JPH08259558A - ２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素原子またはハロゲン原子であり、ｎ
は０もしくは１、Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子を示
し、Ｒ₂は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、もし
くは低級アルコキシカルボニルで置換されているメトキ
シ基を示す。）で示される２−アミノ−１−フェニルエ
タノール化合物および薬理学的に許容されるその塩。 【効果】 上記化１の化合物は、β₃アドレナリン受容
体刺激作用を有することから、平滑筋の異常緊張を伴う
胃腸管疾患の治療及び予防薬として、また抗肥満剤や抗
糖尿病剤、抗うつ剤としても使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な新規
２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物およびその
塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】最近、β₃ −アドレナリン受容体が、褐
色脂肪細胞（brown adipocyte ）および白色脂肪細胞
（white adipocyte ）の細胞表面および腸管に存在する
ことが判明し、このβ₃ −アドレナリン受容体を刺激す
ることで脂肪分解およびエネルギー消費が促進されるこ
とから、β₃ −アドレナリン作動薬が抗肥満または抗糖
尿病薬として有用であることが報告されている（J.Med.
Chem.,35,3081-3084(1992））。

【０００３】また、β₃ −アドレナリン作動薬は腸管の
運動を抑制するので消化管の運動機能亢進の治療薬とし
て有用であることも報告されている（Br.J.Parmacol.,1
00,831-839,1990.）。 β₃ −アドレナリン作動薬とし
ては特開昭６４−６６１５２号公報等に記載された２−
アミノ−１−フェニルエタノール化合物等が知られてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、対応す
る公知の２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物と
異なる新しい化学構造を有するβ₃ −アドレナリン作動
薬を見出すべく鋭意研究を行った。その結果、新たに合
成したベンゾオキセピンもしくはベンゾチエピン骨格を
有する新規２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物
及び薬理学的に許容されるその塩がラット摘出結腸の自
動運動に対し、強い抑制作用を有することを見出し、本
発明に到達したものである。

【０００５】本発明の目的は、腸管に対して優れた運動
抑制作用を有し、ヒトおよび動物の平滑筋の異常緊張を
伴う胃腸管疾患の治療もしくは予防（例えば、過敏性腸
症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、腸炎等）に有用
な新規２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物を提
供することにある。更に、本発明の化合物は胃腸管疾患
の治療以外にも、β₃ −アドレナリン受容体に対する刺
激が有益であると考えられる疾病の治療剤、例えば抗肥
満剤や抗糖尿病剤、抗うつ剤としても使用することがで
きる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記の
一般式［Ｉ］

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ₁ は水素原子またはハロゲン原
子であり、ｎは０もしくは１、Ｘは酸素原子もしくは硫
黄原子を示し、Ｒ₂ は水素原子、水酸基、低級アルコキ
シ基、もしくは低級アルコキシカルボニルで置換されて
いるメトキシ基を示す。）で示される２−アミノ−１−
フェニルエタノール化合物及び薬理学的に許容されるそ
の塩が提供される。 本発明化合物［Ｉ］は２個の不斉
炭素を有するため、４個の光学異性体が存在する。光学
的に純粋な異性体と同様に２種、３種もしくは４種全て
の異性体の混合物は、いかなる割合でも本発明の一部で
ある。特に、本発明化合物［Ｉ］の１位不斉炭素原子が
絶対配置（Ｒ）を有している化合物のほうが好ましい。

【０００９】本発明化合物［Ｉ］の塩としては、薬理学
的に許容される塩であれば特に限定されるものでなく、
例えば塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリ
ウム又はカルシウムとのアルカリ金属又はアルカリ土類
金属との塩等が挙げられる。また、本発明化合物［Ｉ］
及びその薬理学的に許容されるその塩、水和物も本発明
に包含される。式［ＩＩ］で表される化合物の光学活性
体、例えば（Ｒ）体を用いて本発明化合物［Ｉ］の製造
を行うと（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）の２種の異性体の
混合物が得られる。４種の異性体の混合物が得られた場
合には、分別再結晶などの適当な手法により、相互にジ
アステレオマーである２組の鏡像異性体（Ｒ，Ｒ）＋
（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）＋（Ｓ，Ｒ）を分離でき
る。

【００１０】本発明化合物［Ｉ］は、以下の方法に従っ
て製造することができる。

【００１１】（製造法１）ｎ＝０の場合 式［ＩＩ］のマンデル酸誘導体（式中、Ｒ₁ は水素原子
またはハロゲン原子を示す。）と

【００１２】

【化３】

【００１３】式［ＩＩＩ］（式中、Ｘは酸素原子もしく
は硫黄原子を示し、Ｒ₂ は水素原子、水酸基、または低
級アルコキシ基を示す。）で表されるアミノ化合物とを
反応させることにより式［ＩＶ］の化合物（式中、Ｒ
₁ ，Ｒ₂ ，Ｘは前掲に同じものを意味し、ｎは０を示
す。）を製造することができる。本反応はトリエチルア
ミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのよう
な有機塩基および溶媒の存在下、各種縮合剤を用いて行
われる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イル−オ
キシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムのヘキサ
フルオロホスフェート（ＢＯＰ）のようなものが使用さ
れ、反応溶媒としては塩化メチレンや酢酸エチル等が用
いられるが、特に限定されるものではない。反応温度は
−１０〜７０℃であるが、好ましくは２０〜４０℃で行
うのがよい。

