CN111099941B - 一种烷基腈类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种烷基腈类化合物的制备方法。本发明提供了一种如式I所示的烷基腈类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在添加剂和催化剂的存在下，将Zn(CN)2与如式II所示的烷基卤化物进行如下所述的偶联反应，得到式I所示的烷基腈类化合物即可；所述的添加剂包括碱；所述的催化剂包括镍类化合物和膦配体；所述的镍类化合物为0价镍、一价镍盐和二价镍盐中的一种或多种；当所述的镍类化合物包含0价镍或二价镍盐时，所述的催化剂还包括还原剂。本发明的制备方法可以以廉价的催化体系，简捷高效地实现烷基卤化物的氰基化，而且还具有良好的官能团兼容性和底物普适性。

Description

一种烷基腈类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种烷基腈类化合物的制备方法。
背景技术
烷基腈类化合物是有机合成中的重要中间体，可以转化为许多相应的烷基酰胺、烷基胺、含氮杂环、烷基羧酸及其衍生物等等，也是医药、农药以及一些有机材料的重要结构单元(Fleming,F.F.；Yao,L.；Ravikumar,P.C.；Funk,L.；Shook,B.C.J.Med.Chem.2010,53,7902.)。例如，用于II型糖尿病治疗的Saxagliptin以及Vildagliptin便是通过吡咯环上的氰基与关键氨基酸上的羟基形成共价键作用，切断其水解通道，从而达到对II型糖尿病的治疗效果，还有治疗炎症和哮喘的药物Cilomilast以及治疗心律失常和心绞痛的药物Verapamil和Gallopamil等，这些药物由于氰基自身的各种反应特性，被广泛应用于药物小分子的结构修饰与改造中，并成为先导化合物结构优化的重要研究策略之一，备受广大化学家的关注与重视。
Figure GDA0003839778140000011
在农药中，氰基也是一个不可或缺的活性基团，它有利于促进化合物亲水亲油平衡、电子传递以及活性呈现。经对全球576个作物保护用农药的统计，其中有45个为含氰基的农药品种。其中，杀虫剂有26个(占57.78％)；杀菌剂有14个(占31.11％)；除草剂有5个(占11.11％)。
此外，烷基氰类化合物在有机功能材料方面也有一定的应用价值。利用烷基氰化物中的氰基与锂离子之间存在弱配位作用，当以含氰基的离子塑晶作为电解质时，锂盐在含氰离子塑晶中的室温溶解度会大大增加，离子液体的室温导电性也会大大提高，能够更好地应用于二次锂离子电池领域。另外，因其与锂盐的配位作用，锂离子可以在离子塑晶中形成一条锂离子通道，从而增加锂离子的迁移数，改善电解质与电极界面的相容性。人们还发现当将烷基氰片段引入分散染料时，分散染料的色光鲜艳度会有极大的提高，染料的各项牢度也会有明显的改善，能够更好地应用于涤纶等合成纤维的染色和印花。
鉴于烷基腈类化合物的应用价值，其合成方法的研究也备受化学家们的关注。其中最经典、最常用的方法便是烷基卤化物与金属氰盐(KCN或NaCN)的亲核取代反应。
对于一级烷基卤化物的氰基化反应，亲核取代反应是一个十分高效的方法。该方法一般需要使用极性溶剂，如乙醇/水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，可以良好至优秀的收率得到氰基化产物。但是该反应往往需要采用剧毒的KCN、NaCN、四丁基氰化胺以及在使用过程中可能会产生氰化氢的丙酮氰醇等为氰源。而以价格低廉、毒性较低的氰化锌作为氰基化试剂参与的亲核取代反应则未见报道。
对于二级烷基卤化物的亲核取代反应，该反应的反应条件通常比较苛刻，常需要高温、大极性溶剂、较长的反应时间甚至会需要相转移催化剂的参与，而且烷基卤化物在反应过程中还经常伴随着脱卤及消去等副反应的发生。此外，对于位阻较大的烷基卤化物，氰基化反应甚至不能发生，底物普适性受到极大的抑制。a)当以大极性溶剂二甲基亚砜为溶剂时，在150℃下，位阻相对较小的二级烷基氯化物，例如2-氯丁烷和2-氯辛烷，能和氰化钠发生反应，以69-70％的收率得到氰基化产物(Smiley.R.A.；Arnold.C.J.Org.Chem.1960,25,257.)。但是当烷基卤化物的位阻增加时，如环戊基溴、环己基溴时，氰基化反应则基本不发生(Shaw.J.E.；Hsia.D.Y.；Parries.G.S.；Sawyer.T.K.J.Org.Chem.1978,43,1017.)。b)当采用TMSCN/TBAF/CH3CN体系时，二级烷基卤化物的氰基化反应基本不能发生，例如环己基溴即使在82℃反应48h也仅能以低于5％的收率得到氰基化产物。(Soli.E.D.；Manoso.A.S.；Patterson.M.C.；DeShong.P.；Favor.D.A.；Hirschmann.R.；Smith.A.B.；J.Org.Chem.1999,64,3171.)。
因此，使用过渡金属催化手段实现有机卤化物的氰基化反应无疑为有机腈类化合物的合成提供了简捷高效的方法。
目前所报道的工作大多局限于金属催化的苄基卤化物的氰基化反应。2011年，河南科技大学的王健吉小组发现当以K4[Fe(CN)6]为氰源，在催化体系Pd(OAc)2/PPh3中加入适量的Na2CO3，便能在140℃下实现一级苄氯的氰基化反应(Ren,Y.；Yan,M.；Zhao,S.；Sun,Y.；Wang,J.；Yin,W.；Liu,Z.Tetrahedron Letters.2011,52,5107.)。需要指出的是，当在苄氯中苯环的邻位引入具有一定位阻的甲基时，氰基化产物的收率会有明显的降低。而若是将该催化体系应用于二级苄氯1-氯-1-苯乙烷或者1-(氯甲基)萘时，氰基化反应则基本不发生，仅能分别以2％和5％的收率得到其氰基化产物，这可能是由于二级苄氯以及萘环的位阻较大所导致的，大大抑制了底物的普适性。而当将催化剂更换为CuI，不需要向体系中加入Na2CO3，也能在180℃实现一级苄氯的氰基化反应(Ren,Y.；Dong,C.；Zhao,S.；Sun,Y.；Wang,J.；Ma,J.；Hou,C.Tetrahedron Letters 2012,53,2825.)。相比之前的工作，该催化体系更为简单，且能将苯环邻位具有位阻的的氰基化产物的收率提升至66％，在一定程度上克服了位阻对于氰基化反应的影响。不足之处在于，二级苄氯仍不能适用于该体系，且温度过高。金属催化的苄基卤化物的氰基化反应主要集中于一级苄氯，二级苄氯的氰基化反应仅有一例，即2014年，Obora等以TMSCN为氰源，使用催化体系Ni(cod)2/PPh3，在温和的条件下实现的一级苄氯、二级苄氯的氰基化反应。(Satoh,Y.；Obora,Y.RSC Adv.2014,4,15736.)。但是，该反应使用了空气中不稳定的零价镍，且该反应仅适用于一级和二级苄氯，对于未活化的烷基卤化物则不适用。
与芳香卤化物和烯基卤化物相比，非活化的烷基卤化物的偶联反应往往存在以下难点：首先，烷基卤化物中的C(sp3)-X键相较于芳基及烯基卤化物中的C(sp2)-X键更加富电子，因此更加难以与低价金属发生氧化加成；其次，即使烷基卤化物能够发生氧化加成，产生的烷基金属中间体1由于缺少像芳基那样能够稳定金属的基团，活性较高，很容易发生β-H消除生成烯烃类产物，从而终止反应的进行(表一)。此外，在碱性条件下，非活化的烷基卤化物还可能发生消除以及取代等副反应，从而影响偶联反应的进行。尤其对于二级、三级烷基卤化物来说，该副反应更易发生。
Figure GDA0003839778140000031
未活化的烷基卤化物与金属试剂的交叉偶联机理
因此，非活化的烷基卤化物的氰基化反应则十分少见，目前仅有一例报道，即G.C.Fu等在2015年所报道的紫外光诱导的烷基氯化物与四丁基氰化胺在铜催化下的氰基化反应(Ratani,T.S.；Bachman,S.；Fu,G.C.；Peters,J.C.J.Am.Chem.Soc.2015,137,13902.)。该反应的缺点是需要特殊的反应装置以及对人体有害的紫外光的长时间照射，而且所使用的氰源也较为昂贵、毒性较大。而且与活化的芳香卤化物和烯基卤化物相比，非活化的烷基卤化物很容易发生β-H消除生成烯烃类产物，从而终止反应的进行。尤其对于二级、三级烷基卤化物来说，该副反应更易发生。
因此，探究和发展廉价的催化剂如镍和廉价的配体催化的更加高效、简捷、温和的烷基卤化物的氰基化方法则显得十分迫切和需要，并且将为实现烷基腈类化合物的工业合成提供更好的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的烷基腈类化合物的制备方法所使用的氰基化试剂毒性较大、催化剂在空气中不稳定、价格昂贵、需要特殊的反应装置以及对人体有害的紫外光的长时间照射，以及官能团兼容性差、底物普适性不好等缺陷，而提供了一种烷基腈类化合物的制备方法。本发明的制备方法可以以廉价的催化体系，简捷高效地实现烷基卤化物的氰基化，而且还具有良好的官能团兼容性和底物普适性。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的烷基腈类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在添加剂和催化剂的存在下，将Zn(CN)2与如式II所示的烷基卤化物进行如下所述的偶联反应，得到式I所示的烷基腈类化合物即可；所述的添加剂包括碱；
所述的催化剂为镍类化合物和膦配体；所述的镍类化合物为0价镍、一价镍盐和二价镍盐中的一种或多种；当所述的镍类化合物包含0价镍或二价镍盐时，所述的催化剂还包括还原剂；
Figure GDA0003839778140000041
其中，X为卤素；
R1和R2独立地为未取代或R1-1取代的脂烃基、未取代或R1-2取代的脂环烃基、未取代或R1-3取代的杂环烷基、未取代或R1-4取代的杂环烯基、未取代或R1-5取代的芳基、或者、未取代或R1-6取代的杂芳基；
或者，R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-7取代的脂环烃基、未取代或R1-8取代的杂环烷基、或者、未取代或R1-9取代的杂环烯基；
所述的R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8和R1-9独立地为F、-CN、-OH、-CHO、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、＝S(即，碳原子上的两个偕氢被基团S取代)、-(CH2)n-NHR1-1-1、-(CH2)n-OR1-1-2、-(CH2)n-SR1-1-3、或Rx；所述的Rx独立地为未取代或R1-1-7取代的如下基团：C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2-C10炔基、C3～C12环烷基-(CH2)n-、“具有C2-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烷基-(CH2)n-、“具有C3-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烯基-(CH2)n-、C6-C14芳基-(CH2)n-、“具有C1-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂芳基-(CH2)n-、C1～C10烷氧基、或C6-C14芳基-(CH2)n-O-；
或者，所述的R1-3和R1-4还独立地为氮保护基团(当与氮原子连接时)；
R1-1-1为氮保护基团，R1-1-2为氧保护基团；R1-1-3为硫保护基团；n独立地为0、1、2、3或4；
所述的R1-1-7独立地为F、-CF3、-CN、-OH、-CHO、＝O、＝S、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
本发明中，所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，较佳地为腈类溶剂(例如乙腈)、酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺(HMPA或HMPT)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种)和亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO))中的一种或多种；更佳地为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂。
所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；本发明中所述如式II所示的烷基卤化物与所述的溶剂的摩尔体积比可为0.1mol/L～2mol/L，较佳地为0.25mol/L～1mol/L。
本发明中，所述的碱可为本领域该类反应中常规的碱，例如有机碱性试剂和/或无机碱性试剂；所述的有机碱性试剂较佳地为吡啶类有机碱(例如，吡啶、甲基吡啶、4-氨基吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种)和/或C1-C4烷基取代的胺(例如三乙胺和/或三丁基胺)；更佳地为4-氨基吡啶和/或4-二甲氨基吡啶；所述的无机碱性试剂较佳地为Cs2CO3和/或CsF。
本发明中，所述的催化剂中，所述的镍类化合物和所述的膦配体可为本领域常规的组合形式，例如所述的镍类化合物和所述的膦配体为独立的化合物，或者，所述镍类化合物中的部分或全部、与、所述的膦配体中的部分或全部为络合物；所述的络合物例如0价镍与膦配体的络合物、二价镍盐与膦配体的络合物、和、一价镍盐与膦配体的络合物中的一种或多种。
本发明中，所述的膦配体可为本领域该类反应中常规的膦配体，例如双齿膦配体，本发明中较佳地为三环己基膦(PCy3)、三苯基膦(PPh3)、双二苯基膦甲烷(dppm)、1,2-双(二苯膦)乙烷(dppe)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEPhos)、9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽(xantphos)、4,6-二(二苯基膦)吩嗪(NiXantPhos)、4,5-二(二叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(tBu-xantphos)和3-(二环己基膦基)-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚(CM-phos)中的一种或多种，更佳地为三环己基膦、三苯基膦、9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁中的一种或多种。
本发明中，所述的0价镍可为Ni、Ni(cod)2(cod：1,5-环辛二烯)和Ni(Cp)2(Cp：五甲基环戊二烯)中的一种或多种；较佳地为Ni和/或Ni(cod)2。
本发明中，所述的一价镍盐可为NiCl。
本发明中，所述的二价镍盐可为NiCl2、NiBr2、NiF2、NiBr2、NiI2、NiCl2·6H2O、NiCl2·glyme(glyme：乙二醇二甲醚)、NiBr2·glyme、Ni(acac)2(acac：二乙酰丙酮)、Ni(acac)2·2H2O、NiBr2·diglyme和NiBr2·DME(DME：二甲醚)中的一种或多种；较佳地为NiCl2、NiI2、NiCl2·6H2O、NiCl2·glyme、NiBr2·glyme、Ni(acac)2、Ni(acac)2·2H2O、和NiBr2·DME中的一种或多种。
本发明中，当所述镍类化合物中的部分或全部、与、所述的膦配体中的部分或全部为络合物时，其中，所述的0价镍与膦配体的络合物可为Ni(PPh3)4；所述的一价镍盐与膦配体的络合物可为NiCl·dppf；所述的二价镍盐与膦配体的络合物可为NiBr2·(PPh3)2、NiCl2·dppp、NiCl2·dppe、NiCl2·(PCy3)2和NiCl2·dppf中的一种或多种。
本发明中，所述的还原剂较佳地为Zn。
本发明的某一方案中，所述的催化剂较佳地为Ni(cod)2、NiCl2、NiBr2、NiI2、NiCl2·6H2O、NiCl2·glyme、NiBr2·glyme、Ni(acac)2、Ni(acac)2·2H2O和NiBr2·DME中的一种或多种镍类化合物，9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁中的一种或多种膦配体和Zn，或者，NiCl·dppf和9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽。
