KR20230161545A - 보체 인자 b 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도 - Google Patents

보체 인자 b 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도 Download PDF

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용카이 첸
차오동 왕
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Abstract

보체 인자 B를 억제/조절함으로써 보체 대체 경로 활성화 관련 병증 "G 질환을 치료하는 식 (I)로 표시되는 피페리딘 함유 헤테로고리 화합물.

I

Description

보체 인자 B 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도{COMPLEMENT FACTOR B INHIBITOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF}
관련 출원의 상호 참조
본 발명은 출원이 2020년 8월 7일에 중국 국가지식재산권국에 제출한, 특허 출원번호가 202010790872.8이고, 발명의 명칭이 "보체 인자 B 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도"의 앞서 출원의 우선권을 주장하는 바, 상기 선출원의 전문은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 의학 분야에 속하며, 구체적으로 보체 인자 B 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
보체는 다양한 이펙터 기능을 수행할 수 있는 면역계의 가용성 패턴 인식 분자이다. 자연 조건에서 보체 성분은 불활성 자이모겐 형태로 존재하며, 다양한 특이적 및 비특이적 면역학적 메커니즘이 이러한 불활성 자이모겐을 분해시켜 활성이 있는 큰 단편 및 작은 단편을 생성한다. 여기서, 큰 단편은 통상적으로 병원체 또는 세포 표면에 남아 후자를 분열시키거나 이의 제거를 가속화하고; 작은 단편은 세포 표면을 떠나 다양한 염증 반응을 매개한다. 보체의 활성화는 긴밀하게 이어지는 2개의 과정으로 구성되고, 이로부터 보체 활성화 캐스케이드 반응을 형성한다. 현재 공지된 보체 활성화 경로는 주로 고전적 경로, 렉틴 경로, 대체 경로의 세 가지 경로를 포함한다. 세 가지 보체 활성화 경로의 시작 메커니즘과 활성화 순서는 상이하지만, 이들은 공통 말단 경로를 갖고 있다. 여기서, 대체 경로의 활성화는 항원-항체 복합체에 의존하지 않고, 통상적으로 세포 표면에 침착된 C3b가 B 인자에 결합되어, 혈청 내 D 인자에 의해 쉽게 분해되는 상태로 되는데, 이 과정에서 B 인자는 Ba 및 Bb로 분해되며; 그 다음 C3b 및 Bb는 복합체를 구성하여, 대체 경로 중의 C3 전환효소 C3bBb가 되고; 상기 과정에서 보체 인자 B는 보체 캐스케이드의 대체 경로 활성화에서 조기 및 핵심 작용을 한다. 여기서, C3b는 C3 전환효소가 C3을 분해한 후 생성된 생성물일 뿐만 아니라, 대체 경로 C3 전환효소의 구성 부분이기도 하며, 이로부터 고전적 경로와 대체 경로가 서로 영향을 주는 피드백 증폭 메커니즘을 형성하였다. 현재 연구에서 혈액성, 자가면역성, 염증성 및 신경변성 등 다양한 질환이 보체 시스템 기능 이상과 관련이 있음을 발견하였다.
발작성 야간혈색소 요증(PNH)은 용혈이 지속되는 만성 질환으로, 병인은 하나 이상의 조혈모세포의 후천적 체세포 PIG-A 유전자 돌연변이로 인한 비악성 클론성 질환이며, 매우 희귀한 혈액 질환에 속한다(Medicine(Baltimore) 1997, 76(2): 63-93). 질병의 경과는 상이한 정도의 용혈 악화(발작성), 만성 또는 반복적인 급성 혈관내 용혈 또는 추후 정맥/동맥혈전증으로 나타날 수 있고, 궁극적으로 진행성 말단 기관 손상 및 사망을 초래하며, 만성 혈관내 용혈, 혈색소뇨 및 혈철소뇨를 주요 증상으로 하는 전형적인 PNH이지만, 대부분의 환자는 종종 비전형적이고 서서히 발병하며 질병의 경과가 지연되고 질병의 중증도가 상이하다.
적혈구 표면에는 보체 경로 활성화를 억제하는 10가지 이상의 단백질이 있고, 모두 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)을 통해 세포막에 앵커되며, GPI-앵커 단백질(AP)이라고 총칭하고, 현재 PNH의 발병 메커니즘은 우선 조혈모세포가 일정한 조건에서 돌연변이를 일으켜 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 결핍 PNH 클론을 생성하며; 그 다음, 일부 요인(현재 대부분 면역 요인으로 간주됨)으로 인해 조혈 기능 손상 또는 조혈 기능 부전이 발생하고, PNH 클론이 증식 우세를 획득하여 정상 클론을 초과하는 것으로 간주된다. GPI에 연결된 다양한 항원은 또한 PNH 세포의 생물학적 거동 해석에 대한 복잡성을 초래하고, 여기서 보체 경로 활성화를 억제하는 가장 중요한 단백질 C3 전환효소 분해 가속 인자 CD55 및 막공격 복합체(MAC) 억제 인자 CD59는 PNH와 발병 메커니즘, 임상 증상, 진단 및 치료 측면에서 밀접한 관련이 있다(Frontiers in Immunology 2019, 10, 1157). CD59는 C9가 C5b-8 복합체에 도핑되는 것을 방지하고, 막공격 단위 형성을 방지하여, 보체 말단 공격 반응을 억제하는 작용을 할 수 있다. 현재 PNH의 전형적인 징후-혈관내 용혈 및 혈전은 CD59 결핍으로 인한 것으로 간주된다. 보고에 따르면, 선천성 CD59 결핍 환자는 혈관내 용혈, 혈색소뇨, 정맥 혈전과 같은 PNH의 많은 전형적 증상을 나타낸다. PNH 환자에서, GPI 합성 결함으로 인해 CD59가 적혈구의 세포막에 결합될 수 없어 보체 경로 활성화를 억제하는 기능을 상실하게 하며; 따라서 보체 경로의 비정상적인 활성화가 발생하고 적혈구를 공격하여 혈관내 용혈, 혈색소뇨 및 평활근 기능 장애 등 다양한 임상 증상을 일으킨다. 현재, 임상에서 조혈모세포를 이식하여 정상 조혈 기능을 재건하는 치료 방법 외에 PNH에 대한 효과적인 다른 치료 수단은 없다. 조혈모세포 이식에는 일정한 위험이 있고, PNH는 양성 클론성 질환이므로, 용혈 발작 제어는 여전히 이 질환의 임상 치료를 위한 주요 전략이다. 현재, PNH 치료를 위해 에쿨리주맙(Eculizumab)만 승인되었다. 그러나, 많은 환자는 에쿨리주맙 치료 후 여전히 빈혈 현상이 나타나고, 많은 환자는 여전히 지속적인 수혈이 필요하다. 또한, 투여 방식에서 에쿨리주맙은 정맥 주사로 투여해야 한다. 따라서, PNH 치료를 위한 보체 경로의 신종 억제제를 개발하는 것이 매우 중요하다.
IgAN은 가장 흔한 원발성 사구체신염으로, 상기 질환의 특징은 면역형광법에서 메산지움 영역에 IgA 침착이 있는 것이며; 이의 임상 증상은 다양하고, 통상적으로 재발성 현미경적 또는 육안적 혈뇨로 나타난다. 기존 자료에서 IgAN의 발생이 선천적 또는 후천적 면역 조절 이상과 관련이 있음을 나타낸다. 호흡기 또는 소화관에 대한 바이러스, 세균 및 식품 단백질 등의 자극 작용으로 인해 점막 IgA1 합성이 증가하거나, 또는 IgA1 함유 면역복합체가 메산지움 영역에 침착되고, 보체 대체 경로를 활성화하여 사구체 손상을 일으킨다. 인간의 IgA 분자는 IgA1 및 IgA2의 2가지 서브타입으로 나뉘며, 여기서 IgA1는 건강한 개체의 혈액 순환의 주요 형태(약 85% 차지)이고, IgAN 환자의 사구체 메산지움 영역에 침착된 주요 성분이기도 하다. IgA 분자는 단량체 및 다량체의 2가지 형태로 존재할 수 있다. IgA1 분자는 O- 연결 글리칸 그룹 연결 부위의 도메인으로서 제1 및 제2 불변 영역 사이에 독특한 중쇄 힌지 영역을 갖고 있다. 최근 연구에서는 IgAN 환자의 혈청 및 사구체 메산지움 영역에 침착된 IgA 분자가 주로 글리코실화 결핍 IgA1(gd-IgA1)임을 발견하였다. 현재 IgAN 발병 메커니즘의 시작 고리는 gd-IgA1의 비정상적인 증가로 간주된다.
90%를 초과하는 IgAN 환자의 사구체 메산지움 영역에 보체 C3의 침착이 동반된다. 75% ~ 100%의 IgAN 환자의 신장 조직 내에 프로퍼딘, IgA, C3의 공동 침착이 존재하고, 30% ~ 90%의 IgAN 환자의 신장 조직 내에 보체 인자 H, IgA, C3의 공동 침착이 존재한다. 신장 조직 내의 침착 외에, 일부 연구에서는 또한 IgAN 환자의 혈장 내 보체 대체 경로의 마커 수준도 IgAN의 활동도와 관련이 있음을 발견하였다(J Nephrol 2013, 26(4): 708-715). 연구에서는 신장 조직 및 뇨액 내 C3a 및 신장 조직 내 C3a 수용체가 신장 손상의 활동성 및 중증도와 상당한 관련이 있음을 입증하였다(J clin Immunol 2014, 34(2): 224-232). 다른 연구에서는 체외 조건에서 IgA가 보체 대체 경로를 활성화할 수 있음을 입증하였다. 이 과정에서, IgA 힌지 영역의 이상이 결정적인 작용을 하지 않으며, IgA 다량체의 형성이 핵심 고리이다(Eur J Immunol 1987, 17(3): 321-326). 현재, 사구체 메산지움 영역에서 보체 C3의 침착은 IgAN의 보조 진단 표지가 되었다. 163명의 IgAN 환자의 신장 조직에 대해 C3c 및 C3d 면역 형광 검출을 수행한 연구가 있는데, 결과에 따르면 C3c 침착 강도가 C3d 침착 강도보다 높은 IgAN 환자는 사구체 여과율이 더 낮고, 사구체 모세혈관 내 증식의 발생률이 더 높으며, 혈뇨가 더 심각한 것으로 나타났고, 이는 사구체 C3c 침착이 IgAN의 활동성 병변과 관련이 있음을 나타낸다(Am J Nephrol. 2000, 20(2):122-128). 현재 임상에는 IgAN의 치료를 위한 특효약이 없으며, 주로 범용 약물 레닌-안지오텐신 억제제(ACEI 또는 ARB), 글루코코르티코이드 및 다양한 면역 억제제 등이다. 또한, 이러한 약물의 안전성도 무시할 수 없는 문제로, 예를 들어 글루코코르티코이드는 단백뇨를 감소시키는 효과가 있지만, STOP-IgAN 시험과 TESTING-I 시험에서 글루코코르티코이드의 잠재적인 부작용을 명확히 입증하였다(IgA nephropathy 2019, 95, 4, 750-756).
관절염은 흔한 만성 질환으로, 염증, 감염, 퇴화, 외상 또는 다른 요인에 의해 발생하는 질환이고, 임상 증상으로는 관절의 발적, 부종, 열, 통증, 기능 장애 및 관절 기형으로 종종 심한 통증, 행동 제한 및 신체 변형으로 이어지며, 심할 경우 장애를 일으키고 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다. 연구에서는 K/BxN 마우스 혈청이 보체 B 인자 결핍 마우스의 관절염을 유도할 수 없고, 야생형 마우스는 K/BxN 마우스 혈청의 유도하에 관절염 질환이 발생할 수 있음을 발견하였다(Immunity,2002,16,157-168). 이는 보체 시스템이 K/BxN 마우스 혈청 유도 관절염 모델에서 중요한 병원성 작용을 하고, 보체 B 인자가 관절염 치료의 잠재적인 표적임을 나타낸다.
보체 캐스케이드와 관련된 다른 질환은 막성 신장병증(MN), C3 사구체신염(C3G), 연령 관련 황반변성(AMD), 지도 모양 위축(GA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 용혈성 요독 증후군(HUS), 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈 또는 혈액 투석, 시신경척수염(NMO), 간염, 염증성 장질환, 피부근염 및 근위축성 축삭경화증, 중증 근무력증(MG), 호흡기 질환 및 심혈관 질환을 더 포함한다.
현재, 임상 치료를 위한 보체 인자 B 억제제의 저분자 약물이 없으며, 현재 알려져 있고 연구 중인 프로젝트는 IONIS Pharmaceuticals Inc가 있다. 개발된 올리고뉴클레오티드 약물은 보체 인자 B(CFB) 특이적 억제제로 사용되어 보체 대체 경로의 조절 장애와 관련된 질환을 치료, 예방 또는 완화한다(WO2015038939). Novartis AG사에서 개발된 저분자 보체 인자 B 억제제는 연령 관련 황반변성(AMD) 등 질환의 치료에 사용되고(WO2013164802, WO2013192345, WO2014143638, WO2015009616, WO2015066241), C3G 및 IgAN 등 질환의 치료에 사용된다(WO2019043609A1). Achillion Pharmaceuticals Inc.에서 개발된 저분자 보체 인자 B 억제제는 연령 관련 황반변성(AMD) 등 질환의 치료에 사용된다(WO2018005552).
