JP2024023325A - 補体因子ｂ阻害剤及びその医薬組成物、製造方法並びに用途 - Google Patents

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Linbo Luan
陳永凱
Yongkai Chen
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Abstract

【課題】新規な補体因子B阻害剤及びその医薬組成物、製造方法並びに用途を提供する。【解決手段】式（I）で示されるピペリジン含有のヘテロ環状化合物である。TIFF2024023325000275.tif33169【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本願は、出願人が2020年8月7日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が202010790872.8、発明の名称が「補体因子B阻害剤及びその医薬組成物、製造方法並びに用途」である先行出願の優先権を主張する。当該先行出願の全文は、引用により本願に組み込まれる。
〔技術分野〕
本発明は、医薬分野に属し、具体的に、補体因子B阻害剤及びその医薬組成物、製造方法並びに用途に関する。
〔背景技術〕
補体は、免疫系における可溶性パターン認識分子の一種であり、複数種のエフェクター機能を実行することができる。自然条件下で、補体成分は不活性なチモーゲンの形で存在し、複数種の特異的と非特異的免疫学的機序によってこれらの不活性なチモーゲンが分解され、活性な大断片と小断片が形成される。そのうち、大断片は通常、病原体又は細胞の表面にとどまり、後者を溶解させるか、又はそのクリアランスを加速させ、小断片は、細胞の表面から離れ、複数種の炎症反応を仲介する。補体の活性化は緊密に繋がっている2つのプロセスで構成され、且つ、それにより補体活性化のカスケード反応を形成する。現在既知の補体活性化経路には、主に古典経路、レクチン経路、第2経路の3つが含まれている。3つの補体活性化経路は、開始機序と活性化順序が異なっているが、共通の末端経路を有する。そのうち、第2経路の活性化は抗原抗体複合体に依存せず、通常は細胞の表面に堆積したC3bがB因子と結合し、血清中のD因子によって分解されやすい状態になり、このプロセスではB因子がBaとBbに分解され、その後、C3bとBbが複合体を形成し、第2経路中のC3インベルターゼC3bBbになり、このプロセスでは、補体因子Bが補体カスケードの第2経路活性化において初期と中心的な役割を果たす。ここで、C3bは、C3インベルターゼがC3を分解した後に現れた生成物であるだけでなく、第2経路C3インベルターゼの構成部分でもあり、それにより古典経路と第2経路が相互に影響を及ぼすフィードバック増幅機序が形成される。現在の研究では、血液性、自己免疫性、炎症性及び神経変性などの複数種の疾患が補体系の機能異常に繋がることが見出されている。
発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は、持続的溶血性慢性疾患であり、病因は、1つ又は複数の造血幹細胞が後天性体細胞PIG-Aで遺伝子変異して引き起こされた非悪性のクローン性疾患であり、超希少血液疾患に属する（Medicine（Baltimore）1997, 76（2）: 63-93）。疾患の経過は、様々な程度の溶血の悪化（発作性）、慢性又は再発性の急性血管内溶血又はその後の静脈/動脈血栓の形成に表れ、最終的に進行性の末端器官の損傷や死亡になり、慢性血管内溶血、ヘモグロビン尿及びヘモジデリン尿を主な表現とする典型的なPNHであるが、患者のほとんどはよく非典型的であり、潜行性に発症し、疾患の経過が長く、疾患の重症度が様々である。
赤血球の表面には、補体経路の活性化を阻害するタンパク質が10数種あり、何れもグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）によってその細胞膜にアンカーされており、GPI-アンカー型タンパク質（AP）と総称され、現在、PNHの発症機序は、まず、造血幹細胞が一定の条件下で突然変異が起こり、且つグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）が欠損したPNHクローンを産生し、次に、何らかの要因（現在、免疫要因とよく考えられている）によって造血機能損傷又は造血機能衰弱が起こり、PNHクローンは正常なクローンよりも増殖上の優位性を獲得すると考えられている。GPIに接続される複数種の抗原も、PNH細胞の生物学的挙動への解釈の複雑さを引き起こし、そのうち、補体経路の活性化を阻害する最も重要なタンパク質C3インベルターゼ崩壊促進因子CD55及び膜攻撃複合体（MAC）阻害因子CD59とPNHとは、発症機序、臨床所見、診断及び治療において密接に関連している（Frontiers in Immunology 2019, 10, 1157）。CD59は、C5b-8複合体へのC9の侵入を阻止することで、膜攻撃単位の形成を阻止し、補体端末の攻撃応答を阻害する作用を果たすことができる。現在、PNHの典型的な所見である血管内溶血及び血栓は、CD59欠乏によって引き起こされると考えられている。先天性CD59欠乏症患者は、多くのPNHの典型的な症状、例えば、血管内溶血、ヘモグロビン尿及び静脈血栓などを表すことが報告されている。PNH患者では、GPI合成欠損によりCD59が赤血球の細胞膜に結合できないことで、補体経路の活性化を阻害する機能が失われるため、補体経路の異常な活性化が発生され、且つ赤血球へ攻撃することになり、血管内溶血、ヘモグロビン尿及び平滑筋機能障害などの複数種の臨床所見が引き起こされてしまう。現在、造血幹細胞移植による正常な造血機能の回復以外に、PNHの有効な治療法はまだない。造血幹細胞移植には一定のリスクがあり、且つPNHが良性のクローン性疾患であるため、溶血発症の制御は、依然としてこの疾患の臨床治療の主な対策である。現在、エクリズマブ（Eculizumab）のみがPNHの治療薬として承認されている。しかし、エクリズマブにより治療されても貧血現象が現れる患者が多く、そして、依然として持続的な輸血を必要とする患者が多い。また、投与方式において、エクリズマブは静脈内注射しなければならない。従って、PNH用の補体経路の新規阻害剤の開発は、重要な意味をもっている。
IgANは、最もよく見られる原発性系球体腎炎であり、この疾患は、免疫蛍光によりメサンギウム領域にIgA堆積を有することが示されることを特徴とし、その臨床所見は様々であり、通常の所見は、反復発作される顕微鏡的又は肉眼的血尿である。既存の資料によると、IgANの発生は、先天性又は後天性免疫調整異常に関連している。ウィルス、細菌及び食物タンパク質などによる気道又は消化管への刺激作用により、粘膜IgA1合成が増加され、又はIgA1を含む免疫複合体がメサンギウム領域に堆積され、且つ補体の第2経路が活性化され、糸球体の損傷が引き起こされることになる。ヒトIgA分子は、IgA1とIgA2の2つのアイソフォームに分けられ、そのうち、IgA1は、健康な個体の血液循環の主な形態（約85%を占める）であり、IgAN患者の系球体メサンギウム領域に堆積された主な成分でもある。IgA分子は、単量体と多量体の2つの形で存在することができる。IgA1分子は、第1と第2の定常領域の間に特別な重鎖ヒンジ領域を持っており、O-結合型グリカン基の結合部位のドメインとすることができる。近年の研究では、IgAN患者の血清中及び系球体メサンギウム領域に堆積されたIgA分子は、主にグリコシル化が欠損したIgA1（gd-IgA1）であることが分かる。現在、IgANの発症機序の開始部分は、gd-IgA1に発生された異常の増加であると考えられている。
90%を超えたIgAN患者は、系球体メサンギウム領域に補体C3の堆積を伴っている。75%～100%のIgAN患者は、腎組織内にプロパーディンとIgA、C3の共堆積が存在し、30%～90%のIgAN患者は、腎組織に補体因子H、IgA、C3の共堆積が存在している。腎組織内での堆積以外に、幾つかの研究では、また、IgAN患者の血漿中の補体第2経路のマーカーレベルもIgANの活動性に関連することが発見された（J Nephrol 2013, 26（4）: 708-715）。研究によると、腎組織と尿中のC3a及び腎組織中のC3a受容体は、腎損傷の活動性及び重症度に顕著に関連することが確認された（J clin Immunol 2014, 34（2）: 224-232）。別の研究によると、体外条件下で、IgAは補体第2経路を活性化できることが確認された。このプロセスでは、IgAヒンジ領域の異常は決定的な役割を果たさず、IgA多量体の形成はその肝心な部分となっている（Eur J Immunol 1987, 17（3）: 321-326）。現在、系球体メサンギウム領域における補体C3の堆積は、既にIgANの補助的な診断マーカーの一つとなっている。163例のIgAN患者の腎組織に対してC3c及びC3d免疫蛍光検出を行った研究の結果、C3cの堆積強度がC3dの堆積強度よりも高いIgAN患者は、系球体濾過率が更に低く、系球体毛細血管内増殖の発生率が更に高く、血尿も更にひどいことが示され、系球体C3cの堆積がIgANの活動性病変に関連することが示唆されている（Am J Nephrol. 2000, 20（2）:122-128）。現在、臨床的に、IgANを治療するための特効薬はなく、主にジェネリック薬であるレニンアンギオテンシン阻害剤（ACEI又はARB）、グルココルチコイド及び様々な免疫阻害剤などである。また、このような薬物の安全性も無視できない問題となり、例えば、グルココルチコイドはタンパク尿の低下作用があるが、STOP-IgAN試験とTESTING-I試験により、グルココルチコイドの潜在的な副作用が明らかに確認された（IgA nephropathy 2019, 95, 4, 750-756）。
関節炎はよく見られる慢性疾患であり、炎症、感染、退行、創傷又はその他の要因によって引き起こされた炎症性疾患であり、臨床所見は、関節の発赤、腫れ、熱、痛み、機能障害及び関節変形であり、人に激痛、動きの制限及び体の変形をさせることが多く、重症の場合、後遺障害を引き起こし、患者の生活品質に影響を与える。研究によると、K/BxNのマウス血清は補体B因子が欠損したマウスに関節炎を誘発することができないが、野生型マウスはK/BxNマウスの血清の誘発によって関節炎疾患が発症されることが発見された（Immunity, 2002, 16, 157-168）。これは、補体系がK/BxNマウス血清誘発関節炎モデルで重要な病原性作用を果たし、補体B因子が関節炎を治療する潜在的な標的であることが示されている。
補体カスケードに関連する他の疾患は、膜性腎症（MN）、C3系球体腎炎（C3G）、加齢黄斑変性症（AMD）、地理的萎縮症（GA）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、神経脊髓炎（NMO）、肝臓系炎症、炎症性腸疾患、皮膚筋炎と筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症（MG）、呼吸系疾患及び心臓血管などの疾患を更に含む。
現在、臨床治療用の補体因子B阻害剤の小分子薬物はまだ存在しておらず、現在既知及び研究中のプロジェクトとして、IONIS Pharmaceuticals Incによって開発されたオリゴヌクレオチド薬物は、補体因子B（CFB）の特異的阻害剤として補体第2経路障害に関連する疾患を治療、予防又は緩和する（WO2015038939）。Novartis AG社によって開発された小分子補体因子B阻害剤は、加齢黄斑変性症（AMD）などの疾患の治療に用いられ（WO2013164802, WO2013192345, WO2014143638, WO2015009616, WO2015066241）、C3GとIgANなどの疾患の治療に用いられる（WO2019043609A1）。Achillion Pharmaceuticals Inc.によって開発された小分子補体因子B阻害剤は、加齢黄斑変性症（AMD）などの疾患の治療に用いられる（WO2018005552）。
炎症と免疫性関連疾患は、多様性、難治性という特徴をもっており、市販されているPNH疾患の薬物はエクリズマブしかないが、値段が高いため、患者に多大な負担を与えると同時に、エクリズマブにより治療された後でも貧血現象が示される患者が多く、また、依然として持続的な輸血が必要な患者が多く、更に、投与方式では、エクリズマブは静脈内注射しなければならない。一方、IgANなどの幾つかの疾患は、今まで特効性の治療薬がない。このような分野では、満たされていない臨床ニーズがあり、医学的治療のために新しい小分子薬物の開発が必要となる。
〔発明の概要〕
上記技術問題を改善するため、本発明は、式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物を提供する：
Figure 2024023325000001
そのうち、R1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRaにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R2は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRbにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRcにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R4は、H、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRdにより置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C1-40アルキル-C（O）-、C3-40シクロアルキル-C（O）-、C1-40アルキル-S（O）2-、C3-40シクロアルキル-C（O）2-から選ばれ、
R5は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のReにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R6は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRfにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R7は、水素、OH、CN、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRgにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
或いは、R1、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換された5～20員環構造を形成し、上記5～20員環構造は、例えば、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
或いは、R6、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRiにより置換された5～20員環構造を形成し、上記5～20員環構造は、例えば、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
Cyは、独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個又はそれ以上の置換基により置換されたC3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C3-40シクロアルキル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルケニル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキニル-C1-40アルキル-、C6-20アリール-C1-40アルキル-、5～20員ヘテロアリール-C1-40アルキル-、3～20員ヘテロシクリル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルケニル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキニル-C1-40アルキル-、C6-20アリール-C1-40アルキル-、5～20員ヘテロアリール-C1-40アルキル-、3～20員ヘテロシクリル-C1-40アルキル-から選ばれ、そのうち、基Cy中の上記3～20員ヘテロシクリル基は、N、O、Sから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含み、
R8、R9は相同又は相異であり、互いに独立的にH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C3-40シクロアルキル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルケニル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキニル-C1-40アルキル-、C6-20アリール-C1-40アルキル-、5～20員ヘテロアリール-C1-40アルキル-、3～20員ヘテロシクリル-C1-40アルキル-から選ばれ、
R10、R11は相同又は相異であり、互いに独立的にH、存在せず、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
或いは、R8、R9は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換された5～20員環構造を形成し、上記5～20員環構造は、例えば、C3-20シクロアルキル基、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
或いは、R10、R11は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換された5～20員環構造を形成し、上記5～20員環構造は、例えば、C3-20シクロアルキル基、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
それぞれのRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rkは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NO2、オキソ（=O）、チオ（=S）、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C1-40アルキルチオ基、C2-40アルケニルチオ基、C2-40アルキニルチオ基、C3-40シクロアルキルチオ基、C3-40シクロアルケニルチオ基、C3-40シクロアルキニルチオ基、C6-20アリールチオ基、5～20員ヘテロアリールチオ基、3～20員ヘテロシクリルチオ基、NH2、-C（O）R12、-C（O）OR13、-OC（O）R14、-S（O）2R15、-S（O）2OR16、-OS（O）2R17、-B（OR18）（OR19）、-P（O）（OR20）（OR21）、
Figure 2024023325000002
から選ばれ、
それぞれのRpは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NO2、オキソ（=O）、チオ（=S）、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRqにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C1-40アルキルチオ基、C2-40アルケニルチオ基、C2-40アルキニルチオ基、C3-40シクロアルキルチオ基、C3-40シクロアルケニルチオ基、C3-40シクロアルキニルチオ基、C6-20アリールチオ基、5～20員ヘテロアリールチオ基、3～20員ヘテロシクリルチオ基、NH2、-C（O）R121、-C（O）OR131、-OC（O）R141、-S（O）2R151、-S（O）2OR161、-OS（O）2R171、-B（OR181）（OR191）、-P（O）（OR201）（OR211）、
Figure 2024023325000003
から選ばれ、
それぞれのRqは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NO2、オキソ（=O）、チオ（=S）、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C1-40アルキルチオ基、C2-40アルケニルチオ基、C2-40アルキニルチオ基、C3-40シクロアルキルチオ基、C3-40シクロアルケニルチオ基、C3-40シクロアルキニルチオ基、C6-20アリールチオ基、5～20員ヘテロアリールチオ基、3～20員ヘテロシクリルチオ基、NH2、-C（O）C1-40アルキル基、-C（O）NH2、-C（O）NHC1-40アルキル基、-C（O）-NH-OH、-COOC1-40アルキル基、-COOH、-OC（O）C1-40アルキル基、-OC（O）H、-S（O）2C1-40アルキル基、S（O）2H、-S（O）2OC1-40アルキル基、-OS（O）2C1-40アルキル基、-P（O）（OH）2、-B（OH）2、
Figure 2024023325000004
から選ばれ、
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R121、R131、R141、R151、R161、R171、R181、R191、R201、R211、R122、R132、R142、R152、R162、R172、R182、R192、R202、R212は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRaにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R2は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRbにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRcにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R4は、H、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRdにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R5は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のReにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R6は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRｆにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれる。
R7は、水素、OH、CN、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRgにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、選択として、R1、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換されたC5-10シクロアルケニル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロシクリル基、5～10員ヘテロアリール基、例えば、C5-6シクロアルケニル基、C6アリール基、5～6員ヘテロシクリル基、5～6員ヘテロアリール基を形成してもよい。好ましくは、上記5～6員ヘテロシクリル基と5～6員ヘテロアリール基には、例えばO、S及びNから選ばれる1、2、3、4、5個又はそれ以上のヘテロ原子が含まれ、そのうち、NとSは任意選択的に酸化されないか、又は様々な酸化状態に酸化されてもよい。実例として、R1、R7は、それらと接続された原子と共に式（I）中のインドール基と縮合した、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換されたシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基（そのうち、硫黄原子は酸化されないか、又は-S（O）2-イルに酸化される）を形成してもよい。
本発明の実施形態によれば、選択として、R6、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRiにより置換されたC5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基、例えば、C5-6シクロアルケニル基、C6アリール基、5～6員ヘテロシクリル基、5～6員ヘテロアリール基を形成してもよい。好ましくは、上記5～6員ヘテロシクリル基と5～6員ヘテロアリール基には、例えばO、S及びNから選ばれる1、2、3、4、5個又はそれ以上のヘテロ原子が含まれ、そのうち、NとSは任意選択的に酸化されないか、又は様々な酸化状態に酸化されてもよい。実例として、R6、R7は、それらと接続された原子と共に式（I）中のインドール基と縮合した、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換されたシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基（そのうち、硫黄原子は酸化されないか、又は-S（O）2-イルに酸化される）を形成してもよい。
本発明の実施形態によれば、Cyは、独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個又はそれ以上の置換基により置換されたC3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれてもよく、そのうち、基Cy中の上記3～20員ヘテロシクリル基は、N、O、Sから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含む。
本発明の好ましい実施形態によれば、Cyは、R8、R9、R10及びR11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個の置換基により置換された3～20員ヘテロシクリル基から選ばれてもよく、例えば、Cyは、R8、R9、R10及びR11により置換され、且つ任意選択的に更に独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3又は4個の置換基により置換可能な3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、基Cy中の上記3～20員ヘテロシクリル基は、N、O、Sから選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含む。
本発明の例示的な実施形態によれば、Cyは、下記飽和又は不飽和の非芳香族炭素環又はヘテロ環式環系、即ち、4-、5-、6-又は7-員の単環、7-、8-、9-、10-、11-又は12-員の二環（例えば、縮合環、架橋環、スピロ環）或いは10-、11-、12-、13-、14-又は15-員の三環式環系から選ばれてもよく、そして上記ヘテロ環式環系は、O、S及びNから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含み、そのうち、もし存在する場合、N原子とS原子は任意選択的に酸化されないか、又は様々な酸化状態に酸化されてもよい。
本発明の例示的な実施形態によれば、Cyは、1個のN原子と任意選択的に存在するか又は存在しないO又はSから選ばれる1又は2個の原子を含む。好ましくは、Cyが二環式環系から選ばれる場合、N原子とO原子又はS原子は二環における異なる環構造内にある。
本発明の例示的な実施形態によれば、Cyは多くとも2個のヘテロ原子を含み、且つそのうち1個のみがN原子から選ばれる。
本発明の例示的な実施形態によれば、Cyは、下記のシクリル基、即ち、
ピペリジニル基、
シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基から選ばれる環系と縮合したピペリジニル基、
アザ及び/又はオキサのスピロ［2.4］、［3.4］、［4.4］、［2.5］、［3.5］、［4.5］又は［5.5］シクリル基、
アザ及び/又はオキサの二環式［2.2.1］、［2.2.2］、［3.2.1］、［3.2.2］又は［3.3.2］シクリル基
から選ばれてもよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、Cy中のN原子は、式（I）のCy基とR7基が共通するC原子と結合してもよい。
実例として、Cyは、単環、縮合環、架橋環基、例えば、
ピペリジニル基、
Figure 2024023325000005
という基から選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、R8は、任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC6-10アリール基、5～10員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、例えば、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、フラニル基、ピラニル基、ベンゾシクロヘキサン基、ベンゾシクロペンタン基、ベンゾフラニル基、ベンゾテトラヒドロフラニル基から選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、R9は相同又は相異であり、互いに独立的にH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、選択として、R8、R9は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC5-10シクロアルケニル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロシクリル基、5～10員ヘテロアリール基を形成してもよい。
本発明の実施形態によれば、R10、R11は相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、選択として、R10、R11は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC5-10シクロアルケニル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロシクリル基、5～10員ヘテロアリール基を形成してもよい。
本発明の実施形態によれば、それぞれのRjは相同又は相異であり、互いに独立的に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～10員ヘテロアリールオキシ基、3～10員ヘテロシクリルオキシ基、NH2、-C（O）R12、-C（O）OR13、-B（OR18）（OR19）、-P（O）（OR20）（OR21）、
Figure 2024023325000006
から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、それぞれのRkは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、それぞれのRpは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRqにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2、-C（O）R121、-C（O）OR131、-B（OR181）（OR191）、-P（O）（OR201）（OR211）、
Figure 2024023325000007
から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、Rqは上述した定義を有する。
本発明の実施形態によれば、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R121、R131、R181、R191、R201、R211は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、式（I）で示される化合物は、式（I-1）又は式（I-2）で示される構造を有してもよい：
Figure 2024023325000008
そのうち、WはCH、O又はSから選ばれ、
Y、Zは相同又は相異であり、互いに独立的にCHR11、O又はSから選ばれ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11は、独立的に上記の式（I）中の定義を有する。
本発明の実施形態によれば、好適な場合、WとZ又はZとYの間は、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合を形成してもよい。
本発明の実施形態によれば、WがO又はSから選ばれる場合、R10は存在しない。
本発明の実施形態によれば、WがCHから選ばれる場合、R10は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、そのうち、Rkは上述した定義を有する。
本発明の実施形態によれば、式（I）で示される化合物は、式（I-3）又は式（I-4）で示される構造を有してもよい：
Figure 2024023325000009
そのうち、W、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10、Rjは、独立的に上述した定義を有し、
nは、1、2、3、4又は5から選ばる。
本発明の実施形態によれば、nは、1、2又は3から選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、それぞれのRjは、フェニル基の2-、3-、4-又は5-位での置換基であってもよい。
本発明の実施形態によれば、それぞれのRjは、独立的に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基、NH2、-C（O）R12、-C（O）OR13、-B（OR18）（OR19）、-P（O）（OR20）（OR21）、
Figure 2024023325000010
から選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、R10は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基）、C3-8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）、3～6員ヘテロシクリル基（例えば、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基）、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、それぞれのRkは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基）、C3-8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）、C6-10アリール基（例えば、フェニル基）、5～6員ヘテロアリール基（例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基）、3～6員ヘテロシクリル基（例えば、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基）、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、それぞれのRpは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン（F、Cl、Br又はI）、OH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRqにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、上記化合物及びその置換基（例えば、メチル基、エチル基）中の1、2、3個又はそれ以上のH原子は、任意選択的にその同位体（例えば、D）で置換されて、CD3、C2D5のようなの基を形成してもよい。
本発明の実施形態によれば、式（I）で示される化合物は、下記の化合物から選ばれてもよい：
Figure 2024023325000011
Figure 2024023325000012
Figure 2024023325000013
Figure 2024023325000014
Figure 2024023325000015
Figure 2024023325000016
Figure 2024023325000017
Figure 2024023325000018
Figure 2024023325000019
本発明は、式（IV）で示される化合物を更に提供する：
Figure 2024023325000020
そのうち、PGは保護基であり、
R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に上述した定義を有する。
本発明は、式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物の製造における、式（IV）で示される化合物の用途を更に提供する。
本発明は、式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物を出発物質として反応させて式（Ia）の化合物を得て、R4がHである式（I）で示される化合物を得ること：
Figure 2024023325000021
及び、任意選択的に、式（Ia）の化合物をR4-L1と反応させ、R4が上記の定義におけるH以外の基である式（I）で示される化合物を得ることを含み、
そのうち、PG、R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に上述した定義を有し、
L1は、OH、F、Cl、Br、I、ハロC1-40アルキル基などの脱離基である、方法を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、PGは、アミノ保護基から選ばれてもよい。そのうち、好適なPGは、C1-40アルキル基、C6-20アリールC1-40アルキル-、例えば、tert-ブチル基、イソプロピル基、ベンジル基、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、トリフルオロアセチル基から選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、式（IV）の化合物は、保護基PGを除去した条件下で反応し、式（I）の化合物を得る。上記の保護基PGを除去する条件は、当業者に知られているような反応条件である。
本発明は、式（IV）で示される化合物の製造方法であって、式（II）の化合物と式（III）の化合物を反応させて式（IV）で示される化合物を得ることを含み、
Figure 2024023325000022
