CN103601700A - 一种磷酸哌嗪的制备方法 - Google Patents

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王晓磊
苏恺琪
唐俊
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Abstract

本发明涉及一种磷酸哌嗪的制备方法。将磷酸和无水哌嗪在有机溶剂中充分溶解，过滤。在适宜的反应条件下，两者在反应釜内成盐。反应完全后经冷却析晶、离心、洗涤、真空干燥，即得磷酸哌嗪。本发明所用有机溶剂少，收率高达90％以上，产品纯度高，同时工艺简单，操作简便，极大地节约论文成本，易于工业化生产。本发明提供的磷酸哌嗪常用于治疗儿童蛔虫和蛲虫感染。

Description

一种磷酸哌嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及一种哌嗪盐的制备方法，具体涉及一种磷酸哌嗪的制备方法，本发明同时提供了一种稳定性好、质量安全的磷酸哌嗪。合成的磷酸哌嗪主要作为医药用途。
背景技术
磷酸哌嗪亦称哌嗪磷酸盐或磷酸哌嗪一水合物，化学式为C4H10N2H3PO4H2O，分子量202.15。以磷酸哌嗪为主要成分的磷酸哌嗪宝塔糖是传统的驱虫药物，是目前较理想的驱蛔药物之一。该药具有疗效高、毒性低、用法简便等优点。磷酸哌嗪具有麻痹蛔虫的作用，驱除蛔虫的作用机理可能是哌嗪在虫体神经肌肉接头处发挥抗胆碱作用，阻断乙酰胆碱对蛔虫肌肉的兴奋作用，或改变虫体肌肉细胞膜对离子的通透性，影响神经冲动的传递；亦可抑制琥珀酸盐的产生，减少能量的供应，阻断神经肌肉接头处，使冲动不能下达。从而使蛔虫从寄生的部位脱开，随肠蠕动而排出体外。蛔虫在麻痹前不表现兴奋作用，对哺乳类动物的肌肉作用亦很微弱，故使用本品具有较高的安全性。除此之外，其对蛲虫亦有驱虫作用，但作用机理尚未明确。
目前磷酸哌嗪的制备方法国内未有相关专利保护，传统的磷酸哌嗪生产方法为以磷酸和六水哌嗪为原料，以水为溶剂，其工艺繁琐，收率低，同时对环境污染比较大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种磷酸哌嗪的制备方法，该方法具有收率高、纯度高、污染小、成本低、操作简便的特点，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。
本发明是通过以下技术方案实现：
(1)溶解：用有机溶剂分别充分溶解磷酸、无水哌嗪，磷酸溶解温度为15℃～65℃，优选50℃，时间为10分钟～70分钟，优选35分钟；无水哌嗪溶解温度为15℃～50℃，优选30℃，时间为10分钟～50分钟，优选25分钟；
(2)过滤：待磷酸和无水哌嗪充分溶解后，经钛棒分别过滤至反应釜与高位槽中；
(3)结晶：过滤完毕后，开启反应釜内搅拌同时升温至35℃～95℃，优选65℃，打开高位槽阀门，缓慢滴加无水哌嗪溶液于反应釜中与磷酸溶液反应，滴加时间为25分钟～95分钟，滴加完毕后保温1小时～5小时，优选3小时，冷却析晶；
(4)离心干燥：反应釜内反应产物经离心获得磷酸哌嗪滤饼，对磷酸哌嗪滤饼进行洗涤，然后真空干燥即得磷酸哌嗪。
以上所述溶解磷酸和无水哌嗪的溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一种和或多种混合物，优选乙醇。
以上所述溶解过程中的有机溶剂与磷酸的质量比为25：1～6：1，优选10：1；有机溶剂与无水哌嗪的质量比为20：1～6：1，优选8：1。
以上所述过滤过程中，钛棒过滤器的滤径为0.35um～10um，优选1.0um。
以上述结晶过程中的冷却结晶温度为0℃～50℃，优选25℃，结晶时间为1.5小时～6.5小时，优选4小时。
以上所述离心过程中清洗磷酸哌嗪滤饼的洗剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一种和或多种混合物，优选乙醇。
以上所述真空干燥过程中，温度为45℃～90℃，优选65℃，真空度为-0.06MPa～-0.09MPa，干燥时间为1.5小时～6.5小时。
以上所述反应过程中，磷酸与无水哌嗪的摩尔比为4：1～1：4。
反应原理如下：
C4H10N2+H3PO4→C4H10N2H3PO4H2O
本发明根据上述条件合成的磷酸哌嗪收率均大于90％，其含量大于90％，克服了传统工艺所具有的工艺繁琐、产生废液量大、收率低的缺陷。本发明的有点在于反应为常压反应，工艺简单，设备要求不高，技术经济合理，设备投资少，操作简便安全。磷酸哌嗪具有广泛的市场，市面上用于驱虫的磷酸哌嗪有片剂、锭剂等多种剂型。
具体实施方式
下面对本发明实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述实施例。
实施例1
在一个10000ml的反应釜中加入97.97g磷酸的乙醇溶液3000ml，加热至45℃；向反应釜中滴加86.14g无水哌嗪的乙醇溶液3000ml。滴加时间为30分钟。滴加完毕后，保温搅拌反应2小时，停止搅拌，冷却析晶，离心干燥。得磷酸哌嗪166.5g，含量99.3％，收率90.4％。
实施例2
在一个10000ml的反应釜中加入97.97g磷酸的二氯甲烷溶液3500ml，加热至60℃；向反应釜中滴加86.14g无水哌嗪的二氯甲烷溶液4000ml。滴加时间为50分钟。滴加完毕后，保温搅拌反应3小时，停止搅拌，冷却析晶，离心干燥。得磷酸哌嗪168.5g，含量99.7％，收率91.5％。
实施例3
在一个10000ml的反应釜中加入97.97g磷酸的乙醇溶液4000ml，加热至60℃；向反应釜中滴加86.14g无水哌嗪的乙醇溶液3000m1。滴加时间为40分钟。滴加完毕后，保温搅拌反应3小时，停止搅拌，冷却析晶，离心干燥。得磷酸哌嗪170.2g，含量99.6％，收率92.4％。
实施例4
在一个10000ml的反应釜中加入97.97g磷酸的丙酮溶液3000ml，加热至50℃；向反应釜中滴加86.14g无水哌嗪的丙酮溶液2500ml。滴加时间为30分钟。滴加完毕后，保温搅拌反应3小时，停止搅拌，冷却析晶，离心干燥。得磷酸哌嗪167.94g，含量99.3％，收率91.2％。

