被氮气稀释的含少量氧的气氛，需要特别说明的是，惰性气体保护不是必要的，在一些实施例中，在无氮气等惰性气体保护下，本发明的反应结果并不会遭受实质性影响。
实施例2
惰性气体保护下，向反应瓶中加入杂芳基化合物1b(0.4mmol)和醇2a(2.0mmol)和二氯甲烷DCM(2.0mL)，搅拌溶解，再向混合溶液中加入PIFA(0.92mmol)，将反应瓶置于100W蓝色LED灯下照射，并利用风扇保持室温，待反应结束，加入aq.KOH until pH>8淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩，乙酸乙酯/石油醚硅胶柱层析分离纯化得到化合物3b。
3b:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.0,6.8,0.8Hz,1H),7.36(s,1H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,1H),3.11-3.01(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.50-1.39(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)166.7,148.3,143.0,130.3,129.0,126.8,125.1,123.9,119.7,62.2,42.2,33.0,30.6,20.7.FT-IR:ν(cm-1)2959,2932,2869,2361,2342,1615,1589,1553.HRMS[ESI]calcdfor C14H17ClNO[M+H]+250.0993,found 250.0995.
实施例3
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1c，其余与实施例2的操作基本相同，经反应、纯化得到化合物3c。
3c:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.95(m,2H),7.58(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.0,6.8,0.8Hz,1H),7.11(s,1H),3.68(br,1H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.57-3.46(m,1H),2.63(s,3H),1.88-1.66(m,2H),1.64-1.43(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1,153.2,147.4,128.6,128.5,125.0,122.3,118.0,61.7,33.0,32.6,30.2,24.7,20.7.FT-IR:ν(cm-1)2963,2934,2862,1598,1562,1509,1458,1415.HRMS[ESI]calcd for C15H20NO[M+H]+230.1539,found 230.1536.
实施例4
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1d，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3d。
3d:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),6.80(s,1H),4.06(s,3H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.55-3.45(m,1H),2.26(br,1H),1.90-1.78(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.64-1.48(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.6,155.9,147.2,129.1,128.1,124.3,123.8,123.0,109.2,62.7,53.2,33.2,33.2,30.6,21.1.FT-IR:ν(cm-1)3348,3070,2940,2869,2361,2341,1717,1606.HRMS[ESI]calcd for C15H20NO2[M+H]+246.1489,found 246.1485.
实施例5
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1e，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3e。
3e:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.12(m,2H),7.79(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.58(s,1H),3.71-3.62(m,3H),1.95-1.75(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.5,147.9,133.1,130.4,130.2,128.7,127.3,122.6,119.7,117.4,61.9,33.0,32.9,30.0,20.6.FT-IR:ν(cm-1)3367,2935,2871,2235,1614,1584,1551,1457,1370,1229.HRMS[ESI]calcd for C15H17N2O[M+H]+241.1335,found 241.1330.
实施例6
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1f，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3f。
3f:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.69(ddd,J＝8.0,6.8,0.8Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.66-3.56(m,3H),2.38(s,1H),1.92-1.70(m,2H),1.63-1.47(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,154.7,147.4,147.3,131.1,129.2,127.8,127.7,122.4,117.0,62.0,61.7,33.0,32.9,30.1,20.7,13.9.FT-IR:ν(cm-1)2965,2936,2872,2359,2339,2236,1718,1509.HRMS[ESI]calcd for C17H22NO3[M+H]+288.1594,found 288.1597.
实施例7
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1g，其余与实施例2的操作基本相同，1:1得到邻位和对位取代的化合物3g-o和3g-p。
3g-o:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.67(ddd,J＝8.4,6.8,1.6Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),3.67-3.56(m,2H),3.19-3.10(m,1H),2.77(br,1H),1.99-1.89(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.53-1.40(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,147.0,136.2,129.0,128.3,127.0,126.5,125.3,119.2,62.1,41.8,32.5,30.2,20.6.FT-IR:ν(cm-1)3059,2959,2932,2868,1717,1619,1601,1562.HRMS[ESI]calcd for C14H18NO[M+H]+216.1383,found 216.1384.
3g-p:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.4Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.68(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.67-3.58(m,1H),2.48(br,1H),1.95-1.74(m,2H),1.66-1.48(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.6,150.1,148.2,130.2,129.0,127.2,126.3,123.0,117.6,62.6,33.4,33.2,30.7,21.3.FT-IR:ν(cm-1)3274,2960,2932,2864,1721,1588,1572,1509.HRMS[ESI]calcd for C14H18NO[M+H]+216.1383,found 216.1383.
实施例8
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1h，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3h。
3h:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.0,6.8,0.8Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.58-3.46(m,2H),2.77(br,1H),2.18-2.08(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,141.7,136.4,129.7,127.6,127.0,126.8,124.7,119.1,62.6,36.0,32.1,31.0,21.2.FT-IR:ν(cm-1)3308,3053,2932,2869,1693,1622,1588,1561.HRMS[ESI]calcd for C14H18NO[M+H]+216.1383,found 216.1379.
