DK146717B

DK146717B - Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive indan- eller naphthalenderivater

Info

Publication number: DK146717B
Application number: DK025571AA
Authority: DK
Inventors: Zoltan George Hajos; David Richard Parrish
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1907-09-13
Filing date: 1971-01-21
Publication date: 1983-12-12
Also published as: DE2102623C2; GB1325631A; GB1325632A; DE2166993A1; ZA7120B; NO134371C; US3975440A; FR2077253B1; IE35093B1; DE2166994C3; FR2112170A1; NO134371B; IL35985A0; CH588434A5; NO138000C; PH12661A; CA1013752A; FI53450C; BE761783A; US4189447A

Description

(19) DANMARK /ft?)

φ dg FREMLÆGGELSESSKRIFT od146717 B

DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 0255/71 (51) Int.CI.3: C 07 C 45/65 (22) Indleveringsdag: 21 jan 1971 C 07 C 49/00 C 07 C 59/82 (41) Aim. tilgængelig: 22 juM97l C 07 C 69/738 (44) Fremlagt: 12 dec 1983 C 07 D 317/46 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 21 jan 1970 US 4762 (71) Ansøger: F. ‘HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT; CH-4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: Zoltan George *Hajos; US, David Richard ‘Parrish; US.

(74) Fuldmægtig: Plougmann & Vfngtoft Patentbureau (54) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive indan- eller naphthalenderivater

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte eller hidtil ukendte optisk aktive indan- eller naphthalenderivater ud fra optisk inaktive udgangsmaterialer. Et væsentligt trade ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at der yderligere i reaktionsmediet er en optisk aktiv forbindelse til stede, som påvirker reaktionens steriske forløb. I nærværelse af denne optisk aktive forbindelse er det nemlig muligt at fremstille overvejende eller næsten udelukkende den ene af de to optisk aktive komponenter af slutproduktet og ikke en ra- n cemisk blanding af de to stereoisomere former.

q Fremgangsmåden ifølge opfindelsen bygger på den erkendelse, at det ί er muligt at fremstille optisk aktive forbindelser ud fra et optisk inaktivt * a 2 1467 17 cyclisk udgangsmateriale, som indeholder en enhed med 3 carbonatomer og med strukturen 0 0 11 \/ li - C - C - C - 12 3 samt en ved C2-atomet tilknyttet cycliserbar sidekæde med en carbo-nylgruppe, der sidder i en afstand af 2 carbonatomer fra C2_ηtornet, ved cyclisering i nærværelse af en optisk aktiv- forbindelse, hvorved der fås forbindelser, der indeholder en ring mere end udgangsmaterialet .

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles optisk aktive bicycliske indan- eller naphthalenderivater med den almene formel I

1 ° Λ’ϊνΙΑν,

(0¾). I

4

Ir hvor R1 betegner C-^-alkyl, R2 betegner hydrogen, ^C-^-alkyl, phenyl, phenyl-C, ,-alkyl eller en gruppe -(CH~) R , R betegner hydrogen, R betegner hydroxy, eller R og R tilsammen betegner en carbon-carbon-binding, R betegner halogen, cyan, hydroxy, C.j_4-alkoxy, mesyloxy, tosyloxy eller en gruppe -C(=R^)R^, hvor R® betegner hydrogen, hydroxy, C^-alkyl, C1_4~alkoxy, phenyloxy eller phenyl-C-_.-alkoxy, og R^ betegner oxo, C, ,-alkylendioxy eller phenylendioxy, idet R dog kun kan betegne oxo, når R ikke er hydrogen eller C^_4~alkyl, n betegner 1 eller 2, og p betegner 0, 1 eller 2, eller blandinger af forbindelsen med formlen I, hvor på den 3 4 3 ene sxde R er hydrogen, og R er hydroxy, og på den anden side R og 4

R tilsammen betegner en binding, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en optisk inaktiv forbindelse med den almene formel II

3 146717 pi ο 0=\ 11 R2 1 2 hvor R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, cycliseres i nærværelse af en optisk aktiv sekundær amin, en optisk aktiv a-ami-noalkohol, en optisk aktiv aminosyre eller en ester deraf eller et enzym.

En foretrukken gruppe blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er sådanne med den almene formel I, hvor R er methyl eller ethyl, og R er hydrogen eller C^_^-alkyl, især methyl, og hvor n er 1 eller 2, fortrinsvis 1, da denne type forbindelser er mellemprodukter til fremstilling af kommercielle steroidfarmaka.

Eksempler på C^_^-alkylgrupper er methyl, ethyl, isopropyl og tert.butyl. Eksempler på C1_4~alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy.

Som det fremgår af strukturformlen II, kan den af den α-stillede carbonyl gruppe aktiverede mithylengruppes nucleophile angreb i sidekæden fio~-de sted ved hver af de to ringcarbonylgrupper. Det har nu overraskende vist sig, at angrebet under ringslutningsbetingelserne i nærværelse af en optisk aktiv forbindelse overvejende kun finder sted ved én af de kemisk ækvivalente ringcarbonylgrupper, og at der derfor i slutproduktet overvejende findes én af de to stereoisomere.

Ved den intramolekylære ringslutning fås forbindelser med formlerne eller 1-2 eller blandinger deraf.

1 ®

Rx II

/ (CH2) 2 0 Ny _______ C°H2)n Ϊ-1 R2 4 146717 ,(0H2)2 0 \ (σΗ2)η 1-2

R2 OH

1 2

Hvor R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, idet i hvert tilfælde den ene af de to mulige stereoisomers findes i overvejende mængde.

Hvilken af de to forbindelsestyper (1-1 og 1-2), der fås, eller i hvilket indbyrdes forhold, de dannes, afhænger af de betingelser, under hvilke ringslutningen finder sted, først og fremmest af opløsningsmidlets art.

De bicycliske forbindelser med den almene formel 1-1, er kendte og hidtil ukendte nyttige mellemprodukter til fremstilling af steroider med kendte værdifulde farmakologiske egenskaber og kan efter kendte metoder omdannes til sådanne steroider. De bicycliske forbindelser, med den almene formel 1-2 er hidtil ukendte og kan ved dehydratise-ring omdannes til forbindelser med den almene formel 1-1, jfr. nedenfor.

Egnede optisk aktive forbindelser med basisk funktion er f.eks. optisk aktive sekundære aminer såsom lavere alkylestere af prolin.

Da uorganiske og organiske baser kan katalysere dannelsen af uønskede cycliske ketoler ved kondensation af kædecarbonylgruppen med en methylengruppe i α-stilling efter reaktionsskemaet, R1 I1 /0 X*?' — 1 2 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, kan det ved anvendelse af en organisk base være nødvendigt at tilsætte en syre til kompensation. Eksempler på syrer, der egner sig til dette formål, er carboxylsyrerne, f.eks. eddikesyre eller propionsyre, og uorganiske syrer såsom phosphorsyre.