【００１４】

【化４】

【００１５】式［ＩＶ］の化合物を還元する工程は、ア
ミド基の還元条件下に行われ、一般式［Ｉ］（式中、Ｒ
₁ は水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは０、Ｘは
酸素原子もしくは硫黄原子を示し、Ｒ₂ は水素原子、水
酸基もしくは低級アルコキシ基を示す。）の化合物を製
造できる。

【００１６】

【化５】

【００１７】還元剤として水素化リチウムアルミニウム
（ＬｉＡｌＨ₄ ）またはジボラン（Ｂ₂ Ｈ₆ ）、好まし
くはボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用する。反応
溶媒としては環状エーテルもしくは直鎖状エーテルを用
い、好ましくは無水テトラヒドロフランやジオキサンの
ような非プロトン性溶媒の存在下で行うが、特に限定さ
れるものではない。反応は室温もしくは加熱還流下で行
う。

【００１８】（製造法２）ｎ＝１の場合 式［Ｖ］のアミノ化合物（式中、Ｒ₁ は水素原子または
ハロゲン原子を示す。）と

【００１９】

【化６】

【００２０】式［ＶＩ］（式中、Ｘは酸素原子もしくは
硫黄原子を示し、Ｒ₂ は水素原子、水酸基もしくは低級
アルコキシ基を示す。）で表される化合物と反応させる
ことにより式［ＶＩＩ］の化合物（式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，
Ｘは前掲に同じものを意味する。）を製造することがで
きる。

【００２１】

【化７】

【００２２】式［ＶＩＩ］の化合物を還元する工程は、
製造法１のアミド基の還元条件下に行われ、一般式
［Ｉ］（式中、Ｒ₁ は水素原子またはハロゲン原子であ
り、ｎは１、Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子を示し、Ｒ
₂ は水素原子、水酸基もしくは低級アルコキシ基を示
す。）の化合物を製造できる。

【００２３】

【化８】

【００２４】一般式［Ｉ］の化合物（式中、Ｒ₁ は水素
原子またはハロゲン原子であり、ｎは０もしくは１、Ｘ
は酸素原子もしくは硫黄原子を示し、Ｒ₂ はメトキシ基
を示す。）を三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃ ）等の脱メチル化
剤で処理することにより、式［ＶＩＩＩ］（式中、Ｒ
₁ ，ｎ，Ｘは前掲に同じものを意味する。）を製造でき
る。反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルムなどの
ハロゲン系溶媒が使用される。反応は−７０〜３０℃、
とりわけ−３０〜２０℃で行うのが好ましい。

【００２５】

【化９】

【００２６】式［ＶＩＩＩ］のフェノール誘導体のＯ−
アルキル体はアミノ基を適当な保護基で保護した後、Ｏ
−アルキル化を行い、続いて保護基を除去して製造する
ことができる。

【００２７】

【化１０】

【００２８】式［ＶＩＩＩ］のフェノール誘導体（式
中、Ｒ₁ は水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは０
もしくは１、Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子を示す。）
のアミノ基を適当な保護基で保護し、式［ＩＸ］の化合
物（式中、Ｒ₁ ｎ，Ｘは前掲に同じものを意味し、Ｐは
好適な保護基を意味する。）を製造する。好適なＮ−保
護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｚ）あるいはｐ−メトキシ基
により置換されていないかまたは置換されているベンジ
ルやトリチル基等が挙げられるが、特に限定されるもの
ではない。

【００２９】式［ＩＸ］の化合物を式［Ｘ］

【００３０】

【化１１】

【００３１】（式中、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子を示し、Ｒ₃ は低級アルコキシカルボニル
で置換されているメチル基を示す。）のアルキル化剤と
反応させたあと、保護基を除去し、式［ＸＩ］の化合物
（式中、Ｒ₁ ，ｎ，ＸおよびＲ₃ は前掲に同じものを意
味する。）を製造できる。

【００３２】

【化１２】

【００３３】該方法は塩基として無水炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属存在下で、例えば１０〜１２０℃の範
囲の温度で行う。反応溶媒としてアセトンやメチルエチ
ルケトンなどが使用されるが、特に限定されるものでは
ない。

【００３４】Ｎ−保護基の除去は、文献公知の方法によ
る緩和な酸加水分解により行われる。 特に、Ｂｏｃ基
はトリフルオロ酢酸もしくは有機溶媒中の塩化水素の作
用による酸性条件下に容易に切断でき、一般式［ＸＩ］
（式中、Ｒ₁ ，ｎ，ＸおよびＲ₃ は前掲に同じものを意
味する。）を製造できる。

【００３５】ラセミ体の形態で得られる式［ＩＩＩ］の
アミンもしくは式［ＶＩ］のカルボン酸は通常行われて
いる方法および技術に従って適宜選択された光学活性な
酸もしくは光学活性な塩基を用いてジアステレオマーの
塩を形成することによりその光学活性体に容易に分離す
ることができる。また、光学異性体分離用カラムを用い
て分取することも可能である。さらに、一般式［Ｉ］の
化合物においても光学異性体分離用カラムを用いれば４
種の光学異性体をそれぞれ分取することが可能である。