そのうち、PG、R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に上述した定義を有する、方法を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法は、有機溶剤などの溶剤の存在下で行ってもよい。例えば、上記有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノールなどのアルコール類、エチルプロピルエーテル、n-ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジn-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルと、エチレンオキサイド及び/又はプロピレンオキサイドのポリエーテルなどのエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、及びフッ素と塩素原子により置換可能な種類、例えば、メチレン塩化物、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなどの脂肪族、環脂肪族又は芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル及びジメチルカーボネート、ジブチルカーボネート又はビニルカーボネートなどのエステル類から選ばれる少なくとも1つであってもよい。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法は、還元剤の存在下で行ってもよく、上記還元剤は、炭素-窒素二重結合を還元するためであり、上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素酢酸ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムから選ばれてもよい。
本発明は、治療有効量の式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物のうちの少なくとも1つを含む医薬組成物を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、上記医薬組成物は、1種又は複数種の薬学的に許容される添加物を更に含む。
本発明の実施形態によれば、上記医薬組成物は、1種又は複数種の追加の治療剤を更に含んでもよい。
本発明は、補体第2経路の活性化に関連する疾患を治療する方法であって、患者に予防又は治療有効量の式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物のうちの少なくとも1つを投与する、方法を更に提供する。
上記の補体第2経路の活性化に関連する疾患は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、原発性系球体腎炎（IgAN）、膜性腎症（MN）、C3系球体腎炎（C3G）、加齢黄斑変性症（AMD）、地理的萎縮症（GA）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、糖尿病性網膜症病変（DR）、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、神経脊髓炎（NMO）、関節炎、関節リウマチ、肝臓系炎症、皮膚筋炎と筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症（MG）、呼吸系疾患及び心臓血管などの疾患を含む。
幾つかの実施形態において、上記患者はヒトである。
本発明は、補体第2経路の活性化に関連する疾患に使用される式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物のうちの少なくとも1つ、又はその医薬組成物を更に提供する。
本発明は、薬物の製造における、式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物のうちの少なくとも1つの用途を更に提供する。
上記薬物は、補体第2経路の活性化に関連する疾患に使用されてもよい。
薬物である場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤分野でよく知られている方法に従って製造することができ、様々な経路で投与することができるが、これは、局所的又は全身的治療を必要とするかどうか及び治療される区域によって決定される。局所的に（例えば、経皮、皮膚、眼及び鼻内、膣と直腸を含む粘膜による投薬）、経肺（例えば、噴霧器によることを含む粉末又はエアゾール剤の吸い込み又は吹き込みにより、気管内、鼻内）、経口又は非経口で投与してもよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内注射又は輸注、或いは鞘内や脳室内などの頭蓋内投与を含む。非経口投与は、単回大用量形態で投与してもよく、或いは、例えば連続灌入ポンプによって投与してもよい。局所的に投与される医薬組成物及び製剤は、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル剤、点滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び粉末剤を含んでもよい。通常の薬物担体、水、粉末又は油性基質、増粘剤などは、必須又は必要であり得る。
本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分を賦形剤と混合し、賦形剤によって希釈するか、又は例えばカプセル、小薬袋、紙又は他の容器形のような担体内に入れる。賦形剤は希釈剤として使用される場合、固体、半固体又は液体物質であってもよく、溶媒、担体又は活性成分の媒体として使用される。従って、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、外用錠剤、小薬袋、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体又は液体溶媒に溶解されたもの）、例えば10重量%にも達した活性化合物を含む軟膏剤、軟・硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液及び無菌包装粉末などの形であってもよい。
好適な賦形剤の幾つかの実例は、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、キサンタンガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースを含む。製剤は、滑石粉、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、安息香酸メチルと安息香酸ヒドロキシプロピルなどの防腐剤、甘味料と矯味薬を含んでもよい。本発明の組成物は、患者への投与後に活性成分を即時放出、徐放又は遅延放出する作用が提供されるように、当該分野で既知の方法により調製してもよい。
組成物は単位剤形で調製してもよく、1用量当たり約5～1000 mg、より一般的には約100～500 mgの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、物理的に分離された、ヒト患者及び他の哺乳動物用の単一用量として好適な単位を指し、各単位は、好適な薬物賦形剤と混合された、計算で所望の治療効果をもたらすことができる所定量の活性物質を含む。
活性化合物の有効用量の範囲は非常に大きくてもよく、通常、薬用有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、医師により、治療される病症、選択される投与経路、投与される実際の化合物、患者個体の年齢、重量と反応、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って決定されることが理解できる。
錠剤などの固体組成物の製造は、主な活性成分を薬物賦形剤と混合し、本発明の化合物を含む均一な混合物である固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるという場合は、活性成分が一般的に組成物全体に均一に分布していることで、当該組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等有効な単位剤形に容易に分割できることを意味する。そして、当該固体予備処方を上記タイプの本発明の活性成分を約0.1～1000 mg含む単位剤形に分割する。
本発明の錠剤又は丸剤をコーティング又は複合し、長時間作用という利点を提供する剤形を得ることができる。例えば、錠剤又は丸剤は内用量成分と外用量成分を含み、後者は前者の被膜形態である。腸溶性層によって2つの成分を分離することができ、腸溶性層は、内部成分が十二指腸を完全に通過するか又は遅延放出されるように、胃内で崩壊を阻止するためのものである。複数の物質は、このような腸溶性層又はコーティング剤に使用可能であり、このような物質は、複数種の高分子酸、及び高分子酸とこのような物質、例えばシェラック、セチルアルコール、セルロースアセテートとの混合物を含む。
その中に本発明の化合物及び組成物を組み込んでもよく、経口又は注射投与用の液体形態は、水溶液、適当に味を矯正したシロップ剤、水又は油懸濁液、綿子油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油で味を矯正した乳剤、及びエリキシル剤と類似の薬用溶媒を含む。
吸い込み又は吹き込み用の組成物は、薬学的に許容される水又は有機溶剤又はその混合物の溶液剤、及び懸濁液、粉末剤を含む。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。ある実施形態において、経口又は鼻呼吸経路を介して組成物を投与することで、局所的又は全身的な作用を達成する。不活性なガスを使用することにより、組成物を霧化することができる。アトマイザーから直接霧化溶液を吸い込んでもよく、或いはアトマイザーはマスクカーテン又は間欠正圧呼吸機に接続されてもよい。経口又は好適な方法で製剤を送達する装置によって鼻を介して溶液、懸濁液又は粉末組成物を投与することができる。
患者に投与される化合物又は組成物の量は一定ではなく、投与される薬物、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方式などによって決定される。治療用途において、疾患に罹患した患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するか又は少なくとも部分的に抑制するのに十分な量の組成物を投与することができる。有効用量は、治療される疾患の状態及び主治臨床医師の判断によって決定すべきであり、当該判断は、例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び一般的な状況などの要素によって決定される。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であってもよい。通常の滅菌技術により、又は濾過滅菌により、これらの組成物を滅菌することができる。水溶液包装をそのまま使用してもよく、又は凍結乾燥して、投与前に凍結乾燥製剤を無菌水性担体と混合してもよい。化合物製剤のpHは通常3～11、より好ましくは5～9、最も好ましくは7～8である。ある上記賦形剤、担体又は安定剤を使用することで、薬物塩が形成されることが理解できる。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療される具体的な用途、化合物の投与方法、患者の健康と状態、及び処方を下す医師の判断により決定することができる。本発明の化合物の医薬組成物における割合又は濃度は、一定でなくてもよく、用量、化学特性（例えば、疎水性）及び投与経路を含む様々な要因によって決定される。本発明の化合物は、非経口投与のために、例えば、約0.1～10%w/vの当該化合物を含む生理緩衝水溶液により提供されてもよい。ある典型的な用量範囲は、約1 μg/kg～約1 g/kg体重/日である。ある実施形態において、用量範囲は、約0.01 mg/kg～約100 mg/kg体重/日である。用量は、疾患又は病症の種類と進行度、具体的な患者の一般的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的効力、賦形剤製剤及びその投与経路のような変数に依存する可能性が高い。体外又は動物モデル試験システムによって導出された用量-反応曲線の外挿により、有効用量を得ることができる。
〔有益な効果〕
本発明により提供される化合物は、良好な補体因子B調節/阻害作用を有し、補体第2経路の活性化に関連する病症と疾患の治療、及びこのような病症と疾患に使用される薬物の製造に用いることができる。しかも、上記化合物の薬物動態、肝臓ミクロソーム安定性などの性能は良好である。
〔図面の簡単な説明〕
＜図１＞生物学的実施例におけるカニクイザルの血中薬物濃度曲線の実験データ（ng/mL）である。
＜図２＞生物学的実施例におけるカニクイザルの血清AP活性曲線の実験データ（0 hに対する%）である。
＜図３＞生物学的実施例における連鎖球菌により誘導されたラット関節リウマチの実験データである。
〔用語の定義と説明〕
特に明記しない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義には、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義などが含まれており、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。このような組み合わせと結合後の基の定義及び化合物の構造は、本願の明細書及び/又は特許請求の範囲に記載された範囲内であると理解すべきである。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載された数値範囲は、少なくともその中のそれぞれの具体的な整数値が記載されていることに相当する。例えば、数値範囲「1～40」は、数値範囲「1～10」におけるそれぞれの整数値である1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、及び数値範囲「11～40」における各整数値である11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40が記載されていることに相当する。また、ある数値範囲が「数」と定義される場合、当該範囲の2つの端点、当該範囲におけるそれぞれの整数及び当該範囲におけるそれぞれの小数が記載されていると理解すべきである。例えば、「0～10の数」は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10のそれぞれの整数が記載されているだけでなく、更に少なくとも各整数のそれぞれと0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9との和も記載されていると理解すべきである。
本明細書では、1、2個又はそれ以上を記載する場合、「それ以上」とは、2よりも大きい、例えば3以上の整数、例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10を指すべきであると理解すべきである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
「C1-40アルキル基」という用語は、1～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を表すと理解すべきである。例えば、「C1-10アルキル基」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を表し、「C1-6アルキル基」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を表す。上記アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、2-エチルブチル基、1-エチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基や1,2-ジメチルブチル基など又はそれらの異性体である。
「C2-40アルケニル基」という用語は、好ましくは1つ又は複数の二重結合を含むと共に2～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を表すと理解すべきであり、「C2-10アルケニル基」が好ましい。「C2-10アルケニル基」は、好ましくは1つ又は複数の二重結合を含むと共に2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有し、例えば、2、3、4、5又は6個の炭素原子（即ち、C2-6アルケニル基）を有し、2又は3個の炭素原子（即ち、C2-3アルケニル基）を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を表すと理解すべきである。上記アルケニル基が1より多い二重結合を含む場合、上記二重結合は互いに分離又は共役していてもよいと理解すべきである。上記アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、(E)-2-メチルビニル基、(Z)-2-メチルビニル基、(E)-ブト-2-エニル基、(Z)-ブト-2-エニル基、(E)-ブト-1-エニル基、(Z)-ブト-1-エニル基、ペント-4-エニル基、(E)-ペント-3-エニル基、(Z)-ペント-3-エニル基、(E)-ペント-2-エニル基、(Z)-ペント-2-エニル基、(E)-ペント-1-エニル基、(Z)-ペント-1-エニル基、ヘキシ-5-エニル基、(E)-ヘキシ-4-エニル基、(Z)-ヘキシ-4-エニル基、(E)-ヘキシ-3-エニル基、(Z)-ヘキシ-3-エニル基、(E)-ヘキシ-2-エニル基、(Z)-ヘキシ-2-エニル基、(E)-ヘキシ-1-エニル基、(Z)-ヘキシ-1-エニル基、イソプロペニル基、2-メチルプロプ-2-エニル基、1-メチルプロプ-2-エニル基、2-メチルプロプ-1-エニル基、(E)-1-メチルプロプ-1-エニル基、(Z)-1-メチルプロプ-1-エニル基、3-メチルブト-3-エニル基、2-メチルブト-3-エニル基、1-メチルブト-3-エニル基、3-メチルブト-2-エニル基、(E)-2-メチルブト-2-エニル基、(Z)-2-メチルブト-2-エニル基、(E)-1-メチルブト-2-エニル基、(Z)-1-メチルブト-2-エニル基、(E)-3-メチルブト-1-エニル基、(Z)-3-メチルブト-1-エニル基、(E)-2-メチルブト-1-エニル基、(Z)-2-メチルブト-1-エニル基、(E)-1-メチルブト-1-エニル基、(Z)-1-メチルブト-1-エニル基、1,1-ジメチルプロプ-2-エニル基、1-エチルプロプ-1-エニル基、1-プロピルビニル基、1-イソプロピルビニル基である。
「C2-40アルキニル基」という用語は、1つ又は複数の三重結合を含むと共に2～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を表すと理解すべきであり、「C2-10アルキニル基」が好ましい。「C2-10アルキニル基」という用語は、好ましくは1つ又は複数の三重結合を含むと共に2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有し、例えば、2、3、4、5又は6個の炭素原子（即ち、C2-6アルキニル基）を有し、2又は3個の炭素原子（即ち、C2-3アルキニル基）を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を表すと理解すべきである。上記アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロプ-1-イニル基、プロプ-2-イニル基、ブト-1-イニル基、ブト-2-イニル基、ブト-3-イニル基、ペント-1-イニル基、ペント-2-イニル基、ペント-3-イニル基、ペント-4-イニル基、ヘキシ-1-イニル基、ヘキシ-2-イニル基、ヘキシ-3-イニル基、ヘキシ-4-イニル基、ヘキシ-5-イニル基、1-メチルプロプ-2-イニル基、2-メチルブト-3-イニル基、1-メチルブト-3-イニル基、1-メチルブト-2-イニル基、3-メチルブト-1-イニル基、1-エチルプロプ-2-イニル基、3-メチルペント-4-イニル基、2-メチルペント-4-イニル基、1-メチルペント-4-イニル基、2-メチルペント-3-イニル基、1-メチルペント-3-イニル基、4-メチルペント-2-イニル基、1-メチルペント-2-イニル基、4-メチルペント-1-イニル基、3-メチルペント-1-イニル基、2-エチルブト-3-イニル基、1-エチルブト-3-イニル基、1-エチルブト-2-イニル基、1-プロピルプロプ-2-イニル基、1-イソプロピルプロプ-2-イニル基、2,2-ジメチルブト-3-イニル基、1,1-ジメチルブト-3-イニル基、1,1-ジメチルブト-2-イニル基又は3,3-ジメチルブト-1-イニル基である。特に、上記アルキニル基は、エチニル基、プロプ-1-イニル基又はプロプ-2-イニル基である。
「C3-40シクロアルキル基」という用語は、3～40個の炭素原子を有する飽和の一価単環、二環（例えば縮合環、架橋環、スピロ環）式炭化水素環又は三環式アルカンを表すと理解すべきであり、「C3-10シクロアルキル基」が好ましい。「C3-10シクロアルキル基」という用語は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する飽和の一価単環、二環（例えば架橋環、スピロ環）式炭化水素環又は三環式アルカンを表すと理解すべきである。上記C3-10シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基やシクロデシル基などの単環式炭化水素基、又は、竜脳基、インドリル基、ヘキサヒドロインドリル基、テトラヒドロナフチル基、デカヒドロナフチル基、ジシクロ［2.1.1］ヘキシル基、ジシクロ［2.2.1］ヘプチル基、ジシクロ［2.2.1］ヘプテン基、6,6-ジメチルジシクロ［3.1.1］ヘプチル基、2,6,6-トリメチルジシクロ［3.1.1］ヘプチル基、ジシクロ［2.2.2］オクチル基、2,7-ジアザスピロ［3,5］ノナン基、2,6-ジアザスピロ［3,4］オクタン基などの二環式炭化水素基、又は、アダマンチル基などの三環式炭化水素基であってもよい。
特に定義のない限り、「3～20員ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は不飽和の非芳香族の環又は環系を指し、例えば、4-、5-、6-又は7-員の単環、7-、8-、9-、10-、11-又は12-員の二環（例えば縮合環、架橋環、スピロ環）又は10-、11-、12-、13-、14-又は15-員の三環式環系であり、且つO、S及びNから選ばれる少なくとも1個、例えば1、2、3、4、5個又はそれ以上のヘテロ原子を含み、そのうち、NとSは、窒素酸化物、-S（O）-又は-S（O）2-の状態が形成されるように、任意選択的に様々な酸化状態に酸化されてもよい。好ましくは、上記ヘテロシクリル基は、「3～10員ヘテロシクリル基」から選ばれてもよい。「3～10員ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系であり、且つO、S及びNから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含むものを指す。上記ヘテロシクリル基は、上記炭素原子の何れか1つ又は窒素原子（もし存在する場合）で分子の残りの部分と連結してもよい。上記ヘテロシクリル基は、縮合又は架橋式の環及びスピロ環式の環を含んでもよい。特に、上記ヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、オキセタニル基などの4員環、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基などの5員環、又はテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基やトリチアニル基などの6員環、又はジアゼパニル基などの7員環を含んでもよいが、これらに限定されない。任意選択的に、上記ヘテロシクリル基はベンゾ縮合式のものであってもよい。上記ヘテロシクリル基は、二環式のもの、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール-2（1H）-イル環などの5,5員環、又はヘキサヒドロピロロ［1,2-a］ピラジン-2（1H）-イル環などの5,6員二環であってもよいが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、部分的に不飽和であってもよく、即ち、1つ又は複数の二重結合、例えば、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル基、4H-［1,3,4］チアジアジニル基、4,5-ジヒドロオキサゾリル基又は4H-［1,4］チアジニル基を含んでもよいが、これらに限定されず、或いは、それはベンゾ縮合式のもの、例えば、ジヒドロイソキノリル基であってもよいが、これに限定されない。上記3～20員ヘテロシクリル基は、他の基と結合して本発明の化合物を構成する場合、3～20員ヘテロシクリル基における炭素原子が他の基と結合してもよく、3～20員ヘテロシクリル基の環におけるヘテロ環原子が他の基と結合してもよい。例えば、3～20員ヘテロシクリル基はピペラジニル基から選ばれる場合、ピペラジニル基における窒素原子が他の基と結合してもよい。又は、3～20員ヘテロシクリル基はピペリジニル基から選ばれる場合、ピペリジニル基環における窒素原子とそのパラ位での炭素原子が他の基と結合してもよい。
「C6-20アリール基」という用語は、好ましくは6～20個の炭素原子を有する一価芳香族又は部分的に芳香族の単環、二環（例えば縮合環、架橋環、スピロ環）又は三環式炭化水素環を表し、単芳香族環又は縮合多芳香族環であってもよいと理解すべきであり、「C6-14アリール基」が好ましい。用語「C6-14アリール基」は、好ましくは、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分的に芳香族性の単環、二環又は三環式炭化水素環（「C6-14アリール基」）、特に、6個の炭素原子を有する環（「C6アリール基」）、例えば、フェニル基、又はビフェニル基、又は9個の炭素原子を有する環（「C9アリール基」）、例えば、インダニル基やインデニル基、又は10個の炭素原子を有する環（「C10アリール基」）、例えば、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基、又は13個の炭素原子を有する環（「C13アリール基」）、例えば、フルオレニル基、又は14個の炭素原子を有する環（「C14アリール基」）、例えば、アントリル基を表すと理解すべきである。上記C6-20アリール基は置換される場合、単一又は複数の置換であってもよい。しかも、その置換部位は限定されず、例えば、オルト、パラ、又はメタ置換であってもよい。
「5～20員ヘテロアリール基」という用語は、このような一価単環、二環（例えば縮合環、架橋環、スピロ環）又は三環式芳香族環系を含むと理解すべきである：5～20個の環原子を有すると共に、独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含み、例えば「5～14員ヘテロアリール基」である。「5～14員ヘテロアリール基」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子、特に、5又は6又は9又は10個の炭素原子を有すると共に、独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含み、また更に、それぞれの場合にベンゾ縮合式のものであってもよい一価単環、二環又は三環式芳香族環系を含むと理解すべきである。「ヘテロアリール基」はまた、その中のヘテロアリール環が1つ又は複数のアリール基、脂環族又はヘテロシクリル基環と縮合した基を指し、そのうち、上記の連結する土台又は部位はヘテロアリール環にある。ヘテロアリール基という用語の非限定的な実例は、例えばピリジル基、ピラジニル基、フラニル基、チエニル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリダジニル基、及び1-、2-、3-、5-、6-、7-又は8-インダジニル基、1-、3-、4-、5-、6-又は7-イソインドリル基、2-、3-、4-、5-、6-又は7-インドリル基、2-、3-、4-、5-、6-又は7-インダゾリル基、2-、4-、5-、6-、7-又は8-プリン基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-又は9-キノアジニル基、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリル基、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリル基、1-、4-、5-、6-、7-又は8-フタラジニル基（phthalazinyl）、2-、3-、4-、5-又は6-ナフタリジニル基、2-、3-、5-、6-、7-又は8-キナゾリニル基、3-、4-、5-、6-、7-又は8-シンノリニル基、2-、4-、6-又は7-プテリジル基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-4aHカルバゾリル基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-カルバゾリルカルバゾリル基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-又は9-カルボリニル基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-又は10-フェナントリジニル基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-又は9-アクリジニル基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-又は9-ジニル基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-又は10-フェナントロリニル基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-又は9-フェナジニル基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-又は10-フェノチアジニル基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-又は10-フェナジニル基、2-、3-、4-、5-、6-又は1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-又は10-ベンゾイソキノリル基、2-、3-、4-又はチエノ［2,3-b］フラニル基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-又は11-7H-ピラジノ［2,3-c］カルバゾリル基、2-、3-、5-、6-又は7-2H-フロ［3,2-b］-ピラニル基、2-、3-、4-、5-、7-又は8-5H-ピリド［2,3-d］-o-アジニル基、1-、3-又は5-1H-ピラゾロ［4,3-d］-チアゾリル基、2-、4-又は5-1H-イミダゾ［4,5-d］チアゾリル基、3-、5-又は8-ピラジノ［2,3-d］ピリダジニル基、2-、3-、5-又は6-イミダゾ［2,1-b］チアゾリル基、1-、3-、6-、7-、8-又は9-フロ［3,4-c］シンノリニルル基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-又は11-4H-ピリド［2,3-c］カルバゾリル基、2-、3-、6-又は7-イミダゾ［1,2-b］［1,2,4］トリアジニル基、7-ベンゾ［b］チエニル基、2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾオキサゾリル基、2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾイミダゾリル基、2-、4-、4-、5-、6-又は7-ベンゾチアゾリル基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-又は9-ベンゾオキサピニル基（benzoxapinyl）、2-、4-、5-、6-、7-又は8-ベンゾアジニル基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-又は11-1H-ピロロ［1,2-b］［2］ベンゾアザピニル基（benzazapinyl）を含む。典型的な縮合ヘテロアリール基は、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリル基、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリル基、2-、3-、4-、5-、6-又は7-インドリル基、2-、3-、4-、5-、6-又は7-ベンゾ［b］チエニル基、2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾオキサゾリル基、2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾイミダゾリル基及び2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾチアゾリル基を含むが、これらに限定されない。上記5～20員ヘテロアリール基は、他の基と結合して本発明の化合物を構成する場合、5～20員ヘテロアリール基の環における炭素原子が他の基と結合してもよく、5～20員ヘテロアリール基の環におけるヘテロ原子が他の基と結合してもよい。上記5～20員ヘテロアリール基は置換される場合、単一又は複数の置換であってもよい。しかも、その置換部位は制限されず、例えば、ヘテロアリール基の環における炭素原子と結合する水素が置換されてもよく、又は、ヘテロアリール基の環におけるヘテロ原子と結合する水素が置換されてもよい。
「スピロ環」という用語は、2つの環が1つの環形成原子を共有する環系を指す。
「縮合環」という用語は、2つの環が2つの環形成原子を共有する環系を指す。
「架橋環」という用語は、2つの環が3つ以上の環形成原子を共有する環系を指す。
特に明記しない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。従って、幾つかの説明に役立つ非限定的な例としては、その1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位など（もし存在する場合）のうちの1、2個又はそれ以上の位置で置換するか又は他の基と結合する形態を含んでもよく、上記他の基はピリジン-2-イル、ピリジリデン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジリデン-3-イル、ピリジン-4-イルとピリジリデン-4-イル、チエン-2-イル、チエニリデン-2-イル、チエン-3-イル、チエニリデン-3-イルを含むチエニル基又はチエニリデニル基、及びピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イルを含む。
「オキソ」という用語は、置換基における炭素原子、窒素原子又は硫黄原子が酸化されて形成されたオキシ置換（=O）を指す。
特に明記しない限り、本明細書における用語の定義は同様に、当該用語を含む基に適用され、例えば、C1-6アルキル基の定義は、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル-などにも適用される。
当業者であれば、式（I）で示される化合物は、様々な薬学的に許容される塩の形態で存在可能であると理解できる。これらの化合物は塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができ、これらの化合物は酸性中心を有する場合、塩基付加塩を形成することができ、これらの化合物は酸性中心（例えば、カルボキシル基）と塩基性中心（例えば、アミノ基）の両方を含む場合、内塩を更に形成することができる。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在してもよく、そのうち、本発明の化合物は、上記化合物の結晶格子の構成要素とする極性溶剤、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを含む。極性溶剤、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在してもよい。
その分子構造によって、本発明の化合物は、キラルであってもよいため、様々な鏡像異性体の形態があり得る。従って、これらの化合物は、ラセミ体形態又は光学活性形態で存在することができる。本発明の化合物は、各キラル炭素がR又はS配置である異性体又はその混合物、ラセミ体を包含する。本発明の化合物又はその中間体は、当業者によく知られている化学的又は物理的方法によって、鏡像異性体化合物に分離されるか、又はこの形態で合成に使用されることができる。ラセミアミンの場合には、光学活性の分割試薬との反応により、混合物から非鏡像異性体が製造される。好適な分割試薬の例としては、光学活性の酸であり、例えば、RとS形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なN-保護されたアミノ酸（例えば、N-ベンゾイルプロリンやN-ベンゼンスルホニルプロリン）又は様々な光学活性のカンファースルホン酸である。光学活性の分割試薬（例えば、シリカゲルに固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートやその他の炭水化物の誘導体又はキラル誘導体化されたメタクリレートポリマー）によって、クロマトグラフィーによる鏡像体の分割をよく行うこともできる。そのための好適な溶離剤は、水又はアルコールを含有する溶媒混合物、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルである。
既知の方法により、例えば、抽出、濾過又はカラムクロマトグラフィーなどにより、対応する安定的な異性体を分離することができる。
「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、その他の齧歯類動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類動物であり、最も好ましくはヒトである。
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医師が組織、システム、動物、個体又はヒトにおいて求めている生物学的又は医学的反応を引き起こす活性化合物又は薬物の量を指し、以下の1項又は複数項を含む：（1）疾患の予防：例えば、疾患、障害又は病症に感染しやすいが、疾患の病理又は症状が経験されていない又は現れていない個体において疾患、障害又は病症を予防すること。（2）疾患の抑制：例えば、疾患、障害又は病症の病理又は症状が経験されている又は現れている個体において疾患、障害又は病症を抑制する（即ち、病理及び/又は症状の更なる進行を阻止する）こと。（3）疾患の緩和：例えば、疾患、障害又は病症の病理又は症状が経験されている又は現れている個体において疾患、障害又は病症を緩和する（即ち、病理及び/又は症状を好転させる）こと。
〔発明を実施するための形態〕