염증 및 면역 관련 질환은 다양하고 치료가 어려운 특징이 있고; PNH 질환의 시판 약물은 에쿨리주맙이 유일하지만, 가격으로 인해 환자에게 큰 부담을 주고 있으며; 동시에 많은 환자는 에쿨리주맙 치료 후 여전히 빈혈 현상이 나타나고, 많은 환자는 여전히 지속적인 수혈이 필요하며; 또한, 투여 방식에서 에쿨리주맙은 정맥 주사로 투여해야 한다. IgAN과 같은 일부 질환은 지금까지 특효약이 없다. 이러한 분야에는 아직 충족되지 않은 임상적 수요가 있으며, 의학 치료를 위한 새로운 저분자 약물의 개발이 필요하다.
상기 기술적 과제를 개선하기 위해, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 마커, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그 화합물을 제공한다.
I
식 (I)에서, R1은 할로겐(halogen), OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Ra에 의해 치환된, C1-40 알킬(alkyl), C2-40 알케닐(alkenyl), C2-40 알키닐(alkynyl), C3-40 시클로알킬(cycloalkyl), C3-40 시클로알케닐(cycloalkenyl), C3-40 시클로알키닐(cycloalkynyl), C6-20 아릴(aryl), 5-20원 헤테로아릴(heteroaryl), 3-20원 헤테로시클릴(heterocyclyl), C1-40 알킬옥시(alkyloxy), C2-40 알케닐옥시(alkenyloxy), C2-40 알키닐옥시(alkynyloxy), C3-40 시클로알킬옥시(cycloalkyloxy), C3-40 시클로알케닐옥시(cycloalkenyloxy), C3-40 시클로알키닐옥시(cycloalkynyloxy), C6-20 아릴옥시(aryloxy), 5-20원 헤테로아릴옥시(heteroaryloxy), 3-20원 헤테로시클릴옥시(heterocyclyloxy), NH2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rb에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되며;
R3은 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rc에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되고;
R4는 H, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rd에 의해 치환된, C1-40 알킬, C3-40 시클로알킬, C1-40 알킬-C(O)-, C3-40 시클로알킬-C(O)-, C1-40 알킬-S(O)2-, C3-40 시클로알킬-C(O)2-로부터 선택되며;
R5는 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Re에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되고;
R6은 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rf에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되며;
R7은 수소, OH, CN, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rg에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되거나;
또는, R1, R7은 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rh에 의해 치환된 5-20원의 고리 구조를 형성하고, 상기 5-20원 고리 구조는 예를 들어 C5-20 시클로알케닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로시클릴, 5-20원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있거나;
또는, R6, R7은 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Ri에 의해 치환된 5-20원 고리 구조를 형성하고, 상기 5-20원 고리 구조는 예를 들어 C5-20 시클로알케닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로시클릴, 5-20원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며;
Cy는 R8, R9, R10, R11로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환된, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, C3-40 시클로알킬-C1-40 알킬-, C3-40 시클로알케닐-C1-40 알킬-, C3-40 시클로알키닐-C1-40 알킬-, C6-20 아릴-C1-40 알킬-, 5-20원 헤테로아릴-C1-40 알킬-, 3-20원 헤테로시클릴-C1-40 알킬-, C3-40 시클로알킬-C1-40 알킬-, C3-40 시클로알케닐-C1-40 알킬-, C3-40 시클로알키닐-C1-40 알킬-, C6-20 아릴-C1-40 알킬-, 5-20원 헤테로아릴-C1-40 알킬-, 3-20원 헤테로시클릴-C1-40 알킬-로부터 선택되되, 그룹 Cy 중의 상기 3-20원 헤테로시클릴은 N, O, S로부터 선택되는 1 ~ 5개의 헤테로 원자를 포함하고, 최대 하나의 N 원자만 포함하며;
R8, R9는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rj에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, C3-40 시클로알킬-C1-40 알킬-, C3-40 시클로알케닐-C1-40 알킬-, C3-40 시클로알키닐-C1-40 알킬-, C6-20 아릴-C1-40 알킬-, 5-20원 헤테로아릴-C1-40 알킬-, 3-20원 헤테로시클릴-C1-40 알킬-로부터 선택되며;
*R10, R11은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 부재, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rk에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되거나;
또는, R8, R9는 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rj에 의해 치환된 5-20원 고리 구조를 형성하고, 상기 5-20원 고리 구조는 예를 들어 C3-20 시클로알킬, C5-20 시클로알케닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로시클릴, 5-20원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있거나;
또는, R10, R11은 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rk에 의해 치환된 5-20원 고리 구조를 형성하고, 상기 5-20원 고리 구조는 예를 들어 C3-20 시클로알킬, C5-20 시클로알케닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로시클릴, 5-20원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 옥소(=O), 티옥소(=S), 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rp에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, C1-40 알킬티오(alkylthio), C2-40 알케닐티오(alkenylthio), C2-40 알키닐티오(alkynylthio), C3-40 시클로알킬티오(cycloalkylthio), C3-40 시클로알케닐티오(cycloalkenylthio), C3-40 시클로알키닐티오(cycloalkynylthio), C6-20 아릴티오(arylthio), 5-20원 헤테로아릴티오(heteroarylthio), 3-20원 헤테로시클릴티오(heterocyclylthio), NH2, -C(O)R12, -C(O)OR13, -OC(O)R14, -S(O)2R15, -S(O)2OR16, -OS(O)2R17, -B(OR18)(OR19), -P(O)(OR20)(OR21), 로부터 선택되며;
각각의 Rp는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 옥소(=O), 티옥소(=S), 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rq에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, C1-40 알킬티오, C2-40 알케닐티오, C2-40 알키닐티오, C3-40 시클로알킬티오, C3-40 시클로알케닐티오, C3-40 시클로알키닐티오, C6-20 아릴티오, 5-20원 헤테로아릴티오, 3-20원 헤테로시클릴티오, NH2, -C(O)R121, -C(O)OR131, -OC(O)R141, -S(O)2R151, -S(O)2OR161, -OS(O)2R171, -B(OR181)(OR191), -P(O)(OR201)(OR211), 로부터 선택되며;
각각의 Rq는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 옥소(=O), 티옥소(=S), C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, C1-40 알킬티오, C2-40 알케닐티오, C2-40 알키닐티오, C3-40 시클로알킬티오, C3-40 시클로알케닐티오, C3-40 시클로알키닐티오, C6-20 아릴티오, 5-20원 헤테로아릴티오, 3-20원 헤테로시클릴티오, NH2, -C(O)C1-40 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-40 알킬, -C(O)-NH-OH, -COOC1-40 알킬, -COOH, -OC(O)C1-40 알킬, -OC(O)H, -S(O)2C1-40 알킬, S(O)2H, -S(O)2OC1-40 알킬, -OS(O)2C1-40 알킬, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, 로부터 선택되며;
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R121, R131, R141, R151, R161, R171, R181, R191, R201, R211, R122, R132, R142, R152, R162, R172, R182, R192, R202, R212는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R1은 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Ra에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R2는 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rb에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R3은 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rc에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R4는 H, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rd에 의해 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R5는 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Re에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R6은 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rf에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, NH2로부터 선택된다.
R7은 수소, OH, CN, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rg에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, NH2로부터 선택된다.
*본 발명의 실시형태에 따르면, 선택적으로, R1, R7은 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rh에 의해 치환된, C5-10 시클로알케닐, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴, 예를 들어 C5-6 시클로알케닐, C6 아릴, 5-6원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 상기 5-6원 헤테로시클릴 및 5-6원 헤테로아릴에는 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 헤테로 원자가 포함되되, N 및 S는 선택적으로 산화되지 않거나 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 구현예로서, R1, R7은 이에 연결된 원자와 함께 식 (I)의 인돌(indole) 그룹과 축합된, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rh에 의해 치환된 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl)(여기서 황 원자는 산화되지 않거나 또는 -S(O)2- 그룹으로 산화됨)을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 선택적으로, R6, R7은 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Ri에 의해 치환된, C5-20 시클로알케닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로시클릴, 5-20원 헤테로아릴, 예를 들어 C5-6 시클로알케닐, C6 아릴, 5-6원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 상기 5-6원 헤테로시클릴 및 5-6원 헤테로아릴에는 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 헤테로 원자가 포함되되, N 및 S는 선택적으로 산화되지 않거나 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 구현예로서, R6, R7은 이에 연결된 원자와 함께 식 (I)의 인돌 그룹과 축합된, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rh에 의해 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐(여기서 황 원자는 산화되지 않거나 또는 -S(O)2- 그룹으로 산화됨)을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, Cy는 R8, R9, R10, R11로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환된, C3-40 시클로알킬, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있되, 그룹 Cy 중의 상기 3-20원 헤테로시클릴은 N, O, S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 최대 하나의 N 원자만 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, Cy는 R8, R9, R10 및 R11로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개의 치환기에 의해 치환된 3-20원 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 Cy는 R8, R9, R10 및 R11에 의해 치환되고 또한 선택적으로 R8, R9, R10, R11로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 추가로 치환된 3-20원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 그룹 Cy 중의 상기 3-20원 헤테로시클릴은 N, O, S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 최대 하나의 N 원자만 포함한다.
본 발명의 예시적인 실시형태에 따르면, Cy는 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 단일 고리, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원의 이중 고리(예를 들어 축합 고리, 브리지 고리, 스피로 고리) 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원의 삼중 고리 고리계와 같은 포화 또는 불포화된 비방향족 탄소 고리 또는 헤테로 고리 고리계로부터 선택될 수 있고, 상기 헤테로 고리 고리계는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 헤테로 원자를 포함하고, 최대 하나의 N 원자만 포함하되, 존재하면, N 원자 및 S 원자는 선택적으로 산화되지 않거나 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시형태에 따르면, Cy는 1개의 N 원자 및 선택적으로 존재하거나 존재하지 않는 O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 포함한다. 바람직하게는, Cy가 이중 고리 고리계로부터 선택되는 경우, N 원자와 O 원자 또는 S 원자는 이중 고리에서 상이한 고리 구조에 있다.
본 발명의 예시적인 실시형태에 따르면, Cy는 최대 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 그 중 하나의 헤테로 원자만 N 원자로부터 선택된다.
본 발명의 예시적인 실시형태에 따르면, Cy는,
피페리디닐(piperidinyl);
시클로프로필(cyclopropyl), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐(phenyl)로부터 선택되는 고리계와 축합된 피페리디닐;
아자(aza) 및/또는 옥사(oxa)의 스피로[2.4], [3.4], [4.4], [2.5], [3.5], [4.5] 또는 [5.5] 고리 그룹;
아자 및/또는 옥사의 비시클로[2.2.1], [2.2.2], [3.2.1], [3.2.2] 또는 [3.3.2] 고리 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, Cy 중의 N 원자는 식 (I)의 Cy 그룹 및 R7 그룹이 공용하는 C 원자에 결합될 수 있다.
구현예로서, Cy는 단일 고리, 축합 고리, 브리지 고리 그룹, 예를 들어
피페리디닐;
, , , , , , , , , , , ;
, , , , , , , ;
, 으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R8은 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rj에 의해 치환된, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, 예를 들어 페닐, 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 푸릴(furyl), 피라닐(pyranyl), 벤조시클로헥실(benzocyclohexyl), 벤조시클로펜틸(benzocyclopentyl), 벤조푸릴(benzofuryl), 페닐프로판테트라히드로푸라닐(phenylpropanetetrahydrofuranyl)로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R9는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rj에 의해 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 선택적으로, R8, R9는 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rj에 의해 치환된, C5-10 시클로알케닐, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R10, R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rk에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬옥시, C3-6 시클로알킬옥시, C6-10 아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴옥시, 3-6원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되며;
본 발명의 실시형태에 따르면, 선택적으로, R10, R11은 이에 연결된 원자와 함께 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rk에 의해 치환된, C5-10 시클로알케닐, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rj는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rp에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 헤테로시클릴, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C6-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴옥시, 3-10원 헤테로시클릴옥시, NH2, -C(O)R12, -C(O)OR13, -B(OR18)(OR19), -P(O)(OR20)(OR21), 로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rk는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rp에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬옥시, C3-6 시클로알킬옥시, C6-10 아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴옥시, 3-6원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rp는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, OH, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rq에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C6-10 아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴옥시, 3-6원 헤테로시클릴옥시, NH2, -C(O)R121, -C(O)OR131, -B(OR181)(OR191), -P(O)(OR201)(OR211), 로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, Rq는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R12, R13, R18, R19, R20, R21, R121, R131, R181, R191, R201, R211는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로시클릴, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 식 (I)로 표시되는 화합물은 식 (I-1) 또는 식 (I-2)로 표시되는 구조를 가질 수 있되,
I-1 I-2
W는 CH, O 또는 S로부터 선택되고;
Y, Z는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 CHR11, O 또는 S로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11은 독립적으로 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 적절한 경우, W와 Z 또는 Z와 Y 사이는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, W가 O 또는 S로부터 선택되는 경우, R10은 존재하지 않는다.
