CN103467492A

CN103467492A - 一种阿扑西林化合物，其药物组合物、制剂及制备方法

Info

Publication number: CN103467492A
Application number: CN2013103537288A
Authority: CN
Inventors: 张舰; 谢安云; 徐燕
Original assignee: CHANGSHA BOYA MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; HUNAN SANQING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-08-14
Filing date: 2013-08-14
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2033-08-14
Also published as: CN103467492B

Abstract

本发明属于制药领域，具体讲，涉及一种阿扑西林化合物，其药物组合物、制剂及制备方法。所述的阿扑西林化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。所所述的药物组合物的剂型为冻干粉针、无菌粉针、注射液，并优选冻干粉针。其中，经稳定性试验证实，利用本发明的阿扑西林化合物制备的药物组合物及制剂具有很好的稳定性，非常适合临床应用。

Description

一种阿扑西林化合物,其药物组合物、制剂及制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体讲，涉及一种阿扑西林化合物，其药物组合物、制剂及制备方法。

背景技术

阿扑西林（Aspoxicillin），其结构式为：

分子式：C₂₁H₂₇N₅O₇S·3H₂O；

分子量：547.58。

阿扑西林最初由日本TanabeSeiyaku于1987年7月研发，为目前世界上第一个注射用氨基酸型半合成青霉素类药物，其在青霉素母核6位的侧链上引入N4-甲基-D-天冬酰胺，极大地改善了药物在体内的分布动态，延长了药物在体内的半衰期，具有一定的临床意义。1990年该项目在日本首次上市，后来在美国、意大利、葡萄牙、欧洲、东南亚包括中国香港等几十个国家广泛临床应用。它对常见致病菌的作用强度是美洛西林、阿洛西林、羧氨苄青霉素、替卡西林等药的2～4倍，而且优于第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ代常见头孢类抗生素。阿扑西林通过与细菌青霉素结合蛋白结合，产生强大的溶菌作用，这是其与其他抗生素相区别的地方。

阿扑西林与其他青霉素类药物相比，具有半衰期长、血清蛋白结合率低等特点，保证了阿扑西林在组织中的良好分布。其体外抗菌活性研究显示，阿扑西林具有较好的广谱抗菌活性，其抗菌谱与哌拉西林相似，对包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌具有强大的抗菌活性。

目前关于阿扑西林的研究很多，尤其在其注射剂配方改进等方面，公开很多专利和文献。其中：

专利申请201310072230.4公开了一种阿扑西林三水酸的精制方法，该方法包括以下步骤：首先将阿扑西林粗品溶于水中，加入活性碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤，除去机械杂质；然后将滤液先用有机溶剂萃取，弃去有机相，水相用10%柠檬酸调节水溶液pH为4～5之间；再缓慢滴加无水乙醇析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h；抽滤，得到白色晶体，即为阿扑西林三水酸。

专利申请200910107149.9公开了一种阿扑西林·乙醇合物结晶体及其制备方法，公开了一种新型阿扑西林·乙醇合物结晶体，并认为该晶体提高了阿扑西林的稳定性

专利申请201010252070.8公开了一种阿扑西林钠的制备方法，具体为：将一定浓度的无机碱溶液滴加入置于冰水冷却状态下的阿扑西林溶液中，搅拌反应至溶液完全澄清，加入活性炭，脱色，过滤；将滤液冻干，即得阿扑西林钠冻干不定型粉末。

为了进一步提高阿扑西林的稳定性和水溶性，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种阿扑西林化合物。

本发明的第二发明目的在于提出该阿扑西林化合物的制备方法。

本发明的第二发明目的在于提出该阿扑西林化合物的药物组合物。

本发明的第四发明目的在于提出该阿扑西林化合物的药物组合物的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种阿扑西林化合物，所述的阿扑西林化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明涉及阿扑西林化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取阿扑西林粗品50～100g加入到350～500ml的0℃注射用水中；配制10～35wt%的氢氧化钠溶液冷却至0℃；