【００３６】［薬理作用］以下に、本発明の代表的化合
物について薬理試験を示し、本発明の化合物の特徴につ
いて説明する。

【００３７】［実験例］ β₃ アドレナリン受容体刺激
作用−ラット摘出結腸標本を用いた自動運動抑制作用− ラットの結腸（盲腸より下方へ約３ｃｍ）を摘出して標
本を作製した。標本は混合ガス（９５％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ
₂ ）通気下、３７℃に保温した栄養液（ｋｒｅｂｓ液、
０．０３ｍＭアスコルビン酸、０．０３ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、１０μＭフェントラミン）を満たした栄養槽（ｏｒ
ｇａｎ ｂａｔｈ）に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけ、
生じた自動運動を記録した。被検薬は、１０分間隔でｏ
ｒｇａｎｂａｔｈ内に累積的に添加し、自動運動の１０
分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を指標にＥＣ₅₀値を求め
た。

【００３８】実施例１４の化合物および実施例２０の化
合物のβ₃ アドレナリン受容体刺激作用はＥＣ₅₀値がそ
れぞれ２３ｎＭ、１４ｎＭであり、強い自動運動抑制作
用を示した。

【００３９】従って、本発明化合物はβ₃ アドレナリン
受容体作動薬として平滑筋の異常緊張を伴う胃腸管疾患
の治療もしくは予防（例えば、過敏性腸症候群、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、腸炎等）に有用である。ま
た、胃腸管疾患の治療以外にも、β₃ −アドレナリン受
容体に対する刺激が有益であると考えられる疾病の治療
剤、例えば抗肥満剤や抗糖尿病剤、抗うつ剤としても使
用することができる。

【００４０】

【実施例】以下、本発明化合物の製造方法を参考例及び
実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実
施例等に限定されるものではない。

【００４１】（参考例１）４−メトキシフェノール(25
g) のN,N-ジメチルホルムアミド（以下DMF と略記) 溶
液(125ml) に３当量の無水炭酸カリウム(83g) 、１当量
の４−ブロモ酪酸エチル(39g) を加え、室温で終夜撹拌
する。反応液を氷水に注ぎ反応を停止し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、溶
媒を減圧下留去することにより淡黄色油状物として４−
（４−メトキシフェノキシ）酪酸エチルエステル(41.44
g;87%)を得る。次いでエステル体(41.44g)のエタノール
溶液(130ml) に３当量の水酸化カリウム(33.7g) 30% 水
溶液(80ml)を加え、室温で２時間撹拌する。エタノール
を大部分濃縮した後に残渣を酢酸エチルで抽出する。水
層に濃塩酸を過剰に加えてpHを3-4 にしてから酢酸エチ
ルで再度抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を
減圧下留去して白色粉末として４−（４−メトキシフェ
ノキシ）酪酸(23g; 54% ２段階) を得る。

【００４２】¹H-NMR(CD₃OD) δ ppm:2.00-2.11(2H,m),
2.49(2H,t,J=7.32Hz), 3.75(3H,s),3.95(2H,t,J=6.10H
z), 4.92(1H,br s), 6.83(4H,s)。

【００４３】（参考例２）60℃に加熱したポリ燐酸(PP
A)(150g) に４−（４−メトキシフェノキシ）酪酸(10g)
を加え、スパーテルでかき混ぜる。反応を薄層シリカ
ゲルクロマトグラフィー（以後TLC)で追跡し、原料が消
失したのを確認した後、反応混合物を水にあけて酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
濾別後、溶媒を減圧下留去して得られる粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサン: 酢酸エ
チル=3:1) で分離精製し、７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾオキセピン−５−オン(9.0g;98%)を
得る。

【００４４】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.08-2.21(2H,m),
2.88(2H,t,J=7.32Hz), 3.79(3H,s),4.17(2H,t,J=6.60H
z), 7.00(2H,d,J=1.95Hz), 7.25(1H,t,J=1.95Hz) 。

【００４５】（参考例３）７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾオキセピン−５−オン(2.0g)のメタ
ノール溶液(100ml) に１．１当量の亜硝酸イソアミル
(1.6ml),濃塩酸(0.96ml)を加え室温で３．５時間撹拌す
る。次いでメタノールを濃縮し、得られる粗粉末をエー
テルで洗浄しながら濾取することにより、７−メトキシ
−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−４，５−ジオン
−４−オキシム(1.33g;58%) を得る。

【００４６】（参考例４）耐圧反応容器に７−メトキシ
−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−４，５−ジオン
−４−オキシム(1.0g), 酢酸(60ml), 濃硫酸(1.5ml),10
% パラジウム−炭素(300mg) を加え、更に加圧水素(3.5
気圧) を充填し約８時間Parr還元を行う。反応後、触媒
を濾別し、酢酸を濃縮して得られた油状物に過剰の濃ア
ンモニア水を加えアルカリ性にしてからクロロホルムで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留
去することにより褐色油状物として（７−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−４−
イル）アミン(900mg; 定量的) を得る。

【００４７】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.38(2H,br s), 1.
80-1.98(1H,m), 2.03-2.15(1H,m),2.75-2.95(2H,m), 3.
04-3.16(1H,m), 3.76(3H,s), 3.68-3.85(1H,m), 4.10-
4.23(1H,m), 6.60-6.73(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.55Hz)。

