TW438802B - Exomethylene derivatives having antibacterial activity and their preparation process and pharmaceutical composition - Google Patents

Exomethylene derivatives having antibacterial activity and their preparation process and pharmaceutical composition Download PDF

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TW438802B
TW438802B TW086118192A TW86118192A TW438802B TW 438802 B TW438802 B TW 438802B TW 086118192 A TW086118192 A TW 086118192A TW 86118192 A TW86118192 A TW 86118192A TW 438802 B TW438802 B TW 438802B
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oxy
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TW086118192A
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Tino Rossi
Daniele Andreotti
Giovanna Tedesco
Luca Tarsi
Emiliangelo Ratti
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Glaxo Wellcome Spa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

〇’ 、CQRT 第861 ϋ2號專利申請案 fcV. ϋ 中文說明書修正頁(87年12月） Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具抗菌活性的環外亞甲基衍生物，其製備 方法，含此等化合物的组合物，及其在醫學上的用途。 歐洲專利申請公佈編號0416953 Α2敘述10-(1-羥乙基）_u· 氧-1-氮三環[7.2.0.03’8]十一碳-2-烯-2-羧酸及其特定的4種 經取代的衍生物，具有抗菌活性。 歐洲專利申請公佈編號0422596A2敘述如下通式的化合物 ^R1 \ 其中Ri尚且是1 -羥基乙基，CChR2是可視需要酯化的羧 基，環B是视需要經取代的環形基團。噚B尚且可以是含 有選自氧 '硫或氮的—個雜原子的六員環·或是環己烷環。 此等化合物具抗菌活性。 本發明係關於具特佳抗菌活性優點的化合物，包括對革 蘭.陽性微生物，如對甲氧西林具抗藥性的金黃色葡萄球菌 (^[113八)及對美西林（11141^(^11丨1^抗藥性的上皮葡萄球菌 (MRSE)有氣好活性。 是以’本發明提供—種式⑴化合物 11' I 《vm m^i I 1 i 、一："J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印31
OH
經濟部中央標準局負工消費合作社印¾ A7 ____B7 五、發明説明（2 ) 其鹽及其易被代謝的醋， 其中R代表視需要取代的芳基或雜芳基： A代表伸丙基鏈，或A是三員的鍵，其中之一是選自氧或 硫原子或N Η基團，或其經取代的衍生物，其他二員是亞 甲基。 除了式（I)所界定的固定的立體化學排列外，此分子還於 聯有Α基團的橋聯碳原子上有不對稱碳原子。 應了解到’由此不對稱中心所形成的所有立體異構物， 包括其混合物，都屬於本發明化合物範圍内。 此外’於式⑴中’環外雙鍵可以反或順式構形存 在’本發明包括所有的此等異構物及其混合物。式⑴化合 物的鹽包括用於醫學上的鹼加成鹽；此等鹽是與有生理上 可接受的陽離子的鹼所生成的鹽。適宜的陽離予包括鹼金 屬陽離予（如鈉或鉀），鹼土金屬陽離子（如鈣），胺基酸 (如賴胺酸及精胺酸）以及有機鹼（如普魯卡因，苯基苄基 胺’二芊基伸乙基二胺，乙醇胺，二乙醇胺，及N -甲基 葡萄糖胺）。 與不是生理上可接受的陽離子所生成的鹽可用作中間體 以I備及/或分離本發明其他化合物，這類鹽也構成本發 明的一部分。 在R基團含鹼性氮原子時，本發明也包括其酸加成鹽及 四級錄鹽。此類鹽及四級銨鹽包括分子内的羧酸基所生成 的内鹽。 適宜的酸加成鹽是與生理上可接受的無機或有機酸所生 -5- 表紙張尺度通用中關家標準（CNS ) A4規格（2]GX297公整 ^ ^ ；¢ΐτ------^ (t先閱讀背面之注^^項再〆.¾本頁) 暇43 88 02 A7 ---------------B7 五、發明説明（3 ) , 成的鹽。適宜的四級銨鹽的例是由適宜的式（ί)化合物或其 經保護的衍生物與C! _4烷基鹵素或羰基c U4烷基鹵素或其類 似物所生成的鹽。 應了解到，式（I)化合物可藉於活體内由適宜的易於代謝 的酿-姓代谢產生。此類藥前體包括，例如，通式⑴化合物 的生理上可接受的易被代謝的酿。此類酿可藉酿化生成， 例如，通式（I)母化合物的任何羧酸基團與任何其他分子内 的爲經保護的活性基囷反應生成的酯。此類型的酯可用作 易於代謝的酯，是精於此技藝者在製藥化學上廣泛應用 ό勺<5 式（I)化e物，其鹽，及其易於代謝的酯，可形成溶劑合 物（例如水合物），本發明包括所有此類溶劑合物。 所畫通式（I)至少包括二種立體異構物及其混合物，可以 式（1 a，1 b)代表
OH
經濟部中央橾準局負工消費合作社印发 -----^---^ — ^-- (請·先閱讀背面之注意事項再矿"本頁) 圖中實線㈣鍵表示此鍵在絲面以上。虛線鍵表示此 鍵在此紙面以下。式（}a)中所示聯有A的橋聯破原子的構 形此後稱作Θ構形’而於式⑽中的此—構形稱爲“構 形。在下述特定化合物中，R或s構形係根據Cahn.〗叮〇id 冬 本紙張尺度適用争國囡家標準（見格（2·ι〇χ 297公楚）~ ''---
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) and Prelog，Experientia 1956 11，81 所規則而訂。是以，例 如，在A是伸丙基鏈時，8位的碳的y?構形即相當於S異構 物，α構形即相當於R異構物。 此處所用作爲基團或基團的一邵分的視需要取代的芳基 意爲視需要取代的苯基’稠合於一個5或6員的飽和的或不 飽和的碳環形基團上形成稠合的雙環碳環的苯基，或稠合 於二個苯基上形成稠合的三環基團的苯基。 此處所用作爲基團或基團的一部分的視需要取代的雜芳 基意爲單環稠合的雙環或稠合的三環雜芳基，係經雜芳義 環的碳原子員聯於環外雙鍵的碳原子上。 適宜的稠合的雙環碳環包括苯基，^^肛四氫萘基，印 基或茚滿基。 Ρ 稍合的三環碳環基團一般指菲或antharacene。 適宜的單環雜芳基包括5或6員的雜芳基，其中5_員的環 含1或2個選自氧、硫或氮的雜原子，而6 -員的環含}戈2 個氮原子。 此類雜芳基的例包括呋喃基，苯硫基，咪唑基，〃号嗅 基，4唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶鏘，吡畊基及嘧啶 基。 疋 適宜的稠合的雙環雜芳基含9或1 〇個環員，有至少—個 選自氧、硫及氮的雜原子。較佳是此雙環雜芳基含1至3個 雜原子’此等基團的例包括P奎啉基，苯幷呋喃基，笨幷咪 吐基，苯幷嘧吩基，苯并咩唑基，W哚基，笨幷p塞岐基Y 呋喃基吡啶或吒唑幷吡啶基。 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4規格（2丨0x297公釐 ^ ^ 訂------線 f辞4·閎讀背面之注意事^再妒芎本頁』 經濟部中央標準局Μ4消费合作社印製 A7 _________B7 五、發明説明（5 ) 適宜的稠合的三環雜芳基含13或14個環員，有至少一 個選自氧、硫及氮的雜原子。此類基團的例包括咔唑基， /?-咔#基’啡啶基，吖啶基。 在上述雜芳基環含有鹼性氮原子時，本發明也包括其四 級衍生物，如其CN4烷基，胺甲醯基Cl_4烷基四級衍生物。 在A是3員的鏈且其中其員之一是選自氧、硫或NH基團 (或其經取代的衍生物）時，此類鏈的例包括： -OCH2CH2- ’ -ch2och2,，-SCH2CH2，-CH2SCH2-，CH2CH2S， NHCH2CH2或-ch2nh-ch2- 〇 在鏈A之一員是經取代的N H基團時，適宜的取代基的例 包括Cm烷基（例如甲基）’苄基，乙醯基，〇：1.4烷氧基羰 基’烯丙基氧基羰基，或視需要取代的苯基氧基羰基。 在R是經取代的苯基或經取代的單環雜芳基時，此等基 團是由3個取代基取代的，此等取代基可相同或相異，係 選自烷基，視需要取代的締基，炔基，自素，氰基，硝 基，二II甲基，由一或一個（CHJnR!取代的，其中n是零 或1至4的整數，R,是羥基，C|.4烷氧基，Cl.4烷醯基胺 基，NR#3(其中R；i及R〇獨立代表氫或C| *烷基），視需要取 代的苯基’苯氧基單環雜芳基，c〇r4(其中r4是羥基Ci 4 燒氧基或NR2R3)S02R5 ’（其中r5是c14烷基或NR2R3基 團），或RI疋經基團本身的碳原子聯於分子其他部位的咐 咯啶基或六氫吡啶基，其中氮原子可以是由Ci4烷基取代 的。 在R是稠合的雙環或三環錐芳基時，此種基團是經一至 -8 - 本紙張尺度ϋ中國國家標準（CNS ) A4洗格（2T〇^29^tT~-~------ ： ^--^-------'玎------線 (此先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印^ 陷4388 02 A7 ' 1-____B7 五、發明説明（6 ) 〜—~~ - 個取代基取代的’此等取代基可相同或相異，係選自燒 痛二t基’硝基’三氟甲基，NR2R3(其中RAR3係 獨互代表氫或C丨_4烷基）。 此處所用作爲基團或基團的—部分的鹿基係指直鍵或分 支9烷基有1至6個碳原子，例如曱基，乙基，丙基，異 丙基’丁基’異丁基，第三丁基，戊基，異戊基或己基。 此處所用作爲基團或基固的一部分的視需要取代的烯基 —詞係指有3至6個碳原子的直鏈或分支的烯基，如丙烯 基丁缔基，戊烯基，此等基團可視需要由一或多個選自 C二烷基，自素，羥基，羧基，硝基，氰基，三氟甲基， 二氟甲氧基，苯基的基團所取代。 此處所用作爲基團或基團的一部分的炔基一詞係指有2 至6個碳原子的直鏈或分支的炔基，如乙炔基，丙炔基， 丁昏基’或戊炔基，此等基團可由一或多個選自Cl_4烷 基’卣素，羥基’羧基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲 氧基，笨基的基團所取代。 此處所用_素一詞指氟，氣，溴或碘。 於式⑴化合物中，環外雙鍵較佳是反式（Ε)構形。 較佳的一類式⑴化合物是這樣的化合物，其中是-(：^12-0- ch2,，CH2-S-CH2-，-ch2nhch2-，或-(ch2)3-，Α 是-ch2-s-ch2 或特佳是-(CH2)3-。 式（I)化合物，其中A是伸丙基鏈，其位於8 -位上的碳原 子是乃構形’代表笨發明另一類較佳化合物。 在R是視需要經取代的苯基時，較佳是以一至二個選自 本紙張凡度適用中國國家標卒（CNS ) A4规格（210x297公楚） ---1¾衣------1T------.4- (#-先閱讀背面之注意事項再从寫本頁) 143 8 Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印" ~__________ B7 五、發明説明（7 ) 〜— ~- 鹵素（例如氟，氣，溴），烷氡基（例如甲4 A 7 β二 , 1乳丞，乙虱基）， 羥基，氰基，硝基，三氟甲基，cw烷基（例如甲基或第三 丁基），羥基甲基，苯氧基或視需要取代的單環雜芳基（例 如4 -吡啶基，吡唑基，嘧唑基）的基團取代的。 在R是視需要經取代的單環雜芳基時，較佳是晚咬某， 如2 -吡啶基，3 -吡啶基或較佳是4 -吡啶基[視需要由丨至3 個選自C, .4烷基（例如甲基），鹵素（例如氣或漠），硝基， 胺基’ C1.4燒δ蠢基胺基例如乙撼胺基，氣基經基，坑氧基 (例如甲氧基），Ν -烷基吡啶鑌），嘍唑基（視需要由苯基， 吡啶基如4 -吡啶基或Ν -胺甲醯基甲基-吡啶鏽），，密淀基 例如4 -嘧啶基或5 -嘧啶基，或六氫吡啶基例如4 _六氩说淀 基的基團所取代]。 在R是視需要經取代的雙環雜芳基時，較佳是，奎淋基例 如4 -喹啉基，苯幷呋喃基例如2 -苯幷吱喃基，苯幷η塞吩基 例如2 -笨幷吩基或3 -苯幷〇塞吩基，苯幷Ρ塞吐基，例如2 _ 笨幷塞吐基’視需要由NR^R3取代的°号啼并η比喊基，或Ρ矢 喃基Ρ比啶基或其四級鹽。 在R是視需要經取代的三環雜芳基時，較佳是視需要取 代的叶吐基，例如Ν -乙基吟4基。 較佳的一類式⑴化合物是這樣的化合物，其中Α是伸丙 基鏈，-CH2S-CH2-或（CH2)3-，更佳是-(CH2)3-。 特佳的一類式（I)化合物是這樣的化合物，其中R是吡啶 基，尤其是4 -吡啶基（視需要由一或二個取代基取代，此 等取代基可相同或相異，選自甲基，氣，甲氧基，硝基， -10- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0x297公釐） C請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝. 丁 .-6 年 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 五、發明説明（8 胺基’乙酷胺基，氰基）’ 2 -苯硫基（視需要由甲基，吡啶 4基’ 3 -苯幷苯硫基，2 -苯幷苯硫基，2 -苯幷„塞唑基， 3_笨并呋喃基，2-二乙基胺基咩唑[4,5-c]吡啶_7_基或2_ 嗅喃基[_3，2-c]吡啶或笨基或由一或二個取代基取代的苯 基’此等取代基可相同或相異，選自氟，氣，溴，确基， 氰基’羥基，羥基甲基，苯氧基，吡啶基，如吡啶_4•基。 本發明特佳的化合物是： (8S,9R，l〇s，I2R)-l-氮-10-(1-¾ 基乙基氧 _4_[(E)_(P 比 啶-4-基）亞甲基]_三環-[7,2,0,03 8]_十一碳_2_烯-2_羧酸鈉 本發明另一些較佳的化合物包括： (8S，9R，l〇S，12R)-l -氮-10-(1-¾ 基乙基）-11_氧_4_[(£)_ 笨美 亞甲基]-三環-[7,2,0,03 8]-十一碳-2-烯-2胃羧酸鈉 (83,911，1〇3，12尺)-1-氮-10-(1-羥基乙基）_11„氧_4_[(£;)_(4_ (4，-吡啶基）嘧唑_2_基）亞曱基]_三環-[7,2〇,〇3‘8]_十—碳·2_ 晞-2 -幾酸納 (8S，9R，I〇S，12R)-l -鼠-10-(1-經基乙基）·11_氧 _4-[(ε)，笨幷 魂峻-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03 8]-十一碳_2_烯_2_幾酸納 (8S，9R，l〇Ss12R)-：l -氮-10-(1-羥基乙基 ^^氧-4_[(ε)_(4 (4 -六赴pj：bp定·4-基）U塞吐-2-基）亞甲基]-三環_[7,2,〇 〇3.8〕十 —峻-2 -締-2 -致酸納 (8S，9iU〇S，12R)-L· 氮-10-(1-羥基乙基）·ΐκ 氧 _4-[(e)_(4 硝基苯基）亞曱基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-缔_2-叛酸納 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[斤)-(4-苯基 嘍唑-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03』]-十一碳-2-埽-2-幾酸钟 -11 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2j0x 297公釐} -----------t------IT------Λ • ·ι (請先閱讀背面之注意事項I項寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 IM388 02 A7 __B7 五、發明説明（9 ) (8S，9R，10S，12R)-1-氮-l〇-(l_ 經基乙基）·！卜氧 _4-[(E)-(3- (41-吡啶基）苯基）亞甲基]-三環-[7,2,〇,〇3.8]_十一碳-2-埽_2_ 致酸Μ ' (8S，9R, 10S，12R)-1-氮-10-(1 -經基乙基）_ η -氧 _4-[(Ε)-2,6- 二甲基吡啶-4-基）亞曱基]-三環-[7,2,〇,〇3.8]„十一碳-2-烯_2_ 羧酸鈉 (8S，9R’l OS’l 2R)-1-氮-10-(1-幾基乙基）_11_氧_4_[(£)-(2 -甲基 p比啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,〇,〇3.8j·-!—碳-2-稀-2-羧酸納 (8S，9R，10S，I2R)-1-氮-10-(1 -經基乙基）_ i 卜氧 _4-[(E)-[(笨 幷呋喃-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03.十一碳-2-烯-羧酸鈉 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-經基乙基）_1卜氧-4-[(E)-[(2-氣吡啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03's]-十一碳-2-晞-羧酸鈉 (8S,9I〇0S，12R)-l-氮-10-(1-羥基乙基卜⑴氧-“⑺）-…-呋喃基[3,2-c]吡啶）亞甲基]-三環-[7,2,〇,〇3.8]-十一碳-2-埽_ 羧酸納 (8S,9R,10S，I2R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）_i ι_ 氧-4-[(E)-(2-胺基 吡啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,〇3.s]-十一碳-2-晞-2-羧酸鈉 (83,9艮,103,1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-(4-氣-3-硝基苯基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03.8]-十一碳-2-烯-2-致酸納 (8S，9R，10S，12R)-i-氮-10-(1-羥基乙基）]ι_ 氧 _4_[(E)_(笨并 苯硫-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03.8]·十一碳-2-烯-2-幾酸鈉 (8S，9R, I OS, 12R)-1-氮-10-(1-^ 基乙基）-11-氧 (苯并 苯硫-3-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03.8]-十一碳-2-烯-2-複酸納 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -----.--1--t------ΐτ------^ I.. ! f請先閱讀背面之注意事碩再¾¾本頁) «=43 8 8 0 2 第86118192號專利申請案 中文說明書修正頁(87年12月） 五、發明説明（1〇 ) (8S，9RJ0S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11·氧 _4·[(Ε)_(笨并 苯硫-3-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 (85,911，103，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-6-嘧-11-氧-4-[([)- (吡啶基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03.8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 現已發現本發明化合物展現有用的抗革蘭陽性微生物， 如對美西林具抗藥性的金黃色葡萄球菌（MRSA)及對美西 林具抗藥性的上皮葡萄球菌（MRSE)，的活性。 本發明化合物也展現對多種臨床病原微生物具廣效抗菌 活性。 例如’用標準的微滴定肉湯系列稀釋試驗，現已發現本 發明化合物展現對多種病原微生物具抗菌活性，此等細菌 包括金黃色葡萄球菌’對美西林具抗藥性的金黃色葡萄球 菌（MRSA) ’對美西林具抗藥性的上皮葡萄球菌（mrse)， 糞腸琢菌’大腸埃希氏桿菌，流行感冒嗜血捍菌，肺炎克 雷白氏桿菌，產氣莢膜梭狀芽孢桿菌’卡他莫拉菌’肺炎 球菌3 本發明化合物很高的對所有沒-内醯胺酶的抗性，對腎 脫氫肢酶也相當穩定。 所以，本發明化合物可用於治療人及動物由多種病原菌 所引起的疾病。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------\------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 疋以’根據本發明的另—方面，發明人等提供式⑴化合 物或其生理上可接受的鹽用以治療或預防人或動物的系统 性的局部的細菌感染。 … 根據本發明的另一方面，發明人等提供式⑴化合物或立 生理上可接受的鹽用以製造治療人或動物的系統性的局部 的細菌感染的治療劑。 . -13- 尺度關悄 CNS ) ~---—--- 五、發明説明 11 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 根據本發明的又一方面，發明人等提供一種治療人或動 物身體以抵抗細菌感染的方法，此法包括給予身體有效量 的式（I)化合物或其生理上可接受的鹽。 雖則用於治療時，本發明化合物可作爲原料藥給予，但 較佳是以醫藥調配物給予此有效成分。 本發明化合物可加以調配以便以任何方法給予，供使用 於人或獸醫學，所以本發明範圍包括供含使用於人或獸醫 學的本發明化合物的醫藥組合物。此類組合物可藉一或多 種適宜的載劑或賦形劑之助以習用方式製成。本發明组合 物包括賙配成供非經腸，經口，經頰，直腸，局部，植 入’眼科或泌尿生殖使用形式的組合物。 本發明化合物可調配成藉注射（例如靜脈内一此注射或 輸液或經肌肉内、皮下、或鞠内途徑）使用於人或獸醫 學’也可製成裝於安瓿内或其他單位劑量容器内的或多劑 量容器内的單位形式，如有需要可加防腐劑。供注射用的 組合物可以是油性或水性載體内的懸浮液'溶液或乳液的 形式，且可含調配劑如懸浮劑、安定劑、助溶劑及/或分 散劑。或者’活性成分也可是滅菌的散的形式，供於使用 前以適宜的載體，如滅菌的無熱原的水，重建。 本發明化合物也可製成供人或動物使用的適宜的經口或 頰給予的形式，例如溶液’凝膠，糖漿，漱口水或懸浮 液’或製成乾散於使用前以水或其他適宜的載體重建，視 需要可加矯味劑及增色劑。也可用固體組合物，如錠，膠 囊，糖衣錠，丸，大藥丸，散，糊，顆粒，小包或premix 14 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOX 297公楚） (請先閔讀背面之注意事項再"寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印32 ll〇s43se 〇2 五、發明説明（) 匕供經口使用的固體或液體組合物可以此技藝週知方 、：”匕類組合物也可含—或多種固體或液 劑或賦形劑。 、j取 本發明化合物可以液體灌服劑的形式使用於獸醫學，如 =性成分與醫藥上可接受的載劑或賦形劑製成的溶液， 懸浮液或分教液。 本發明化合物也可以調配成，例如，塞劑，如用於人或 被醫學的含習用的塞劑基質的塞劑，或含 基質的子官托劑。 本發明化合物可以調配成供人或獸醫學使用的局部使用 的製劑，如膏，霜，凝勝，洗液，洗髮液，散，（包括喷 霧散），子宮托劑，塞劑"貪霧劑，浸劑，霧化劑，滴劑 (例如眼，耳或鼻滴劑）或覆蓋劑（P〇Ur-0ns)。 噴霧劑較方便是以加壓罐給予，使用適宜的推進劑，如 -氣一氟曱烷’二氣氟甲烷，二氣四氟乙@，二氧化碳或 其他適宜的氣體。 以吸入作局部給予時’本發明化合物可用噴霧器投送以 供人或獸醫學使用。 供局部給予的醫藥组合物可含其他活性成分，如類固醇 或適宜的抗眞菌劑。 此類组合物可含0.01 ·99%的活性成分。作局部給予時， 此組合物可含’例如，〇_〇Μ〇%，更佳是〇 〇1_ρ/。的活性成 分。 供系統給予時，使用於成年人的每日劑量範圍是孓 ____-15-
本紙張尺度適用中國國家標準（cNrjT^TTio X {請先聞讀背面之：¾意事項再續寫本頁) ---裝------訂 泉 經濟部中央標準局W；工消资合作社印繁 五 '發明説明（13 ) , " — 克/公斤體重’較佳是5_60毫克/公斤體重，此劑量可 如，以1至4個劑量給予，是給予途徑及病人情況而定。 組合物含劑量單位時，每一單位較佳是含2〇〇毫克至 性成分。 兄活 治療期間取決於反應速度而非隨意定的天數。 式⑴化合物及其鹽可以如下通法製備。下文中，除非另 有説明，R及A基團代表式⑴化合物中所給予的意義‘'。 式（I)化合物可用環化式（11)化合物製備，於式（ιι)化合物 中，A及R之定義如式⑴化合物所述或是其經保護的衍生 物疋氫原子或羥基保護基，R?是氫或羧基保護基，
c〇2R7 (Π) Y是氧原子或膦基，如有必要或需要，再將製得的化合物 在分離前或後，轉化成其立體異構物，以—或多種下 作·· a )除去一或多個保護基 b)將I是氫原子或羧基保護基的化合物轉化成其無機或 有機驗的鹽’酸加成鹽或其易於代謝的酿。 Y是氧的式（II)化合物的環化較方便是在有有機亞磷酸鹽 之存在下藉加熱進行3此反應較佳是在溶劑或溶劑混合物 • 16- 尺度適用中g國家標準（cns ) ^^7^丨0;^297公廣）---—--
• 1 Γ" i衣 .i ~I "訂——----—泉 (請先閱讀背面之注意事項#'4袴本頁J i43 88 Ο 2 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印1Ϊ 五、發明説明（14 ) 内於60-200°溫度範圍内完成。 適宜的溶劑包括有合適潍點的烴屬，例如芳香族煙屬 如甲苯或二甲苯。 .適=有機亞鱗酸鹽包括非環形或環形三校基亞· 酿’三芳基亞鱗酸，及混合的燒基芳基亞鱗酸醋。特另 有用的有機亞磷酸酷是三烷基亞磷酸酯，例如三乙基亞兮 酸酿或三甲基亞鱗酸酿’或二絲基貌基亞鱗酸醋，如二 乙氧基甲基亞磷酸酯。 Y是膦基的式（Π)化合物的環化較佳是在溶劑内於体2〇| °c的溫度進行。 適宜的溶劑包括烴屬，例如芳香族烴屬，如二甲苯或甲 苯，脂肪族烴屬及齒素化的烴屬，如二氣甲 三氣乙燒。適宜的膦基的例是三芳基膦，如三苯基蹲，或 三烷基膦，如三第三-丁基膦。 用於此等反應的適宜的羧基保護基h包括芳基甲基，如 节基，正-硝基辛基’第三·丁基节基或三笨甲游基，烯丙 基或經取代㈣丙基，冑基甲基或三虎基烷基，如 二甲基砂燒基乙基。 搜基及羧基保護基R0，R?可用習用方法以任何順序除 去。但更佳是除去羧基保護基之前除去羥基保護基I。 羥基保護基可以週知的標準方法除去，如二
Groups in 〇rganic chemistry 頁 46-119，J.F.w. Me Omie 著 (P丨enum Press，1973)所述者。例如，在&是第三-丁基—甲 基矽烷基時，可用氟化四丁基銨及醋酸處理除去，或與氟 -17- 本紙張尺度綱巾g|財轉（CNS )如規格（21QX 297公旋） (I先閱讀f面之注意事項再域爲本頁) -1 - - i .