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の技術案を更に詳しく説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、何れも本発明により請求される請求範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、下記の実施例で使用される原材料及び試薬は何れも市販品であり、又は既知の方法によって製造することができる。
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）又は/及び質量分析（MS）によって決定される。NMRシフト（δ）は、10-6（ppm）の単位で示される。NMRの測定には、Bruker ASCEND（商品商標）-400核磁気計が用いられ、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（CDCl3）、重水素化メタノール（CD3OD）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
MSの測定には、Agilent 6110、Agilent 1100、Agilent 6120、AgilentG6125B液体クロマトグラフ質量分析計が用いられた。
HPLCの測定には、島津HPLC-2010C高速液体クロマトグラフ（XBRIDGE 2.1*50 mm、3.5 μmのカラム）が用いられた。
キラルHPLC分析の測定には、THARSFC X5が用いられた。
薄層クロマトグラフィーシリカゲル板は、煙台青島GF254シリカゲル板を用い、薄層クロマトグラフィー（TLC）用のシリカゲル板の仕様は0.15 mm～0.2 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離と精製用の仕様は0.4 mm～0.5 mmである。
カラムクロマトグラフィーには、一般的に、青島海洋シリカゲル200～300メッシュのシリカゲルが担体として用いられた。
高速液体分取には、Waters 2767、Waters 2545、及び創新恒通LC3000分取型クロマトグラフが用いられた。
加圧水素化反応には、北京佳維科創科技GCD-500G型水素発生器が用いられた。
マイクロ波反応には、Biotage initiator+型マイクロ波反応器が用いられた。
特に明記しない限り、反応は何れも、アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下で行われた。アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコが容積約1リットルのアルゴンガス又は窒素ガスのバルーンに接続されていることを意味する。水素雰囲気は、反応フラスコが容積約1リットルの水素ガスのバルーンに接続されていることを意味する。
特に明記しない限り、反応温度は何れも室温であり、温度範囲が20～30℃である。
［実施例1］
中間体1：
Figure 2024023325000023
3 Lの三口フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（150 mL）と4-ブロモベンゾニトリル（50 g）を順に加え、窒素ガスの保護下でイソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体（1.3 M、210 mL）を反応系に徐々に加え、室温下で2時間反応させた。次に反応系に無水テトラヒドロフラン（500 mL）を加えて希釈し、-5℃に降温し、4-メトキシピリジン（25 mL）を加え、クロロギ酸ベンジル（35 mL）を徐々に滴下し（系温度を0℃以下に維持していた）、滴下完了後に0℃で2時間撹拌しながら反応させ、その後、室温に昇温して室温下で引き続き16時間反応させた。反応終了後、6 Mの塩酸（150 mL）を加えて半時間撹拌し、水（1000 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（500 mL）で2回抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮した後に得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1～1：1）により精製して中間体1を得た（23 g、収率：23%）。MS m/z (ESI): 333.0[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000024
中間体1（28 g）、亜鉛粉末（55 g）及び酢酸（200 mL）を500 mLの単口フラスコに順に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後に濾過し、濾液に水（500 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（500 mL）で抽出し、抽出相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（500 mL）で2回洗浄し、飽和食塩水（100 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体2を得た（26 g、収率：73%）。MS m/z (ESI): 334.8[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000025
500 mLの単口フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（100 mL）、エタノール（100 mL）及び中間体2（26 g）を順に加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（2 g）を数回に分けて加え、室温下で2時間反応させた。反応終了後、システムを0℃に降温し、昇温しなくなるまで飽和塩化アンモニウム水溶液（30 mL）を加え、水（500 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（200 mL）で2回抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体3を得た（25 g、収率：76%）。MS m/z (ESI): 336.9[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000026
ジクロロメタン（200 mL）を500 mLの単口フラスコに加え、次に中間体3（25 g）、イミダゾール（6.6 g）及びtert-ブチルジフェニルクロロシラン（25 g）を順に加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）により精製して中間体4を得た（5.7 g、収率：13%、Rf＝0.55、トランス異性体Rf＝0.50）。MS m/z (ESI):597.0[M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000027
250 mLの単口フラスコにおいて、中間体4（5 g）とテトラブチルアンモニウムフルオロテトラヒドロフラン溶液（1 M、30 mL）を順に加え、室温下で2時間反応させた。反応終了後、水（100 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（50 mL）で3回抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1～0：1）により精製してラセミ体中間体を得て、当該中間体をSFC（Apparatus：SFC Thar prep 80、Column：CHIRALPAK AD-H、250 mm×20 mm、5 μm、Modifier：35%のメタノール（0.2%のアンモニア水）、カラム温度：40℃、カラム圧：60 bar、波長：214/254 nm、流速：40 g/min、Rt＝4.78 min）によりキラル分離して中間体5を得た（1.2 g、収率：41%）。MS m/z (ESI): 358.8[M+23]。
中間体6：
Figure 2024023325000028
100 mLの単口フラスコにおいて、溶剤N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）、中間体5（1.2 g）及びヨードエタン（1.1 g）を順に加え、反応系を0℃に降温した後、水素化ナトリウム（60%、243 mg）を加え、次に反応系を室温に昇温して当該温度下で2時間行った。反応終了後、水（30 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（50 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体6を得た（1.2 g、収率：83%）。MS m/z (ESI): 386.9[M+23]。
中間体7：
Figure 2024023325000029
100 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（10 mL）、水（10 mL）、濃硫酸（10 mL）及び中間体6（1.2 g）を順に加え、反応を80℃に加熱して当該温度下で48時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮してメタノールを除去し、残留物を水酸化ナトリウム（2 M）水溶液でpHを中性に調節し、酢酸エチル（10 mL）で3回抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体7を得た（850 mg、収率：81%）。MS m/z (ESI): 264.1[M+1]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
又は、中間体7は、下記方法により得られる：
中間体8：
Figure 2024023325000030
2 Lの三口フラスコにおいて、テトラブチルアンモニウムフルオロテトラヒドロフラン溶液（1 M、840 mL）及び中間体4（140 g）を順に加え、室温下で2時間反応させた。反応終了後、水（600 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（700 mL）で3回抽出し、抽出相を飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1～1：1）により精製して中間体8を得た（77 g、収率95%）。MS m/z (ESI): 358.8[M+23]。
中間体9：
Figure 2024023325000031
2 Lの三口フラスコにおいて、溶剤N,N-ジメチルホルムアミド（700 mL）、中間体8（77 g）及びヨードエタン（56 g）を順に加え、反応系を0℃に降温した後、水素化ナトリウム（60%、14.61 g）を加え、次に反応系を室温に昇温して当該温度下で2時間行った。反応終了後、0℃に降温し、反応が昇温しなくなるまで塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（500 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（300 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体9を得た（75 g、収率：89%）。MS m/z (ESI): 386.9[M+23]。
中間体10：
Figure 2024023325000032
2 Lの三口フラスコにおいて、イソプロパノール（300 mL）、水（800 mL）、中間体9（75 g）、Ba（OH）2・8H2O（233 g）を順に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で20時間行った。反応終了後、反応液を濃縮してイソプロパノールを除去し、残留物を飽和水酸化ナトリウム水溶液でpHを2～3に調節し、ジクロロメタン（300 mL）で3回抽出し、抽出相を飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体10を得た（67 g、収率：85%）。MS m/z (ESI): 384.1[M+1]。
中間体11：
Figure 2024023325000033
2 Lの三口フラスコにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド（670 mL）、炭酸カリウム（96.6 g）、ヨードメタン（37.3 g）及び中間体10（67 g）を順に加え、室温下で2時間反応させた。反応終了後、300 mLの水を加えて反応をクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル（300 mL*2）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～3：1）により精製して中間体11を得た（54 g、収率：78%）。MS m/z (ESI): 394.1[M+1]。
中間体7：
Figure 2024023325000034
1 Lの単口フラスコにおいて、酢酸エチル（500 mL）、パラジウム炭素（5.4 g、10%負荷量）、中間体11（54 g）を順に加え、1つの水素ガス圧力下で、室温下で16時間反応させた。反応終了後、反応液に珪藻土を加えて濾過し、濾液を減圧濃縮してラセミ中間体を得て、当該中間体をキラル分離（Apparatus：Shimadzu LC-20AD、Column：CHIRALPAK AD-H（ADH0CD-SK003）、0.46 cm I.D.*25 cm L、Modifier：（メタノール/ジエチルアミン0.1%）/CO2＝25/75（V/V）、流速：2.0 mL/min、Rt＝3.58 min）して中間体7を得た（15.7 g、収率：43%）。MS m/z (ESI): 264.0[M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.26 Hz, 2H),7.50 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.36, 2.32 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.94 (dt, J = 12.15, 2.56 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 11.62, 4.24, 2.62 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.23, 2.16 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.47 Hz, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.16 (t, J = 6.98 Hz, 3H)。
［実施例2］
中間体1：
Figure 2024023325000035
250mLの単口フラスコにおいて、ジクロロメタン（50 mL）、5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール（3 g）、Boc酸無水物（5.68 g）、4-ジメチルアミノピリジン（227 mg）及びトリエチルアミン（2.26 g）を順に加え、室温下で16時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（5 mL）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（20 mL）で3回抽出し、合併した有機相を水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）により精製して中間体1を得た（4.6 g、収率：94%）。MS m/z (ESI): 262.0[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000036
250 mLの単口フラスコにおいて、ジクロロメタン（80 mL）、N-メチルホルムアニリド（3.8 g）及び塩化オキサリル（3.6 g）を順に加え、室温下で3時間撹拌しながら反応させた。次に反応を-14℃に降温し、中間体1（2.5 g）を加え、反応系を室温に自然昇温して室温下で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水（100 mL）に注入し、ジクロロメタン（100 mL）で3回抽出し、合併した抽出相を水（10 mL）で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1）により精製して中間体2を得た（1.3 g、収率：47%）。MS m/z (ESI): 290.0[M+1]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
［実施例3］
中間体1：
Figure 2024023325000037
100 mLの単口フラスコにおいて、1-（ビニルオキシ）ブタン（10 mL）、トリエチルアミン（300 mg）、フェナントロリン（54 mg）、酢酸パラジウム（67 mg）及びベンジル（2S,4S）-2-（4-シアノフェニル）-4-ヒドロキシピペリジニル-1-カルボン酸塩（実施例1、中間体5）（500 mg）を順に加え、反応混合物を窒素ガスの保護下で90℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）により精製して中間体1を得た（360 mg、収率：63%）。MS m/z (ESI): 384.8[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000038
氷浴と窒素ガスの保護下で、トリフルオロ酢酸（228 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液をジエチル亜鉛（1 M、2 mL）のジクロロメタン（4 mL）溶液に加え、氷浴下で1時間反応させた後、反応系にジヨードメタン（536 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液を加え、1時間反応させ、その後、更に実施例1の中間体5（362 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液を加え、反応を室温に自然昇温して当該室温下で引き続き18時間撹拌した。反応終了後、希塩酸（0.1 M、10 mL）で反応をクエンチし、水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（30 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）により精製して中間体2を得た（300 mg、収率：64%）。MS m/z (ESI): 398.8[M+23]。
中間体3：
Figure 2024023325000039
水酸化ナトリウム（320 mg）を中間体2（300 mg）のイソプロパノール（2 mL）と水（5 mL）の混合溶液に加えた。反応系を100℃に加熱して当該温度下で48時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを5～6に調節し、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体3を得た（180 mg、収率：45%）。MS m/z (ESI): 395.9[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000040
中間体3（180 mg）のアセトニトリル（3 mL）溶液に、炭酸カリウム（126 mg）及びヨードメタン（129 mg）を順に加え、反応液を50℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体4を得た（130 mg、収率：62%）。MS m/z (ESI):431.8[M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000041
中間体4（120 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にパラジウム/炭素（20 mg）を加え、反応液は水素ガス雰囲気と室温条件下で接触水素化反応を16時間行った。反応終了後、反応液を直接濾過し、且つ減圧濃縮して中間体5を得た（70 mg、収率：79%）。MS m/z (ESI): 275.9[M+1]。
中間体6：
Figure 2024023325000042
中間体5（70 mg）を実施例2の中間体2（88 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に水素化ホウ素酢酸ナトリウム（162 mg）を加え、引き続き16時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により中間体7を得た（170 mg、収率：73%）。MS m/z (ESI): 548.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000043
水酸化ナトリウム（127 mg）を中間体6（175 mg）のメタノール（2 mL）と水（2 mL）の混合溶液に加え、反応液を75℃に加熱して当該温度下で3時間反応させた。反応終了後、反応液に氷浴下で塩酸（1 M）を加えてpHを中性に調節し、次に混合物を直接高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：20～40%）目標化合物を得た（31.5 mg、収率：22%、0.5当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 434.9[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.44 (s, 0.5H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 0.72 - 0.47 (m, 4H)。
［実施例4］
中間体1：
Figure 2024023325000044
実施例1の中間体5（500 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液にイミダゾール（202 mg）及びtert-ブチルジメチルクロロシラン（270 mg）を加え、室温で2時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（20 mL）で抽出し、有機相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を直接濃縮して中間体1を得た（700 mg、収率：88%）。MS m/z (ESI): 472.8[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000045
中間体1（750 mg）をジクロロメタン（10 mL）に加え、窒素ガスの保護下で反応系を-78℃に降温し、シクロブタノン（117 mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（37 mg）を順に加えた。-78℃で1時間撹拌しながら反応させた後、トリエチルシラン（193 mg）を加え、次に室温に徐々に昇温して反応させ、当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加えてクエンチし、水（10 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（10 mL）で抽出し、抽出相を水（10 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体2を得た（700 mg、収率：86%）。MS m/z (ESI): 391.0[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000046
中間体2（700 mg）のイソプロパノール（5 mL）と水（10 mL）の混合溶液に水酸化ナトリウム（720 mg）を加え、反応系を100℃に加熱して当該温度下で48時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で希塩酸（1 M）を反応液に加えてpHを5～6に調節し、20 mLの水を加えて希釈し、酢酸エチル（20 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（20 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体3を得た（700 mg、収率：76%）。MS m/z (ESI): 409.9[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000047
炭酸カリウム（472 mg）及びヨードメタン（486 mg）を中間体3（700 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液に加え、反応液を50℃に加熱して当該温度下で16時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体4を得た（380 mg、収率：47%）。MS m/z (ESI):423.9[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000048
中間体4（350 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にパラジウム/炭素（35 mg）を加え、反応液は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を2時間行った。反応終了後、反応液を直接濾過し、且つ減圧濃縮して中間体5を得た（200 mg、収率：75%）。MS m/z (ESI): 290.0[M+1]。
中間体6：
Figure 2024023325000049
中間体5（242 mg）を実施例2の中間体2（242 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（532 mg）を加え、室温下で引き続き16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体6を得た（350 mg、収率：63%）。MS m/z (ESI): 562.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000050
50 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（3 mL）、水（3 mL）、中間体6（350 mg）及び水酸化ナトリウム（248 mg）を順に加えた。反応を75℃に加熱して当該温度下で3時間反応させた。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを7に調節し、次に混合物を直接濃縮し、高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：20～40%）目標化合物を得た（85 mg、収率：30%、0.4当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 448.8[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 1.86 (m, 8H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 1H)。
［実施例5］
中間体1：
Figure 2024023325000051
実施例1の中間体5（1200 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、イミダゾール（486 mg）及びtert-ブチルジメチルクロロシラン（593 mg）を加え、室温で2時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応混合物に水（100 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（50 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（50 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を直接濃縮して中間体1を得た（600 mg、収率：90%）。MS m/z (ESI): 472.8[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000052
室温下で中間体1（700 mg）をジクロロメタン（10 mL）に加え、窒素ガスの保護と-78℃の条件下で、反応液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（110 mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（35 mg）を加え、反応系を-78℃に維持して1時間撹拌し、次にトリエチルシラン（180 mg）を加え、室温に自然昇温して反応させ、当該温度下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加えてクエンチし、水（10 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（10 mL）で抽出し、抽出相を水（10 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体2を得た（400 mg、収率：46%）。MS m/z (ESI): 390.9[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000053
50 mLの単口フラスコに中間体2（400 mg）、イソプロパノール（2 mL）、水（3 mL）及び水酸化ナトリウム（400 mg）を順に加え、反応混合物を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを5～6に調節し、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（5 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（5 mL）で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を45℃で濃縮して中間体3を得た（200 mg、収率：33%）。MS m/z (ESI): 431.8[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000054
炭酸カリウム（135 mg）及びヨードメタン（140 mg）を中間体3（200mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液に加え、反応液を50℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体4を得た（180 mg、収率：40%）。MS m/z (ESI): 445.8[M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000055
中間体4（180mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にパラジウム/炭素（50 mg）を加え、反応液は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を2時間行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮して中間体5を得た（120 mg、収率：54%）。MS m/z (ESI): 290.0[M+1]。
中間体6：
Figure 2024023325000056
中間体5（120 mg）を実施例2の中間体2（119 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に水素化ホウ素酢酸ナトリウム（261 mg）を加えて室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体6を得た（200 mg、収率：26%）。MS m/z (ESI): 562.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000057
50 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（2 mL）、水（2 mL）、中間体6（200 mg）及び水酸化ナトリウム（150 mg）を順に加え、反応混合物を75℃に加熱して当該温度下で3時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを7に調節し、次に直接濃縮して高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：20～40%）目標化合物を得た（30.6 mg、収率：18%、0.5当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 448.9[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.36 (s, 0.5H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.88 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.07 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.23 - 1.04 (m, 1H), 0.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.28 (d, J = 3.8 Hz, 2H)。
［実施例6］
中間体1：
Figure 2024023325000058
窒素ガスの保護と-78℃下で、実施例5の中間体1（700 mg）をジクロロメタン（7 mL）に加え、シクロブタンカルボキシアルデヒド（130 mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（35 mg）を加え、-78℃に維持して当該温度下で1時間撹拌し、次にトリエチルシラン（180 mg）を加え、反応液を室温に徐々に昇温して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加えてクエンチし、水（10 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（10 mL）で抽出し、抽出相を水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（240 mg、収率：34%）。MS m/z (ESI): 426.8[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000059
50 mLの単口フラスコにおいて、イソプロパノール（1 mL）、水（3 mL）、中間体1（240 mg）及び水酸化ナトリウム（240 mg）を順に加え、反応混合物を100℃に加熱して当該温度下で16時間反応させた。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを5～6に調節し、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（5 mL）で抽出し、抽出相を塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を直接濃縮して中間体2を得た（200 mg、収率：72%）。MS m/z (ESI): 446.1[M+23]。
中間体3：
Figure 2024023325000060
中間体2（200 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（130 mg）及びヨードメタン（134 mg）を加え、反応混合物を50℃に加熱して当該温度下で16時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体3を得た（200 mg、収率：87%）。MS m/z (ESI):459.8[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000061
中間体3（200 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にパラジウム/炭素（50 mg）を加え、反応液は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を2時間行った。反応終了後、反応液を直接濾過し、且つ減圧濃縮して中間体4を得た（110 mg、収率：71%）。MS m/z (ESI): 303.9[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000062
中間体4（110 mg）を実施例2の中間体2（105 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に水素化ホウ素酢酸ナトリウム（229 mg）を加え、室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体5を得た（250 mg、収率：72%）。MS m/z (ESI): 576.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000063
50 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（2 mL）、水（2 mL）、中間体5（250 mg）及び水酸化ナトリウム（175 mg）を順に加え、反応混合物を75℃に加熱して当該温度下で3時間反応させた。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを7に調節し、混合物を直接濃縮して高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：35～60%）目標化合物を得た（4.4 mg、収率：2%）。MS m/z (ESI): 462.9[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 4H), 3.59 - 3.41 (m, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.28 - 1.78 (m, 10H)。
［実施例7］
中間体1：
Figure 2024023325000064