本发明中，当所述的催化剂还包括还原剂时，所述的还原剂与“所述的0价镍和/或所述的二价镍盐”的摩尔比可为1:1～20:1，较佳地为2:1～8:1(例如2:1、4:1、8:1)。
本发明中，所述的镍类化合物与所述的膦配体的摩尔比可为1:1～1:2。
本发明中，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的氰基化试剂的摩尔比可为1:0.5～1:2，较佳地为1:0.6～1:1(例如1:0.6、1:0.8、1:1)。
本发明中，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的碱的摩尔比可为1:0.5～1:5，较佳地为1:1～1:2.5(例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5)。
本发明中，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的镍类化合物的摩尔比可为1:0.01～1:1，较佳地为1:0.05～1:0.1。
本发明的某一方案中，所述的添加剂还可包括季铵盐；所述的季铵盐较佳地为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺和四丁基醋酸铵中的一种或多种；更佳地为四丁基氯化铵和/或四丁基溴化铵。所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的季铵盐的摩尔比可为1:0.2～1:2，较佳地为1:0.5～1:1(例如1:0.5、1:0.75、1:1)。
本发明中，所述偶联反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如0℃～150℃，较佳地为60℃～120℃(例如60℃、80℃、90℃、100℃、120℃)。
本发明中，所述的偶联反应可在本领域该类反应中常规的惰性气氛下进行，所述的惰性气体较佳地为氮气和/或氩气。
在所述的反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以如式II所示的烷基卤化物消失或不再反应时为反应终点。
所述的制备方法，较佳地其包括如下步骤：在惰性气氛下，在溶剂中，在添加剂和催化剂的存在下，将Zn(CN)2与如式II所示的烷基卤化物进行所述的偶联反应，得到式I所示的烷基腈类化合物即可；所述的催化剂为镍类化合物和膦配体；所述的添加剂包括有机碱性试剂；所述的镍类化合物为0价镍、一价镍盐和二价镍盐中的一种或多种；当为0价镍或二价镍盐时，所述的催化剂还包括还原剂；所述的膦配体为双齿膦配体；更佳地，当X为氯时，所述的添加剂还包括季铵盐。
本发明中，所述的X较佳地为氯、溴或碘；更佳地为氯或溴。
本发明中，所述的“取代”的个数可为一个或多个，例如1、2、3或4个；当存在多个“取代”时，所述的“取代”相同或不同。
本发明中，n较佳地独立地为0或1。
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-1取代的脂烃基时，所述的脂烃基可独立地为本领域常规的烷基、烯基或炔基。所述的烷基可独立地为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如甲基、乙基、丙基[例如异丙基]、丁基、戊基或己基)。所述的烯基可独立地为C2-C10烯基(例如C2-C6烯基)。所述的炔基可独立地为C2-C10炔基(例如C2-C6炔基)。
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-2取代的脂环烃基、或者当R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-7取代的脂环烃基时，所述的脂环烃基可独立地为C3-C20脂环烃基(例如环戊基、环己基、金刚烷基[例如
Figure GDA0003839778140000061
]、环十二烷基或
Figure GDA0003839778140000062
)。
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-3取代的杂环烷基、或者当R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-8取代的杂环烷基时，所述的杂环烷基可独立地为具有C2-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个的杂环烷基，例如吡咯烷基(又例如
Figure GDA0003839778140000063
)或哌啶基(又例如
Figure GDA0003839778140000064
)。
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-4取代的杂环烯基、或者当R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-9取代的杂环烯基时，所述的杂环烯基可独立地为具有C3-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个的杂环烯基。
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-5取代的芳基时，所述的芳基可独立地为C6-C14芳基(例如苯基)。
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-6取代的杂芳基时，所述的杂芳基可独立地为具有C1-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个的杂芳基。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基(例如
Figure GDA0003839778140000071
)。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C2-C10烯基时，所述的C2-C10烯基可独立地为C2-C 6烯基。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C2-C10炔基时，所述的C2-C10炔基可独立地为C2-C6炔基。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C3～C12环烷基-(CH2)n-时，所述的C3～C12环烷基可独立地为C3-C6环烷基。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的“具有C2-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烷基-(CH2)n-时，所述的杂环烷基可独立地为“具有C2-C5碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-3个”的杂环烷基。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的“具有C3-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烯基-(CH2)n-时，所述的杂环烯基可独立地为“具有C3-C5碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-2个”的杂环烯基。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基-(CH2)n-、或、未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基-(CH2)n-O-时，所述的C6-C14芳基可独立地为C6-C12芳基(例如苯基)。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的“具有C1-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂芳基-(CH2)n-时，所述的杂芳基可独立地为“具有C2-C9碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-3个”的杂芳基。
本发明中，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C1～C10烷氧基时，所述的C1～C10烷氧基可独立地为C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，又例如甲氧基)。
本发明中，当所述的R1-3或R1-4为氮保护基团、或当所述的R1-1-1为氮保护基团时，所述的氮保护基团较佳地为叔丁基氨基甲酸酯(BOC)或对甲苯磺酰基(Tosyl，Ts或Tos)。
本发明中，当所述的R1-1-2为氧保护基团时，所述的氧保护基团较佳地为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS/TBS)。
本发明中，当所述的R1-1-7为C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。
本发明中，当所述的R1-1-7为C1～C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，又例如甲氧基。
本发明中，当所述的Rx独立地为未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基-(CH2)n-、或、未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基-(CH2)n-O-时，所述的未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基为苯基、
Figure GDA0003839778140000081
Figure GDA0003839778140000082
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-1取代的脂烃基时，所述的R1或R2为苄基、
Figure GDA0003839778140000083
Figure GDA0003839778140000084
本发明中，当R1或R2为未取代或R1-3取代的杂环烷基时，所述的R1或R2为
Figure GDA0003839778140000085
本发明中，当R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-7取代的脂环烃基时，所述的未取代或R1-7取代的脂环烃基为
Figure GDA0003839778140000086
本发明中，当R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-8取代的杂环烷基时，所述的未取代或R1-8取代的杂环烷基为
Figure GDA0003839778140000087
在本发明的某一方案中，所述的如式II所示的烷基卤化物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1和R2独立地为未取代或R1-1取代的脂烃基、未取代或R1-2取代的脂环烃基、或、未取代或R1-3取代的杂环烷基；
或者，R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-7取代的脂环烃基、或、未取代或R1-8取代的杂环烷基；
较佳地，所述的R1-1、R1-2、R1-3、R1-7或R1-8独立地为＝O或Rx；所述的Rx独立地为未取代或R1-1-7取代的如下基团：C6-C14芳基-(CH2)n-或C6-C14芳基-(CH2)n-O-，或者，所述的R1-3和R1-4独立地为氮保护基团。
所述的如式II所示的烷基卤化物，可选自如下任一结构：
Figure GDA0003839778140000091
所述的如式I所示的烷基腈类化物，可选自如下任一结构：
Figure GDA0003839778140000092
Figure GDA0003839778140000101
本发明还提供了一种烷基卤化物，其结构如下任一所示：
Figure GDA0003839778140000102
定义
在此描述的化合物可以包含一个或多个非对称中心，并且从而能以多种异构体形式存在，例如，对映体和/或非对映体。例如，在此描述的化合物可以处于单一的对映体、非对映体或几何异构体的形式，或可以处于立体异构体的混合物形式，包括外消旋混合物以及复函一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法从混合物中分离出来，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。
术语“取代的”是指基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基替换。除非另作说明，“取代的基团”是指在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当在任何给出的结构中的多于一个位置被取代时，在每个位置的取代基或是相同的或是不同的。术语“取代的”预期包括被有机化合物的所有允许的取代基的取代，在此描述的取代基的任何一个都能导致稳定化合物的形成。本发明预期这种结合的任何一个以及全部，以便达到稳定的化合物。
术语“取代”是指基团通过单键、双键或者稠合的方式连接。所述的稠合例如脂环烃基基团与取代基共边连接，又例如
Figure GDA0003839778140000103
示例性碳原子取代基包括但不限于，-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-OH、-CO2H、-CHO、C1-10烷基、C2-C 10烯基、C2-C 10炔基、C3-C20环烷基、3-10元杂环基、C6-C14芳基以及5-6元杂芳基；或在碳原子上的两个偕氢被基团(例如O、S或N)替换(例如形成＝O、＝S或亚胺)。
本发明中，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或如在此描述的满足杂原子的化合价并且导致稳定部分的形成的任何合适的取代基。
本发明中，氮原子可以是取代的或未取代的，只要化合价允许，并且包括伯、仲、叔以及季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于，氢、-OH、-CN、C1-10烷基、C2-C 10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、3-10元杂环基、以及C6-C14芳基。在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称作氨基保护基团)。氮保护基团在该领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，约翰威利国际出版公司(John Wiley&Sons)，1999，通过引用结合在此。例如，氮保护基团(如酰胺基团)包括但不限于，甲酰胺，乙酰胺，以及苯甲酰胺；氮保护基团(例如氨基甲酸酯基团)包括但不限于，甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-二苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、[2-(1,3-二硫化环戊烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-乙磷基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基异丙磷基氨基甲酸酯(Ppoc)、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、以及2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)；氮保护基团(例如磺酰胺基团)包括但不限于，对-甲苯磺酰胺(Ts)，苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-tri甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、以及4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)；其他氮保护基团包括但不限于，N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-亚环己基胺、N-硼烷衍生物、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦胺(Dpp)、二甲基硫代膦胺(Mpt)、二苯基硫代膦胺(Ppt)、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、以及3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