본 발명의 실시형태에 따르면, W가 CH로부터 선택되는 경우, R10은 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rk에 의해 치환된, C1-40 알킬, C2-40 알케닐, C2-40 알키닐, C3-40 시클로알킬, C3-40 시클로알케닐, C3-40 시클로알키닐, C6-20 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 3-20원 헤테로시클릴, C1-40 알킬옥시, C2-40 알케닐옥시, C2-40 알키닐옥시, C3-40 시클로알킬옥시, C3-40 시클로알케닐옥시, C3-40 시클로알키닐옥시, C6-20 아릴옥시, 5-20원 헤테로아릴옥시, 3-20원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택되되, Rk는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 식 (I)로 표시되는 화합물은 식 (I-3) 또는 식 (I-4)로 표시되는 구조를 가질 수 있되,
I-3 I-4
W, Y, Z, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10, Rj는 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, n은 1, 2 또는 3으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rj는 페닐 2, 3-, 4- 또는 5- 위치 상의 치환기일 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rj는 독립적으로 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rp에 의해 치환된, C1-6 알킬, NH2, -C(O)R12, -C(O)OR13, -B(OR18)(OR19), -P(O)(OR20)(OR21), 로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, R10은 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rk에 의해 치환된, C1-6 알킬(예를 들어 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 이소펜틸(isopentyl)), C3-8 시클로알킬(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실, 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸(cyclooctyl)), 3-6원 헤테로시클릴(예를 들어 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페리디닐, 피페라지닐(piperazinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), C1-6 알킬옥시, C3-6 시클로알킬옥시, 3-6원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rk는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rp에 의해 치환된, C1-6 알킬(예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸), C3-8 시클로알킬(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), C6-10 아릴(예를 들어 페닐), 5-6원 헤테로아릴(예를 들어 피롤릴(pyrrolyl), 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl)), 3-6원 헤테로시클릴(예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), C1-6 알킬옥시, C3-6 시클로알킬옥시, C6-10 아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴옥시, 3-6원 헤테로시클릴옥시로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 각각의 Rp는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), OH, 비치환 또는 선택적으로 1, 2개 또는 그 이상의 Rq에 의해 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C6-10 아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴옥시, 3-6원 헤테로시클릴옥시, NH2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 및 이의 치환기(예를 들어 메틸, 에틸) 중의 1, 2, 3개 또는 그 이상의 H 원자는 선택적으로 이의 동위원소(예를 들어 D)로 대체되어, CD3, C2D5와 같은 그룹을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 식 (IV)로 표시되는 화합물을 제공한다.
IV
식 (IV)에서, PG는 보호기이고;
R1, R2, R3, R5, R6, R7, Cy는 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 마커, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그 화합물의 제조에서 식 (IV)로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (IV)로 표시되는 화합물을 출발 물질로 반응시켜 식 (Ia)로 표시되는 화합물을 얻어, R4가 H인 식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
선택적으로, 식 (Ia)로 표시되는 화합물과 R4-L1을 반응시켜, R4가 상술한 정의 중 H 이외의 그룹인 식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
PG, R1, R2, R3, R5, R6, R7, Cy는 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같으며;
L1은 이탈기이고, 예를 들어 OH, F, Cl, Br, I, 할로겐화 C1-40 알킬이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, PG는 아미노 보호기로부터 선택될 수 있다. 여기서, 적합한 PG는 C1-40 알킬, C6-20 아릴 C1-40 알킬-, 예를 들어 tert-부틸, 이소프로필, 벤질(benzyl), tert-부톡시카르보닐(Boc), 2-비페닐-2-프로폭시카르보닐(2-biphenyl-2-propoxycarbonyl), 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl), 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl)로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 식 (IV)로 표시되는 화합물을 보호기 PG를 제거하는 조건에서 반응시켜, 식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 보호기 PG를 제거하는 조건은 당업자에게 공지된 반응 조건이다.
본 발명은 또한 식 (IV)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (II)로 표시되는 화합물과 식 (III)로 표시되는 화합물을 반응시켜 식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
PG, R1, R2, R3, R5, R6, R7, Cy는 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제조 방법은 유기 용매와 같은 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 유기 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol)과 같은 알코올류; 에틸프로필에테르(ethyl propyl ether), n-부틸에테르(n-butyl ether), 아니솔(anisole), 페네톨(phenetole), 시클로헥실메틸에테르(cyclohexyl methyl ether), 디메틸에테르(dimethyl ether), 디에틸에테르(diethyl ether), 디메틸글리콜(dimethyl glycol), 디페닐에테르(diphenyl ether), 디프로필에테르(dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), 디n-부틸에테르(di-n-butyl ether), 디이소부틸에테르(diisobutyl ether), 디이소펜틸에테르(diisopentyl ether), 에틸렌글리콜디메틸에테르(ethylene glycol dimethyl ether), 이소프로필에틸에테르(isopropyl ethyl ether), 메틸 tert-부틸에테르(methyl tert-butyl ether), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라히드로푸란(methyl tetrahydrofuran), 디옥산(dioxane), 디클로로디에틸에테르(dichlorodiethyl ether), 및 에틸렌옥시드(ethylene oxide) 및/또는 프로필렌옥시드(propylene oxide)의 폴리에테르(polyether)와 같은 에테르류; 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 옥탄(octane), 노난(nonane)과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소류, 및 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichlormethane), 사염화탄소, 플루오로벤젠(fluorobenzene), 클로로벤젠(chlorobenzene) 또는 디클로로벤젠(dichlorobenzene)과 같은 불소 및 염소 원자에 의해 치환 가능한 부류; 시클로헥산(cyclohexane), 메틸시클로헥산(methylcyclohexane), 석유 에테르, 옥탄, 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 클로로벤젠, 브로모벤젠(bromobenzene), 크실렌(xylene); 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 부틸 아세테이트(butyl acetate), 이소부틸 아세테이트(isobutyl acetate) 및 디메틸 카보네이트(dimethyl carbonate), 디부틸 카보네이트(dibutyl carbonate) 또는 에틸렌 카보네이트(ethylene carbonate)와 같은 에스테르류 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제조 방법은 환원제의 존재하에 수행될 수 있고; 상기 환원제는 탄소-질소 이중 결합을 환원시키는 데 사용되며, 상기 환원제는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소리튬, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride), 나트륨시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride), 수산화알루미늄리튬으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 약학적 조성물을 제공하고, 이는 치료 유효량의 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 마커, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그 화합물 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제를 더 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 보체 대체 경로 활성화 관련 질환의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 예방 또는 치료 유효량의 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 마커, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그 화합물 중 적어도 하나를 투여하는 단계를 포함한다.
상기 보체 대체 경로 활성화 관련 질환은 발작성 야간혈색소 요증(PNH), 원발성 사구체신염(IgAN), 막성 신장병증(MN), C3 사구체신염(C3G), 연령 관련 황반변성(AMD), 지도 모양 위축(GA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 용혈성 요독 증후군(HUS), 당뇨망막병증(DR), 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈 또는 혈액 투석, 시신경척수염(NMO), 관절염, 류마티스 관절염, 간염, 피부근염 및 근위축성 축삭경화증, 중증 근무력증(MG), 호흡기 질환 및 심혈관 질환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 환자는 인간이다.
본 발명은 또한 보체 대체 경로 활성화 관련 질환에 사용되는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 마커, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그 화합물 중 적어도 하나, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약물의 제조에서 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 마커, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그 화합물 중 적어도 하나의 용도를 제공한다.
상기 약물은 보체 대체 경로 활성화 관련 질환에 사용될 수 있다.
약물로서, 약학적 조성물의 형태에 따라 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 약제 분야에 잘 알려진 방식으로 이러한 조성물을 제조할 수 있고, 다양한 경로를 통해 이들을 투여할 수 있으며, 이는 국소 또는 전신 치료의 필요 여부 및 치료되는 영역에 따라 다르다. 국소(예를 들어, 경피, 피부, 안구 및 비강내, 질 및 직장 투여를 비롯한 점막), 폐(예를 들어, 스프레이에 의한 것을 비롯한 분말 또는 에어로졸 흡입 또는 취입에 의해; 기관내, 비강내), 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 척수강내 또는 뇌실내를 비롯한 두개내 투여를 포함한다. 볼루스(bolus) 형태로 비경구 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 주입 펌프에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여의 약학적 조성물 및 제제는 경피 패치제, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이제, 액체 및 분말제를 포함할 수 있다. 일반적인 약학적으로 허용 가능한 벡터, 물, 분말 또는 유성 매트릭스, 증점제 등은 필수적이거나 필요한 것일 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 경우, 통상적으로 활성 성분을 부형제와 혼합하고, 부형제를 통해 희석하거나 예를 들어 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기 형태의 이러한 벡터 내에 봉입한다. 부형제를 희석제로 사용하는 경우, 이는 비히클, 벡터 또는 활성 성분의 매질로서 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말제, 파스틸, 향낭, 카셰(cachet), 엘릭시르, 현탁제, 에멀션, 용액, 시럽제, 에어로졸(고체 또는 액체 비히클에 용해됨); 예를 들어 최대 10% 중량의 활성 화합물을 포함하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 구현예로는 락토오스(lactose), 포도당, 수크로스(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트(tragacanth) 고무, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸셀룰로오스를 포함한다. 제제는 또한 활석, 스테아린산마그네슘(magnesium stearate) 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸 벤조에이트(methyl benzoate) 및 히드록시프로필 벤조에이트(hydroxypropyl benzoate)와 같은 방부제; 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 기술분야에 공지된 방법으로 본 발명의 조성물을 조제하여 환자에게 투여한 후 활성 성분을 신속히 방출, 서서히 방출 또는 지연 방출하는 작용을 제공할 수 있다.
단위 제형에 따라 조성물을 조제할 수 있고, 각 용량에는 약 5 ~ 1000 mg, 보다 통상적으로 약 100 ~ 500 mg의 활성 성분이 포함된다. 용어 “단위 제형”은 인간 환자 및 다른 포유동물에 사용하기 적합한 물리적으로 분리된 단일 용량 단위를 의미하고, 각 단위는 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 계산에 의해 필요한 치료 효과를 낼 수 있는 기설정된 양의 활성 물질을 포함한다.
활성 화합물의 유효량의 범위는 매우 크고, 통상적으로 약학적으로 허용 가능한 유효량으로 투여될 수 있다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 의사에 의해 관련 상황에 따라 결정됨을 이해할 수 있고, 여기에는 치료되는 병증, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물; 환자 개체의 연령, 체중 및 반응; 환자 증상의 중증도 등이 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요한 활성 성분을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 균일한 혼합물의 고체 예비 제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제제 조성물이 균일한 것으로 지칭될 때, 활성 성분은 통상적으로 전체 조성물에 균일하게 분포되어 상기 조성물을 정제, 환제, 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 단위 제형으로 쉽게 구분할 수 있음을 의미한다. 그 다음 상기 고체 예비 제제를 예를 들어 약 0.1 ~ 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 유형의 단위 제형으로 구분할 수 있다.
본 발명의 정제 또는 환제를 코팅 또는 배합하여 장기적인 효과를 제공하는 제형을 얻을 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함하고, 후자는 전자의 피막 형태이다. 장용층을 통해 두 성분을 분리할 수 있는데, 장용층은 위에서 붕괴를 방지하여 내부 성분이 십이지장을 완전히 통과하거나 지연 방출하도록 한다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅제에 사용될 수 있는데, 이러한 물질은 다양한 고분자산 및 고분자산과 셸락(shellac), 세탄올(cetanol), 아세트산셀룰로오스(cellulose acetate)와 같은 이러한 물질의 혼합물을 포함한다.