（2）将氢氧化钠溶液滴加至阿扑西林的水溶液中，边加边搅拌，至沉淀完全消失；

（3）配制甲醇、异丙醇和乙腈的混合有机溶剂0.7～2.1L，并冷却至0～5℃；在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向阿扑西林粗品的氢氧化钠溶液中匀速加入混合有机溶剂并滴加盐酸，当溶液pH值为4～5时，停止加入盐酸，并继续加入混合有溶剂；混合有机溶剂加完后静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用0℃无水乙醇洗涤，抽滤，得到阿扑西林化合物。

其中，在步骤（2）中，搅拌速度为120～360转/分钟；在步骤（3）中，搅拌速度为240～720转/分钟；在步骤（3）中，混合有机溶剂中甲醇、异丙醇和乙腈的体积比为1～2：1～2：3～5，优选1：2：3～5；混合有机溶剂的加入速度为70ml～210ml/小时。

本发明还涉及该阿扑西林化合物的药物组合物，所述的药物组合物中含有阿扑西林化合物和药物辅料，所述药物辅料选自赋型剂、pH值调节剂、助溶剂、渗透压调节剂中的至少一种；所述的赋型剂选自乳糖、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐、甘露醇、氯化钠中的至少一种；所述的pH调节剂中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种；酸选自盐酸、磷酸、硫酸中的至少一种。

本发明药物组合物的剂型为口服制剂、冻干粉针、无菌粉针或注射液，并优选冻干粉针。当剂型为冻干粉针时，所述的药物组合物中含有阿扑西林化合物45～95%、赋型剂1～50%和pH调节剂0.5～10%；优选含有阿扑西林化合物80～95%、赋型剂2～10%和pH调节剂1～5%。

本发明还设计该药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备阿扑西林化合物；

（2）制备药物组合物的制剂：

（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：

（a）将阿扑西林化合物加入至0℃的全量70～90%的注射用水中；

（b）配制0～3℃无机碱水溶液，将无机碱水溶液滴加到阿扑西林化合物的注射用水溶液中，边加边搅拌，调节控制pH为6.0～8.0；

（c）加入赋型剂，溶解，加入质量体积百分比为0.05%活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；取滤液按冻干曲线进行冻干，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

（2.2）所述组合物的剂型为注射液时：

（c）加入渗透压调节剂，溶解，加入质量体积百分比为0.05%活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量；精滤；（d）灭菌，封口，包装，即得；

（2.3）所述组合物的剂型为无菌粉针剂时：进行无菌分装。

其中，所述的冻干曲线为：预冻：设定-40±5℃保温2～5小时；一次干燥：10±5℃保温28～40小时，真空度保持在8～20Pa；二次干燥：30±5℃保温3～10小时，真空度保持在8～20Pa。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明通过外加声场以及对结晶条件的精细控制，得到了一种阿扑西林化合物的新晶型，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。测定其熔点为199～201℃，性状为无色结晶性粉末。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，阿扑西林晶体主粒度为该晶体的主粒径为850～1050μm，分布宽度为650～1350μm。通过对比试验发现，在结晶过程中外加超声波得到的阿扑西林的粒径分布更加集中，即晶体的颗粒更加均匀，这可能是由于在超声波的空化作用影响了结晶过程，促进了晶核的形成，并且使结晶的速度均匀一致，从而形成了颗粒均匀的结晶。由于本发明的阿扑西林化合物的粒径分布集中，大小适中，方便生产操作，从而得率高，可达96.5%。

本发明的阿扑西林化合物经高效液相色谱检测，其纯度可达99.95%～99.96%，总杂质0.01～0.05%，无溶剂残留，纯度高于现有技术，非常适于临床应用。该晶型溶剂溶解后，不会发生晶型的变化。