•IT 14 3 38 0 2 A7 B7 經满部中央標準局員工消費合作社印32 丙基胺，在如 五、發明説明（15 離子源如三乙基胺參（氟化氫）或二異丙基乙基胺參（氟化 氫）反應除去。此法較佳是在如四氫吱咕之溶劑内進行。 同樣，在Re是4 -硝基芊基氧基羰基氧基時，可用氫及金屬 催化劑如鈀/碳處理除去。 羧基保護基R?也可以週知的標準方法除去，如pr〇tective Groups in 〇rganic Chemistry 頁 i92 21〇,】F w Mc 著 (Plenum Press，1973)所述者。例如，在R?代表芳基甲基 時，可用習用的方法以氫及金屬催化劑如鈀/碳除去。在 R7代表浠丙基或經取代的缔丙基時，較佳是用晞丙基接受 者在有肆（三苯基膦）鈀之存在下除去，視需要可在有三苯 基膦之存在下除去。適宜的晞丙基接受者包括空間位：的 胺’如第三-丁基胺’環形二級胺如嗎福啉或硫基嗎福 啉，三級胺如三乙基胺，脂肪族或環形脂肪族二羰基 化合物如乙醯基丙酮，乙醯基醋酸乙酯或雙甲酮，烷基酸 或其鹼金屬鹽’如醋酸’丙酸或2·乙基 : 人 ^签匕酸或其鉀或鈉 鹽，或三丁基錫氫化物。 特別有用的稀丙基接受者是2，乙基己酸H 丁基踢氮 化物。 此反應較佳是在惰性溶劑，如醚例如乙醚或四氫呋喃， 或疏基醇如乙醇，酿如醋m或自素煙屬:二氣甲 故’或其混合物内進行。反應溫度一般是〇M〇。，特別是 室溫。 在R?是苒基甲基時，較佳是藉與胺，如二 丙酮之酮溶劑内反應除去。 18- 本度適用中國國家標率（cns ) Λ4規格TmTm^ 丨. Ί —裝------訂------崖 (也先閲讀背面之注意事項再镇艿本頁) 五 、發明説明（Ί6 ) A7 B7 於~具體實施例中，式（Π)化合物是用化合物（ΠΙ) A CHR /
L (ill) 其中A及R之定義如式（I)化合物所述，γ代表膦基，L是離 去基如甲悅績gfe基，對-甲苯績醯基或氣原子，r6是經基 保遵基，而R_7是叛基保護基’與有機驗如1，8_二氮雙環 15·4·°]Η--碳-7-烯反應製備。反應較佳是在非質子溶劑如 卤素綠屬（例如二氯曱烷）内於0-37°C溫度進行。 於另一具體實施例中，Y=0的式（II)化合物可用式（Iv)化 合物’其中R_6，R ’ A之定義如前述，以活化的酸（V)衍生 物（其中R7是羧基保護基）處理製備。 經濟部中央插半局貞4消费合作社印焚
CHR hoocco2r7 (V) 適宜的活化的酸（V)衍生物包括對應的醯基氣，例如乙酿 氣。 在用醯基鹵素作活化的酸（V)衍生物時，反應較佳是在有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0χ，297公釐） ：； ^ 裝 訂----I -泉 (背^'閲讀背面之注意事項再續Η本頁) i43 88 Ο 2 五、發明説明（Η )， 酸接受者’如三級有機鹼例如吡啶或三烷基胺， 於非質子溶劑如二氣甲烷内進行。 也下 γ爲膦基的式（π)化合物可用中間體（νι)’其中 .基如卣素，例如氣， ^ -----._.—^--¾-- {¾.先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 以.對應的膦，例如三笨基膦，在有鹼之存在下處理製備。 此反應較佳是在如二哼烷之類的溶劑内於有三級有機鹼如 2,6-盧惕啶之存在下進行。 式（vi)化合物可用對應的羥基衍生物（νπ)以習用的轉化 經基成爲離去基的方法製備。 經濟部中央標率局員工消費合作社印¾
是以，例如，式（vi)化合物，其中χ是氣原子，可用式 (VII)化5物以·5瓦酸氣在非質子溶劑如二„号燒或四氳吱喃内 且在有三級有機驗如2,6_盧惕啶之存在下處理製備。式
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CHR ___ -20- 本..張尺度通用中因国家標準（⑽）Α规格（a X別公楚） 购 〇 2..
五'發明説明（仴） (VII)化合物可用 ，V)化s物與乙醛酸酯（VIII · :H〇COR)，較佳是其水合物或其半乙縮酸的形式，反應 子筛：广父佳是在非質子溶劑如甲幕内且在有活化的分 子師之存在下進行。 J刀 式（ΠΙ)化合物可用對應的羥基衍生物（IX)以w用Μ # 幾基成爲離去基的#製備。師X)以用的轉化
co,r7
(/XJ -- - 1 1 —. r _ 裝-- {請'先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局負工消費合作枉印^ 是以*例如，式（III)化合物，其中L是甲燒績醯基，可 t式（IX)化合物以曱烷磺醯氣在非質子溶劑如二呤烷，二 鼠甲te或四氫呋喃内且在有三級有機鹼如三乙基胺之存在 下處理製備。此反應較佳是在溫度範圍進行。 式（JX)化合物可用式（X)化合物，其中R0，R?，八及丫之定 義如式（ΠΙ)所述，與醛（XI)，其中R之定義如式⑴所述， 在有強鹼如雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰之存在下反應製備。
(X) RCHO (XI)
*1T -21 - «張尺度咖中_料⑽雜（210χ;公爱 A7 B7 五、發明説明（19 此反應較佳是在非質子溶劑如醚内於-78。《：至+20Ό進 行 式（IV)化合物可用氮雜環丁酮（XII)以酮（XIII)的烯醇酸離 子處理製備 H OCOCH,
-NH Ο (XIII) / N=chr ° (XII) 此反應較佳是於低溫，例如_78()(:在如四氫呋喃之溶劑内 進行。 酉同（X⑴之歸醇酸離子較佳是於原位以適宜的驗如雙（三 甲基秒坑基）醯胺麵處理製備。 或者，式（IV)化合物可用氮雜環丁酮與烯醇醚（XIV)， 其中R之定義如式⑴所述，RdC“晚基，反應製備 -----;---^--裝------訂 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標卒局負工消費合作社印袈
CHR 0S% (XIV) 此反應可在類如二氣甲p l 7 B太、—> 丄 乳τ铊和乙腈之溶劑内在有路易士酸 如四氣化錫之存在下進行。 式（X)化合物是已知的或可根據EPA 〇416953八號所述方 木纸張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規 -22-
把4388 ο 2 、 Α7 _____B7 五 '發明説明（2〇 ) · 法製備。 式（XIII)化合物可用環己_衍生物（XV)及趁（XI) 一 ο (XV) RCHO (XI) 在有強鹼如雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰之存在下反應製備。 式（XI)及（XV)化合物是已知的’或可以製備類似化合物 的方法製備。 於上述式（I)至（X)任一式中，在有不對稱碳原子並無特定 構部時’則此式包括所有可能的構形。 上述製備式（II)化合物的方法一般會產生非鏡像立體異 構物的混合物。 式（Π)化合物的個別立體異構物可用上述方法以適宜的 式（m)或(IV)異構物製備。 本發明化合物’其中r7是生理上可接受的陽離子，可用 h爲氫的本發明化合物與適宜的鹼製備。較方便是，鹽係 於在液中生成，然後在需要時加非溶劑，如非極性非質子 洛劑沉澱出來。或者是，鈉或鉀鹽可用〜代表氫原子的式 ⑴化6物的办液用2，乙基己酸鈉或鉀的溶液在非極性溶劑 如乙醚内處理製備。 此反應較佳是在惰性溶劑如醚，例如乙醚或四氫呋喃， 基醇如乙醇，酷如醋酸乙s旨，< 自素烴屬如二氣甲坑内 進仃。反應較方便是在0。_4〇。溫度範圍，特別是室溫，進 本紙張尺度剌悄财;(CNS} A4g
- I.n - n I : 1— n 1 i - / — — I (埼先閱讀背面之注意事項再績ί:ίΐ本I J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- (210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 3 8 ；; ο 2 Α7 --_______Β7 五、發明説明（a ) 行。 式（I)化合物，其中R含鹼性氮原子，的四級銨鹽可用式 (I)化合物或其經保護的羧基衍生物與c丨_4烷基鹵素或其類 似物反應’其中CI-4烷基可以是視需要經羰基取代的，然 後必要時再除去任何羧基保護基製備。 此反應板方便是用適宜的说基齒素例如峨在如乙猜之類 的溶劑内進行’視需要並可加熱。 式⑴化合物易於代謝的酯可藉羧酸或其鹽酯化製備，或 用習用的方法行轉醋化（trans esterfication)製備。 爲使充分了解本發明，下述實例只用以説明。 於製備實例中，除非另有説明： 炼點係以Blichi熔點儀測定，爲作校正。所有溫度都指 V。 紅外線光譜係用氣仿_d I溶液於FT-iR儀測定。 質磁共振dH-NMR)譜，除非另有説明，係於300，400或 500 MHz以其氣仿d-1測定。化學位移以ppm表示。 柱色層分析係於二氧化石夕膠（Merck AG Darmstadt, Germany)進行。 溶液係於無水硫酸鈉上乾燥。 "Petrol11指石油醚，沸點4〇-60°C。 二氯甲烷係用五氧化碍重蒸餾；Ή氫呋喃係用鉀重蒸 餾；乙醚係用鈉重蒸餾；醋酸乙酯係於活化的分子篩上乾 燥。 此説明中使用下列縮寫：ΡΕ=石油醚，ΕΕ=乙醚，ΕΑ=醋 -24- 本纸乐尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公茇） · 7^~11τ------·"' ί t先閱讀背面之注意事項再y寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 B7 五、發明説明（22 酸乙醋’ CH’已烷，DCM=二氣甲烷，MeCN=乙猜， THF=四氣咬喃，DMF=N，N-二甲基甲酿胺，Me0H=甲醇， NMP= 1-甲基-2-咐u π Λ _ ^ 比咯烷酮，ΤΕΑ=三乙基胺，Dimedone=5,5- 二曱m環己燒_二朗，TBAF=氣化四了基按三水合物 (除非另有說明’固體），lhmds=雙（三甲基魏基）胺 鋰，TPP=三笨基膦，DIPEA_HF=N，N-二異丙基胺三氫氟化 物，TREAT-HF=三乙基胺三氫氟化物，dbu=I}8-二氮雙環 [5·4,0]十—_7·蹄，DMSO=二甲基亞ί風，ΤΕΑ =三乙基胺。 •’LaWeSSon,s試劑"係購自 Α丨drich Chemical Co.，以其原樣 使用。
Tlc指於二氧化矽碟（Merck AG Darmstadt, Germany)上作 的薄層色層分析。 必要時’終產的鹽以製備用HPLC純化，使用Dynamax C18柱（25公分X 2 1公分，顆粒大小：8毫米），以紫外線測 足器於22 5毫微米掃描，流速爲1 〇毫升/分鐘。洗離劑如每 一化合物所特定。 中間體1 2,2 -—乙氣基硫基乙酿胺 於攪拌的PJ5 (45克）於THF (300毫升）内的混合物中於 2 3 "C加碳酸鈉（21.5克）。於此強烈攪拌的混合物中加2,2_ 二乙氧基乙醯胺（10克）。24小時後，分別加10%的Na3p〇4 水溶液（200毫升），EA (300$升）及CH (300毫升）。水層用 E A洗，合併於有機層。再用水洗至澄清，乾燥，減壓蒸 發去溶劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（洗離劑：CH- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐}
經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 A7 B7 ~ "—— 五、發明説明（23 ) EA 1:1) _，製得標題化合物，爲白色固體（10克）。 IR: 3369, 3250-3 196 (NH2); 1603 (C = S)公分。 lH-NMR: 7.86 (s); 7.54 (s); 5.05 (s); 3.76-3.64 (m); 1.27 (t) 〇 .中間體2 4 - ( 4、吡啶某）-2-嘧唑羧醛 將攪拌的4 -溴乙醯基吡啶氫溴酸鹽（6.65克）及中間體！ (4.64克）之混合物於MeOH (80毫升）内回流2小時，然後減 壓蒸發去溶劑。粗製殘餘物於2 3 °C以3 Μ硫酸水溶液（6 〇 毫升）處理3小時，然後分批加碳酸鈉至此混合物中至 ρΗ= 8。然後用ΕΑ (3 X 50毫升）萃取此混合物，有機層用鹽 水洗，乾燥，減壓蒸發去有機溶劑》粗製殘餘物作閃色層 分析純化（以CH-EA梯度6:4至2:8洗離），製得標題化合 也，爲黃色固體（2.57克）。熔點124-126°C。
Tic: CH-EA (2:8), Rf=0.60 〇 IR: 1691 (C = 0)，1601 (C=C，C=N)公分·！。 'H-NMR: 10.07 (s); 8.73 (m); 8.11 (d); 7.83 (m) ° 中間體3 2 -笨弁4唑崧裕 於苯幷嘧唑（3.28毫升）於無水THF (40毫升）内之攪拌的 溶液中於-78°C在氮氣下滴加丁基鋰（2·0毫升1·6Μ於己烷内 之溶液）。0.33小時後，滴加DMF (7毫升）於無水THF (20毫 升）内之溶液，任此反應混合物於1小時内升至〇。(： 6將混 合物倒入水（1 〇〇毫升）内停止反應，用EE (2 X 1 50毫升）萃 取。有機層用鹽水洗，乾燥，減壓蒸發去有機溶劑《粗製 -26 - 本紙乐尺度適用>國囤家標準（CNS ) Α4規格297公瘦) ' -----·--^--^------II------.^ (I先閲讀背面之注意事項再斌寫本頁} 〇2 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（24 ) 殘餘物作閃色層分析純化（以CH-EA梯度95:5至8:2洗離）’ 再用P E結晶’製得標題化合物，爲黃色固體（1.88克）。熔 點 76-77。。
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=0‘80。 IR: 1697 (C = 0)公分“。 !H-NMR: 10.19 (s); 8.27 (m); 8.03 (m); 7.61 (m) » 中間體4 4 -笨基-2--塞唑羧醛 將攪拌的2 -溴乙醯苯（6.70克）與中間體1 (5.50克）之混合 物於EtOH (100毫升）内回流5小時，然後減壓蒸發去溶 劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇〇毫升）處理，用EE (3 X 1 00毫升）萃取三次》減壓蒸發去有機溶劑，粗製殘餘物 溶於丙酮（100毫升）内，用1M硫酸（60毫升）於23 °C處理4 小時。 混合物内分批加碳酸鈉至pH= 8。將混合物濃縮至1 /3容 積’用EE (3x 100毫升）萃取。有機層用鹽水洗，乾燥，並 眞空濃縮。粗製殘餘物作閃色層分析純化（以CH-EA梯度 95 :5洗_ )，再用P E結晶，製得標題化合物，爲橘色固體 (2.59克）。 熔點 64-66°C，Tic: CH-EA (7:3)，Rf.=0.76。 IR(液體石蠟）：1693 (C=0)公分“。 'H-NMR: 10.09 (1H, d); 7.96 (2H, dd); 7.90 (1H, d); 7.50 (2H，m); 7.43 (1H，m)。 中間體5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公漦） .—^—批衣------ir------^ 先閱讀背面之注意事項再^..寫本頁)
經濟部中央標準局一貝工消費合作杜印製 五、發明説明（25 ) 3 - (4 -吡啶某）苽甲醛 於攪拌的4 -溴吡啶鹽酸鹽（丨25克）於10毫升水及14毫升 甲苯内之混合物中於〇°C加碳酸鈉（1.56克）於16毫升水内 -的溶液。任此混合物升至2 3。(：，然後在氮氣下加3 -甲醯 基苯硼酸（1克）及肆（三苯基膦）鈀。將此混合物加熱至8 5 5C 8小時。然後減壓蒸發去溶劑，殘餘物用1〇%的碳酸鈉 水溶液（6 0毫升）處理’用DCM px 1〇〇毫升）萃取三次。 然後減壓蒸發去有機溶劑後’粗製殘餘物作閃色層分析純 化（以CH-EA梯度6:4至1:1洗離），製得標題化合物，爲黃 橘色固體（3.1 7克）。 Tic: CH-EA (2:8), Rf=0.43 ： IR: 1603 (C=C, C=N)公分.1。 'H-NMR: 8.65 (m); 7.79 (m); 7.75 (s); 5.63 (s); 3.48 (s) 〇 中間體6 2,6-盧惕啶N -氧化物 將硫酸鈉（6克）及間氣苯甲酸（4 〇克）於dcm (丨40毫升） 内之落液加於2,6-盧惕啶（5毫升）於無水dcm (6 0毫升）内 之溶液中。將此混合物於2 3 °C在氮氣下攪拌1 8小時；然 後用飽和碳酸氫鈉溶液（200毫升）使反應停止。再加碳酸 鉀溶液，水相用NaCl飽和，再用DCM (3 X 1 〇 〇毫升）萃 取。將有機物乾燥並眞空濃縮成黃色油體，再作開色層分 析純化（以E A至EA-MeOH 9:1梯度洗離），製得標題化合 物’爲黃色油體（4.7克）。 Tic: EA-MeOH (9:1), Rr=0.24 〇 -28- ------ (#.先閱讀背面之注意事項再从??本ί ) 装. 訂 本紙張又度適用中国國家標芈（CNS > Α4規格（210Χ 297公嫠） A7 B7 ----- 五、發明説明（26 ) 中間體7 4-鉑臬甲基-2.5-二甲基说症 將四氟硼酸三甲基乳鏆（5.65克）於23 C在鼠氣下加於中 間體6 (4.70克）於無水DCM (90毫升）内之溶液中’並攪拌 1.5小時。再加四氟硼酸三甲基氧鑌（丨_〇克），再攪拌1小 時。將混合物於眞空濃縮，粗製混合物溶於MeOH (100毫 升）内，將此丨容液於氣氣下於回流加熱。再加過硫酸錄 (1.75克）於水（8毫升）内之溶液。將此溶液攪拌1小時，再 用10% NaOH溶液使止反應，用DCM (3 X 50毫升）萃取。 將有機萃取物乾燥並眞空濃縮成粗製標題產物，爲白色固 體（3.2克）。
Tic: EA-MeOH (8.2)，Rf=0.63。 IR: 1612 (OC)公分-|。 'H-NMR: 7.00 (s); 4.7 (s); 2.55 (s)。 中間體8 2,6-二甲基-4-吡啶羧醛 將吡啶（9.2毫升）加於Cr03 (5,7克）於DCM (30毫升）内之 溶液中。此混合物於2 3 °C在氮氣下攪拌〇.5小時，然後加 中間體7 (2.60克）於DCM (30毫升）内之溶液。〇.5小時後， 加EA (5〇毫升），將此混合物用fluoresi〗過濾。將有機相眞 2濃縮成黃色油體’再作閃色層分析純化（以ea-CH 8:2洗 離）’製得標題化合物，爲黃色油體（1 · 12克）。
Tic: EA-CH (8:2)，Rr〇.66。 IR: 171 1 (〇0)公分.1。 29- 私紙張尺度適用中國g家梯举（CNS) Α4·_ (2!〇χ297公楚 ,--^--裝------IT------A (請先閏讀背面之注意事項再續寫衣頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（27 ) H-NMR: 10.05 (s); 7.40 (s); 2.7 (s)。 中間體9 4-羥基甲基-2-甲基吡啶 將過硫酸銨（231克）加於2 -甲基吡啶（100毫升）於水· 1\^0^(350:700毫升）内；然後加濃硫酸（58毫升）。此混合 物於回流攪拌3天。此時再加過硫酸銨（2 0克）及濃硫酸 (1 5毫升）。此混合物用10% NaOH溶液使停止反應，用EE (3 X 100毫升）及EA (3 X 100毫升）萃取，用鹽水（200毫升） 洗，乾燥並眞空濃縮成黃色油體，再作閃色層分析純化 (以EE-EA 1:1洗離），製得標題化合物，爲白色固體（12.0 克）。
Tic: EA,. R(-=0.22 ° IR: 1607 (OC)公分-1。 H-NMR: 8.40 (d); 7.20 (s); 7.10 (d); 4.70 (s); 2.50 (s)。 中間體1 0 2 -甲基-4-吡啶羧醛 將4 -甲基嗎福啉N -氧化物（5.7克）及過釕酸四丙基銨 (23.43克）於2 3°C在氮氣下以分子篩4A加於中間體9 (3.0克） 於DCM (1 0 〇毫升）内之溶液中，並攪拌0.5小時。此混合 物作閃色層分析純化（以E E洗離）。將洗離液眞空濃縮， 製得白色固體（2.5克）。再將此固體蒸餾，製得標題化会 ，爲黃色油體（1.0克）。
Tic: EA, Rf= 0.40。 'H-NMR:l〇.〇 (S); 7.5 (s); 7.4 (s), 2.65 (s) « -30- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公疫） (請先M讀背面之注意事項再項寫本Ϊ } 、-u 4. 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 把 4388〇2 at _____B7五、發明説明（28 ) ~~ 中間體I 1 2 -氣-4-羥基曱基吡啶 將無水THF (100毫升）内的2-氣_4_吡啶羧酸（2 5克）加於 -攪拌的氫化鋰鋁溶液（20.6毫升，I Μ於THF内的溶液）中， 在亂氣下維持於2 3 C。將此昆合物倒於冰上，用χ 100毫升）萃取’有機萃取物用鹽水洗，乾燥並眞空濃縮， 製得標題化合物，爲黃色固體（〇,98克）。 Tic: EA, Rf=0.7 0 IR: 1597 (C=C)公分-1。 'H-NMR: 8.35 (d); 7.36 (d); 7.21 (dd); 4.75 (s)-中間體1 2 2 -氣-4-吡啶羟醛 於吡啶（3毫升）於DCM (30毫升）内之溶液中加Cr〇3 (1.88 克）懸浮液。此混合物於2 3 °C攪拌0.5小時，然後加DCM (3 0毫升）内的中間體（〇,9克）。將此混合物攪拌0.5小時， 然後用E A稀釋’用Floresil過;慮。減壓蒸發去有機溶劑， 作閃色層分析純化（以CH-EA 1:1洗離），製得標題化合 些_，爲黃色固體（0.33克）。熔點58-60°。 Tic: CH-EA (1:1)，Rr=0.69。 IR: 1713 (C=0)公分」。 'H-NMR: 10.04 ⑴；8.65 ⑷；7.74 (s)，7.65 ⑷。 中間體1 3 2 -乙醯基胺基-4-甲基吡啶 於2 -胺基-4-甲基吡啶（20克）於醋酸（80毫升）内之溶液-31 - 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 、-t Λ 經濟部中央榡準局兵X消費合作-社印^ ^^3 8R〇2 Α7 -----Β7___五、發明説明（29 ) 中加醋酸酐’將所得溶液回流3小時。此溶液於眞空濃 縮’所仔固體用約5 0毫升水研磨，小心用碳酸氣納中和。 過濾固體，用水洗，眞空乾燥，製得粗製標題化合物，洽 •白色固體（20克）。 IR: 3415, 3236, 3 196, 1615, 1668公分-1。 !H-NMR (CDC13): 8.72 (bs); 8.09 (d), 8.07 (s); 6.87 (d) 2.37 (s)，2.2 (s)。 土間體1 4 2 -乙酿基胺基-4-p比喊致酸 於中間體1 3於水（200毫升）内之熱（9 0 ° )懸浮液内分批知 過ί孟酸卸（2 3克）。將所仔懸浮液加熱6小時，趁熱過減。 此水溶液用Ε Α洗，用HC1 (5%)酸化至pH 5。將此溶液濃 縮至少量容積，所得固體用乙醇研磨，過濾，眞空乾燥， 製得粗製標題化合物，爲白色固體（17.2克）。 IR: 3526, 3346-3 128, 1697公分-1。 'H-NMR (DMSO)： 10.27 (s); 8.33 (s), 8.15 (d); 7.34 (d), 2,〇5 (s)。 土間體1 5 2 -烯丙基氧基羰基胺基-4-羥基甲基吡啶 將中間體14 (8.7克）於10%的NaOH (50毫升）内之溶液回 流1小時。此溶液用10% HC1酸化，過濾所得固體，用水 洗，眞空乾燥，製得白色固體。將此固體分批加於攪拌的 氫化鋰鋁（1.5克）於無水THF (75毫升）内之溶液中，在氮氣 下維持於2 3 °C。將此混合物回流3小時，再於2 3 °C加1 〇〇/0 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210><297公釐.) ί請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁，> 裴 訂 Λ 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 .· · .V · -)·:、 *7 __ _B7 五、發明説明（30 )
NaOH (35毫升）。與此冷卻的溶液（(rc )的溶液中加氣甲酸 晞丙醋（2.08毫升），再將此溶液於23°c攪拌2〇〇33小時。 此混合物用水（1 〇〇毫升）稀釋，用E A洗。將有機相乾燥並 眞空濃縮成油體，再作閃色層分析純化（以CH-EA 1:1至1:2 梯度洗離）’製得標題化合物，爲白色固體（0.345克）。
Tic: EA-CH (2:1), Rf=〇,45 0 IR: 3 1 79, 1732公分―1。 'H-NMR (DMSO): 10.13 (s); 8.15 (dd), 7.81 (m); 6.96 (d), 5.95 (dd), 5.39 ⑴，5.35 (dq), 5.21 (dq), 4.60 (m), 4.49 ⑷。 中間體1 6 2 -晞丙基氧基碳基胺基—4 — ；)比咬複酿 於氣鉻酸吡啶鑌（0.89克）於DCM (3 0毫升）内之懸浮液中 加中間體15 (0.54克）於DCM (20毫升）内之溶液。所得懸 浮液於2 3 °C攪拌2小時，然後用二氧化矽膠墊過濾。減壓 蒸發去有機溶劑，得粗製標題化合物，爲固體（0.37克）。 Tic: CH-EA (1:1), Rf=0.8 ° IR: 1705, 1734 公分-1。 'H-NMR (DMSO): 10.63 (s); 10.08 (s), 8.54 (d), 8.25 (s), 7.46 (d); 5.97 (m), 5.38 (d)，5.24 (d), 4_63 (m)。 中間體1 7 3 -苯幷4吩羧醛 將氫化鋰鋁（1Μ於THF内的溶液，1 6毫升）加於3 -笨并，塞 吩竣酸（1.5克）於無水THF (5 0毫升）内之溶液中。此藏合物 於氮氣下回流〇.5小時，然後冷至0 °C。小心加E A (5 〇毫 -33- 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS ) A4规格（2〗0X297公釐） ---^--抽衣------1T------d. (t先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印3¾ ,-·.-… ·Α 7 Β7五、發明説明（31 ) 升）’ ΕΕ (25毫升）及水（3毫井）使停止反應。所得泥樣物 用矽藻土過濾：濾過物用0,1Ν檸檬酸洗，水相用Ε Α再萃 取，合併之有機萃取物用水，飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水 .洗，乾蜂，蒸發去溶劑，得灰黃色油體（1.4克），此油體直 接使用，不必純化。於冷（-70°C )的草醯氣（1 · 1毫升）於無 水DCM (50毫升）内之溶液中滴加DMSO (1.7毫升），再加 上述粗製物質（1.4克）於無水DCM (2 5毫升）内之溶液，再 加TEA (7.1毫升）。此混合物於氮氣下攪拌至達-30°C，然 後加水（5 0毫升）使停止反應。分離各層，水相用DCM (5 〇 毫升）萃取，合併之有機萃取物用水及鹽水洗，乾燥，蒸 發去溶劑。此粗製物質作閃色層分析純化（以CH-EA 9:1至 7:3梯度洗離），製得標題化合物，爲橘色固體（1.18克）。 Tic: CH-ΈΑ (7:3), Rf=0.55。 'H-NMR (CDC13): 10.17 (s); 8.70 (m); 8.33 (s); 7.90 (m)； 7.49 (m)。 中間體1 8 (3S,4R)-1-「（晞丙基氧基窥基）（三笨基亞正膦基）甲基1-3- ..--II 择------1τ-------^ (t先閲讀背面之注意事項再填艿本頁) [(11〇-1-(第三-丁基二甲基矽烷基氣基）乙焱1-4-「（2_11)-1，-棄 環己-2、基1氮雜環丁烷-2-酮 中間體1 9 (3S,4R)-1-丨（烯丙基氧基羰基Η三芨篡亞正膦某）曱基1-3-f(lR)-l-(第三-丁基二甲基矽烷某氡某、Λ矣〗-44(6,11)-2.-ί(苯基）羥基甲基卜厂-氧環己-以-某1氮雖瑷丁拔,-2-酮 將中間體1 8 (2.78克）於無水THF (20毫升）内之溶液滴加 -34- 本紙伕尺度適用中国國家橾準（CNS ) A4说格（210χ：297公缝） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Ψ.4388 02 A7 _ .________ B7 五、發明説明（32 ) "~~~ 於搜拌的LHMDSOO.U毫升，…於己院内之溶液）於無水 THF(15毫升）内之溶液中，於氣氣下維持於_78χ：。將此混 合物攪拌至溫度升至-6(TC ’然後冷至_机；於此時滴加 '苯甲醛（2.07毫升）於無水THF (1〇毫升）内之溶液。此反應 混合物於-78°C攪拌0·5小時，再以飽和氣化銨水溶液（15〇 毫升）使停止反應，用EA (3x 1〇〇毫升）萃取。有機相用鹽 水洗，乾燥，減壓蒸發去溶劑。粗製殘餘物作閃色層分析 純化（以CH-EA 8:2至7:3梯度洗離），製得標題化合物，爲 白色泡沫（2.53克）。
Tic: CH-EA (1:1), Rt，=0.53。 以製備中間體1 9相同的通法製得下述化合物： 中間體2 0 (1S，4R)_-.I -f(晞丙基氧基藏基）（三笨基亞正鱗基）甲基I-% 第三-丁基二甲基石夕燒基氧基）乙基1_4_丨 [卜比咬-4-某）經基甲基1-1氧環己-6，-基1氮雜環丁貌-2-酮_ 用中間體18 (4.0克）及4-吡啶羧醛（0,68毫升）起始，製得 標題化合物，爲白色泡沐（2.4 1克）。 丁lc: CH-EA (2:8)，Rf=〇_20, 0.26。 中間體2 1 (3 S,4R)-1-17揄雨某氧基羰基）（三苯基亞正膦基）曱某& iURM-f第二_ -丁某二甲基矽烷基氧基）乙基卜4-r(6|R^L· 硝基策某、淼奚甲基1-Γ-氧環己-6、基1氮雜環丁烷-2-| 用中間體18 (3·01克）及4-硝基苯甲醛（2.66克）起始，製 得標題化合物，爲白色泡沫（4.38克）。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標华{ CNS ) A4规格（21〇><297公釐} :--：--1------it------A <^-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SM3 88 0 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 )
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=〇-41。 中間體2 2 (3 5,411)-1-「（绝_^_参氧基羰基）（三笨某亞正膦基）甲基1-3-第三二丁基士 基茇烷棊氧基、乙基1-44(6^21.