1A67 17 5

Ifølge en særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen arbejdes der i nærværelse af en optisk aktiv forbindelse, der indeholder to funktionelle grupper nemlig en carboxyl- eller hydroxygruppe og en primær eller sekundær aminogruppe. Eksempler på sådanne forbindelser er a- eller β-aminosyrer, f.eks. alanin, serin, threonin, valin, leucin, isoleucin, phenylalanin, tyrosin, L-azeti= din-2-carboxylsyre og prolin, især (S)-(-)-prolin og (S)-(-)-4-trans--hydroxyprolin, samt a-aminoalkoholer såsom (-)-ephedrin eller (S)-(-)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin. Som en ganske særlig velegnet forbindelsesklasse må imidlertid anses de sekundære a-amino-syrer, hvortil f.eks. (S)-(-)-prolin hører. Der fås særlig høje udbytter ved anvendelse af α-aminosyrer, især (S)-{-)-prolin, hvorfor det foretrækkes ifølge opfindelsen at udføre cycliseringen i nærværelse heraf.

Som eksempel på et i denne sammenhæng egnet enzym kan nævnes aldolase.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i nærværelse af protc-niske eller fortrinsvis aprotoniske opløsningsmidler eller i fraværelse af opløsningsmidler. En foretrukken gruppe aprotoniske opløsningsmidler er de lavere alkanoler såsom ethanol, butanol, isopropanol og tert.butanol. Det har vist sig, at det optiske udbytte ved anvendelse af lavere alkanoler tiltager i rækkefølgen primær, sekundær, tertiær.

Af denne grund er isopropanol og tert.butanol foretrukne opløsnings^ midler. Det har endvidere vist sig, at når der anvendes protoniske opløsningsmidler, består slutproduktet overvejende af forbindelser med den ovenfor viste almene formel 1-1 og kun for en ringe andels vedkommende af ketoler med den ovenfor viste almene formel 1-2 , hvorfor anvendelsen af protoniske opløsningsmidler er en foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempler på aprotoniske opløsningsmidler er benzen, tetrahydrofuran, acetonitril og dimethylformamid. Her er det til opnåelse af et så højt optisk udbytte som muligt igen ønskeligt, at opløsningsmidlet har en relativ høj polaritet. Yed anvendelse af aprotoniske opløsningsmidler fås cycliske slutprodukter, der overvejende består af ketoler med den ovenfor viste almene formel 1-2 og kun for en ringe andels vedkommende af enoner med den ovenfor viste almene formel 1-1, 6 146717 hvorfor anvendelsen af aprotoniske opløsningsmidler er en foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Ketolerne med den almene formel 1-2 kan let ved dehydratisering efter kendte metoder omdannes til de tilsvarende enoner med den almene formel 1-1, f.eks. ved behandling med p-toluensulfonsyre i et inert organisk opløsningsmiddel såsom benzen under tilbagesvaling.

Reaktionen udføresi hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem -5 og +100°C, fortrinsvis ved 18 - 85°C. Der arbejdes så vidt muligt under en atmosfære af inert gas, f.eks. under nitrogen eller en ædelgas såsom helium eller argon. Almindeligvis er reaktionstiden fra 3 timer til 3 uger, fortrinsvis fra 16 timer til 6 dage. En forlængelse af reaktionstiden ud over det nævnte tidsrum er på grund af uønskede bireaktioner ikke fordelagtig.

Ved anvendelse af sekundære α-aminoalkoholer som optisk aktive forbindelser har der kunnet isoleres oxazolidiner som mellemprodukter. Det er særdeles sandsynligt, at reaktionsmekanismen forløber via forbindelser af enamintypen. Således fås f.eks. ved cyclisering af triketonen med den almene formel II

K1 o

II

R2 1 2

hvor R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af (-)-ephedrin med formlen VIII

/ΓΛ ! *

\)-0 - C - OH- VIII

\=/ 1 i 3 OH HHCH3 en blanding af oxazolidinderivater med de nedenfor viste almene formler XI og XII, hvor den ene af de diastereoisomere (i dette tilfælde forbindelsen med formlen XI) er til stede i overskud. Eor denne reaktion er følgende mekanisme blevet postuleret: 7 146717

R1 O

H H J

h5c6 - C - C - rhdh3 -J- i

i I (CHpL

0H ch3 VIII Ψ r2 H· R1 0

HH I I (CH2)n X

ΗςΟβ - C - C - N <X

5 6 I ! XCH, OH CH- 3 3 R2 1 0 V -ol ° CEL· I 3 r I (CH2)n I (CH2)n H3°x / H\ «Λ/Γ + H.C^ \ H \ 5 6 C6H5

XI XII

8 US717 1 2 I de ovenfor viste formler liar R , R og n de ovenfor angivne betydninger.

Oxazolidinderivaterne med formlerne XI og XII omdannes ved hydrolyse let til de tilsvarende bieycliske diketoner med formlen 1-1. Hydro= lysen udføres hensigtsmæssigt med en vandig syre, f.eks. en vandig mineralsyre såsom saltsyre, ved en temperatur mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved 10 - 40°C.

På analog måde er det muligt at postulere en overgangstilstand ved anvendelse af en sekundær α-aminosyre som optisk aktiv forbindelse. Por eyeliseringen af trlketonen med formlen II i nærværelse af (S)-(-)-prolin som optisk aktiv komponent er følgende overgangstilstand blevet postuleret: 1 0 l T ^Vn i xiii 7*1' 1 cil H ·

Det må fastslås, at i den ovenfor afbildede overgangstilstand ved omsætningen af (S)-(-)-prolin med triketonen med formlen II må de to vicinale hydrogenatomer på pyrrolidinringen i (S)-(-)-prolin sidde på samme side af 5-ringen for at muliggøre samtidig hydrogen-brodannelse og oxazolidinonringslutning. Det optisk aktive molekyles rumlige anordning er af stor vigtighed, da denne tilvejebringer en særdeles stiv overgangstilstand, hvor den pladskrævende oxazolidinon-ring og den angulære substituent sidder på modsatte sider i molekylet. På denne måde kan det høje optiske udbytte ved reaktionen let forklares, da den anden carbonylgruppes deltagelse i cycloalkandion-ringen ville føre til en sterisk hindret, ugunstigere overgangstilstand.

9 146717 På grund af det overordentlig liøje optiske udbytte, der fås ved anvendelse af optisk aktive proliner, er disse optisk aktive forbindelser foretrukne til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Desuden fås ved anvendelse af (S)-(-)-prolin i forbindelse med ketoner med den almene formel II i overvejende mængde optisk aktive forbindelser med en sådan absolut konfiguration, der er nødvendig for mellemprodukter til fremstilling af naturlige steroider.

