CN101538273A - 制备(6r,7r)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-h-2-羧酸的方法 - Google Patents
制备(6r,7r)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-h-2-羧酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为制备(6R，7R)－7－氨基－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－3－H－2－羧酸的方法，解决已有方法反应步骤长，收率低的问题。由(6R，7R)－7－苯乙酰氨基－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－3－氯甲基－2－羧酸对甲氧苄酯－原料(2)到(6R，7R)－7－氨基－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－3－H－2－羧酸－产品(1)的合成方法。产品1和原料2的结构如右式，12PMB＝对甲氧苄基本路线共六步反应，反应条件温和，避免了超低温的臭氧反应，所用试剂和原料易得，价格低廉，后处理方便，污染小，操作简单，更易于放大生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸简称7-ANCA的制备方法。
背景技术：
7-ANCA是合成头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢布烯(ceftibuten)的关键中间体。其中头孢唑肟具有广谱、耐酶、高效、低毒和能透过血脑屏障的特点；头孢布烯则对多种β-内酰胺酶稳定，对革兰氏阳性菌中的肺炎链球菌和化脓性链球菌有强大的杀菌作用
7-ANCA的制备方法有文献报道如下：
(1)按照专利US4440683和US4301280所述路线如下：
此路线用到了亚磷酸三甲酯，吗啡啉，溴，五氯化磷这些是对环境污染很大的化学试剂。需要低温＜-60℃的臭氧化反应，而且难于控制使臭氧过量而产生副反应。3位稀醇羟基被磺酰化的过程中，极易产生Δ3异构体。而且反应步骤长，繁琐。
(2)按照文献Bulletin of the Chemical Society of Japan，1995，68(5)，1385-91；
所述路线如下所示：
此路线虽然避免了低温臭氧化过程，但用到的RuCl3试剂价格极其昂
贵，产生的废水颜色很深污染大。关环过程中收率低，后处理繁琐。3位稀醇羟基被磺酰化的过程中，容易产生Δ3异构体。
(3)按照文献Org Process Res Dev，2002，6(2)：169-177所述路线如下所示：
此路线用到的DAAQ酶，二苯重氮甲烷，Lawesson，试剂价格昂贵，用到电化学法还原，操作复杂，而且得到产品-部分含三位甲基的化合物，难于分离。NaBH4需要-50℃的低温还原。
(4)按照专利US5347000所述的路线如下所示：
此路线在闭环过程中用到的SnCl4酸性太强，毒性大，对底物有破坏作用，收率较低。需要-78℃臭氧化反应，而且通臭氧容易过量而产生杂质难以分离。3位稀醇羟基被磺酰化的过程中仍极容易产生Δ3异构体。
综上，在大多数情况下都需要在＜-50℃的低温条件下臭氧选择性与末端双键作用，经分解形成稀醇化的反应。这个过程中很容易通臭氧过量使S被氧化成砜或亚砜从而产生大量杂质难以分离。
另外在稀醇式羟基磺酰化过程中极容易产生Δ3异构体，即使在＜-50℃的低温条件也会有Δ2异构体产生，难以分离，反应如下所示：
发明目内容：
本发明的目的是提供-种简捷，步骤少，操作方便，污染小，收率高，实用性高的合成7-ANCA的工艺。
本发明的目的是这样实现的：
(1)将(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-氯甲基-2-羧酸对甲氧苄酯(GCLE)在10℃，在溶剂中与氯化胺、锌粉反应，得到白色固体3，
(2)将白色固体3溶于溶剂，用30％(质量百分比)的过氧化氢氧化得液体4，将液体4，水洗后通入臭氧后加入还原剂得白色固体5
(3)将白色固体5加入溶剂和碱，与甲烷磺酰氯反应得白色固体6
(4)将白色固体6在溶剂中与试剂反应得白色固体7
(5)将白色固体7在二氯甲烷和醋酸中，用锌粉还原得白色固体8，
(6)将白色固体8用间甲酚脱除羧基的保护对甲氧苄基，然后用青霉素酰化酶PG-450脱掉苯乙酰基得产品。
本发明制备7-ANCA的方法，包括如下步骤：