[(4_氣-3:硝基美基）复基甲基J-l’i環己-6，·基1氤錐璜丁烷 -2-銅 用中間體18 (2克）及4_氣_3·硝基苯甲醛（1.4克）起始，製 得標題化合，爲黃色泡沫（1.5克）。
Tic: CH-EA (1:1), Rf=〇.39。 中間體2 3 (lg^4R)-i-「（烯丙蓋碁」14)(毛i基亞正膦某、曱基1_3_ LU丑）-)-(第三-丁基妥.曱棊妙坑基氡某、Λ某1-4-丨（6,RV2，. [_(苯弁笨硫-2 -矣經基—甲基1 -1 _ -氧環己-61 11氣雜環丁娱^ _ 2-酮- - 用中間體18 (3.47克）及2-苯幷喳吩羧醛（2〇5克）起始， 製得標題化合物，爲黃色泡沫（2.12克）。
Tic: CH-EA (6:4)，Rf=〇-33。 土間體2 4 (j_S，4R)-1-丨（缔丙基基藏基）（二本某亞正腾基）甲某 [UR)-l-(第三-丁基ϋ棊矽烷基氣某、r,其卜肊 IX革幷苯硫-2-基）羥基_!L基]-卜氡環己-V-基1氮雜 g-酮 用中間體18 (3.00克）及中間體1 7起始，製得標題化合 趣_ ’爲黃色泡沐·（ 1.81克）。 -36- 表紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2IOX297公釐） - ^ 裝 訂------旅 (請先閱讀背^之注意事項再填巧太頁) 蛵濟部中央標準局員Η消費合作衽印製 A7 ____ B7 五、發明説明（34 )
Tic: CH-EA (6:4)，Rf=〇.38。 中間體2 5 (35,411卜卜「（烯丙基_礼^羰基）（三笨基亞正滕^^^11^ 『（1R)-H 第_三二矽虼基氧 £^4-(4，-Ρ>|：_^基）苯磕-2二基）羥基甲基】」、氧環U氮雜 環丁烷-2-酮 用中間體18 (3.00克）及4-(4-1吡啶基）-2-嘍吩幾駿（1 58克） 起始，製得標題化合物，爲黃色泡沫（1 7 5克）。 中間體2 6 【3S，4R)-1-丨（烯丙基氧基羰基）（三笨基亞正哗羞」甲基^3. k_ir)-i-(第三-丁基二甲基矽烷基氣基）乙其mu.R卜2._ 【（苯基）甲烷磺醯基氧基）甲基1-厂-氧環己1 m m 了 烷-2-酮 於攪拌的中間體19 (2.53克）於無水DCM (1〇〇毫升）内的 溶液中於0 °C在氮氣下加TEA (1.52毫升）及甲燒續g盛氣 (0.74毫升）。任反應温度升至2 3 °C，繼續攪拌1小時，然 後加飽和氣化銨溶液（100毫升及EA (120毫升）使反應停 止’水層用EA (2 X 100毫升）萃取；合併有機萃取物用鹽 水（2 X 1 〇〇毫升）洗，於硫酸鈉上乾燥’眞空濃縮。粗製殘 餘物作閃色層分析純化（以CH-EA 65__35至1:1梯度洗離）， 製得標題化会物，爲白色泡沫（2· 12克）。 T1c: CH-EA (1:1)，Rf=0.49, 0.57。 以製備中間體2 6相同的通法製得下述化合物： ±_Μϋΐ7_ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格ί 2!〇x29?公釐） ! ^^1τ~*------^ (請先閱讀背面之注意事項再垓艿本頁) kl B7 五、發明説明（35 LH4R)-11[(烯丙基氧基羰基w三苽某亞正膦基 f(lR)-l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基上土 (~〇比咬-2-基）甲挽靖酿基氧基）甲基〗_丨’-氣環己 環丁烷·2-酮 用中間體2 0 (1.60克）起始，製得標題化合物(7 0克）。
Tic: CH-EA (2:8), Rf=〇.46, 0.60。 卞間體2 8 (3S,4R)-1J (烯丙某氧基羰基）（三苯基亞正臍基）甲基卜V i(lR)-l_(第三-丁某二甲基矽烷某氧某）乙某l-4-r(6iRt f(4-硝基苯基甲烷磺醯基氧基）甲基m環己 雜環丁規-2-_ 用於無水DCM (60毫升）内的中間體2 1 (4.08克）起始， 製得標題化合物，爲白色泡沫（2.89克）。
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=0.37, 0.55。 中間體2 9 (3 5,411)-1-丨（烯丙基氧基羰基）（三笨基亞正臁基）甲^1^ 第三-丁基二甲基矽烷基氧基）c某2ι 「(4-氣-3-硝基笨基）（甲烷磺醯基氳基）甲某M_-氧現 基1氮雜環丁烷-2-酮 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 泡 用中間體22 (1‘5克）起始，製得標題化合物，爲黃色 沫（0.49 克）。
Tic: CH-ΈΑ (1:1), Rf=0.35。 中間體3 0 (3S.4R)-M(烯丙基氧基羰基U三苽某膦基）甲 38 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS)从規格USOX297公釐） «243 88 0 2 A7 B7 五、發明説明（36 f(lR)-l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙甚 f(苯弁苯硫-2-基）（甲烷磅醯基氧基）甲基捃？.二6,_&ί 氮雜環丁烷-2-酮 用中間體23 (2.〗0克）起始，製得標題化合物，爲黃色玻 璃樣物（1.57克）。 Tic: CH-EA (6:4)，Rf=0.50及 0.42。 中間體3 I (3S，4R)-1-丨（烯丙基氧基-羰基）（三苯基亞正胧其）审基ι-3_ 「（lR)-l-(第三丁基二·?基矽烷基氣基）乙農1-4-丨 『（苯幷苯硫-3-基u甲烷磺醯基氧基）甲基im p. _互,_基1 氮雜環丁烷-2-酮 用中間體24 (1.80克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（1.74克）。 Tic: CH-EA (6:4), Rr-0.42 〇 中間體3 2 (3S，4R)-1-丨（烯丙基氧基羰基）（三笨某亞正膦某）甲基 K1R)-M第三-丁基二甲基矽烷基氳基）乙某〗-4_『r6，Rl9,_ 『(4-(4’-叶b啶基）苯硫-2-基）（甲烷磺醯某氪其、甲某1-】，_惫捲 請 先. 閏 讀 背 i 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 泉 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 己-6、基1氮雜環丁烷-2-酮 用中間體2 5 (1 ‘74克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（ 1.208 克）。 Tic: DCM-丙酮（75:25)，Rf=〇.45。 中間體3 3 pS，4R)-l_l(—缔丙基氧i复基）（三笨某亞正膦基）甲基卜3_ -39 本紙張尺度適用中國國家標丰（CN’S ) A4規格（2ι〇χ297公潑） 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 i43 33 〇2 * . A7 ----- B7 _ 1 __ - — 五、發明説明（37 ) 江(第J：· - 丁基二夸」完基氧基）乙基卜 Κΐιίϋ!^ <J〇嘍吨-2_蒸）（甲笨碏醯某氧基）甲基H,: 1·^·^ -6'·基1氮雜環丁烷-2-， 將中間體1 8 (3,52克）於無水THF (30毫升）内之溶液滴加 於攪拌的LHMDS (1 1.6毫升’丨μ於己烷内之溶液）於水 THF (20毫升）内之溶液中，在氮氣下維持於_78。^ d將此混 合物攪拌至溫度升至-60°C，然後冷至_78。匚；於此時滴加 中間體2 (2.5克）於無水THF (20毫升）内之溶液。將此反應 混合物繼續攪拌至達_6(TC，然後用導管用〇·丨65小時移入 揽拌的對甲苯磺醯氣（2.94克）於無水thF (35毫升）内之溶 液中，在氮氣下維持於2 3 X：。再將混合物攪拌〇·丨65小 時，然後將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液（丨5 〇毫升）内使 V止反應。；昆合物用EA(3x 150毫升）萃取。有機層用鹽 水洗，乾燥，減壓蒸發去溶劑粗製殘餘物作閃色層分析 純化（以CH-EA 6:4至2:8梯度洗離），製得標題化合物，爲 黃色泡沫（3.04克）。 Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0_48。 以製備中間體3 3相同的通法製得下述化合物： 中間體3 4 苯基亞正膦基）甲某卜i 基氧基）乙基 i-4-「WRvr-基氧基）甲基 Μ，·氫璜 p,彳、 基1亂雜環丁纪-2 ·昏同 用中間體18 (2克）及中間體3 (1.08克）起始，製得標題化 ，40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x 297公疫） f請先閱讀背面之注意事項再填苟衣頁〕 .裝_ -1Τ Λ A7 B7 五、發明説明（38 ) 合物’爲黃色泡沫（2.20克）°
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=0.50，0-60。 中間體3 5 -(3S，4R)-1-丨（烯丙基氧基幾基）（二苯基亞正滕某）甲基1-3-第三-丁某二甲基矽燒基氧基）乙某卜4-『WRV2，-[(4·苯幷4唑_2_臬U # -甲苯碜醯基氣基）甲某1-1，-氧環己-6、基1 I雜環丁烷-2-酮 用中間體1 8 (3.60克）及中間體4起始，製得標題化合 渔_，爲黃色泡沫（3_45克）。
Tic: CH-EA (6:4), Rf=0.37-0.34 = 中間體3 6 (35,4尺)-1-[(烯丙某1|.某羰基）（三苯基亞正膦基）曱基1-3-RlR)-l-(第三-丁某二甲基矽烷基氧基）乙基 『(4^吡啶基）苯基K掛-甲笨磺醯基氣基）甲基1-卜氧環己_ 6'-基1氮雜環丁烷-2-酮 用中間體18 (3.0克）及中間體5 (2.05克）起始，製得整ϋ 化合物，爲黃色泡沐（2.67克）。
Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0.48。 中間體3 7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (3 5.411>>-1-丨（烯丙基氣基蕤基）（三苯基亞正膦^1曱-基卜3二 17110-1-(>第三-丁基二甲基矽烷基氣基）乙基1-4-丨（6'11)-2'-「（2,6-二..甲基1>比喊-基）（對-甲表績酿基氧基）甲基上丨-氧環-己-61-某1 lr雜環丁烷-2-酮 用中間體1 8 (2.5克）及中間體8 (1 _0克）起始’製得黃色 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X29?公釐） 五、發明説明（39 ) 油體，然後作閃色層分析純化（用CH_EA 8:2洗離），製得 標題，爲黃色油體（2.63克）。
Tic: CH-EA (2:8), Rf=0.4, 0,55。 中間體3 8 氏)-丨-丨丙基氧基藏基）（三苯基亞正_基）甲基卜上 『（1&)-丨二(第_£^· 丁棊二^甲基矽烷基氧基）乙基卜4_『(6，r) ^ f(2-f.基峨g·4·基）（對甲笨磺醯某菌其）甲基M，·氣環 6,-基1氮雜噚丁烷-2-酮 用中間體18 (2.0克）及中間體10 (1.0克）起始，製得g t合A ’爲白色泡沫（1.73克）。
Tic: EA-Me〇H (95:5)，Rf=0.53。 中間體3 9 (3S，jR)-l-丨1瘦丙基氡基羰基）（三笨基亞正胳某、甲 [(lR)-l-(第_^· 丁基二甲基矽烷基氧基1乙基M丨（6,RV?^ f(毛赶咆喃基）（對-甲笨磺醯基氧某）甲甚卜Γ_氧環己 .基1氪雜環：^烷_2_酮 用中間體1 8 (3克）及2 -苯幷呋喃羧醛（1 · 1克）起始，製得 標題..化合吻―，爲黃色泡沫（2.4克）。 經濟部中央標準局負工消費合作社印^
Tic: CH-EA (i；i)5 Rf=〇.47 => 中間體4 0 (3S，4R)-1-JX择丙基氧基羰基）（三笨基亞正膦基）甲基卜^ 第S - 丁基二甲基矽垸基氡基）乙某 【（2-氧峨吃^基）（對-甲笨磺醯基氧基）甲基·氧環己^ 基1氡雒+3|_X烷-2 -酮 -42- 本紙張尺度適财CNS)爾_格（2IGx 297公楚〉 '~~~' 腔4388 02 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（4〇 ) 用中間體1 8 (2.1克）及中間體12 (0.51克）起始，製得摄^ 遣化合物，爲黃色泡沐（I _ 5 7克）。 …
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=〇 33。 中間體4 1 £lg，4R)-l-|~(稀丙美^基羰某）（三笨基亞正膦基）甲某1二_ UIRM-(第三-丁基甲基矽烷基氧基）乙基 iij-吱味基丨3,2-c1p0)(對-甲笨磺醯基氧基）甲基 己-6'-基Ί氮雜環丁按,-：7_獅 用中間體1 8 (1.8克）及2 -甲醯基呋喃并[3,2-c]吡啶（0.35 克）起始，製得整_題化合物，爲黃色泡沫（1.27克）。
Tic: EA，Rf=0.5。 中間體4 2 (烯丙基ϋ羰基）（三苯基亞正膦某）甲某 £j_iR)-l-d g - 丁基二曱某矽烷基氧基）乙基1-4-『（6,r)_2,_ JXU希丙基氧基羰基胺基）吡啶_4_基）（對-甲笨磺醯基氧基） 甲基1-1·-氧環己-6’-基1氮報琨丁烷-2-酮 用中間體1 8 (0.95克）及中間體1 6起始，製得標題化合 遊_，爲白色泡沫（0.71克）。
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=〇.22。 中間體4 3 (3S，4R)-1-[(晞丙基氧基羰基）（三笨基亞正膦基）甲基μ3_ KlR)-l-(第三-丁基_二曱基矽烷基氣基）乙基1-4-丨（6·ΪΙ)-2，-(Ε)-(苯基亞甲基）-厂-氧環己-6·-基1氤雜環丁烷_2-酮 於攪拌的中間體26 (2.12克）於無水DCM (9 0毫升）内之溶 -43- 本紙張尺度適用中國囡家標準（CNS ) Α4規格（210X297公疫） (請先聞讀背面之注意事項再填容本頁) ,π
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 i 4 3 b 8 0 2 A7 ____ B7 五、發明説明（41 ) 液中於23。在氮氣下且在有活化分子篩之存在下，用0.165 小時滴加DBU (0_46毫升）於無水DCM (10毫升）内之溶液。 繼續攪拌2小時，然後將反應混合物倒入飽和的氣化銨水 溶液（100毫升）内，用EA (3 XI 〇〇毫升）萃取。有機層用鹽 •水洗，乾燥，減壓蒸發去溶劑。粗製殘餘物作閃色層分析 純化（用CH-EA 9:1至7:3梯度洗離），製得標題化合物，爲 白色泡沫（1.07克）。
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=0.63。 以製備中間體4 3相同的通法製得下述化合物： 中間體4 4 (3S，4R)-1-「（烯丙基氧基羰基）（三笨基亞正膦基）甲基ι-3 [(1尺）-1-(第三-丁基二甲基矽燒基氧基）乙某丨_4-丨（6，11)-2,-[^)-(4-(4^比啶基）嘍吐-2-基）亞甲基卜厂-氧環己_6，_某1新 雜環丁烷-2-酮 用中間體3 3 (3.0克）起始’製得標題化合柚，爲黃色泡 沫（2.58 克）。
Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0.50。 中間體4 5 (3S，4R)-：l-j_(烯丙基氧基羰基U三芄基亞正膦基）甲某卜]_ 「〇!1)-1-(篆—二-丁基一^史烷基氧基）乙基1_4_吖6,1^-2,_ £11111^^_-2-基_)亞^_1-1，_氧環己_6，-基1氮雜環丁烷-2-酮 用中間體3 4 (2.20克）起始，製得標題化合|，爲黃色泡 沫（0.78克）。 -44 - 私紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) Ad規格（21〇χ 297 -----*--.--裝------訂------旅 {"先閲讀背面之注意事項再填寫本百：) H?43 88 Ο 2 A7 B7 五、發明説明（42 )
Tic: CH-.EA (6:4), Rf=0,57。 中間體4 6 (3S，4R)-1-丨（烯丙基氧基羰基）（三笨基亞正膦基）甲基】_3· 「（1R)-卜（第三-丁基二甲基矽燒基氣1、乙某卜4-[(6_ϊ〇-2·-「（E)-(吡啶-4-蓦)亞甲基Ί-1’-氧環己-61-基1新.雜環丁烷-2-酮 用中間體2 7 (1.44克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（1.07 克）。
Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0_46。 中間體4 7 (3S，4R)-1-丨（烯丙基氧基羰基）（三笨基亞正膦基）甲基ι_3_ 『（1R)-1_(第二-丁基二甲基石夕院基氧基）乙基 「（E)-(4 -硝基卒基）亞甲基1-11-乳環己-6^基1氛雜環丁燒_2-西同_ 用中間體2 8 (2.89克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0.98克）。
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=0.51。 中間體4 8 (3S，4R)-1-『（烯丙基氧基羰基Η三笨基亞正膦基） [ΠΪΠ-1-(第三-丁基二甲某矽烷基氧基）乙基1-4-丨 苯基4唑-2-基）亞甲基l-l1-氧環己-61-基1 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 ---^--裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 烷-2-酮 用無水DCM (150毫升）内的中間體35 (3_45克）起始，製 得標題化合物，爲黃色泡沫（1.65克）。
Tic: CH-EA (6:4), Rf=0.37。 中間體4 9 -45 - 本紙張尺度適用中S國家標隼（CNS ) A4現格（210X297公釐） A7 N?4 3 88 Ο 2 B7 五、發明説明（43 ) (3 5,41〇-1-丨（烯丙基氧基羰基）（三苯基亞正膦基）甲基1-3-「（111)-1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基1-4-丨（6^2、 『（E)-(4-f4_-吡啶基）苯硫-2-基）亞甲基〗-厂-氧環己-V-基1氮 雜環丁烷-2-酮 用中間體3 2 (1.2克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（M8克）。
Tic: DCM-丙酮（75:25)，Rf=0.45。 中間體5 0 (3 5,411)，1-[(烯丙基氧基羰基）（三苯基亞正膦基）甲基1-3-K1R)-1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基M-rWR)-〗1-「（E)-(3-(4L吡啶基）苯基）亞甲基1-厂-氧環己-6^基1氮雜環 丁烷-2-酮 用中間體3 6 (2.67克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（2.2 1克），不必純化直接用於下一步驟。
Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0‘50。 中間體5 1 (3 5,411)-1-[(烯丙基氧基羰基）（三苯基亞正膦基）甲基1-3-第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基1-4-丨（61Q-2’-f(E)-(2,6-二甲基吡啶-4-基）亞甲基1-1、氧環己-6·-基1氮雜 環丁烷-2-酮 用中間體3 7 (2.6克）起始，製得標題化合物，爲黃色油 體（1.38克）。
Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0.38。 中間體5 2 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----^---^--裝------訂------泉 t (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（44 ) (3S,4R)-M(烯丙基氧_羞羰基U三苽基亞正膦基）甲基 『（11〇-1-(第三-丁基二甲基矽敗基氡基）乙基l-4-『（6'R上 [(E)-(2-曱基吡啶-4-基）亞甲基M>-氣環己-61-基1氤雜環丁 燒》- 2 - S同 用中間體3 8 (1.64克）起始，製得標題化合物，爲粗製混 合物（黃色油體，1 7克）。
Tic: CH-MeOH (95:5), Rr=0.67 ^ 中間體5 3 (3 5,4幻-卜丨（烯丙基氧基羰基）（三笨某亞正膦基）甲基1-3-f(lR)-l-(第三-丁基二甲基矽烷基氣基）乙基卜4-「（6，R)-2'-f(E)-(苯并呋喃-2-基）亞甲基μΐ'-ϋ.璜己-6_·基1氤雜環丁烷· 2-酮 用中間體3 9 (2 _4克）起始，製得粗製標題化合物。
Tic: CH-EA (65:35)，Rf=0.48。 中間體5 4
(3 5,4幻-卜「（烯丙基氧基羰基）（三苯基亞正膦基）甲某H 第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙某卜4-|76,r)_2,_ KE)-〇氣J：比啶·4_基)i L基l-l_-氧環己-6,-基1 i斧j裒丁炫_ 2-酮 經濟部中央標华局員工消贫合作社印製 -------.--^--装—— (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 订 用中間體4〇 (1‘57克）起始，製得標題化合^，爲黃色泡 沫（1.06 克）。
Tic: CH-.EA (1:1)，Rt;0.51。 中間體5 5 (3S,4R)- 1-f(晞丙基氧基|基）（三笨基亞正3 -47- 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 ______B7 五、發明说明（45 ) r(lR)-l-(第-三-丁基^甲基矽烷基氧某）乙基i_4_「（6，r)^ Γ(Έ)-(2-峡喃基「3,2-c风咬）亞甲基卜1，_^衰己_6,·基1 jjl 瑾丁烷-2-酮 用中間體4 1 (1.2 7克）起始，製得標題化厶铷，爲黃色泡 沫（0.54克）。
Tic: EA, Rf-〇*32 0 中間體5 t ΠS,4R)-Μ(晞丙基氧基羰基）（三苯基砟iR膦某、甲基〗-3-「（lR)-l：iJLf - 丁基 矽烷基氧基）乙其 [ΎΕΜ2-蹄丙基氧基裁基胺基）p比喊-4-基）亞甲基ι· 1，_氧環己 -6^某1氮雜環丁烷-2-酮 用中間體4 2 (0.62克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0.33 克）。
Tic: CH-EA (4:6)，Rr=0.58。 中間體5 7 nS.4RV.l-K烯丙基氧基羰基U三笨基亞正膦基）甲某卜 rilRVM第三-丁基二甲基矽烷基氣某）广矣l-4-l76_RW_ Γ(Ε)-(4-氣-3-硝基苯基）亞甲基1-丨1-氣環ϋ-基1氮雜頊τ 烷-2-酮 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 用中間體2 9 (0.49克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0.49 克）。
Tic: CH-EA (1:1)，Rr〇.4I。 中間體5 8 (38,411)-1-「（烯丙基氧基羰基）（三笨臬亞正膦棊）甲_4_1^ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 Ψ.4388 02 _______B7 __ 五、發明説明（46 ) 『（1R)-1-(第三-丁基二曱基矽烷基氣某）乙基1_4_IY6，r)-2,二 RE)-(苯幷苯硫-2-基）亞甲基n-氧環己hi氤雜環丁烷二 2-酮 用中間體3 0 ( 1.55克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（1.07克）。
Tic: CH-EA (6:4), Rf=0.40。 中間體5 9 (3 3,411)-1-「（烯丙基氧基類某）（三笨基亞正臍某）甲基1-3-f(lR)-l-(第三-丁基二甲某矽烷基氣基）乙基l-4-『（6_R)-2'-『（E)-(笨并笨硫-3-基）亞甲某Μ1-氧環己-6、基1氤雜環丁烷-2-酮 用中間體3 1 (1.7克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（1.09 克）。
Tic: CH-EA (6:4)，Rf=0.30。 中間體6 0 (85,911，108，121〇-1-氮-10-丨1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基1-1 1-氧-4-丨（E)-苯基亞甲基1-三環-丨7,2,0,03 81-十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙酯 將中問體43 ( 1,07克）於無水甲苯（40毫升）内之溶液在氮 氣下加熱至1 00°C，並攪拌3小時，然後加壓蒸發去有機溶 劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（用CH-EA 9:1至8:2梯度 洗離），製得標題化合物，爲白色泡沫（〇.60克）。
Tic: CH-EA (7:3)，Rn〇.72。 IR: 1782 (C=0)，1726 (00)，1601 公分-1。 -49 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X2W公馇） ---^--^------1T------Λ (t先閱讀背面之注意事項再填艿太頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印嚷 2 經濟部中央標隼局負工消費合作社印絮 A7 B7 五、發明説明（47 ) 'H-NMR： 7.38-7.28 (m); 7.26-7.20 (m); 6.49 (s); 5.83 (m); 5.32 (dd)； 5.14 (dd); 4.74-4.60 (m); 4.25 (m); 4.20 (dd); 3.27 (dd); 3.03 (m)； 2.2-2.1 (m); 2.0-1.9 (m); 1.7-1.5 (m); 1.25 ⑷；0.88 (s); 0.08 (s) ° 以製備中間體6 0相同的通法製得下述化合物：
中間體6 J (8S，9R.l〇S，12R)-l-tL-10-「l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基Ml-氧-4-丨（E)-(4-(4'-吡啶基唑-2-基）亞甲基1-三環- f7,2,0.Q3 8l-Η--碳-2-烯·2·截酸·晞丙 I旨 用中間體44 (2.58克）起始，製得化合物，爲黃色泡 沫（049克）。
Tic: CH-EA (2:8)，Rf 0.58。 IR: 1776 (C=0)，1722 (00)，1601 (C=C，C=N)公分.1。 'H-NMR: 8.68 (m); 7.80 (m); 7.68 (s)； 6.66 (d); 5.89 (m); 5.36 (m); 5.Π (m); 4.8 (m); 4.65 (m); 4.28 (dd); 4.26 (m); 4.02 (m); 3.33 (dd); 3.12 (m); 2.26 (m)； 2.13 (m); 1.97 (m); 1.8-1.6 (m); 1.24 (d); 0.91 (s); 0.10 (s); 〇‘〇9 ⑷。 中間體6 2 (8S，9R，10S，12R)-1-氪二(第三-丁i 二甲基矽烷某氫某） 乙基1-Π -乳-4-丨（E)-_(苯幷p裳嗅-2-某）亞甲基卜三環_ [7.2.0.03 81-十一碳-2-烯-2-#醢烯丙酯 用中間fa 45 (0.78克）起始’製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0_27 克）。