Det skal endvidere nævnes, at der ved anvendelse af den anden enantiomere af den optisk aktive forbindelse fås et slutprodukt, der er opbygget som et spejlbillede af det i førstnævnte tilfælde vundne slutprodukt. Således fås f.eks. ved cyclisering af forbindelser med den almene formel II i nærværelse af (S)-(-)-prolin forbindelser med den almene formel 1-2 og/eller 1-1, der har samme absolutte konfiguration, som er fundet hos naturlige steroider, dvs.

R"*· og hydroxylgruppen befinder sig i β-stilling. Ved anvendelse af (R)-(+)-prolin som optisk aktiv forbindelse fås derimod som slutprodukter forbindelser med formlerne 1-2 og/eller 1-1, hvor S1 og hydroxylgruppen står i oc-stilling i forhold til hinanden. De sidstnævnte hidtil ukendte forbindelser, først og fremmest sådanne med den almene formel 1-2, egner sig som mellemprodukter til fremstilling af terpener med værdifulde duftstofegenskaber; de kan f.eks. anvendes som aromastoffer. Omdannelsen af forbindelserne med den almene formel 1-2 til terpener kan let ske efter den af Piers et al., Chem. Comm., 1069 (1969) angivne stereoselektive metode.

Visse udgangsforbindelser med den almene formel II er hidtil ukendte.

Forbindelser med den almene formel II kan efter en særlig fremgangsmåde fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel V

y-2

HC

c V

o CH2 R2 146717 10 p

hvor R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel III

0

H

^^jCH2)n III

hvor R·*" og n har de ovenfor anførte betydninger.

Denne omsætning udføres hensigtsmæssigt i neutralt eller svagt surt vandigt medium med en pH-værdi på fra ca. 4 til ca. 7, fortrinsvis i afsaltet vand, ved temperaturer på fra ca. 5 - 60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Det er særlig vigtigt, at den ovenfor beskrevne omsætning af vinyl= ketoner til dannelse af forbindelser med den almene formel II sker i fraværelse af en base, da der i nærværelse af baser sker enolise= ring af ketogrupper i ringen og dannes ketolbroer. Således fører f.eks. omsætningen af 2-methylcyclopentan-1,3-dion med methylvinyl= keton i afsaltet vand ved stuetemperatur til dannelsen af en forbin= delse med formlen XIX

0 CHj5 ί

XIX

0<?J-1 o som er et foretrukket udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med den almene formel I.

I tidligere publikationer (f.eks. P. Wieland og K. Miescher, Helv. Chim. Acta. 33, 2215 (1950) og C.B.C. Boyce og J.S. Whitehurst, J. Chem. Soc. 2022 (1959)) er forbindelsen med formlen XIX fejlagtigt blevet betegnet som reaktionsprodukt af 2-methylcyclopentan-1,3-dion og methylvinylketon i nærværelse af en base. Forbindelsen med form= len XIX er imidlertid en olie, hvis struktur er fastlagt entydigt ved hjælp af MR-spektre, medens den tidligere beskrevne forbindelse u 146717 er et krystallinsk, fast stof med et bånd i IR-spektret ved 3,lyu. Forbindelsen med formlen XIX viser imidlertid, som det kunne forven= tes, ikke sådanne bånd ved 3,1/u.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler, idet dog eksempel 1, 7, 10 og 19 belyser fremstillingen af udgangsforbindelser:

Eksempel 1.

Til en suspension af 65 g 2-methyl-l,3-cyclopentandion i 135 ml afsaltet vand sættes 96 ml methylvinylketon. Blandingen omrøres i 5 dage under nitrogenatmosfære ved 20°C, hvorpå den filtreres, og fil= tratet rystes med 200 ml benzen. Yed tilsætning af natriumchlorid opnås en faseadskillelse. Ben vandige fase ekstraheres to gange med 100 ml benzen, og de forenede organiske faser vaskes med vand og mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og omrøres i 1 1/2 time med aktivt kul og magnesiumsulfat. Efter filtrering vaskes filterkagen med 100 ml varmt benzen. Benzenfaserne inddampes i vakuum, hvorved der fås 100,9 g (95,6$ af det teoretiske) af et råt produkt, som efter fraktioneret destillation ved et tryk på 0,08 - 0,1 mm Hg giver 92,55 g (87,6% af det teoretiske) rent 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion i form af en gul olie med kogepunkt 100 - 109°C.

Eksempel 2.

En opløsning af 1,0 g 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion og 916 mg (-)-ephedrin i 12 ml benzen opvarmes under nitrogenatmos= fære i 16 timer til tilbagesvaling under anvendelse af en Bean-Stark= -vandudskiller. Efter behandling med aktivt kul inddampes filtratet i vakuum, hvorved der fås 1,79 g af en harpiks, der består af en diastereomerblanding af to oxazolidiner med strukturformlerne XX og XXI

146717 12 · i °ih3

H \° OH

H5°6 H

0

CH3 H3C II

H 2X1

ΗχΟ^\ O OH

5 V

Ξ °6H5 0,9 g af blandingen opløses i 9 ml IH HC1. Opløsningen henstår i 15 timer ved 20°C under nitrogenatmosfære, hvorpå den inddampes i vakuum og ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres med na= triumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Der fås 340,7 mg (72,8$ af det teoretiske) af en olie, som er optisk aktiv: [a]-jp = +54,80° (c = 1,0$ i benzen). Dette svarer til 57,5$ af den højredrejende forbindelse (+)-7aP-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-1,5-dion og 42,5$ af den tilsvarende venstredrejende forbin= delse. Produktet viser kraftige maksima i IR-spektret ved 1745 og 1665 cm

Eksempel 3·

En opløsning af 182 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion og 115 mg (S)-(-)-prolin i 1,0 ml 2-propanol omrøres i 72 timer under nitrogenatmosfære ved 20 - 22°C. Det mørktfarvede filtrat renses ved præparativ tyndtlagschromatografi under anvendelse af silicagel og en blanding af benzen og ethylacetat (1:1). Den UY-absorberende zone giver 123 mg (75$ af det teoretiske) (+)-7aP-methyl-5,6,7,7a=

-tetrahydroindan-1,5-dion med en spektroskopisk renhed på 82$ og PS

en drejning [aJj) = +182° (c = 1,07 i chloroform), hvilket svarer til en optisk renhed på 49,6$. Det optiske udbytte, dvs. forholdet mellem optisk renhed og spektroskopisk renhed x 100, er’60,5$.

Eksempel 4.