여기서 본 발명의 화합물 및 조성물이 도핑될 수 있고, 경구 또는 주사 투여를 위한 액체 형태는 수용액, 적절한 향을 첨가한 시럽제, 물 또는 유성 현택액; 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩유와 같은 식용유로 향을 첨가한 에멀션; 및 엘릭시르 및 유사한 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 물 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물에 용해된 용액, 현탁액 및 분말제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 또는 비강 호흡 경로를 통해 조성물을 투여하여 국소 또는 전식 작용을 구현한다. 불활성 기체를 사용하여 조성물이 분무될 수 있다. 분무 장치에 의해 분무 용액을 직접 흡입할 수 있거나, 또는 분무 장치는 안면 마스크 또는 간헐적 양압 호흡기에 연결될 수 있다. 경구를 통해 또는 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치에 의해 비강을 통해 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 고정된 것이 아니며, 투여되는 약물, 예방 또는 치료와 같은 투여되는 목적; 환자의 상태, 투여 방식 등에 의해 결정된다. 치료 응용에서, 질병을 앓고 있는 환자에게 질병 및 이의 합병증 증상을 충분히 치료하거나 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 양의 조성물을 투여할 수 있다. 유효량은 치료되는 질병 상태 및 주치의의 판단에 따라 결정되어야 하며, 상기 판단은 예를 들어 질병의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등 요인에 의해 결정된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 약학적 조성물 형태일 수 있다. 일반적인 멸균 기술 또는 필터 멸균을 통해 이러한 조성물을 멸균할 수 있다. 수용액을 포장한 그대로 사용하거나, 동결 건조할 수 있으며, 투여 전 동결건조제와 멸균 수성 벡터를 혼합한다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 ~ 11, 보다 바람직하게는 5 ~ 9, 가장 바람직하게는 7 ~ 8이다. 일부 전술한 부형제, 벡터 또는 안정제를 사용하면 약학적으로 허용 가능한 염이 형성될 수 있음을 이해할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 용량은 예를 들어 치료의 구체적인 용도, 화합물 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의상의 판단에 따라 결정될 수 있다. 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 고정된 것이 아니며, 용량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 다양한 요인에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어 약 0.1 ~ 10% w/v의 상기 화합물을 포함하는 생리학적 완충 수용액을 통해 본 발명의 화합물을 제공하여 비경구 투여에 사용될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 약 1 μg/kg ~ 약 1 g/kg 체중/일이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 약 0.01 mg/kg ~ 약 100 mg/kg 체중/일이다. 용량은 질병 또는 병증의 종류 및 발달 정도, 구체적인 환자의 일반적인 건강 상태, 선택되는 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제 제제 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 의해 결정될 수 있다. 체외 또는 동물 모델 시험 시스템에서 도출된 용량-반응 곡선을 통해 외삽하여 유효량을 얻을 수 있다.
유익한 효과
본 발명에서 제공되는 화합물은 우수한 보체 인자 B 조절/억제 작용을 갖고, 보체 대체 경로 활성화 관련 병증 "G 질환의 치료 및 이러한 병증 및 질환을 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물의 약동학, 간 마이크로솜 안전성 등 특성이 우수하다.
도 1은 생물학적 실시예에서 게잡이원숭이의 혈중 약물 농도 곡선의 실험 데이터(ng/mL)이다.
도 2는 생물학적 실시예에서 게잡이원숭이의 혈청 AP 활성 곡선의 실험 데이터(0h에 대한%)이다.
도 3은 생물학적 실시예에서 연쇄상구균 유도 래트 류마티스 관절염의 실험 데이터이다.
용어 정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 특허청구범위에 기재된 그룹 및 용어의 정의는 구현예로서의 정의, 예시적인 정의, 바람직한 정의, 표에 기재된 정의, 실시예의 구체적인 화합물의 정의 등을 포함하고, 이들은 서로 임의로 조합 및 결합될 수 있다. 이와 같이 조합 및 결합된 그룹의 정의 및 화합물의 구조는 본 발명의 명세서 및/또는 특허청구범위에 기재된 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 수치 범위는 적어도 각각의 구체적인 정수 값을 인용한 것에 해당된다. 예를 들어, 수치 범위 "1 ~ 40"은 수치 범위 "1 ~ 10" 중 각각의 정수 값, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 및 수치 범위 "11 ~ 40" 중 각각의 정수 값, 즉 11, 12, 13, 14, 15, ......, 35, 36, 37, 38, 39, 40을 인용한 것에 해당된다. 또한, 일부 수치 범위가 "숫자"로 정의되는 경우, 상기 범위의 2개의 끝점, 상기 범위 내의 각각의 정수 및 상기 범위 내의 각각의 소수를 인용한 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, "0 ~ 10의 숫자"는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 각각의 정수를 인용할 뿐만아니라, 적어도 각각의 정수와 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9의 합을 인용한 것으로 이해해야 한다.
이해해야 할 것은, 본문에서 1, 2개 또는 그 이상을 설명할 때 "그 이상"은 2보다 큰 정수, 예를 들어 3보다 크거나 같은 정수, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 의미해야 한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "C1-40 알킬"은 1 ~ 40개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 1가 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, "C1-10 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬을 의미하고, "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬을 의미한다. 상기 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실(hexyl), 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸(neopentyl), 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 등 또는 이들의 이성질체이다.
용어 "C2-40 알케닐"은 바람직하게는 하나 이상의 이중 결합을 포함하고 2 ~ 40개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 바람직하게는 "C2-10 알케닐"이다. "C2-10 알케닐"은 바람직하게는 하나 이상의 이중 결합을 포함하고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐)를 갖고, 2 또는 3개의 탄소 원자(즉, C2-3 알케닐)를 갖는다. 이해해야 할 것은, 상기 알케닐이 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 경우, 상기 이중 결합은 서로 분리되거나 접합될 수 있다. 상기 알케닐은 예를 들어 비닐(vinyl), 알릴(allyl), (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐(isopropenyl), 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐이다.
용어 "C2-40 알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고 2 ~ 40개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 바람직하게는 "C2-10 알키닐"이다. 용어 "C2-10 알키닐"은 바람직하게는 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자(즉, "C2-6 알키닐")를 갖고, 2 또는 3개의 탄소 원자("C2-3 알키닐")를 갖는다. 상기 알키닐은 예를 들어 에티닐(ethynyl), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐이다. 특히, 상기 알키닐은 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-40 시클로알킬"은 3 ~ 40개의 탄소 원자를 갖는 포화 1가 단일 고리, 이중 고리(예를 들어 축합 고리, 브리지 고리, 스피로 고리), 탄화수소 고리 또는 삼중 고리 알칸을 의미하는 것으로 이해해야 하며, 바람직하게는 "C3-10 시클로알킬"이다. 용어 "C3-10 시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 1가 단일 고리, 이중 고리(예를 들어 축합 고리, 브리지 고리, 스피로 고리), 탄화수소 고리 또는 삼중 고리 알칸을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 C3-10 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐(cyclononyl) 또는 시클로데실(cyclodecyl)과 같은 단일 고리 탄화수소기, 또는 보르닐(bornyl), 인돌릴(indolyl), 헥사히드로인돌릴(hexahydroindolyl), 테트라히드로나프틸(tetrahydronaphthyl), 데칼리닐(decalinyl), 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 2,7-디아자스피로[3,5]노닐, 2,6-디아자스피로[3,4]옥틸과 같은 이중 고리 탄화수소기, 또는 아다만틸(adamantyl)과 같은 삼중 고리 탄화수소기일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 용어 "3-20원 헤테로시클릴"은 포화 또는 불포화된 비방향족 고리 또는 고리계를 의미하고, 예를 들어 이는 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 단일 고리, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원의 이중 고리(예를 들어 축합 고리, 브리지 고리, 스피로 고리) 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원의 삼중 고리 고리 시스템이고, O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 여기서 N 및 S는 또한 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화되어 질소산화물, -S(O)- 또는 -S(O)2-의 상태를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 "3-10원 헤테로시클릴"로부터 선택될 수 있다. 용어 "3-10원 헤테로시클릴"은 포화 또는 불포화된 비방향족 고리 또는 고리계를 의미하고, O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함한다. 상기 헤테로시클릴은 상기 탄소 원자 중 어느 하나 또는 질소 원자(존재하는 경우)를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 헤테로시클릴은 축합되거나 또는 가교 연결된 고리 및 스피로 고리를 포함할 수 있다. 특히, 상기 헤테로시클릴은 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐과 같은 4원 고리; 테트라히드로푸라닐, 디옥솔릴(dioxolyl), 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl)과 같은 5원 고리; 또는 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐(morpholinyl), 디티아닐(dithianyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐 또는 트리티아닐(trithianyl)과 같은 6원 고리; 또는 디아제파닐과 같은 7원 고리를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 선택적으로, 상기 헤테로시클릴은 벤조 축합된 것일 수 있다. 상기 헤테로시클릴은 이중 고리일 수 있으며, 예를 들어 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일 고리와 같은 5,5원 고리, 또는 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리와 같은 5,6원 이중 고리에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴은 부분적으로 불포화된 것일 수 있으며, 즉 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고, 예를 들어 디히드로푸라닐(dihydrofuranyl), 디히드로피라닐(dihydropyranyl), 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐에 한정되지 않거나, 또는 이는 벤조 축합된 것일 수 있으며, 예를 들어 디히드로이소퀴놀리닐(dihydroisoquinolinyl)에 한정되지 않는다. 상기 3-20원 헤테로시클릴과 다른 그룹이 연결되어 본 발명의 화합물을 구성하는 경우, 3-20원 헤테로시클릴 상의 탄소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 있고, 3-20원 헤테로시클릴 상의 헤테로 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수도 있다. 예를 들어 3-20원 헤테로시클릴이 피페라지닐로부터 선택되는 경우, 피페라지닐 상의 질소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 있다. 또는 3-20원 헤테로시클릴이 피페리디닐로부터 선택되는 경우, 피페리디닐 고리 상의 질소 원자 및 이의 파라 위치 상의 탄소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 있다.
용어 "C6-20 아릴"은 바람직하게는 6 ~ 20개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 또는 부분 방향족 단일 고리, 이중 고리(예를 들어 축합 고리, 브리지 고리, 스피로 고리) 또는 삼중 고리 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 하고, 이는 단일 방향족 고리 또는 함께 축합된 다중 방향족 고리일 수 있으며, 바람직하게는 "C6-14 아릴"이다. 용어 "C6-14 아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 또는 부분 방향족 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리 탄화수소 고리("C6-14 아릴")를 의미하는 것으로 이해해야 하고, 특히 페닐; 또는 비페닐과 같은 6개의 탄소 원자를 갖는 고리("C6 아릴"), 또는 인다닐(indanyl) 또는 인데닐(indenyl)과 같은 9개의 탄소 원자를 갖는 고리("C9 아릴"), 또는 테트라히드로나프틸(tetrahydronaphthyl), 디히드로나프틸(dihydronaphthyl) 또는 나프틸(naphthyl)과 같은 10개의 탄소 원자를 갖는 고리("C10 아릴"), 또는 플루오레닐(fluorenyl)과 같은 13개의 탄소 원자를 갖는 고리("C13 아릴"), 또는 안트라세닐(anthracenyl)과 같은 14개의 탄소 원자를 갖는 고리("C14 아릴")이다. 상기 C6-20 아릴이 치환되는 경우, 단일 치환 또는 다중 치환일 수 있다. 또한, 치환 부위에 대해 한정하지 않고, 예를 들어 오르토, 파라 또는 메타 치환일 수 있다.
용어 "5-20원 헤테로아릴"은 5 ~ 20개의 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5개의 헤테로 원자를 포함하는 이러한 1가 단일 고리, 이중 고리(예를 들어 축합 고리, 브리지 고리, 스피로 고리) 또는 삼중 고리 방향족 고리계를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 "5-14원 헤테로아릴"이다. 용어 "5-14원 헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5개, 바람직하게는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 또한 각 경우에 벤조 축합된 것일 수 있는 이러한 1가 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리 방향족 고리계를 포함하는 것으로 이해해야 한다. "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 축합된 그룹을 의미하고, 여기서 상기 연결된 라디칼 또는 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있다. 용어 헤테로아릴의 비제한적인 구현예로는 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 푸릴, 티에닐(thienyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 푸라자닐(furazanyl), 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴(tetrazolyl), 1,2,4-티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl); 및 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐(indolazinyl), 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴(isoindolyl), 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴(indazolyl), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐(purinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴나지닐(quinazinyl), 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐(quinolinyl), 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐(phthalazinyl), 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐(naphthyridinyl), 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐(quinazolinyl), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐(cinnolinyl), 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐(pteridinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH카르바졸릴(carbazolyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐(carbolinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐(phenanthridinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐(acridinyl), 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐(perimidinyl), 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐(phenazinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐(phenothiazinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페나지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐(benzisoquinolinyl), 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-아지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-1H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐(benzoxapinyl), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐(benzazapinyl)이 포함된다. 전형적인 축합 헤테로아릴은 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이미다졸릴 및 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 5-20원 헤테로아릴과 다른 그룹이 연결되어 본 발명의 화합물을 구성하는 경우, 5-20원 헤테로아릴 고리 상의 탄소 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수 도 있고, 5-20원 헤테로아릴 고리 상의 헤테로 원자와 다른 그룹이 연결된 것일 수도 있다. 상기 5-20원 헤테로아릴이 치환되는 경우, 단일 치환 또는 다중 치환일 수 있다. 또한, 치환 부위에 대해 한정하지 않고, 예를 들어 헤테로아릴 고리 상의 탄소 원자에 연결된 수소가 치환될 수 있거나, 또는 헤테로아릴 고리 상의 헤테로 원자에 연결된 수소가 치환될 수 있다.
용어 "스피로 고리"는 2개의 고리가 1개의 고리 형성 원자를 공유하는 고리계를 의미한다.
용어 "축합 고리"는 2개의 고리가 2개의 고리 형성 원자를 공유하는 고리계를 의미한다.