Tic: CH-EA (3:7)，Rf=0,67 〇 -50- 本纸張尺度適用中囡國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） -----.--:--装------II---------d. (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（48 ) IR: 1778 (00)，1720 (C=〇)公分-i 9 'H-NMR: 8.02 (d)； 7.88 (d)； 7.48 (m); 7.38 (m); 6.70 (d); 5.86 (m); 5.33 (m); 5.14 (m); 4·75 (m); 4,64 (m); 4.29 (dd); 4.23 (m); 3.99 (m); 3.33 (m); 3.15 (m); 2.27 (m); 2-13 (m); 1.98 (m); 1.75 (m); 1.69 (m); 1.26 (d); 0.91 (s); 0.10 (s); 0.098 (s) ° 中間體6 3 (8S，9R,I0S，12R)-LiA_ii^丨1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基〗-丨1-氧基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03 SL· 十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙 用中間體4 6 (1 · 0 7克）起始，製得標題化合物，爲白色泡 沫（0‘49 克）。
Tic: CH-EA (8:2)，R产0.57。 IR: 1776 (C = 0), 1722 (C=〇)，1597 (c = c)公分-I。 ]H-NMR: 8.55 (d); 7.12 (d); 6.41 ⑷；5.82-5.78 (m); 5.33 (m); 5.16 (m); 4.76-4.5S (m); 4 26 (dd); 4 23 (m); 3 29 (dd); 3.14-2.94 (m); 2.18 (m); 2，14_i.9 (m); i 70] 54 (m); i 24 (d); 0.89 (s); 0-085 (s); 0.081 (s)。 史間體6 4 二丁基二甲基矽烷基氣基） 土一硓·2-烯-2-巍酸烯丙t 用中間體47 (0.98克）起始，制卢1 λ ,, f j 丁 «眼 ；、雜，袅仔粗製德題化合物，爲白 色泡沫（0.49克）◊ ^_____ 本紙張用中國國家標孪（CNS ) ---- -----.--^—參------1Τ------d (I先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) A7 B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣
Tic: CH-EA (75:25)，R产0·87。 'H-NMR: 8.18 ⑷；7.39 (d); 6 55 ⑷；5 82 (m); 5 4 51 (m); 4.65 (m); 4.29 (dd); 4.28 (m); 3 3〇 (dd); 3 〇5 (m); 2 95 2.4-1.4 (m); 1.23 (d); 0.89 (s); 〇·〇8 (s)。 中間體6 5 (8S，9R，10S，12R)-l!A^il^l·(第三-丁某二甲基矽烷基氧基） 乙基Μ 1-氧基。塞唑_2_某、亞甲基卜三環-Γ7,2,0,03·8卜十一碳二羧酸烯丙酯 用中間體48 (1.65克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0.82克）。 Tic: CH-EA (1:1)，Rr=79。 IR (CDC13): 1 776 (〇◦)，1720 (C=〇)公分-1。 'H-NMR: 7.91 (2H, m); 7.45 (1H, s); 7.43-7.35 (3H, m); 6.64 (1H, d); 5.87 (1H, m); 5.38_4 14 ^H, m); 4.8-4.58 (2H, m); 4.27 (1H, dd); 4.23-4.04 (2H, m)； 4.26 (m); 3,31 (1H, dd); 3.11 (1H, m); 2.22 (1H, m)； 2,16-1.90 (2H, m); 1.70 (2H, m); 1.24 (3H, m); 0.89 (9H，s); 0.09 (6H，s)。 中間體6 6 基二甲某矽烷某證其、 乙基1-」_ 1 -氧p比啶基）艾其）亞甲基卜三環· Γ7.2.0.03“Μ-十一碳-2-烯·2-斿醢琉丙酯 用中間體50 (2.2 1克）起始，製得標題化合物，爲白色泡 沫（0.66 克）。 Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0‘58。 -52- (請先閱讀背面之注意事項再填转本頁) 裝_ *11 --: I I I - ϋ 1 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2ίΟΧ291公楚） as. 濟 部 中 準 局 Ά X. 消 k- 合 作 u 印 製 把4388 Ο 2 ^ 五、發明説明（50 ) IR: 1776 (C=0)，1722 (C=0)，16〇1 (c=c，C=N)公分·】。 【H-NMR: 8.68 (m); 7.80 (m); 7.68 (s); 6別⑷；5 89 ㈣; 5.36 (m); 5.17 (m), 4.8 (m)；4.65 (m)； 4.28 (dd); 4.26 (m); 4.02 (m); 3.33 (dd); 3.12 (m); 2.26 (m)； 2.13 (m)； 1.97 (m); 1.8-1.6 (m); 1.24 (d); 〇.9l (s); 〇 1〇 (s); 〇 〇9 (s)。 中間體6 7 (8S，9R、10S，12R)-1 二丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基1-Π-氡啶-4-基）亞甲基三環· {7,2,0卫3 81-十一碑酯 用中間體5 1 (1.38克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0.65克）。
Tic: CH-EA (2:8)，Rr〇.56。 IR: 1 784.及 1 724 (C=0)公分-1。 !H-NMR: 6.80 (s); 635 (d)； 5.97 (m); 5.34 (m); 5.18 (m); 4.68 (m); 4.25 (dd); 4.22 (m); 3.28 (dd); 3.04 (m); 2.96 (m); 2.51 (s); 2.15 (m); 2.02-1.9 (m); 1.6; 1.24 (d); 0.89 (s); 0.085 (s); 0.080 (s)。 中間體6 8 f8S.9R.10S.12R)-I-氮-10-Π-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 乙基Μ 1-氣-4-「（E)-(2-曱某说啶-4-基）亞甲基卜三環-[7.2.0.03 S1-十一碳-2-晞-2-#醴烯丙酯 用中間體52 (1.7克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沬（0.69 克）。
Tic: CH-EA 2:8, Rf=0.50。 53- 本紙張尺度適用中國國家榇率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ^---：--痒------#------良 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
14 3 S A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（51 IR: 1776及 1717 (C = 0)公分」。 'H-NMR: 8.44 (d); 6.99 (s); 6.94 (d); 6.37 (d); 5.84 (m); 5.38-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.25 (dd); 4.23 (m); 3.28 (dd); 3.05 (m); 2.97 (m); 2.54 (s); 2.16 (m); 1.95 (m); 1.80-1.50 (m); 1.24 (d); 0.88 (s); 0‘08 (2s)。 中間體（9 (8S，9R，10S,12R)-1-氤-10-「l-f第三··丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基U1-氣-4-RE)-(笨#呋喃-2-基）亞甲基1-三環-「7,2,0,03.81-十一碳-2-烯-淼酸烯丙酯 用中間體5 3起始’製得標題化合物，爲黃色固體（0.998 克）。
Tic: CH-EA (1:1), Rf=0.83 〇 IR: 1774及 1718 (〇0)公分“。 'H-NMR: 7.53 (d); 7.45 (d); 7.27 (m); 7.21 (m); 6.65 (s) 6.38 (d); 5.87 (m); 5.38-5.14 (m); 4.8-4.60 (m); 4.27 (dd) 4.24 (m); 3.65 (m); 3.31 (dd); 3.09 (m); 2.26 (m); 2.08 (m) 1.96 (m); 1.67 (m); 1.26 (d); 0.90 (s); 0.10 (s) 〇 中間體7 0 aS.9R.10S.12R)-卜氮-10-Π-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基卜Η-氪-4-ΙΎΕΜ2-氯吡啶-4-基）亞甲基1-三環-『7.2.0.03 81-十一碳-2-烯-羧酸烯丙酯 用中間體5 4 (1.0 6克）起始’製得標題化合物，爲黃色固 體（〇‘4i 克）。
Tic: CH-EA (1:1)，Rr=〇·?4。 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） -------：--^------、1T------^ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標率局負工消費合作社印^ 五、發明説明（52 ) IR: 1778及 1726 (〇0)公分。 h-NMR: 8.33 (d); 7.Π (d); 7.05 (dd); 6 36 (d); 5 9 5 8 (m); 5.4-5.2 (m); 4.75-4.6 (m)； 4.26 (dd); 4.23 (m); 3.29 (dd); 3.06 (m); 2.92 (m); 2·Ι7 (m); 2 〇2 (m); i 94 (m); i 65 i 55 (m); 1.24 (d); 0.88 (s); 0.081 (s)。 1間體7 1 i.〇s:L2_R)二丁基二甲某石々柃 I 备其、 〗-1 1-氧_4_丨基「3,2_cl吡啶）亞甲某1-三環― LL2^Q.,03's1- Η —碳產醆烯丙酯 用中間體55 (0.54克）起始’製得標題化合物，爲黃色固 體（0.170克）。
Tic: EA, Rr=0.48。 IR: 1 776及 1722 (C=〇)公分…。 'H-NMR: 8.87 (s); 8.47 (d)； 7.39 (d)； 6.70 (s); 6.40 (d); 5.88 (m); 5.40-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.26 (m); 3.57 (m); 3.32 (dd); 3.10 (m); 2.28 (m); 2.16-1.92 (m); 1.80-1.54 (m); 1.26 (d); 0‘91 (s); 0.1 (s)。 中間體7 2 (85,911，105，1211)-1-氮-10-「1-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 乙基卜11-氧-4-[(Ε)-〖（2-烯丙篡氳基羰基胺基）吡啶-4-基）亞 曱基卜三環47,2.0,03·8〗-十一磑-2-烯-2-淼酸烯丙酯 用中間體56 (0.33克）起始，製得摁顥化合物，爲黃色油 體（0.165 克）。
Tic: CH-EA (1M)，Rr=0.8。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (冰先閲讀背面之注意事項再填芎本頁) -裝. --° 經濟部中央標準扃負工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（53 ) IR: 1778及 1724 (C=0) 1597 (C=C)公分.1。 'H-NMR: 6.76 (s); 6.50 (s); 6.3 (d), 5.86 (ddt); 5.35 (d); 5.2 (d); 4.71 (m); 4.63 (m), 4.25 (dd), 4.22 (m); 3.93 (s); 3.28 (dd); 3.04 (m), 2.93 (m), 2.13 (m); 2.0 (m); 2.2 (m); 1.92 (m); 1.1-1.2 (m); 1.24 (d); 0.88 (s); 0.08 (s)。 中間體7 3 (8 5,9尺，10 5，12尺)-1-氮-10-『1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基1-1 1·氧-4-丨（EM4-氣-3-硝基笨基1亞甲基V三環-[7.2.0.03 S1-十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙酯 用中間體57 (0.49克）起始，製得標題化合物，爲黃色固 體（0.150 克）。
Tic: CH-EA (8:2)，Rf=0.84。 IR: 1774及 1778, 1720,（C = 0); 1 535 (N〇2)公分·】。 'H-NMR: 7.72 (d); 7.49 (d); 7.36 (dd); 6.43 (d); 5.85 (m); 5.4-5.16 (m); 4.75-4.58 (m); 4.26 (dd); 4.22 (m); 3.29 (dd); 3.05 (m); 2.86 (m); 2.2-1.9 (m); 1.6 (m); 1.23 (d); 0.88 (s); 0.08 (s) ° IR: 1 776, 1720 (C = 0); 1612 (C = C)公分·ι。 !H-NMR: 8.50 (d); 8.46 (dd); 7.53 (m); 7.26 (dd); 6.44 (d); 5.84 (m); 5.4-5.1 (m); 4.8-4.55 (m); 4,25 (dd); 4.22 (m); 3.28 (dd); 3.05 (m); 2.93 (m); 2.18 (m); 2.0-1.8 (m); 1,8-1.5 (m); 1.23 (d); 0.88 (s); 0‘08 (s)。 中間體7 4 (83,911，10 8,1211)-1-氮-10-[1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） -56- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） .--;--装------IT------^ (請先閱讀背面之注意事領再填寫本頁) A7
"=43 88 02 —___ -- - 五、發明説明（54 ) 乙某1-11 -乳-4-ί(E)-(笨并节产，tt . u ----2-基、砟甲基 1-三環- ίΐ^^38ΐ-十一磷酸烯两酿 用中間體58(1.04克）起姑，製得細匕合物，爲黃色固 體（0.624克）。
Tic: CH-EA 75:25, Rr=〇.67。 IRM776及 1610 (C=0); 1709 (C=C)公分-1。 'H-NMR: 7.78 (d); 7.72 (d)； 7.40-7.27 (m); 7.20 (s); 6.67 (m); 5.87 (m); ).33 (m); 5·14 (m)M 8〇 4 6〇 4 27 ⑽）；4.25 (m); 3_38 (bd); 3.30 (dd); 3.〇8 ⑽；2 24 ㈣；2 〇8 ⑽；】％ (m); 1.68 (m)，1.25 ⑷，0.9〇 (s); 0.099 (s); Low (s)。 中間體7 5 (SSJR’lOS’PRyi-IL-JOjJ^^三-丁基二曱基石夕烷基氧基） 乙基卜丨1-氧—4-[(E)-(_苯苯硫-3-某）亞甲基μ三環_ 「7,2,0,03·8卜十一碳-2-烯產酸烯丙酯 用中間體59 ( 1.04克）起始’製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0.535 克）。
Tic: CH-ΈΑ (75:25)，Rf=0.69。 IR: 1 780及 1722 (C = 0)公分_丨。 'H-NMR: 7.86 (m); 7.45 (m)； 7.38 (m); 7.29 (d); 6.63 (d); 5.85 (ηι), 5,32 (m), 5.13 (m)； 4.75-4.60 (m); 4.28 (dd); 3.30 (dd); 3.09 (m), 2.29 (m), 2.19 (rn); 2.0-1.9 (m); 1.7-1.5 (m); 1.25 (d); 0.90 (s); 0.098 (s); 0.089 (s)。 中間體7 6 (8S，9R，10S，12R)-l-iL-10-丨1-(第三-丁基二甲基石夕規基氧基） -57- 本紙ffc尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----.--：--装------1T------^ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社ΐρ製 A7 B7 i4 3 8 五、發明説明（55 k基1-li-氧-4-【(E)-(4jj4二硫_2_基）亞甲基】_三環_ IZJ.O.O3 8l--f 碳-2-烯, 用中間體49 (M7克）起始，製得標題化合物，爲黃色泡 沫（0.485克）。
Tic: DCM-丙酮 75:25, Rf=〇.77。 IR: 33 85，1772及ί 717 (C=〇)公分！。 'H-NMR: 8.61 (dd) 7.58 (d); 7.45 (dd); 7.29 (m); 6.64 (d); 5.88 (m); 5.35 (m); 5.16 (m); 4.74 (m); 4.63 (m); 4.25 (dd); 4.23 (m); 3.28 (dd); 3.25 (m); 3.05 (m); 2.22 (m); 2.07 (m); 1.95 (m); 1.6-1.7 (m); 1.24 (d); 0.89 (s); 0.09 (s); 0.08 (s) ° 中間體7 7 (8S,9R，10S，12R)-1-氮-10-U-羥基乙基）-1 1-氧-4-KE)-(笨基 亞甲基μ三環-「7,2,0,03S1-十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙酯 於攪拌的中間體60 (0.60克）於無水THF (50毫升）内之溶 液中於23 X：在氮氣下加冰醋酸（0.40毫升）及TBAF (6.1毫 升，1 M.於THF内的溶液）。2 4小時後加飽和碳酸氫鈉溶液 (1 0 0毫升）及EA (80毫升）使停止反應。混合物用EA (2 X 100毫升）萃取，有機層用鹽水洗，乾燥，減壓蒸發去落 劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（用CH-EA 1:1至1:9梯度 洗離），製得標題化合物，爲白色固體（0.25克）。
Tic: CH-EA (2-8), R产0.70。 IR: 1774 (〇0)5 1720 (C = 0)公分…。 'H-NMR： 7.4-7.2 (m); 6.51 (m)； 5.9-5.8 (m); 5.32 (dd)； 5_l4 (dd); 4.76-4.60 (m); 4.32 (m); 4.22 (dd); 3.32 (dd); 3.14-3,〇 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） .--：--^------IT------4 (沐先閱讀背面之注意事項再填寫大r頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印梨 Μ Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ________Β7 五、發明説明（56 ) (m); 2.2-1.5 (m); 1,33 (d) 0 用製備中間體7 7相同通法製得下述化合物： 中間體7 8 (_8_S，9R’10S，I2R)-1-氮-1 〇-( 1 -蠢^基乙基）_ n _ 急 梢基 !基）亞甲基1-二環-丨7,2,0,03·8]-十一磘_2_嫌_9_巔酸烯丙酯 用中間體64 (0.25克）起始，製得標題化合物，爲白色固 體（0.1 1 束）。
Tic: CH-EA (0:1)，Rf=〇.62。 IR: 1778 (00)，1720 (C = 0)公分.1。 'H-NMR: 8.20 (m); 7.39 (m); 6.55 (d); 5.86 (m); 5.36-5.14 (m), 4.78-4.60 (m); 4.31 (dd); 4.26 (m); 3.35 (dd); 3.11 (m); 2.95 (m); 2.21 (m); 1.99 (m); 1.80-1.46 (m); 1.34 (d)。
中間體7.8 A (8S，9RJ0S，12R)-1-氤-i〇-(u 鞀基乙基）!卜氣-4-「(E)-(吡啶-4-基_)亞甲基]-三環-r7'2，Ο · 〇3.s ]-十—破-2 -缔-2 -禮酸烯丙酷 用中間體63 (0.49克）起始，製得摁題化合物，爲白色固 體（0.1 7克）。
Tic: CH-EA (1:9), Rf-0.25 » 'H-NMR: 8.55 (dd); 7.13 (dd); 6.42 (m); 5.92-5.78 (m); 5.36-5.28 (m); 5.20-5.13 (m); 4.78-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.26 (m); 3.33 (dd); 3.16-3.04 (m); 3.02-2.92 (m); 2.24-2.10 (m); 2.04-1-94 (m); 1.80-1.52 (m); 1.33 (d)。 中間體7 9 (8S，9R，I0S，12R)-1-氮某乙某氧-4-「（E)-(2-甲基 •59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐΰΧ29*?公楚） -------^--^------1T (t先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 —~一 _Μ _ 五、發明説明（57 ) 池咬二4-基）亞甲某1_三環-「7,2,0,03 81-十一碳-2:.烯-2-羧酸烯 丙醋_ 將冰醋酸（1.2毫升）及TBAF (6.0克）加於中間體68 (0.685 克）於無水THF (1 5毫升）内之溶液中。將此混合物於2 3 °C 在氮氣下攪拌1 5小時。此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（200 毫升）稀釋，用EA (3 X ISO毫升）萃取，有機層用鹽水（1〇〇 毫升）洗’乾燥，眞空濃縮，然後作閃色層分析純化（用 EA-丙晒9:1洗離）’製得標題化合物，爲黃色泡沫（0,270 克）。 IR: 3396 (OH); 1772及 1717 (C = 0)公分」。 'H-NMR: 8.44 (d); 7.00 (s); 6.95 (d); 6.4〇 (d); 5.86 (m); 5.40-5.14 (m); 4.80-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m); 3.34 (dd); 3.09 (m); 2.98 (m); 2.55 (s); 2.16 (m); 1.98 (m)； 1.80-1.48 (m); 1.34 (d) 〇 用製備中間體7 9相同通法製得下述化合物： 中間體8 0 (8S，9R，10S，12R)-l-fi,-10-(1-羥基乙基）-i 卜氧二氣吡 毽-4-基）亞甲基1-三環-[7上0,03 8卜十一碳-24希_氮輿烯丙酯 用中間體70 (0.37克）起始，製得標題化合i，爲黃色玻 璃體（0.20克）。
Tic: CH-EA (1:1); Rf=0.27。 'H-NMR: 8.34 (d); 7.18 (s); 7.06 (dd); 6.38 (d); 5.87 (m); 5.34 (m); 5.2 (m); 4.8-4.6 (m); 4.30 (dd); 4.26 (m)； 3-34 (dd); 3.10 (m); 2.94 (m); 2.19 (m); 2.06-1.86 (m)； 159 (d); 1.65- -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） -----+--^--装-----|,玎-----1^ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 K?43 88 Ο 2 Β7 五、發明説明（58 ) 1.5 (m); 1.34 ⑷。 中間體8 1 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-ΚΕ)-(：2-呋 喃基丨3,2-cl吡啶）亞甲基1-三環-『7,2,0,03‘81-十一碳-2-烯-羧 酸烯丙酯 用中間體71 (0.1 7克）起始，製得標題化合物，爲黃色玻 璃體（0.085克）。
Tic: EA; Rf= 0.18 〇 IR: 1776及 1718 (C = 0)公分_1。 'H-NMR: 8.86 (d); 8.46 (d); 7.38 (dd); 6.69 (s); 6.40 (d); 5.88 (m); 5.38-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.30 (dd); 4.27 (m); 3.58 (m); 3.35 (dd); 3.13 (m); 2.28 (m); 2.16-1.98 (m); 1.80- 1.5 (m); 1.34 (d)。 中間體8 2 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 i-氧-4-ί(Ε)·(2-烯 丙基氧基羰基胺基）吡啶-4-基）亞甲基1-三環-|~7,2,0,03·81-十 一碳-2-烯-2-羧酸烯丙酯 用中間體7 2 (0.164克）起始，製得標題化合物，爲泡沫 (0.112克）。
Tic: EA, Rf=0.8 0 IR: 3810, 1827， 1776， 1724 。 'H-NMR-CDC13: 8.21 (d), 7.93 (m), 7.88 (s); 6.86 (dd), 6.44, (d), 5.8-6.0 (m); 5.38-5.18 (m); 4.8-4.6 (m); 4.3 (dd); 4.28 (m); 3.36 (dd); 3.16 (m); 3.04 (m); 2.21 (m); 1.95-2.01 (m); -61 - 本紙汝尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -----‘--^--^------IT-------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局男工消f合作社中掣 Α7 ^43 88 Ο 2 _____ Β7 _ 五、發明説明（59 ) 1.78 (m); 1.3-1.7 (m), 1.34 (d) ° 中間體8 3 (85,911,105'121^-丨-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-「(£)-(2,6-二甲基吡啶-4-某）^甲基1-三環-丨7,2,0,0_3_8l·十一碳-2-烯-羧 酸稀·丙酿 將冰醋酸（1.05毫升）及TBAF (5.4克）加於攪摔的中間體67 (0.640克）於無水THF (13毫升）内之溶液中。將此混合物在 氮氣下加熱至4 0 °C 1 · 5小時。此混合物以飽和碳酸氫鈉溶 液（5 0毫升）及EA (5〇毫升）及鹽水（2 X 50毫升）稀釋，乾 燥，眞空濃縮。粗製物質作閃色層分析純化（用CH-EA 2:8 至EA悌度洗離），製得標題化合物，爲黃色泡沫（0.270 克）。
Tic: CH-EA (2:8), R,-=0.18 〇 IR: 1784及 1724 (〇0)公分-1。 H-NMR. 6.81 (s), 6.j7 (d); 5.87 (m); 5.38-5.16 (m); 4.78-4.60 (m); 4.29 (dd); 4.26 (m)； 3.33 (dd); 3.08 (m); 2.96 (m); 2.51 (s); 2.15 (m); 1.98 (m); 1.72-1.40 (m); I.34 (d) 〇 用製備中間體8 3相同通法製得下述化合物： 中間體8 4 (8S，9R，10S’12R)-1-氮苯弁生 M-基）亞甲基1-三環缔七酸烯丙^ 用中間體6 9 (0.998克)起始，製得爲黃色 玻璃體（0.070克）。