实施例9
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1h，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3k-o和3k-p。
3k-o:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.98(m,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.08(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),3.61(td,J＝6.4,2.0Hz,2H),3.06-2.95(m,1H),2.59(br,1H),1.95-1.84(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.53-1.46(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,156.0,139.2,136.6,128.3,128.2,126.5,119.3,117.4,62.4,41.1,32.8,30.2,20.6.FT-IR:ν(cm-1)2958,2931,2868,1720,1590,1570,1461,1445.HRMS[ESI]calcd for C16H20NO[M+H]+242.1539,found 242.1539.
3k-p:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.52(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.06(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.81-2.70(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.59-1.49(m,1H),1.47-1.41(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.1,156.7,149.1,139.1,128.4,128.2,126.6,120.6,119.3,62.2,39.1,33.3,30.2,21.1.FT-IR:ν(cm-1)3321,3059,2958,2930,2869,2361,2341,1719.HRMS[ESI]calcd for C16H20NO[M+H]+242.1539,found242.1537.
实施例10
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1l，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3l。
3l:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.49-7.38(m,3H),7.37-7.34(m,1H),7.31(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.50(br,1H),3.05-2.94(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,148.8,148.6,138.0,128.6,128.5,126.6,119.1,118.9,62.0,41.1,32.8,30.3,20.5.FT-IR:ν(cm-1)3300,3061,2959,2931,2866,2360,2342,1718.HRMS[ESI]calcd for C16H20NO[M+H]+242.1539,found 242.1537.
实施例11
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1n，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3n。
3n:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.2Hz,1H),8.45(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),3.68-3.57(m,3H),3.07-2.96(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.37(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.2,161.3,160.7,156.9,155.5,148.9,120.5,118.5,118.4,115.8,63.0,41.6,35.0,34.9,33.5,30.7,30.6,21.2.FT-IR:ν(cm-1)2963,2934,2869,2360,2342,1589,1546,1478.HRMS[ESI]calcd forC23H35N2O[M+H]+355.2744,found 355.2739.
实施例12
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1o，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3o。
3o:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.74-7.65(m,2H),7.64-7.57(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.66-3.48(m,2H),2.55(br,1H),2.43-2.32(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,143.0,132.6,129.7,129.1,128.1,126.8,125.9,125.2,124.6,123.0,122.2,121.4,62.1,36.2,30.6,30.5,20.8.FT-IR:ν(cm-1)3073,2930,2868,1611,1581,1526,1487,1456.HRMS[ESI]calcd for C18H20NO[M+H]+266.1539,found266.1545.
实施例13
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1p，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3p。
3p:黄色油状液体，m.p.156-157℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53-8.31(m,2H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.77-7.67(m,2H),7.57-7.44(m,2H),4.41-4.27(m,1H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.37-2.18(m,2H),1.73(t,J＝7.2Hz,3H),1.70-1.58(m,1H),1.39-1.26(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.8,148.2,147.9,130.0,129.7,129.2,125.6,125.4,125.2,124.9,124.1,124.0,123.2,62.0,33.6,33.1,31.5,20.8.FT-IR:ν(cm-1)3213,3063,3050,2961,2931,2860,2830,1720.HRMS[ESI]calcd for C18H20NO[M+H]+266.1539,found266.1541.
实施例14
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1q，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3q。
3q:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),1.91(br,1H),1.87-1.78(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,144.0,143.9,142.3,62.6,39.2,32.7,30.6,20.6.FT-IR:ν(cm-1)3356,3055,2961,2932,2870,1722,1671,1577.HRMS[ESI]calcd forC9H15N2O[M+H]+167.1179,found 167.1178.
实施例15
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1r，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3r。
3r:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.11-3.00(m,1H),2.05(br,1H),1.90-1.79(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,147.0,144.2,127.6,115.2,61.9,39.2,32.1,29.9,19.7.FT-IR:ν(cm-1)3387,2933,2873,2360,2237,1718,1567,1567.HRMS[ESI]calcd for C10H14N3O[M+H]+192.1131,found 192.1134.
实施例16
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1s，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3s。
3s:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),3.64-3.56(m,2H),3.11(q,J＝7.6Hz,2H),3.04-2.94(m,1H),2.66(s,3H),2.10(br,1H),1.90-1.80(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.9,162.6,157.5,143.9,138.7,62.1,38.9,32.1,30.0,28.4,27.6,19.8,12.7.FT-IR:ν(cm-1)2967,2935,2874,2361,2343,1698,1552,1533.HRMS[ESI]calcd for C13H20N2O2Na[M+Na]+259.1417,found 259.1411.
实施例17
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1t，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3t。
3t:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.46-3.36(m,1H),2.04-1.82(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.47-1.35(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.2,159.0,142.6,124.0,114.9,62.0,38.7,30.8,29.8,18.5.FT-IR:ν(cm-1)3356,2930,2861,2360,2342,1722,1547,1512.HRMS[ESI]calcd for C10H12BrN3ONa[M+Na]+292.0056,found 292.0056.