13 1467 17

En blanding af 910 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion og 17,25 mg S-(-)~prolin omrøres i 12 dage ved 20°0 i mørke og under argonatmosfære. Blandingen optages i 10 ml acetonitril, og der fil= treres. Eiltratet inddampes i vakuum til 921,2 mg af en olie, som opløses i 25 ml ethylacetat og chromatograferes på 2 g silicagel med yderligere 100 ml ethylacetat. Der fås 870,6 mg af en olie, som i henhold til IR- og UV-spektret består af (+)-3ap-hydroxy-7ap-per= hydroindan-1,5-dion og 29,6$ (+)-7ap-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan= -1,5-di on. Blandingen optages i 15 ml af en Ο,ΟΙΪΓ opløsning af p-to= luensulfonsyre i benzen og opvarmes i 15 minutter i nitrogenatmos= fære til tilbagesvaling under anvendelse af en I)ean-Stark-vandud= skiller med Linde-molekylsigte type 4A. Den til stuetemperatur af= kølede opløsning omrøres i 5 minutter med 0,3 ml IR vandig natrium= bicarbonatopløsning, tørres med magnesiumsulfat og filtreres i vakuum. Eiltratet inddampes i vakuum, hvorved der fås 782,2 mg (+)-7aP-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion, [a]^ = +282,92° (o = 1,0 i benzen). UV-maksimum ved 232 nm (ε = 8870). På grund= lag af en beregnet optisk renhed på 77,3$ og en UV-spektroskopisk renhed på 80,3$ beregnes et optisk udbytte på 96,3$.

Eksempel 5.

En blanding af 1,82 g 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion, 1,15 g S-(-)-prolin og 10 ml acetonitril omrøres i 6 dage i mørke under argonatmosfære ved 20 - 23°C. S-(-)-Prolin frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum, tilsættes benzen og inddampes igen. Remanensen opløses i 30 ml ethylacetat og filtreres over 4 g sili= cagel. Efter inddampning i vakuum giver filtratet 1,77 g (97,3$ af det teoretiske) råt (+)-3ap-hydroxy-7ap-methyl-perhydroindan-l,5-dion, [oc]jp = +64,0° (c = 1 i chloroform). I henhold til UV-spektret inde= holder dette råprodukt 3,7$ (+)-7aP-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan= -1,5-dion. Heraf fås som virkelig rotation for 3-hydroxyforbindelsen [aJjp = +53,75° (89,6$'s optisk renhed). Det samlede udbytte af optisk rent materiale er 76,37$, beregnet på det rå slutprodukt.

Optisk rent materiale fås ved omkrystallisation af ether: [a]jp = +60,4° (c = 1,06$ i chloroform)·.

Eksempel 6.

146717 14

En blanding af 1,82 g 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-eyclopentandion, .10 ml vandfrit U,U-dimethylformamid og 34,5 mg S-(-)-prolin omrøres -i 20 timer under argonatmosfære ved 23°C. Efter filtrering inddampes filtratet under formindsket tryk ved 22°C (udbytte 2,4 g). Materialet optages i 10 ml ethylacetat og filtreres gennem 8 g silicagel. Ved oparbejdning af filtratet fås 1,995 g (+)-3aP-hydroxy-7aP-methyl-per= hydroindan-1,5-dion i form af en olie, som krystalliserer efter pod= ning med autentisk materiale. Efter fjernelsen af de sidste spor af 37,17-dimethylformamid i højvakuum ved 45°C fås 1,828 g af et gulbrunt pudder, [aj^p = +56,06° (c = 1 i chloroform); optisk renhed 93,4$.

En opløsning af 1,79 g af det vundne rå produkt i 15 ml 0,0117 benzenopløsning af p-toluensulfonsyre opvarmes i 15 minutter til tilbagesvaling under nitrogenatmosfære under anvendelse af en Dean-Stark-vandudskiller og linde-molekylsigte type 4A. Efter afkø= ling af blandingen omrøres der i 5 minutter med 0,3 ml 117 vandig natriumbicarbonatopløsning, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Der fås 1,6 g (99,4$ af det teoretiske) råt (+)-7aP-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion i form af en olie, som krystalliserer efter podning med autentisk materiale; [a]ip = +321,93° (c = 0,935 i benzen); = 230 nm (ε = 10200). Dette svarer til 87,7$’s optisk renhed, 92,4$'s spek= troskopisk renhed (UV-spektrum) og dermed et optisk udbytte på 94,94$. Totaludbyttet, beregnet på udgangsmaterialet, er 99,4$. Udbyttet af optisk rent produkt, beregnet på udgangsmaterialet, er 87,2$.

Ved rensning af det rå produkt med ether fås farveløse krystaller i et udbytte på 70,2$, beregnet på udgangsmaterialet; smeltepunkt 64 - 65,5°C, [a]-jp = 356,07° (c = 0,993 i benzen). Dette svarer til en optisk renhed på 97$.

Eksempel 7.

En blanding af 6,3 g 2-ethyl-l,3-cyclopentandion, 8,3 ml methyl= vinylketon og 12 ml afsaltet vand omrøres i 7 dage ved 20°C under nitrogenatmosfære, hvorpå der filtreres. Eiltratet rystes med 40 ml benzen, og den dannede emulsion tilsættes fast natriumchlorid, ind= 146717 15 til den vandige fase er mættet. Efter fraskillelse af den organiske fase ekstraheres den vandige fase to gange med 20 ml benzen. Benzen= faserne vaskes med vand og mættet saltopløsning, tørres over magne= siumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Der fås 9,91 g af en olie, som destilleres under formindsket tryk, og som giver 8,04 g rent 2-ethyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentåndion, kogepunkt q q^5 = 99 - 101°C.

Eksempel 8.

En blanding af 4,9 g 2-ethyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion, 0,86 g S-(-)-prolin og 25 ml vandfrit N,N-dimethylformamid omrøres i 20 timer under argonatmosfære ved 20 - 22°C, hvorpå den filtreres, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen optages i 10 ml ethylacetat. Opløsningen filtreres gennem 20 g silicagel, og efter inddampning under formindsket tryk fås 4,83 g (98,6$ af det teoretiske) råt (+)-7aβ-ethyl-3aβ-hydroxy-perhydroindan-l,5-dion, [a]j) = +18,09° (c = 1,15 i chloroform). Ved yderligere rensning på 20 g silicagel og krystallisation af ether fås 3,47 g (70,95$ af det teoretiske) af perhydroindandionen med smeltepunkt 111,5 - 112,5°C. IR-maksima: 3620, 3350 - 3550, 1745 og 1725 cm~^.