グローブボックスにおいてトリフルオロメタンスルホン酸銀（1600 mg）、フッ化カリウム（483 mg）、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾビシクロ［2.2.2］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（1100 mg）を秤量して50 mLの単口フラスコに加え、次に窒素ガスの保護下で注射によって実施例1の中間体5（700 mg）の酢酸エチル（10 mL）溶液、2-フルオロピリジン（609 mg）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（889 mg）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（300 mg、収率：32%）。MS m/z (ESI): 426.8[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000065
50 mLの単口フラスコにおいて、イソプロパノール（2 mL）、水（3 mL）、中間体1（400 mg）及び水酸化ナトリウム（400 mg）を順に加え、反応混合物を100℃に加熱して当該温度下で16時間反応させた。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを5～6に調節し、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（5 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を直接濃縮して中間体2を得た（260 mg、収率：56%）。MS m/z (ESI): 445.7[M+23]。
中間体3：
Figure 2024023325000066
中間体2（260 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液に炭酸カリウム（170 mg）及びヨードメタン（175 mg）を加え、反応液を50℃に加熱して当該温度下で16時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体3を得た（200 mg、収率：67%）。MS m/z (ESI):459.8[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000067
中間体3（200 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にパラジウム/炭素（50mg）を加え、反応液は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を2時間行った。反応終了後、反応液を直接濾過し、且つ減圧濃縮して中間体4を得た（130 mg、収率：84%）。MS m/z (ESI): 303.9[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000068
中間体4（130 mg）を実施例2の中間体2（125 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（273 mg）を加え、室温下で引き続き16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体5を得た（280 mg、収率：56%）。MS m/z (ESI): 576.7[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000069
50 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（2 mL）、水（2 mL）、中間体5（280 mg）及び水酸化ナトリウム（194 mg）を順に加え、反応を75℃に加熱して当該温度下で16時間反応させた。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M）を加えてpHを7に調節し、次に直接高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：25～50%）目標化合物を得た（38.5 mg、収率：16%、0.2当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 462.8[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.45 (s, 0.2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 - 2.05 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz,CD3OD) δ -59.65。
［実施例8］
中間体1：
Figure 2024023325000070
-70℃で、n-ブチルリチウム（6.25 mL）をメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（5.35 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に徐々に滴下し、-70℃で0.5時間撹拌しながら反応させた後、実施例1の中間体2（3.34 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を徐々に滴下し、次に室温に自然昇温して反応させ、室温下で16時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（20 mL）を加えて反応をクエンチし、水（100 mL）で希釈し、酢酸エチル（100 mL）で2回抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）により精製して中間体1を得た（850 mg、収率：24%）。MS m/z (ESI): 333.1[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000071
中間体1（800 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（75 mg）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（1160 mg）を加え、反応混合物を70℃に加熱して当該温度下で16時間密閉反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体2を得た（800 mg、収率：82%）。MS m/z (ESI): 382.9[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000072
100 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（10 mL）、硫酸と水の混合溶液（1：1、10 mL）及び中間体2（480 mg）を順に加え、反応混合物を80℃に加熱して当該温度下で2日間反応させた。反応終了後、反応液を室温に自然冷却し、氷水に注入し、酢酸エチル（50 mL）で2回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（10 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して中間体3を得た（300 mg、収率：85%）。MS m/z (ESI): 282.0[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000073
室温下で、中間体3（100 mg）を実施例2の中間体2（100 mg）の1,2ジクロロエタン（3 mL）溶液に加えた。室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（220 mg）を加え、次に室温下で引き続き16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝1：20）により精製して中間体4を得た（110 mg、収率：54%）。MS m/z (ESI): 554.9[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000074
25 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（3 mL）、水（3 mL）、中間体4（110 mg）及び水酸化ナトリウム（40 mg）を順に加え、反応混合物を75℃に加熱して当該温度下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を直接高速液体分取クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～40%）、得られた溶液を濃縮し、残りの少量の水溶液を凍結乾燥して目標化合物を得た（50.6 mg、収率：75%、0.5当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 440.9[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.37 (s, 0.5H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H)。
［実施例9］
中間体1：
Figure 2024023325000075
100 mLの単口フラスコにおいて、1,4-ジオキサン（8 mL）、水（2 mL）、4-（ジヒドロキシボラニル）安息香酸メチル（500 mg）、2-ブロモ-4-（トリフルオロメチル）ピリジン（693 mg）、炭酸カリウム（413 mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（693 mg）を順に加えた。反応混合物を窒素ガスの保護下で90℃に加熱し、当該温度下で16時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に自然冷却し、水（50 mL）に注入し、酢酸エチル（100 mL）で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して溶剤を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1）により精製して中間体1を得た（600 mg、収率：76%）。MS m/z (ESI): 282.0[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000076
50 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（6 mL）、中間体1（180 mg）、二酸化白金（14 mg）及び触媒量の塩酸を順に加え、反応混合物は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を16時間行った。反応終了後、反応液を直接濾過して減圧し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して中間体2を得た（30 mg、収率：16%）。MS m/z (ESI): 288.1[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000077
50 mLの単口フラスコにおいて、1,2-ジクロロエタン（4 mL）、中間体2（30 mg）、実施例2の中間体2（44 mg）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（66 mg）を順に加え、反応混合物を窒素ガス雰囲気と室温下で16時間撹拌した。反応終了後、溶液が清澄になるまで反応液にメタノールを加え、次に減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1）により精製して中間体3を得た（30 mg、収率：53%）。MS m/z (ESI): 560.7[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000078
50 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（4 mL）、水（1 mL）、中間体3（65 mg）及び水酸化ナトリウム（92 mg）を順に加え、反応混合物を室温下で48時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（3 mL）を加えて希釈し、希塩酸（1 M）溶液でpHを7～8に調節した。次に混合物を直接減圧濃縮して高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 m、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：15～40%、UV：214 nm）目標化合物を得た（13.7 mg、収率：25%、0.9当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 447.0[M+1]v1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.13 (s, 0.9H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.42 (t, J = 2.6 Hz,, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 0.5H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35- 2.30 (m, 0.5H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H)。
［実施例10］
中間体1：
Figure 2024023325000079
-78℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（3.48 g）を2-ブロモピリジン-4-ホルムアルデヒド（1 g）のジクロロメタン（10 mL）溶液に徐々に加え、反応混合物を室温に徐々に昇温して当該温度下で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（50 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（50 mL）で抽出し、抽出相を水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体1を得た（1 g、収率：86%）。MS m/z(ESI): 207.9[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000080
10 mLの三口フラスコにおいて、1,4-ジオキサン（10 mL）、水（1 mL）、中間体1（1 g）、4-（ジヒドロキシボラニル）安息香酸メチル（0.95 g）、炭酸ナトリウム（1.02 g）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（0.166 mg）を順に加え、反応を窒素ガスの保護下で95℃に加熱し、当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に自然冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（50 mL）で3回抽出した。合併した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体2を得た（0.4 g、収率：29.17%）。MS m/z(ESI): 264.2[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000081
10 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（4 mL）、濃塩酸（0.2 mL）、中間体2（340 mg）及び酸化白金（292.9 mg）を順に加え、反応は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を18時間行った。反応終了後、反応液を直接濾過して減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：C18 spherical、100 A、20 g、20～35 μm、アセトニトリル-水＝10～70%、UV：214 nm）中間体3を得た（120 mg、収率：33.51%）。MS m/z(ESI): 270.1[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000082
10 mLの単口フラスコにおいて、1,2-ジクロロエタン（2 mL）、中間体3（140 mg）及び実施例2の中間体2（196 mg）を順に加え、反応混合物を室温下で8時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（330 mg）を加え、室温下で引き続き18時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体4を得た（200 mg、収率：64.4%）。MS m/z(ESI): 542.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000083
10 mLの三口フラスコにおいて、メタノール（2 mL）、テトラヒドロフラン（2 mL）、水（2 mL）、中間体4（180 mg）及び水酸化ナトリウム（132 mg）を順に加え、反応混合物を室温下で18時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：20～25%）目標化合物を得た（19.5 mg、収率：13.09%、0.4当量のギ酸含有）。MS m/z(ESI): 429.2[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.36 (s，0.4H)，8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.81 (td, J = 16.4 Hz, 3.6Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H)。
［実施例11］
中間体1：
Figure 2024023325000084
室温と窒素ガスの保護下でイソプロピル臭化マグネシウム塩化マグネシウム錯体（85 mL）を4-ブロモベンゾニトリル（18.2 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に加え、室温で3時間撹拌しながら反応させ、4-シアノフェニル臭化マグネシウム溶液（反応物1）を生成した。
-78℃と窒素ガスの保護下で（1R, 2S, 5R）-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルクロロホルメート（20.4 g）を4-メトキシピリジン（10 g）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液に滴下し、-78℃で15分間撹拌しながら反応させた後、新しく調製された4-シアノフェニル臭化マグネシウム溶液（反応物1）を加えた。-78℃で引き続き1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を希塩酸（1 M、150 mL）でクエンチし、室温に自然昇温して引き続き30分間撹拌し、次に水（150 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（200 mL）で3回抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（200 mL）で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体1を得た（16.4 g、収率：50%）。
中間体2：
Figure 2024023325000085
亜鉛粉末（28 g）を中間体1（16.4 g）の酢酸（200 mL）溶液に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体2を得た（3 g、収率：30%）。
中間体3：
Figure 2024023325000086
50 mLの単口フラスコにジクロロメタン（4 mL）及び中間体2（210 mg）を加え、次に氷浴下でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（177 mg）を加え、反応を窒素ガスの保護下で40℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷水（10 mL）を注入し、酢酸エチル（50 mL）で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体3を得た（144 mg、収率：54%）。
中間体4：
Figure 2024023325000087
50 mLの単口フラスコにトリフルオロ酢酸（4 mL）及び中間体3（144 mg）を加え、反応を80℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮して中間体4を得た（80 mg、収率：60%）。
中間体5：
Figure 2024023325000088
50 mLの単口フラスコにおいて、中間体4（80 mg）を80%の硫酸/メタノール＝（1：1、4 mL）系に加え、反応を90℃に加熱して当該温度下で6時間撹拌した。反応終了後、室温下で水（10 mL）を加えて希釈し、水酸化ナトリウム溶液（2 M）でpHを7～8に調節し、次に酢酸エチル（50 mL）で3回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体5を得た（64 mg、収率：69%）。
中間体6：
Figure 2024023325000089
50 mLの単口フラスコにおいて、1,2-ジクロロエタン（2 mL）、中間体5（22 mg）、実施例2の中間体2（34 mg）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（50 mg）を順に加え、室温と窒素ガスの保護下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶液が清澄になるまで反応液にメタノールを加え、次に直接減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体6を得た（20 mg、収率：42%）。
目標化合物：
Figure 2024023325000090
50 mLの単口フラスコにおいて、メタノール（1.5 mL）、水（0.5 mL）、中間体6（20 mg）及び水酸化ナトリウム（30 mg）を順に加え、反応を室温下で48時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（5 mL）に注入し、希塩酸（1 M）でpHを7～8に調節し、直接減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製し（カラム：AZZOTA C18 100 A、10 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.05%のアンモニア水）、勾配：15～28%）、得らえた生成物を更に薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して目標化合物を得た（6 mg、収率：20%）。MS m/z (ESI): 414.45[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H)。
［実施例12］
中間体1：
Figure 2024023325000091
室温下で、1,4-ジオキサン（90 mL）及び水（15 mL）溶液にテトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（1.43 g）、4-ブロモフェニルボロン酸（5 g）、2-ブロモピリジン（4.72 g）及び炭酸ナトリウム（6.87g）を順に加え、反応を窒素ガスの保護下で90℃に加熱して当該温度下で16時間行った。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）により中間体1を得た（5.3 g、収率：90%）。MS m/z (ESI): 233.9 [M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000092
［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（700 mg）を2-（4-ブロモフェニル）ピリジン（2 g）、亜リン酸ジエチル（4.7 g）及びDIEA（2.2 g）のトルエン（20 mL）溶液に加え、反応を窒素ガスの保護下で110℃に加熱して当該温度下で16時間行った。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1～1：1）により中間体2を得た（1.4 g、収率60%）。MS m/z (ESI): 291.9 [M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000093
酸化白金（280 mg、20%wt/wt）を中間体2（1.4 g）のEtOH（20 mL）及び塩酸（4 mL）溶液に加え、反応液は0.4 MPa下で水素化触媒反応を48時間行った。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体3を得た（1.28 g、収率90%）。MS m/z (ESI): 297.9 [M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000094
チタン酸テトラエチル（226 mg）を実施例2の中間体2（300 mg）、中間体3（367 mg）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に加え、反応を70℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応系を室温に降温し、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（655 mg）を加えた後に70℃に加熱して当該温度下で引き続き1時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝50：1）により精製して中間体4を得た（700 mg、純度：80%、収率80%）。MS m/z (ESI): 571.1 [M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000095
0℃でトリメチルブロモシラン（2 mL）を中間体4（200 mg）のジクロロメタン（6 mL）溶液に加え、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製し（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～40%）、精製により目標化合物を得た（60 mg、収率82%）。MS m/z (ESI): 414.9 [M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.07 (s, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H)。
［実施例13］
中間体1：
Figure 2024023325000096
チタン酸テトラエチル（151 mg）を実施例2の中間体2（200 mg）及び2-（4-ブロモフェニル）ピペリジン（195 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に加え、反応系を70℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応を室温に自然降温し、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（438 mg）を加え、70℃に加熱して当該温度下で引き続き1時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して固体中間体1を得た（252 mg、収率71%）。MS m/z (ESI): 512.7 [M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000097
クロロ（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）［2-（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル）］パラジウム（II）（X-Phos-Pd-G2）（19 mg）を中間体1（252 mg）、ジボラン1,1,2,2-テトラオール（131 mg）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（X-Phos）（23 mg）及び酢酸カリウム（144 mg）のエタノール（15 mL）溶液に加え、反応液を窒素ガスの保護下で90℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝5：1）により精製して中間体2を得た（200 mg、収率85%）。MS m/z (ESI): 478.9 [M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000098
0℃でトリメチルブロモシラン（3 mL）を中間体2（200 mg）のジクロロメタン（9 mL）溶液に加え、室温で16時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製し（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～35%）、精製により目標化合物を得た（42 mg、収率33%、0.8当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 378.9 [M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.47 (s, 0.8H), 7.83 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 - 3.46 (m 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 4H)。
［実施例14］
中間体1：
Figure 2024023325000099
トルエン（140 mL）、水（140 mL）及びエタノール（40 mL）の混合溶剤に、4-チオメチル-フェニルボロン酸ピナコールエステル（13.8 g）、2-ブロモピリジン（10 g）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（2.19 g）及び炭酸ナトリウム（50.32 g）を順に加え、反応系を窒素ガスの保護下で95℃に加熱して当該温度下で8時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温に自然降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（250 mL）で3回抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体1を得た（300 mg、収率：74.52%）。MS m/z(ESI): 202.2 [M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000100
250 mLの三口フラスコにおいて、トルエン（100 mL）、中間体1（1 g）、ジフェニルシラン（4.61 g）、ジフェニルアミン（3.3844 g）及びトリス（ペンタフルオロフェニル）ホウ素（0.26 g）を順に加え、反応系を窒素ガスの保護下で110℃に昇温して当該温度下で18 h撹拌した。反応終了後、反応系を室温に自然降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（50 mL）で3回抽出した。合併した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体2を得た（0.9 g、収率：80%）。MS m/z(ESI): 208.2 [M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000101
50 mLの三口フラスコにおいて、1,2-ジクロロエタン（10 mL）、中間体2（500 mg）及び実施例2の中間体2（909 mg）を順に加えた。反応系を室温で8時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.53 g）を加え、室温で引き続き18時間反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体3を得た（300 mg、収率：25.6%）。MS m/z(ESI): 481.4 [M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000102
中間体3（100 mg）をカルバミン酸アンモニウム（24.36 mg）及びフェニル酢酸ヨード二酢酸（140.69 mg）のメタノール（2 mL）溶液に加え、室温下で30分間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製して（カラム：C18 spherical、100 A、20 g、20～35 μm、アセトニトリル-水＝10～70%、UV：214 nm）中間体4を得た（30 mg、収率：17.6%）。MS m/z(ESI): 512.3 [M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000103
10 mLの単口フラスコにおいて、ジクロロメタン（6 mL）、中間体4（30 mg）及びトリメチルブロモシラン（0.6 mL）を順に加えた。反応系を室温下で8時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～20%）目標化合物を得た（11.6 mg、収率：44.67%、0.6当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 412.3 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s，1H), 8.21 (s, 0.6H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (td, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H)。
［実施例15］
中間体1：
Figure 2024023325000104
250 mLの単口フラスコにおいて、ジオキサンと水の混合溶剤（8：1、50 mL）、4-メトキシベンゾイルボロン酸ピナコールエステル（5.0 g）、2-ブロモピリジン（3.3 g）、炭酸ナトリウム（3 g）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（662 mg）を順に加え、反応系を窒素ガスの保護下で80℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して溶剤を除去し、残留物に100 mLの水を加えて希釈し、酢酸エチル（200 mL）で3回抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体1を得た（1.1 g、収率：27%）。MS m/z (ESI): 214.1[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000105
50 mLの反応釜にメタノール（30 mL）、中間体1（1.9 g）、二酸化白金（202 mg）及び塩酸（0.5 mL）を順に加え、混合物は0.4 MPa（水素ガス）及び室温下で接触水素化反応を20時間行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体2を得た（1.55 g、収率：79%）。MS m/z (ESI): 219.9 [M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000106
50 mLの単口フラスコに、テトラヒドロフラン（10 mL）、実施例2の中間体2（150 mg）、中間体2（150 mg）及びチタン酸テトラエチル（120 mg）を順に加え、反応系を窒素ガスの保護下で100℃に加熱して当該温度下で8時間撹拌し、次に反応を室温に降温し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（330 mg）を加え、引き続き1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注入し、酢酸エチル（50 mL）で3回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1）により精製して中間体3を得た（135 mg、収率：40%）。
目標化合物：
Figure 2024023325000107
50 mLの単口フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）、中間体3（100 mg）、塩酸ヒドロキシルアミン（55 mg）、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（HATU）（110 mg）及びトリエチルアミン（80 mg）を順に加え、反応系を室温下で48 h撹拌した。反応終了後、反応液を水中に注入し、酢酸エチル（100 mL）で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（20 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～30%）目標化合物を得た（11.7 mg、収率：11%）。MS m/z (ESI): 394.1 [M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10 - 1.75 (m, 6H)。
［実施例16］
中間体1：
Figure 2024023325000108
-78℃と窒素ガスの保護下で、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-オン（203 mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（42 mg）を実施例6の中間体1（860 mg）のジクロロメタン（5 mL）に加え、-78℃で1時間撹拌しながら反応させ、トリエチルシラン（222 mg）を加え、反応を室温に自然昇温して室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を徐々に加えてクエンチし、水（10 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（10 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（10 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（80 mg、収率：8.36%）。MS m/z (ESI): 448.8 [M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000109