Tic: CH-EA (1:1), Rf=0.38 〇 __-62- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格~~ --------- -----,--^--t------ΐτ------..4 (請先閲讀背面之注^!^項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消費合作社印32 五、發明説明（60 A7 B7 經濟部中失標準局貝工消費合作社印掣 IR: 1774及 1718 (C=0)公分-1。 IH-NMR: 7.52 (m); 7.44 (m); 7.32-7.18 (m); 6‘65 (s); 6.38 (d); 5.87 (m); 5.38-5.12 (m)； 4.82-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m); 3.65 (m); 3.35 (dd); 3.11 (m)； 2.25 (m); 2.14-1.94 (m). 1.80-1.60 (m); 1.34 (d)。 中間體8 5 (8S，9R，1 OS, 12R) -1 -氮-1 0-( 1 - ¾ 基乙基）H -氧 _苯硫-2-基_)亞甲基1-三里二rL2,0,03.8·!-十一破-2_烯·2_^ 1 丙酯 用中間體7 4 (0.600克）起始，製得標題化合物，爲黃色 固體（0_241克）。 Tic: CH-EA (1 :1), Rf.= 0.29。 IR: 3431 (OH); 1 770及 1718 (C = 〇)公分」。 'H-NMR： 7.78 (m); 7.72 (m); 7.31 (m); 7.20 (s); 6.68 (d)； 5.85 (m); 5.38-5.10 (m); 4.80-4.60 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m). 3.38 (m); 3.34 (dd); 3.11 (m); 2.23 (m); 2:14-1.94 (m); 1.78_ 1.50 (m); 1.34 (d)。 中間體8 6(8$，911，105，1211)-卜氮二1.0_1(1-羥基乙基）-11-氣_4小口^^ 本·硫-3-基）亞甲基]-三，0J’8十一碳_2-稀·2-叛^^ 丙酯 用中間體7 5 (0.503克）起始，製得標題化合物，爲黃色 泡沫（0.09克）。 Tic: CH-£A (1:1)，Rf.二0.34 〇 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4At格（2!〇x 297公麓） 〔請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝
-、1T . 經濟部中央椋準局負工消費合作社印5Ϊ A 7 ______B7 五 '發明説明（61 ) IR: 1772及 1717 (〇0)公分―1。 H-NMR: 7.87 (dd); 7.78 (dd); 7_40 (m); 7.31 ⑷；6.66 ⑴; 5.88 (m); 5.33 (m); 5.15 (m)； 4.80-4.60 (m); 4.34 (dd); 4.29 -(m); 3.3 7 (m); 3.14 (m); 3.02 (m); 2.20 (m); 2-04-1.96 (m); 1.75-1.60 (m); 1.36 (d)。 中間體8 7 (8S.9R，10S，12RH-ljl0-(l-羥基乙基）-11_||._4小幻_(4,_吡 啶基）笨硫-2-基1亞甲基1-三環-丨7,2,0,03 81-十一碳_2-揄_2_ 致酸晞丙§旨 用中間體7 6 (0.47克）起始，製得標題化合^，爲黃色泡 沫（0.303 克）。
Tlc:DCM-丙酮（1:1)，Rr=0.40。 IR: 3692, 3605 (OH); 1 776及 1717 (C = 0)公分.1。 'H-NMR: 8.61 (m); 7.59 (d); 7.45 (m); 7.31 (m)； 6.66 (d); 5.88 (m); 5.34 (m); 5.17 (m); 4.76 (m); 4.63 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m); 3.34 (dd); 3.26 (dd); 3.09 (m); 2.22 (m); 2.10-1.95 (m); 1.77-1.5 (m); 1.34 (d)。 中間體8 8 (85'911，105，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11：^_4七£^4_氣_ 3-硝基笨基）亞甲基1-三環-丨酸 晞丙酿 於中間體73 (0.15克）於NMP (2毫升）内之溶液中加 DIPEA-HF (0.05克）。將此混合物在氮氣下加熱熱4〇Ό24 小時。此混合物以EE (50毫升）稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!ϋΧΜ7公釐） ----.1.--^--^------1T------Λ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 把43 88 0 2 A7 B7 五、發明説明（62 ) 液洗；有機層用水（2x50毫升）及鹽水（5〇毫升）洗’乾 燥’眞空濃縮，然後作閃色層分析純化（用CH-EA 8:2至1:1 梯度洗離），製得標題化合物_，爲白色固體（0.087克）。
Tic: CH-EA (1:1)，Rf=〇.21。 IR: 1 776及 1720 (C=0)公分。 H-NMR:7.73(d);7.5(d);7,37(dd);6.45(d);5.87(m);5.4-5.2 (m); 5.34 (m); 4.8-4.6 (m)； 4.3 (dd); 4.26 (m); 3.34 (dd); 3‘09 (m); 2.88 (m); 2.2 (m); 2.-1.4 (m); 171 ⑷；！.33 ⑷。 用製備中間體8 8相同通法製得下述化合物： _中間體8 9 (jj，9R，10S，12R)-l-氮-10-(1-羥基乙基 m4-f(Έ)-ί4-ί4、 迆咬基）-塞唑-2-基）亞甲基]-三環-丨7,2103.8〗· + 一碳_2_晞二 2-¾酸烯丙g旨 用中間體6 1 (0.40克）起始’製得標題化合物，爲黃色固 體（0.12 束）。 丁lc: CH-EA (2:8)，Rf=0.26。 IR: 1778(00), 1720 (00)，160】（〇C)公分-1。 娌濟部中央標率局【貝工消費合作'社印製 1 — .-'裝-- j (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂
A 'H-NMR: 8.68 (d); 7.80 (d); 7.68 (s); 6.68 (d); 5.90 (m). 5.36(m);5.I8(m);4.80(m);4.64(m);4.33(dd);428(m). 4.04 (m); 3.38 (dd); 3.17 (m); 2.25 (m); 2.15 (m); 2.03 (m). 1.8-1.6 (m); 1.34 (d)= ’ 間體9 〇 _(88.9尺.1〇5，12!1)-卜氮-1〇-(」-_羥基乙暮）-11.备‘-4-『（£)_(^^ !Ϊ唑-2-基）亞甲基1-三環-「7:2，Μ381·十一硓-2-烯 -65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29·?公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印嚷 五、發明説明（63) 丙酿 用中間體6 2 (0.27克）起始，製得標題化合物，爲黃色固 體（0.036克）。 M.p. 1 75- 177〇C ° Tic: CH-EA (1:1), Rf=0.38 ° IR: 3443 (OH); 1759 (C = 0)，1 728 (C = 0)公分―1。 'H-NMR: 8.02 (d); 7.88 (d); 7.48 (m); 7.38 (m); 6.72 (d); 5.87 (m); 5.34 (m); 5.15 (m); 4.78 (m); 4.64 (m); 4.33 (dd); 4.29 (m); 4.00 (m); 3.38 (dd); 3.19 (m); 2.27 (m); 2.13 (m); 2.03 (m); 1.75 (m); 1.70 (m); 1.35 (d)。 中間體9 1 (8S，9R，10S，12R)-I -氮-10-(1-羥基乙基 Ml-氧-4-丨（E)-(4-苯 基4唑-2-基）亞甲基μ三環-[7,2,0,03_81-十一碳-2-烯-2-羧酸 缔丙酷 用中間體6 5 (0.82克）起始，製得標題化合物，爲黃色固 體（0.13克）。 Tic: CH-EA (卜 i)，Rr=0,32。 IR: 1776. (C = 〇），1720 (C = 0)公分·【。 'H-NMR: 7.93 (m); 7.47-7.36 (s + m); 6.68 (d); 5.90 (m); 5.40-5.16 (m); 4.84-4.60 (m); 4,32 (dd); 4.29 (m); 4.07 (m); 3.37 (dd); 3.16 (m); 2.25 (m); 2.18-1.98 (m); 1.74 (m); 1.35 ⑷。 中間體9 2 (8S，9R，10S，12RM -氮-10-Π-羥基乙基）-1 1-氧-4-KE)-(3-(4i-吡啶基）笨基）亞曱基1-三環-丨7,2,0,03·81-十一碳-2-烯-2-羧 -66 - 本紙張尺ϋ用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ioH97公釐> _ -------^—t------ΐτ------.4- (諫先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標卒局員工消費合作社印製 A7 _______ 五、發明説明（64 ) ' --- 酸烯丙g旨 用中間體6 6 (0.66克）起始，製得標题化合物，爲白色泡 沫（0.31 克）。 '
Tic: CH-EA (2:8)，1^=0.26 〇 IR: 1778 (C = 0)，1720 (C = 〇)，i6〇1 (c=c)公分-ι。 !H-NMR: 8.68 ⑷；7.80 (d); 7·68 (s); 6.68 (d); 5‘9〇 5.36 (m)，5.18 (m)，4.80 (m); 4.64 (m); 4.33 (dd); 4 (m), 4.04 (m); 3’38 (dd), _>.17 (m); 2.25 (m); 2.15 (m); 2 〇3 (m). 1.8-1.6 (m); 1.34 (d) « ’ 中間體9 3 (8S，9R，10S，12R)- 1-虱-10-(1-超基乙基氧·4-[ϊ ^ (胺甲醯基甲基）啦喊錯基琳化物）p塞岐-2-基）_ ^ - f7,2,0,03'81-~| 碳-2-缔- 2- # 酸晞丙酿 將攪拌的中間體89 (0‘〇5克）及2-碘乙醯胺（0·2克）於益水 MeCN (4毫升）内之溶液於封閉反應器内加熱至5 〇。匸6小 時’然後於此混合物内加EE (20毫升）至生成沉澱，將此 混合物離心3次，每一次都傾出上清液，用ea洗剩餘固 體，然後將此固體眞空乾燥，製得粗製癦題化合物，爲黃 色固體（0.06克），直接用於下一步驟，不必純化。 IR: (nujol) 1 790, 1697, 1676公分-1。 H-NMR(丙酮 d6): 9.15 (8H，d), S.94 (iH，s); 8 79 (2H ⑸ 7.77 (1H，bs); 7.10 (1H, bs)，6.76 (1H，d); 5 92 (iH, m) 5 75 (2H, s); 5.38 (1H, m); 5.14 (1H, m), 4.75-4.6 (2H, m); 4.41 (1H, dd), 4·25 (1H，d); 4.19 (1H, m); 4.06 (1H, m); 3 5〇 (1H， -67 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） -----.--_--—裝-- (t先聞讀背面之ii意事項再填寫本頁} .訂- 旅 經濟部中央標準局負Η消t合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（65 ) dd); 3.29 (1H, m); 2.33 (1H, m); 2.15 (1H, m); 2.0 (1H, m); 1.4 (2H, m); 1.27 (3H, d)。 中間體9 4 imR，l〇S.12R)-卜氬-10-(1-經某乙基、]]_氧(胺 基甲基-咬喃基比啶鐵講化物）魂峻-2-基}亞 三環-[7,2,0,〇- 1]^_二碳-2-烯-2-淼齡烯丙酯 將攪拌的中間體81 (0.05克）及2-碘乙醯胺（o.ii克）於無 水MeCN (4毫升）内之溶液於封閉反應器内加熱至5 〇6小 時’然後於此混合物内加EE (20毫升）至生成沉澱。將此 混合物離心3次，每一次都傾出上清液，用e a洗剩餘固 體’然後將此固體A 2乾燥，製得粗製標題化合物，爲黃 色固體（0.04克）。 IR: (nujol) 3200-3400 (OH，NH); 1777，1721，1678 (C=0)公 分.1 〇 'H-NMRCDMSO): 9.33 (s), 8.80 (dd); 8.38 (d), 7.99 (s); 7.69 (s), 7.41 (s); 6.51 (d); 5.81 (d); 5.41 (s); 5.29 (da); 5.10 (d), 5.08 (d); 4.67 (m); 4.56 (m), 4.28 (dd); 3.99 (s); 3.46 (dd); 3.41 (m); 3.21 (m); 2.31 (m); 2,02 (m); 1.85 (lm); 1.75-1.6 (m); 1.10 (d)。 中間體9 5 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-Π-羥基乙基）-11 -氧-4-U (胺甲醯基曱基）p比啶鏆-4、基碘化物）p塞吩-2-基）亞甲某卜：r 環J7,2,0.03 8l-十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙酯 將碘乙醯胺（0.209克）於MeCN (2毫升）内的溶液加於中間 ~ 68 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝------訂------点一 (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經滴部中央標準局—工消背合作社印繁 把 438802 A7 B7 五、發明説明（66 ) 體87 (0.097克）於MeCN (6毫升）内之溶液中。將此混合物 於封閉試管内加熱至5 0 °C 2小時，然後再加更多的琪乙醯 胺（0.095克），繼續加熱2小時，再加碘乙醯胺（0.030 克）。0.5小時後，將混合物冷卻，在氤氣下濃縮，然後緩 慢加EE出現黃色固體沉澱。離心固體二次，用E A洗，然 後眞空乾燥，得粗製標題化合物，爲黃色固體（0.131克）。 'H-NMR: 8.91 (d); 8.73 (s); 8.47 (d); 8.01 (s); 7.88 (s)； 7.70 (s); 6.59 (s); 5.82 (m); 5.31 (m); 5.30 (s); 5.11 (m); 5.09 (d)； 4.66 (m); 4.57 (m); 4.27 (dd); 4.00 (m) 3.42 ddm); 3.15 (m); 3.13 (m); 2.21 (m); 2.00-1.87 (m); 1.55-1.7 (m); 1-12 (d)。 中間體9 6 N -烯丙基氧基羰基-4-六氫吡啶羧酸 於4 -六氫吡啶羧酸（2 5克）於無水DCM (30毫升）内之溶 液中加NaOH溶液（2N，207毫升）。然後將此反應混合物冷 至0-5 °C，用4 0分鐘加烯丙基氣甲酸酯（2 2毫升）於DCM (1 0毫升）内之溶液。此反應物於0-5 °C攪拌2小時，再加 NaOH溶液（2N，40毫升），分離有機相。水相用DCM洗， 然後用濃鹽酸（10毫升）酸化至pH 2，用EA萃取。有機層 用鹽水洗，乾燥，眞空蒸發溶劑，得標題化合物，爲無色 油體（39_5克）。 IR: 1 730公分」。 'H-NMR (CDCI3)： 10.5 (bs); 5.99 (m); 5.2 (m); 4.6 (m); 4.05 (m); 3.00 (m); 2.50 (m): 1.85 (m); 1.60 (m) 中間體9 7 -69- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -----.----装------1T------.,^ (請_先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（67.) ^---；--种衣------1τ 一 (請先閱讀背面之注意事項再填荇本頁) 烯丙基氢某羰基-4-(溴乙醯某）六氫吡啶 於中間體96 Π0克）於無水DCM (90毫升）内之溶液中加幾 滴無水DMF，然後將此溶液冷至0 °C，加草醯氯（7.8毫 '升）。將此反應物於室溫攪拌2小時，然後眞空蒸發溶劑。 將粗製物溶於無水THF (1 50毫升）内，冷至〇 °C，加（三甲 基矽烷基）重氮甲烷（5 9毫升）。反應物於室溫攪拌1小時 後’用乙醚稀釋，用飽和NaHC03溶液洗，用鹽水洗，於 NaJC^上洗。將粗製殘餘物濃縮，然後用乙醚稀釋，冷卻 至0 °C，緩慢加33% HBr的醋酸溶液（8.2毫升）。將此反應 物於室溫攪拌1小時，然後用乙醚稀釋，用飽和NaHC03溶 液洗，用鹽水洗，乾燥，眞空除去溶劑。粗製殘餘物作閃 色層分析純化（CH/EA 4/1至1/1)，製得標題化合物，爲橘 色油體1 1克）。 'H-NMR (CDCI3): 5.99 (m); 5.30 (m); 4.68 (m); 4.4 (m); 4.0 (s); 2.90 (m); 1.90 (m); 1.55 (m) 中間體9 8 一~乙乳基硫基乙酿胺 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於五硫化磷（2 7克）於無水THF (100毫升）内之溶液中於0 °C在強烈攪拌下加Na2C03 (13克）。此反應混合物於0 °C攪 拌3 0分鐘’再於室溫攪拌3 〇分鐘，然後加二乙氧基乙醯 胺（6克），繼續於室溫攪拌7 〇小時。反應物用E A稀釋，用 10% Na3P04洗，用鹽水洗，於Na2S04上乾燥’眞空除去溶 劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（EE/PE 1/1)，製得標題 -70- 本纸張足度適用中國园家標皁（CNS ) Λ4現格（2丨OX29?公釐） 經濟部中央標羋局員工消費合作社印製 A7 --:____B7 五、發明説明（68 ) H物’爲白色油體（4.4克）。 'H-NMR (CDC13)： 7.9-7.6 (bs)； 5.05 (s); 3.8-3.6 (m); 1.2-1.4 (m) 中間體9 9 氧基甲—4l-4-[4，-(N-埽一^基氧基羰基）六氳吡啶某丄 〇塞唑 將_中.間191 (丨1克）及(6.2克）溶於無水乙醇 内，於5 0 C攪拌2小時》然後將反應混合物用Et2〇稀釋， 用飽和NaHCO；；溶液洗’用鹽水洗，乾燥，眞空除去溶 劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（ee;/Pe 1/1)，製得標題 ^ ^ ^ ’爲橘色油體（12.2克）。 IR: 1688 公分―1。 'H-NMR (CDC13): 6.89 (s); 5.94 (m)； 5.66 (s); 5.4-5.18 (m); 4.60 (m); 4.26 (m); 3.75-3.6 (m); 2.93 中間體100 2-(甲醯基）-4-丨KN-烯丙基氧基搂某）六氫吡啶基ip塞唑 於中間體99 (0.2克）於無水DCM (3毫升）内之溶液中加甲 酸（9 3毫升）’此反應物於室溫攪拌1小時。然後眞空除去 溶劑’再加Et2〇(二次），沖洗以除去微量甲酸。回收之標 題化合物爲油體（160毫克）。 IR: 1691 公分“。 'H-NMR (CDC13): 9.97 (d); 7.36 (t); 5.96 (m); 5.4-5.18 (m); 4.60 (m); 4.32 (ni); 3.0 (m); 2.11 (m); 1.74 (m) 中間體101 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公袋） ,--^--^------IT------Λ (t先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（69 ) (38,411)-1~11舞丙基氣基裁1)(三笨基亞正膦基）甲基1-3-业)-(第三二j基二甲基矽烷基氧基）乙基M_K6,RV2,_ Η4'’（Νι^-·@一基氧基羰基六H毗啶-4-基）破唑-2”-基1 -(對-甲笨續酿基^基）甲基卜广氧-環己_6,_某1 f雜環丁烷-2_酮 將中間體_1^_ (1.6克）於無水THF (13毫升）内之溶液於在 氮氣下滴加於冷至_78°(：攪拌的1^1^08(5.12毫升，1]\4於 己烷内之溶液）於無水THF (10毫升）内之溶液中。將此混 合物攪拌至溫度升至-6CTC (約0.5小時），然後再冷至-78 °C ’此時滴加中間體1〇〇 (1.5克）於無水THF (10毫升）内之 溶液。將此反應混合物攪拌至溫度升至-6〇。(：，然後用導 管用1 0分鐘移入攪拌的對曱苯磺醯氣（丨33克）於無水THF (14毫升）内之溶液中。將此混合物再於室溫攪拌1 〇分鐘， 然後倒入飽和碳酸氫鈉溶液（I 50毫升）内使停止反應。此 混合物用EA (3 X 100毫升）萃取。有機相用鹽水洗，乾 燥，減壓蒸發去溶劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（用 CH/EA 6:4至4:6悌度洗離），製得標題化合物，爲黃色泡沫 (1.97克），直接用於下一步驟，不必定性及純化。 中間體102 (3S, 4R)-1-「（烯丙基氧基羰基Η三苯基亞正膦基）甲基1-3-『（R)-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙基1-44(61)-21-H4”(N-烯丙基氧基羰基六氫吡啶-4-基）嘧唑-2"-某卜亞甲 基ΐ-厂-氧-環己-6'基〗氮雜環丁烷-2-酮 於攪拌的中間體1 0 1 (1.97克）於無水DCM (75毫升）内之 溶液中於2 3 °C在氮氣下用3分鐘滴加DBU (0.29毫升）於無 -72 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XN7公釐） -----‘—^—t------訂------d. (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 把43 88 ◦ 2 A7 £7_ 五、發明説明（7〇 ) 水DCM (5毫升）之溶液。繼續攪拌丨5分鐘，然後將反應混 合物倒入飽和氣化按溶液（100毫升）内。此混合物用EA (3 X 100毫升）萃取。有機層用鹽水洗，乾燥，減壓蒸發去溶 .劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（CH/EA 4/6)，製得考票題 化合物，爲黃色泡床（1.23克），直接用於下一步骤，不必 定性及純化。 中間體103 (8 8,911.1(^,1211)-1-氮-10-[1-(第三-丁基二甲基矽烷某备其、 乙基—11-氣-4-UEM4'-(N-烯丙基氧基羰基六1吡咗-4-其、 4唑-2、基1-亞甲基卜三環『7,2,0,03·8〗-十一碳-2-烯-9.-崧齡 缔丙醋 將中間體102 ( 1.239克）於甲苯（100毫升）内之溶液在氮氣 下加熱至1 00°C並攪拌1.5小時。減壓蒸發去溶劑》粗製殘 餘物作閃色層分析純化（CH/EA 1/1)，製得題化合物，爲 黃色泡沫（0.48克）。 'H-NMR (CDC13)： 6.85 (s); 6..61 (d); 5.95-5.86 (ddt); 5.32-5.31 (dq); 5.21-5.14 (dq); 4.74 (m); 4.64-4.58 (m); 4.27 (bs); 4.25 (dd); 4.22 (m); 3.79 (m); 3.29 (dd); 3.07 (m)； 2.93 (m); 2.16 (m); 2.08 (m); 2.05 (m); 1.94 (m); 1.68 (m); 1.66 (m); 1-64 (m); 1.24 (d); 0.89 (s); 0.08 (s+s) 中間體1 04 【卟，911〇5」2!^-1-11-10-(1-羥基乙基）-11-氣-4-{(^)-[4,- 〇j-烯丙基氮某樓某六氫吡啶-4-基）4唑-2匕基1-亞甲某卜二 環Γ7、2.0.03.8卜+ —碳-2-烯-2-羧酸烯丙酯 -73- 本紙張用中國國家標準（CNS )八以見格（210Χ 297公釐) ~ -----,--^--^------ΐτ------^ (請先閏讀背面之注意事項再填窍本頁) 經濟部中央梯羋扃員工消费合作社印掣 經濟部中央標準局爲工消費合作社印製 ^43 83 0 2 A7 B7 --- ---- ' ·—___ 五、發明説明（7〇 將冰醋酸（0.60毫升）及丁6八？.31^〇(3.10克）分別加於攪掉 的中間體1〇3 (0.47克）於THF (15毫升）内之冷至〇°C的漆液 中。任溫度升至m ’將此混合物在氮氣下攪拌丨5小 .時。此混合物用EA (50毫升）稀釋，用飽和碳酸氫鈉落液（2 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗，乾燥，眞空濃縮，然後作 閃色層分析純化（CH/EA 8/2)，製得檍題化合物，爲黃色泡 沫（0.23 克）° 'H-NMR (CDC13): 6.86 (s); 6.23 (d)； 5.95-5.86 (ddt); 5.32-5.31 (m); 5.21-5.15 (m); 4.77 (m); 4.64-4.58 (m); 4.29 (dd)· 4.25 (m); 4.2-4.3 (m); 3.81 (m); 3.34 (dd); 3.12 (m); 2.93 (m); 2.2-1.95 (m); 2.05 (m); 1.75-1.5 (m); 1.66 (m); l_33 ⑷· 中間體105 (3S,4R)-3-「（lR)-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙甚卜^ ((3'R)-丨4'-氧-四氫硫基吡喃-31-基Π氮雜環丁烷-2-酮 將1.6M的正-丁基鋰於己烷内之溶液（84.7毫升）於-30。(： 在氮氣下滴加於二異丙基胺（19.01毫升）於THF (丨〇〇毫升） 内之溶液中。十分鐘後，將混合物冷至-78°C，滴加四氫 硫基吡喃-4-酮（1 5克）於THF (1 30毫升）内之溶液。3 0分鐘 後滴加[3R(14l，4R)]-4-乙醯氧基-3-[1-(第三-丁基二曱基石夕 烷基氧基）乙基]氮雜環丁烷-2-酮（18.5 5克）於THF (75毫升） 内之溶液，此混合物於同一溫度再攪拌1 5分鐘。將此混合 物倒入飽和氣化銨溶液（1 50毫升）内使反應停止。有機層 用EA (3 X 1 00毫升）萃取，用鹽水洗，乾燥，減壓蒸發去 溶劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（CH-EA 1:1至4:6梯度 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝' 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 — 一-〜一---— 五、發明説明（72 ) 洗離）’製得標題化合物，爲白色固體（4.68克）° Tic: CH-EA (1:1)，Rf=〇,26。 iR: 3414 (N-H); 1759, 1709 (00)。 'H-NMR： 5.80 (bs); 4.20 (m); 4.10 (m); 2.90-2.70 (m); l 2〇 (d); 0.90 (s); 0.08 (s + s)-中間體106 〖（烯丙基氧基羰基）羰基1-3-丨HR)-(第 客基氣基）乙基ld-in’RMf-氣-四氫硫基 4J}氮雜環丁忮酮 將烯丙基草醯氣（1.5 1克）於0 °C在氮氣下滴加於攪拌的 TEA (4.56毫升）於DCM (40毫升）内的溶液中。二分鐘後滴 加fjl〇5 (4.68克）於DCM (65毫升）内之溶液，維持溫 度於0 °C。將此混合物再攪拌2 0分鐘，然後將混合物倒入 飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇〇毫升）内使停止反應。混合物用EE (3X 100毫升）萃取。有機層用鹽水洗，乾燥，減壓蒸發去 溶劑，製得標題化合物，爲白色固體（6.63克），直接用於 下一步驟，不必定性及純化。 Tic: CH-EA (1:1)，Rt.= 0,51 0 中間體107 (3S，4R)-1-「（烯丙基氧基羰基）（三苯基亞正胳其、甲基卜艺 1~(1R)-(第三-丁基二甲基石夕坑基氧基）乙某卜4-{(3 ’PjL -四氩硫基p比喃-31 -基1 }氮雜環丁燒-2•酮 於攪拌的中間體106 (6.63克）於無水甲苯（2 7毫升）内之 溶液中於室溫在氮氣下分批加TPP (14.3克）。然後用15分 -75- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) (讀先閲讀背面之注意事項再填芎本頁} 裝 -訂 求 經濟部中央標率局負工消費合作社印聚 A7 _____B7 五、發明説明（73) 鐘加二乙氡基甲基亞磷酸酯（2.66毫升，80%純度）於無水 甲苯（5毫升）内之溶液。3小時後，將混合物減壓作部分濃 縮，殘餘物作閃色層分析純化（CH-EA 8:2至6:4梯度洗 離）’製得整_j|.化合物’爲白色泡沫（4.54克），直接用於下 一步驟’不必定性及純化。