本发明中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(也称作羟基保护基团)。氧保护基团在本领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团(ProtectingGroups in Organic Synthesis)，T.W.Greene以及P.G.M.Wuts，第三版，约翰威利国际出版公司(John Wiley&Sons)，1999，通过引用结合在此。示例性氧保护基团包括但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(Peoc)、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯以及甲苯磺酸酯(Ts)。
本发明中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基团(也称作巯基保护基团)。硫保护基团在本领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团，示例性硫保护基团可为上述示例性氧保护基团。
术语“卤素”是指氟(氟，-F)，氯(氯，-Cl)，溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
术语“脂烃基”是指烷基、烯基或炔基。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)的直链或支链的饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)，优选C1～C4烷基。术语“C1～C6烷基”较佳地独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；其中，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、1-乙基-丙基(3-戊基、C5)、1-甲基-丁基(2-戊基、C5)、2-甲基-1-丁基(C5)、3-甲基-1-丁基(C5)、新戊基(C5)、异戊基或3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)、正己基(C6)以及异己基(C6)。术语“C1～C4烷基”意指包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、或异丁基。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳双键并且没有碳碳三键的直链或支链的烃基团(“C2-C20烯基)”。该一个或多个碳碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。在一些实施例中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-C 6烯基”)，例如，乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等等。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳三键以及任选地一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基团(“C2-C 20炔基”)。该一个或多个碳碳三键可以是内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。在一些实施例中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2-C 10炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)，例如，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)、戊炔基(C5)、己炔基(C6)等等。炔基的另外的实包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等等。
术语“脂环烃基”是指单环的(“单环的脂环烃基”)或者包含稠合的、桥联的或螺的多环系统(例如二环系统(“二环的脂环烃基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的碳环取代基。在一些实施例中，脂环烃基具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-C20脂环烃基。在一些实施例中，脂环烃基具有3-10个碳原子的环可以表示为C3-C10脂环烃基，包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、2,3-二氢化茚基(C9)、八氢-1H-茚基(C9)、1,2,3,4-四氢-萘基(C10)、5,6,7,8-四氢-萘基(C10)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)。在一些实施例中，“脂环烃基”是具有3至12个环原子的单环的，饱和的碳环基基团(“C3-C 12环烷基”)，例如环十二烷基
Figure GDA0003839778140000131
在一些实施例中，“脂环烃基”是具有3至12个环原子的多环的，饱和的碳环基基团(“C3-C 12环烷基”)，例如金刚烷基
Figure GDA0003839778140000132
在一些实施例中，“脂环烃基”是具有3至20个环原子的多环的，不饱和的碳环基基团(“C3-C 20环烷基”)，例如
Figure GDA0003839778140000133
术语“环烷基”是指饱和的单环、或者包含稠合的、桥联的或螺的多环系统的碳环取代基。在一些实施例中，具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-C20环烷基。在一些实施例中，“C3-C12环烷基”是具有3-12个碳原子的单环的，饱和的碳环基基团，较佳地为C3-C6环烷基，例如环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)。环烷基的另外的实包括环庚基(C7)、环辛基(C8)、金刚烷基(C10)以及环十二烷基(C12)。
“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂环烯基”。“杂环基”是指具有C2-C10碳原子以及1至4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的非芳香族环系统的基团。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是稠合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括如以上定义的杂环系统，与一个或多个碳环基基团稠合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或如以上定义的杂环系统，与一个或多个芳基或杂芳基稠合的(其中连接点在杂环上)。在一些实施例中，杂环基基团是具有C2-C10碳原子以及1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮，氧，以及硫)的非芳香族环系统。
“杂环烷基”是指如上所述的饱和的非芳香族环系统的“杂环基”。包含一个杂原子的示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基。包含一个杂原子的示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁基、环氧丙烷基以及硫杂环丁烷基。包含一个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。包含两个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，二氧戊环基、氧杂硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)以及唑烷-2-酮。包含三个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基以及噻二唑啉基。包含一个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫化环戊烷基。包含两个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基以及二噁烷基。包含三个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，三嗪烷基(triazinanyl)。包含一个杂原子的示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基以及硫杂环庚烷基。包含一个杂原子的示例性8-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环辛四烷基(azocanyl)、氧杂环辛四烷基(oxecanyl)以及硫杂环辛四烷基(thiocanyl)。稠合至C6芳基环(在此也称为5,6-二环杂环)的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等等。稠合至芳基环的示例性6-元杂环基基团(在此也称为6,6-二环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。
“杂环烯基”是指如上所述的含有烯键的、不饱和的非芳香族环系统的“杂环基”。在一些实施例中，杂环烯基是指杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基。示例性1,2,5,6-四氢吡啶基、4,5-二氢恶唑基。
“芳基”是指具有6-14个原子以及零个杂原子、单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“C6-C14芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有6个环原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有10个环原子(“C10芳基”；例如，联苯基或萘基<如1-萘基和2-萘基>)。在一些实施例中，芳基基团具有14个环原子(“C14芳基”；例如，菲基或蒽基)。除非另有规定，芳基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施例中，该芳基基团是任选取代的C6-C14芳基。在某些实施例中，该芳基基团是任选取代的C6-C12芳基。在本发明中，芳基包括未取代的或取代的芳基，其中取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C10环烷基、-CN、羟基、醛基、酰基、-NR2-3R2-4，其中R2-3和R2-4为H或C1-C4烷基。代表性的芳基包括带有给电子和/或吸电子取代基的芳基，如对甲苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基等。)
“杂芳基”是指具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-10元单环的或二环的4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。在其中一个环不包括杂原子的二环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中连接点可以是在其中一环上，即，或者该环承载杂原子(例如，2-吲哚基)或该环不包含杂原子(例如，5-吲哚基)。在某些实施例中，杂芳基基团是具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-6元芳香族环系统(“5-6元杂芳基”)；在此定义范围内的杂芳基，包含一个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，吡咯基、呋喃基以及噻吩基。包含两个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，三氮唑基、噁二唑基以及噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，四唑基。包含一个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，吡啶基。包含两个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。包含三或四个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，独自地三嗪基以及四嗪基。示例性5,6-二环杂芳基基团包括但不限于，吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-二环杂芳基基团包括但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基以及喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括但不限于，吖啶基、咔唑基。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。除非另有规定，杂芳基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，该杂芳基基团是任选取代的5-10元杂芳基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷硫基”包含以上烷基和环烷基的定义。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可以以廉价的催化体系，简捷高效地实现二级烷基卤化物的氰基化，而且还具有良好的官能团兼容性和底物普适性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
制备例1(1a)
Figure GDA0003839778140000151
氩气保护下，向装有搅拌子的反应瓶中依次加入对甲苯磺酰氯(495.7mg,2.6mmol)，吡啶(3mL)，再向体系中慢慢加入4-氯哌啶(239.2mg,2mmol)，再以吡啶(2mL)洗涤管壁，室温反应19h。向体系中加入饱和硫酸铜溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1至2:1,产物为白色固体546.2mg，产率大于99％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8Hz,2H),7.34(d,J＝8Hz,2H),4.15-4.10(m,1H),3.22-3.16(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.44(s,3H),2.17-2.10(m,2H),1.97-1.89(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.63,132.99,129.66,127.48,55.25,42.83,33.93,21.44.