本发明的阿扑西林化合物具有良好的流动性，方便制备各种制剂。

本发明制备得到的阿扑西林化合物，其稳定性能良好，非常适合制备各种口服制剂和注射剂。其中，口服的各种剂型，包括片剂、胶囊剂、缓释片、包衣片、颗粒剂、口服液体制剂等，注射剂包括无菌粉针、冻干粉针、注射液等。并优选冻干粉针。并经稳定性试验证实，利用本发明的阿扑西林化合物制备的冻干粉针、无菌粉针、大容量注射剂和小容量注射剂均具有很好的稳定性，非常适合临床应用。

附图说明：

图1为实施例1制备的阿扑西林化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1：制备阿扑西林化合物

1.称取阿扑西林粗品100g加入到500ml的0℃注射用水中；配制30wt%的氢氧化钠溶液冷却至0℃；

2.将氢氧化钠溶液滴加至阿扑西林的水溶液中，边加边搅拌，至沉淀完全消失；搅拌速度为240转/分钟；

3.配制甲醇、异丙醇和乙腈的混合有机溶剂2.1L，并冷却至0℃，混合有机溶剂中甲醇、异丙醇和乙腈的体积比为1：2：3；在频率为20KHz、输出功率为80W的声场下，边搅拌边向阿扑西林粗品的氢氧化钠溶液中匀速加入混合有机溶剂和盐酸，搅拌速度为720转/分钟；当溶液pH值为4时，停止加入盐酸，并继续加入混合有溶剂；混合有机溶剂的加入速度为210ml/小时；混合有机溶剂加完后静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用0℃无水乙醇洗涤，抽滤，得到阿扑西林化合物。

制备得到的阿扑西林化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为主粒径为850～1050μm，分布宽度为650～1350μm；熔点为200℃。

实施例2：制备阿扑西林化合物

1.称取阿扑西林粗品50g加入到350ml的0℃注射用水中；配制30wt%的氢氧化钠溶液冷却至0℃；

2.将氢氧化钠溶液滴加至阿扑西林的水溶液中，边加边搅拌，至沉淀完全消失；搅拌速度为120转/分钟；

3.配制甲醇、异丙醇和乙腈的混合有机溶剂0.7L，并冷却至0℃，混合有机溶剂中甲醇、异丙醇和乙腈的体积比为1：2：4；在频率为20KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边向阿扑西林粗品的氢氧化钠溶液中匀速加入混合有机溶剂和盐酸，搅拌速度为480转/分钟；当溶液pH值为4时，停止加入盐酸，并继续加入混合有溶剂，混合有机溶剂的加入速度为70ml；混合有机溶剂加完后静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用0℃无水乙醇洗涤，抽滤，得到阿扑西林化合物。

实施例3：制备阿扑西林化合物

3.配制甲醇、异丙醇和乙腈的混合有机溶剂14L，并冷却至0℃，混合有机溶剂中甲醇、异丙醇和乙腈的体积比为1：2：5；在频率为20KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边向阿扑西林粗品的氢氧化钠溶液中匀速加入混合有机溶剂和盐酸，搅拌速度为480转/分钟；当溶液pH值为4时，停止加入盐酸，并继续加入混合有溶剂，混合有机溶剂的加入速度为140ml；混合有机溶剂加完后静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用0℃无水乙醇洗涤，抽滤，得到阿扑西林化合物。

实施例4：冻干粉针的制备（规格10mg/支）

1.将实施例1、2或3制备得到的阿扑西林化合物10g用1800ml、0℃的注射用水搅拌溶解；

2.配制0～3℃无机碱水溶液，将无机碱水溶液滴加到阿扑西林化合物的注射用水溶液中，边加边搅拌，调节控制pH为6.5；

3.加入甘露醇20g搅拌溶解，加入质量百分比为0.05%的药用活性炭，吸附20分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量2L，精滤；

4.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液分装成1000支，冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；冷冻干燥曲线为：