【００４８】［実施例１］ ２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−４−イル）ア
セトアミド （７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
オキセピン−４−イル）アミン(900mg) とラセミの３−
クロロマンデル酸(960mg) のジクロロメタン溶液(30ml)
にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスジメチル
アミノホスホニウム塩（以後ＢＯＰ試薬）(2.34g) 、ト
リエチルアミン（以後TEA)(536mg) を加え室温で終夜撹
拌する。飽和食塩水を加えて反応を停止し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾
燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサン:
酢酸エチル=2:3) で分離精製し、２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−４−イ
ル）アセトアミド(960mg;59%) を得る。

【００４９】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.88-2.18(2H,m),
2.71-2.88(1H,m), 2.98(1H,d,J=13.67Hz), 3.73, 3.74
(3H,each s,1:1 diastereomers), 3.66-4.23(4H,m), 4.
90(1H,s), 6.33(1H,d,J=7.81Hz), 6.60, 6.52(1H,each
d,J=2.93Hz,1:1 diastereomers), 6.68(1H,dt,J=8.80,
2.44Hz), 6.89(1H,dd,J=8.30,5.86Hz), 7.10-7.33(4H,
m) 。

【００５０】［実施例２］ １−（３−クロロフェニ
ル）−２−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾオキセピン−４−イル）アミノエタノール アルゴン気流下、５当量の水素化リチウムアルミニウム
(404mg) の無水エーテル溶液(50ml)に２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−４−
イル）アセトアミド(770mg) の無水エーテル溶液(25ml)
を滴下する。滴下後、１０時間加熱還流する。放冷後、
反応液に水を少量ずつ加え、過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを分解し、その沈殿物をエーテルで洗浄しなが
ら濾別し、溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル: エタノール=10:
1 ）で分離精製し、１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
オキセピン−４−イル）アミノエタノール(475mg;64%)
を得る。

【００５１】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.74-2.15(2H,m),
2.51-2.70(1H,m), 2.70-2.96(4H,m), 3.72(3H,s), 3.60
-3.83(1H,m), 3.96-4.15(1H,m), 4.58(1H,dd,J=10.38,
3.66Hz), 6.64(1H,s), 6.51-6.68(1H,m), 6.87(1H,d,J=
8.55Hz), 7.09-7.30(3H,m), 7.32(1H,s) 。

【００５２】［実施例３］ ４−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−オール アルゴン気流下、１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
オキセピン−４−イル）アミノエタノール(405mg) の無
水ジクロロメタン溶液(30ml)に２．５当量の三臭化ホウ
素の1.0Mジクロロメタン溶液(3.0ml) を-15 ℃で滴下
し、その後昇温させながら10℃まで１時間、更に室温で
１時間撹拌する。反応液を氷水にあけ反応を停止し、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別後、溶媒
を減圧下留去し得られる粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル: エタノール=15:1 ）で
分離精製し、４−［２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾオキセピン−７−オール(275mg;71%) を得
る。

【００５３】¹H-NMR(CD₃OD) δ ppm:1.88-2.19(2H,m),
2.74-3.00(5H,m), 3.62-3.79(1H,m), 4.13-4.25(1H,m),
4.71-4.84(1H,m), 6.56(1H,dd,J=8.54,3.05Hz), 6.62
(1H,d,J=3.05Hz), 6.77(1H,d,J=8.54Hz), 7.23-7.44(4
H,m)。

【００５４】［実施例４］ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾオキセピン−７−オール ４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオ
キセピン−７−オール(266mg) のDMF 溶液(30ml)に１当
量のジ-t- ブチル ジカーボネート(181mg) 、５当量の
TEA(0.55ml) を加え、室温で終夜撹拌する。反応液を酢
酸エチルで抽出し、水(50mlx3), 飽和食塩水で順次洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤
を濾別後溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n- ヘキサン: 酢酸エチル=1:1)
で分離精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン
−７−オール(280mg;81%) を得る。

【００５５】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.50(9H,s), 1.68-
1.99(1H,m), 2.17-2.63(2H,m), 3.16-3.81(5H,m), 4.27
-4.40(1H,m), 4.85-5.00(1H,m), 6.20-6.40(1H,m), 6.4
9-6.64(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.54Hz), 7.20-7.43(4H,
m)。

【００５６】［実施例５］ ［４−｛２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−イルオキ
シ］酢酸エチルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−オール(1
20mg) のアセトン溶液(25ml)に５当量の炭酸カリウム(2
23mg) ，３当量のブロモ酢酸エチル(162mg) を加え、３
時間加熱還流する。放冷後、沈殿物を濾別し、アセトン
を減圧下濃縮する。残渣に４規定塩化水素−酢酸エチル
溶液(10ml)を加え２時間撹拌する。反応液に飽和重曹水
を加え，酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤
を濾別し溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル: エタノール=14:1
）で分離精製し、［４−｛２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−イルオキシ］酢
酸エチルエステル(45mg; 38%…２段階) を得る。