制备例2(1b)
Figure GDA0003839778140000161
空气下，向装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入4-苯基环己酮(3.48g,20mmol)，甲醇(40mL)，充分溶解后，向体系中分四批加入硼氢化钠(908.4mg,24mmol)(15分钟内加完)，室温反应5h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接用于下一步反应。
氩气保护下，装有搅拌子得反应瓶中依次加入上述粗产物，三苯基膦(2.62g,10mmol)，DCM(40mL)充分溶解，室温下缓慢加入三氯乙酰胺(1.62g,10mmol)，加热至40℃反应14h，TLC检测反应完全。冷水淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为无色液体1.26g，两步总收率32％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.16(m,5H),4.51-4.50(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.11-1.98(m,4H),1.91-1.83(m,2H),1.71-1.67(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.73,128.32,126.73,126.02,59.06,43.54,34.12,27.59.
制备例3(1c)
Figure GDA0003839778140000162
空气下，向装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入5-甲氧基-2-萘满酮(3.52g,20mmol)，甲醇(100mL)，充分溶解后，向体系中分四批加入硼氢化钠(907.9mg,24mmol)(15分钟内加完)，室温反应3h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1至5:1，产物为黄色固体，直接用于下一步反应。
空气下，装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入上述粗产物,二氯甲烷(50mL)，三乙胺(5.6mL,40mmol)，甲基磺酰氯(1.9mL,24mmol)慢慢滴加，室温反应2h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应。
空气下，向上一步粗产物中依次加入四丁基氯化铵(8.34g,30mmol)，乙腈(100mL)充分溶解，加热至80℃反应6h，TLC检测反应完全。浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为白色固体1.15g，三步总收率29％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝8Hz,1H),6.69-6.66(m,2H),4.39-4.34(m,1H),3.81(s,3H),3.26(dd,J＝16.4Hz,4.8Hz,1H),3.06(dd,J＝16.8Hz,7.6Hz,1H),2.95(dt,J＝17.6Hz,6Hz,1H),2.73-2.65(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.11-2.02(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.10,134.93,126.55,123.69,121.01,107.45,56.35,55.18,39.36,32.11,21.69.IR(neat):2948,2926,2890,2833,1600,1584,1466,1432,1338,1306,1253,1232,1214,1196,1184,1166,1153,1119,1090,1072,1057,1004,961,897,854,770,754,709,681.HRMS(EI)C11H13OCl[M]+:计算值：196.0655,测定值196.0660.
制备例4(1d)
Figure GDA0003839778140000171
空气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入2-茚醇(1.34g,10mmol)，二氯甲烷(2mL)溶解，吡啶(16μL,0.2mmol)，冰浴下，慢慢滴加氯化亚砜(2.97mL,41mmol)，10min内滴完，冰浴下反应0.5h，恢复至室温反应，加热回流反应4h，TLC检测反应完成。饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为浅黄色液体985.0mg，产率65％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.19(m,4H),4.75-4.70(m,1H),3.43(dd,J＝16.8Hz,6.4Hz,2H),3.21(dd,J＝16.8Hz,3.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.13,126.94,124.59,59.16,43.82.IR(neat):3073,3025,2959,2887,2848,2824,1481,1461,1420,1311,1285,1256,1210,1161,1024,976,913,812,740.HRMS(EI)C9H9Cl[M]+:计算值：152.0393,测定值：152.0390.
制备例5(1e)
Figure GDA0003839778140000172
氩气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入环十二醇(1.84g,10mmol)，二氯甲烷(20mL)溶解，冰浴下，缓慢加入氯化亚砜(1.09mL,15mmol)后，搅拌1h；继续向体系中加入四氯化钛(1mL,1M in toluene,1mmol)，搅拌0.5h。水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，再经GPC分离，产物为无色液体1.24g，产率61％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14-4.08(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.45-1.26(m,16H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ60.14,33.78,23.70,23.64,23.37,23.32,21.82.
制备例6(1h)
Figure GDA0003839778140000181
氩气保护下，反应瓶中依次加入N-苄基-3-吡咯烷醇(1.06g,6mmol)，甲苯(11mL)，三氯氧磷(2.3mL,24.6mmol)，加热回流4h，TLC检测反应完全。反应液被慢慢倒入冰水中淬灭反应，固体碳酸钾调节体系pH至碱性，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为正戊烷至乙酸乙酯，产物为黄色液体807.4mg，产率69％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.22(m,5H),4.39-4.33(m,1H),3.66(dd,J＝24.8Hz,12.8Hz,2H),3.07(dd,J＝10.4Hz,6.4Hz,1H),2.78-2.61(m,3H),2.45-2.35(m,1H),2.10-2.02(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.47,128.62,128.24,127.02,63.21,59.93,56.24,52.45,35.80.IR(neat):2794,1495,1453,1377,1350,1259,1126,1072,1028,909,740,697.HRMS(ESI)C11H15ClN[M+H]+:计算值：196.0888,测定值：196.0885.
制备例7(1i)
Figure GDA0003839778140000182
氩气保护下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入苯丙醛(1.34g,10.7mmol)，四氢呋喃(20mL)，冰水浴，甲基溴化镁(2mL,1M in THF,12mmol)慢慢加入到该体系中，恢复至室温反应20h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，产物为无色液体，直接用于下一步反应。
氩气保护下，装有搅拌子得反应瓶中依次加入上述粗产物，三苯基膦(5.25g,20mmol),二氯甲烷(20mL)充分溶解，室温下缓慢加入三氯乙酰胺(3.25g,20mmol)，室温反应4h，TLC检测反应完全。冷水淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为无色液体950.9mg，两步总收率56％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.19(m,5H),4.02-3.94(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.03,128.47,128.42,126.00,57.88,41.85,32.82,25.37.
制备例8(1j)
Figure GDA0003839778140000183
硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为无色液体851.4mg，两步总收率47％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,3H),3.83-3.77(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.84-1.64(m,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.20,128.49,128.42,125.98,64.75,39.72,32.71,31.55,10.85.IR(neat):3060,3027,2967,2939,2874,1603,1496,1454,1381,1301,1237,1030,966,903,836,807,746,698,660.HRMS(EI)C11H15Cl[M]+:计算值：182.0862,测定值：182.0857.
制备例9(1k)
Figure GDA0003839778140000191
氩气保护下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入苯丙醛(2.68g,20mmol)，四氢呋喃(40mL)，冰水浴，异丙基溴化镁(12mL,2M in 2-Me-THF,24mmol)慢慢加入到该体系中，恢复至室温反应20h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1至10:1，产物为无色液体1.10g，收率31％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.16(m,5H),3.41-3.37(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.68-2.61(m,1H),1.83-1.63(m,4H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.31,128.38,128.32,125.71,76.05,35.87,33.61,32.40,18.71,17.13.
空气下，装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入s-1k，二氯甲烷(30mL)，三乙胺(1.67mL,12mmol)，甲基磺酰氯(0.56mL,7.2mmol)慢慢滴加，室温反应19h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应。
空气下，向上一步粗产物中依次加入四丁基氯化铵(2.5g,9mmol)，乙腈(30mL)充分溶解，加热至80℃反应10h，TLC检测反应完全。浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为无色液体574.2mg，三步总收率15％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.28(m,2H),7.27-7.18(m,3H),3.82-3.77(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.29,128.52,128.43,125.99,69.62,37.49,34.38,33.13,19.90,17.23.IR(neat):3029,2964,2871,1603,1496,1455,1387,1369,1247,1030,809,796,747,698,658.HRMS(EI)C12H17Cl[M]+:计算值：196.1019,测定值：196.1027.
制备例10(1l)
Figure GDA0003839778140000192
空气下，向装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮(1.78g,10mmol)，乙醇(20mL)，充分溶解后，向体系中分四批加入硼氢化钠(454.0mg,12mmol)(15分钟内加完)，室温反应1.5h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应。
氩气下，干燥的反应瓶中依次加入三苯基膦(5.25g,20mmol)，四氯化碳(2.03mL,21mmol)，二氯甲烷(40mL)，并将反应瓶置于冰浴中搅拌10min。在冰浴下将上述粗产物溶于10mL DCM中，并将其慢慢滴加到反应体系中。加毕，将体系恢复至室温，并反应14h。TLC检测反应完全，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为无色液体1.63g，产率82％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.01-3.93(m,1H),3.78(s,3H),2.82-2.64(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.87,133.04,129.37,113.82,57.88,55.19,42.09,31.89,25.38.