용어 "브리지 고리"는 2개의 고리가 3개 이상의 고리 형성 원자를 공유하는 고리계를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 이의 위치이성질체와 같은 이의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 구현예의 경우, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 위치 등(존재하는 경우) 중 1, 2개 또는 그 이상의 위치에서 치환되거나 다른 그룹에 결합된 형태를 포함할 수 있고, 피리딘-2-일, 피리딜렌-2-일, 피리딘-3-일, 피리딜렌-3-일, 피리딘-4-일 및 피리딜렌-4-일을 포함하며; 티에닐 또는 티에닐렌은 티오펜-2-일, 티에닐렌-2-일, 티오펜-3-일 및 티에닐렌-3-일; 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일을 포함한다.
용어 "옥소"는 치환기 중의 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자가 산화되어 형성된 산소 그룹에 의해 치환(=O)된 것을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 용어의 정의는 상기 용어를 포함하는 그룹에도 적용 가능하며, 예를 들어 C1-6 알킬의 정의는 C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬- 등에도 적용 가능하다.
당업자는 식 (I)로 표시되는 화합물이 다양한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 수 있다. 이러한 화합물이 염기성 중심을 갖는 경우 산 부가염을 형성할 수 있고; 이러한 화합물의 산성 중심을 갖는 경우 염기 부가염을 형성할 수 있으며; 이러한 화합물이 산성 중심(예를 들어 카르복실)뿐만 아니라 염기성 중심(예를 들어 아미노)를 포함하는 경우 내부 염을 형성할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어 수화물)의 형태로 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 특히 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매를 포함한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비화학량론적 비율로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 분자 구조에 따라 키랄일 수 있으므로, 다양한 거울상이성질체 형태가 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 라세미체 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 각 키랄 탄소가 R 또는 S 배열인 이성질체 또는 이의 혼합물, 라세미체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 중간체는 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법을 통해 거울상이성질체 화합물로 분리되거나 또는 이러한 형태로 합성에 사용될 수 있다. 라세미 아민의 경우, 광학 활성 분해 시약과 반응시켜, 혼합물로부터 부분입체이성질체가 제조된다. 적절한 분해 시약의 예시로는 광학 활성 산, 예를 들어 R 및 S 형태의 타타르산(tartaric acid), 디아세틸타타르산(diacetyl tartaric acid), 디벤조일타타르산(dibenzoyl tartaric acid), 만델산(mandelic acid), 말산(malic acid), 젖산(lactic acid), 적절한 N-보호 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린(N-benzoyl proline ) 또는 N-벤젠설포닐프롤린(N-benzenesulfonyl proline ) 또는 다양한 광학 활성의 장뇌설폰산(camphor sulfonic acid)이다. 광학 활성 분해 시약(예를 들어, 실리카겔에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신(dinitrobenzoylphenylglycine), 셀룰로오스 트리아세테이트(cellulose triacetate) 또는 다른 탄수화합물의 유도체 또는 키랄 유도체화 메타크릴레이트(methacrylate) 중합체)의 도움으로, 크로마토그래피 거울상이성질체의 분해도 유리하게 수행될 수 있다. 이를 위한 적절한 용리제는 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 물 또는 알코올 함유 용매 혼합물이다.
공지된 방법에 따라, 예를 들어 추출, 여과 또는 컬럼 크로마토그래피를 통해 상응한 안정한 이성질체를 분리할 수 있다.
용어 "환자"는 포유동물을 비롯한 임의의 동물을 의미하고, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류 동물, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 동물, 가장 바람직하게는 인간이다.
용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기 위해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 찾고 있는 활성 화합물 또는 약물의 양을 의미하고, 여기에는 (1) 질병 예방: 예를 들어 질병, 장애 또는 병증에 걸리기 쉽지만 질병 병리 또는 증상을 경험하지 않았거나 발생하지 않은 개체의 질병, 장애 또는 증상 예방; (2) 질병 억제: 예를 들어 질병, 장애 또는 병증의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 발생한 개체의 질병, 장애 또는 병증 억제(즉 병리 및/또는 증상의 추가 발달 방지); (3) 질병 완화: 예를 들어 질병, 장애 또는 병증의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 발생한 개체의 질병, 장애 또는 병증 완화(즉, 병리 또는 증상의 역전) 중 적어도 하나가 포함된다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명의 기술적 해결수단을 보다 더 상세하게 설명할 것이다. 이해해야 할 것은, 하기 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명 및 해석할 뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것으로 해석해서는 아니 된다. 본 발명의 상기 내용에 기반하여 구현된 기술은 모두 본 발명이 보호하고자 하는 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예에서 사용되는 원료와 시약은 모두 시판 제품이거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 또는/및 질량 스펙트럼(MS)에 의해 결정된다. NMR 이동(d)은 10-6(ppm)의 단위로 주어진다. NMR의 측정은 Bruker ASCENDTM-400 핵자기 기기를 사용하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS의 측정은 Agilent 6110, Agilent 1100, Agilent 6120, AgilentG6125B 액체 크로마토그래피 질량 분석기를 사용한다.
HPLC의 측정은 Shimadzu HPLC-2010C 고압 액체 크로마토그래피(XBRIDGE 2.1×50 mm, 3.5 um 크로마토그래피 컬럼)를 사용한다.
키랄 HPLC 분석 및 측정은 THARSFC X5를 사용한다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, 박층 크로마토그래피(TLC)에 사용되는 실리카겔 플레이트의 사양은 0.15 mm ~ 0.2 mm이며, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품의 사양은 0.4 mm ~ 0.5 mm이다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Qingdao Ocean Silica gel 200 ~ 300 메쉬 실리카겔을 벡터로 사용한다.
고성능 액체 크로마토그래피 분취는 Waters 2767, Waters 2545, 및 Tong Heng Innovation LC3000 분취 크로마토그래피를 사용한다.
가압 수소화 반응은 Beijing Jiawei Kechuang Technology GCD-500G형 수소 발생기를 사용한다.
마이크로파 반응은 Biotage initiator+형 마이크로파 반응기를 사용한다.
특별한 설명이 없는 한, 반응은 모두 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행된다. 아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크에 하나의 약 1 L 부피의 아르곤 또는 질소 벌룬이 연결된 것을 의미한다. 수소 분위기는 반응 플라스크에 하나의 약 1 L 부피의 수소 벌룬이 연결된 것을 의미한다.
특별한 설명이 없는 한, 반응 온도는 모두 실온이고, 온도 범위는 20 ~ 30℃이다.
실시예 1
중간체 1:
3 L의 삼구 플라스크에 테트라히드로푸란(150 mL) 및 4-브로모벤조니트릴(50 g)을 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호하에 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물(1.3 M, 210 mL)을 반응 시스템에 천천히 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 다음 반응 시스템을 무수 테트라히드로푸란(500 mL)에 첨가하여 희석하고 -5℃로 온도를 낮추며, 4-메톡시피리딘(25 mL)을 첨가하고, 벤질클로로포르메이트(35 mL)(시스템 온도를 0℃ 이하로 유지)를 천천히 적가하며, 적가 후 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 온도를 올리고 실온에서 16시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 6 M의 염산(150 mL)을 첨가하여 반시간 동안 교반하고 물(1000 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(500 mL)로 2회 추출하고, 합한 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하여 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1-1:1)로 정제하여 중간체 1(23 g, 수율: 23%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 333.0[M+1].
중간체 2:
중간체 1(28 g), 아연 분말(55 g) 및 아세트산(200 mL)을 500 mL의 단일구 플라스크에 순차적으로 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 여과하고, 여액을 물(500 mL)로 희석하며, 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(500 mL)으로 2회 세척한 다음, 포화 식염수(100 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 2(26 g, 수율: 73%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 334.8[M+1].
중간체 3:
500 mL의 단일구 플라스크에 테트라히드로푸란(100 mL), 에탄올(100 mL) 및 중간체 2(26 g)를 순차적으로 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(2 g)을 배치로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 시스템을 0℃로 온도를 낮추고, 온도가 오르지 않을 때까지 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 첨가하며, 물(500 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 추출하며; 합한 추출상을 포화 식염수(500 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 3(25 g, 수율: 76%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 336.9[M+1].
중간체 4:
디클로로메탄(200 mL)을 500 mL의 단일구 플라스크에 첨가한 다음, 중간체 3(25 g), 이미다졸(6.6 g) 및 tert-부틸디페닐클로로실란(25 g)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(500 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 중간체 4(5.7 g, 수율: 13%, Rf=0.55; 트랜스 이성질체 Rf=0.50)를 얻었다. MS m/z (ESI):597.0[M+23].
중간체 5:
250 mL의 단일구 플라스크에 중간체 4(5 g) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액(1 M, 30 mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하며, 합한 추출상을 포화 식염수(100 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1-0:1)로 정제하여 라세미체 중간체를 얻으며, 상기 중간체를 SFC(Apparatus: SFC Thar prep 80; Column: CHIRALPAK AD-H, 250 mm×20 mm, 5 μm; Modifier: 35% 메탄올(0.2% 암모니아수); 컬럼 온도: 40℃; 컬럼 압력: 60bar; 파장: 214/254 nm; 유속: 40 g/min; Rt=4.78 min)로 키랄 분리하여 중간체 5(1.2 g, 수율: 41%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 358.8[M+23].
중간체 6:
100 mL의 단일구 플라스크에 용매 N,N-디메틸포름아미드(15 mL), 중간체 5(1.2 g) 및 요오도에탄(1.1 g)을 순차적으로 첨가하고, 반응 시스템을 0℃로 온도를 낮춘 다음, 수소화나트륨(60%, 243 mg)을 첨가하며, 시스템을 실온으로 온도를 올리고 상기 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 6(1.2 g, 수율: 83%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 386.9[M+23].
중간체 7:
100 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(10 mL), 물(10 mL), 진한 황산(10 mL) 및 중간체 6(1.2 g)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하여 메탄올을 제거하고, 잔류물을 수산화나트륨(2 M) 수용액으로 pH를 중성으로 조절하며, 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 추출하고, 합한 추출상을 포화 식염수(5 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 7(850 mg, 수율: 81%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 264.1[M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
또는, 중간체 7은 하기와 같은 방법으로 얻었다.
중간체 8:
2 L의 삼구 플라스크에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액(1 M, 840 mL) 및 중간체 4(140 g)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(600 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(700 mL)로 3회 추출하며, 추출상을 포화 식염수(500 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1-1:1)로 정제하여 중간체 8(77 g,수율 95%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 358.8[M+23].
중간체 9:
2 L의 삼구 플라스크에 용매 N,N-디메틸포름아미드(700 mL), 중간체 8(77 g) 및 요오도에탄(56 g)을 순차적으로 첨가하고; 반응 시스템을 0℃로 온도를 낮춘 다음, 수소화나트륨(60%, 14.61 g)을 첨가하며, 시스템을 실온으로 온도를 올리고 상기 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 0℃로 온도를 낮추고, 반응이 온도가 오르지 않을 때까지 염화암모늄 수용액을 첨가하며, 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(300 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 9(75 g, 수율: 89%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 386.9[M+23].
중간체 10:
2 L의 삼구 플라스크에 이소프로판올(300 mL), 물(800 mL), 중간체 9(75 g), Ba(OH)2·8H2O(233 g)를 순차적으로 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하여 이소프로판올을 제거하고, 잔류물을 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH를 2 ~ 3으로 조절하며, 디클로로메탄(300 mL)으로 3회 추출하고, 추출상을 포화 식염수(200 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 10(67 g, 수율: 85%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 384.1[M+1].
중간체 11:
2 L의 삼구 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(670 mL), 탄산칼륨(96.6 g), 요오도메탄(37.3 g) 및 중간체 10(67 g)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 300 mL의 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 메틸 tert-부틸에테르로 추출(300 mL×2)하며, 추출상을 포화 식염수(5 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-3:1)로 정제하여 중간체 11(54 g, 수율: 78%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 394.1[M+1].
중간체 7:
1 L의 단일구 플라스크에 에틸 아세테이트(500 mL), 팔라듐 탄소(5.4 g, 10% 부하량), 중간체 11(54 g)을 순차적으로 첨가하고, 하나의 수소 압력하에 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 규조토를 첨가하여 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 라세미 중간체를 얻으며, 상기 중간체를 키랄 분리(Apparatus: Shimadzu LC-20AD; Column: CHIRALPAK AD-H(ADH0CD-SK003), 0.46 cm I.D.*25 cm L; Modifier: (메탄올/디에틸아민 0.1%)/CO2=25/75(V/V); 유속: 2.0 ml/min; Rt=3.58 min)하여 중간체 7(15.7 g, 수율: 43%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 264.0[M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d, J = 8.26 Hz, 2H),7.50 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.36, 2.32 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.94 (dt, J = 12.15, 2.56 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 11.62, 4.24, 2.62 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.23, 2.16 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.47 Hz, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.16 (t, J = 6.98 Hz, 3H).
실시예 2
중간체 1:
250 mL의 단일구 플라스크에 디클로로메탄(50 mL), 5-메톡시-7-메틸-1H-인돌(3 g), Boc산 무수물(5.68 g), 4-디메틸아미노피리딘(227 mg) 및 트리에틸아민(2.26 g)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 염화암모늄 용액(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출(20 mL)하며, 합한 유기상을 물로 세척(5 mL)한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 중간체 1(4.6 g, 수율: 94%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 262.0[M+1].