在本实施例中，反应对溴原子具有很好的容忍性，产物中的溴原子取代基可以提供一个修饰位点进一步用于偶联反应中。
实施例18
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1u，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3u。
3u:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.77-7.68(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.24-3.14(m,1H),2.18(br,1H),2.05-1.95(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,145.0,141.9,141.4,130.0,129.1,129.1,128.9,62.6,40.1,32.5,30.7,20.5.FT-IR:ν(cm-1)3364,2933,2870,1717,1559,1493,1456,1369,1276.HRMS[ESI]calcdfor C13H17N2O[M+H]+217.1335,found 217.1330.
实施例19
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1v，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3v。
3v:白色固体,m.p.116-117℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.9(br,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.46(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.02-2.94(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,159.8,148.8,134.4,126.8,126.1,125.8,120.1,61.5,39.0,30.9,29.5,17.9.FT-IR:ν(cm-1)3172,3126,3034,2972,2924,2870,2360,1677.HRMS[ESI]calcd for C13H17N2O2[M+H]+233.1285,found 233.1284.
实施例20
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成伏立康唑1w，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3w。
3w(d.r.＝1.2:1):黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H,iso),8.03(d,J＝7.2Hz,1H,iso),7.66-7.57(m,1H,iso),7.54(d,J＝8.8Hz,1H,iso),6.87-6.79(m,2H,iso),4.70(m,1H,iso),4.32(m,1H,iso),4.11(q,J＝7.2Hz,1H,iso),3.65(d,J＝6.8Hz,1H,iso),3.62(d,J＝6.8Hz,1H,iso),3.37-3.26(m,1H,iso),2.14(br,2H,iso),1.96-1.85(m,1H,iso),1.79-1.67(m,1H,iso),1.66-1.55(m,1H,iso),1.52-1.38(m,1H,iso),1.36-1.29(m,3H,iso),1.07(d,J＝7.2Hz,3H,iso)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5(d,JC-F＝12.3Hz),162.5&162.4(iso),161.0(d,JC-F＝12.2Hz),159.3(d,JC-F＝12.1Hz),157.5(d,JC-F＝6.6Hz)&157.4(d,JC-F＝6.6Hz),156.8(d,JC-F＝11.7Hz),154.4(d,JC-F＝5.3Hz),152.3(d,JC-F＝2.8Hz)&152.3(d,JC-F＝2.9Hz),151.8(d,JC-F＝5.2Hz),150.0&149.8(iso),143.4(iso),130.1(d,JC-F＝5.9Hzs)&130.1(d,JC-F＝5.9Hzs),123.2(dd,JC-F＝8.5,3.8Hz)&123.1(dd,JC-F＝8.2,3.8Hz),111.2(d,JC-F＝2.6Hz)&110.9(d,JC-F＝3.2Hz),103.7(d,JC-F＝27.2Hz)&103.5(d,JC-F＝27.2Hz),76.9(iso),61.7&61.7(iso),57.1&57.0(iso),35.9(d,JC-F＝4.3Hz),35.9(d,JC-F＝4.3Hz),33.9&33.7(iso),30.9&30.7(iso),30.0&29.9(iso),18.6&18.5(iso),15.8&15.7(iso)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.00--109.02(m,iso),-110.3--110.5(m,iso),-139.09&-139.22(iso).FT-IR:ν(cm-1)3062,2949,2868,1601,1558,1508,1474,1447.HRMS[ESI]calcd for C21H24F3N5O2Na[M+Na]+458.1770,found 458.1773.其中，iso代表2个异构体。
实施例21
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成艾司佐匹隆1x，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3x。
3x(d.r.＝1:1):黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H,iso),8.46(d,J＝8.8Hz,1H,iso),8.36(d,J＝2.4Hz,1H,iso),7.92(s,1H,iso),7.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,iso),3.74-3.52(m,4H,iso),3.38-3.24(m,2H,iso),3.21-3.12(m,1H,iso),2.61-2.20(m,7H,iso),2.17-2.02(m,1H,iso),2.00-1.86(m,1H,iso),1.83-1.71(m,1H,iso),1.64-1.53(m,1H,iso),1.49-1.36(m,4H,iso)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5&166.5(iso),162.9(iso),154.4(iso),153.0&152.9(iso),147.5&147.5(iso),146.6&146.4(iso),146.2(iso),140.8(iso),137.6(iso),127.6(iso),115.6(iso),78.7&78.7(iso),61.9&61.8(iso),53.9&53.8(iso),45.3&45.2(iso),43.3&43.1(iso),39.5(iso),32.3&32.0(iso),30.0(iso),20.2&19.9(iso).FT-IR:ν(cm-1)3032,2948,2878,1601,1561,1508,1424,1358.HRMS[ESI]calcd for C22H28ClN6O4[M+H]+475.1855,found 475.1859.