制备例11(1m)
Figure GDA0003839778140000201
氩气保护下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(4.27g,20mmol)，四氢呋喃(100mL)。-78℃下，将环己基氯化镁(10mL,2M in Et2O,20mmol)慢慢加入到该体系中，恢复至室温反应8h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙醚＝5:3到1:1，产物为白色固体2.4g，产率70％。
空气下，装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入s-1m(2.38g,8mmol)，二氯甲烷(40mL)，三乙胺(2.22mL,16mmol)，甲基磺酰氯(0.75mL,9.6mmol)慢慢滴加，室温反应19h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应。
空气下，向上一步粗产物中依次加入n-Bu4NCl(3.34g,12mmol)，CH3CN(40mL)充分溶解，加热至80℃反应10h，TLC检测反应完全。浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为：石油醚：乙醚＝20:1至10:1，产物为白色固体697.6mg,三步总收率19％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(600MHz,CDCl3,60℃)δ4.13(d,J＝12Hz,2H),3.56(t,J＝6.0Hz,1H),2.66(t,J＝12.0Hz,2H),1.90-1.77(m,5H),1.71-1.66(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.45(s,9H),1.44-1.13(m,7H).13C NMR(150MHz,CDCl3,60℃)δ154.76,79.33,74.19,43.79(br),40.78,39.74,31.27,30.13(br),28.48,28.38(br),28.02(br),26.31,25.95.IR(neat):2925,2847,1682,1446,1416,1368,1284,1246,1225,1162,1121,1090,1075,1015,975,951,867,772,710.HRMS(ESI)C17H31NClO2[M+H]+:计算值：316.2038,测定值：316.2036.
制备例12(1n)
Figure GDA0003839778140000211
空气下，向装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入二苄基甲酮(2.10g,10mmol)，乙醇(20mL)，充分溶解后，向体系中分四批加入硼氢化钠(454.0mg,12mmol)(15分钟内加完)，室温反应2h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应。
氩气保护下，装有搅拌子得反应瓶中依次加入上述粗产物，二氯甲烷(20mL)充分反应，冰水浴下，加入吡啶(1.61mL,20mmol)，二(三氯甲基)碳酸酯(1.48g,5mmol)缓慢加入，加热回流反应10h，TLC检测反应完全。1M盐酸水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚至石油醚，产物为无色液体1.42g，两步总收率62％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.19(m,10H),4.32-4.26(m,1H),3.10(dd,J＝14.4Hz,5.6Hz,2H),3.00(dd,J＝14Hz,8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.80,129.30,128.38,126.77,63.94,44.25.
制备例13(1o)
Figure GDA0003839778140000212
氩气保护下，向装有搅拌子和回流冷凝管的三颈瓶中依次加入溴化苄(1.78mL,15mmol)，4-羟基-2-丁酮(881.1mg,10mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.64mL,16mmol)，150℃反应2h，TLC检测反应完全。1M盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1，产物为无色液体，直接用于下一步反应。
空气下，向装有搅拌子的蛋形瓶中依次加入ss-1o，乙醇(20mL)，充分溶解后，向体系中分四批加入硼氢化钠(454.0mg,12mmol)(15分钟内加完)，室温反应3h，TLC检测反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接用于下一步反应。
氩气保护下，装有搅拌子得反应瓶中依次加入上述粗产物，三苯基膦(5.25g,20mmol)，二氯甲烷(20mL)充分溶解，室温下缓慢加入三氯乙酰胺(3.25g,20mmol)，40℃反应10h，TLC检测反应完全。冷水淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30:1，产物为无色液体1.42g，三步总收率71％，1HNMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.24(m,5H),4.51(d,J＝1.6Hz,2H),4.30-4.22(m,1H),3.68-3.57(m,2H),2.08-1.89(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.25,128.37,127.62,73.13,67.17,55.58,40.30,25.48.IR(neat):3031,2970,2920,2862,1496,1454,1360,1306,1281,1204,1095,1070,1028,909,818,735,696,675.HRMS(EI)C11H15OCl[M]+:计算值：198.0811,测定值：198.0809.
制备例14(1p)
Figure GDA0003839778140000221
硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，产物为无色液体1.63g，三步总收率40％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.28(m,2H),7.04-7.00(m,2H),4.46(s,2H),4.27-4.22(m,1H),3.67-3.56(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.25(d,1J＝244.6Hz),134.00(d,4J＝3.1Hz),129.32(d,3J＝7.3Hz),115.16(d,2J＝21.3Hz),72.43,67.19,55.55,40.28,25.52.IR(neat):2976,2926,2866,1604,1509,1480,1444,1419,1379,1358,1221,1156,1089,1071,1015,822,763,674.HRMS(EI)C11H14OFCl[M]+:计算值：216.0717,测定值：216.0721.
制备例15(1q)
Figure GDA0003839778140000222
硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，产物为无色液体960mg，三步总收率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),4.57(s,2H),4.30-4.22(m,1H),3.73-3.61(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.80,132.02,127.50,118.67,111.06,71.90,67.58,55.25,40.00,25.39.IR(neat):2973,2926,2868,2228,1611,1507,1479,1444,1416,1379,1360,1307,1263,1206,1094,1071,1020,817,672.HRMS(ESI)C12H15ClNO[M+H]+:计算值：224.0837,测定值：224.0838.
制备例16(1r)
Figure GDA0003839778140000231
硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到10:1，产物为浅黄色液体1.35g，三步总收率52％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(d,J＝2.4Hz,2H),6.38(t,J＝2.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.31-4.22(m,1H),3.79(s,6H),3.68-3.56(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.82,140.70,105.22,99.57,73.02,67.16,55.54,55.26,40.27,25.48.IR(neat):2933,2865,2838,1596,1459,1430,1357,1320,1296,1204,1151,1112,1056,1023,920,832,670.HRMS(ESI)C13H20ClO3[M+H]+:计算值：259.1095,测定值：259.1089.
制备例17(1s)
Figure GDA0003839778140000232
氩气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入二异丙胺(1.55mL,11mmol)，四氢呋喃(30mL)，-78℃下，慢慢加入正丁基锂(6.25mL,1.6M in hexane,10mmol)，搅拌0.5h后，向体系中加入苯乙酮(1.17mL,10mmol)，0.5h后，缓慢加入丙醛(1.43mL,20mmol)，反应2h，乙酸/水(1mL/1mL)混合液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1至5:1，产物为无色液体1.41g，产率79％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.49-7.45(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.33(s,1H),3.18(dd,J＝17.6Hz,2.8Hz,1H),3.04(dd,J＝17.6,9.2Hz,1H),1.70-1.52(m,2H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ200.97,136.73,133.45,128.60,128.01,69.05,44.53,29.32,9.91.
空气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入s-1s(1.41g,8.0mmol)，吡啶(12.9μL,0.16mmol)，0℃下，慢慢滴加氯化亚砜(0.64mL,8.8mmol)，恢复至室温反应2h。TLC检测反应完全，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，短硅胶柱快速柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，产物为浅黄色液体1.45g，产率92％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.49-7.46(m,2H),4.54-4.48(m,1H),3.57(dd,J＝17.2Hz,7.6Hz,1H),3.26(dd,J＝16.8Hz,5.6Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.67,136.61,133.39,128.65,128.08,59.19,46.56,31.32,10.85.IR(neat):2969,2936,2876,1684,1597,1580,1448,1370,1346,1303,1272,1212,1182,1013,1002,979,918,796,752,688.HRMS(ESI)C11H14ClO[M+H]+:计算值：197.0728,测定值：197.0731.
制备例18(3a)
Figure GDA0003839778140000241
氩气保护下，向装有搅拌子反应瓶中依次加入4-溴哌啶溴化氢盐(4.90g,20mmol)，吡啶(50mL)充分溶解，向体系中慢慢加入对甲苯磺酰氯(5.70g,30mmol)，室温反应18h。向体系中加入饱和硫酸铜溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝10:1:1至5:1:1，产物为白色固体5.12g，产率80％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8Hz,2H),4.27-4.21(m,1H),3.23-3.17(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.44(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.09-2.01(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.66,133.16,129.70,127.52,47.76,43.75,34.64,21.48.
制备例19(3e)
Figure GDA0003839778140000242
空气下，装有搅拌子的反应瓶中加入环十二醇(1.84g,10.0mmol)，在100℃下加热溶解，再加入三溴化磷(470μL,5.0mmol)，加毕，继续反应2h。TLC检测反应完全，将体系倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，产物为无色液体912.0mg，产率37％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29-4.22(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.45-1.27(m,16H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ53.98,34.63,23.65,23.63,23.39,22.71.IR(neat):2928,2862,2850,1468,1444,1345,1244,1206,1183,782,750,719,699.HRMS(EI)C12H23Br[M]:计算值：246.0983,测定值：246.0981.
制备例20(3l)
Figure GDA0003839778140000251
空气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入s-1l(1.80g,10mmol)，乙醚(20mL)溶解，0℃下，三溴化磷(0.47mL,5.0mmol)慢慢滴加到混合物中，恢复至室温反应4.5h。TLC检测反应完全，水淬灭反应，室温搅拌30min，乙醚萃取有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚至石油醚：乙酸乙酯＝10:1，产物为无色液体1.02g，产率42％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),4.10-4.02(m,1H),3.79(s,3H),2.83-2.76(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.91,132.88,129.40,113.84,55.23,50.93,42.87,32.99,26.51.