(+)-7ηβ-Εΐ1^τ1-3ηβ-3^ΐΓ023Γ-ρβη1^Ε0ΐΜαη-1,5-dion dehydratiseres på samme måde som beskrevet i eksempel 6 til (+)-7ap-ethyl-5,6,7,7a= -tetrahydroindan-1,5-dion, smeltepunkt 56 - 58,5°C, [oc]-jp = +260,29° (c =1,02 i benzen). UV-maksimum i methanol: 233 - 234 nm (ε = 11570); IR-maksima: 1755 og 1680 cm"1.

Eksempel 9.

I analogi med eksempel 6 fås ud fra 2-methyl-2-(3-oxopentyl)-l,3= -cyclopentandion under anvendelse af 6 molprocent S-(-)-prolin og R,N-dimethylformamid som opløsningsmiddel ved 60°C forbindelsen (+)-3aβ-hydroxy-4a,7aβ-dimethyl-perhydroindan-l,5-dion, smeltepunkt 160 - 161°0, [a]^p = +34,60° (c = 1.,0 i chloroform).

Eksempel 10.

16 146717

En blanding af 10 ml ethyl vinylketon, 88 mg hydroquinon-monomethyl= ether, 11,2 g 2-methyl-l,3-cyclopentandion, 0,08 ml iseddike og 26 ml afsaltet vand omrøres i 15 dage under argonatmosfære ved stuetemperatur, idet der den fjerde dag tilsættes 9 ml og den niende dag yderligere 9»5 ml ethylvinylketon. Reaktionsblandingen rystes med 50 ml benzen, og den dannede emulsion tilsættes fast natriumchlorid, indtil den vandige fase er mættet. Een vandige fase ekstraheres med 50 ml benzen. Ee forenede benzenekstrakter behand= les med en blanding af natriumsulfat, magnesiumsulfat og aktivt kul og inddampes under formindsket tryk. Eer fås 21,1 g af en olie, som destilleres fraktioneret og under et tryk på 0,05 mm kviksølv. Een ved 105 - 118°C kogende fraktion (17,47 g, svarende til 89$ af det teoretiske) destilleres igen ved et tryk på 0,025 mm Hg, hvor= ved der fås 16 g (83,5$ af det teoretiske) 2-methyl-2-(3-oxopentyl)= -1,3-cyclopentandion, kogepunkt 97 - 115°0/0,025 mm Hg.

Eksempel 11.

En blanding af 182 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion og 1 ml af en iskold suspension af aldolase fra kaninmuskler i 2,OM ammoniumsulfatopløsning omrøres i 3 dage under argonatmosfære. Efter tilsætning af 1 ml aldolasesuspension omrøres der i yderligere 5 dage. Een vundne opløsning fortyndes med methanol og filtreres. Eil= tratet inddampes under formindsket tryk, og den olieagtige remanens renses ved tyndtlagschromatografering. Eer fås (+)-3aP-hydroxy-7ap= -methyl-perhydroindan-1,5-dion i en optisk renhed på 1,44$. Materia= let viser sig ved IR-spektret og sin opførsel ved tyndtlagschroma= tografi identisk med en autentisk prøve.

Eksempel 12.

En blanding af 182 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-li3-cyclopentandion, 165 mg (S)-(-)-phenylalanin og 1 ml 2-propanol omrøres i 7 dage under argonatmosfære ved 20 - 22°0, hvorpå den filtreres. Filtratet ind= dampes under formindsket tryk til 187,5 mg af en olie, som renses 146717 17 ved præparativ tyndtlagschromatografering på silicagel med en blan= ding af benzen og ethylacetat (1:1). Efter omkrystallisation af ether fås (+)-3aP-hydroxy-7aP-methyl-perhydroindan-l,5-dion i et udbytte på 36,9$. Smeltepunkt 107,5 - 109°C, [ct]|5 = +11,60° (c = 1,12 i chloroform), hvilket svarer til en optisk renhed på 19,33$.

Eksempel 13.

En blanding af 182 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion, (2S)-(+)-2-hydroxymethylpyrrolidin og 1,0 ml acetonitril omrøres i 72 timer under argonatmosfære ved 20°0 og inddampes derpå under for= mindsket tryk. Remanensen optages i chloroform, og opløsningen fil= treres gennem 2 g silicagel. Efter behandling med aktivt kul og ind= dampning under formindsket tryk fås 109 mg råt (+)-3aβ-hydroxy-7aβ= -methyl-perhydroindan-1,5-dion, smeltepunkt 98 - 102,5°C, [a]|p = +10,4° (c = 1,0 i chloroform), hvilket svarer til en optisk renhed på 13,45$.

Eksempel 14.

En blanding af 182 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion, 131 mg (2S)-(-)-trans-4-hydroxy-prolin og 1 ml 2-propanol omrøres i 26 dage under nitrogenatmosfære ved 20°C, hvorpå den filtreres.

Ved inddampning af filtratet til tørhed og præparativ tyndtlagschroma= tografering fås (+)-3αβ-1^1ηο:χ3Γ-7αβ-πιβΐ]^τ1-ρβη1)7χΙηοίηά3η-1,5-dion i 12,1$'s udbytte og i en optisk renhed på 73,1$.

Eksempel 15.

En blanding af 182 g 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l, 3-cyclopentandion, 1,15 g (R)-(+)-prolin og 10 ml acetonitril omrøres i 140 timer i mørke ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære, hvorpå den afkøles i et isbad og filtreres. Eiltratet inddampes ved 40°C, der tilsættes 10 ml benzen, og den resulterende opløsning inddampes. Remanensen opløses i 50 ml ethylacetat, opløsningen filtreres over 2,0 g sili= cagel, og filtratet behandles med 1,0 g aktivt kul og inddampes ved 18 1467 17 40°C under formindsket tryk. Der fås 1,73 g {.-)-3aa-hydroxy-7aa= Γ η 25 -methyl-perhydroindan-1,5-dion i form af en lysegul olie, V&ljf = -57,4-6° (c = 1,0 i chloroform). 1,73 g af det vundne rå produkt opløses i 15 ml benzen. Efter tilsætning af 50 mg p-toluensulfon= syre opvarmes opløsningen i 1 1/2 time til tilbagesvaling i en Dean-Stark-vandudskiller, hvorpå den afkøles og derefter ekstrahe= res med 15 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og 2 gange med 15 ml mættet natriumchloridopløsning. Efter 2 ganges vask af den vandige fase med hver gang 10 ml benzen tørres den organiske fase over magnesiumsulfat, hvorpå den filtreres og inddampes under formindsket tryk. Udbyttet er 1,2 g af en gylden olie. Af denne olie fås efter tilsætning af 6 ml ether og 2 ml hexan ved udfrysning 580 mg (35$ af det teoretiske) (-)-7aa-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion i form af hvide krystaller med smeltepunkt 63,2°C;[a]^ = -370,26° (c = 0,5 i benzen).