Tic: CH-EA (4:6)，Rf=〇,39。 中間體108 -[(烯丙基氧基羰基三苯基亞正膦基）甲基1-3-K1R)-(第-三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基卜4_{(5IR)_3I_「（4_ 哄咬基）（對H確醯基氧基）甲基M,_氩-四氫硫基吡喃·5,_ 基〗氤雜環丁烷-2-1同 將中間體1 07 (2.20克）於無水THF (20毫升）内之溶液中於 -78 C在氮氣下滴加於[HMDS (6.80毫升，1 Μ於己烷内之 溶液）於無水THF (I 5毫升）内之溶液中。將此混合物攪拌 至溫度升至-6CTC (約0.5小時），然後再冷至_78。(：；此時滴 加4 -吡啶羧醛（〇·6毫升）於無水THf (8毫升）内之溶液。將 此反應混合物攪拌至溫度升至_60。〇，然後用導管於2 3 Ό 在1氣下用1 0分鐘移入攪拌的對甲苯磺醯氯（丨25克）於無 水丁HF (3 5毫升）内之溶液中。將此混合物再於室溫攪拌1 〇 分鐘’然後倒入飽和碳酸氫鈉溶液（丨〇〇毫升）内使停止反 應。此混合物用EA (3 X 1 〇〇毫升）萃取。有機層用鹽水 洗’乾燥，減壓蒸發去溶劑，粗製殘餘物作閃色層分析純 化（用CH/EA 6:4至3:7梯度洗離），製得標題化合物，爲黃 色泡沫（2.14克），直接用於下一步驟，不必定性及純化。 _ -76- 本'^ΖϋΓ用中國國家標準（CNs ) A4規-一 ---------：--^------π-------Λ ~ (讀先閲讀背面之注意事項再填艿本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印" K94 3 88 0 2 A7 B7 五、發明説明（74 )
Tic: CH-EA (4:6)，Rf=〇.21，0.23。 中間體Γ09 (38,4尺)-1-「（嬌丙基氧基羰某“三笨基亞正瞵基）甲基卜\ mR)·(第三-丁基二甲基矽烷基氣某）乙基1-4-『（5·ΐη-ν-[(Ε)-4-吡啶某）迮甲基1-4、氧-四氫硫某吡喃-5'-基1氮雒瑶 丁烷-2-酮 於攪拌的中間體108 (2·05克）於無水DCM (80毫升）内之 溶液中於2 3 t在氮氣下費時3分鐘滴加DBU (0.35毫升）於 無水DCM (5毫井）内之溶液。繼續攪拌1 5分鐘，然後將反 應混合物倒入飽和氣化銨溶液（1 00毫升）。此混合物用EA .(3 X 100毫升）萃取。有機層用鹽水洗，乾燥，減壓蒸發去 溶劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（用CH/EA 1:丨至3:7梯 度洗離），製得標題化合物，爲黃色泡沫（1.19克），直接用 於下一步驟，不必定性及純化。
Tic: CH-EA (4:6); Rf=0.22。 中間體110 (8S，9R，10S，12R)-卜氮-10-Π-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 乙基1-6-噻-1 1-氧-4-『（E)-(4-吡啶基）亞甲基〗-三環-LI,2.0.03_81-十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙酯 、 將中間體109 (1.19克）於無水甲苯（80毫升）内的溶液在氮 氣下加熱至100°C並攪拌1小時，然後減壓蒸發去有機溶 劑。粗製殘餘物作閃色層分析純化（用CH/EA 1:1至4:6梯度 洗離），製得標題化合物，爲黃色泡沫（0·64克）。
Tic: CH-EA (2:8)，Rf=0.38。 -77 - _ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-
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i43 五、發明説明（75 ) IR: 178σ(Ο0)，1724 (〇0)。 'H-NMR： 8.60 (d); 7.14 (d); 6.42 (s); 5.89 (m); 5.36 (m); 4-73 (m); 4.66 (m); 4.32 (dd); 4.25 (m); 3.64 (d); 3.58 (m); -3-4〇 (d); 3.32 (dd); 3.01 (t)； 2.70 (dd); 1.26 (d); 0.90 (s); 0.10 (s)。 t間體111 (1^9!1，105,121〇-卜氤-1041-(羥基-乙基）-6-唭-11-氧-4-I(E)-(4-毗咗某、凸申基 1-三環-f7,2，(K0j ih-+ —碳-2-烯-2- 羧酸烯而酯 將冰醋酸（0.58毫井）及TBAF (2.57克）分別於0°C加於攪 拌的中間體110 (0.35克）於THF (8毫升）内之溶液中。任溫 度升至2 3 °C，此混合物於氮氣下攪拌1 5小時。混合物用 飽和氣化銨溶液（10毫升）及EA (50毫升）稀釋：有機層用濃 碳酸氫鈉溶液（3 X 50毫升）洗，用鹽水（50毫升）洗，乾燥， 眞空濃縮，作閃色層分析純化（用CH-EA 3:7至1:9梯度洗 離），製得標題化合物，爲黃色泡沫（〇.丨8克）。
Tic: CH-EA (2:8), Rf=0.15。 IR: 1782, 1722 (〇0)。 'H-NMR: 8.60 (d); 7.14 (d); 6.42 (s), 5.88 (m); 5.35 (dq); 5.22 (dq); 4.75 (m); 4.65 (m); 4.35 (dd); 4.27 (m); 3.64 (dd); 3.61 (m); 3.39 (dd); 3.36 (dd); 3.00 (t)； 2.76 (m); 1-35 (d) » 中間體112 1-三曱基矽烷基氧基-2-丨（E)-〔吡啶-4-某）亞甲基1環 將三乙基胺（2,13公升）於室溫加於2-[(E)-(吡啶-4-基）亞 -78- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -----；---^--扣衣------，玎------^ (请先聞讀背面之注意事項再填窍本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 、 A7 __B7 五、發明説明（76 ) 甲基]環己酮三氟醋酸鹽（758克）於乙腈（6.06公升）内之懸 浮液中，使完全溶解。然後以I 5分鐘加三甲基矽烷基氣 (0.95公升），將此混合物於6 0°C攪拌2小時3 0分鐘，冷至 .1 0 °C，在攪拌下倒入含醋酸乙酯（9公升）及NaHC03 (5%， 3.64公升）的燒杯内。有機層用冷的飽和NH4C1溶液（2 X 7.5 公升）及鹽永（2父7.5公升）洗。將有機相乾燥(1^2304)並於 4 0 °C眞空濃縮，製得標題化合物，爲醋酸酯内的溶液 (1.29 公升）。 中間體1 13 (3S,4R)-3-丨（R)-l-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙基1-4-『（IQUSM'KE)-吡啶-4-基）亞甲基l-厂-氧環己基1氤雜環 丁烷-2-酮及（3S,4R)-3-f(R)-l-(第三-丁基二甲基矽烷某氣 基）乙基1-44(11)-2410-61丨（E)-吡啶-4-基）亞甲基1-1·-氣環己 基1氮雜環丁烷-2-酮及L -酒石酸鹽 將中間體1 12於醋酸乙酯内的溶液（1.29公升）加於溶於乙 腈（5.87公升）内的（311，43)-4-乙醯氧基-3(11)-(第三-丁基二 甲基矽烷基氧基）-乙基-2-氮雜環丁烷-2-輞（720克）之溶液 中。將溶液冷至-1 5 °C，以3 0分鐘加三甲基矽烷基三氟甲 磺酸酯（0.455公升），維持溫度<-2°C。再以2小時再加三甲 基矽烷基三氟甲磺酸酯（0.455公升）。將生成之溶液於〇 攪拌1小時，然後倒入冷的飽和NaHC03 (4.9公升）及醋酸 乙酯（8,6公升）之混合物内。 有機層用飽和NaHC03 (3.8公升），水（3 X 3.8公升）及鹽 水（2 X 3.8公升）洗。將有機相乾燥（Na2S04)並於45°C濃縮 -79- 本紙張尺度適历中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2i〇X297公釐） ,--：--^------1T------.4. 一请先閱讀背面之注意事項再填寫水育) IH4388 02 A7 B7 — ^__ 五、發明説明（77) 至1.97公升。然後於此濃縮物中加異丙基醇（2.58公升）及 L(+)-酒石酸（190克）。將生成之溶液加熱至75°C，攪拌1 小時，再冷至2。(： 1小時。過濾生成之黃色固體，用醋酸乙 -酯（1.63公升）洗，得標題化合物’爲其左旋酒石酸鹽形式 (川克）。 將NaHC03水溶液（5%，900毫升）費時3〇分鐘加於L-酒石 酸鹽（180克）於醋酸乙酯（900毫升）内之懸浮液中。攪拌卜J、 時後，分成二相，有機層用5% NaHC03溶液（450毫升）及 水（450毫升）洗，用矽藻土過濾，蒸發，製得標題化合抱· (150克），爲其游離態鹼的形式。 中間體114 (3S，4R)-3-「〔RW，〔第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基上土 『（11)-2，-(5)-6,『(^-吡啶-4-某）亞甲基1-11-氧」1己基1_氮^^ 丁烷-2-酮
方法A 將草胺酸（890毫克）於曱醇（42毫升）内之溶液用2〇分鐘 在室溫加於中間體1 1 3(游離態鹼）（4.2克）於異丙醇（2 1毫升） 内之溶液中。 攪拌5分鐘後眞空除去甲醇（溫度<25°C )，將殘餘懸浮液 冷至0 °C，攪拌1小時。
將固體濾過物及冷異丙醇（2毫升）洗液用酷酸乙醋（4 2毫 升）製成澄清溶液，用5 %碳酸氫鹽水溶液（2 X 2 1毫升）’鹽 水（2 1毫升）萃取，乾燥並蒸發，製得整盖1匕令也(2克）° 方法B -80- __________- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（2丨0ΧΜ7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本U ) -裝·
,1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 經濟部中央標丰局員工消費合作衽印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（78 ) 將草酸（126毫克）於曱醇（1毫升）内之溶液用3〇分鐘在室 溫加於中間體1 13(游離態鹼）（420毫克）於醋酸乙酯（4毫升） 内之溶液中。 攪拌5分鐘後眞空除去甲醇（溫度<25χ：)，將殘餘懸浮液 冷至0 °C，攪拌1小時。 將固體濾過物及醋酸乙酯（2 X I毫升）洗液用醋酸乙酯（4 耄升）製成澄清 >容液，用5 %破酸氫鹽水溶液（2 X 1毫升）， 鹽水（1耄升）萃取’乾燥並蒸發，製得標題化合物f π 〇毫 克）。 中間體11 5 m4R)_J.[(烯丙基氧基箪醢基(第三-丁基二甲 i矻烷_基氧基）乙基1-4-〔（2,尺、6,5)-6,-丨吒）-毗啶-4-某）亞甲 基1-丨'-氧環己基1氮雜瑷丁烷-2-酮 將草醯氣（3毫升，2.2當量）及醋酸乙酯（25毫升）之混合物 冷至-30°C，於-3 0°C至-40T：以中間體114 (6克）及二異丙基 乙基胺（10.5毫升’ 4.2當量）於醋酸乙酯（1 5毫升）内之溶液 一滴滴處理4 0分鐘。再於-3〇°C揽拌2 0分鐘，完全消耗掉 起始物質。加烯丙基醇（7.5毫升），此混合物於-3〇°C攪拌5 分鐘。加飽和碳酸氫鈉（3 〇毫升），任此混合物升至室溫。 分離各相’有機相用50%飽和氣化鈉溶液（3 0毫升），飽和 氣化鈉溶液（3 0毫升）洗，乾燥（MgS04)，蒸發，剩棕/橘色 固體。再將此固體懸浮於醋酸乙酯（7.5毫升）内，冷卻（冰 浴），同時以3 0分鐘滴加異辛烷（3 0毫升），將生成之懸浮 液再於5 °C冷卻4 5分鐘。將懸浮液過濾，產物用異辛烷 -81 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----.--;--^.------1T------Λ (t先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局眞工消費合作社印^ A7 -----—B7____ 五、發明説明（79 ) (3 0毫升）洗’於室溫眞空乾燥1小時’製得標題化合物, 爲灰黃色結晶固體（3.5克）。 中間體1 16 11^911，108，1211)-1-氤-1〇-丨]彳第三_丁基二甲基矽烷某氫甚、 氧-4-[(g)-(吡啶-4-基、亞甲基1-三環-π.2103.γ 十一碳_-2 -缔-2 -幾酸稀丙醋 將中間體115 (3.5克）溶於甲苯（35毫升）内，用二乙氧基 甲基膦（2.2毫升’ 2.1當量）處理，得暗色溶液。於室溫 小時後’此溶液褪成紅色。將此溶液加熱至7 〇 T： 3小時， 然後冷至3 0 C，用氣化納落液（3〇°/。飽和的，35毫升）處 理。將此混合物強烈揽拌5分鐘，分離各相，水相用醋酸 乙酯（2 0毫升）萃取。合併之有機相用飽和氣化鈉溶液（2 X 25毫升）洗’乾燥（MgSOd ’蒸發成油體。將此油體作色層 分析（二鼠甲燒’然後二氣甲炫:醋酸乙酯3 :1 )，製得產 物，爲黃色泡沫，再溶於第三-丁基曱基随（1毫升）内，冷 卻引發結晶。滴加異辛烷（1 0毫升），將此批量維持於5。(3 6 0分鐘，然後過濾，固體用異辛烷（5毫升）洗，眞空乾 燥，製得標題化合物，爲白色結晶固體。 中間體1 1 7 (8S，9R'10S，12R)-1-氮-10-Π-(羥基.么JQ-I 1-氧-4-[(EW毗啶. 4-基）亞甲基卜三環-「7、2,0、〇/·8]^^.碳-2-烯-2-敌酸晞丙酯 將中間體1 1 6 (2.6克）溶於N -甲基吡咯烷酮（5毫升）内， 用二異丙基乙基胺HF複合物（3.3毫升，超量）處理。將此 反應混合物於室溫靜置過夜，然後倒入飽和碳酸氫鈉溶液 -82- ---- —— 1 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公漦） -----·--：--U------IT------Λ (I先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準扃貝工消費合作社印繁 ' Α7 __Β7五、發明説明（8〇 ) (5 0毫升）内使停止反應。混合物用醋酸乙酯（2 X 50毫升） 萃取，合併有機物，用氯化納溶液（40%飽和的，5 〇毫 升，飽和的5 0毫升）洗，乾燥（MgS04)，蒸發，得標題化合 物，__ :爲_灰黃色泡i朱（1.4克）。 將部分泡沫（0.06克）溶於異丙醇（0.18毫升）内，加可信種 於此混濁溶液後，以3 0分鐘加二異丙基鍵（1，8亳升）f將 結晶懸浮液冷至0 Ό，並攪拌I小時°過;慮分離固體，固體 用二異丙基醚（2 X 0.2毫升）洗，製得標題化合物，爲結晶 固體（0.036克）。 中問體1 1 8 (3S,4RM-KII基甲基氣基草醯基V3R-l-i第三-丁基二甲1 ^ _--^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I} 矽烷基氧基）乙基M-(2'R，63)-6-丨（E)-(吡啶-4-某、5甲基1. 厂-氧環己基1氮雜瓖丁烷-2-酮 將中間體114 (1克）於0°C溶於二氣甲烷（4毫升）内，加二 異丙基乙基胺（1.26毫升），然後用1分鐘加第基曱基草醯氣 (1.38克）於二氯甲烷（4毫升）内之溶液，同時維持溫度於〇 °C至5 T。1 0分鐘後反應已完全（HPLC)。 有機相用醋酸乙酯（30毫升）稀釋，然後用NaHC03 2.55% (20毫升），NH4C1 10% (20毫升）’水（20毫升），鹽水（20 毫升）洗’乾燥（NaJO4) ’然後於室溫眞空濃縮，製得ja 化合物，爲泡沫，不必進一步純化。 中間體11 9 (8S,9R，10S，丨2R)-1-氮-10-[卜（第三-丁基二甲某矽烷基氣基） 乙基卜1 1 -氧-4-『（E)-(说咬-4-基）亞甲基1 ·三頊-『HQ.〇3.s -83 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 ________B7 五、發明説明（） 81 十一碳-2-烯-2-羧酸萬基甲酯 將中間體118於室溫溶於甲苯（13毫升）内，加（EtO)2PMe (1-1毫升）。60分鐘後將此溶液加熱至7〇°〇，並搜拌3.5小 時以上◊將混合物冷至室溫。加水（2 0毫升），分離有機 相，然後用 NaHC03 5% (20 毫升），NH4C! 10% (20 毫升）， 鹽水（20毫升）洗，乾燥（Na2S〇4)，濃縮。於此棕色泡沫/ 固體中加第三-丁基甲基醚（6毫升），於回流加熱，製得懸 浮液。然後加異丙基醚（4毫井），將此混合物緩慢冷卻约1 小時，然後攪拌3 0分鐘。將懸浮液過濾，用第三-丁基甲 基醚（1毫升）/異丙基醚（3毫升）洗，然後乾燥，製得標題 化合物（575毫克）。 中間體120 (88,911，10 5,12?〇-1-1-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『（£)-(吡峻· 4-基）亞甲基1-三環-「7,2,0,0381-十一碳-2-烯-2-羧酸萬基甲酯 將中間體1 19 (7.34克）懸浮於N -甲基吡咯烷酮（73.4毫升） 内，用二異丙基乙基胺HF複合物（9.2毫井，超量）處理。 將此反應混合物於室溫靜置過夜（1 8小時），然後倒入飽和 碳酸氫鈉溶液（370毫升）内使停止反應。混合物用醋酸乙 酯（2 X 370毫升）萃取，合併有機物，用飽和氣化鈉溶液（2 \37〇毫升），水（370+185毫升）洗，乾燥（仏25〇4)，蒸發， 得橘色泡沫。再作色層分析（醋酸乙酯/環己烷=8/2，然後 9/1)，製得標題化合物，爲灰黃色泡沫（4.26克）。 實例1 (8S，9R，l〇S，12R)-l-氣-UM1-與基乙基卜氧-4-[(E)-笨基 -84- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） (請先閱讀背面之注*$項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 »?43 88 02 A7 A7 _______ B7____ 五、發明説明（82) 亞甲基μ三環-丨7,2.0.03 81-十一破-2-烯-2-叛酸鈉 於攪拌的中間體77 (0.05克）及TPP (0.002克）於無水THF (3毫升）内之溶液中於23 X在氮氣下加肆（三笨基膦）鈀 .(0.008克），再加0.5M的2-乙基己酸鈉於EA内之溶液（0.24 毫升）。0.2 5小時後，加PE (6毫升）至反應混合物内至生成 沉澱。將此混合物離心三次，每次都傾出上清液，用E E 洗剩餘固體，然後將固體眞空乾燥，製得粗製標題化会 渔_，爲白色固體（0.026克）。 IR: 3445-3364 (OH)，1 780 (00)，161 8-1 595 (C=0, C=C)公 分.1。 'H-NMR (D20): 7.30-7.10 (m); 6.27 (m); 4.13 (dd); 4.08 (m); 3.40 (dd); 2.93 (m); 2.75 (m); 2.04 (m); 1.84-1.70 (m); 1.50-1.00 (m); 1 .10 (d)。 實例2 (8S,9R，10S，12R)-1-氮-10-(卜羥基乙基）-11-氧-4-『(Ε)-(4“Γ· (胺甲醯基甲基）吡啶鑌-4'-基）嘧唑-2-基）亞甲基μ三環-[7.2.0.0〃1-十一碳-2~烯-2-羧酸酯 於攪拌的中間體93 (0.06克）於無水DMF (2毫升）内之溶 液中於23 °C在氮氣下加肆（三苯基膦）鈀（〇.〇1克），再加氫 化三丁基錫（0.03毫升）。1小時後，用PE (5毫升X 3)洗三 次萃取出有機錫化合物，然後加EE (20毫升）至生成沉' 澱。將此混合物離心三次，每次都傾出上清液，用E A洗 剩餘固體，然後將固體眞空乾燥。以製備用HPLC(移動 相：MeCN-水）純化粗製產物，再凍乾，製得標題化合 -85- 本紙浪尺度適用中圉國家標隼（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） -------^--裝------訂——I----旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 i4 3 G3 Ο ? ____B7____ 五、發明説明（83 ) 渔_，爲橘色固體（0.018克）。 IR: (nujol) 1760, 1695公分-1。 *H-NMR (D20): 8.63 (2H, d)； 8.44 (1H, s), 8.35 (2H, d); 6.54 (1H, s); 5.35 (2H, s), 4.22 〇H, dd); 4.15 (1H, m); 3.52 (1H, m); 3.40 (1H, m); 3.10 (1H, m)； 2.20 (1H, m); 1.99 (1H, m); 1.88 (1H，m); 1.64-1.5 (2H, m); 1.16 (3H, d)。 以製備實例1所述通法製得下述化合物。 實例3 (85,9尺，108，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『(£)-(4-(4，-吡啶基）4唑-2-基）亞甲基1-三頊_「7.2.0.03.81- + —碳-2-烯-2-羧酸鈉 用中間體89 (0.1 0克）起始製得粗製產物，然後以製備用 HPLC(移動相：MeCN-水，9:丨至1:1)純化，再凍乾，製得 標題化合物，爲白色固體（0‘05克）。 IR: 1 73 8 (C = 0)，1587 (C = C)公分―1。 'H-NMR (D20): 8.45 (d); 7.94 (s); 7.73 (d); 6.52 (d); 4.21 (dd); 4.14 (m); 3.51 (dd); 3.35 (m); 3.08 (m); 2.18 (m); 2.00 (m); 1‘88 (m); 1.55-1.1 (m); 1,16 (d)。 實例4 (8S，9R、10S,12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-f(EW 笨# 嘧唑-2-基）亞甲基卜三環-丨7,2,0,03 8]^±_Ζ_碳-2-烯-2-羧酸鈉 用中間體90 (0.032克）起始製得粗製狴，爲黃色 固體（0.008克）。 IR: 1 753 (C = 0)，1 585 (C = C，C=0)公分」° -86- 本紙張尺度適用中國囤家標準{ CNS 2丨0 X 297公釐） ------ί---0--裝------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫表頁) 經濟部中央標华局te; Η消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 五、發明説明（84) 'H-NMR (D2〇)： 7.86 (d); 7.81 (d)； 7.42 (m); 7.32 (m); 6.53 (m); 4.18 (dd) 4.10 (m); 3,48 (m); 3.33 (m); 3 〇7 (m); 2 18 (m); 1.94 (m); 1.84 (m); 1.51 (m); 112 ⑷。 實例5 m9R，.l_0S，12R)-l -氣.基i氣-4_阳）心比遠_ j：碁）亞甲基」-二_%- 十一磁I烯複酸鈉 用中間體78 (0.1 7克）起始製得標題化会物，爲紫色固體 (0-14克）。 'H-NMR (D20): 8.30 (d); 7.19 (d)； 6.24 (m); 4.15 (dd); 4.10 (m); 3.44 (dd); 3.04-2.90 (m); 2.84-2.72 (m); 2.20-2.02 (m); L90-1.74 (na); 1·54-1·20 (m); 1,12 ⑷。 贯例6 (1S_，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥某乙基）-1 卜氣 >4-丨(ΈΜ4-硇 基笨基亞甲基1-三環-丨7,2,0、0J.S1-十一破-2-烯-2-複酸鈉 用中間體7 8 (0.056克）起始製得粗製產物，然後以製備用 HPLC(移動相：MeCN-水，9:91至15:85)純化，再凍乾，製 得標題化合物，爲白色固體（0.044克）。 IR: 3329 (OH), 1761 (C = 0)公分-】。 'H-NMR (D20): 8.06 (d); 7.36 (d); 6.34 (d); 4.16 (dd); 4.10 (m); 3.44 (dd); 2.97 (m)； 2.76 (m); 2.10 (m); 1.81 (m); 1.41 (m); 1.12 (d)。 實例7 (8S，9R,10S.12R)-1-氮-丨0-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『（E)-(4-笨基 邊嗱-2-基）亞甲基1-三環-丨7么0,0〃1-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 丁 乂=° 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印褽 A7 B7五、發明説明（85 ) 用中間體91 (0.030克）起始製得標題化合物，爲黃灰色固 體（0.015克）。 IR: (nujol): 3410 (OH)，1 770 (〇0)，1591 (C=0, C=C)公分.1。 'H-NMR (D20): 7.77-7.67 (m + s); 7.41-7.33 (m+m); 6.53 (d); 4.21 (dd); 4.14 (m); 3.50 (dd); 3.34 (m); 3.07 (m); 2.17 (m); 1.98- 1.86 (m); 1.54 (m); 1.16 (d) ^ 實例8 (以，911，108，12幻-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-「(£)-(3-(4’-吡啶基）笨基）亞甲基1-三環-f7,2,0,03·8〗-十一碳-2-烯-2-巔 酸鈉 用中間體92 (0.05克）起始製得標題化合物，爲白色固體 (0.032 克）。 IR: Π38 (C = 0)，1 587 (C=C)公分-1。 'H-NMR (D20)： 8.45 (d); 7.94 (s); 7.73 (d); 6.52 (d); 4.21 (dd); 4.14 (m); 3.51 (dd); 3.35 (m); 3.08 (m); 2.18 (m); 2.00 (m); 1.8 8 (m); 1.5 5 -1 1 (m); 1.1 6 (d)。 實例9 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-f(EM2,6-二甲基吡啶-4-基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03’81-十一碳-2-烯-2-藉酸納 用中間體83 (0.10克）起始製得標題化合物（0.092克)。 IR: 3385. (0H); 1 759 (00)公分-I。 !H-NMR (D20): 6.94 (s); 6.20 (d); 4.18 (dd; 4.13 (m); 3.47 (dd); 2.969 (m); 2.79 (m); 2.35 (m); 2.09 (m); 1.84 (m); 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 填 本衣 頁 訂 88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） 經濟部中央椋準局負工消费合作社印製 N= 4 3 8 8 Ο 2 a? ___B7 — ---— -- - - -- 五、發明説明（86 ) 1.60-1.10 (m); 1.15 (d)。 實例1 0 (M，9R, 10S，12R)· 1-氮-10-(1-趟基乙某卜11_氧-4-「(£)-(2 -甲基 也啶·4-基J亞甲基1-三環-丨7，j，〇,〇3.8l--碳-2-烯-2-幾酸鈉 用中間體79 (0.50克）起始製得粗製化合物，然後作rp 18 色層分析（用水至水MeCN 95:5洗離），製得標題化合物 (0.014克）。 IR: 3400-3340 (OH); 1755 (C=〇)公分-1。 'H-NMR: 8.19 (d); 7.12 (s); 7.〇6 (m)； 4.17 (dd); 4.12 (m); 3.46 (dd)； 2.99 (td); 2.78 (m)； 2.10 (m); 2.37 (s)； 1.90-1.80 (m); 1.5-1.35 (m); 1.13 (d)。 實例11 m9R，10S，12R)-l -氮-10-(1 二^ 基乙基）」卜氩-44(E)-(苯# 呋喃-2-基）亞甲基1-三環-[7，2,〇,〇3.8卜十一碳-2-烯-羧酸鈉 用中間體84 (0.07克）起始製得標題化合物（〇.〇7克）。 IR: 1749-1 607 (C = 〇)。 'H-NMR： 7.52 (d); 7.41 (d)； 7.22 (m); 7.16 (m); 6.70 (s)； 6.20 (d); 4.19 (dd); 4.14 (m)； 3.48 (dd); 3,35 (m); 3.03 (m)； 2.16 (m); 2.00-1.80 (m); 1.52 (m); 1.15 (d) <= 實例12 (85,911'108.1211)-1-亂-10-(1-短基乙基）-ii -氣 打匕咬-4-基）亞甲基〗—三環-[7.2.(1.03.81-十一瑞-?-梳-#酸鈉 用中間體80 (0.130克）起始絮得搮題化合物（0.062克）。 'H-NMR： 8.09 (d); 7.24 (s); 7.12 (d)； 6.19 (bs); 4.19 (dd)； -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----;--^--裝------訂------- (#先閱讀背面之注項再填tt?太頁)