制备例21(NiCl·dppf)
Figure GDA0003839778140000252
在充满氮气的手套箱内，25mL的封管中依次加入Ni(cod)2(0.53mmol,146.0mg)，dppf(0.53mmol,294.0mg)和苯(10mL)。室温搅拌10分钟后，向体系中加入氯苯(1mL)。将该体系置于室温反应16小时后，得黄色悬浮液。将黄色悬浮液抽滤，正己烷洗涤，真空干燥得黄色固体。在-30℃下，以正己烷和四氢呋喃重结晶得浅黄色固体109mg，产率32％。该金属络合物是顺磁性的，所以无法进行核磁表征。元素分析C34H28ClFeNiP2:计算值：C 62.97％,H4.35％；测定值：:C 62.64％,H 4.61％.
实施例1(2a)
Figure GDA0003839778140000253
以1a的氰基化反应为例：充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入NiCl2·6H2O(5.9mg,0.025mmol)，DMAP(122.2mg,1.0mmol)，Zn(CN)2(47.0mg,0.4mmol)，Zn(13.1mg,0.2mmol)，n-Bu4NCl(69.5mg,0.25mmol)，XantPhos(14.5mg,0.025mmol)，1a(136.9mg,0.5mmol)和CH3CN(1.0mL)(若烷基氯化物为液体，则在乙腈之后加入体系)。盖好盖子后移出手套箱，置于已100℃油浴反应8h。短硅胶柱抽滤，DCM洗涤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1到2:1，产物为白色固体115.0mg，收率86％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8Hz,2H),7.34(d,J＝8Hz,2H),3.11(t,J＝5.6Hz,4H),2.76-2.70(m,1H),2.44(s,3H),2.04-1.89(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.96,132.61,129.81,127.46,120.33,43.75,27.82,25.21,21.46.
实施例2(2b)
Figure GDA0003839778140000261
充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入NiCl2·glyme(5.5mg,0.025mmol)，DMAP(122.2mg,1.0mmol)，Zn(CN)2(47.0mg,0.4mmol)，Zn power(13.1mg,0.2mmol)(alfa100mesh activated)，n-Bu4NCl(104.2mg,0.375mmol)，XantPhos(14.5mg,0.025mmol)，CH3CN(1.0mL)和1b(97.4mg,0.5mmol)。盖好盖子后移出手套箱，置于已100℃油浴反应8h。短硅胶柱抽滤，DCM洗涤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝2:1，产物为无色液体68.7mg，收率74％(一组非对映异构体，比例为1.6:1)，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3),two isomers:δ7.32-7.15(m),3.02-2.99(m),2.56-2.42(m),2.24-2.19(m),2.11-2.08(m),1.99-1.94(m),1.91-1.79(m),1.76-1.64(m),1.50-1.39(m)；13C NMR(100MHz,CDCl3)two isomers,δ145.91,145.67,128.38,128.37,126.63,126.49,126.27,126.22,122.52,121.86,43.39,42.66,32.51,30.01,29.77,28.58,27.80,26.55.IR(neat):3027,2933,2860,2239,1601,1493,1449,1068,1030,1004,932,898,756,699.HRMS(EI)C13H15N[M]+:计算值：185.1204,测定值：185.1206.
实施例3(2c)
Figure GDA0003839778140000262
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30:1，产物为白色固体77.7mg，收率83％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝8Hz,1H),6.70-6.67(m,2H),3.80(s,3H),3.11-2.97(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.03-1.94(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.08,133.42,126.52,123.42,122.03,120.79,107.62,55.12,32.30,25.79,25.06,21.11.IR(neat):2965,2925,2840,2239,1584,1464,1436,1345,1313,1263,1247,1219,1096,1065,1016,962,938,909,887,817,796,769,710,689.HRMS(ESI)C12H14NO[M+H]+:计算值：188.107,测定值：188.1068.
实施例4(2d)
Figure GDA0003839778140000263
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝40:1，产物为无色液体58.0mg，收率81％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.19(m,4H),3.37-3.22(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.60,127.21,124.35,122.36,37.29,27.54.IR(neat):3026,2954,2915,2853,2240,1584,1484,1460,1448,1437,1312,1260,1229,1155,1097,1025,1010,769,741,715.HRMS(ESI)C10H10N[M+H]+:计算值：144.0808,测定值：144.0805.
实施例5(2e)
Figure GDA0003839778140000271
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为无色液体49.3mg，收率51％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.67-2.61(m,1H),1.79-1.62(m,4H),1.59-1.29(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ123.14,27.05,26.38,23.55,23.36,23.13,23.01,21.75.
实施例6(2f)
Figure GDA0003839778140000272
采用实施例1方案，置于120℃反应8h。硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为白色固体66.0mg，收率82％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.90(s,1H),2.17-2.13(m,4H),1.94-1.87(m,4H),1.77-1.73(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ122.15,36.91,36.62,36.52,33.00,30.32,26.82,26.66.
实施例7(2g)
Figure GDA0003839778140000273
充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入NiCl2(3.2mg,0.025mmol)，DMAP(122.2mg,1.0mmol)，Zn(CN)2(47.0mg,0.4mmol)，Zn(13.1mg,0.2mmol)，n-Bu4NCl(104.2mg,0.375mmol)，XantPhos(14.5mg,0.025mmol)，氯化胆甾醇cholesteryl chloride(1g)(202.6mg,0.5mmol)和CH3CN(2mL)。盖好盖子后移出手套箱，置于已100℃油浴反应10h。短硅胶柱抽滤，DCM洗涤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为白色固体95.6mg，收率48％(一组非对映异构体，比例为2.3:1)，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3):two isomers,δ5.49-5.48(m,minor isomer),5.40-5.39(m,majorisomer),2.98(s),2.55-2.48(m),2.40-2.33(m),2.23-2.20(m),2.04-1.77(m),1.68-0.95(m),0.93-0.90(m),0.87-0.85(m),0.67(s)；13C NMR(100MHz,CDCl3)two isomersδ138.65,137.03,124.18,122.81,122.42,121.58,56.59,56.51,56.04,55.99,49.97,49.76,42.18,39.56,39.44,38.01,36.99,36.59,36.10,35.74,35.70,35.47,35.40,34.56,31.66,31.58,31.55,29.45,28.97,28.16,28.13,27.94,26.14,24.64,24.18,24.15,23.76,22.76,22.51,20.68,20.64,19.06,19.00,18.64,11.78.IR(neat):2942,2906,2888,2868,2847,2235,1464,1438,1381,1366,1027,826,798.HRMS(ESI)C28H49N2[M+NH4]+:计算值：413.3890,测定值：413.3886.
实施例8(2h)
Figure GDA0003839778140000281
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1到2:1，产物为无色液体77.3mg，收率83％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.23(m,5H),3.63(dd,J＝14.4Hz,13.2Hz,2H),3.03-2.96(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.70-2.59(m,3H),2.27-2.18(m,1H),2.14-2.06(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.01,128.50,128.28,127.16,122.24,59.13,56.95,52.57,29.02,26.10.IR(neat):3026,2962,2915,2798,2737,2239,1494,1453,1379,1350,1269,1130,1073,1028,910,888,741,699.HRMS(ESI)C12H15N2[M+H]+:计算值：187.123,测定值：187.1228.
实施例9(2i)
Figure GDA0003839778140000282
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为无色液体66.5mg，收率84％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),2.89-2.82(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.60-2.51(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.04,128.52,128.29,126.27,122.66,35.60,33.05,24.71,17.85.
实施例10(2j)
Figure GDA0003839778140000283
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1到2:1，产物为无色液体71.4mg，收率82％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),2.91-2.84(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.98-1.78(m,2H),1.63(quint,J＝7.2Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.16,128.51,128.30,126.26,121.82,33.52,33.17,32.47,25.40,11.41.IR(neat):3028,2968,2934,2878,2237,1603,1497,1455,1385,1030,920,750,699.HRMS(ESI)C12H16N[M+H]+:计算值：174.1277,测定值：174.1276.
实施例11(2k)
Figure GDA0003839778140000291
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为无色液体56.7mg，收率61％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),2.94-2.87(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.00-1.76(m,3H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.22,128.53,128.32,126.28,120.87,38.33,33.48,31.76,29.98,20.83,18.59.
实施例12(2l)
Figure GDA0003839778140000292
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50:1到10:1，产物为无色液体83.8mg，收率88％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.83-2.76(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.59-2.50(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.01,132.00,129.18,122.68,113.87,55.09,35.79,32.10,24.57,17.80.IR(neat):2980,2937,2861,2836,2238,1611,1584,1512,1456,1300,1243,1178,1110,1033,824,760,703.HRMS(ESI)C12H19N2O[M+NH4]+:计算值：207.1492,测定值：207.1489.
实施例13(2m)
Figure GDA0003839778140000293
采用实施例1方案，100℃反应13h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙醚＝4:1，产物为白色固体73.8mg，分离收率48％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(600MHz,CDCl3,60℃)δ4.16(bs,2H),2.68(dd,J＝22.8Hz,10.8Hz,2H),2.22(t,J＝7.2Hz,1H),1.89-1.84(m,2H),1.82-1.72(m,3H),1.71-1.58(m,4H),1.45(s,9H),1.36-1.14(m,7H)；13C NMR(150MHz,CDCl3,60℃)δ154.59,119.59,79.52,44.55,43.59,35.99,34.87,31.75,30.48,29.66,29.56,28.40,26.02,25.94,25.79.IR(neat):2922,2854,2231,1691,1452,1430,1365,1312,1301,1285,1269,1235,1178,1133,1091,1082,978,944,869,766.HRMS(ESI)C18H34N3O2[M+NH4]+:计算值：324.2646,测定值：324.2644.
实施例14(2n)
Figure GDA0003839778140000301
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30:1，产物为白色固体84.7mg，收率77％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.19(m,10H),3.03-2.96(m,1H),2.88(d,J＝7.2Hz,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.68,128.92,128.64,127.17,121.17,37.81,35.73.