由实施例20、21可以看出，由于本发明的合成方法，条件温和，具有较好的官能团兼容性，因而能对复杂的药物分子进行基团修饰，因而在药物的合成或衍生中有广泛的应用，也为全合成的后期醇或杂芳基官能团化提供了一条实用的策略。
实施例22
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的1b替换成1y，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3y。
3y:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.01(m,1H),7.90(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.4,6.8,0.8Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),3.65-3.51(m,3H),2.88-2.79(m,1H),2.63(d,J＝0.8Hz,3H),1.85-1.70(m,4H),1.58-1.49(m,1H),1.44-1.34(m,1H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,146.8,144.1,128.7,128.6,126.6,125.1,123.1,120.2,61.9,49.3,31.0,30.2,28.1,18.4,11.7.FT-IR:ν(cm-1)2959,2932,2872,2360,2341,1737,1603,1509.HRMS[ESI]calcd for C16H22NO[M+H]+244.1696,found 244.1698.
实施例23
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2b，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3yb。
3yb:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.67(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.0,7.2,1.2Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.16-7.10(m,3H),7.04(s,1H),3.58-3.46(m,2H),3.31-3.22(m,1H),3.20-3.13(m,1H),3.01-2.94(m,1H),2.64(s,3H),2.69-2.58(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.45-1.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,147.5,144.4,140.3,129.3,129.2,129.1,128.2,127.1,125.9,125.6,123.6,121.6,62.5,49.7,42.2,30.6,30.5,18.8.FT-IR:ν(cm-1)3084,3061,3027,2934,2858,1602,1561,1509.HRMS[ESI]calcd for C21H24NO[M+H]+306.1852,found 306.1856.
实施例24
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2c，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3yc。
3yc:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.79-5.67(m,1H),4.95-4.83(m,2H),3.62-3.52(m,2H),3.42(br,1H),2.98-2.88(m,1H),2.66(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.32-1.20(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,146.8,144.1,138.6,128.7,128.6,126.6,125.1,123.1,120.1,113.7,62.0,47.6,35.3,33.2,31.3,30.2,28.8,28.2,27.0,18.4.FT-IR:ν(cm-1)2927,2855,2361,2342,1639,1603,1561,1509.HRMS[ESI]calcd for C21H30NO[M+H]+312.2322,found 312.2336.
由实施例24可以看出，活泼的烯基和苄基在反应中不受影响，说明即使醇中有更活泼氢的苄基或者是自由基敏感的烯基，仍然有非常好的区域选择性，说明本发明的合成方法具有非常好的官能团兼容性。
实施例25
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2d，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3yd。
3yd:黄色固体，m.p.110-111℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.2Hz,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.46(dd,J＝7.6,7.6Hz,2H),7.36(s,1H),6.23(t,J＝6.8Hz,1H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.15(br,1H),2.67(s,3H),2.31-2.24(m,2H),1.88-1.71(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,159.2,146.6,145.2,132.7,129.6,129.3,129.1,129.0,128.0,127.1,125.9,123.2,118.4,76.8,61.5,31.0,28.1,18.6.FT-IR:ν(cm-1)3245,2952,2867,1717,1598,1565,1489,1449,1348.HRMS[ESI]calcd for C21H22NO3[M+H]+336.1594,found336.1582.
实施例26
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2e，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3ye。
3ye:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.66(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.54-7.49(ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz,1H),7.26(s,1H),4.81(s,2H),4.39(br,1H),3.84-3.80(m,2H),3.78-3.74(m,2H),2.65(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,147.1,145.3,129.5,129.2,127.5,126.2,123.7,119.9,73.8,73.1,61.8,18.8.FT-IR:ν(cm-1)3259,2920,2862,1602,1566,1509,1447,1413,1263.HRMS[ESI]calcd for C13H16NO2[M+H]+218.1176,found 218.1178.
实施例27
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2f，其余与实施例2的操作基本相同，得到以反式产物为主的化合物3yf。
3yf(d.r.>19:1):黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),3.53-3.45(m,3H),2.70-2.62(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.56-1.44(m,1H),1.44-1.35(m,3H),1.34-1.12(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,146.7,144.3,128.7,128.6,126.5,125.1,123.1,120.9,59.9,52.1,37.2,37.0,34.3,32.3,26.0,25.8,18.4.FT-IR:ν(cm-1)2923,2852,2360,2341,1737,1603,1561,1508.HRMS[ESI]calcd for C18H24NO[M+H]+270.1852,found 270.1854.