중간체 2:
250 mL의 단일구 플라스크에 디클로로메탄(80 mL), N-메틸포름아닐리드(3.8 g) 및 옥살릴 클로라이드(3.6 g)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 -14℃로 온도를 낮추고, 중간체 1(2.5 g)을 첨가하며, 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 얼음물(100 mL)에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출(100 mL)하며, 합한 추출상을 물(10 mL)로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 중간체 2(1.3 g, 수율: 47%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 290.0[M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
실시예 3
중간체 1:
100 mL의 단일구 플라스크에 1-(비닐옥시)부탄(10 mL), 트리에틸아민(300 mg), o-페난트롤린(54 mg), 팔라듐 아세테이트(67 mg) 및 벤질(2S, 4S)-2-(4-시아노페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 1, 중간체 5)(500 mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1: 1)로 정제하여 중간체 1(360 mg, 수율: 63%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 384.8[M+23].
중간체 2:
아이스 배스 및 질소의 보호하에, 트리플루오로아세트산(228 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액을 디에틸아연(1 M, 2 mL)의 디클로로메탄(4 mL)의 용액에 첨가하고; 아이스 배스에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응 시스템에 디요오도메탄(536 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액을 첨가하고, 1시간 동안 반응시키며; 그 다음 실시예 1의 중간체 5(362 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액을 첨가한 후, 반응물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 상기 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 묽은 염산(0.1 M, 10 mL)으로 반응물을 퀀칭하고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1: 1)로 정제하여 중간체 2(300 mg, 수율: 64%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 398.8[M+23].
중간체 3:
수산화나트륨(320 mg)을 중간체 2(300 mg)의 이소프로판올(2 mL) 및 물(5 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 3(180 mg, 수율: 45%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 395.9[M+1].
중간체 4:
중간체 3(180 mg)의 아세토니트릴(3 mL) 용액에 탄산칼륨(126 mg) 및 요오도메탄(129 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응액을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 4(130 mg, 수율: 62%)를 얻었다. MS m/z (ESI):431.8[M+23].
중간체 5:
중간체 4(120 mg)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액에 팔라듐/탄소(20 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 및 실온 조건에서 반응액에 대해 16시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고 감압 농축하여 중간체 5(70 mg, 수율: 79%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 275.9[M+1].
중간체 6:
중간체 5(70 mg)를 실시예 2의 중간체 2(88 mg)의 1,2-디클로로에탄(5 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(162 mg)를 첨가하고, 16시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)에 통과시켜 중간체 7(170 mg, 수율: 73%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 548.8[M+1].
타깃 화합물:
수산화나트륨(127 mg)을 중간체 6(175 mg)의 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL) 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응액을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 염산(1 M)을 첨가하여 pH를 중성으로 조절하고, 혼합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 직접 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 20-40%)하여 타깃 화합물(31.5 mg, 수율: 22%, 0.5당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 434.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.44 (s, 0.5H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 0.72 - 0.47 (m, 4H).
실시예 4:
중간체 1:
실시예 1의 중간체 5(500 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 이미다졸(202 mg) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(270 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 직접 농축하여 중간체 1(700 mg, 수율: 88%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 472.8[M+23].
중간체 2:
중간체 1(750 mg)을 디클로로메탄(10 mL)에 첨가하고, 질소의 보호하에 반응 시스템을 -78℃로 온도를 낮춘 다음, 시클로부타논(117 mg) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(37 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 트리에틸실란(193 mg)을 첨가하며, 반응물을 실온으로 천천히 온도를 올리고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하며, 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 추출상을 물(10 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 2(700 mg, 수율: 86%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 391.0[M+1].
중간체 3:
중간체 2(700 mg)의 이소프로판올(5 mL) 및 물(10 mL)의 혼합 용액에 수산화나트륨(720 mg)을 첨가한 다음, 반응 시스템을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 20 mL의 물을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 3(700 mg, 수율: 76%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 409.9[M+1].
중간체 4:
탄산칼륨(472 mg) 및 요오도메탄(486 mg)을 중간체 3(700 mg)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 4(380 mg, 수율: 47%)를 얻었다. MS m/z (ESI):423.9[M+1].
중간체 5:
중간체 4(350 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 팔라듐/탄소(35 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응액에 대해 2시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고 감압 농축하여 중간체 5(200 mg, 수율: 75%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 290.0[M+1].
중간체 6:
중간체 5(242 mg)를 실시예 2의 중간체 2(242 mg)의 1,2-디클로로에탄(5 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(532 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 6(350 mg, 수율: 63%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 562.8[M+1].
타깃 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(3 mL), 물(3 mL), 중간체 6(350 mg) 및 수산화나트륨(248 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음, 혼합물을 직접 농축하고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 20-40%)하여 타깃 화합물(85 mg, 수율: 30%, 0.4당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 448.8[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 1.86 (m, 8H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 1H).
실시예 5
중간체 1:
실시예 1의 중간체 5(1200 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 이미다졸(486 mg) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(593 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 직접 농축하여 중간체 1(600 mg, 수율: 90%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 472.8[M+23].
중간체 2:
실온에서 중간체 1(700 mg)을 디클로로메탄(10 mL)에 첨가하고, 질소 보호 및 -78℃ 조건에서 반응액에 시클로프로판카르복스알데히드(110 mg) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(35 mg)를 첨가하며, 반응 시스템을 -78℃로 유지하고 1시간 동안 교반하며, 트리에틸실란(180 mg)을 첨가한 다음, 반응물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 상기 온도에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하며, 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 추출상을 물(10 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 2(400 mg, 수율: 46%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 390.9[M+1].
중간체 3:
50 mL의 단일구 플라스크에 중간체 2(400 mg), 이소프로판올(2 mL), 물(3 mL), 및 수산화나트륨(400 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 PH를 5 ~ 6으로 조절하고, 물(5 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(5 mL)로 1회 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 45℃에서 여액을 농축하여 중간체 3(200 mg, 수율: 33%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 431.8[M+23].
중간체 4:
탄산칼륨(135 mg) 및 요오도메탄(140 mg)을 중간체 3(200 mg)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 4(180 mg, 수율: 40%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 445.8[M+23].
중간체 5:
중간체 4(180 mg)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액에 팔라듐/탄소(50 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응액에 대해 2시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 농축하여 중간체 5(120 mg, 수율: 54%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 290.0[M+1].
중간체 6:
중간체 5(120 mg)를 실시예 2의 중간체 2(119mg)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(261 mg)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 6(200 mg, 수율: 26%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 562.8[M+1].
타깃 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(2 mL), 물(2 mL), 중간체 6(200 mg) 및 수산화나트륨(150 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음, 직접 감압 농축하고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 20-40%)하여 타깃 화합물(30.6 mg, 수율: 18%; 0.5당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 448.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.36 (s, 0.5H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.88 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.07 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.23 - 1.04 (m, 1H), 0.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.28 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
실시예 6
중간체 1:
질소 보호 및 -78℃에서, 실시예 5의 중간체 1(700 mg)을 디클로로메탄(7 mL)에 첨가하고, 시클로부탄카르복스알데히드(130 mg) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(35 mg)를 첨가하며, -78℃로 유지하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하며, 트리에틸실란(180 mg)을 첨가한 다음, 반응액을 실온으로 천천히 온도를 올리고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하며, 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 추출상을 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(240 mg, 수율: 34%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 426.8[M+23].
중간체 2:
50 mL의 단일구 플라스크에 이소프로판올(1 mL), 물(3 mL), 중간체 1(240 mg) 및 수산화나트륨(240 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 PH를 5 ~ 6으로 조절하고, 물(5 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하고, 추출상을 식염수(5 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 직접 농축하여 중간체 2(200 mg, 수율: 72%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 446.1[M+23].
중간체 3:
중간체 2(200 mg)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 탄산칼륨(130 mg) 및 요오도메탄(134 mg)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 중간체 3(200 mg, 수율: 87%)을 얻었다. MS m/z (ESI):459.8[M+23].
중간체 4:
중간체 3(200 mg)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액에 팔라듐/탄소(50 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응액에 대해 2시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고 감압 농축하여 중간체 4(110 mg, 수율: 71%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 303.9[M+1].
중간체 5:
중간체 4(110 mg)를 실시예 2의 중간체 2(105 mg)의 1,2-디클로로에탄(5 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(229 mg)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 5(250 mg, 수율: 72%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 576.8[M+1].
타깃 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(2 mL), 물(2 mL), 중간체 5(250 mg) 및 수산화나트륨(175 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 PH를 7로 조절한 다음, 혼합물을 직접 농축하고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 35-60%)하여 타깃 화합물(4.4 mg, 수율: 2%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 462.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 4H), 3.59 - 3.41 (m, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.28 - 1.78 (m, 10H).
실시예 7
중간체 1:
글러브 박스에서 실버 트리플루오로메탄설포네이트(1600 mg), 불화칼륨(483 mg), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트)(1100 mg)를 칭량하여 50 mL의 단일구 플라스크에 첨가하고, 질소의 보호하에 실시예 1의 중간체 5(700 mg)의 에틸 아세테이트(10 mL) 용액, 2-플루오로피리딘(609 mg) 및 트리플루오로메틸트리메틸실릴(889 mg)을 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 직접 정제하여 중간체 1(300 mg, 수율: 32%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 426.8[M+23].
중간체 2:
50 mL의 단일구 플라스크에 이소프로판올(2 mL), 물(3 mL), 중간체 1(400 mg) 및 수산화나트륨(400 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 물(5 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(5 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 직접 농축하여 중간체 2(260 mg, 수율: 56%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 445.7[M+23].
중간체 3:
중간체 2(260 mg)의 아세토니트릴(5mL) 용액에 탄산칼륨(170 mg) 및 요오도메탄(175 mg)을 첨가한 다음, 반응액을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 3(200 mg, 수율: 67%)을 얻었다. MS m/z (ESI):459.8[M+23].
중간체 4:
중간체 3(200 mg)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액에 팔라듐/탄소(50 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응액에 대해 2시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고 감압 농축하여 중간체 4(130 mg, 수율: 84%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 303.9[M+1].
중간체 5:
중간체 4(130 mg)를 실시예 2의 중간체 2(125 mg)의 1,2-디클로로에탄(5 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(273 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 5(280 mg, 수율: 56%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 576.7[M+1].
타깃 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에서 메탄올(2 mL), 물(2 mL), 중간체 5(280 mg) 및 수산화나트륨(194 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M)을 첨가하여 pH를 7로 조절하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 직접 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 um; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 25-50%)하여 타깃 화합물(38.5 mg, 수율: 16%, 0.2당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 462.8[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.45 (s, 0.2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 - 2.05 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz,CD3OD) δ -59.65.
실시예 8
중간체 1:
-70℃에서, n-부틸리튬(6.25 mL)을 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.35 g)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 천천히 적가하고, 반응물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하며, 실시예 1의 중간체 2(3.34 g)의 테트라히드로푸란(30 mL) 용액을 천천히 적가한 다음, 반응물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 물(100 mL)로 희석하며, 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하고, 합한 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 중간체 1(850 mg, 수율: 24%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 333.1[M+1].
중간체 2:
중간체 1(800 mg)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 요오드화나트륨(75 mg) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란(1160 mg)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 밀폐 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 2(800 mg, 82%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 382.9[M+1].
중간체 3:
100 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(10 mL), 황산과 물의 혼합 용액(1: 1, 10 mL) 및 중간체 2(480 mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 2일 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부으며, 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 식염수(10 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하여 중간체 3(300 mg, 수율: 85%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 282.0[M+1].
중간체 4:
실온에서, 중간체 3(100 mg)을 실시예 2의 중간체 2(100 mg)의 1,2디클로로에탄(3 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(220 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 컬럼 크로마토그래피(메탄올: 디클로로메탄 = 1:20)로 직접 정제하여 중간체 4(110 mg, 54%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 554.9[M+1].
타깃 화합물:
25 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(3 mL), 물(3 mL), 중간체 4(110 mg) 및 수산화나트륨(40 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 직접 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 10-40%)하고, 얻은 용액을 농축하며, 나머지 소량의 수용액을 동결 건조시켜 타깃 화합물(50.6 mg, 수율: 75%, 0.5당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 440.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.37 (s, 0.5H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H).
실시예 9
중간체 1:
100 mL의 단일구 플라스크에 1,4-디옥산(8 mL), 물(2 mL), 메틸 4-(디히드록시보릴)벤조에이트(500 mg), 2-브로모4-(트리플루오로메틸)피리딘(693 mg), 탄산칼륨(413 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(693 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 질소의 보호하에 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)에 부으며, 에틸 아세테이트로 3회 추출(100 ml)하고, 합한 유기상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 중간체 1(600 mg, 수율: 76%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 282.0[M+1].
중간체 2:
50 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(6 mL), 중간체 1(180 mg), 이산화백금(14 mg) 및 촉매량의 염산을 순차적으로 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응 혼합물에 대해 16시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고 감압하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 중간체 2(30 mg, 수율: 16%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 288.1[M+1].