中間体1（100 mg）及び水酸化ナトリウム（94 mg）をイソプロパノールと水（1 mL/3 mL）の混合溶液に順に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M、2.50 mL）を加えてpHを5～6に調節し、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（5 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体2を得た（70 mg、収率：60%）。MS m/z (ESI): 445.9[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000110
炭酸カリウム（43 mg）及びヨードメタン（45 mg）を中間体2（70 mg）のアセトニトリル（2 mL）溶液に加え、反応混合物を50℃に加熱して当該温度下で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体3を得た（60 mg、収率：73%）。MS m/z (ESI):481.7[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000111
中間体3（60 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液にパラジウム/炭素（10 mg）を加え、反応は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を16時間行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮して中間体4を得た（35 mg、収率：74%）。MS m/z (ESI): 325.9[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000112
中間体4（35 mg）を実施例2の中間体2（32 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（70 mg）を加えて室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体5を得た（80 mg、収率：37.5%）。MS m/z (ESI): 598.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000113
室温下で、中間体5（80 mg、0.134 mmol）及び水酸化ナトリウム（54 mg、1.35 mmol）をメタノールと水（1 mL/1 mL）の混合溶液に順に加え、反応を75℃に加熱して当該温度下で3時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で希塩酸（1 M、1.35 mL）を反応液に加えてpHを7程度に調節し、次に溶剤を直接凍結乾燥し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：30～50%）目標化合物を得た（4.7 mg、収率：7.23%、0.2当量のギ酸含有）。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.44 (s, 0.2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.64 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.38 - 1.97 (m, 4H). MS m/z (ESI): 484.8[M+1]。
［実施例17］
中間体1：
Figure 2024023325000114
-40℃と窒素ガスの保護下で、臭化メチルマグネシウム（1 M、6 mL）のテトラヒドロフラン溶液（滴下中に反応液の温度を-40℃以下に維持していた）を実施例1の中間体2（2 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に徐々に滴下した。滴下完了後、引き続き撹拌しながら反応させ、且つ室温に自然昇温し、その後、室温下で引き続き2時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を加えてクエンチし、更に酢酸エチル（100 mL）及び水（100 mL）を加えて希釈し、有機相を分離した後に飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体1を得た（1.7 g、収率：40%）。MS m/z (ESI): 351.0[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000115
氷浴下で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（413 mg）を中間体1（900 mg）のジクロロメタン（20 mL）溶液に1滴ずつ滴下し、反応液を室温下で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加えて反応をクエンチし、更に水（100 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（100 mL）で抽出し、抽出相を水（100 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体2を得た（280 mg、収率：27%）。MS m/z (ESI): 352.9[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000116
室温下で、中間体2（250 mg）及び水酸化ナトリウム水溶液（4 M、3 mL）をイソプロパノール（3 mL）に順に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で30時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（1 M、13 mL）を徐々に加えてpHを5～6に調節し、水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（20 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体3を得た（200 mg、収率：64%）。MS m/z (ESI): 371.9[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000117
室温下で、炭酸カリウム（138 mg）及びヨードメタン（140 mg）を中間体3（200 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液に順に加え、反応液を50℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体4を得た（200 mg、収率：86%）。MS m/z (ESI): 385.9[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000118
中間体4（200 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にパラジウム/炭素（50 mg）を加え、1気圧の水素ガス雰囲気と室温で16時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接減圧濃縮して中間体5を得た（95 mg、収率：27%）。MS m/z (ESI): 251.9[M+1]。
中間体6：
Figure 2024023325000119
室温下で、中間体5（50 mg）、2,8,9-トリオキソ-5-アザ-1-シラビシクロ［3.3.3］ウンデカン（150 mg）及び酢酸（30 mg）を実施例2の中間体2（60 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に順に加え、反応を70℃に加熱して当該温度下で24時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体6を得た（40 mg、収率：26%）。MS m/z (ESI): 525.2[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000120
室温下で、中間体6（40 mg）及び水酸化ナトリウム（40 mg）をメタノール/水（2 mL/2 mL）の混合溶液に順に加え、反応を75℃に加熱して当該温度下で3時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で希塩酸（1 M、1 mL）を反応液に加えてpHを約8に調節し、混合物を減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製して（カラム：AQ-C18、30×250 mm、10 μm、カラム温度：25℃、流速：45 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：19 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.05%のNH3）、勾配：10～40%）目標化合物を得た（14.0 mg、収率：17%）。MS m/z (ESI): 410.9[M+1]。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.63 (d，J = 8.0 Hz, 2H)，7.32 - 7.25 (m, 1H)，6.77 - 6.70 (m, 1H)，6.37 - 6.29 (m, 1H)，4.70 - 4.51 (m，1H)，4.35 - 3.70 (m，6H)，3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m，3H)，2.30 - 1.90 (m，4H)，1.67 - 1.35 (m，3H)。
［実施例18］
中間体1：
Figure 2024023325000121
室温下で、実施例1の中間体2（2 g）のトルエン（40 mL）溶液にエチレングリコール（558 mg）及びp-トルエンスルホン酸（114 mg）を加え、反応を110℃に加熱して18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（1.6 g、収率：70%）。MS m/z (ESI): 379.2[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000122
室温下で、水酸化ナトリウム（1.7 g）を中間体1（1.6 g）のメタノールと水（20 mL/20 mL）の混合溶液に加え、反応を70℃に加熱して当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温に自然冷却し、希塩酸（2 M）でpHを約2に調節し、得られた混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離精製して（カラム：-Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～70%）中間体2を得た（150 mg、収率：47.6%）。MS m/z (ESI): 398.2[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000123
氷浴下で、塩化チオニル（1.34 g）を中間体2（800 mg）のメタノール（10 mL）溶液に徐々に滴下し、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（10 mL）を加えて希釈した後に引き続き2時間撹拌して反応をクエンチし、次に反応液を直接減圧濃縮して中間体3を得た（680 mg、収率：77.8%）。MS m/z (ESI): 368.2[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000124
氷浴下で、中間体3（600 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液にアンモニアメタノール溶液（1 M、5.8 mL）を加えた。反応液を室温下で8時間撹拌した後、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（1 g）を加えて室温下で引き続き18時間撹拌した。得られた混合物にジクロロメタン（10 mL）及び水（10 mL）を加えて希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体4を得た（150 mg、収率：24.98%）。MS m/z (ESI): 369.1[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000125
室温下で、中間体4（140 mg）の酢酸エチル（5 mL）溶液に酢酸無水物（38.79 mg）を加え、室温で引き続き18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応混合物に炭酸カリウム（105 mg）を加えて引き続き30分間撹拌して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体5を得た（110 mg、収率：67 %）。MS m/z (ESI): 411.3 [M+1]。
中間体6：
Figure 2024023325000126
室温下で、水酸化パラジウム/炭素（10 mg）を中間体5（70 mg）のメタノール（5 mL）溶液に加え、反応液を室温と水素ガス雰囲気下で18時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を直接減圧濃縮して中間体6を得た（50 mg、収率：89.41%）。MS m/z (ESI): 277.0[M+1]。
中間体7：
Figure 2024023325000127
室温下で、中間体6（40 mg）及び実施例2の中間体2（52.8 mg）を1,2-ジクロロエタン（2 mL）の溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、その後、更に水素化ホウ素酢酸ナトリウム（89 mg）を加え、室温下で引き続き18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体7を得た（30 mg、収率：37%）。MS m/z (ESI): 550.1[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000128
室温下で、中間体7（30 mg）及び水酸化ナトリウム（20 mg）をメタノール/水/テトラヒドロフラン（0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL）の混合溶液に加え、室温下で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、氷浴下で希塩酸（2 M、0.5 mL）を反応液に加えてpHを7に調節し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：0～20%）目標化合物を得た（4 mg、収率：12.86%、0.3当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 436[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ8.40 (s, 0.3H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.23（m，1H）, 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.75（s, 3H）, 3.50 - 3.43 (m，1H), 3.27 - 3.23 (m，1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 1H)。
［実施例19］
中間体1：
Figure 2024023325000129
室温下で、エチルアミンテトラヒドロフラン溶液（0.41 mL）を実施例1の中間体2（200 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加えた。室温で8時間撹拌しながら反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（343 mg）を加え、室温で引き続き18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、ジクロロメタン（10 mL）を反応系に加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（100 mg、収率：44.4%）。MS m/z (ESI): 397.3[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000130
室温下で、中間体1（200 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル（131 mg）及びトリエチルアミン（76 mg）を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体2を得た（200 mg、収率：76.5%）。MS m/z (ESI): 497.3[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000131
室温下で、水酸化パラジウム/炭素（20 mg）を中間体2（180 mg）のメタノール（5 mL）溶液に加え、室温と水素ガス雰囲気下で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体3を得た（120 mg、収率：82.8%）。MS m/z (ESI): 363.3[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000132
室温下で、中間体3（150 mg）を実施例2の中間体2（142 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（261 mg）を加え、室温下で引き続き18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体4を得た（50 mg、収率：17.24%）。MS m/z (ESI): 636.3[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000133
室温下で、中間体4（40 mg）のジクロロメタン（1 mL）溶液にトリメチルブロモシラン（0.2 mL）を加え、室温で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮して中間体5を得た（40 mg、収率：99.67 %）。MS m/z (ESI): 436.3[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000134
室温下で、中間体5（40 mg）及び水酸化ナトリウム（36 mg）をメタノール/水/テトラヒドロフラン（0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL）の混合溶液に順に加え、室温下で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、氷浴下で、希塩酸（2 M、0.5 mL）を反応液に加えてpHを約7に調節し、得られた混合物を減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、勾配：0～20%）目標化合物を得た（4 mg、収率：9.22%、2当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 422[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H)，3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 4H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 3H)。
［実施例20］
中間体1：
Figure 2024023325000135
室温下で、炭酸カリウム（4.47 g）を4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル（5 g）及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（4.68 g）のDMF（100 mL）溶液に加え、反応液を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応完了後、反応混合液を水中（150 mL）に注入して酢酸エチル（100 mL×3）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（100 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体1を得た（7.9 g、収率：80%）。MS m/z (ESI): 268.7 [M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000136
室温下で、ポリリン酸（3 g）を中間体1（1 g）のクロロベンゼン（15 mL）溶液に加え、反応液を130℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出した。合併した抽出相を飽和食塩水洗浄（20 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体2を得た（300 mg、収率：40%）。GC-MS m/z: 254，256 [M]。
中間体3：
Figure 2024023325000137
室温下で、ビストリフェニルホスフィノ二塩化パラジウム（54 mg）を中間体2（200 mg）、2-（トリブチルスタニル）ピリジン（344 mg）及びヨウ化第一銅（15 mg）のジオキサン（15 mL）溶液に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に自然冷却した後に減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体3を得た（140 mg、収率：70%）。MS m/z (ESI): 253.9[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000138
室温下で、二酸化白金（10 mg）を中間体3（20 mg）のメタノール/濃塩酸（4 mL/0.5 mL）混合溶液に加え、反応液を室温と4気圧の水素ガスの加圧釜で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体4を得た（20 mg、収率：95%）。MS m/z (ESI): 261.9 [M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000139
室温下で、チタン酸テトラエチル（83 mg）を中間体4（99 mg）及び実施例2の中間体2（110 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に加え、反応を70℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（241 mg、1.14 mmol）を加え、反応混合物を更に70℃に加熱して1時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1）により精製して中間体5を得た（50 mg、収率：24%）。MS m/z (ESI): 534.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000140
室温下で、水酸化ナトリウム（36 mg）を中間体5（50 mg）のメタノール/水（4 mL/1 mL）混合溶液に加え、室温で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に氷浴下で塩酸（5 M、1 mL）を加えてpHを5～6に調節し、減圧濃縮し、得られた粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：15～40%、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar）により精製して目標化合物を得た（12 mg、収率：31%、0.9当量のギ酸含有）。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.49 (s, 0.9H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.62 (m, 5H). MS m/z (ESI): 421.0 [M+1]。
［実施例21］
中間体1：
Figure 2024023325000141
室温下で、液体臭素（10.13 g、0.0634 mmol）のクロロホルム（70 mL）溶液を6-アミノピリジン-2-カルボン酸メチル（9.64 g、0.0634 mol）のクロロホルム（408 mL）溶液に徐々に滴下した（滴下過程は60分間である）。滴下完了後、室温で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（150 mL）を加えて反応をクエンチし、分相し、そのうち、水相をジクロロメタン（150 mL）で抽出し、合併した有機相を水（10 mL×3）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体1を得た（1.1 g、収率：7.10%）。MS m/z (ESI): 230.8[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000142
室温下で、中間体1（1 g）を40%のクロロアセトアルデヒド（1.69 g）のイソプロパノール（20 mL）溶液に加え、反応を80℃に加熱して当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温に自然冷却し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体2を得た（1 g、収率：86.05%）。MS m/z (ESI)：254.8[M+23]。
中間体3：
Figure 2024023325000143
室温下で、1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-2-カルボン酸（1.35 g）、イリジウム試薬（Ir［dF（CF3）ppy］2（dtbppy））PF6（cas：870987-63-6、43.98 mg）、塩化ニッケルエチレングリコールジメチルエーテル錯体（86.25 mg）、4,4'-ジtert-ブチル-2,2'-ビピリジン（157.84 mg）及び炭酸セシウム（3832.13 mg）を中間体2（1 g）のDMF（20 mL）溶液に順に加え、反応系を窒素ガスで3回置換した後にLED青色光反応器（26 W、Compact fluorescent light、300～400 nM）に入れて48時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（200 mL）を加えて希釈し、水（200 mL×5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体3を得た（300 mg、収率：20.17%）。MS m/z (ESI): 360[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000144
室温下で、トリフルオロ酢酸（0.6 mL）を中間体3（300 mg、0.832 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に加え、室温で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮して中間体4を得た（100 mg、収率：46%）。MS m/z (ESI): 260.2[M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000145
室温下で、中間体4（100 mg）を実施例2の中間体2（134 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加え、室温で8時間撹拌しながら反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（245.2 mg、1.16 mmol）を加え、室温で引き続き18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体5を得た（100 mg、収率：46.16%）。MS m/z (ESI): 533.3[M+23]。
目標化合物：
Figure 2024023325000146
室温下で、水酸化ナトリウム（75 mg）を中間体5（100 mg）のテトラヒドロフラン/メタノール/水（0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL）に加え、室温で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、勾配：0～70%）目標化合物を得た（21 mg、収率：26.52%）。1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H). MS m/z (ESI): 419.2[M+23]。
［実施例22］
中間体1：
Figure 2024023325000147
-40℃と窒素ガスの保護下で、1.3 M のイソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウムテトラヒドロフラン（36 mL）溶液を4-ヨード-安息香酸メチル（9.9 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に加えた。反応液を-40℃で1時間撹拌し、ピリジン窒素酸化物（3.0 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を加え、-40℃で1時間撹拌しながら反応させ、水素化ホウ素ナトリウム（1438 mg、37.85 mmol）のメタノール（50 mL）溶液を加え、-40℃で引き続き1時間撹拌しながら反応させ、室温に徐々に昇温して引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（100 mL）を加え、半時間撹拌した後に水（400 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（200 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（400 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体1を得た（2.0 g、収率：22%）。MS m/z (ESI)：234.1[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000148
室温下で、亜鉛粉末（2.8 g）及び水（20 mL）を中間体1（2 g）の酢酸（20 mL）溶液に加え、反応を50℃に加熱して当該温度下で2時間撹拌した。反応終了後に濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に水（50 mL）を加えて希釈し、氷浴下で2 Mの水酸化ナトリウム溶液を希釈液に加えてpHを8～10に調節し、酢酸エチル（50 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を超臨界キラル分取クロマトグラフィー（カラム：chiralpak-AD-H、250×20 mm、5 μm、カラム温度：40℃、流速：40 g/min、波長：214 nm、勾配：メタノール（0.2%のアンモニア水）/二酸化炭素＝35/65、背圧：100 bar）により分割して中間体2を得た（670 mg、収率：35%）。MS m/z (ESI)：218.1[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000149
室温下で、Boc2O（2.0 g）及びトリエチルアミン（865 mg）を中間体2（930 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に加え、室温で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）により精製して中間体3を得た（1.4 g、収率：92%）。MS m/z (ESI)：340.0[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000150
氷浴と窒素ガスの保護下で、ジアゾメタンのエーテル溶液（1 M、6.3 mL）を中間体3（200 mg）及び酢酸パラジウム（20 mg、10%）のエーテル（2 mL）溶液に徐々に滴下し、氷浴と窒素ガスの保護下で2時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮して粗製品を得た。モニターによって、一部の原料のみが目標生成物に変換され、引き続き循環して上記反応の操作を4回繰り返した後、中間体3は基本的に全変換されたことが認められた。得られた粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：60～80%）中間体4を得た（70 mg、収率：32%）。MS m/z (ESI)：354.0[M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000151
室温下で、中間体4（70 mg）のジクロロメタン溶液（1 mL）に4 Mの塩酸ジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、室温で2時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮して中間体5を得た（70 mg、純度：50%、収率：72%）。MS m/z (ESI)：232.2[M+1]。
中間体6：
Figure 2024023325000152
室温下で、中間体5（70 mg、0.30 mmol）を実施例2の中間体2（88 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（192 mg）を加えて室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体6を得た（90 mg、収率：53%）。MS m/z (ESI)：505.1[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000153
室温下で、水酸化ナトリウム（143 mg）を中間体6（90 mg）のメタノール/水（3 mL/3 mL）の混合溶液に加え、反応を80℃に加熱して当該温度下で8時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で希塩酸（2 M）を反応系に加えてpHを約7に調節し、得られた混合物を直接凍結乾燥して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：15～40%）目標化合物を得た（30 mg、収率：43%、0.3当量のギ酸含有）。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ8.47 (s, 0.3H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.02 (td, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H). MS m/z (ESI)：391.1[M+1]。
［実施例23］
中間体1：
Figure 2024023325000154
室温下で、水素化ホウ素ナトリウム（1.1 g）を実施例1の中間体1（5.0 g）及び三塩化セリウム（3.7 g）のメタノール（80 mL）溶液に加えた。室温で3時間撹拌しながら反応させ、水素化ホウ素ナトリウム（1.1 g）を追加し、室温で引き続き2時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を水（80 mL）に溶解し、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体1を得た（4.6 g、収率87%）。MS m/z (ESI): 356.8[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000155
氷浴下で、水素化ナトリウム（660 mg、60%）を中間体1（4.6 g）のDMF（50 mL）溶液に加え、5分間撹拌しながら反応させた後、ヨードエタン（3.2 g）を加え、室温下で3時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、水（0.5 mL）を加えてクエンチし、次に反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）により精製して中間体2を得た（1.5 g、収率30%）。MS m/z (ESI): 384.9[M+23]。
中間体3：
Figure 2024023325000156
氷浴下で、ジエチル亜鉛ヘキサン溶液（1 mol/L、3 mL）を中間体2（1.1 g）及びジヨードメタン（620 mg）のジクロロメタン（20 mL）溶液に加え、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体3を得た（950 mg、収率29%）。MS m/z (ESI): 376.9[M+H]。
中間体4：
Figure 2024023325000157
室温下で、水酸化ナトリウム水溶液（1.01 g）を中間体3（950 mg）のエタノール/水（20 mL/7 mL）溶液に加え、反応液を90℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを除去し、残留物に水（15 mL）を加え、5 Mの希塩酸溶液でpHを4～5に調節し、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体4を得た（810 mg、収率81%）。MS m/z (ESI): 395.9[M+H]。
中間体5：
Figure 2024023325000158