该实施例说明，当产物4-的杂芳基和含羟基的取代基都位于环上时，得到杂芳基与含醇羟基的取代基主要为反式的产物。
实施例28
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2h，其余与实施例2的操作基本相同，得到1:1的非对映异构体的混合物3yh。
3yh(d.r.＝1:1):黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.4Hz,2H,iso),7.94-7.89(m,2H,iso),7.67-7.61(m,2H,iso),7.51-7.45(m,2H,iso),7.17-7.14(m,2H,iso),4.00(br,2H,iso),3.52-3.42(m,2H,iso),3.41-3.38(m,2H,iso),3.33-3.23(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.66(d,J＝0.8Hz,3H),2.65(d,J＝0.8Hz,3H),2.22-2.13(m,1H),1.78-1.71(m,2H,iso),1.71-1.64(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.44-1.37(m,1H),1.34(d,J＝3.6Hz,3H),1.32(d,J＝3.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.87(d,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.5&166.1(iso),147.0&146.9(iso),145.1&145.0(iso),129.3&129.2(iso),129.0&129.0(iso),127.0&127.0(iso),125.7(iso),123.6(iso),120.8&120.1(iso),68.1&67.5(iso),41.1&40.1(iso),39.7&39.5(iso),34.3&33.6(iso),22.4&21.0(iso),18.9&18.9(iso),17.6&17.4(iso).FT-IR:ν(cm-1)3063,2959,2925,2870,2360,2342,1732,1509.HRMS[ESI]calcd for C16H22NO[M+H]+244.1696,found 244.1698.
实施例29
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2j，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3yj。
3yj:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.0,7.2,1.2Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.0,7.2,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),3.56-3.45(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.99-1.89(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.67(br,1H),1.57-1.48(m,1H),1.53-1.48(m,4H),1.33-1.27(m,1H),1.26-1.12(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,146.7,144.3,128.7,128.6,126.5,125.1,123.1,120.9,59.9,52.1,37.2,37.0,34.3,32.9,32.3,26.1,25.8,18.4.FT-IR:ν(cm-1)3318,2923,2852,2361,2342,2233,1604,1508.HRMS[ESI]calcd for C19H25NONa[M+Na]+306.1828,found 306.1842.
实施例30
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2k，其余与实施例2的操作基本相同，得到非对映异构体混合物3yk。
3yk:(d.r.＝1:1):黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H,iso),7.96-7.90(m,2H,iso),7.68-7.62(m,2H,iso),7.52-7.46(m,2H,iso),7.13-7.09(m,2H,iso),3.83-3.74(m,1H),3.73-3.64(m,1H),2.89-2.81(m,2H,iso),2.69-2.64(m,8H,iso),1.96-1.73(m,8H,iso),1.50-1.40(m,2H,iso),1.36-1.18(m,2H,iso),1.10(d,J＝6.0Hz,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4&165.2(iso),147.4&147.3(iso),144.5&144.3(iso),129.4&129.3(iso),129.1&129.0(iso),127.0(iso),125.6&125.5(iso),123.6(iso),120.9&120.8(iso),68.0&67.7(iso),50.0&49.8(iso),37.2&37.0(iso),31.0&30.9(iso),28.8&28.8(iso),23.5&23.4(iso),18.9(iso),12.1&12.1(iso).FT-IR:ν(cm-1)3340,2962,2929,2873,2361,2232,1684,1509.HRMS[ESI]calcd for C17H24NO[M+H]+258.1852,found258.1856.
实施例31
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2l，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3yl。
3yl:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.65(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.52-7.47(ddd,J＝8.0,6.8,0.8Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),3.78-3.69(m,1H),3.58(br,1H),2.68(d,J＝0.8Hz,3H),2.11-2.02(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.50-1.44(m,1H),1.41(s,3H),1.40(s,3H),1.38-1.30(m,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,146.3,143.8,128.9,128.6,126.0,125.2,122.9,119.2,67.5,40.3,36.6,34.1,28.3,28.0,22.9,18.5.FT-IR:ν(cm-1)3356,3063,2964,2928,2867,2361,2341,1508.HRMS[ESI]calcd for C17H24NO[M+H]+258.1852,found258.1845.
实施例32
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2m，其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3ym。
3ym:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.03(m,1H),7.93(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.14-7.13(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.67(d,J＝0.8Hz,3H),2.32(br,1H),2.00-1.89(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.28(m,1H),1.18(s,3H),1.17(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,147.3,144.6,129.4,129.1,127.0,125.5,123.6,120.4,70.7,42.7,41.4,31.1,29.4,29.3,21.2,18.9.FT-IR:ν(cm-1)3368,2966,2870,1670,1604,1561,1449,1344,1296.HRMS[ESI]calcd for C17H24NO[M+H]+258.1852,found 258.1845.
实施例33
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2n其余与实施例2的操作基本相同，得到化合物3yn
3yn:黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.32(s,1H),3.74(br,1H),2.68(s,3H),2.05-2.00(m,2H),1.45-1.42(m,2H),1.41(s,6H),1.19(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,146.4,143.7,128.9,128.5,126.0,125.2,122.9,119.3,70.1,40.3,38.1,35.0,28.9,28.2,18.5.FT-IR:ν(cm-1)3062,2966,2930,2869,2360,2341,2226,1508.HRMS[ESI]calcd for C18H26NO[M+H]+272.2009,found272.2011.