Claims (9)

1.一种磷酸哌嗪的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
溶解：用有机溶剂分别充分溶解磷酸、无水哌嗪，磷酸溶解温度为15℃～65℃，优选50℃，时间为10分钟～70分钟，优选35分钟；无水哌嗪溶解温度为15℃～50℃，优选30℃，时间为10分钟～50分钟，优选25分钟；
过滤：待磷酸和无水哌嗪充分溶解后，经钛棒分别过滤至反应釜与高位槽中；
结晶：过滤完毕后，开启反应釜内搅拌同时升温至35℃～95℃，优选65℃，打开高位槽阀门，缓慢滴加无水哌嗪溶液于反应釜中与磷酸溶液反应，滴加时间为25分钟～95分钟，滴加完毕后保温1小时～5小时，优选3小时，冷却析晶；
离心干燥：反应釜内反应产物经离心获得磷酸哌嗪滤饼，对磷酸哌嗪滤饼进行洗涤，然后真空干燥即得磷酸哌嗪。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于溶解磷酸和无水哌嗪的溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一种和或多种混合物，优选乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种磷酸哌嗪的制备方法，其特征在于：所述溶解过程中的有机溶剂与磷酸的质量比为25：1～6：1，优选10：1；有机溶剂与无水哌嗪的质量比为20：1～6：1，优选8：1。
4.根据权利要求1所述的一种磷酸哌嗪的制备方法，其特征在于：所述过滤过程中，钛棒过滤器的滤径为0.35um～10um，优选1.0um。
5.根据权利要求1所述的一种磷酸哌嗪的制备方法，其特征在于：所述结晶过程中的冷却结晶温度为0℃～50℃，优选25℃，结晶时间为1.5小时～7小时，优选4小时。
6.根据权利要求1所述的一种磷酸哌嗪的制备方法，其特征在于：所述离心过程中清洗磷酸哌嗪滤饼的洗剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一种和或多种混合物，优选乙醇。
7.根据权利要求1所述的一种磷酸哌嗪的制备方法，其特征在于：所述真空干燥过程中，温度为45℃～90℃，优选65℃，真空度为-0.06MPa～-0.09MPa，干燥时间为1.5小时～6.5小时。
8.根据权利要求1所述的一种磷酸哌嗪的制备方法，其特征在于：所述反应过程中，磷酸与无水哌嗪的摩尔比为4：1～1：4。
9.根据权利要求1所述的一种磷酸哌制备方法，其特征在于：根据上述条件合成的磷酸哌嗪收率大于90％，含量不低于90％。
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