중간체 3:
50 mL의 단일구 플라스크에 1,2-디클로로에탄(4 mL), 중간체 2 (30 mg), 실시예 2의 중간체 2(44 mg) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(66 mg)를 순차적으로 첨가하고, 질소 분위기 및 실온에서 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액이 투명해질 때까지 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 중간체 3(30 mg, 수율: 53%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 560.7[M+1].
타깃 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(4 mL), 물(1 mL), 중간체 3(65 mg) 및 수산화나트륨(92 mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(3 mL)로 희석하고, 묽은 염산(1 M) 용액으로 pH를 7 ~ 8로 조절하였다. 그 다음 혼합물을 직접 감압 농축하고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 m; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산)구배: 15-40%; UV: 214 nm)하여 타깃 화합물(13.7 mg, 수율: 25%, 0.9당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 447.0[M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.13 (s, 0.9H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.42 (t, J = 2.6 Hz,, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 0.5H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35- 2.30 (m, 0.5H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H).
실시예 10
중간체 1:
-78℃에서, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(3.48 g)를 2-브로모피리딘-4-카르브알데히드(1 g)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 온도를 올리고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨(50 mL)으로 퀀칭하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하며, 추출상을 물(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 1(1 g, 수율: 86%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 207.9[M+1].
중간체 2:
10 mL의 삼구 플라스크에 1,4-디옥산(10 mL), 물(1 mL), 중간체 1(1 g), 4-(디히드록시보릴)메틸 벤조에이트(0.95 g), 탄산나트륨(1.02 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.166 mg)을 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호하에 반응물을 95℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(2 mL)을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 2(0.4 g, 수율: 29.17%)를 얻었다. MS m/z(ESI): 264.2[M+1].
중간체 3:
10 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(4 mL), 진한 염산(0.2 mL), 중간체 2(340 mg) 및 산화백금(292.9 mg)을 순차적으로 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응물에 대해 18시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: C18 spherical, 100A, 20 g, 20-35 μm; 아세토니트릴-물=10-70%,; UV: 214 nm)하여 중간체 3(120 mg, 수율: 33.51%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 270.1[M+1].
중간체 4:
10 mL의 단일구 플라스크에 1,2-디클로로에탄(2 mL), 중간체 3(140 mg) 및 실시예 2의 중간체 2(196 mg)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(330 mg)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 4(200 mg, 수율: 64.4%)를 얻었다. MS m/z(ESI): 542.8[M+1].
타깃 화합물:
10 mL의 삼구 플라스크에 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL), 물(2 mL) 중간체 4(180 mg) 및 수산화나트륨(132 mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 20-25%)하여 타깃 화합물(19.5 mg, 수율: 13.09%, 0.4당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z(ESI): 429.2[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.36 (s, 0.4H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.81 (td, J = 16.4 Hz, 3.6Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H).
실시예 11
중간체 1:
실온 및 질소 보호하에 이소프로필마그네슘 브로마이드 마그네슘 클로라이드 착물(85 mL)을 4-브로모벤조니트릴(18.2 g)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 4-시아노페닐마그네슘 브로마이드 용액(반응물 1)을 생성하였다.
-78℃ 및 질소 보호하에 (1R, 2S, 5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실클로로포르메이트(20.4 g)를 4-메톡시피리딘(10 g)의 테트라히드로푸란(200 mL) 용액에 적가하고, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 새로 제조된 4-시아노페닐마그네슘 브로마이드 용액(반응물 1)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 묽은 염산(1 M, 150 mL)으로 퀀칭한 다음, 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 30분 동안 계속 교반하며, 물(150 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(200 mL)하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 2회 세척(200 mL)한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5: 1)로 정제하여 중간체 1(16.4 g, 수율: 50%)을 얻었다.
중간체 2:
*
아연 분말(28 g)을 중간체 1(16.4 g)의 아세트산(200 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2: 1)로 정제하여 중간체 2(3 g, 수율: 30%)를 얻었다.
중간체 3:
50 mL의 단일구 플라스크에 디클로로메탄(4 mL) 및 중간체 2(210 mg)를 첨가하고, 아이스 배스에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(177 mg)를 첨가하며, 질소의 보호하에 반응물을 40℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 얼음물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(50 mL)하며, 합한 유기상을 포화 식염수(5 mL)로 세척한 다음, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2: 1)로 정제하여 중간체 3(144 mg, 수율: 54%)을 얻었다.
중간체 4:
50 mL의 단일구 플라스크에 트리플루오로아세트산(4 mL) 및 중간체 3(144 mg)을 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 중간체 4(80 mg, 수율: 60%)를 얻었다.
중간체 5:
50 mL의 단일구 플라스크에 중간체 4(80 mg)를 80% 황산/메탄올=(1:1, 4 mL) 시스템에 첨가한 다음, 반응물을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 희석하고 수산화나트륨 용액(2 M)으로 PH를 7 ~ 8로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출(50 mL)하며, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2: 1)로 정제하여 중간체 5(64 mg, 수율: 69%)를 얻었다.
중간체 6:
50 mL의 단일구 플라스크에 1, 2-디클로로에탄(2 mL), 중간체 5(22 mg), 실시예 2의 중간체 2(34 mg) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(50 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온 및 질소 보호하에 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액이 투명해질 때까지 반응액에 메탄올을 첨가하고, 직접 감압 농축하며, 잔류물을 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5: 1)로 정제하여 중간체 6(20 mg, 수율: 42%)을 얻었다.
타깃 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(1.5 mL), 물(0.5 mL), 중간체 6(20 mg) 및 수산화나트륨(30 mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(5 mL)에 붓고, 묽은 염산(1 M)으로 pH 값을 7 ~ 8로 조절한 다음, 직접 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: AZZOTA C18 100A, 10 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.05% 암모니아수); 구배: 15-28%)하고, 얻은 생성물을 다시 박층 크로마토그래피( 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 타깃 화합물(6 mg, 수율: 20%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 414.45[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H).
실시예 12
중간체 1:
실온에서, 1, 4-디옥산(90 mL) 및 물(15 mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.43 g), 4-브로모페닐보론산(5 g), 2-브로모피리딘(4.72 g) 및 탄산나트륨(6.87 g)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응물을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)에 통과시켜 중간체 1(5.3 g, 수율 90%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 233.9 [M+1].
중간체 2:
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(700 mg)를 2-(4-브로모페닐)피리딘(2 g), 디에틸 포스파이트(4.7 g) 및 DIEA(2.2 g)의 톨루엔(20 mL) 용액에 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응물을 110℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)에 통과시켜 중간체 2(1.4 g, 수율 60%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 291.9 [M+1].
중간체 3:
산화백금(280 mg, 20% wt/wt)을 중간체 2(1.4 g)의 EtOH(20 mL) 및 염산(4 mL) 용액에 첨가하고, 0.4 MPa하에 반응액에 대해 48시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 중간체 3(1.28 g, 수율 90%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 297.9 [M+1].
중간체 4:
테트라에틸티타네이트(226 mg)를 실시예 2의 중간체 2 (300 mg), 중간체 3(367 mg)의 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 실온으로 온도를 낮추고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(655 mg)를 첨가하며, 70℃로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=50: 1)로 정제하여 중간체 4(700 mg, 순도: 80%, 수율 80%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 571.1 [M+1].
타깃 화합물:
0℃에서 브로모트리메틸실란(2 mL)을 중간체 4(200 mg)의 디클로로메탄(6 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 10-40%)하여 타깃 화합물(60 mg, 수율 82%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 414.9 [M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.07 (s, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H).
실시예 13
중간체 1:
테트라에틸티타네이트(151 mg)를 실시예 2의 중간체 2 (200 mg) 및 2-(4-브로모페닐)피페리딘(195 mg)의 테트라히드로푸란(15 mL) 용액에 첨가하고, 반응 시스템을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 자연적으로 실온으로 온도를 낮추고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(438 mg)를 첨가하며, 70℃로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2: 1)로 정제하여 고체 중간체 1(252 mg, 수율 71%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 512.7 [M+1].
중간체 2:
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(X-Phos-Pd-G2)(19 mg)을 중간체 1(252 mg), 디보란1,1,2,2-테트라올(131 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-Phos)(23 mg) 및 아세트산칼륨(144 mg)의 에탄올(15 mL) 용액에 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응액을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=5: 1)로 정제하여 중간체 2(200 mg, 수율 85%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 478.9 [M+1].
타깃 화합물:
0℃에서 브로모트리메틸실란(3 mL)을 중간체 2(200 mg)의 디클로로메탄(9 mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 10-35%)하여 타깃 화합물(42 mg, 수율 33%, 0.8당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 378.9 [M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.47 (s, 0.8H), 7.83 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 - 3.46 (m 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 4H).
실시예 14
중간체 1:
톨루엔(140 mL), 물(140 mL) 및 에탄올(40 mL)의 혼합 용매에 4-티오메틸-페닐보론산 피나콜 에스테르(13.8 g), 2-브로모피리딘(10 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.19 g) 및 탄산나트륨(50.32 g)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응 시스템을 95℃로 가열하고 상기 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸 아세테이트(250 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 1(300 mg, 수율: 74.52%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 202.2 [M+1].
중간체 2:
250 mL의 삼구 플라스크에 톨루엔(100 mL), 중간체 1(1 g), 디페닐실란(4.61 g), 디페닐아민(3.3844 g) 및 트리스(펜타플루오로페닐)보론(0.26 g)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응 시스템을 110℃로 온도를 올리고 상기 온도에서 18 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 2(0.9 g, 수율: 80%)를 얻었다. MS m/z(ESI): 208.2 [M+1].
중간체 3:
50 mL의 삼구 플라스크에 1,2-디클로로에탄(10 mL), 중간체 2(500 mg) 및 실시예 2의 중간체 2(909 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(1.53 g)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 3(300 mg, 수율: 25.6%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 481.4 [M+1].
중간체 4:
중간체 3(100 mg)을 암모늄 카바메이트(24.36 mg) 및 요오도디아세테이트 페닐아세테이트(140.69 mg)의 메탄올(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 직접 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼: C18 spherical, 100A, 20 g, 20-35 um; 아세토니트릴-물= 10-70%; UV: 214 nm)하여 중간체 4(30 mg, 수율: 17.6%)를 얻었다. MS m/z(ESI): 512.3 [M+1].
타깃 화합물:
10 mL의 단일구 플라스크에 디클로로메탄(6 mL), 중간체 4(30 mg) 및 브로모트리메틸실란(0.6 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배:10-20%)하여 타깃 화합물(11.6 mg, 수율: 44.67%, 0.6당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 412.3 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.21 (s, 0.6H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (td, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H).
실시예 15
중간체 1:
250 mL의 단일구 플라스크에 디옥산 및 물의 혼합 용매(8:1, 50 mL), 4-메톡시포르밀페닐보론산 피나콜 에스테르(5.0 g), 2-브로모피리딘(3.3 g), 탄산나트륨(3 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(662 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응 시스템을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물에 100 mL의 물을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트로 3회 추출(200 mL)하였다. 합한 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 1(1.1 g, 수율: 27%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 214.1[M+1].
중간체 2:
50 mL의 반응조에 메탄올(30 mL), 중간체 1(1.9 g), 이산화백금(202 mg) 및 염산(0.5 mL)을 순차적으로 첨가하고, 0.4 MPa(수소) 및 실온에서 혼합물에 대해 20시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 2(1.55 g, 수율: 79%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 219.9 [M+1].
중간체 3:
50 mL의 단일구 플라스크에 테트라히드로푸란(10 ml), 실시예 2의 중간체 2(150 mg), 중간체 2(150 mg) 및 테트라에틸티타네이트(120 mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응 시스템을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 8시간 동안 교반하며, 반응물을 실온으로 온도를 낮춘 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(330 mg)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(50 mL)하며, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 중간체 3(135 mg, 수율: 40%)을 얻었다.
타깃 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(6 mL), 중간체 3(100 mg), 염산 히드록실아민(55 mg), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(110 mg) 및 트리에틸아민(80 mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응 시스템을 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(100 mL)하며, 합한 유기상을 포화 식염수(20 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 10-30%)하여 타깃 화합물(11.7 mg, 수율: 11%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 394.1 [M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10 - 1.75 (m, 6H).
실시예 16
중간체 1:
-78℃ 및 질소 보호하에, 3,3-디플루오로시클로부탄-1-온(203 mg) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(42 mg)를 실시예 6의 중간체 1(860 mg)의 디클로로메탄(5 mL)에 첨가한 다음, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하며, 트리에틸실란(222 mg)을 첨가한 다음, 반응물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 천천히 첨가하여 퀀칭하고, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하며, 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(10 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(80 mg, 수율: 8.36%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 448.8 [M+23].
중간체 2:
중간체 1(100 mg) 및 수산화나트륨(94 mg)을 이소프로판올 및 물(1 mL/3 mL)의 혼합 용액에 순차적으로 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M, 2.50 mL)을 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 물(5 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(5 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 2(70 mg, 수율: 60%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 445.9[M+1].
중간체 3:
탄산칼륨(43 mg) 및 요오도메탄(45 mg)을 중간체 2(70 mg)의 아세토니트릴(2 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 3(60 mg, 수율: 73%)을 얻었다. MS m/z (ESI):481.7[M+23].