室温下で、塩化チオニル（1.5 mL）を中間体4（810 mg）のメタノール（15 mL）溶液に加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮して中間体5を得た（810 mg、収率81%）。MS m/z (ESI): 409.9[M+H]。
中間体6：
Figure 2024023325000159
室温下で、酢酸パラジウム（109 mg）を中間体5（400 mg）、トリエチルアミン（493 mg）及びトリエチルシラン（1.76 g）のジクロロメタン（15 mL）溶液に加え、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体6を得た（400 mg、収率74%）。MS m/z (ESI): 276.0[M+H]。
中間体7：
Figure 2024023325000160
室温下で、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（219 mg）を中間体6（94 mg、0.344 mmol）及び実施例2の中間体2（100 mg）の1,2-ジクロロエタン（10 mL）溶液に加え、室温下で3時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体7を得た（130 mg、収率68%）。MS m/z (ESI): 548.8[M+H]。
目標化合物：
Figure 2024023325000161
室温下で、水酸化ナトリウム（102 mg）を中間体7（130 mg）のメタノール/水（8 mL/2 mL）の混合溶液に加え、室温下で48時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：20～40%、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar）により精製して目標化合物を得た（30 mg、収率27%）。MS m/z (ESI): 434.9 [M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 1H)。
［実施例24］
中間体1：
Figure 2024023325000162
-78℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（4.5 mL、4.5 mmol）を実施例1の中間体1（1 g、3.0 mmol）のTHF（4 mL）溶液に徐々に滴下した。-78℃で1時間反応させた後、当該温度下でブロモ酢酸メチル（1.4 g、9.0 mmol）を反応系に徐々に加え、当該温度下で引き続き1時間撹拌した後、反応系を室温に自然昇温して室温下で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水（30 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝5：1）により精製して中間体1を得た（330 mg、収率：28%）。MS m/z（ESI）: 405.2[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000163
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g、32 mmol）を中間体1（1.6 g、4.0 mmol）のメタノール（30 mL）溶液に徐々に加え、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応系に水（100 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝2：1）により精製して中間体2を得た（900 mg、収率：60%）。MS m/z（ESI）: 381.1[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000164
室温下で、p-トルエンスルホニルクロリド（1.8 g、9.5 mmol）を中間体2（1.2 g、3.2 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（77 mg、0.6 mmol）及びトリエチルアミン（957 mg、9.5 mmol）のジクロロメタン（40 mL）に徐々に加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝3：1）により精製して中間体3を得た（500 mg、収率：44%）。MS m/z（ESI）：386.1[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000165
室温下で、中間体3（500 mg、1.4 mmol）及び水酸化バリウム（1.6 g、5.0 mmol）をイソプロパノール/水（5 mL/12.5 mL）の混合系に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（2 M）を加えてpH値を約2に調節し、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して中間体4を得た（300 mg、収率：57%）。MS m/z （ESI）： 404.1 [M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000166
室温下で、ヨードメタン（224 mg、1.6 mmol）を中間体4（300 mg、0.8 mmol）及び炭酸カリウム（217 mg、1.6 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、抽出された有機相を合併した後に飽和食塩水（30 mL×4）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して中間体5を得た（300 mg、収率：96%）。MS m/z （ESI）：418.1[M+23]。
Figure 2024023325000167
中間体6：
室温下で、酢酸パラジウム（85 mg、0.4 mmol）を中間体5（300 mg、0.8 mmol）、トリエチルシラン（881 mg、7.6 mmol）及びトリエチルアミン（384 mg、3.8 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に加え、室温下で3時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：メタノール＝10：1）により精製して中間体6を得た（200 mg、収率：77%）。MS m/z（ESI）: 262.1 [M+1]。
中間体7：
Figure 2024023325000168
室温下で、中間体6（100 mg、0.383 mmol）を実施例2の中間体2（110 mg、1.91 mmol）、シラトラン（200 mg、1.53 mmol）及び氷酢酸（4 滴）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に加え、反応を75℃に加熱して当該温度下で24時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体7を得た（110 mg、収率：53%）。MS m/z（ESI）: 534.7[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000169
室温下で、水酸化ナトリウム（150 mg、3.73 mmol）を中間体7（100 mg、0.19 mmol）のメタノールと水（2 mL/2 mL）の混合溶液に加え、室温で48時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に希塩酸（2 M）を滴下してpHを約5～7に調節した。得られた混合物を減圧濃縮して溶剤を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：AQ-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：20 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～30%）により精製して目標化合物を得た（29.2 mg、収率：37%、0.4個のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 420.8 [M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ8.32 (s, 0.4H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.04 (m, 3H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.42 (m, 2H)。
［実施例25］
中間体1：
Figure 2024023325000170
-78℃と窒素ガスの保護下で、2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-ホルムアルデヒド（320 mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（168 mg）を実施例6の中間体1（680 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に順に加え、-78℃で1時間撹拌しながら反応させた後、トリエチルシラン（351 mg）を加え、反応を室温に自然昇温して室温下で引き続き16時間行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（100 mg、収率：14%）。MS m/z (ESI): 426.8[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000171
室温下で、中間体1（300 mg、0.70 mmol）及び水酸化ナトリウム（563 mg、14.07 mmol）をイソプロパノール/水（2.5 mL/2.5 mL）の混合溶液に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で24時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷浴下で希塩酸（2 M、7.5 mL）を徐々に加えてpHを5～6に調節し、水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL）で抽出した。抽出相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体2を得た（270 mg、収率：77%）。MS m/z (ESI): 445.8[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000172
室温下で、炭酸カリウム（167 mg）及びヨードメタン（172 mg）を中間体2（270 mg）のアセトニトリル（3 mL）溶液に加え、反応液を50℃に加熱して当該温度下で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体3を得た（190 mg、収率：61%）。MS m/z (ESI):481.8[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000173
室温と窒素ガスの保護下で、中間体3（190 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にパラジウム/炭素（50 mg）を加え、反応は水素ガス雰囲気と室温下で接触水素化反応を16時間行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮して中間体4を得た（135 mg、収率：90%）。MS m/z (ESI): 325.9[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000174
室温下で、中間体4（135 mg）を実施例2の中間体2（132 mg）の1,2-ジクロロエタン（3 mL）溶液に加え、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（264 mg）を加え、室温下で引き続き16時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体5を得た（160 mg、収率：52%）。MS m/z (ESI): 598.7[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000175
室温下で、水酸化ナトリウム（214 mg）を中間体5（160 mg）のメタノール/水（2 mL/2 mL）の混合溶液に加え、反応を80℃に加熱して当該温度下で24時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で希塩酸（2 M、2.7 mL）を反応液に加えてpHを約7に調節し、得られた混合物を直接凍結乾燥して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：20～40%）目標化合物を得た（50.7 mg、収率：39%、0.2当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 484.8[M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.41 (s, 0.2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 - 6.20 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H)。
［実施例26］
中間体1：
Figure 2024023325000176
窒素ガスの保護下で、実施例5の中間体1（930 mg）のジクロロメタン（20 mL）溶液を-78℃に冷却し、次にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（289 mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（229 mg）を順に加え、-78℃で1時間撹拌しながら反応させた後、トリエチルシラン（479 mg）を加え、その後、反応混合物を室温に自然昇温して室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（600 mg、収率：67%）。MS m/z (ESI): 390.9[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000177
室温と窒素ガスの保護下で、中間体1（340 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にパラジウム/炭素（50 mg）を加え、反応混合物は室温と水素ガス雰囲気下で接触水素化反応を16時間行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接減圧濃縮して中間体2を得た（220 mg、収率：89%）。MS m/z (ESI): 257.0[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000178
室温下で、中間体2（220 mg）を実施例2の中間体2（248 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に加え、反応液を室温下で8時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（546 mg）を加え、室温下で引き続き16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体3を得た（400 mg、収率：61%）。MS m/z (ESI): 529.8[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000179
室温下で、アジドトリメチルシラン（174 mg）及び二酢酸ジブチルスズ（265 mg）を中間体3（400 mg）のトルエン（5 mL）溶液に加え、反応液を90℃に加熱して当該温度下で24時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体4を得た（800 mg、純度：50%、収率92%）。MS m/z (ESI):572.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000180
室温下で、水酸化ナトリウム（1.1 g）を中間体4（780 mg）のメタノール/水（5 mL/5 mL）の混合溶液に加え、反応を80℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で希塩酸（6 M、4.6 mL）を反応液に加えてpHを7程度に調節し、得られた混合物を直接凍結乾燥して溶剤を除去し、得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Xbridge-C18、150×19 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：20 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：93 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.05%のアンモニア水）、勾配：25～35%）目標化合物を得た（103.8 mg、収率：16%）。MS m/z (ESI): 472.9[M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H)。
［実施例27］
中間体1：
Figure 2024023325000181
室温下で、イリジウム試薬（Ir［dF（CF3）ppy］2（dtbppy））PF6（cas：870987-63-6、26 mg）を5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル（500 mg）、1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-2-カルボン酸（799 mg）、塩化ニッケルエチレングリコールジメチルエーテル錯体（57 mg）、4'-ジtert-ブチル-2,2'-ジピリジン（310 mg）及び炭酸セシウム（1.5 g、4.63 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）溶液に加えた。反応系を窒素ガスで3回置換した後にLED青色光反応器（26 W、Compact fluorescent light、300～400 nM）に入れて16時間反応させた。反応終了後、反応液を水（30 mL）に注入し、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（20 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体1を得た（500 mg、収率：33%）。MS m/z (ESI): 321.0[M+H]。
中間体2：
Figure 2024023325000182
室温下で、メタクロロ過安息香酸（2.7 g）を中間体1（1.0 g）のジクロロメタン（20 mL）溶液に加え、反応液を室温下で5時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン（30 mL）を反応系に加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（15 mL×2）及び飽和食塩水（15 mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体2を得た（900 mg、収率：86%）。MS m/z (ESI): 336.0[M+H]。
中間体3：
Figure 2024023325000183
氷浴下で、トリフルオロ酢酸無水物（5.6 g）を中間体2（900 mg）のDMF（20 mL）溶液に加え、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（30 mL）に注入し、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出した。合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）及び飽和食塩水（20 mL×3）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体3を得た（350 mg、収率38%）。MS m/z (ESI): 336.9[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000184
室温下で、中間体3（350 mg）を塩化水素のジオキサン溶液（15 mL）に溶解し、室温で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮して中間体4を得た（300 mg、収率98%）。MS m/z (ESI): 236.9[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000185
室温下で、シラトラン（371 mg）を実施例2の中間体2（245 mg、0.84 mmol）、中間体4（200 mg、0.84 mmol）及び酢酸（0.5 mL）の1,2-ジクロロエタン（15 mL）溶液に加え、反応を90℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して中間体5を得た（130 mg、収率：52%）。MS m/z (ESI): 495.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000186
氷浴下で、トリメチルブロモシラン（1 mL）を中間体5（130 mg）のジクロロメタン（4 mL）及び水（1 mL）溶液に加え、室温で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：10～30%、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar）により精製して目標化合物を得た（43 mg、収率：41%、1当量のギ酸含有）。MS m/z (ESI): 812.5 [M+23]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.98 - 1.60 (m, 6H)。
［実施例28］
中間体1：
Figure 2024023325000187
室温下で、テトラフルオロホウ酸銀（26 g）をジフェニルスルフィド（8 g）及び1-クロロ-3-ヨードプロパン（8 g）のニトロメタン（15 mL）溶液に徐々に加え、室温で18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、ジクロロメタン（100 mL）を加えて希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留相をメチルtert-ブチルエーテル（100 mL）に30分間撹拌し、白色固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを収集して中間体1を得た（8 g、収率：50%）。MS m/z (ESI): 263.1[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000188
室温下で、カリウムtert-ブトキシド（4 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（24 mL）を中間体1（12 g）のテトラヒドロフラン（120 mL）溶液に加えた。室温で1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応系にジクロロメタン（400 mL）を加えて希釈し、水（150 mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル（300 mL）を加えて1時間撹拌し、メチルtert-ブチルエーテル相を注ぎ出し、残りの油状物をエタノールとメチルtert-ブチルエーテル（1：10）で再結晶させて中間体2を得た（3 g、収率：26.6%）。MS m/z (ESI): 226.8[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000189
-40℃で、カリウムヘキサメチルジシラジド（18 mL、10 mmol）を中間体2（3 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に徐々に滴下した。滴下完了後、-40℃で10分間撹拌しながら反応させ、次に実施例1の中間体2（3 g）を滴下した。-40℃下で30分間引き続き撹拌しながら反応させ、その後、室温に自然昇温して室温下で18時間撹拌した。反応終了後、反応系に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（100 mL×2）で抽出し、合併した抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を直接濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体3を得た（1.5 g、収率：44.4%）。MS m/z (ESI): 407.9[M+H]。
中間体4：
Figure 2024023325000190
室温下で、中間体3（1.5 g）のトルエン（10 mL）溶液にテトラフルオロホウ酸リチウム（0.02 g）を加え、反応を70℃に加熱して当該温度下で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により中間体4を得た（1.2 g、収率：47.5%）。MS m/z (ESI):408.2[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000191
氷浴下で、水素化トリsec-ブチルホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（1 M、4.3 mL）を中間体4（1.6 g、3.93 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に徐々に滴下し、反応混合物を室温に自然昇温して室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応液にメタノール（5 mL）を加えてクエンチし、得られた混合物を直接減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体5を得た（0.8 g、収率80%）。MS m/z (ESI): 410.1[M+H]。
中間体6：
Figure 2024023325000192
氷浴下で、カリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン（1 M、1 mL）溶液を中間体5（200 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に加え、室温で1時間撹拌しながら反応させた後、ヨードメタン（347 mg）を加え、室温で引き続き18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、メタノール2 mLを加えてクエンチし、得られた混合物を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体6を得た（100 mg、収率45.9%）。MS m/z (ESI): 424.2[M+H]。
中間体7：
Figure 2024023325000193
室温と窒素ガスの保護下で、水酸化パラジウム/炭素（10%、13 mg）を中間体6（100 mg）のメタノール（5 mL）溶液に加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後に室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体7を得た（50 mg、収率：69.5%）。MS m/z (ESI): 290.2[M+1]。
中間体8：
Figure 2024023325000194
室温下で、中間体7（50 mg）を実施例2の中間体2（60 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加え、室温で8時間撹拌しながら反応させた後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（110 mg）を加え、室温で引き続き18時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して中間体8を得た（50 mg、収率：48.73%）。MS m/z (ESI): 563.3[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000195
室温下で、水酸化ナトリウム（35.5 mg）を中間体8（50 mg）のテトラヒドロフラン/メタノール/水（0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL）の混合溶液に加え、反応を70℃に加熱して当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、勾配：0～70%）により精製して下記の成分を得た。成分1である実施例28-P1（13.3 mg、収率：31.79%）：MS m/z (ESI)：448.9[M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 - 8.15(m, 2H), 7.75 - 7.56 (m 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.60 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.53 (m, 2H)；成分2である実施例28-P2（5.4 mg、収率：12.85%）：MS m/z (ESI)：448.9[M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.35 - 6.15 (m, 1H), 4.75 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.40 (m, 3H)。
［実施例29］
中間体1：
Figure 2024023325000196
氷浴下で、カリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン（1 M、1.5 mL）溶液を実施例28の中間体5（200 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に加え、反応を自然昇温して室温下で1時間撹拌し、ヨードエタン（381 mg）を加え、室温下で引き続き18時間撹拌した。反応終了後、メタノール（2 mL）を加えてクエンチし、得られた混合物を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（80 mg、収率35.6%）。MS m/z (ESI): 451.8[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000197
室温と窒素ガスの保護下で、水酸化パラジウム/炭素（10%、10 mg）を中間体1（80 mg）のメタノール（5 mL）溶液に加えた。反応系を水素ガスで3回置換した後に室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体2を得た（50 mg、収率：84.4%）。MS m/z (ESI): 317.9 [M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000198
室温下で、中間体2（50 mg）を実施例2の中間体2（55 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加え、反応混合物を室温で8時間撹拌した後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（100 mg）を加え、反応混合物を室温で引き続き18時間撹拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して中間体3を得た（50 mg、収率：48.7%）。MS m/z (ESI): 563.3[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000199
室温下で、水酸化ナトリウム（34 mg）を中間体3（50 mg）のテトラヒドロフラン/メタノール/水（0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL）の混合溶液に加え、反応を65℃に加熱して当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、勾配：0～70%）により精製して下記の成分を得た。成分1である実施例29-P1（32.2 mg、収率：39.1%）：MS m/z (ESI)：462.8[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.37 - 6.25 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.52 - 3.32 (m, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.48 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.27 - 1.83 (m, 6H), 1.78 - 1.52 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H)；及び成分2である実施例29-P2（7.3 mg、収率：8.9%）：MS m/z (ESI)：462.8[M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.35 - 6.15 (m, 1H), 4.60 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 3.90 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 - 3.32 (m, 4H), 2.57 - 2.30 (m, 4H), 2.27 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.36 -1.15 (m, 3H)。
［実施例30］
中間体1：
Figure 2024023325000200
室温下で、tert-ブチルジフェニルクロロシラン（25 g）を実施例1の中間体3（25 g）及びイミダゾール（6.6 g）のジクロロメタン（200 mL）に順に加え、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体1を得た（11.4 g、収率：26%）。MS m/z (ESI):597.0[M+23]。
中間体2：
Figure 2024023325000201
室温下で、中間体1（3 g、6.7 mmol）を80%の硫酸/メタノール＝1/1（16 mL）の混合溶剤に加え、反応を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応を室温に自然冷却し、水（50 mL）を加えて希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液（2 M）でpHを6～7に調節し、得られた混合物を凍結乾燥して溶剤を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝5：1）により精製して中間体2を得た（1.07 g、収率：67%）。MS m/z (ESI): 235.9[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000202
室温下で、（4-ニトロフェニル）［2-（トリメチルシリル）エチル］カーボネート（1.3 g）、トリエチルアミン（552 mg）及び4-ジメチルアミノピリジン（280 mg）を中間体2（1.1 g）のDMF（6 mL）溶液に順に加え、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体3を得た（1.13 g、収率：60%）。MS m/z (ESI): 401.8[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000203
室温下で、デズ・マーチン試薬（2.4 g）を中間体3（1.1 g）のジクロロメタン（8 mL）溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濾過し、濾液に水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体4を得た（560 mg、収率：48%）。MS m/z (ESI): 399.7 [M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000204
室温下で、カリウムtert-ブトキシド（613 mg）及びtert-ブタノール（6 mL）をトリメチルスルホキソニウムヨージド（1.63 g）に順に加え、反応を60℃に加熱して当該温度下で1時間撹拌し、次に中間体4（560 mg）を加え、60℃で引き続き16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体5を得た（427 mg、収率：73%）。MS m/z（ESI）: 413.7[M+23]。
中間体6：
Figure 2024023325000205
室温下で、トリメチルシリルジアゾメタン（0.7 mL、2 M）を中間体5（300 mg）のトルエン/メタノール（4 mL/1 mL）混合溶液に加え、室温下で1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応系に酢酸（2 mL）を加えてクエンチし、水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体6を得た（133 mg、収率：43%）。MS m/z（ESI）: 427.8[M+23]。
中間体7：
Figure 2024023325000206
室温下で、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（0.6 mL、1 M）を中間体6（133 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に加え、室温下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝4：1）により精製して中間体7を得た（75 mg、収率：94%）。MS m/z（ESI）: 261.8[M+1]。