实施例15(2o)
Figure GDA0003839778140000302
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30:1，产物为无色液体77.4mg，收率82％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.24(m,5H),4.51(dd,J＝18.0Hz,11.6Hz,2H),3.65-3.58(m,2H),2.93-2.84(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.81,128.32,127.63,127.56,122.64,73.11,66.69,34.04,22.30,17.72.IR(neat):3031,2935,2862,2240,1496,1454,1365,1208,1097,1027,910,833,736,697.HRMS(ESI)C12H19N2O[M+NH4]+:计算值：207.1492,测定值：207.1492.
实施例16(2p)
Figure GDA0003839778140000303
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1到10:1，产物为无色液体79.6mg，收率77％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,2H),7.06-7.00(m,2H),4.47(dd,J＝15.2Hz,11.6Hz,2H),3.65-3.59(m,2H),2.93-2.84(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.22(d,1J＝244.5Hz),133.62(d,4J＝3.0Hz),129.32(d,3J＝7.6Hz),122.58,115.15(d,2J＝21.2Hz),72.39,66.75,34.00,22.34,17.73.IR(neat):2976,2933,2866,2241,1603,1509,1456,1363,1295,1220,1156,1094,1015,823,764,705.HRMS(ESI)C12H18FN2O[M+NH4]+:计算值：225.1398,测定值：225.1399.
实施例17(2q)
Figure GDA0003839778140000311
采用实施例1方案，90℃反应12h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1到2:1，产物为黄色液体56.4mg，收率53％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),4.59(s,2H),3.72-3.64(m,2H),2.96-2.87(m,1H),1.93-1.88(m,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.41,132.11,127.57,122.46,118.66,111.21,72.06,67.39,33.91,22.39,17.81.IR(neat):2981,2932,2869,2228,1611,1507,1456,1405,1364,1308,1293,1208,1097,1020,819,703.HRMS(ESI)C13H18N3O[M+NH4]+:计算值：232.1444,测定值：232.1444.
实施例18(2r)
Figure GDA0003839778140000312
采用实施例1方案，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1到5:1，产物为无色液体72.4mg，收率58％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(d,J＝2.0Hz,2H),6.39(t,J＝2.0Hz,1H),4.45(dd,J＝17.6Hz,12.0Hz,2H),3.79(s,6H),3.62-3.59(m,2H),2.94-2.85(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ160.77,140.26,122.63,105.21,99.55,73.04,66.75,55.17,34.04,22.34,17.74.IR(neat):2939,2865,2840,2240,1596,1459,1430,1362,1320,1296,1204,1151,1098,1064,920,833,691,669.HRMS(ESI)C14H20NO3[M+H]+:计算值：250.1438,测定值250.1434.
实施例19(2s)
Figure GDA0003839778140000313
充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入(dppf)NiICl(9.7mg,0.015mmol)，DMAP(73.3mg,0.6mmol)，Zn(CN)2(28.2mg,0.24mmol)，Bu4NCl(62.5mg,0.225mmol)，1s(59.0mg,0.3mmol)和CH3CN(0.6mL)置于100℃反应10h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1到5:1，产物为黄色液体39.6mg，收率70％，1H NMR纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),3.44-3.37(m,1H),3.27-3.20(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.29,135.88,133.77,128.79,127.99,121.70,40.40,27.85,25.27,11.55.
实施例20(2a)
Figure GDA0003839778140000321
充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入搅拌子，NiCl·dppf(19.5mg,0.03mmol)，DMAP(73.3mg,0.6mmol)，Zn(CN)2(28.2mg,0.24mmol)，Bu4NCl(41.7mg,0.15mmol)，XantPhos(17.4mg,0.03mmol)，1a(82.1mg,0.3mmol)和CH3CN(0.6mL)。盖好瓶塞，移出手套箱，置于已预热好的100℃油浴反应8h。少量二氯甲烷稀释，短硅胶柱抽滤，二氯甲烷洗涤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1至2：1，得白色固体2a54.0mg，分离收率89％。
实施例21(2a)
Figure GDA0003839778140000322
充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入Ni(acac)2(6.4mg,0.025mmol)，DMAP(122.2mg,1.0mmol)，Zn(CN)2(47.0mg,0.4mmol)，Zn(13.1mg,0.2mmol)，XantPhos(14.5mg,0.025mmol)，3a(159.1mg,0.5mmol)和CH3CN(1.0mL)。盖好瓶盖移出手套箱，置于已80℃油浴反应12h。短硅胶柱抽滤，DCM洗涤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1，产物为白色固体116.4mg，收率88％，1H NMR纯度大于98％。
实施例22(2e)
Figure GDA0003839778140000323
采用实施例21方案，80℃反应12h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为黄色液体52.6mg，收率54％，1H NMR纯度大于98％。
实施例23(2f)
Figure GDA0003839778140000324
采用实施例21方案，120℃反应8h。硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为白色固体56.9mg，收率71％，1H NMR纯度大于98％。
实施例24(2l)
Figure GDA0003839778140000331
采用实施例21方案，80℃反应12h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50:1到10:1，产物为黄色液体65.2mg，收率69％，1H NMR纯度大于98％。
实施例25(2a)
Figure GDA0003839778140000332
采用实施例1方案，使用Ni(cod)2代替NiCl2，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1到5:1，产物为无色液体72.4mg，收率71％，
实施例26
Figure GDA0003839778140000333
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，底物1a使用如下的溶剂以及在溶剂中的不同摩尔浓度(M)中进行反应。结果如下所示：
溶剂及底物浓度对反应的影响
Figure GDA0003839778140000334
注：a表示以1，3，5-三甲氧基苯为内标，用1H NMR测定收率。b表示分离收率。括号中显示的为底物的回收率。(下同)
实施例27
Figure GDA0003839778140000341
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，使用不同的Ni催化剂进行反应。结果如下所示：
镍催化剂对反应的影响
Figure GDA0003839778140000342
注：a、b和括号定义同上；c表示90℃，10h。
实施例28
Figure GDA0003839778140000343
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，使用不同的还原剂及其用量进行反应。结果如下所示：
还原剂及其用量对反应的影响
Figure GDA0003839778140000351
注：a、b和c定义同上。
实施例29
Figure GDA0003839778140000352
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，使用不同的添加剂及其用量进行反应。结果如下所示：
添加剂及其用量对反应的影响
Figure GDA0003839778140000353
注：a和b定义同上。
实施例30
Figure GDA0003839778140000354
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，使用不同的碱及其用量进行反应。结果如下所示：
碱及其用量对反应的影响
Figure GDA0003839778140000361
注：a、b和括号定义同上。
实施例31
Figure GDA0003839778140000362
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，使用不同的氰基化试剂及其用量进行反应。结果如下所示：
氰基化试剂及其用量对反应的影响
Figure GDA0003839778140000363
注：a、b和括号定义同上。
实施例32
Figure GDA0003839778140000364
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，使用不同的配体及其用量进行反应。结果如下所示：
配体及其用量对于反应的影响
Figure GDA0003839778140000371
注：a、b、c和括号定义同上。
实施例33
Figure GDA0003839778140000372
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，不同的温度下进行反应。结果如下所示：
温度对于反应的影响
Figure GDA0003839778140000373
注：a、b和括号定义同上。
实施例34
Figure GDA0003839778140000374
以1a的氰基化反应为例：采用实施例1方案，使用单因素变量进行反应。结果如下所示：
控制实验
Figure GDA0003839778140000381
注：a和括号定义同上。
实施例34
Figure GDA0003839778140000382
编号(1)：充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入NiCl2·6H2O(6.4mg,0.025mmol)，DMAP(122.2mg,1.0mmol)，Zn(CN)2(47.0mg,0.4mmol)，Zn(13.1mg,0.2mmol)，XantPhos(14.5mg,0.025mmol)，3a(159.1mg,0.5mmol)和CH3CN(1.0mL)。盖好瓶盖移出手套箱，置于已60℃油浴反应6h。短硅胶柱抽滤，DCM洗涤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1，产物收率为56％。
编号(2)～(17)在编号(1)的方案基础上，进行反应条件筛选，具体条件及效果如下所示：
烷基溴化物的氰基化反应条件筛选
Figure GDA0003839778140000391
aNMR收率.b分离收率
对比实施例1
Figure GDA0003839778140000392
充满氮气的手套箱中，4mL样品瓶中依次加入Ni(cod)2(5.5mg,0.02mmol)，PPh3(5.5mg,0.04mmol)，3a(63.6mg,0.2mmol)，甲苯(0.2mL)和TMSCN(39.7mg,0.4mmol)。盖好瓶盖移出手套箱，置于已100℃油浴反应9h。短硅胶柱抽滤，DCM洗涤，浓缩，以均三甲氧基苯(33.6mg,0.2mmol)为内标，3a回收率为99％。
对比实施例2
Figure GDA0003839778140000393
采用对比实施例1的方案，收率0％，回收率87％。

Claims (9)

1.一种如式I所示的烷基腈类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，在添加剂和催化剂的存在下，将Zn(CN)2与如式II所示的烷基卤化物进行如下所述的偶联反应，得到式I所示的烷基腈类化合物即可；所述的添加剂包括碱，所述的碱为有机碱或无机碱，所述的碱为有机碱性试剂时，所述的有机碱性试剂为吡啶类有机碱和/或C1-C4烷基取代的胺；所述的碱为无机碱性试剂时，所述的无机碱性试剂为Cs2CO3和/或CsF；