Eksempel 16.

3,0 mg D(-)-azetidin-2-carboxylsyre sættes til en opløsning af 182 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion i 1 ml acetoni= tril. Der luftes med argon og omrøres i 6 dage ved 20 - 23°C. Efter filtrering lades filtratet løbe gennem 0,4 g silicagel. Der vaskes efter med 30 ml ethylacetat og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås 186 mg af et råt produkt med [a]jp = +19,61° (c = 1,034$ i chloroform). Yed tyndtlagschromatografisk rensning på silicagel med en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 1:1 fås 93 mg (51$ af det teoretiske) krystallinsk (+)-3aβ-hydroxy-7aβ= -methyl-perhydroindan-1,5-dion, [ocj-jp = +38,55° (c = 1,036$ i chlo= roform), hvilket svarer til en optisk renhed på 63,9$.

Eksempel 17.

En opløsning af 143 mg (S)-(-)-prolinethylester i 0,5 ml acetoni= tril sættes til en opløsning af 182 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3= -cyelopentandion i 0,5 ml acetonitril. Blandingen omrøres under ar= gonatmosfære i 20 timer ved 20 - 23°C. Yed en straks derefter fore= tagen tyndtlagschromatografering på silicagel fås 68 mg (41,5$ af det teoretiske) af en blanding af (+)-7aβ-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro= 146717 19 9 c indan-1,5-dion og udgangsmateriale i form af en olie; [a]j} = +13,6° (c = 0,994$ i benzen); \?®^hano1 = 232 xm (e = 6770). Ved UV-spektroskopi konstateres et indhold af enon på 61$, hvilket svarer til et optisk udbytte på 6,07$.

Eksempel 18.

På analog måde som beskrevet i eksempel 6 dehydratiseres 50 mg (+)-3ap-hydroxy-4a,7aP-dimethylperhydroindan-l,5-dion, [a]jp = +34*60° (c = 1,0$ i chloroform) til 43,1 mg (95$ af det teoretiske) (+)-4,7ap-dimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion, [a]jp = +297,48° (c = 1,07$ i chloroform), \“fihano1 = 248,5 nm (ε = 11980); IR-maksima

UlaX η .

i chloroform ved 1745 og 1660 cm“ .

Eksempel 19.

Efter den i eksempel 1 beskrevne almene metode omsættes 63 g 2-methyl-l,3-cyclohexandion med 83 ml methylvinylketon i 120 ml afsaltet vand ved 20°C. Efter 7 dages forløb oparbejdes der. Ved fraktioneret destillation fås 83,6 g (85$ af det teoretiske) rent 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclohexandion i form af en gul olie, kogepunkt 110 - 115°C/0,025 mm Hg.

Eksempel 20.

Til en til 0°C afkølet opløsning af 19,6 g 2-methyl-2-(3-oxobutyl)= -1,3-cyclohexandion i 100 ml vandfrit N,H-dimethylformamid sættes i løbet af 30 minutter 115 mg (S)-prolin. Blandingen henstår under nitrogenatmosfære og i mørke ved 20 - 23°C. Efter 24 timers forløb tilsættes yderligere 115 mg (S)-prolin, og en yderligere tilsætning af 115 mg (S)-prolin finder sted efter 78 timers forløb. Ved høj= vakuumdestillation fås efter en reaktionstid på i alt 72 timer en remanens, som opløses i 400 ml diethylether. Efter behandling med 5,0 g aktivt kul filtreres der gennem 5,0 g silicagel. Af filtratet fås efter 16 timer ved 0°C 3,4 g (17,3$ af det teoretiske) råt krystallinsk (-)-4aP-hydroxy-8a3-methyl-perhydro-naphthalen-1,6= 146717 20 o pr -dion, [a]^ = -19,83° (c = 1,22$ i chloroform), smeltepunkt 131,5 - 141,5°C. Yed oparbejdning af moderluden fås yderligere råprodukt. Udbyttet er i alt 10,24 g (52,1$ af det teoretiske), [oc]p = -16,33°· Ved omkrystallisation af ether fås forbindelsen i optisk ren form, smeltepunkt 134,5 - 135,5°C, [a]jp = -21,97° (c = 1,1013$ i chloroform), IR.-maksima i chloroform ved 3625, 3450 og 1725 cm-"*·. Det vundne produkt dehydratiseres efter den i eksempel 6 beskrevne metode til dannelse af (+)-8a-methyl-l,2,3,4,6,7,8,8a= opr -octahydronaphthalen-l,6-dion, [a]^ = +75° (c = 1,00$ i benzen), = 240 nm (ε = 9460). Dette svarer til en optisk renhed på 75$ og en spektroskopisk renhed på 75,2$ og således til et optisk udbytte på 99,8$.

Eksempel 21.

En opløsning af 7,84 g 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclohexandion i 40 ml vandfrit ΪΓ,ϊΓ-dimethylformamid tilsættes 7,84 g aktivt kul og omrø= res under nitrogenatmosfære. Efter tilsætning af 1,4 g (S)-prolin omrø= res der i yderligere 8 dage ved 20 - 23°C. Blandingen filtreres der= på, og filtratet bringes op på et rumfang på ca. 500 ml med ether, hvorefter etheropløsningen vaskes tre' gange med fortyndet saltsyre. Etherekstrakten tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk til 7,09 g (90,5$ af det teoretiske) af en olie, som krystalliserer, og som er identisk med den ifølge eksempel 20 fremstillede konjugerede keton, [cc]^ = +63,70° (c = 1,185$ i benzen), X®JJanol = 243 - 244 nm (ε = 10970), IR-maksima i chloroform: 1715, 1665 og 1620 οβΓχ. Dette svarer til en optisk renhed på 63,7$, en spektroskopisk renhed på 87,2$ og følgelig et optisk udbytte på 73,2$.

Eksempel 22.

En blanding af 34,5 mg (S)-prolin, 316 mg 2-methyl-2-[6-(m-methoxy= phenyl)-3-oxo-hesyl]-!,3-cyclopentandion og 1,0 ml vandfrit N,U= -dimethylformamid omrøres i 38 timer ved 60°C under nitrogenatmos= fære. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes ved 25°0 og et tryk på 0,05 mm Hg. Efter rensning ved tyndtlagschromatografering 146717 21 på silicagel fås 51,2 mg (16,2$ af det teoretiske) (+)-3acc-hydroxy= -4β-(2-m-methoxyphenylethyl)-7aa-methyl-perhydroindan-l,5-dion i form af en olie, [a]|p = +30,0° (c = 2,0$ i chloroform), IR-maksima i chloroform ved 3650, 3550 - 3400, 1740, 1720, 1605, 1585 og 1255 cm-1.