中間体8：
Figure 2024023325000207
室温下で、実施例2の中間体2（111 mg）、シラトラン（201 mg）及び酢酸（0.04 mL）を中間体7（100 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に加え、反応を70℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体8を得た（40 mg、収率：20%）。MS m/z （ESI）: 534.7[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000208
室温下で、水酸化ナトリウム（75 mg）を中間体8（50 mg）のメタノール/水（2 mL/2 mL）の混合溶液に加え、室温下で40時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を高速液体分取クロマトグラフィー（カラム：Xbridge-C18、150×19 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：20 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.05%のNH3）、勾配：10～30%）により直接精製して目標化合物を得た（3.2 mg、収率：8%）。MS m/z (ESI): 411.0 [M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.44 - 4.20 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 2.45 - 2.15 (m, 3H)。
［実施例31］
中間体1：
Figure 2024023325000209
-78℃と窒素ガスの保護下で、n-ブチルリチウム（2.4 M、25 mL）溶液をプロピオル酸エチル（5.89 g）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液に徐々に加え、当該温度下で0.5時間反応させた後、実施例1の中間体2（5 g、14.95 mmol）を徐々に加え、反応液を-78℃で引き続き1.5時間行った。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を徐々に加えて反応をクエンチし、次に水（200 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（200 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体1を得た（4 g、収率：59%）。MS m/z (ESI): 433.0[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000210
氷浴下で、中間体1（1.9 g）を塩化ニッケル六水和物（300 mg）のエタノール（50 mL）溶液に加え、当該温度下で10分間撹拌しながら反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム（800 mg）を数回に分けて加え、反応液を氷浴下で20分間引き続き撹拌した。反応終了後、水（100 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（100 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して中間体2を得た（1.9 g、収率：90%）。MS m/z (ESI): 437.1[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000211
氷浴下で、水素化アルミニウムリチウム（200 mg）を中間体2（1.9 g）のエタノールとテトラヒドロフラン（20 mL /20 mL）溶液に徐々に加え、反応液を当該温度下で1時間撹拌した。反応終了後、飽和Na2SO4水溶液（1 mL）を加えて反応をクエンチし、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体3を得た（1.5 g、収率：73%）。MS m/z (ESI): 395.1[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000212
氷浴下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.92 g）を中間体3（1.5 g）及びトリフェニルホスフィン（1.99 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に徐々に加え、反応混合物を室温に自然昇温して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（100 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（50 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）により精製して中間体4を得た（1.5 g、収率：89%）。MS m/z (ESI): 376.9 [M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000213
室温下で、水（20 mL）及び水酸化バリウム八水和物（6.3 g）を中間体4（1.5 g）のイソプロパノール（20 mL）溶液に順に加え、反応混合物を100℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（50 mL）を加えて希釈し、希塩酸でpH値を約3に調節し、酢酸エチル（100 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して中間体5を得た（1.5 g、収率：85%）。MS m/z (ESI): 396.0[M+1]。
中間体6：
Figure 2024023325000214
室温下で、炭酸カリウム（500 mg）及びヨードメタン（500 mg）を中間体5（500 mg）のアセトニトリル（20 mL）溶液に順に加え、反応混合物を65℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、水（100 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（100 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝15：1）により精製して中間体6を得た（400 mg、収率：77%）。MS m/z (ESI): 410.1[M+1]。
中間体7：
Figure 2024023325000215
室温と窒素ガスの保護下で、水酸化パラジウム/炭素（10%、50 mg）を中間体6（200 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に徐々に加え、室温と2気圧の水素ガス雰囲気で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮して中間体7を得た（150 mg、収率：84%）。MS m/z (ESI): 276.1[M+1]。
中間体8：
Figure 2024023325000216
室温下で、氷酢酸（50 mg）及びシラトラン（200 mg）を中間体7（150 mg）及び実施例2の中間体2（150 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に加え、反応を75℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体8を得た（150 mg、収率：71%）。MS m/z (ESI): 549.2[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000217
室温下で、水酸化ナトリウム（40 mg）を中間体8（150 mg）のメタノールと水（3 mL/3 mL）の混合溶液に加え、反応を75℃に加熱して当該温度下で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮した後、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.05%のNH3）、勾配：10～40%）目標化合物を得た（58.0 mg、収率：48%）。MS m/z (ESI): 435.1[M+1]。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H)，6.74 (s, 1H)，6.30 (s，1H)，4.45- 3.98 (m, 3H)，3.83 (m, 2H)，3.74(s, 3H)，3.52 - 3.12 (m, 2H)，2.50(s, 3H)， 2.32 - 1.72(m,8H)。
［実施例32］
中間体1：
Figure 2024023325000218
室温下で、トルエンスルホン酸（35 mg）を実施例31の中間体2（800 mg）のトルエン（10 mL）溶液に加え、110℃に加熱して当該温度下で18時間反応させた。反応が終了し、且つ室温に自然冷却した後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（550 mg、収率：73.0%）。MS m/z (ESI)：391.2 [M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000219
氷浴下で、塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（3 M、1.4 mL）を中間体1（550 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に徐々に滴下し、反応液を自然昇温して当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応系に水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体2を得た（150 mg、収率：25.0%）。MS m/z (ESI)：404.8[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000220
室温下で、水酸化バリウム八水和物（584 mg）を中間体2（150 mg）のイソプロパノールと水（3 mL/6 mL）の混合溶液に加え、反応液を100℃に加熱して当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（10 mL）を加えて希釈し、希塩酸（1 M）でpHを約5に調節し、得られた混合物を酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロエタン：メタノール＝10：1）により精製して中間体3を得た（50 mg、収率：30.3%）。MS m/z (ESI)：423.8[M+1]。
中間体4：
Figure 2024023325000221
室温下で、ヨードメタン（54 mg）を中間体3（50 mg）及び炭酸カリウム（52 mg）のアセトン（5 mL）溶液に加え、室温下で18時間反応させた。反応終了後、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、合併した抽出相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）により精製して中間体4を得た（50 mg、収率：91.77%）。MS m/z (ESI)：438.2[M+1]。
中間体5：
Figure 2024023325000222
室温と窒素ガスの保護下で、水酸化パラジウム/炭素（3 mg）を中間体4（30 mg）のメタノール（5 mL）溶液に加え、反応系を室温と水素ガス雰囲気下で18時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接減圧濃縮して中間体5を得た（20 mg、純度：85%、収率：81.6%）。
中間体6：
Figure 2024023325000223
室温下で、中間体5（20 mg）を実施例2の中間体2（23 mg）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に加え、反応混合物を室温下で8時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42 mg）を加え、反応混合物を室温下で引き続き18時間撹拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン（10 mL）を加えて希釈し、水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して中間体6を得た（20 mg、収率：49.9%）。MS m/z (ESI): 577.1[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000224
室温下で、水酸化ナトリウム（33.8 mg）を中間体6（20 mg、0.08 mmol）のテトラヒドロフラン/メタノール/水（0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL）の混合溶液に加え、反応液を65℃に加熱して当該温度下で18時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速分取クロマトグラフィー（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、勾配：15～40%）により精製して目標化合物を得た（10.1 mg、収率：59.8%）。MS m/z (ESI)：463.1[M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s,3H)。
［実施例33］
中間体1：
Figure 2024023325000225
室温下で、化合物S-（-）-1,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィン（cas：76189-56-5）（404 mg）及びロジウムビス（ジシクロペンタジエニル）テトラフルオロボレート（cas：36620-11-8）（202 mg）を3-フルオロ-4-カルボン酸メチルベンゼンボロン酸（2568 mg）の1,4-ジオキサン（7 mL）溶液に加え、窒素ガスの保護と室温条件下で8時間撹拌しながら反応させた後、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1（2H）-カルボン酸ベンジルエステル（cas：185847-84-1）（2500 mg）、トリエチルアミン（1094 mg）及び水（0.7 mL）を順に加え、窒素ガスの保護下で反応を40℃に昇温して当該温度下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体1を得た（3000 mg、純度：30%、収率：22%）。MS m/z (ESI): 385.8[M+1]。
中間体2：
Figure 2024023325000226
室温下で、水素化ホウ素ナトリウム（196 mg）を中間体1（3000 mg）のテトラヒドロフランとエタノール（15 mL/15 mL）の混合溶液に数回に分けて加え、室温条件下で16時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を0℃以下に降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を徐々に加えて反応をクエンチし、水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（20 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体2を得た（1100 mg、純度：40%、収率：14%）。MS m/z (ESI): 401.8[M+1]。
中間体3：
Figure 2024023325000227
室温下で、中間体2（1100 mg）のジクロロメタン（20 mL）溶液にイミダゾール（242 mg）及びtert-ブチルジフェニルクロロシラン（904 mg）を加え、反応混合物を室温下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（20 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（50 mL）で抽出し、抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝15：1）により精製して中間体3を得た（390 mg、収率：20%）。MS m/z (ESI): 661.6[M+23]。
中間体4：
Figure 2024023325000228
室温下で、中間体3（390 mg）をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（1.0 M、3 mL）に加え、反応混合物を室温条件下で2時間撹拌した。反応終了後、水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（20 mL）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して中間体4を得た（180 mg、収率：66%）。MS m/z (ESI): 423.8[M+23]。
中間体5：
Figure 2024023325000229
室温下で、中間体4（180 mg）のDMF（3 mL）溶液にイミダゾール（61 mg）及びtert-ブチルジメチルクロロシラン（74 mg）を加え、反応混合物を室温条件下で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL）で抽出し、抽出相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して中間体5を得た（200 mg、収率：78%）。MS m/z (ESI): 537.8[M+23]。
中間体6：
Figure 2024023325000230
-78℃と窒素ガスの保護下で、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（147 mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（168 mg）を中間体5（685 mg）のジクロロメタン（13 mL）溶液に順に加え、-78℃で1時間撹拌しながら反応させた後、トリエチルシラン（308 mg）を加え、次に反応混合物を室温に自然昇温して室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）により精製して中間体6を得た（500 mg、収率：74%）。MS m/z (ESI): 477.7[M+23]。
中間体7：
Figure 2024023325000231
室温と窒素ガスの保護下で、パラジウム/炭素（50 mg）を中間体6（500 mg、1.10 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に加え、室温と水素ガス雰囲気下で2時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を直接濃縮して中間体7を得た（330 mg、収率：84%）。MS m/z (ESI): 322.0[M+1]。
中間体8：
Figure 2024023325000232
室温下で、中間体7（180 mg）を実施例2の中間体2（178 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に加え、反応混合物を室温下で8時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（356 mg）を加え、反応混合物を室温下で引き続き16時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して中間体8を得た（350 mg、収率：84%）。MS m/z (ESI): 594.8[M+1]。
目標化合物：
Figure 2024023325000233
室温下で、水酸化ナトリウム（470 mg）を化合物9（350 mg）のメタノール/水（5 mL/5 mL）混合溶液に加え、反応を80℃に加熱して当該温度下で16時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で希塩酸（2 M）を反応液に加えてpHを7程度に調節し、次に溶剤を直接凍結乾燥し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、カラム温度：25℃、流速：14 mL/min、波長：214 nm、カラム圧：80 bar、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：20～40%）目標化合物を得た（91.7 mg、収率：32%、0.6当量のギ酸含有）。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ8.29 (s, 0.6H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 1H), 0.65 - 0.51 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H). MS m/z (ESI): 467.1[M+1]。
上記実施例3～33の方法によって、下記化合物を製造した。
Figure 2024023325000234
Figure 2024023325000235
Figure 2024023325000236
Figure 2024023325000237
Figure 2024023325000238
Figure 2024023325000239
Figure 2024023325000240
対照化合物（Example-26c、WO2015009616A1）の製造：
対照中間体1：
Figure 2024023325000241
50 mLの密閉管にテトラヒドロフラン（3 mL）、実施例1の中間体7（127 mg）、実施例2の中間体2（130 mg）及びチタン酸テトラエチル（56 mg）を加えた。反応混合物を窒素ガスの保護下で70℃に加熱して16時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温に冷却し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（52 mg）を加え、70℃に昇温して1時間反応させた。反応液を室温に冷却した後に4 mLのメタノールを加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（メタノール：ジクロロメタン＝1：10）、対照中間体1を得た（170 mg、収率：52%）。
対照化合物：
Figure 2024023325000242
50 mLの単口フラスコにメタノール（3 mL）、水（1 mL）、中間体1（160 mg）及び水酸化ナトリウム（230 mg）を加えた。室温下で16時間反応させた。反応終了後、水（10 mL）を加えて希釈し、希塩酸溶液（1 M）でpH＝7～8に調節し、減圧して溶剤を除去し（水浴：45℃）、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（カラム：Gemini-C18、150×21.2 mm、5 μm、移動相：アセトニトリル-水（0.1%のギ酸）、勾配：15～30%）により精製して目標化合物を得た（29 mg、収率：24%）。MS m/z (ESI): 423.1 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
［生物学的実施例］
1. 光学表面プラズモン共鳴（SPR）結合力の検出
SPR実験は、25℃の条件下で、0.05%（v/v）のP20と5%のDMSOが補充されたPBS緩衝液を泳動用緩衝液としており、使用された分析機器はGE HealthcareのBiacore 8Kである。400 mMのEDCと100 mMのNHSは、30 μL/minの流速でCM7チップ（GE Healthcare）を420 s活性化した。補体B因子を10 mMの酢酸ナトリウム（pH 4.0）で50 μg/mLに希釈し、次に10 μL/minの流速で1200 sカップリングすることで、補体B因子を検出チップに共有結合で固定し（タンパク質固定化レベルは25000 RUである）、次に検出チップに1 Mの塩酸エタノールアミンにより10 μL/minの流速で300 s作用してチップを封止した。測定待ちの化合物の濃度は500 μM、結合時間は120 s、分離時間は300 sであった。データ分析は、1：1のbinding結合モデルを使用して分析した（Biacore Insight Evalution Software、Version2.0.15.12933）。
実験結果：
一部の実施例に係る化合物の実験結果は表1に示される通りである。500 μMの濃度下で、実施例5及び実施例6は、標的タンパク質とより顕著な結合能力を有し、対照化合物より顕著に優れており、本発明の化合物は標的タンパク質と比較的良い結合能力を有することが示されている。
Figure 2024023325000243
説明：NDは、SPR結合力データが検出されていないことを意味する。
2. TR-FRET結合力の検出
Cy5蛍光で標識された小分子阻害剤をプローブとした競合的結合実験により、化合物のヒト補体因子Bに対する阻害活性をスクリーニングした。補体因子BとEZ-Link（商品商標） Sulfo-NHS-LC-LC-Biotinは、1：2の比率で氷上で1時間インキュベートした後に1 MのTris（pH7.5）を加えて反応を終了させた。続いて、2 mLのZeba（商品商標）desalt spin columnで2回精製してビオチンで標識された補体因子Bを得た（EZ-LinkTM Sulfo-NHS-LC-Biotin説明書）。実験する時、最終濃度が10 nMであるビオチンで標識された補体因子Bと様々な濃度の化合物を取って緩衝液において室温で1時間プレインキュベートした。最終濃度がそれぞれ75 nMと5 nMであるCy5蛍光で標識されたプローブ及びユウロピウムキレート化合物で標識されたストレプトアビジン（石油エーテルrkin Elmer、#AD0060）を加え、反応を開始した。マイクロプレートリーダー（337 nmで光を励起し、665 nmで光を放出し、70 μsのtime-gated）で動態読取を実行し、時間依存性蛍光エネルギー移動（TR-FRET）のデータを読み取り、IC50を決定した。
3. 補体系によるC3加水分解活性の検出
試験化合物の試験濃度は、10 μMから始め、3倍希釈し、7つの濃度ポイントであり、ウェルごとに検出した。96ウェルプレートにおいて、DMSOにより試験化合物を最終濃度が1000倍の溶液に希釈し、更にDiluent（WIESLAB（登録商標）COMPLEMENT SYSTEM ALTERNATIVE PATHWAY AP330）により最終濃度が5倍の溶液に希釈した。96ウェルプレートに30 μLを移し、120 μLの予備血清を加え、室温で15分間インキュベートした。陽性対照ウェルに5‰のDMSO 30 μL及び予備血清120 μLを加え、陰性対照ウェルに5‰のDMSO 30 μL及びDiluent 120 μLを加えた。（3）反応プレートに100 μLを加え、37℃で60分間インキュベートした。ウェル内の液体を捨て、各ウェルを300 μLの洗浄液で3回洗浄した。各ウェルごとに100 μLのConjugate（WIESLAB（登録商標）COMPLEMENT SYSTEM ALTERNATIVE PATHWAY AP330）を加え、室温で30分間インキュベートした。ウェル内の液体を捨て、各ウェルを300 μLの洗浄液で3回洗浄した。次に各ウェルごとに100 μLの基質を加え、室温で30分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Perkin Elmer、EnSight）により検出し、OD405値を読み取った。
4. 補体溶血活性の検出
溶血実験は、Xuan Yuan et al.、Haematologica（2017）102：466-475における記載を参照し、実験前に、ウサギ赤血球（RE）の100%溶解を達成するために必要な正常なヒト血清（NHS）の最適濃度は滴定試験によって得られた。この実験において、NHSは、10 mMのMg-EGTAを含有するGVB0緩衝液（0.1%のゼラチン、5 mMのVeronal、145 mMのNaCl、0.025%のNaN3、pH 7.3、Complement technology）で希釈され、且つ様々な濃度勾配の試験化合物と共に37℃で15分間インキュベートされた。10 mMのMg-EGTAを含有するGVB0緩衝液に新しく懸濁されるRE（健康なジャパニーズホワイトラビットから取った）を、1×108細胞/mLの最終濃度に達するまで加え、且つ37℃で30分間インキュベートした。陽性対照群（100%溶解）は、NHS及びREを含むが、試験化合物を含まない、10 mMのMg-EGTAを含有するGVB0緩衝液で構成され、陰性対照群（0%溶解）は、不活性化されたNHS（56℃で30分間加熱するか、又は65℃で5分間加熱する）及びREを含むが、試験化合物を含まない、10 mMのMg-EGTAを含有するGVB0緩衝液で構成された。試料を2000 gで5分間遠心分離した後、上清を収集した。415 nmでの吸光度（A415）は、マイクロプレートリーダー（Molecular Devices、SpectraMax i3X）により検出された。IC50値は、非線形回帰により、試験化合物濃度の関数である溶血百分率から算出された。
実験結果：
一部の実施例に係る化合物の実験結果は表2に示される通りであり、そのうち、実施例5は、ヒト血清中の補体B因子に対する阻害活性が対照化合物より顕著に優れており、本発明の化合物は、ヒト血清中の補体B因子活性を比較的良く阻害し、ウサギ赤血球への攻撃による溶血を防止できることが示されている。
Figure 2024023325000244
5. 肝臓ミクロソーム安定性実験
（1）緩衝液の調製
0.1 Mのリン酸水素二カリウム蒸留水溶液（1 mMのエチレンジアミン四酢酸を含む）を取り、次に0.1 Mのリン酸二水素カリウム蒸留水溶液（1 mMのエチレンジアミン四酢酸を含む）でpH7.4に調節した。
（2）ミクロソーム供給源及び作動液の調製
ミクロソーム供給源：
ラット：SD Rat Liver Microsomes、Cat. No.：LM-DS-02M、RILD瑞徳肝臓疾患研究（上海）有限公司。
サル：Cynomolgus Monkey Liver Microsomes、Cat. No.：LM-SXH-02M、RILD瑞徳肝臓疾患研究（上海）有限公司。
ヒト：Pooled Human Liver Microsomes（Mongolian）、Cat. No.：LM-R-02M、RILD瑞徳肝臓疾患研究（上海）有限公司。
作動液の調製
対照化合物と試験化合物をそれぞれDMSOで10 mMの溶液に調製し、次に10 μLを取って190 μLのアセトニトリルに加えて0.5 mMの母液に調製した。0.5 mMの化合物母液1.5 μLを取り、20 mg/mLの肝臓ミクロソーム18.75 μM及び緩衝液479.75 μLを加えた。（実際の調製量は使用状況に応じて調整することができる）。
（3）実験過程
緩衝液で10 mg/mLの還元型補酵素II（NADPH）を調製した。1つの96ウェルプレートを氷上に置き、各化合物のそれぞれに異なる時点の対応するウェル（0、10、30、60、90分間、Non-NADPH）を設置し、各ウェルごとに30 μLの作動液を加えた。0 minのウェルにまず155 μLの氷アセトニトリル溶液（内部標準濃度は1 μMである）を加え、ピペットで均一に混合した後に15 μLのNADPH（10 mg/mL）を加えた。反応開始前、96ウェルプレートを恒温マイクロウェルプレート振とう器（37℃）にて5分間プレインキュベートし、そして各ウェルごとに15 μLのNADPH（10 mg/mL）を加えて代謝反応を開始した。10、30、60、90分間反応させた後、対応するウェルにそれぞれ155 μLの氷アセトニトリル溶液（内部標準濃度は1 μMである）を加えて反応を停止させた。Non-NADPH系に90分間後、155 μLの氷アセトニトリル溶液（内部標準濃度は1 μMである）を加えて反応を停止させた。反応終了後、96ウェルプレートをマイクロウェルプレート振とう器（600 rpm）で10分間振とうし、次に4℃と4000 gで15分間遠心分離し、上清50 μLを取って1つの新しい2 mLの96ウェルプレートに加え、更に300 μLの脱イオン水を加え、AB SCIEX ExionLC-Triple Quad 5500高速液体クロマトグラフィ質量分析計で分析し、使用されたソフトウェアはAnalyst 1.6.3であった。試験結果は表3に示されている。
Figure 2024023325000245
実験結果：データによると、実施例4、実施例5、実施例6の化合物は、何れもより顕著な肝臓ミクロソーム安定性を有することが示されている。
6. ラット単回胃内投与のPK実験
実験方法：
6～9週齢のWistar han雄ラット（上海西普爾-必凱実験動物有限公司）を使用し、一晩絶食させ、1群当たり3匹で、胃内投与し、それぞれ対照化合物、実施例5と実施例6の化合物を3 mg/kgずつ投与し、投与体積が10 mL/kgで、頸静脈から血液を採取し、各時点で0.2 mLであり、EDTA-K2で抗凝固処理した後、直ちに4000 rpm*5 min、4℃の条件下で遠心分離し、上清を取り、試料を検出まで-80℃の冷蔵庫に保存した。採血時点：投与前、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、7 h、24 h。投与後、動物の状態を随時観察し、全時点での採血完了後に動物を安楽死させた。血漿試料はLC-MS/MSで測定し、データはWinNonlinソフトウェアで動態パラメータを算出した（Tmax、Cmax、T1/2、AUC）。
実験結果：
試験結果は表4に示されている。
Figure 2024023325000246
7. カニクイザル単回胃内投与のPK/PD実験
実験方法：
カニクイザルを使用し、1群当たり3匹で化合物である対照化合物、実施例5の化合物3&30 mpkを胃内投与により投与し、薬物濃度分析及び補体活性検出のために異なる時点で採血し、血漿化合物濃度はLC-MS/MSで測定し、血清補体活性はwieslab assay（Svar Life Science AB、COMPL AP330 RUO）キットで検出し、そのうち、Normal Human Serum（Complement Technology、NHS）であった。
実験結果：
検出される濃度と時間範囲内で、同じ用量下で、実施例5の化合物の血中薬物濃度の平均値は、対照化合物より明らかに高い。カニクイザルの血中薬物濃度曲線は図1に示され、カニクイザルの血清AP活性の阻害は図2に示されている。図2は、本発明の化合物がカニクイザルの血清AP活性を効果的に阻害できることを示している。
8. 連鎖球菌誘発性のラット関節リウマチ（RA）モデル
実験方法：
実験では、6～9週齢のLewis雌ラット（北京維通利華）を使用し、1群当たり6匹のラットであり、D1に腹腔内注射により連鎖球菌及び他の幾つかの細菌の細胞壁ペプチドグリカン複合体（ラット1匹当たり2～3 mg）を投与し、対照化合物（15 mpk）及び実施例5（15 mpk）を25日間連続的に毎日胃内投与し、異なる時間にラットに対して関節炎を採点した。採点基準は次の通りである。病変のそれぞれの程度（発赤と腫脹）によって0～4点の基準で採点し、個々の肢体の最高評点は4点、個々の動物の全四肢の最高評点は16点である。採点基準は次の通りである。0点は発赤と腫脹なし、1点は1～2個の指節間関節の発赤と腫脹、2点は3～4個の指節間関節の発赤と腫脹、3点は4個以上の指節間関節の発赤と腫脹、4点は足の指や手の指から足首関節や手首関節までの重度の発赤と腫脹である。
実験結果：
実験結果は図3に示されており、データによると、対照化合物と実施例5は何れも関節炎に対する化合物の採点を改善することができ、且つ実施例5の化合物の効果は対照化合物より顕著に優れていることが示されており、本発明の化合物、特に実施例の化合物は連鎖球菌誘発性のラット関節リウマチをより効果的に改善できることが証明されている。
以上、本発明の例示的な実施形態について説明した。本願の請求範囲は、上記の例示的な実施形態に限定されないと理解すべきである。本発明の要旨及び原則を逸脱しない範囲で当業者により行われた何れの修正、同等置換、改善なども、本願の請求範囲内に含まれる。
本発明は、以下のように構成することもできる。
〔１〕
式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物であって、
そのうち、R1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRaにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R2は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRbにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRcにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R4は、H、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRdにより置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C1-40アルキル-C（O）-、C3-40シクロアルキル-C（O）-、C1-40アルキル-S（O）2-、C3-40シクロアルキル-C（O）2-から選ばれ、
R5は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のReにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R6は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRfにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
R7は、水素、OH、CN、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRgにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
或いは、R1、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換された5～20員環構造を形成し、前記5～20員環構造は、例えば、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
或いは、R6、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRiにより置換された5～20員環構造を形成し、前記5～20員環構造は、例えば、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