I 2 A7 B7 經濟部中央標牟局貝工消费合作钍印製 五、發明説明（87 ) 4.09 ㈤；3.45 (m); 2‘98 (m); 2.74 ⑽；2 〇8 ⑽；！ 81 ⑻; 1.42 (m); 1 · I 0 ⑷。 實例1 3 _(8S’R、H)S.12R)-」-氮- 基卜⑴藍 f南基[3,2-cl味t 基上卜十一碳二 酸納 用中間體81 (0.085克）起始製得&題化合物（〇〇77克)。 IR: 1760 (C=0)公分_|。 'H-NMR： 8.61 (s); 7.41 (m)； B.18 (d)； 7.38 (d); 6.70 (s)； 6.15 (s); 4.15 (dd); 4.09 (m); 3.44 ⑴；3.25 (m); 2·99 (m); 2.12 (m); 1.95- 1.75 (m); 1.60-1.4 (m); l n ⑷。 實例14 (8S，9fi’I0g:12R)-l -氮-乙基i i•氧-4卞口 W2-胺基 说基）运甲基1-三環二|2,2 〇 〇3.8l_+ —珀-?•掄-2_羧酸鈉 用中間體82 (0.05克）起始製得標題化合物（0 04克）。 'H-NMR (D20): 7.73 (d), 6.57 (dd); 6.47 (s), 6.12 (d), 4.14 (dd); 4.04 (五重峰）；3.43 (dd); 2.95 (m); 2.76 (m); 2.04 (m); 1.75-1:85 (m); 1.3-1.5 (m)，1」⑷。 實例1 5 必，9反，105，12!1)-1-氣-]^1〇：1幾基乙基）_11_氧_4]旧_(4-氯-甲基 十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 用中間體88 (0‘085克）起始製得粗製標題化合物，然後以 反相過濾純化（用水-MeCN洗離），製得標題化合物（0.040 克）。 -90- 各紙張尺度通用中园國家標準（CNS ) A4規^ (請先S?讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印聚 五、發明説明（88 >H-NMR (D20): 7.78 (m)； 7.50 (d); ? 42 (d) ^ (dd); 4.13 (m); 3.47 (m); 2.99 (m); 2.73 v (m)’4‘l9 (m); 1.44 (m); 1.15 (d) ° (m)’ 1.84 實例1 6 苯硫-2-基）亞甲基卜三 摩體85 (0.15。克)起始製得粗 製備用HPLC純化叫水，:84洗離劑)並；乾：製= 題化合物（0.072克）。 衣仔k IR: 3337 (OH); 1 749 (C = 0); 1 597 (c=(mc=N)公分·叭 'H-NMR (D20): 7.79 (d); 7.71 (d)； 7.28 (m); 7.24 (s)； 6.5〇 (s); 4.18 (dd); 4.14 (m); 3.47 (dd); 3.14 (m); 3.00 (m); 2 is (m); 2.00].42 (m); 1.15 (d卜 實例17 氮-10二(1 二^乙基）-11-氧-4-"^^ 茎硫-3-基立亞甲基1-三環二[十一碳_2_晞 用中間體86 (0.085克）起始製得標題化合物，爲米色固體 (0.67克）。 ^ IR: 1753 (C = 0)公分-1。 'H-NMR (D20): 7.82 (d); 7.69 (d)； 7.35 (s); 7.30 (m)； 6.42 (s)； 4.16 (dd); 4.10 (m); 3.43 (dd)； 2.94 (m); 2.72 (d)； 2.06 (m); 1.8 (m); 1.5-1.3 (m); 1.12 (d)。 用製備實例2所述相同通法製得下述化合物： 實例1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ：---\--装------ΪΤ f請^-閱讀背面之注意事1!再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7 五、發明説明（89 ) f8S.9R.l〇S，12R)-l- H -10-Π-羥基 基卜1-1·氧 (胺甲醯基）甲基）呲啶綹-4，-基）笔_2_碁）亞甲 [7.2.0.0; sl- + —碳-2-烯-2-羧酸鞋· 用中間體95 (0.11 7克）起始製得遥jl化舍物（0.03 75克)。 'H-NMR (D20): 8.48 (d); 8.13 (s); 8 〇5 (d); 7.41 (s); 6.39 (m); 5.25 (s); 4.13 (dd); 4.09 (m); 3.43 (dd); 2.97 (m); 2.94 (m); 2.09 (m); 1.95- 1.75 (m); 1.4-1.5 (m); 1.11 (d) 0 實例19 (8S，9R.l〇S，I2R)-l- It -IfMl-羥基乙 JO·1 卜氧--4-[(ΙΗΝ二联 甲醯基甲基）-2-呋喃某「3.2-cl 4.迄鏆）亞甲基裒-[7.2.0.03 s1-十一碳-2-烯-2-斿酸酯 用中間體94 (0.04克）起始製得標題_化合座’爲橘色固體 (0.012 克）。 IR: (nujol) 1770，1693 (C-0)公分…。 'H-NMR (D20): 8.91 (s); 8.40 (dd), 7.90 (d); 6.96 (s)； 5.25 (d); 5.36 (s), 4.18 (dd); 4.11 (m); 3.48 (dd); 3.24 (m)； 3>〇5 (m); 2.21 (m); 1.95 (m); 1.83 (m); 1.51 (m); 1.12 (d) 0 作爲本發明進一步説明，以製備實例丨至1 9方法製得下 述化合物。 實例2 0 (8S，9R.10S，12R)-l-fe.-10-Π-羥基乙基）-H-氧-4-KEH2二 3-氰基-6-甲基吡啶-4-基）亞甲基1-三環-[7,2,0,03·81-十 2-烯-2-羧酸鈉 IR: 3396 (ΟΗ), 2230 (CN); 1 755 (C = 0)公分-1。 92- -----------t------π------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2]0X297公釐） A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（9〇 ) 實例2 1 (8S，9R，10S」2R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-「(Έ)-(3-硝基 吡啶-4-基）亞甲基三環-Π^Ο,Ο3·8〗-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 IR: 1751 (C = 0) 1595, (C = C)公分-1。 實例2 2 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基')-U-氧-4·『(£)-(2-氯-6-甲氧基毗啶-4-基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03 + 81-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 IR: 1 755 (C = 0)，1 593 (C = C)公分-1。 實例2 3 (8S，9R，10S，12R)-I -氮-10-Π-羥基乙基）-1 1-氧-4-KE)-(2-乙 醯基胺基吡啶-4-基）亞甲基1-三環-「7,2,0,03·81-十一碳-2-烯 -2-叛酸納 'H-NMR (D20): 8.12 (d), 7.48 (bs), 7.03 (d), 6.25 (d); 4.19 (dd); 4.14 (m); 3.47 (dd); 3.0 (m); 2.82 (m); 2.10 (m); 1.85 (m); 1‘47 (m)，1,15 (d)。 實例2 4 (8S，9R,10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『(£)-(2-氰基 吡啶-4-基）亞甲基1-三環-丨7.2.0,03_81-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 IR: 1 755 (C = 0)，1 589 (C = C)公分…。 實例2 5 (8S，9R，I0S，12R)-1-氮-10-Π-羥基乙基）-1 1-氧-4-「（E)-(2-二 乙基胺基呤唑幷『4,5bl吡啶-7-基）亞甲基卜三環-「7,2.0,03·8!^ 十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 -93- -----.--1--私衣------II-------Λ (I先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4現格（210Χ297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 赔 43 88 0 2 A? B7 五、發明説明（91 ) 'H-NMR (D20): 7.84 (d); 7.80 (d); 6.24 (s); 4.19 (dd); 4.12 (m); 3.48 (dd); 3.00 (m); 2.63 (m); 2.09 (m); 1.85 (m); 1.45 (m); 1.2-1.1 (m)。 -實例2 6 (8S,9R，10S，I2R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『（E)-(4-第 三-丁基苯基'丨亞甲基三環-[7,2,0,03·8卜十一碳-2-烯-2-羧 酸#1 'H-NMR (D20): 7.37 (d); 6.28 (s); 4.16 (dd); 4.13 (m); 3.44 (dd); 2.95 (m); 2.78 (m); 2.08 (m); 1.84 (m); 1.46-1.10 (m); 1.17 (s); 1 .13 (d)。 實例2 7 (88,911,108，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基卜11-氧-4-『（£)-(吡啶-2-基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03'sl-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 8.32 (d); 7.67 (m); 7.26 (d); 7.13 (m); 6.27 (bs); 4.15 (dd); 4.09 (m); 3.44 (m); 2.99 (m); 2.89 (m); 2.05 (m); 1.83-1.10 (m); 1.1 i (d)。 實例2 8 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-Π-氧-4-f(E)-(4-甲 氧基笨基）亞曱基1-三環-[7.2,0,03S1-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR: 7.17 (d); 6.85 (d); 6.23 (s); 4.12 (m); 3.69 (s); 3.41 (bm); 2.91 (m); 2.75 (d); 2.05 (t); 1.79 (m); 1.50- 1.30 (m); 1.12 (d)。 實例2 9 (8S，9R，10S 氮-10-(1-羥基乙基）·1 1-氧-4-KE)-(2-氰 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hid3 88 Ο 2 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明说明（92 ) 基苯基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03·81-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 IR: 3 3 85 (0H); 2200 (C =N); 1 75 5 (C = 0)公分-1。 實例3 0 (85,911，105，12尺)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-「(£)-(2-氟-5-硝基苯基）亞甲基1-三環-「人2,0,03·”-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 IR: 3500-2600 (OH); 1 757 (C = 0); 1610-1591 (C = C及C=N)公 分-丨。 實例3 1 (8S，9R.10SJ2R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-「（E)-(4-三氟 甲基苯基）亞甲基1-三環-「7.2,0,03·”-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 7.52 (d); 6.31 (d); 6.30 (s); 4.13 (dd); 4.08 (m); 3.41 (dd); 2.94 (m); 2.72 (d); 2.05 (m); 1.79 (m); 1.41 (m); 1 ‘ 3 6 (m); 1.1 0 (d) 0 實例3 2 (8S，9FL10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧 毗啶基）4:吩-2-基）亞甲基1-三環-「7,2Ί0,03_sl-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 8.32 (d); 7.67 (s); 7.48 (d); 7.27 (s); 6.35 (s); 4.12 (dd); 4.10 (m); 3.41 (t); 3.26 (m); 2.90 (m); 2.06 (m); 1.90-1.78 (m); 1.5-1.4 (m); 1.10 (d) ° 實例3 3 . (8S，9R，10S，I2R)-1-氮-10-(1-羥基乙基卜 I 1-氧-4-「（E)-(3-(4__ 吡啶基）笨硫-2-基）亞甲基1-三環-『7,2,0,03』〗-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---I-------^------、1T------Λ (t先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 i4〇bo 02 ^ A7 B7五、發明説明（93 ) 'H-NMR (D20): 8.36 (d); 7.39 (d); 7.36 (d); 7.13 (m); 6.30 (s); 4.10 (dd); 4.08 (m); 3.38 (dd); 2.89 (m); 2.76 (m); 1.95 (m); 1.8-1.2 (m); 1.09 (d) ° 實例3 4 (8S，9R.10S，12R)-1-氮 40-(1-羥基乙基）-1 1‘氡-4-KE)-(3-氰 基苯基）亞甲基1-三環-[7,2,0,03S1-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR: 7.52 (s); 7.57.4 (m); 7.34 (t); 6.23 (s); 4.12 (dd); 4.07 (m); 3.4 (dd); 2.98 (m); 2.66 (m); 2.02 (m); 1.77 (m); 1.44-1.28 (m); 1‘09 (d)。 實例3 5 (8S,9RJ0S.12R)-卜氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-「（E)-(3-三氟 曱基苯基）亞曱基1-三環-[7,2,0,0〃1-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 7.54-7.38 (m); 6.351 (s); 4.18 (dd); 4.13 (m), 3.46 (t);· 2.99 (m); 2.75 (m); 2.1 (m), 1.84 (m); 1.56-1.346, (m); 1.1 5 (d)。 實例3 6 (8S,9R.10S，I2R)-1-氮-10-U-羥基乙基）-1 1-氧-4-「（Ε)-Π -甲 基吡啶錯-2-基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03Sl·十一碳-2-烯-2-羧 酸鈉 'H-NMR (D20): 8.42 (d); 7.68 (d); 6.38 (d); 4.19 (dd); 4.13 (s); 4.16-4.06 (m); 3.50 (dd); 3.06 (m); 2.88-2.76 (m); 2.34-2.1 8 (m): 2.00-1,76 (m); 1.62-1‘20 (m); 1 12 (d)。 實例3 7 (8S，9R.10S，12R)-卜氮-10-Π-羥基乙基）-11-氧-4-KEH1-甲 -96- 本紙張尺度適用中國因家標準（〇卜5)^4規格（210父297公釐) -----^---^--裝------訂------" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（94 ) 基吡啶鐯-3-基）亞甲基l·三環-『7,2,0,0〃1-十一碳-2-烯-2-羧 酸鈉 'H-NMR (D20): 8.53 (bs); 8.43 (dd); 8.23 (d); 7.81 (m); 6.28 (s); 4.22 (s); 4,17 (dd); 4.10 (m); 3.46 (m); 3.01 (m); 2.62 (m); 2.15 (m); 1‘82 (m); 1.60-1.40 (m); 1.11 (d)。 實例3 8 (8S，9R.10SJ2R)-1-氮-10-Π-羥基乙基）-1 1-氧-4-「(Έ)-(2-羥 基苯基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03 + 81-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 7.12 (m); 6.84 (m); 6.79 (m); 6.24 (m); 4.18 (dd); 4.13 (tn), 3.45 (dd); 3.0 (m); 2.52 (m); 2.0 (m); 1.8 (m); 1.5-1.35 (m), 1.15 (d)。 實例3 9 (8S，9R，】0S，12R)-1-氮-10-Π-羥基乙基）-1 1-氧-4-i(E)-(3-羥 基苯基）亞曱基]-三環-ί7,2,〇ϋ-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 7.17 (t); 6.80 (d); 6.72 (s), 6.67 (m), 6.25 (d), 4.17 (dd), 4.14 (m); 3.45 (m); 2.94 (m); 2.8 (m); 1.82 (m); 1.5-1.34 (m); 1.25-1.1 (m); 1.15 (d)。 實例4 0 (8S，9R，丨0S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-『（EM吡啶-3-基）亞甲基1-三環-丨7,2,0,03·81-十一碳-2-烯-2-羧酸鉀 'H-NMR (D20): 8.29 (bs); 8.21 (dd); 7.63 (m); 7.27 (m); 6.32-6.25 (m); 4,15 (dd); 4.10 (m); 3.90-3.60 (m); 3.43 (m); 2.96 (m): 2.70 (m); 2.55 (m); 2.2-1.40 (m); 1.12 (d) 〇 實例4 1 -----^---_--裝------訂------泉 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -97 - 本紙乐尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（95 ) (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-「(E)-(2-甲 氧基吡啶-4-基）亞甲基卜三環-「7,2,0,03 S1-十一碳-2-烯-羧 酸鈉 'H-NMR: 7. 92 (d); 6.85 (d); 6.66 (s); 6.22 (s); 4.18 (dd); 4.13 (m); 378 (s); 3.46 (dd); 2.99 (m); 2.79 (m); 2.09 (m); 1.84 (m): i.5-1.4 (m); 1.15 (d)。 實例4 2 (8S,9R,10S，12R)-1-氮-10-Π-羥基乙基）-11-氧-4-KEM2-甲 基_4-(4、说啶基）魂唑-5-基）亞甲基1-三環-『7,2,0,03·8〗-十一 碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 8.46 (m); 7.53 (m); 6.21 (tn); 4.14-4.10 (dd+m); 3.39 (dd); 2.82 (m); 2.57-2.52 (s + m); 1.86- 1.36 (m + m); 1.2- 1.13 (m + d) ° 實例4 3 (85、911、10 5，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『（£)-(嘧啶-4-基）亞甲基1-三環-「7,2,0,03S1-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 'H-NMR (D20): 8.90 (d); 8.56 (d); 7.35 (dd); 6.26 (d); 4.21 (dd); 4.]4 (m); 3.50 (dd); 3.13-3.07 (m + m); 2.14 (m); 1.94-1.82 (m); 1.56-1.24 (m); 1，15 (d)。 實例4 4 (85,911，105.1211)-1-氮-丨0-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『（£)-「（5-甲基 苯硫-2-基）亞甲基卜三環-[7,2,0,03·81-十一碳-2-烯-羧酸鈉 'H-NMR: 6.73 (d); 6.61 (s); 6.30 (s); 4.2-4.0 (m); 3.40 (dd); 2.93 (m): 2.30 (s); 2.10-1.7 (m); 1.42 (m); 1.10 (d) ° -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再"寫本頁} .裝_ 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 «?43 88 02 Α7 Β7五、發明説明（96 ) 實例4 5 (88,911.105，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-『（£)-「2-氣-6-甲基吡啶-4-基）亞甲基1-三環-[7,2,0,03 S1-十一碳-2-烯-羧 酸納 'H-NMR: 7.07 (s); 7.01 (s); 6.16 (s); 4.19 (dd); 4.13 (m); 3.47 (m); 2.98 (m); 2.76 (m); 2.33 (s); 2.09 (m); 1.84 (m); 1.45 (m); 1.15 (d)。 實例4 6 (88,9尺，105，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氡-4-[(£)-(4-氰 基笨基）亞甲基1-三環十一碳-2-烯-羧酸鈉 'H-NMR: 7.32-7.20 (m); 7.06 (m); 6.98 (m); 6.94 (d); 6.84 (bs); 6.82 (m); 6.23 (d); 4.12 (dd); 4.08 (m); 3.41 (dd); 2.91 (m); 2.72 (m); 1.98 (m); 1.8-1.7 (m); 1.5-1.3 (m); 1.10 (d)。 實例4 7 (8S，9R，1OS，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-KE)-(嘧啶-5-基）亞甲基1-三環-『7,2,0,03·81-十一碳·2·烯-羧酸鈉 'H-NMR: 8.83 (s); 8.60 (s); 6.22 (d); 4.20 (dd); 4.14 (m); 3.48 (dd); 3.68 (m); 3.02 (m); 2.15 (m); 1.86 (m); 1.54-1,40 (m); 1.1 5 (d)。 實例4 8 (85,911，105，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-「（£)-(喳啉-4-基）亞甲基1-三環-「7,2,0,03』1-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 i-NMR (D20): 8.68 (d); 8.07 (d); 7.94 (d); 7,72 ⑴；7.57 ⑴； 7.34 (d); 6.76 (d); 4.25 (dd); 4.17 (m); 3.51 (dd); 3.10 (m); -99- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） i4 3 «8 0 2 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（97 ) 2.46 (m); 2.00 (m); 1.87 (m); 1.80 (m); 1.50 (m); 1.44 (m); 1.18 (d)。 實例4 9 -(85,91^108，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-「（£)4(2-三氟 甲基笨基）亞甲基1-三環-「7,2,0,03 S1-十一碳-2-烯-羧酸鈉 'H-NMR: 7.57 (d); 7.43 (t); 7.27 (m); 6.39 (bs); 4.12 (dd); 4.07 (m); 3.40 (dd); 2.95 (m); 2.37 (m); 1.94 (m); 1.75 (m); 1.6-1.22 (m); 1,08 (d)。 實例5 0 (8S，9R,10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-U-氧-4-「（E)-『（3-笨 氧基苯基）亞甲基1-三環-丨7,2,0.03·81-十一碳-2-烯-羧酸鈉 'H-NMR: 7.32-7.20 (m); 7.06 (m); 6.98 (m); 6.94 (d); 6.84 (bs); 6.82 (m); 6.23 (d); 4.12 (dd); 4.08 (m); 3.41 (dd); 2.91 (m); 2.72 (m); 1.98 (m); 1.8-1.7 (m); 1.5-1.3 (m); 1.10 (d) ° 實例5 1 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-i(E)-(3,4-二氟笨基）亞甲基1-三環-「7,2,0,03‘s1-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 lH-NMR (D20): 7.12-7.0 (m); 6.93 (m); 6.19 (s); 4.2-4.0 (m); 3.41 (m); 2.92 (t); 2.71 (m); 2.02 (m); 1.78 (m); 1.4 (m); 1.11 (d)。 