Eksempel 23.

En blanding af 2,82 g 2-methyl-2-(6-ethoxycarbonyl-3-oxohexyl)-l,3--cyclopentandion, 1,65 g (S)-(-)-phenylalanin, 20 ml acetonitril og 0,4 ml 70%"s perchlorsyreopløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og derefter i 23 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet af dampes under reduceret tryk, og remanensen behandles med benzen. Benzenopløsningen vaskes med mættet kogsaltopløsning, med 0,5n svovlsyreopløsning og endelig med 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres over natriumsulfat. Ved inddampning til tørhed fås 2,27 g 4- (2-ethoxycarbonyl)-ethyl-7a|3-methyl-5,6,7,7a-tetra-hydroindan-1,5-dion i form af en gul harpiks.

UV-Spektrum (ethanol): λ = 248 run (ε = 8.900); max [ct]D = +131,3° (c = 1% i chloroform); [α]ρ = +127,4° (c = 1% i benzen).

Eksempel 24.

Til en opløsning af 10 g 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentan-1,3--dion i 150 ml acetonitril sættes 3 g L-prolin og 15 ml IN HCIO^, og der opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 22 timer. Den afkølede reaktionsblanding fortyndes med mættet kogsaltopløsning. Råproduktet destilleres i højvakuum, og der fås 7,81 g udbytte.

Ved krystallisation fås 5,9 g optisk ren 7,7a-dihydro-7a£-methyl--1,5 (6H)-indandion, smeltepunkt 65 - 66,5°C, [a]^ = +362° (c = 1% i benzen) .

146717 22

Eksempel 25.

Analogt med eksempel 24 cycliseres 2-ethyl-2-(3-oxobutyl)-cyclo-pentan-1,3-dion til 7,7a-dihydro-7a(3-ethyl-l,5 (6H)-indandion, idet der fås følgende resultater: 25

Aminosyre UV-Spektrum (ε) [α]^ L-prolin 8970 +184° L-alanin 4220 + 36,5° L-phenylalanin 8676 + 29,6° L-valin 4886 + 6,9° L-leucin 5073 + 46,5° L-isoleucin 5565 + 46,7°

Eksempel 26.

Til 500 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentan-1,3-dion sættes 5 ml iseddike og 330 mg (-)-α-phenylethylamin, og blandingen lades henstå i 75 timer under argonatmosfære ved stuetemperatur. Derefter fortyndes reaktionsblandingen med 10 ml vand og 1,5 ml halvkoncentreret saltsyre, opvarmes i 1 time til ca. 90°C og oparbejdes som beskrevet i eksempel 24.

Der fås 200 mg 7,7a-dihydro-7ap-methyl-l,5(6H)-indandion, smeltepunkt 63,5 - 65,5°C.

[a]^5 = +343° (c = 1% i benzen).

Eksempel 27.

Til 500 mg 2-methy1-2-(3-oxobutyl)-cyclopentan-1,3-dion sættes 450 mg (-)-a-(1-naphthyl)-ethylamin og 5 ml iseddike, og blandingen lades henstå i 70 timer under argonatmosfære ved stuetemperatur.

23 146717

Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 24 fås 190 mg 7,7a-dihydro- . 7a&-methyl-5,5(6H)-indandion, smeltepunkt 63,5 - 66°C.

[a]p5 = +329° (c = 1% i benzen).

Eksempel 28.

Til 500 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentan-1,3-dion sættes 9 ml benzen, 1 ml iseddike og 350 mg L-prolin-methylester-hydrochlorid, og blandingen opvarmes til 80°C i 2 timer.

Ved oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 24 fås 7,7a-dihydro-7a3-methyl-l,5(6H)-indandion, smeltepunkt 62 - 64°C.

[a]^ = +312° (c = 1% i benzen).

Eksempel 29.

2,38 g 2-n-buty1-2-(3-oxobutyl)-cyclohexan-1,3-dion blandes med 20 ml iseddike og 2,5 g L-prolin og opvarmes til 90°C i 2 timer.

Ved oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 24 fås 1,34 g 8a£-n-butyl-3,4,8,8a-tetrahydro-l,6(2H,7H)-naphthalendion i form af en olie.

- +12,5° (c = 1% i benzen).

Eksempel 30.

4,0 g 2-methy1-2-(3-oxobutyl)-cyclohexan-1,3-dion blandes med 40 ml acetonitril, 4 ml IN saltsyre og 2,3 g L-prolin og opvarmes til 80°C i 18 timer.

24 1467 17

Ved oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 24 fås 2,5 g 8ap-methyl-3,4,8,8a-tetrahydro-l,6(2H,7H)-naphthalendion, smeltepunkt 48,5 - 50°C.

[a]2^ = +94° (c = 1% i benzen).

Eksempel 31.

500 mg 2-methyl-2-(3-oxopentyl)-cyclopentan-1,3-dion blandes med 4.5 ml acetonitril, 0,5 ml IN saltsyre og 227 mg L-alanin og opvarmes til kogning under tilbagesvaling under argonatmosfære i 65 timer.

Ved oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 24 fås 295 mg 7,7a-dihydro-4,7a3-dimethyl-l,5(6H)-indandion i form af en olie.

^ [a]^ = +210° (c = 1% i benzen) .

Eksempel 32.

10.5 g 7-(l-methyl-2,5-dioxocydopentyl)-5-oxo-heptansyremethylester opvarmes i 4 timer til 120°C med 50 ml iseddike og 6,5 g L-phenyl-alanin.

Cycliseringsproduktet fås ved oparbejdning af reaktionsblandingen son beskrevet i eksempel 24, og efter tilsætning af 100 ml 4N saltsyre opvarmes cycliseringsproduktet på dampbad i 4 timer. Derefter lades reaktionsblandingen afkøle, den mættes med natriumchlorid og ekstraheres med chloroform, og chloroformfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum.

Den vundne remanens omkrystalliseres af ethylacetat, og der fås 5,5 g 7,7a-dihydro-7afi-methyl-4- (2-carboxyethyl) -1,5 (6H) -indandion med smeltepunkt 141 - 143°C.

[a]p5 = +227° (c = 1% i acetone).

146717 25

Eksempel 33.

En blanding af 500 mg 2-methyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentan-l,3-dion, 8 ml dimethylformamid, 1 ml IN saltsyre og 310 mg L-prolin opvarmes under nitrogenatmosfære til 60°C i 3,5 timer.