Cyは、独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個又はそれ以上の置換基により置換されたC3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C3-40シクロアルキル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルケニル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキニル-C1-40アルキル-、C6-20アリール-C1-40アルキル-、5～20員ヘテロアリール-C1-40アルキル-、3～20員ヘテロシクリル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルケニル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキニル-C1-40アルキル-、C6-20アリール-C1-40アルキル-、5～20員ヘテロアリール-C1-40アルキル-、3～20員ヘテロシクリル-C1-40アルキル-から選ばれ、そのうち、基Cy中の上記3～20員ヘテロシクリル基は、N、O、Sから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含み、
R8、R9は相同又は相異であり、互いに独立的にH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C3-40シクロアルキル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルケニル-C1-40アルキル-、C3-40シクロアルキニル-C1-40アルキル-、C6-20アリール-C1-40アルキル-、5～20員ヘテロアリール-C1-40アルキル-、3～20員ヘテロシクリル-C1-40アルキル-から選ばれ、
R10、R11は相同又は相異であり、互いに独立的にH、存在せず、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
或いは、R8、R9は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換された5～20員環構造を形成し、前記5～20員環構造は、例えば、C3-20シクロアルキル基、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
或いは、R10、R11は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換された5～20員環構造を形成し、前記5～20員環構造は、例えば、C3-20シクロアルキル基、C5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれてもよく、
それぞれのRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rkは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NO2、オキソ（=O）、チオ（=S）、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C1-40アルキルチオ基、C2-40アルケニルチオ基、C2-40アルキニルチオ基、C3-40シクロアルキルチオ基、C3-40シクロアルケニルチオ基、C3-40シクロアルキニルチオ基、C6-20アリールチオ基、5～20員ヘテロアリールチオ基、3～20員ヘテロシクリルチオ基、NH2、-C（O）R12、-C（O）OR13、-OC（O）R14、-S（O）2R15、-S（O）2OR16、-OS（O）2R17、-B（OR18）（OR19）、-P（O）（OR20）（OR21）、
から選ばれ、
それぞれのRpは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NO2、オキソ（=O）、チオ（=S）、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRqにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C1-40アルキルチオ基、C2-40アルケニルチオ基、C2-40アルキニルチオ基、C3-40シクロアルキルチオ基、C3-40シクロアルケニルチオ基、C3-40シクロアルキニルチオ基、C6-20アリールチオ基、5～20員ヘテロアリールチオ基、3～20員ヘテロシクリルチオ基、NH2、-C（O）R121、-C（O）OR131、-OC（O）R141、-S（O）2R151、-S（O）2OR161、-OS（O）2R171、-B（OR181）（OR191）、-P（O）（OR201）（OR211）、
から選ばれ、
それぞれのRqは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NO2、オキソ（=O）、チオ（=S）、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、C1-40アルキルチオ基、C2-40アルケニルチオ基、C2-40アルキニルチオ基、C3-40シクロアルキルチオ基、C3-40シクロアルケニルチオ基、C3-40シクロアルキニルチオ基、C6-20アリールチオ基、5～20員ヘテロアリールチオ基、3～20員ヘテロシクリルチオ基、NH2、-C（O）C1-40アルキル基、-C（O）NH2、-C（O）NHC1-40アルキル基、-C（O）-NH-OH、-COOC1-40アルキル基、-COOH、-OC（O）C1-40アルキル基、-OC（O）H、-S（O）2C1-40アルキル基、S（O）2H、-S（O）2OC1-40アルキル基、-OS（O）2C1-40アルキル基、-P（O）（OH）2、-B（OH）2、
から選ばれ、
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R121、R131、R141、R151、R161、R171、R181、R191、R201、R211、R122、R132、R142、R152、R162、R172、R182、R192、R202、R212は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、NH2から選ばれる、
式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
〔２〕
R1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRaにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
好ましくは、R2は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRbにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
好ましくは、R3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRcにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
好ましくは、R4は、H、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRdにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
好ましくは、R5は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のReにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
好ましくは、R6は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRfにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
R7は、水素、OH、CN、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRgにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
好ましくは、R1、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換されたC5-10シクロアルケニル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロシクリル基、5～10員ヘテロアリール基、例えば、C5-6シクロアルケニル基、C6アリール基、5～6員ヘテロシクリル基、5～6員ヘテロアリール基を形成してもよく、好ましくは、前記5～6員ヘテロシクリル基と5～6員ヘテロアリール基には、例えばO、S及びNから選ばれる1、2、3、4、5個又はそれ以上のヘテロ原子が含まれ、そのうち、NとSは任意選択的に酸化されないか、又は様々な酸化状態に酸化されてもよく、好ましくは、R1、R7は、それらと接続された原子と共に式（I）中のインドール基と縮合した、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換されたシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基（そのうち、硫黄原子は酸化されないか、又は-S（O）2-イルに酸化される）を形成してもよく、
好ましくは、R6、R7は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRiにより置換されたC5-20シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基、例えばC5-6シクロアルケニル基、C6アリール基、5～6員ヘテロシクリル基、5～6員ヘテロアリール基を形成してもよく、好ましくは、前記5～6員ヘテロシクリル基と5～6員ヘテロアリール基には、例えばO、S及びNから選ばれる1、2、3、4、5個又はそれ以上のヘテロ原子が含まれ、そのうち、NとSは任意選択的に酸化されないか、又は様々な酸化状態に酸化されてもよく、好ましくは、R6、R7は、それらと接続された原子と共に式（I）中のインドール基と縮合した、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRhにより置換されたシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基（そのうち、硫黄原子は酸化されないか、又は-S（O）2-イルに酸化される）を形成してもよく、
好ましくは、Cyは、独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個又はそれ以上の置換基により置換されたC3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれてもよく、そのうち、基Cy中の前記3～20員ヘテロシクリル基は、N、O、Sから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含み、
好ましくは、Cyは、R8、R9、R10及びR11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個の置換基により置換された3～20員ヘテロシクリル基から選ばれてもよく、例えば、Cyは、R8、R9、R10及びR11により置換され、且つ任意選択的に更に独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3又は4個の置換基により置換可能な3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、基Cy中の前記3～20員ヘテロシクリル基は、N、O、Sから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含み、
好ましくは、Cyは、下記飽和又は不飽和の非芳香族炭素環又はヘテロ環式環系、即ち、4-、5-、6-又は7-員の単環、7-、8-、9-、10-、11-又は12-員の二環（例えば、縮合環、架橋環、スピロ環）或いは10-、11-、12-、13-、14-又は15-員の三環式環系から選ばれてもよく、そして前記環系は、O、S及びNから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含み、且つ多くとも1個のN原子のみを含み、そのうち、もし存在する場合、N原子とS原子は任意選択的に酸化されないか、又は様々な酸化状態に酸化されてもよく、
好ましくは、Cyは、1個のN原子と任意選択的に存在するか又は存在しないO又はSから選ばれる1又は2個の原子を含み、好ましくは、Cyが二環式環系から選ばれる場合、N原子とO原子又はS原子は二環における異なる環構造内にあり、
好ましくは、Cyは多くとも2個のヘテロ原子を含み、且つそのうち、1個のみがN原子から選ばれ、
好ましくは、Cyは、下記のシクリル基、即ち、ピペリジニル基、
シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基から選ばれる環系と縮合したピペリジニル基、
アザ及び/又はオキサのスピロ［2.4］、［3.4］、［4.4］、［2.5］、［3.5］、［4.5］又は［5.5］シクリル基、
アザ及び/又はオキサの二環式［2.2.1］、［2.2.2］、［3.2.1］、［3.2.2］又は［3.3.2］シクリル基
から選ばれてもよく、
好ましくは、Cy中のN原子は、式（I）のCy基とR7基が共有するC原子と結合し、
好ましくは、Cyは、単環、縮合環、架橋環基、例えば、
ピペリジニル基、
という基から選ばれてもよく、
好ましくは、R8は、任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC6-10アリール基、5～10員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、例えば、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、フラニル基、ピラニル基、ベンゾシクロヘキサン基、ベンゾシクロペンタン基、ベンゾフラニル基、ベンゾテトラヒドロフラニル基から選ばれてもよく、
好ましくは、R9は相同又は相異であり、互いに独立的にH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
好ましくは、R8、R9は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRjにより置換されたC5-10シクロアルケニル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロシクリル基、5～10員ヘテロアリール基を形成してもよく、
好ましくは、R10、R11は相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれてもよく、
好ましくは、R10、R11は、それらと接続された原子と共に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC5-10シクロアルケニル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロシクリル基、5～10員ヘテロアリール基を形成してもよく、
好ましくは、それぞれのRjは相同又は相異であり、互いに独立的に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～10員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～10員ヘテロアリールオキシ基、3～10員ヘテロシクリルオキシ基、NH2、-C（O）R12、-C（O）OR13、-B（OR18）（OR19）、-P（O）（OR20）（OR21）、
から選ばれ、
好ましくは、それぞれのRkは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれてもよく、
好ましくは、それぞれのRpは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、OH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRqにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2、-C（O）R121、-C（O）OR131、-B（OR181）（OR191）、-P（O）（OR201）（OR211）、
から選ばれ、
好ましくは、Rqは〔１〕に記載された定義を有し、
好ましくは、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R121、R131、R181、R191、R201、R211は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、NH2から選ばれる、ことを特徴とする〔１〕に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
〔３〕
前記化合物は、式（I-1）又は式（I-2）で示される構造を有し、
そのうち、WはCH、O又はSから選ばれ、
Y、Zは相同又は相異であり、互いに独立的にCHR11、O又はSから選ばれ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11は、独立的に〔１〕又は〔２〕に記載された定義を有し、
好ましくは、WとZ又はZとYの間は、炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合を形成してもよく、
好ましくは、WがO又はSから選ばれる場合、R10は存在せず、
好ましくは、WがCHから選ばれる場合、R10は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、そのうち、Rkは〔１〕又は〔２〕に記載された定義を有する、ことを特徴とする〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
〔４〕
前記化合物は、式（I-3）又は式（I-4）で示される構造を有し、
そのうち、W、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10、Rjは、独立的に〔３〕に記載された定義を有し、
nは、1、2、3、4又は5から選ばれ、
好ましくは、nは、1、2又は3から選ばれてもよく、
好ましくは、それぞれのRjは、フェニル基の2-、3-、4-又は5-位での置換基であってもよく、
好ましくは、それぞれのRjは、独立的に非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基、NH2、-C（O）R12、-C（O）OR13、-B（OR18）（OR19）、-P（O）（OR20）（OR21）、
から選ばれてもよく、
好ましくは、R10は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基）、C3-8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）、3～6員ヘテロシクリル基（例えば、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基）、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
好ましくは、それぞれのRkは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRpにより置換されたC1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基）、C3-8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）、C6-10アリール基（例えば、フェニル基）、5～6員ヘテロアリール基（例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基）、3～6員ヘテロシクリル基（例えば、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基）、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
好ましくは、それぞれのRpは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン（F、Cl、Br又はI）、OH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRqにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～6員ヘテロアリール基、3～6員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～6員ヘテロアリールオキシ基、3～6員ヘテロシクリルオキシ基、NH2から選ばれ、
好ましくは、前記化合物及びその置換基（例えば、メチル基、エチル基）中の1、2、3個又はそれ以上のH原子は、任意選択的にその同位体（例えば、D）で置換されて、CD3、C2D5のようなの基を形成してもよい、
ことを特徴とする〔３〕に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
〔５〕
前記化合物は、下記の化合物、即ち、
から選ばれてもよい、ことを特徴とする〔１〕～〔４〕の何れかに記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
〔６〕
式（IV）で示される化合物であって、
そのうち、PGは保護基であり、PGはアミノ保護基から選ばれてもよく、そのうち、好適なPGは、C1-40アルキル基、C6-20アリールC1-40アルキル-、例えば、tert-ブチル基、イソプロピル基、ベンジル基、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、トリフルオロアセチル基から選ばれてもよく、
R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に〔１〕～〔５〕の何れかに記載された定義を有する、
式（IV）で示される化合物。
〔７〕
〔１〕～〔５〕の何れかに記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物を出発物質として反応させて式（Ia）の化合物を得て、R4がHである式（I）で示される化合物を得ること、
及び、任意選択的に、式（Ia）の化合物をR4-L1と反応させ、R4が〔１〕～〔５〕の何れか中のH以外の基である式（I）で示される化合物を得て、L1がOH、F、Cl、Br、I、ハロC1-40アルキル基などの脱離基であること、を含み、
そのうち、PG、R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に〔１〕～〔６〕の何れかに記載された定義を有し、
本発明の実施形態によれば、式（IV）の化合物は、保護基PGを除去した条件下で反応し、式（I）の化合物を得て、
好ましくは、式（IV）で示される化合物の製造方法は、式（II）の化合物と式（III）の化合物を反応させて式（IV）で示される化合物を得ることを含み、
そのうち、PG、R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に〔１〕～〔６〕の何れかに記載された定義を有し、
好ましくは、前記製造方法は、有機溶剤などの溶剤の存在下で行ってもよく、例えば、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノールなどのアルコール類、エチルプロピルエーテル、n-ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジn-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルと、エチレンオキサイド及び/又はプロピレンオキサイドのポリエーテルなどのエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、及びフッ素と塩素原子により置換可能な種類、例えば、メチレン塩化物、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなどの脂肪族、環脂肪族又は芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル及びジメチルカーボネート、ジブチルカーボネート又はビニルカーボネートなどのエステル類から選ばれる少なくとも1つであってもよく、
好ましくは、前記製造方法は、還元剤の存在下で行ってもよく、上記還元剤は、炭素-窒素二重結合を還元するためであり、上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素酢酸ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムから選ばれてもよい、
〔１〕～〔５〕の何れかに記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物の製造方法。
〔８〕
治療有効量の〔１〕～〔５〕の何れかに記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物のうちの少なくとも1つを含む、医薬組成物。
〔９〕
補体第2経路の活性化に関連する疾患を治療する方法であって、患者に予防又は治療有効量の〔１〕～〔５〕の何れかに記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物のうちの少なくとも1つを投与することを含み、
好ましくは、前記補体第2経路の活性化に関連する疾患は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、原発性系球体腎炎（IgAN）、膜性腎症（MN）、C3系球体腎炎（C3G）、加齢黄斑変性症（AMD）、地理的萎縮症（GA）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、糖尿病性網膜症病変（DR）、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、神経脊髓炎（NMO）、関節炎、関節リウマチ、肝臓系炎症、皮膚筋炎と筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症（MG）、呼吸系疾患及び心臓血管などの疾患を含む、
補体第2経路の活性化に関連する疾患を治療する方法。
〔１０〕
〔１〕～〔５〕の何れかに記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物の製造における、〔６〕に記載の式（IV）で示される化合物の用途。
生物学的実施例におけるカニクイザルの血中薬物濃度曲線の実験データ（ng/mL）である。 生物学的実施例におけるカニクイザルの血清AP活性曲線の実験データ（0 hに対する%）である。 生物学的実施例における連鎖球菌により誘導されたラット関節リウマチの実験データである。

Claims (10)

  1. 式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物であって、

    そのうち、R1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRaにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
    R2は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRbにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
    R3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRcにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
    R4は、H、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRdにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
    R5は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のReにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
    R6は、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRfにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
    R7は、水素、OH、CN、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRgにより置換されたC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキルオキシ基、NH2から選ばれ、
    Cyは、独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個又はそれ以上の置換基により置換されたピペリジニル基、或いは、8-、9-、10-又は11-員のスピロヘテロ環の環系から選ばれ、前記環系は、Nから選ばれる1個のみのヘテロ原子を含み、ここで、Cy中のN原子は、式（I）のCy基とR7基が共有するC原子と結合し、
    R8は、任意選択的に1個のRjにより置換されたフェニル基であり、ここで、Rjは、-C（O）OR13及び5員ヘテロアリール基から選ばれ、OR13は、H又はC1-5アルキル基であり、
    R9は、相同又は相異であり、互いに独立的にH、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のハロゲンにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
    R10、R11は、相同又は相異であり、互いに独立的にH、OH、ハロゲン、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRkにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
    それぞれのRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rkは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲンから選ばれる、
    式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
  2. Cyは、独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個又はそれ以上の置換基により置換されたピペリジニル基又はアザのスピロ［2.5］、［3.5］、［4.5］又は［5.5］シクリル基から選ばれ、
    Cy中のN原子は、Cy基とR7基が共有するC原子と結合し、
    好ましくは、R8は、1個のRjにより置換されたフェニル基であり、ここで、Rjは、-C（O）OR13及びテトラゾリル基から選ばれ、OR13は、H又はC1-5アルキル基であり、
    好ましくは、R9は、Hであり、
    好ましくは、R10、R11は、相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のハロゲンにより置換されたC1-6アルキル基から選ばれる、
    請求項１に記載の式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
  3. Cyは、ピペリジニル基、

    から選択され、
    Cyは、独立的にR8、R9、R10、R11から選ばれる1、2、3、4、5、6、7、8個又はそれ以上の置換基により置換され、
    好ましくは、R8は、1個のRjにより置換されたフェニル基であり、ここで、Rjは、-C（O）OR13及びテトラゾリル基から選ばれ、OR13は、H又はC1-5アルキル基であり、
    好ましくは、R9は、Hであり、
    好ましくは、R10、R11は、相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のハロゲンにより置換されたC1-6アルキル基である、
    請求項１に記載の式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
  4. R1は、メチル基、メチルオキシ基及びシクロプロピル基から選ばれ、ここで、メチル基、メチルオキシ基及びシクロプロピル基は、非置換或いは任意選択的に1、2個又はそれ以上のRaにより置換され、Raは、ハロゲンから選ばれ、
    R2は、Hであり、
    R3は、メチル基であり、
    R4は、Hであり、
    R5は、Hであり、
    R6は、Hであり、
    R7は、Hである、
    請求項１～３の何れか１項に記載の式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
  5. 前記式（I）で示される化合物は、下記の化合物、即ち、

    から選ばれる、
    請求項１に記載の式（I）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物。
  6. 式（IV）で示される化合物であって、

    そのうち、PGは保護基であり、好適なPGは、C1-40アルキル基、C6-20アリールC1-40アルキル-、例えば、tert-ブチル基、イソプロピル基、ベンジル基、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、トリフルオロアセチル基から選ばれてもよく、
    R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に請求項１～５の何れか一項に記載された定義を有する、
    式（IV）で示される化合物。
  7. 請求項１～５の何れか一項に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物を出発物質として反応させて式（Ia）の化合物を得て、R4がHである式（I）で示される化合物を得ること、

    及び、任意選択的に、式（Ia）の化合物をR4-L1と反応させ、R4が請求項１～５の何れか一項中のH以外の基である式（I）で示される化合物を得て、L1がOH、F、Cl、Br、I、ハロC1-40アルキル基などの脱離基であること、を含み、
    そのうち、PG、R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に請求項１～６の何れか一項に記載された定義を有し、
    好ましくは、式（IV）の化合物は、保護基PGを除去した条件下で反応し、式（I）の化合物を得て、
    好ましくは、式（IV）で示される化合物の製造方法は、式（II）の化合物と式（III）の化合物を反応させて式（IV）で示される化合物を得ることを含み、

    そのうち、PG、R1、R2、R3、R5、R6、R7、Cyは、独立的に請求項１～６の何れか一項に記載された定義を有し、
    好ましくは、前記製造方法は、有機溶剤などの溶剤の存在下で行ってもよく、例えば、前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノールなどのアルコール類、エチルプロピルエーテル、n-ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジn-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルと、エチレンオキサイド及び/又はプロピレンオキサイドのポリエーテルなどのエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、及びフッ素と塩素原子により置換可能な種類、例えば、メチレン塩化物、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレンなどの脂肪族、環脂肪族又は芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル及びジメチルカーボネート、ジブチルカーボネート又はビニルカーボネートなどのエステル類から選ばれる少なくとも1つであってもよく、
    好ましくは、前記製造方法は、還元剤の存在下で行ってもよく、上記還元剤は、炭素-窒素二重結合を還元するためであり、上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素酢酸ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムから選ばれてもよい、
    請求項１～５の何れか一項に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物の製造方法。
  8. 治療有効量の請求項１～５の何れか一項に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物のうちの少なくとも1つを含み、
    好ましくは、更に1つ以上の薬学的に許容される予備物質、及び／又は、更に1つ以上の更なる治療薬を含む、医薬組成物。
  9. 請求項１～５の何れか一項に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物、又は、請求項８に記載の医薬組成物の、薬の製造における使用であって、
    前記薬は、補体第2経路の活性化に関連する病症又は疾患を予防又は治療するために用いられるものであり、
    好ましくは、前記補体第2経路の活性化に関連する病症又は疾患は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、原発性系球体腎炎（IgAN）、膜性腎症（MN）、C3系球体腎炎（C3G）、加齢黄斑変性症（AMD）、地理的萎縮症（GA）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、糖尿病性網膜症病変（DR）、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、神経脊髓炎（NMO）、関節炎、関節リウマチ、肝臓系炎症、皮膚筋炎と筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症（MG）、呼吸系疾患及び心臓血管などの疾患から選択される、使用。
  10. 請求項１～５の何れか一項に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ化合物の製造における、請求項６に記載の式（IV）で示される化合物の使用。
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