预冻：设定-40±5℃保温5小时；一次干燥：10±5℃保温28小时，真空度保持在15Pa；二次干燥：30±5℃保温3小时，真空度保持在20Pa。

实施例5：冻干粉针的制备（规格20mg/支）

1.将实施例1、2或3制备得到的阿扑西林化合物20g用1800ml、0℃的注射用水搅拌溶解；

2.配制1℃无机碱水溶液，将无机碱水溶液滴加到阿扑西林化合物的注射用水溶液中，边加边搅拌，调节控制pH为8.0；

3.加入甘露醇2.5g搅拌溶解，加入质量百分比为0.05%的药用活性炭，吸附20分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量2L，精滤；

预冻：设定-40±5℃保温2小时；一次干燥：10±5℃保温40小时，真空度保持在20Pa；二次干燥：30±5℃保温10小时，真空度保持在20Pa。

实施例6：无菌粉针的制备（规格10mg/支）

将实施例1、2或3制备得到的阿扑西林化合物10g，按照阿扑西林10mg/瓶无菌分装，加塞、压盖、包装即得。

实施例7：注射液的制备（规格10mg/ml）

1.将实施例1、2或3制备得到的阿扑西林化合物10g加入至0℃的900ml的注射用水中；

2.加入0℃氢氧化钠的水溶液，边加边搅拌，调节控制pH为6.8；

3.加入氯化钠2g，溶解；加入质量百分比为0.05%的药用活性炭，吸附20分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至1L，精滤；

4.精滤，分装成1000支；

5.灭菌，封口，包装，即得。

实验例1：冻干粉针的影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的阿扑西林化合物的三个批次101、102、103，按照实施例4方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表1所示。

表1：

结果表明：本发明的制备的阿扑西林化合物制备的冻干粉针，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的阿扑西林化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例2：冻干粉针的加速实验

将本发明实施例2制备得到的阿扑西林化合物的三个批次201、202、203，按照实施例4的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表2所示。

表2：

由加速试验结果可知，本发明的阿扑西林化合物制备的冻干粉针，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的阿扑西林化合物制备的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的阿扑西林化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例3：冻干粉针的长期试验

将本发明实施例3制备得到的阿扑西林化合物的3个批次301、302、303按照实验例4方法制备冻干粉，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表3所示：

表3：

由长期试验结果可知，本发明的阿扑西林化合物制备的冻干粉针经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的阿扑西林化合物的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的阿扑西林化合物也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。

实验例4：注射液的影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的阿扑西林化合物的三个批次101、102、103，按照实施例7方法制备注射液，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的注射液，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的注射液，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的注射液，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表4所示。

表4：

结果表明：本发明的制备的阿扑西林化合物制备的注射液，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的阿扑西林化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例5：注射液的加速实验

将本发明实施例2制备得到的阿扑西林化合物的三个批次201、202、203，按照实施例7的方法制备注射液，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表5所示。

表5：

由加速试验结果可知，本发明的阿扑西林化合物制备的注射液，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的阿扑西林化合物制备的冻干粉针的稳定性能良好。

实验例6：注射液的长期试验

将本发明实施例3制备得到的阿扑西林化合物的3个批次301、302、303按照实验例7方法制备注射液，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表6所示：

表6：

比较例1：冻干粉针的稳定性比较试验

对比例1：市售阿扑西林（武汉大华伟业医药化工有限公司），按照本发明实施例4的方法制备冻干粉针；

对比例2：按照专利申请200910107149.9实施例1的方法制备阿扑西林·乙醇合物，后按照本发明实施例4的方法制备冻干粉针；

对比例3：按照专利申请200910107149.9实施例2的方法制备阿扑西林·乙醇合物，后按照本发明实施例4的方法制备冻干粉针；

对比例4：按照专利申请201310072230.4实施例1的方法对阿扑西林进行精制，后按照本发明实施例4的方法制备冻干粉针；

对比例5：按照专利申请201310072230.4实施例7的方法对阿扑西林进行精制，后按照本发明实施例4的方法制备冻干粉针；

对比例6：按照专利申请201010252070.8实施例1的方法对阿扑西林的冻干粉针；

将本发明实施例1制备得到的阿扑西林化合物按照实施例4的方法制备的冻干粉针和对比例1～6制备的冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表7所示。