【００５７】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.29(3H,t,J=7.32H
z), 1.86-2.03(1H,m), 2.06-2.20(1H,m), 2.54-3.09(7
H,m), 3.78-3.90(1H,m), 4.03-4.18(1H,m), 4.26(2H,q,
J=7.32Hz), 4.57(2H,s), 4.54-4.73(1H,m), 6.66(1H,d
d,J=8.54, 3.05Hz), 6.72(1H,d,J=3.05Hz), 6.90(1H,d,
J=8.54Hz), 7.20-7.40(4H,m)_。 ［実施例６］ ［４−｛２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチルアミノ｝−２，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾオキセピン−７−イルオキシ］マロン酸
エチルエステル・塩酸塩 実施例５の方法に従い、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオ
キセピン−７−オール(140mg) から［４−｛２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−
イルオキシ］マロン酸エチルエステル(86mg;45%)を得
る。更にこの遊離塩基を４規定塩化水素−酢酸エチル溶
液で塩酸塩とし、塩酸塩(35mg;46%)を得る。

【００５８】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.50(2H,br s), 3.
01-3.80(6H,m), 4.32(4H,q,J=7.32Hz), 4.22-4.50(1H,
m), 5.46(1H,d,J=10.89Hz), 6.89-7.12(3H,m), 7.23-7.
44(4H,m), 8.70(1H,br s), 10.20(1H,br s)。

【００５９】［実施例７］ （２Ｒ，４´Ｓ）あるいは
（２Ｒ，４´Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾオキセピン−４−イル）アセトアミド 実施例１の方法に準じて、（Ｒ）−（−）−３−クロロ
マンデル酸(2.05g) と（７−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾオキセピン−４−イル）アミン
(2.13g) との縮合により（２Ｒ，４´Ｓ）および（２
Ｒ，４´Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾオキセピン−４−イル）アセトアミド（２
種ジアステレオマー混合物）を得る。この２種混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサン: 酢
酸エチル=2:1〜1:1)で分離精製し、先に溶出した画分Ａ
(940mg;TLC high)、後に溶出した画分Ｂ(629mg;TLC lo
w) およびジアステレオマー混合物(690mg)［トータル収
率;56%］を得る。

【００６０】先に溶出した画分Ａの¹H-NMR(CDCl₃) δ p
pm:1.87-2.17(2H,m), 2.76-2.87(1H,m), 2.97(1H,d,J=1
4.04Hz), 3.74-3.80(1H,m), 3.76(3H,s), 3.93(2H,t,J=
5.20Hz), 4.11-4.29(1H,m), 4.89(1H,s), 6.55(1H,d,J=
7.94Hz), 6.60(1H,d,J=3.05Hz), 6.75(1H,dd,J=9.15,3.
05Hz), 6.97(1H,d,J=8.55Hz), 7.20-7.40(4H,m) 。

【００６１】後に溶出した画分Ｂの¹H-NMR(CDCl₃) δ p
pm:1.90-2.18(2H,m), 2.75-2.88(1H,m), 2.99(1H,d,J=1
2.21Hz), 3.75(3H,s), 3.65-3.76(2H,m), 3.85-3.96(1
H,m),4.08-4.23(1H,m), 4.90(1H,d,J=3.66Hz), 6.24(1
H,d,J=7.94Hz), 6.61(1H,d,J=3.05Hz), 6.69(1H,dd,J=
8.55,3.05Hz), 6.88(1H,d,J=8.55Hz), 7.10-7.30(4H,
m)。

【００６２】［実施例８］ （１Ｒ，４´Ｓ）あるいは
（１Ｒ，４´Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
オキセピン−４−イル）アミノエタノール アルゴン気流下、（２Ｒ，４´Ｓ）あるいは（２Ｒ，４
´Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）２−ヒドロキシ−
Ｎ−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾオキセピン−４−イル）アセトアミド（実施例７の
溶出画分Ａ）(940mg) の無水テトラヒドロフラン溶液(3
0ml)に３当量のボラン−ジメチルスルフィド錯体の2.0M
テトラヒドロフラン溶液(3.9ml) を滴下し、1.5 時間加
熱還流する。反応液にメタノールを加え過剰のボラン−
ジメチルスルフィド錯体を分解し、30分撹拌する。メタ
ノールを減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル: エタノール=4:1）
で分離精製し、（１Ｒ，４´Ｓ）あるいは（１Ｒ，４´
Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（７−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン−
４−イル）アミノエタノール(720mg;80%) を得る。

【００６３】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.34(2H,br s), 2.
93-3.32(5H,m), 3.72(3H,s), 3.59-3.76(2H,m), 4.23-
4.37(1H,m), 5.27(1H,d,J=8.30Hz), 6.63-6.74(2H,m),
6.89(1H,d,J=8.30Hz), 7.20-7.34(3H,m), 7.46(1H,s)
。

【００６４】［実施例９］ （１Ｒ，４´Ｒ）あるいは
（１Ｒ，４´Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
オキセピン−４−イル）アミノエタノール 実施例８の方法に従い、（２Ｒ，４´Ｒ）あるいは（２
Ｒ，４´Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾオキセピン−４−イル）アセトアミド（実
施例７の溶出画分Ｂ）(680mg) より（１Ｒ，４´Ｒ）あ
るいは（１Ｒ，４´Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）
−２−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾオキセピン−４−イル）アミノエタノール(490m
g;75%) を得る。

【００６５】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.84-2.20(2H,m),
2.66(1H,dd,J=12.21,9.16Hz), 2.80-3.01(4H,m), 3.77
(3H,s), 3.80-3.90(1H,m), 4.00-4.15(1H,m), 4.59(1H,
dd,J=8.85,3.66Hz), 6.60-6.71(2H,m), 6.91(1H,d,J=9.
16Hz), 7.17-7.31(3H,m), 7.36(1H,s) 。