實例5 2 (8S，9R.10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-『（E)-(嘧啶-4-基）亞甲基卜三環-〖7,2,0,03·8卜十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 *H-NMR (D20): 8.90 (d); 8.56 (d); 7.35 (dd); 6.26 (d); 4.21 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之：;i意事項再填芎本頁) 經濟部中央標举局員工消費合作社印製 w - - A 7 ______B7五、發明説明（98 ) (dd); 4.14 (m); 3.50 (dd); 3.13-3.07 (m+m)； 2.14 (m)； 1 94. 1.82 (m); 1.56-1.24 (m); 1.15 (d)。 實例5 3 (8—S，9R，lOS，12R)-1-1-10-(1-¾ 基乙基）-11_氧_4_「（£)_(]^-乙篇： 赵-基）亞甲基卜三 'H-NMR (D20): 8.10-8.04 (s+d); 7.58-7.36 (m+t); 7.19 (t); 6.51 (m); 4.32-4.14 (m); 3.47 (dd)； 2.94 (m); 2.22 (m); 1.84 (m); 1.56-1.34 (m); 1.25 (t); 1.16 (d)。 實例5 7(8S，9R，10S，12R)-1-氣-10-(1-輕基乙基）-11_氣_4。「（丑卜[~(41-六 氫吡啶-4-基V塞唑-2、基1亞甲基1-三環-Π 2 0 03·81- + —难 ^--^--^-- ~ (請先閔讀背面之>i意事項再填寫本頁) 2 -烯· - 2 -致酸鈉 於中間體104 (0-43克）於無水DMF (10毫升）内之溶液於 室溫加雙甲酮（0.43克），三笨基膦（0.009克）及肆（三笨基膦） ίε (0‘087克）。此反應物於室溫揽掉1小時，然後加至 有沉殿生成。此混合物用E A離心二次，用e E離心二次， 傾出上清液，將固體作眞空乾燥，以製備用HPLC純化 [0乂1131加>:柱（1^丨11丨11):25公分父2.1公分，8微米；速率：1〇 毫升/分鐘；相：H20/MeCN90/10至40/60,20 分鐘（線性梯 度）；u.v. ; 225毫微米：週線：2毫升]並凍乾，製得標題 4匕合物，爲白色固體（0.17克）。 'H-NMR (D20): 7.14 (s); 6.46 (md); 4.20 (dd); 4.13 (m); 3.49 (dd); 3.42 (m); 3.15 (m); 3.1-2.98 (m); 2.14 (m); 1.95 (m); 1.9:1.7 (m); 1.5 (m); 1.14 (d)。 101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 '_五、發明説明（99 ) ' 實例5 8 (8S，9R，10S，12R)-1_-氮-10-Π-羥某乙基） 6 -塞-11_氧 (1-吡啶基）亞甲基_]-#JLJ^2，(K〇3亇十一碳-2•烯_2斿酸鈉 將TPP (0.0〇4克）及肆（三笨基膦）鈀（〇〇25克）加於攪拌的 _中間體1] 1 (〇· 1 7克）於無水THF (1 〇毫升）内之溶液中，然後 加溶於無水THF (2.0毫升）内的2 _乙基己酸鈉（〇 〇68克）， 此混合物於2 3 °C在氮氣下攪拌1 5分鐘。然後加e e至有沉 殿生成。將此ί昆合物離心三次，每次都傾出上清液，用 Ε Ε洗刺餘的固體’然後將固體眞空乾燥，以製備用HPlc 純化（以MeCN-水=15-85作洗離劑），滚乾，製得標題化合 渔_(0.081 克）。 IR: 3323 (OH); 1759 (00)。 ^-NMR (D20): 8.37 (d); 7.25 (dd); 7.21 (d); 4.14 (m); 3.53 (d); 3.50 (dd); 3.46 (m); 3.39 (d); 2.97 (t); 2.70 (dd)； 1.15 (d)。 實例5 9 (88,9尺.108，12!1)-1-氮-10-(1-#$ 基乙基）-11 -氧-4-丨（E)-i 吡咗- ------^--^--裝------'玎------" ' (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-基）亞曱基1·二壤-[~7,2,0,〇·Ί -十一碳-2-缔-2-致酸納 將中間體117 (0.05克）溶於異丙醇（0.5毫升）内，用肆（三 苯基膦）鈀溶液（0.3毫升4毫升四氫呋喃溶液，含〇·〇 1克催 化劑+微量（<0‘001克）三苯基膦；0.46莫耳％)，再加乙基 己奴納的醋乙酷落液（〇. 2 5毫升，0 · 5 Μ於醋酸乙S旨内的溶 液）。以質譜儀監測反應，此反應於6 0分鐘内完全。加 Deloxan ΤΗΡ II樹脂（0.25克濕重，用異丙醇相繼洗至成爲 -102- 本紙張尺度璉用中國國家標準（（：阳）六4规格（2丨0\ 297公釐） i43 88 Ο 2 A7 經濟部中央標準局負工消费合作社印絮 ___B7 — ----- — —~~ -----五、發明説明（1〇〇) 0.05克乾重），將此懸浮液於室溫攪拌6小時（燒瓶用鋁落 蓋住）。過濾除去樹脂，將濾過物蒸發剩灰色殘餘物，將 此殘餘物溶於四氫呔喃（0·5毫升）内。將此溶液冷卻（冰浴） .同時滴加乙醚（5毫井），所得懸浮液再冷卻3 0分鐘。過滤 分離產物（以氮氣作手套袋）’用乙醚(5.毫升）洗，吸乾， 製得標題化合物，爲灰白色固體（0.033克）。 實例6 0 (8S，9R.10S J2RM -氮- 羥基乙基）-11-氧-4-『(Ε)-(吡啶- 4-基）亞甲基1-三環-丨Τ^Μ3·81-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 將中間體1 20 (4.24克）溶於丙酮（80毫升）内，然後加二丙 基胺（1.36毫升，1.3當量），此混合物於2 0 °C攪拌4小時。 3 0分鐘後出現白色沉澱物。加2 -乙基己酸酯（1 · 1克）於丙 酮（2 1公升）内之溶液，此混合物於週邊溫度攪拌2.5小時。 過濾固體，於乾燥箱（N2)内用丙酮（4 X 1 0毫升）洗，然後於 2 5 °C眞空乾燥1 5小時，製得標題化合物（2.1 8克），爲白色 粉末 藥學實例 注射用乾粉 活性成分 500毫克/小瓶 將滅囷的活性成分裝入滅菌小瓶内。用滅菌的鼠氣冲洗 小瓶頭部空間：用橡皮塞及金屬箍封閉小瓶（以捲邊方式 使用）。此注射用產物可在使用前藉將其溶於注射用水（1 0 毫升）或其他注射用滅菌載劑内建成。 活性成分較佳是式式⑴化合物的鹽，例如鈉鹽。 -103- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） {請先聞讀背面之;i意事項再填寫本頁) -裝. *ys
A Ε43 Β8 0 ? 五、發明説明（101) 本發明化合物的抗菌活性可以習用的試驗方法測定。例 如/如標準的微滴定肉湯系列稀釋試驗測定本發明化合物 抗菌活性。於此試驗中’用約1〇試驗微生物的菌落形成單 位烚養肉湯，在有化合物的存在下於35»c培養18小時。以 此試驗就MRSA及MRSE菌株所作的抗菌試驗結果如下所 示〇 於此表中’本發明化合物係用MRSA 23種菌株及mrse ι〇 種菌株以此法作抗菌試驗，測定ώ最低抑制濃度（mic9〇)， 以毫克/公升表示。以多種本發明化合物試驗所得結果如 下0實例編號 MRS AMIC90毫克/公升 1 83 4 MRSEMIC90毫克/公升 4 2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 6 7δ 9 10 11 12 13 1415 16 17 18 4 2 4 2 8 8 4 4 4 8 4 4 2 2 22 4 4 22 44 2 1 2 2 本發明化合物於治療有效劑量一般是無毒的β例如 例5化合物以達1000毫克/公斤給予鼠時無不良反應。 實 -104- 本紙承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第8611幻92號專利申請案 中文補充說明書（89年5 & 申請人於申請時說明書中已載明本發明化合物對抗23株對甲氧西 林具抗藥性的金黃色葡萄球菌（MRSA)之活性。申請人現比較本發 明實例5之化合物及下列引證案化合物與二個標準化學品， imipenem及oxacillin對抗24個化性重要之MRSA株且鑑定各mic 90值（毫克/升）。 化合物 MIC 90毫克/升 本發明實例5 4 EPA 0416953A2 實例 43 >32 EPA0422596A2 實例 1〇 >32 US 5426104 實例 1 32 Imipenem >32 Oxacillin >32 這些結果與申請時說明書中數據顯示本發明化合物較先前化合物 顯著有效對抗MRSA菌株。 關於貴局引用引證案，申請人茲補充說明如下： EPA 04169532A2 相當於 USP 540793 卜 USP 5587374 涵蓋 EPA 〇4丨69532八2内化合物之酯前藥’詳言之為該案實例43之化合物的
U ATYPE\WCK\CCK\B\5103 ISUP.DOC 酯前藥。 EPA0422596A2 相當於 USP 5393751。 USP 5587374，USP 5576312，USP 5459260，及 USP 5426104 與
A —Γ* C H R 本發明無關，原因在於本發明所請化合物之 ι__Γ 部份 與上述專利中化合物之對應部份不同。 U \TVPE\WCK\COC\B\5103iSUP DOC -2-

Claims (1)

  1. '公 ΛίΓ^μ] «43 88 0 2 "l:>第f6〗18192號專利申請案 -請專利範圍修正本(89年12月溪 六、申請專利範圍 A8 B8 補充 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 1. 一種通式（I)化合物 OH
    及其鹽， 其中R是選自吡啶基（視需要是經一或二個取代基取 代的，此等取代基可相同或相異’係選自甲基，氯， 甲氧基，硝基，胺基，乙醯胺基，氰基），2 _苯硫基 (視需要是經甲基取代的），吡啶-4_基，胺甲醯基甲 基’ 2 -嘍吐基（視需要是經苯基，吡啶_4_基取代 的），4-六氫吡啶基，3 _苯并苯硫基，2 _苯幷苯硫 基’ 2 -苯并嘧唑基’ 2_苯并呋喃基，2_乙基胺基哼 峻并[4-5-c]吡啶_7_基或2 _呋喃基[3,2_c]吡啶或苯基， 或經一或二個取代基取代的苯基，此等取代基可相同 或相異，選自氟，氣，硝基，氰基’羥基，羥基甲 基’苯氧基，吡啶基， A是選自伸丙基（ch2)3或CHSCH2的基團a 2. 根據申έ青專利範圍第〗項之化合物，其中A是伸丙基 鏈。 3. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係 (8S，9R，iOS，12R)-l-氮-10-(1-羥基乙基）-U-氧-4-[(E)- 本紙沬尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） I - ^—^1 I I m ί I --- ----- n J ^^ (#先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) i43 88 Ο 2 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A8 BS C8 D8々、申請專利範圍 (吡啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-叛酸納。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 (8 3,9尺，105，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[^)-(4-(4’_六氫吡啶-4-基）噻唑-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，選自： (83,9尺，103，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-苯基亞曱基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 (8 3,911，105，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-(4-(4’_吡啶基）噻唑-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十 一碳-2-晞-2-羧酸鈉 (83,911，105，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-笨 并嘧唑-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-羧 酸鋼 (8S，9R，10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(E)-(4-硝基苯基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03 8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 (8S,9R,10S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-1 1-氧-4-[(E)-(4-苯基4唑-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 (88,911，103，121〇-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(丑）-(3-(4'-吡啶基）苯基）亞曱基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳· 2-烯-2-羧酸鈉 (请先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210Χ：297公釐） 腔4388 Ο 2 Α8 Β8 C8 D8 &、申請專利範園 (83,911，103，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(丑）-(2,6-二甲基吡啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03 8]-十一 碳-2 -稀' -2 -複故鋼 (85,911，105,1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-(2-甲基吡啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-晞-2-羧酸鈉 (8 3,911，10 3，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[斤）-[(苯并呋喃-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03_8]-十一碳-2-晞-複酸鈉 (8 3,911，103，121〇-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(丘）-[(2-氯吡啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-晞-獲酸納 (83,911，103，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-[(2-呋喃基[3,2-c]吡啶）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一 被-2 -細' -幾酸柄 (88,9艮103，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)· (2-胺基吡啶-4-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-晞-2-複酸納 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) (83,9尺，103，12尺)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-(4-氯-3-硝基-苯基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-晞-2-幾酸鋼 (83,911，103，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(五)-(苯并苯硫-2-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-晞-2-幾酸鋼 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 BS C8 D8 經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝 IM3 88 0 2 六、申請專利範圍 (85,911，1〇3,1211)-1-氮-1〇-(1-羥基乙基）-11-氧-4-[(£)-(笨并苯硫-3-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03 s]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 (8S，9R，l〇S,12R)-l-氮-10-(1-羥基乙基）-6-4 -11-氧-4-[(E)-(4-吡啶基）亞甲基卜三環_ [7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-幾酸麵=> 6.—種製備根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物的方 法，其包括環化式（II)化合物，其中A及R具有根據申 請專利範圍第1項之定義，或其經保護的衍生物，R& 是氫原子或羥基保護基，R7是氫或羧基保護基；
    Y是氧原子或膦基團，如有需要，可在分離前或後將 生成之化合物轉化成其立體化學異構物，作一或多個 如下之操作： a )除去一或多個保護基 b)將氳原子或幾基保護基的化合物轉化成無機 或有機鹼的鹽，或其酸加成鹽。 7.—種料治療或預防人類或動物身體全身性或局部性 -4 - 張尺度適^ii^iTc，NS)靖(-一 n ----- I - - i I ^ I - I [ r^i n (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 感染之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第i或 2項之化合物及與其混合的一或多種生理上可接受的 載劑或賦形劑。 8.根據申請專利範圍第〖或2項之化合物，用於製造治 療或預防人或動物身體全身性或局部感染的治療劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *τ' Γ 經濟部中央棣牟局員工消費合作社印掣 5 本纸張尺度逋用中國國家榇準（CNS )八4規格（210X297公釐） 86. 12. 03. 86118192 m M C4 ,5月修正頁）438802 ili ☆ /s. fr H 印
    義大利 義大利維若納市佛萊明街2號 艾倫.海克茲 具抗菌活性之環外亞甲基衍生物 及其製備万法與醫藥組合物 ”EXOMETHYLENE DERIVATIVES HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY AND THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION " 1.提諾羅希 1¾尼爾安德洛提 去考尽納泰德斯柯 4. 路卡塔希 5. 艾米利安祺洛瑞提 均義大利 6.亞多佛里尼 X多明尼卡^老枣4亞皮茲 10.葛赤菜扭費無加 均義大利維若納市佛萊明街2號 義大利商葛蘭素威康股份有限公司 卜‘家標準（CNS ) A4現榕 (2丨0χ:97公荩} 裝 訂
    〇’ 、CQRT 第861 ϋ2號專利申請案 fcV. ϋ 中文說明書修正頁(87年12月） Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具抗菌活性的環外亞甲基衍生物，其製備 方法，含此等化合物的组合物，及其在醫學上的用途。 歐洲專利申請公佈編號0416953 Α2敘述10-(1-羥乙基）_u· 氧-1-氮三環[7.2.0.03’8]十一碳-2-烯-2-羧酸及其特定的4種 經取代的衍生物，具有抗菌活性。 歐洲專利申請公佈編號0422596A2敘述如下通式的化合物 ^R1 \ 其中Ri尚且是1 -羥基乙基，CChR2是可視需要酯化的羧 基，環B是视需要經取代的環形基團。噚B尚且可以是含 有選自氧 '硫或氮的—個雜原子的六員環·或是環己烷環。 此等化合物具抗菌活性。 本發明係關於具特佳抗菌活性優點的化合物，包括對革 蘭.陽性微生物，如對甲氧西林具抗藥性的金黃色葡萄球菌 (^[113八)及對美西林（11141^(^11丨1^抗藥性的上皮葡萄球菌 (MRSE)有氣好活性。 是以’本發明提供—種式⑴化合物 11' I 《vm m^i I 1 i 、一："J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印31 OH
    «=43 8 8 0 2 第86118192號專利申請案 中文說明書修正頁(87年12月） 五、發明説明（1〇 ) (8S，9RJ0S，12R)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-11·氧 _4·[(Ε)_(笨并 苯硫-3-基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03·8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 (85,911，103，1211)-1-氮-10-(1-羥基乙基）-6-嘧-11-氧-4-[([)- (吡啶基）亞甲基]-三環-[7,2,0,03.8]-十一碳-2-烯-2-羧酸鈉 現已發現本發明化合物展現有用的抗革蘭陽性微生物， 如對美西林具抗藥性的金黃色葡萄球菌（MRSA)及對美西 林具抗藥性的上皮葡萄球菌（MRSE)，的活性。 本發明化合物也展現對多種臨床病原微生物具廣效抗菌 活性。 例如’用標準的微滴定肉湯系列稀釋試驗，現已發現本 發明化合物展現對多種病原微生物具抗菌活性，此等細菌 包括金黃色葡萄球菌’對美西林具抗藥性的金黃色葡萄球 菌（MRSA) ’對美西林具抗藥性的上皮葡萄球菌（mrse)， 糞腸琢菌’大腸埃希氏桿菌，流行感冒嗜血捍菌，肺炎克 雷白氏桿菌，產氣莢膜梭狀芽孢桿菌’卡他莫拉菌’肺炎 球菌3 本發明化合物很高的對所有沒-内醯胺酶的抗性，對腎 脫氫肢酶也相當穩定。 所以，本發明化合物可用於治療人及動物由多種病原菌 所引起的疾病。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------\------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 疋以’根據本發明的另—方面，發明人等提供式⑴化合 物或其生理上可接受的鹽用以治療或預防人或動物的系统 性的局部的細菌感染。 … 根據本發明的另一方面，發明人等提供式⑴化合物或立 生理上可接受的鹽用以製造治療人或動物的系統性的局部 的細菌感染的治療劑。 . -13- 尺度關悄 CNS ) ~---—--- 第8611幻92號專利申請案 中文補充說明書（89年5 & 申請人於申請時說明書中已載明本發明化合物對抗23株對甲氧西 林具抗藥性的金黃色葡萄球菌（MRSA)之活性。申請人現比較本發 明實例5之化合物及下列引證案化合物與二個標準化學品， imipenem及oxacillin對抗24個化性重要之MRSA株且鑑定各mic 90值（毫克/升）。 化合物 MIC 90毫克/升 本發明實例5 4 EPA 0416953A2 實例 43 >32 EPA0422596A2 實例 1〇 >32 US 5426104 實例 1 32 Imipenem >32 Oxacillin >32 這些結果與申請時說明書中數據顯示本發明化合物較先前化合物 顯著有效對抗MRSA菌株。 關於貴局引用引證案，申請人茲補充說明如下： EPA 04169532A2 相當於 USP 540793 卜 USP 5587374 涵蓋 EPA 〇4丨69532八2内化合物之酯前藥’詳言之為該案實例43之化合物的 U ATYPE\WCK\CCK\B\5103 ISUP.DOC S? 4 3 8 8 ο 2 _第^6丨18丨92號專利申請案 中文說明書修正頁(89年5月） 触& 0 A5 四、中文發明摘要（發明之名稱：具抗菌活性之環外亞甲基衍生物及其製備方） 法與醫藥組合物 一種式（I)化合物
    (1) 其鹽及其易被代謝的酷， 其中R代表視需要取代的芳基或雜芳基； A代表伸丙基鏈，或A是三員的鏈，其中之一是選自氧或 硫原子或N Η基團，或其經取代的衍生物，其他二員是亞曱 基，具抗菌活性，其製備方法及其在醫學上的用途。 (： '·ΕΧ0ΜΕΤΗΥίΕΝΕ derivatives having ANTIBACTERIAL ACTIVITY AND THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION" A compound of formula (I)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先M讀背面之注意事項再填寫本育各欄) salts and metabolically labile esters thereof, wherein R represents optionally substituted aryl or heteroaryi group; A represents a propylene chain or A is a chain of 3 members one of which is selected from an oxygen or sulphur atom or the group NH or a substituted derivative thereof and the other two members are methylene groups, having antibacterial activity, processes for their preparation and to their use in medicine. 尺度適用t國國家橾率（CNS)A^規格（2l〇X297公釐） -2 - '公 ΛίΓ^μ] «43 88 0 2 "l:>第f6〗18192號專利申請案 -請專利範圍修正本(89年12月溪 六、申請專利範圍 A8 B8 補充 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 1. 一種通式（I)化合物 OH
    及其鹽， 其中R是選自吡啶基（視需要是經一或二個取代基取 代的，此等取代基可相同或相異’係選自甲基，氯， 甲氧基，硝基，胺基，乙醯胺基，氰基），2 _苯硫基 (視需要是經甲基取代的），吡啶-4_基，胺甲醯基甲 基’ 2 -嘍吐基（視需要是經苯基，吡啶_4_基取代 的），4-六氫吡啶基，3 _苯并苯硫基，2 _苯幷苯硫 基’ 2 -苯并嘧唑基’ 2_苯并呋喃基，2_乙基胺基哼 峻并[4-5-c]吡啶_7_基或2 _呋喃基[3,2_c]吡啶或苯基， 或經一或二個取代基取代的苯基，此等取代基可相同 或相異，選自氟，氣，硝基，氰基’羥基，羥基甲 基’苯氧基，吡啶基， A是選自伸丙基（ch2)3或CHSCH2的基團a 2. 根據申έ青專利範圍第〗項之化合物，其中A是伸丙基 鏈。 3. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係 (8S，9R，iOS，12R)-l-氮-10-(1-羥基乙基）-U-氧-4-[(E)- 本紙沬尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） I - ^—^1 I I m ί I --- ----- n J ^^ (#先閩讀背面之注意事項再填寫本頁)
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