所述的催化剂为镍类化合物和膦配体；所述的镍类化合物为0价镍、一价镍盐和二价镍盐中的一种或多种；当所述的镍类化合物包含0价镍或二价镍盐时，所述的催化剂还包括还原剂；所述的还原剂为Zn；所述的0价镍为Ni、Ni(cod)2和Ni(Cp)2中的一种或多种；所述的一价镍盐为NiCl；所述的二价镍盐为NiCl2、NiF2、NiBr2、NiI2、NiCl2·6H2O、NiCl2·glyme、NiBr2·glyme、Ni(acac)2、Ni(acac)2·2H2O、NiBr2·diglyme和NiBr2·DME中的一种或多种；所述的膦配体为三环己基膦、三苯基膦、双二苯基膦甲烷、1,2-双(二苯膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双(2-二苯基磷苯基)醚、9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪、4,5-二(二叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和3-(二环己基膦基)-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚中的一种或多种；
Figure FDA0003775482130000011
其中，X为卤素；
R1和R2独立地为未取代或R1-1取代的脂烃基、未取代或R1-2取代的C3-C20脂环烃基、未取代或R1-3取代的杂环烷基；所述的脂烃基为C1～C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
或者，R1、R2及其相连的C一起构成未取代或R1-7取代的C3-C20脂环烃基、
Figure FDA0003775482130000012
或者、未取代或R1-8取代的杂环烷基；所述的杂环烷基独立地为具有C2-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个的杂环烷基；
所述的R1-1、R1-2、R1-3、R1-7和R1-8独立地为F、-CN、-OH、-CHO、＝O、＝S、-(CH2)n-NHR1-1-1、-(CH2)n-OR1-1-2、-(CH2)n-SR1-1-3、或者Rx；所述的Rx独立地为未取代或R1-1-7取代的如下基团：C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2-C10炔基、C3～C12环烷基-(CH2)n-、“具有C2-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烷基-(CH2)n-、“具有C3-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烯基-(CH2)n-、C6-C14芳基-(CH2)n-、“具有C1-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂芳基-(CH2)n-、C1～C10烷氧基、或C6-C14芳基-(CH2)n-O-；
或者，所述的R1-3还独立地为氮保护基团；
R1-1-1为氮保护基团，R1-1-2为氧保护基团，R1-1-3为硫保护基团；
n独立地为0、1、2、3或4；
所述的R1-1-7独立地为F、-CF3、-CN、-OH、-CHO、＝O、＝S、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的催化剂中，所述的镍类化合物和所述的膦配体为独立的化合物，或者，所述镍类化合物中的部分或全部、与、所述的膦配体中的部分或全部为络合物；
和/或，所述的添加剂为还包括季铵盐；
和/或，所述如式II所示的烷基卤化物与所述的溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L～2mol/L；
和/或，所述的镍类化合物与所述的膦配体的摩尔比为1:1～1:2；
和/或，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的Zn(CN)2的摩尔比为1:0.5～1:2；
和/或，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的碱的摩尔比为1:0.5～1:5；
和/或，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的镍类化合物的摩尔比为1:0.01～1:1；
和/或，当所述的催化剂还包括还原剂时，所述的还原剂与所述的0价镍或所述的二价镍盐的摩尔比为1:1～20:1；
和/或，所述偶联反应的温度为0℃～150℃；
和/或，所述的偶联反应在惰性气氛下进行。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述的溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
和/或，所述的溶剂为亚砜类溶剂时，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，当所述的催化剂中，所述镍类化合物中的部分或全部与所述的膦配体中的部分或全部为络合物时，所述的络合物为0价镍与膦配体的络合物、二价镍盐与膦配体的络合物、和、一价镍盐与膦配体的络合物中的一种或多种；
和/或，当所述的催化剂还包括还原剂时，所述的还原剂与“所述的0价镍和/或所述的二价镍盐”的摩尔比为2:1～8:1；
和/或，所述的添加剂还包括季铵盐时，所述的季铵盐为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺和四丁基醋酸铵中的一种或多种；
和/或，所述的添加剂还包括季铵盐时，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的添加剂的摩尔比为1:0.5～1:1；
和/或，所述如式II所示的烷基卤化物与所述的溶剂的摩尔体积比为0.25mol/L～1mol/L；
和/或，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的Zn(CN)2的摩尔比为1:0.6～1:1；
和/或，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的碱的摩尔比为1:1～1:2.5；
和/或，所述的如式II所示的烷基卤化物与所述的镍类化合物的摩尔比为1:0.05～1:0.1；
和/或，所述偶联反应的温度为60℃～120℃；
和/或，所述的偶联反应在惰性气氛下进行时，所述的惰性气氛为氮气和/或氩气。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为有机碱性试剂、所述的有机碱性试剂为吡啶类有机碱时，所述的吡啶类有机碱为吡啶、甲基吡啶、4-氨基吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
和/或，所述的碱为有机碱性试剂、所述的有机碱性试剂为C1-C4烷基取代的胺时，所述的C1-C4烷基取代的胺为三乙胺和/或三丁基胺；
和/或，所述的膦配体为三环己基膦、三苯基膦、9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁中的一种或多种；
和/或，所述的0价镍为Ni和/或Ni(cod)2；
和/或，所述的二价镍盐为NiCl2、NiBr2、NiI2、NiCl2·6H2O、NiCl2·glyme、NiBr2·glyme、Ni(acac)2、Ni(acac)2·2H2O、和NiBr2·DME中的一种或多种；
和/或，当所述的催化剂中，所述镍类化合物中的部分或全部与所述的膦配体中的部分或全部为络合物、所述的络合物为0价镍与膦配体的络合物时，所述的络合物为Ni(PPh3)4；
和/或，当所述的催化剂中，所述镍类化合物中的部分或全部与所述的膦配体中的部分或全部为络合物、所述的络合物为一价镍盐与膦配体的络合物时，所述的络合物为NiCl·dppf；
和/或，当所述的催化剂中，所述镍类化合物中的部分或全部与所述的膦配体中的部分或全部为络合物、所述的络合物为二价镍盐与膦配体的络合物时，所述的络合物为NiBr2·(PPh3)2、NiCl2·dppp、NiCl2·dppe、NiCl2·(PCy3)2和NiCl2·dppf中的一种或多种；
和/或，所述的添加剂还包括季铵盐时，所述的季铵盐为四丁基氯化铵和/或四丁基溴化铵。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为Ni(cod)2、NiCl2、NiBr2、NiI2、NiCl2·6H2O、NiCl2·glyme、NiBr2·glyme、Ni(acac)2、Ni(acac)2·2H2O和NiBr2·DME中的一种或多种镍类化合物，9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁中的一种或多种膦配体和Zn，或者，NiCl·dppf和9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽；
和/或，所述的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气氛下，在溶剂中，在添加剂和催化剂的存在下，将Zn(CN)2与如式II所示的烷基卤化物进行所述的偶联反应，得到式I所示的烷基腈类化合物即可；所述的添加剂包括有机碱性试剂；所述的催化剂为镍类化合物和膦配体；所述的膦配体为双齿膦配体；所述的镍类化合物为0价镍、一价镍盐和二价镍盐中的一种或多种；当所述的镍类化合物包含0价镍和/或二价镍盐时，所述的催化剂还包括还原剂。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的X为氯、溴或碘；
和/或，所述的“取代”的个数为一个或多个；
和/或，n独立地为0或1；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C2-C10烯基时，所述的C2-C10烯基独立地为C2-C6烯基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C2-C10炔基时，所述的C2-C10炔基独立地为C2-C6炔基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C3～C12环烷基-(CH2)n-时，所述的C3～C12环烷基独立地为C3-C6环烷基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的“具有C2-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烷基-(CH2)n-时，所述的杂环烷基独立地为“具有C2-C5碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-3个”的杂环烷基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的“具有C3-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂环烯基-(CH2)n-时，所述的杂环烯基独立地为“具有C3-C5碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-2个”的杂环烯基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基-(CH2)n-、或、未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基-(CH2)n-O-时，所述的C6-C14芳基独立地为C6-C12芳基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的“具有C1-C10碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-4个”的杂芳基-(CH2)n-时，所述的杂芳基独立地为具有C2-C9碳原子、杂原子选自N、O和S、杂原子数为1-3个”的杂芳基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C1～C10烷氧基时，所述的C1～C10烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当所述的R1-3为氮保护基团、或当所述的R1-1-1为氮保护基团时，所述的氮保护基团为叔丁基氨基甲酸酯或对甲苯磺酰基；
和/或，当所述的R1-1-2为氧保护基团时，所述的氧保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基；
和/或，当所述的R1-1-7为C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，当所述的R1-1-7为C1～C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的X为氯或溴；
和/或，所述的“取代”的个数为1、2、3或4个；
和/或，当存在多个“取代”时，所述的“取代”相同或不同；
和/或，当R1或R2为未取代或R1-2取代的脂环烃基、或者R1和R2与其相连的C一起构成未取代或R1-7取代的脂环烃基、所述的脂环烃基为C3-C20脂环烃基时，所述的C3-C20脂环烃基为环戊基、环己基、金刚烷基、环十二烷基或
Figure FDA0003775482130000041
和/或，当R1或R2为未取代或R1-3取代的杂环烷基、或者R1和R2与其相连的C一起构成未取代或R1-8取代的杂环烷基时，所述的杂环烷基为吡咯烷基或哌啶基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C1～C10烷基时、所述的C1～C10烷基为
Figure FDA0003775482130000042
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基、或、未取代或R1-1-7取代的C6-C14芳基-(CH2)n-O-、所述的C6-C14芳基为C6-C12芳基时，所述的C6-C12芳基为苯基；
和/或，当所述的Rx为未取代或R1-1-7取代的C1～C10烷氧基、所述的C1～C10烷氧基为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R1-1-7为C1～C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当R1或R2为未取代或R1-1取代的脂烃基时，所述的R1或R2为苄基、
Figure FDA0003775482130000051
Figure FDA0003775482130000052
和/或，当R1或R2为未取代或R1-3取代的杂环烷基时，所述的R1或R2为
Figure FDA0003775482130000053
和/或，当R1和R2与其相连的C一起构成未取代或R1-7取代的脂环烃基时，所述的未取代或R1-7取代的脂环烃基为
Figure FDA0003775482130000054
和/或，当R1和R2与其相连的C一起构成未取代或R1-8取代的杂环烷基时，所述的R1-8取代的杂环烷基为
Figure FDA0003775482130000055
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的如式II所示的烷基卤化物，选自如下任一结构：
Figure FDA0003775482130000056
Figure FDA0003775482130000061
所述的如式I所示的烷基腈类化合物，选自如下任一结构：
Figure FDA0003775482130000062
Figure FDA0003775482130000071
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