实施例34
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2o其余与实施例2的操作基本相同，得到反式非对映异构体混合物3yo
3yo(dr＝1:1):黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H,iso),7.94(dd,J＝8.4,0.8Hz,2H,iso),7.66(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,2H,iso),7.49(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,2H,iso),7.13(d,J＝0.4Hz,1H),7.10(d,J＝0.8Hz,1H),4.06-3.96(m,2H,iso),3.14-3.01(m,2H,iso),2.67(d,J＝0.8Hz,6H,iso),2.15-2.00(m,6H,iso),1.98-1.53(m,20H,iso)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8&167.7(iso),144.6&144.5(iso),129.5&129.4(iso),129.0&129.0(iso),126.9&126.9(iso),125.4(iso),123.6(iso),120.7(iso),120.4(iso),72.3&71.4(iso),48.2&47.9(iso),34.8&34.5(iso),33.9&33.4(iso),31.9&31.6(iso),29.6&28.5(iso),26.7&26.6(iso),23.0&22.4(iso),18.9&18.8(iso).FT-IR:ν(cm-1)3328,2923,2854,2360,2342,2203,1731,1603.HRMS[ESI]calcd forC18H24NO[M+H]+270.1852,found 270.1850.
实施例35
本实施例与实施例2的区别在于，将实施例2中的2a替换成2p其余与实施例2的操作基本相同，得到反式非对映异构体混合物3yp
3yp(dr＝1.8:1):黄色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.04(m,2.8H,iso),7.94(d,J＝8.4Hz,2.8H,iso),7.69-7.62(m,2.8H,iso),7.53-7.46(m,2.8H,iso),7.15(s,1.8H),7.12(s,1H),3.94-3.86(m,1.8H),3.76-3.67(m,1H),3.12-2.98(m,2.8H,iso),2.69-2.66(m,8.4H,iso),1.98-1.86(m,2.8H,iso),1.86-1.71(m,8.4H,iso),1.68-1.55(m,8.4H,iso),1.52-1.32(m,53.2H,iso)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.5(iso),128.9(iso),128.7(iso),128.6&128.5(iso),126.5(iso),125.2(iso),125.0(iso),123.1&123.1(iso),120.3&120.1(iso),71.0&68.5(iso),46.4&44.2(iso),34.8&34.8(iso),33.6&33.4(iso),33.0(iso),32.4(iso),29.1&28.7(iso),26.7&26.6(iso),26.5(iso),26.4&26.3(iso),26.2&26.2(iso),26.2&26.1(iso),25.3&25.2(iso),23.2&22.4(iso),18.5&18.4(iso).FT-IR:ν(cm-1)2927,2855,1603,1561,1509,1413,1346,1215.HRMS[ESI]calcd for C25H38NO[M+H]+368.2948,found 368.2945.
实施例36
向反应瓶中加入碘苯(0.2mmol)、杂芳基化合物1a(0.4mmol)和二氯甲烷DCM(3.0mL)，搅拌溶解，再向溶剂得到混合溶液中加入质量分数为85％的mCPBA(1.0mmol)，三氟乙酸(5.0mmol)和醇2a(2.0mmol)，氮气保护下，将反应瓶置于30W蓝色LED灯下照射，并利用风扇保持室温，待反应结束，加入aq.KOH until pH>8淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩，乙酸乙酯/石油醚硅胶柱层析分离纯化得到化合物3a，收率40％。
在本实施例中，所述碘苯可以用其它如对氟碘苯、3,5-二甲基碘苯、对三氟甲基碘苯、五氟碘苯、五氯碘苯或2,4,6-三三氟甲基碘苯等取代芳基碘苯代替，所述氧化剂可以用过氧单磺酸钾、过二硫酸钾代替。
本实施例说明，由碘代芳基，在mCPBA的存在下，与三氟乙酸现场生成高价芳基碘化合物也可以促进反应的进行，且加入亚化学计量的碘代芳基也同样能实现反应。
实施例37
将2a(0.1mmol)溶解于氘代氯仿中，打核磁，结果如图1所示，向溶解得到的氘代氯仿溶液中加入PIFA(0.23mmol)，充分溶解混合后，核磁粗谱跟踪，结果如图2所示，然后使用100W蓝色LEDs灯照射混合物，4h后再次核磁粗谱跟踪，结果如果3所示。
在本实施例中，由图2和图3可知，PIFA可以在有机溶剂中与2a反应，得到化合物4a，经光照后，得到化合物2a和三氟乙酸酯化合物5a的混合物，该实验充分说明反应经历了烷氧基自由中间体6a，具体过程如下式所示。
本发明提供的4-杂芳基烷醇化合物及其合成方法可以广泛应用于化学中间体或医药中间体的制备中，甚至打破已有天然产物和药物分子的合成策略，
例如：2-吡啶丁酸、4-吡啶丁酸以及其它或衍生或取代的吡啶丁酸化合物都是普遍使用的化工原料，吡啶环上烷基的引入目前由于缺乏有效的方法，因此，在合成吡啶的同时往往就要考虑将烷基一并引入，或者通过多步反应和官能团转化来实现，通过本发明提供的方法可以直接一步到位地在吡啶环上引入烷基醇片段得到吡啶烷醇，羟基氧化转化成酸，即可制备得到商业化的吡啶丁酸类原料。
综上所述，本发明提供的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法具有下列优点：
1.本发明通过醇诱导的远程惰性C(sp3)-H的活化和杂环芳基化反应，以中等到优异的收率(实施例中33～93％)构建得到了4位杂芳基取代的醇化合物，解决了目前缺乏有效的区域选择性构建4位杂芳基取代的醇化合物方法的局面；该反应方法条件温和，且操作简单、绿色、高效、原子经济性高，具有广泛的应用，合成得到的4位杂芳基取代的醇化合物可以被广泛应用于全合成设计的合成砌块，以及新的药物衍生物中。