所述方法包括以下六个步骤：
GCLE在DMF中，加入3倍摩尔当量的活性锌粉和氯化胺于10℃反应20min即反应完，抽滤除去不溶物，减压回收DMF得到白色固体3，
将白色固体3溶于CH2Cl2中，在5℃下用18％(质量百分比)过氧乙酸氧化得到液体4，反应液水洗后降温-20℃，缓慢通入臭氧，60min反应完，通氧气排除过量的臭氧，与此温度下加入还原剂亚硫酸氢钠，与室温下搅拌2小时，水洗，分出有机层，得到白色固体5，
白色固体5在DMF中，K2CO3存在下与甲烷磺酰氯在10℃反应30min反应完，除去不溶物，减压回收DMF，加入70％甲醇结晶，得到白色固体6，
白色固体6在DMF和CH2Cl2中与PCl3在0℃反应20min被还原而得到白色固体7
白色固体7在二氯甲烷和醋酸中，室温下用活性锌粉还原2小时可得到8
将白色固体8用间甲酚在50-60℃脱除羧基的保护对甲氧苄基，然后用青霉素酰化酶PG-450在20-40℃脱掉苯乙酰基得产品。
步骤1中所用溶剂为DMF或THF，反应温度为10℃，反应时间为5-60min。
步骤2中化合物3-4的反应过程中所用溶剂为CH2Cl2，反应温度为5℃。化合物4-5的反应过程中所用溶剂为CH2Cl2反应温度为-20℃。
步骤3中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一种或多种，所述溶剂为DMF、THF、二氧六环中的任一种。
步骤4中所用试剂为PCl3，溶剂为DMF，或DMF和CH2Cl2，温度为0℃。
步骤5中所用溶剂为二氯甲烷和醋酸。
本发明只有六步反应，反应条件温和，所用试剂和原料易得，价格低廉，后处理方便，污染小，操作简单，易于放大生产。
本发明可以避免在＜-50℃的低温条件下与臭氧反应和很容易通臭氧过量使S被氧化成砜或亚砜从而产生大量杂质难以分离使收率下降。
本发明避免稀醇式羟基在磺酰化过程中极容易产生Δ3异构体的问题。
具体实施方式：
1(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-环外亚甲基-2-羧酸对甲氧苄酯(3)的制备
将原料2(20g，0.041mol)溶于100mlDMF中，降温至10℃，加入NH4Cl(11g，0.205mol)，搅拌10min后，分三批加入活性Zn粉(13.3g，0.205mol)，保持10℃反应1小时，过滤除去不溶物，20mlDMF洗涤滤饼，所得滤液倒入100ml水和100ml二氯甲烷中，机相依次用30毫升5％HCl水溶液洗，30毫升水，30毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，用95％甲醇结晶，得到17.8g白色固体。收率96％。
2(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-5氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-羟基-2-羧酸对甲氧苄酯(5)的制备
17.8g克(0.04mol)的化合物3溶于200毫升二氯甲烷中，冷却至5℃。然后缓慢滴加18％的过氧乙酸16.6克(0.04mol)，控制滴加速度使反应温度不超过10℃。滴加完毕后在5℃反应2小时，加水50毫升，搅拌10分钟后静置分层。有机相依次用50毫升5％碳酸氢钠水溶液，50毫升水洗，分出有机层4冷却至-20℃。然缓慢通入臭氧至反应液变为浅蓝色，关闭臭氧发生器，通氧气30min后，与-10-0℃下加入还原剂NaHSO3(10.3g，0.123mol)搅拌0.5h，然后在0-5℃下搅拌2h，加水200ml，分层，分出CH2Cl2层，100ml水洗2次，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，用无水乙醇结晶，得到15.6克白色粉末状固体5。收率81.8％。
3(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂5氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲烷磺酰基-2-羧酸对甲氧苄酯(6)的制备
将15.6g(0.033mol)的固体5溶于100ml的DMF中，降温至5-10℃，加入K2CO3(8.7g，0.082mol)搅拌10min后，滴加CH3SO2Cl(3.76g，0.033mol)滴毕保持5-10℃反应，30min反应完，除去不溶物，10mlDMF洗涤滤饼，将滤液减压浓缩后，加入70％甲醇，室温下搅拌2h，0-5℃下搅拌2h，得到白色固体16.6g，收率92.5％.