Reaktionsblandingen lades afkøle og hældes ud i isvand, og den vandige fase mættes med natriumchlorid og ekstraheres med chloroform. Chloro- formfasen fraskilles og vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under vakuum. Remanensen affarves gennem en silicagel- kolonne, og der fås 309 mg af et olieagtigt råprodukt med 25 o [a]^ = +261,3 (c = 1% i benzen). Råproduktet renses ved frak tioneret krystallisation af diisopropylether, og der fås 230 mg 7,7a-dihydro-7a-methyl-l,5(6H)-indandion, smeltepunkt 64 - 66°C; [a]p5 = +322° (c = 1% i benzen).

Eksempel 34.

En blanding af 50 g 2-methyl-[3-oxo-7,7-(o-phenylendioxy)-octyl]--cyclopentan-1,3-dion, 12 g L-phenylalanin, 250 ml acetonitril og 50 ml IN perchlorsyre koges under tilbagesvaling i 45 timer.

Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 33 og der fås 44,2 g 7,7a-dihydro-7a-methy1-4-[3,3-(o-phenylendioxy)-butyl]--1,5 (6H)-indandion i form af en farveløs olie? [a]^ = +161° (c = 0,7 i chloroform).

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 171 g 5-keto-capronsyre-ethylester i 1 liter toluen blandes med 132 g pyrocatechol og 2,5 g p-toluensulfonsyre, og blandingen koges i 20 timer med vandfraskiller, lades afkøle og ekstraheres tre gange med hver gang 1 liter IN vandig natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase tørres med natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen destilleres under højvakuum, og der fås 210 g 5,5-(o-phenylendioxy)-capronsyre-ethylester.

26 1A 6717

En opløsning af 161 g 5,5-(o-phenylendioxy)-capronsyre-ethylester i 1 liter absolut tetrahydrofuran dryppes til en suspension af 20 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml absolut tetrahydrofuran med en sådan hastighed, at reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koges i yderligere 1 time under tilbagesvaling, afkøles til -10°C og blandes successivt med 20 ml vand, 20 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning og 60 ml vand. Det dannede bundfald frafil-treres under sugning, opløsningen inddampes under vakuum, og det resulterende produkt destilleres under højvakuum, hvorved der fås 142 g 5,5-(o-phenylendioxy)-hexan-l-ol, kogepunkt 95°C/0,06 mm Hg.

En opløsning af 375 g chromsyre-pyridin-complex (Collins-reagens) i 3,7 liter absolut methylenchlorid afkøles til 0°C og blandes derefter i løbet af 15 minutter med en opløsning af 75 g 5,5-(o-phe-nylendioxy)-hexan-l-ol i 700 ml methylenchlorid. Blandingen lades henstå i 20 minutter ved 0°C, filtreres derefter gennem en kolonne med 200 g neutralt aluminiumoxid og inddampes under vakuum, og det resulterende råprodukt chromatograferes på en silicagelkolonne, hvorved der fås 51 g 5,5-(o-phenylendioxy)-hexanal.

En Grignard-opløsning (fremstillet ud fra 60 g magnesium, 1,2 liter tetrahydrofuran og vinylchlorid) røres dråbevis i løbet af 1 time ind i en opløsning af 80 g 5,5-(o-phenylendioxy)-hexanal i 800 ml tetrahydrofuran ved -10°C. Reaktionsblandingen omrøres derefter i yderligere 1 time ved -10°C og sønderdeles ved tilsætning af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, og blandingen inddampes vidtgående under vakuum, blandes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen inddampes under vakuum, og der fås 96 g råprodukt.

Råproduktet opløses i 900 ml acetone, og opløsningen afkøles til -20°C. 120 ml Jones-reagens (en opløsning af 8N chromsyre i 20%'s vandig svovlsyreopløsning) tildryppes under omrøring i løbet af 20 minutter, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved -20°C, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chlo-. roformfasen fraskilles, og remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne, hvorved der fås 85 g 7,7-(o-phenylendioxy)-l-octen- 3-on i form af en farveløs olie.

En opløsning af 85 g 7,7-(o-phenylendioxy)-l-octen-3-on og 61 g 2-methylcyclopentan-l,3-dion i 350 ml methanol blandes med 200 mg natriumhydroxid og koges under tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 7 timer. Opløsningen inddampes under vakuum, blandes med

Claims

27 146717 100 ml 0,1N svovlsyre og ekstraheres med chloroform, og chloroform-fasen inddampes under vakuum. Det vundne råprodukt chromatograferes på en silicagelkolonne, hvorved der fås 116 g 2-methyl-[3-oxo-7,7--o-phenylendioxy)-octyl]-cyclopentan-1,3-dion i form af en farveløs olie. Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive indan- eller naphthalenderivater med den almene formel I P1 9 0=/^_^tOH2)n I R2 R5 R4 1 2 hvor R betegner C^_4-alkyl, R betegner hydrogen, C-^-alkyl, phenyl, phenyl-C, .-alkyl eller en gruppe -(CH-) R~*, betegner 4 3 4 Δ P hydrogen, R betegner hydroxy, eller R og R tilsammen betegner en 5 carbon-carbon-binding, R betegner halogen, cyan, hydroxy, C, .-al-koxy, mesyloxy, tosyloxy eller en gruppe -C(=R )R , hvor R° betegner hydrogen, hydroxy, C^_4~alkyl, C^_4~alkoxy, phenyloxy eller phenyl--C^_4~alkoxy, og R7 betegner oxo, C^_4~alkylendioxy eller phenylen-dioxy, idet R7 dog kun kan betegne oxo, når R6 ikke er hydrogen eller C^_4~alkyl, n betegner 1 eller 2, og p betegner 0, 1 eller 2, eller blandinger af forbindelser med formlen I, hvor på den ene side R^ er hydrogen, og R^ er hydroxy, og på den 3 4 anden side R og R tilsammen betegner en carbon-carbon-binding, kendetegnet ved, at en optisk inaktiv forbindelse med den almene formel II 1 0 R1 II 0 =/ 11 H2 28 146717 1 2 hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger/ cycliseres i nærværelse af en optisk aktiv sekundær amin, en optisk aktiv a-amino-alkohol, en optisk aktiv aminosyre eller en ester deraf eller et enzym.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 1 9 kendetegnet ved, at R betegner methyl eller ethyl, R betegner hydrogen, og n betegner 1 eller 2.

3. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at der anvendes et protonisk opløsningsmiddel, hvorved der overvejende fås en forbindelse med den almene formel 1-1 R1 jj /CH2>2'-J/k\ 0 =/ (CH2)n 1-1 R2 1 2 hvor R , R og n har den i krav 2 anførte betydning.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 2, kendetegnet ved, at der anvendes et aprotonisk opløsningsmiddel, hvorved der overvejende fås en forbindelse med den almene formel 1-2 R1 9, (0H2)2^L^\^ 0=/ ^CH2^n 1-2 j2 OH