【００６６】［実施例１０］ （４Ｓ，２´Ｒ）あるい
は（４Ｒ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−オール 実施例３の方法に準じて、（１Ｒ，４´Ｓ）あるいは
（１Ｒ，４´Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
オキセピン−４−イル）アミノエタノール（実施例８の
化合物）(670mg)より（４Ｓ，２´Ｒ）あるいは（４
Ｒ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾオキセピン−７−オール(400mg;62%) を得
る。

【００６７】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:2.13(2H,br s),
2.63-3.12(5H,m), 3.40-3.56(2H,m),4.73-4.87(1H,m),
5.87-5.99(1H,m), 6.10(1H,d,J=8.54Hz), 6.24-6.52(2
H,m),7.23-7.36(3H,m), 7.47(1H,s), 8.99(1H,br s)。

【００６８】［実施例１１］ （４Ｒ，２´Ｒ）あるい
は（４Ｓ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−オール 実施例３の方法に準じて、（１Ｒ，４´Ｒ）あるいは
（１Ｒ，４´Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
オキセピン−４−イル）アミノエタノール（実施例９の
化合物）(470mg)より（４Ｒ，２´Ｒ）あるいは（４
Ｓ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾオキセピン−７−オール(230mg;51%) を得
る。

【００６９】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.67-2.05(2H,
m), 2.55-2.81(5H,m), 3.64(1H,t like), 4.00-4.13(1
H,m), 4.53-4.66(1H,m), 5.42(1H,br s), 6.41-6.50(1
H,m), 6.56(1H,d,J=2.44Hz), 6.68(1H,d,J=8.54Hz), 7.
20-7.34(3H,m), 7.38(1H,s), 8.96(1H,br s)。

【００７０】［実施例１２］ （４Ｓ，２´Ｒ）あるい
は（４Ｒ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキ
セピン−７−オール 実施例４の方法に準じて、（４Ｓ，２´Ｒ）あるいは
（４Ｒ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾオキセピン−７−オール（実施例１０
の化合物）(400mg) より（４Ｓ，２´Ｒ）あるいは（４
Ｒ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン
−７−オール(340mg;65%) を得る。

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.43(9H,s), 1.84-
1.98(1H,m), 2.24-2.49(2H,m), 3.15-3.80(5H,m), 4.29
-4.44(1H,m), 4.83-4.96(1H,m), 5.49(1H,br s), 6.51-
6.64(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.54Hz), 7.20-7.34(3H,m),
7.41(1H,s)。

【００７２】［実施例１３］ （４Ｒ，２´Ｒ）あるい
は（４Ｓ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキ
セピン−７−オール 実施例４の方法に準じて、（４Ｒ，２´Ｒ）あるいは
（４Ｓ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾオキセピン−７−オール（実施例１１
の化合物）(230mg) より（４Ｒ，２´Ｒ）あるいは（４
Ｓ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピン
−７−オール(260mg;87%) を得る。

【００７３】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.51(9H,s), 1.68-
1.90(1H,m), 2.20-2.65(2H,m), 3.20-3.85(5H,m), 4.26
-4.43(1H,m), 4.85-5.00(1H,m), 6.09(1H,br s), 6.53-
6.68(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.54Hz), 7.20-7.33(3H,m),
7.40(1H,s)。

【００７４】［実施例１４］ （４Ｓ，２´Ｒ）あるい
は（４Ｒ，２´Ｒ）−［４−｛２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−イルオキシ] 酢
酸エチルエステル 実施例５の方法に準じて、（４Ｓ，２´Ｒ）あるいは
（４Ｒ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセ
ピン−７−オール（実施例１２の化合物）(340mg) より
（４Ｓ，２´Ｒ）あるいは（４Ｒ，２´Ｒ）−［４−
｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセ
ピン−７−イルオキシ] 酢酸エチルエステル(200mg;61%
…２段階) を得る。

【００７５】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.29(3H,t,J=7.32
H), 2.40(2H,br s), 3.00-3.46(5H,m), 3.63-3.76(1H,
m), 4.26(2H,q,J=7.32Hz), 4.29-4.41(1H,m), 4.48-4.6
2(2H,m), 5.35(1H,d,J=9.16Hz), 6.69(1H,dd,J=8.54,3.
05Hz), 6.85(1H,d,J=3.05Hz),6.90(1H,d,J=8.54Hz), 7.
20-7.33(3H,m), 7.43(1H,s)。

【００７６】［実施例１５］ （４Ｒ，２´Ｒ）あるい
は（４Ｓ，２´Ｒ）−［４−｛２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾオキセピン−７−イルオキシ] 酢
酸エチルエステル 実施例５の方法に準じて、（４Ｒ，２´Ｒ）あるいは
（４Ｓ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセ
ピン−７−オール（実施例１３の化合物）(260mg) より
（４Ｒ，２´Ｒ）あるいは（４Ｓ，２´Ｒ）−［４−
｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセ
ピン−７−イルオキシ］酢酸エチルエステル(305mg;98%
…２段階) を得る。