表7：

由加速试验的对比试验结果可知，本发明的阿扑西林化合物制备的冻干粉针在6个月内的稳定性好于现有技术。

比较例2：流动性实验

本实验例对本发明实施例1和对比例的阿扑西林化合物流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使阿扑西林化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出阿扑西林化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

对比例1：按照专利申请200910107149.9实施例1的方法制备阿扑西林·乙醇合物；

对比例2：按照专利申请200910107149.9实施例2的方法制备阿扑西林·乙醇合物；

对比例3：按照专利申请201310072230.4实施例1的方法制备阿扑西林晶体；

对比例4：按照专利申请201310072230.4实施例7的方法制备阿扑西林晶体。测量10次，取平均值，实验结如表8所示：

表8：盐酸头孢甲肟化合物流动性实验结果

批次	实施例1	实施例2	对比例1	对比例2	对比例4	对比例4
							θ（°）	35.4	35.3	31.5	31.3	31.9	32.1

[0153] 从表8的实验结果分析，本发明制备得到阿扑西林化合物的流动性很好，好于现有技术。比较例3：阿扑西林的溶解度比较试验

分别精密称取实施例1以及对比例1～4的阿扑西林晶体1.0g，溶解于不同温度的注射用水中，注射用水的pH值为6.5～7.0；

对比例4：按照专利申请201310072230.4实施例7的方法制备阿扑西林晶体。

实验结果如表9所示：

表9：

从表6的实验结果分析，本发明制备得到阿扑西林化合物的水溶性好于现有技术。

Claims

1.一种阿扑西林化合物，其特征在于，所述的阿扑西林化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.一种如权利要求1所述的阿扑西林化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，搅拌速度为120～360转/分钟；在步骤（3）中，搅拌速度为240～720转/分钟。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，混合有机溶剂中甲醇、异丙醇和乙腈的体积比为1～2：1～2：3～5，优选1：2：3～5；混合有机溶剂的加入速度为70ml～210ml/小时。

5.一种含有权利要求1所述的阿扑西林化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有阿扑西林化合物和药物辅料，所述药物辅料选自赋型剂、pH值调节剂、助溶剂、渗透压调节剂中的至少一种；所述的赋型剂选自乳糖、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐、甘露醇、氯化钠中的至少一种；所述的pH调节剂中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种；酸选自盐酸、磷酸、硫酸中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的阿扑西林化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服制剂、冻干粉针、无菌粉针或注射液。

7.根据权利要求6所述的阿扑西林化合物的药物组合物，其特征在于，当剂型为冻干粉针时，所述的药物组合物中含有阿扑西林化合物45～95%、赋型剂1～50%和pH调节剂0.5～10%；优选含有阿扑西林化合物80～95%、赋型剂2～10%和pH调节剂1～5%。

8.一种如权利要求5所述阿扑西林化合物的药用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备阿扑西林化合物；

（2）制备药物组合物的制剂：

（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：

（2.2）所述组合物的剂型为注射液时：

（c）加入渗透压调节剂，溶解，加入质量体积百分比为0.05%活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量；精滤；

（d）灭菌，封口，包装，即得；

（2.3）所述组合物的剂型为无菌粉针剂时：进行无菌分装。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的冻干曲线为：预冻：设定-40±5℃保温2～5小时；一次干燥：10±5℃保温28～40小时，真空度保持在8～20Pa；二次干燥：30±5℃保温3～10小时，真空度保持在8～20Pa。