4(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲烷磺酰基-2-羧酸对甲氧苄酯(7)的制备
将16.6g(0.031mol)的6溶于100mlDMF和100ml的CH2Cl2中，降温至-10℃，将PCl3(4.5g，0.032mol)溶于20mlCH2Cl2中，缓慢滴入反应液，20min滴完，保持0℃反应1小时后，加入50mlCH2Cl2和150ml冰水分层，有机层分出，150水分三次洗，100毫升饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥后，浓缩至小体积，加环己烷结晶，得到白色色粉末状固体(固体7)14.2克，收率87.6％。
5(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸对甲氧苄酯(8)的制备
将14.2g(0.027mol)的固体7溶于80ml CH2Cl2和80ml醋酸中，搅拌均匀后，加入活性锌粉(5.2g，0.081mol)，25-30℃反应4小时，过滤除去残渣，20mlCH2Cl2洗后，加入100ml水分层，有机层50ml水洗三遍，50ml食盐水洗后，无水硫酸钠干燥。异丙醇结晶得到白色固体(固体8)10.7g。收率91.2％。
6(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸(7-ANCA)的制备
10.7g(0.025mol)的固体8和40ml间甲酚在50-70℃反应2小时，反应结束后，向反应液中加入100ml乙酸乙酯。使混合物降温至20-30℃加入50ml水和6gNaHCO3，搅拌0.5h后，分离有机相，再加入20ml水和1g NaHCO3，萃取，水层混合，用40ml乙酸乙酯洗后，分出水层，调PH＝7左右，加入0.8g活性碳脱色0.5h，过滤，10ml水洗涤滤饼，滤液合并，于30-35℃加入青霉素酰化酶PG-450 10g，滴加c(Na2CO3)＝1×10-3mol/L)水溶液，控制PH在8左右，反应至PH基本不变，过滤回收酶。将滤液用c(HCl)＝0.01mol/L水溶液当PH＝3-4左右大量固体析出，继续滴加HCl大部分固体溶解，调到PH＝1逐渐冷却至0-5℃，50ml乙酸乙酯提取两次后分出水层，c(Na2CO3)＝1×10-3mol/L)水溶液反调PH＝3.5，大量白色固体析出，冰浴下搅拌1小时，抽滤，水洗，丙酮洗，抽干，减压45℃干燥得到白色固体产品4.5g，收率89.5％。
Claims (7)
1、制备(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法，包括如下步骤：
1)将原料(2)-(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-氯甲基-2-羧酸对甲氧苄酯GCLE在10℃，在溶剂中与氯化胺、锌粉反应，得到白色固体3，
2)将白色固体(3)溶于溶剂，用18％(质量百分比)的过氧乙酸氧化得液体(4)，将液体(4)水洗后通入臭氧后加入还原剂得白色固体(5)，
3)将白色固体(5)加入溶剂和碱，与甲烷磺酰氯反应得白色固体(6)，
4)将白色固体(6)在溶剂中与试剂反应得白色固体(7)
5)白色固体(7)在二氯甲烷和醋酸中，用锌粉还原得白色固体(8)，
6)将白色固体(8)用间甲酚脱除羧基保护对甲氧苄基，然后用青霉素酰化酶PG-450脱掉苯乙酰基得产品。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下六个步骤：
1)
原料(2)在DMF中，加入3倍摩尔当量的活性锌粉和氯化胺于10℃反应20min即反应完，抽滤除去不溶物，所得滤液倒入二氯甲烷和水中，水洗有机层后，蒸除溶剂，用95％甲醇结晶得到白色固体(3)，
2)
将白色固体(3)溶于CH2Cl2中，在5℃下用18％(质量百分比)过氧乙酸氧化得到液体(4)，反应液水洗后降温-20℃，缓慢通入臭氧，60min反应完，通氧气排除过量的臭氧，与此温度下加入还原剂亚硫酸氢钠，与室温下搅拌2小时，水洗，分出有机层，得到白色固体(5)，
3)
白色固体(5)在DMF中，K2CO3存在下与甲烷磺酰氯在10℃反应30min反应完，除去不溶物，减压回收DMF，加入70％甲醇结晶，得到白色固体(6)，
4)
白色固体(6)在DMF和CH2Cl2中与PCl3在0℃反应20min被还原而得到白色固体7
5)
白色固体(7)在二氯甲烷和醋酸中，室温下用活性锌粉还原2小时可得到白色固体(8)，
6)
将白色固体(8)用间甲酚在50-60℃脱除羧基的保护PMB，然后用青霉素酰化酶PG-450在20-40℃脱掉苯乙酰基得产品。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所用溶剂为DMF或THF，有水无水均可，反应温度为10℃。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中化合物3-4的反应过程中所用溶剂为CH2Cl2，反应温度为5℃。化合物从液体4)到白色固体(5)的反应过程中所用溶剂为CH2Cl2反应温度为-20℃。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一种或多种，所述溶剂为DMF、THF、二氧环中的任一种。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所用试剂为PCl3，溶剂为DMF，或DMF和CH2Cl2，温度为0℃。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所用溶剂为二氯甲烷和醋酸。
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