2.本发明采用提供热能和/或光能和/或微波的反应条件，通过简单加热、光照或微波或其结合的方式，甚至只提供蓝色可见光照射的情况下，即可高效实现反应，无需使用高温等苛刻的反应条件或加入过渡金属等额外催化剂，反应条件温和，操作简单、绿色环保，适于工业化生产，在药物的合成或修饰中有广泛的应用，也为全合成的后期醇或杂芳基官能团化提供了一条实用的策略。
3.本发明的合成方法以游离醇化合物为试剂，原料广泛易得，由于在温和的条件下，可直接且容易地生成烷氧基自由基，避免了不得不使用其它复杂且制备繁琐的烷氧化合物进行替代，大大提高了原子经济性、节约了成本；
4、本发明的合成方法通过醇诱导的分子内氢迁移，实现了醇的远程杂芳基化反应，区域选择性的在醇羟基的4位引入了杂芳基，且锻炼两根非活泼的碳氢键，而不受分子中碳氢键键能的影响，具有较好的官能团兼容性，弥补了Minisci反应的不足，能有效在全合成不同阶段对醇或杂芳香化合物进行官能团化。(在实施例中举例：即使醇中有更活泼氢的苄基或者是自由基敏感的烯基，仍然1,5迁移，非常好的区域选择性，而不受影响；
5、本发明底物适用性广泛，1级和2级和3级醇均可以生成烷氧基自由基，且无论醇羟基的4位为伯碳、仲碳或叔碳，其上的C-H键均能转化，分别得到杂芳基化的仲碳、叔碳或季碳中心的化合物，此外醇羟基的2位、3位、5位均可以是杂原子，本分明还适用不同的杂芳基化合物，反应对杂芳基化合物芳环上的电子特性无影响。
6、采用C(sp3)-H碳氢键活化进行杂芳基官能团化的方法，仅断裂两根碳氢键形成新的碳碳键，一步到位在醇的4位碳上引入杂芳基官能团，原子经济性高。
7.开拓了新的醇和杂芳基分子间的反应，高效构建出复杂多样的4-杂芳基链醇化合物，这些化合物中含有多样的官能团，可以作为原料用于进一步衍生得到有用的化学或医药中间体或用于构建复杂的天然产物和药物。

Claims (10)

1.一种4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，包括在提供热能和/或光能和/或微波的条件下，有机溶剂中，以及高价碘芳基化合物Ar-IIII的存在下，式I所示氮杂芳基化合物和式II所示的醇反应，得到式III所示的4-氮杂芳基烷醇化合物，
其中，
HetAr-H为取代或未取代的氮杂芳基化合物，所述氮杂芳基化合物中的氮原子数为一个或多个，且至少一个氮原子提供π共轭的P轨道成对电子，且提供所述π共轭的P轨道成对电子的氮原子在芳环中的邻位或对位的至少之一未被取代；
X1选自X1a或碳，X2选自X2a或碳，
所述X1a、X2a各自独立地为氧、硫或氮，当所述X1a或X2a为氮时，对应为氮的X1a或X2a上还包括取代基Rx，
所述式II化合物选自式IIa、式IIb或式IIc所示的化合物，
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、Rx各自独立地互为相同或不同的取代基，
所述式I所示氮杂芳基化合物和式II所示的醇反应是指相对于提供所述π共轭的P轨道成对电子的氮原子，所述芳环中未被取代的邻位或对位的氢的至少之一被式II所示的醇取代。
2.根据权利要求1所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，
所述取代或未取代的氮杂芳基化合物中所述的氮杂芳基化合物为C3～C20氮杂芳基化合物，所述氮杂芳基化合物中的氮原子数为1～6个，且所述取代或未取代的氮杂芳基化合物中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基，取代或未取代的C2～C11杂环烷基，取代或未取代的C6～C14芳基，取代或未取代的C4～C13杂芳基，或者当取代基为多个时，所述取代基中任选地且不为氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、氰基的两个取代基的部分与所述两个取代基分别相连的原子共同构成C5～C20环烷基，或者C4～C20杂环烷基，
所述Rx选自氢、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基，取代或未取代的C2～C11杂环烷基，取代或未取代的C6～C14芳基，取代或未取代的C4～C13杂芳基，
所述R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基，取代或未取代的C2～C11杂环烷基，取代或未取代的C6～C14芳基，取代或未取代的C4～C13杂芳基，
其中，所述R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、Rx中任选地且不为氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、氰基的两个取代基相连或不相连，
当所述两个取代基相连时，所述两个取代基各自的部分或全部与所述两个取代基相连原子共同构成脂环或脂杂环，
其中，当醇羟基或醇羟基4位的氢至少一个不在所述脂环或脂杂环的环上时，所述环为大于或等于五元的环；
当所述醇羟基和所述醇羟基4位的氢均在所述环上时，所述环为大于或等于八元的环。
3.根据权利要求2所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，
所述式I化合物中，
所述取代或未取代的氨基为：Ra、Rb、Rc分别独立地为氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，或者当Ra、Rb均不为氢时，取代基Ra、Rb的部分与Ra、Rb均相连的氮原子共同构成C2～C7杂环烷基，
所述取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，
所述取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C11杂环烷基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，
所述取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C4～C13杂芳基中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、伯胺基、仲胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基；
所述式II化合物中，
所述取代或未取代的氨基为：Ra’、Rb’、Rc’分别独立地为氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，或者当Ra’、Rb’均不为氢时，取代基Ra’、Rb’的部分与Ra’、Rb’均相连的氮原子共同构成C2～C7杂环烷基，
所述取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，
所述取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C11杂环烷基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、氧、氨基、伯胺基、仲胺基、亚胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基，