【００７７】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.29(3H,t,J=7.32H
z), 1.84-2.20(2H,m), 2.65(1H,dd,J=12.21,9.16Hz),
2.80-3.00(4H,m), 3.79-3.91(1H,m), 4.03-4.15(1H,m),
4.26(2H,q,J=7.32Hz), 4.57(2H,s), 4.53-4.64(1H,m),
6.66(1H,dd,J=8.54,3.05Hz),6.72(1H,d,J=3.05Hz), 6.
90(1H,d,J=8.54Hz), 7.18-7.29(3H,m), 7.37(1H,s)。

【００７８】［実施例１６］ （２Ｒ，４´Ｓ）および
（２Ｒ，４´Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾチエピン−４−イル）アセトアミド 実施例１の方法に準じて、（Ｒ）−（−）−３−クロロ
マンデル酸(983mg) と（７−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾチエピン−４−イル）アミン・塩
酸塩(746mg) とを縮合し、（２Ｒ，４´Ｓ）および（２
Ｒ，４´Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾチエピン−４−イル）アセトアミド(1.35
g;89%) を得る。

【００７９】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.97-2.18(2H,m),
2.24-2.69(2H,m), 2.90-3.09(1H,m), 3.11-3.29(1H,m),
3.74, 3.75(3H,each s,ジアステレオマー1:1), 3.99-
4.18(1H,m), 4.87,4.88(1H,each s, ジアステレオマー
1:1), 6.25(1H,br t), 6.54-6.76(2H,m), 7.09-7.33(4
H,m), 7.33-7.44(1H,m)。

【００８０】［実施例１７］ （１Ｒ，４´Ｓ）および
（１Ｒ，４´Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
チエピン−４−イル）アミノエタノール 実施例２の方法に準じて、実施例１６の化合物(1.35g)
から（１Ｒ，４´Ｓ）および（１Ｒ，４´Ｒ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−（７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−４−イル）
アミノエタノール(1.06g;82%) を得る。

【００８１】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.99-2.07(1H,m),
2.13-2.27(1H,m), 2.53-2.91(4H,m), 2.94-3.23(3H,m),
3.79(3H,s), 4.53-4.67(1H,m), 6.60-6.71(1H,m), 6.7
7(1H,d,J=3.05Hz), 7.16-7.29(3H,m), 7.33-7.43(2H,
m)。

【００８２】［実施例１８］ （４Ｓ，２´Ｒ）および
（４Ｒ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾチエピン−７−オール 実施例３の方法に準じて、実施例１７の化合物(800mg)
から（４Ｓ，２´Ｒ）および（４Ｒ，２´Ｒ）−４−
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピ
ン−７−オール(550mg;71%) を得る。

【００８３】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.72-1.92(1H,
m), 1.97-2.14(1H,m), 2.39-3.05(7H,m), 4.50-4.66(1
H,m), 6.52(1H,dd,J=8.54,2.44Hz), 6.70(1H,s), 7.19
(1H,d,J=7.94Hz), 7.19-7.36(3H,m), 7.39(1H,s), 9.41
(1H,br s) 。

【００８４】［実施例１９］ （４Ｓ，２´Ｒ）および
（４Ｒ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアミ
ノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−
７−オール 実施例４の方法に準じて、実施例１８の化合物(350mg)
から（４Ｓ，２´Ｒ）および（４Ｒ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシアミノ］−２，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾチエピン−７−オール(450mg; 定量的)
を得る。

【００８５】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.52(9H,s), 2.00-
2.37(2H,m), 2.43-2.96(3H,m), 3.18-3.76(4H,m), 4.80
-5.50(1H,m), 5.39-5.53(1H,m), 6.59(1H,dd,J=7.93,2.
44Hz), 6.64-6.73(1H,m), 7.17-7.37(4H,m),7.41(1H,
s)。

【００８６】［実施例２０］ （４Ｓ，２´Ｒ）および
（４Ｒ，２´Ｒ）−［４−｛２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾチエピン−７−イルオキシ］酢酸
エチルエステル 実施例５の方法に準じて、実施例１９の化合物(450mg)
から（４Ｓ，２´Ｒ）および（４Ｒ，２´Ｒ）−［４−
｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピ
ン−７−イルオキシ] 酢酸エチルエステル(360mg;83%)
を得る。

【００８７】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.29(3H,t,J=7.32H
z), 1.88-2.06(1H,m), 2.10-2.25(1H,m), 2.53-3.19(7
H,m), 4.26(2H,q,J=7.32Hz), 4.52-4.64(1H,m), 4.60(2
H,s),6.64(1H,dd,J=8.54,3.05Hz), 6.77-6.85(1H,m),
7.14-7.31(3H,m), 7.35-7.45(1H,m), 7.42(1H,s)。

【００８８】更に上記遊離塩基(360mg) に４規定塩化水
素(8ml) を加え、白色結晶として（４Ｓ，２´Ｒ）およ
び（４Ｒ，２´Ｒ）−［４−｛２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾチエピン−７−イルオキシ] 酢酸
エチルエステル・塩酸塩(330mg;84%) を得る。

【００８９】［実施例２１］ （４Ｓ，２´Ｒ）および
（４Ｒ，２´Ｒ）−７−メトキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾチエピン−４−カルボン酸 ［２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ド 実施例１の方法に準じて、（Ｒ）−（−）−２−アミノ
−１−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩(624
mg) と７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾチエピン−４−カルボン酸(715mg) とを縮合し、
（４Ｓ，２´Ｒ）および（４Ｒ，２´Ｒ）−７−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−４
−カルボン酸 ［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］アミド(1.18g; 定量的) を得る。