所述取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C4～C13杂芳基中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、伯胺基、仲胺基、硝基、亚硝基、氰基、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基，取代或未取代的C2～C7杂环烷基，取代或未取代的C6～C10芳基，取代或未取代的C4～C9杂芳基。
4.根据权利要求3所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，
所述伯胺基选自：甲胺基、乙胺基、环己胺基、苯胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基；
所述仲胺基选自：二甲胺基、二乙胺基、N-甲基乙胺基、N-甲基苯胺基、丁二酰亚胺基、吡咯-N-基、哌啶-N-基、哌嗪-N-基；
所述亚胺基选自：甲基亚胺基、乙基亚胺基、环己基亚胺基、苯基亚胺基、甲磺酸酰亚胺基；
所述取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C7杂环烷基中、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C4～C9杂芳基中所述的取代是指含不饱和碳碳键或者被下列一个或多个取代基取代:氟、氯、溴、碘、氧、氨基，甲胺基、乙胺基、环己胺基、苯胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基乙胺基、N-甲基苯胺基、丁二酰亚胺基、吡咯-N-基、哌啶-N-基、哌嗪-N-基、硝基、亚硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、环丙烷基、环戊烷基、环己烷基、含1～3个独立选自N、O或S杂原子的C3～C5环烷基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、菲啶基或吖啶基。
5.根据权利要求1所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，所述高价碘芳基化合物Ar-IIII为如下式IV或式V所示的化合物，
其中，R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R6a、R6b、R6c、R6d分别独立地为氢、C1～C4二烷基胺基或其复合阳离子铵盐、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或酯基；
Rd为C1～C4烷基、三氟甲基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中所述的取代基是指被下列一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基；
Re为氢、乙酰基、三氟甲基甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基。
6.根据权利要求1所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，
所述高价芳基碘化合物是在碘代芳基化合物和氧化剂的存在下，在所述有机溶剂中与羧酸化合物现场生成的，其中，所述碘代芳基中的芳基为取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中所述的取代是指被下列一个或者多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、甲氧基甲酰基、三氟甲基、硝基或氰基，
所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧单磺酸钾、过二硫酸钾；
所述羧酸化合物为乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、取代或未取代的苯甲酸，所述取代或未取代的苯甲酸中所述的取代是指苯甲酸中的苯基被下列一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基。
7.根据权利要求1所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，
所述高价芳基碘化合物与式I所示化合物的摩尔比为0.5:1～3:1；
所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为5:1～1:10。
8.根据权利要求1所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，
所述提供热能包括：将所述反应的体系加热至40～85℃；
所述提供光能包括：将所述反应的体系置于含有500nm以下波长的光下照射。
9.根据权利要求1所述的4-氮杂芳基烷醇化合物的合成方法，其特征在于，
所述有机溶剂为选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、硝基烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂中的一种或多种；
其中，所述烃类溶剂为苯和/或甲苯，所述卤代烃类溶剂为三氟甲基苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，所述硝基烃类溶剂为硝基苯和/或硝基甲烷；所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，所述腈类溶剂为乙腈和/或苯甲腈，所述酯类溶剂为乙酸乙酯，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
10.一种通式IIIa、通式IIIb或通式IIIc所示的4-氮杂芳基烷醇化合物，其特征在于，
HetAr为取代或未取代的氮杂芳基，所述氮杂芳基中的氮原子数为一个或多个，且至少一个氮原子提供π共轭的P轨道成对电子，且提供所述π共轭的P轨道成对电子的氮原子在芳环中的邻位或对位与醇羟基的4位碳相连；
所述X1a、X2a各自独立地为氧、硫或氮，当所述X1a或X2a为氮时，对应为氮的X1a或X2a上还包括取代基Rx，
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、Rx各自独立地互为相同或不同的取代基，但是所述的R1a、R1b的至少之一不为氢，且所述的R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和Rx均不为取代或未取代的氨基。
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