【００９０】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:2.07-2.29(3H,m),
2.43-2.57(1H,m), 2.77-2.99(2H,m), 3.25-3.48(2H,m),
3.60-3.85(1H,m), 3.77(3H,s), 4.79-4.89(1H,m), 6.0
8(1H,br s), 6.65(1H,dd,J=7.93,2.20Hz), 6.75(1H,d,J
=2.20Hz), 7.15-7.45(4H,m),7.42(1H,s)。

【００９１】［実施例２２］ （１Ｒ，４´Ｓ）および
（１Ｒ，４´Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
チエピン−４−イルメチル) アミノエタノール 実施例２の方法に準じて、実施例２１の化合物(1.18g)
から（１Ｒ，４´Ｓ）および（１Ｒ，４´Ｒ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−（７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−４−イルメ
チル) アミノエタノール(980mg;86%) を得る。

【００９２】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.57-1.88(2H,m),
2.08-2.25(1H,m), 2.47-2.75(4H,m), 2.79-3.08(4H,m),
3.79(3H,s), 4.66(1H,dd,J=9.16,3.66Hz), 6.65(1H,d
d,J=8.55,3.05Hz), 6.77(1H,s), 7.20-7.29(3H,m), 7.3
4-7.45(1H,m), 7.43(1H,s) 。

【００９３】［実施例２３］ （４Ｓ，２´Ｒ）および
（４Ｒ，２´Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノメチル］−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾチエピン−７−オール 実施例３の方法に準じて、実施例２２の化合物(780mg)
から（４Ｓ，２´Ｒ）および（４Ｒ，２´Ｒ）−４−
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
チエピン−７−オール(420mg;56%) を得る。

【００９４】¹H-NMR(CD₃OD) δ ppm:1.76-2.31(3H,m),
2.52-2.68(1H,m), 2.79-3.37(7H,m), 5.00-5.13(1H,m),
6.58(1H,dd,J=7.93,1.83Hz), 6.75-6.86(1H,m), 7.20-
7.43(4H,m), 7.49(1H,s)。

【００９５】［実施例２４］ （４Ｓ，２´Ｒ）および
（４Ｒ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
チエピン−７−オール 実施例４の方法に準じて、実施例２３の化合物(200mg)
から（４Ｓ，２´Ｒ）および（４Ｒ，２´Ｒ）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノメチル］−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−７−オール(200
mg;78%) を得る。

【００９６】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.47(9H,s), 1.58-
1.93(3H,m), 2.04-3.64(8H,m), 4.86-4.98(1H,m), 6.52
-6.70(2H,m), 7.10-7.41(5H,m)。

【００９７】［実施例２５］ （４Ｓ，２´Ｒ）および
（４Ｒ，２´Ｒ）−［４−｛２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノメチル｝−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−７−イルオキ
シ］酢酸エチルエステル 実施例５の方法に準じて、実施例２４の化合物(100mg)
から（４Ｓ，２´Ｒ）および（４Ｒ，２´Ｒ）−［４−
｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
チエピン−７−イルオキシ］酢酸エチルエステル(30mg;
31%)を得る。

【００９８】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm:1.29(3H,t,J=7.32H
z), 1.63-1.89(2H,m), 2.07-2.25(1H,m), 2.48-3.07(10
H,m), 4.26(2H,q,J=7.32Hz), 4.61(2H,s), 4.73(1H,dd,
J=9.53,3.66Hz), 6.56-6.67(1H,m), 6.79-6.87(1H,m),
7.17-7.31(3H,m), 7.35-7.44(1H,m), 7.43(1H,s)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 337/08 Ｃ０７Ｄ 337/08

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子またはハロゲン原子であり、ｎ
   は０もしくは１、Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子を示
   し、Ｒ₂ は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、もし
   くは低級アルコキシカルボニルで置換されているメトキ
   シ基を示す。）で示される２−アミノ−１−フェニルエ
   タノール化合物及び薬理学的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】Ｒ₁ が塩素原子であり、ｎは１、Ｘは硫黄
   原子であり、Ｒ₂ は水酸基または低級アルコキシ基であ
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ₁ が塩素原子であり、ｎは０、Ｘは酸素
   原子もしくは硫黄原子であり、Ｒ₂は低級アルコキシカ
   ルボニルで置換されているメトキシ基である請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】２−アミノ−１−フェニルエタノールの１
   位不斉炭素原子が絶対配置（Ｒ）を有している請求項１
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】（４Ｓ，２´Ｒ）もしくは（４Ｒ，２´
   Ｒ）−［４−｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
   ロキシエチルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ
   ベンゾオキセピン−７−イルオキシ］酢酸エチルエステ
   ル、（４Ｓ，２´Ｒ）もしくは（４Ｒ，２´Ｒ）−［４
   −｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
   ルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエ
   ピン−７−イルオキシ］酢酸エチルエステル、（１Ｒ，
   ４´Ｒ）および（１Ｒ，４´Ｓ）−１−（３−クロロフ
   ェニル）−２−（７−メトキシ−２，３，４，５−テト
   ラヒドロベンゾチエピン−４−イルメチル）アミノエタ
   ノールである請求項１記載の２−アミノ−１−フェニル
   エタノール化合物及び薬理学的に許容されるその塩。