중간체 4:
중간체 3(60 mg)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에 팔라듐/탄소(10 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응물에 대해 16시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 농축하여 중간체 4(35 mg, 수율: 74%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 325.9[M+1]. .
중간체 5:
중간체 4(35 mg)를 실시예 2의 중간체 2(32 mg)의 1,2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(70 mg)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 5(80 mg, 수율: 37.5%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 598.8[M+1]. .
타깃 화합물:
실온에서, 순차적으로 중간체 5(80 mg, 0.134 mmol) 및 수산화나트륨(54 mg, 1.35 mmol)을 메탄올 및 물(1 mL/1 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(1 M, 1.35 mL)을 반응액에 첨가하여 pH를 약 7로 조절하고, 용매를 직접 동결 건조시킨 다음, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 30-50%)하여 타깃 화합물(4.7 mg, 수율: 7.23%, 0.2당량의 포름산 포함)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.44 (s, 0.2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.64 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.38 - 1.97 (m, 4H). MS m/z (ESI): 484.8[M+1].
실시예 17
중간체 1:
-40℃ 및 질소 보호하에, 메틸마그네슘 브로마이드(1 M, 6 mL)의 테트라히드로푸란 용액(적가 과정에서 반응액의 온도를 -40℃ 이하로 유지)을 실시예 1의 중간체 2(2 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 적가 후, 반응물을 계속 교반하고 자연적으로 실온으로 온도를 올린 다음, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하여 희석하며, 유기상을 분리하고 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 1(1.7 g, 수율: 40%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 351.0[M+1].
중간체 2:
아이스 배스에서,디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(413 mg)를 중간체 1(900 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 적가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 물(100 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 추출상을 물(100 mL)로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 2(280 mg, 수율: 27%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 352.9[M+1].
중간체 3:
실온에서, 순차적으로 중간체 2(250 mg) 및 수산화나트륨 수용액(4 M, 3 mL)을 이소프로판올(3 mL)에 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 30시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(1 M, 13 mL)을 천천히 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 3(200 mg, 수율: 64%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 371.9[M+1].
중간체 4:
실온에서, 순차적으로 탄산칼륨(138 mg) 및 요오도메탄(140 mg)을 중간체 3(200 mg)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트= 3:1)로 정제하여 중간체 4(200 mg, 수율: 86%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 385.9[M+1].
중간체 5:
*
중간체 4(200 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 팔라듐/탄소(50 mg)를 첨가하고, 1기압의 수소 분위기 및 실온에서 반응물을 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 감압 농축하여 중간체 5(95 mg, 수율: 27%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 251.9[M+1].
중간체 6:
실온에서, 순차적으로 중간체 5(50 mg), 2,8,9-트리옥소-5-아자-1-실라비시클로[3.3.3]운데칸(150 mg) 및 아세트산(30 mg)을 실시예 2의 중간체 2(60 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 6(40 mg, 수율: 26%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 525.2[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 순차적으로 중간체 6(40 mg) 및 수산화나트륨(40 mg)을 메탄올/물(2 mL/2 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(1 M, 1 mL)을 반응액에 첨가하여 pH를 약 8로 조절하고, 혼합물을 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼: AQ-C18; 30×250 mm, 10 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 45 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 19bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.05% NH3); 구배: 10-40%)하여 타깃 화합물(14.0 mg, 수율: 17%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 410.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 3.70 (m, 6H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.30 - 1.90 (m, 4H), 1.67 - 1.35 (m, 3H).
실시예 18
중간체 1:
실온에서, 실시예 1의 중간체 2(2 g)의 톨루엔(40 mL) 용액에 에틸렌 글리콜(558 mg) 및 p-톨루엔술폰산(114 mg)을 첨가한 다음, 반응물을 110℃로 가열하고 10시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(1.6 g, 수율: 70%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 379.2[M+1].
중간체 2:
실온에서, 수산화나트륨(1.7 g)을 중간체 1(1.6 g)의 메탄올 및 물(20 mL/20 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산(2 M)으로 pH를 약 2로 조절하며, 얻은 혼합물을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제(크로마토그래피 컬럼:-Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 μm, 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar, 이동상:아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배:10-70%)하여 중간체 2(150 mg, 수율: 47.6%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 398.2[M+1].
중간체 3:
아이스 배스에서, 염화티오닐(1.34 g)을 중간체 2 (800 mg)의 메탄올(10 mL) 용액에 천천히 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 희석하고 2시간 동안 계속 교반하여 반응물을 퀀칭하며, 반응액을 직접 감압 농축하여 중간체 3(680 mg, 수율: 77.8%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 368.2[M+1].
중간체 4:
아이스 배스에서, 중간체 3(600 mg)의 1,2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 암모니아 메탄올 용액(1 M, 5.8 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(1 g)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 얻은 혼합물에 디클로로메탄(10 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하여 희석한 다음, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 4(150 mg, 수율: 24.98%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 369.1[M+1].
중간체 5:
실온에서, 중간체 4(140 mg)의 에틸 아세테이트(5 mL) 용액에 아세트산 무수물(38.79 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 탄산칼륨(105 mg)을 첨가하여 30분 동안 계속 교반하고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 5(110 mg, 수율: 67%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 411.3 [M+1].
중간체 6:
실온에서, 수산화팔라듐/탄소(10 mg)를 중간체 5(70 mg)의 메탄올(5 mL) 용액에 첨가하고, 실온 및 수소 분위기에서 반응액을 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 직접 감압 농축하여 중간체 6(50 mg, 수율: 89.41%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 277.0[M+1].
중간체 7:
실온에서, 중간체 6(40 mg) 및 실시예 2의 중간체 2(52.8 mg)를 1,2-디클로로에탄(2 mL)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(89 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 7(30 mg, 수율: 37%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 550.1[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 중간체 7(30 mg) 및 수산화나트륨(20 mg)을 메탄올/물/테트라히드로푸란(0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(2 M, 0.5 mL)을 반응액에 첨가하여 pH를 7로 조절하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 0-20%)하여 타깃 화합물(4 mg, 수율: 12.86%; 0.3당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 436[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ8.40 (s, 0.3H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 1H).
실시예 19
중간체 1:
실온에서, 에틸아민 테트라히드로푸란 용액(0.41 mL)을 실시예 1의 중간체 2(200 mg)의 1, 2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(343 mg)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 디클로로메탄(10 mL)을 반응 시스템에 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(100 mg, 수율: 44.4%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 397.3[M+1].
중간체 2:
실온에서, 중간체 1(200 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(131 mg) 및 트리에틸아민(76 mg)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 2(200 mg, 수율: 76.5%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 497.3[M+1].
중간체 3:
실온에서, 수산화팔라듐/탄소(20 mg)를 중간체 2(180 mg)의 메탄올(5 mL) 용액에 첨가하고, 실온 및 수소 벌룬의 분위기에서 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 중간체 3(120 mg, 수율: 82.8%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 363.3[M+1].
중간체 4:
실온에서, 중간체 3(150 mg)을 실시예 2의 중간체 2(142 mg)의 1,2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(261 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 4(50 mg, 수율: 17.24%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 636.3[M+1].
중간체 5:
실온에서, 중간체 4(40 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에 브로모트리메틸실란(0.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 중간체 5(40 mg, 수율: 99.67%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 436.3[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 중간체 5(40 mg) 및 수산화나트륨(36 mg)을 메탄올/물/테트라히드로푸란(0.5 mL /0.5 mL/0.5 mL)의 혼합 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(2 M, 0.5 mL)을 반응액에 첨가하여 pH를 약 7로 조절하고, 얻은 혼합물을 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar, 구배: 0-20%)하여 타깃 화합물(4 mg, 수율: 9.22%; 2당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 422[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 4H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 3H).
실시예 20
중간체 1:
실온에서, 탄산칼륨(4.47 g)을 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트(5 g) 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈(4.68 g)의 DMF(100 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합액을 물(150 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하며. 합한 유기상을 포화 식염수(100 mL×3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 1(7.9 g, 수율: 80%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 268.7 [M+23].
중간체 2:
실온에서, 폴리인산(3 g)을 중간체 1(1 g)의 클로로벤젠(15 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 130℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×3)하였다. 합한 추출상을 포화 식염수(20 mL×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 2(300 mg, 수율: 40%)를 얻었다. GC-MS m/z: 254, 256 [M].
중간체 3:
실온에서, 비스트리페닐포스피노팔라듐 디클로라이드(54 mg)를 중간체 2(200 mg), 2-(트리부틸스타닐)피리딘(344 mg) 및 요오드화제일구리(15 mg)의 디옥산(15 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 3(140 mg, 수율 70%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 253.9[M+1].
중간체 4:
실온에서, 이산화백금(10 mg)을 중간체 3(20 mg)의 메탄올/진한 염산(4 mL/0.5 mL)혼합 용액에 첨가하고, 실온 및 4기압의 수소의 오토클레이브에서 반응액을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 4(20 mg, 수율: 95%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 261.9 [M+1].
중간체 5:
*
실온에서,테트라에틸티타네이트(83 mg)를 중간체 4(99 mg) 및 실시예 2의 중간체 2(110 mg)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(241 mg, 1.14 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃로 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 중간체 5(50 mg, 수율: 24%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 534.8[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(36 mg)을 중간체 5(50 mg)의 메탄올/물(4 mL/1 mL)혼합 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아이스 배스에서 잔류물에 염산(5 M, 1 mL)을 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조절한 다음, 감압 농축하며, 얻은 조생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 15-40%, 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar)로 정제하여 타깃 화합물(12 mg, 수율: 31%, 0.9당량의 포름산 포함)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.49 (s, 0.9H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.62 (m, 5H). MS m/z (ESI): 421.0 [M+1].
실시예 21
중간체 1:
실온에서, 액체 브롬(10.13 g, 0.0634 mmol)의 클로로포름(70 mL) 용액을 메틸 6-아미노피리딘-2-카르복실레이트(9.64 g, 0.0634 mol)의 클로로포름(408 mL) 용액(적가 과정 60분)에 천천히 적가하였다. 적가 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 티오황산나트륨 포화 용액(150 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 상분리하며, 그 중 수상을 디클로로메탄(150 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 물(10 mL×3) 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 1(1.1 g, 수율: 7.10%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 230.8[M+23].
중간체 2:
실온에서, 중간체 1(1 g)을 40%의 클로로아세트알데히드(1.69 g)의 이소프로판올(20 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 2(1 g, 수율: 86.05%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 254.8[M+23].
중간체 3:
실온에서, 순차적으로 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(1.35 g), 이리듐 시약(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbppy))PF6(cas: 870987-63-6, 43.98 mg), 염화니켈 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(86.25 mg), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(157.84 mg) 및 탄산세슘(3832.13 mg)을 중간체 2(1 g)의 DMF(20 mL) 용액에 첨가하고, 반응 시스템을 질소로 3회 교체한 후 LED 청색광 반응기(26W, Compact fluorescent light, 300-400 nM)에 넣어 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하여 희석하고, 물로 세척(200 mL×5)하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 3(300 mg, 수율: 20.17%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 360[M+23].
중간체 4:
실온에서, 트리플루오로아세트산(0.6 mL)을 중간체 3(300 mg, 0.832 mmol)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 중간체 4(100 mg, 수율: 46%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 260.2[M+23].
중간체 5:
실온에서, 중간체 4(100 mg)를 실시예 2의 중간체 2(134 mg)의 1, 2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(245.2 mg, 1.16 mmol)를 첨가하며, 반응물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 5(100 mg, 수율: 46.16%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 533.3[M+23].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(75 mg)을 중간체 5(100 mg)의 테트라히드로푸란/메탄올/물(0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar, 구배: 0-70%)하여 타깃 화합물(21 mg, 수율: 26.52%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H). MS m/z (ESI): 419.2[M+23].
실시예 22
중간체 1:
-40℃ 및 질소 보호하에, 1.3 M의 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드테트라히드로푸란(36 mL) 용액을 메틸 4-요오도-벤조에이트(9.9 g)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 첨가하였다. 반응액을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘 N-옥시드(3.0 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 첨가하고; 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨(1438 mg, 37.85 mmol)의 메탄올(50 mL) 용액을 첨가하고, 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 계속 교반하며, 실온으로 천천히 온도를 올리고 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 염화암모늄 용액(100 mL)을 첨가하고, 반시간 동안 교반한 후 물(400 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(400 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 1(2.0 g, 수율: 22%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 234.1[M+1].
중간체 2:
실온에서, 아연 분말(2.8 g) 및 물(20 mL)을 중간체 1(2 g)의 아세트산(20 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고, 아이스 배스에서 2 M의 수산화나트륨 용액을 희석액에 첨가하여 pH를 8 ~ 10으로 조절하며, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 초임계 키랄 분취 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: chiralpak-AD-H, 250×20 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 40℃; 유속: 40 g/min; 파장: 214 nm; 구배: 메탄올(0.2% 암모니아수) /이산화탄소=35/65; 배압: 100bar)로 분해하여 중간체 2(670 mg, 수율: 35%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 218.1[M+1].
중간체 3:
*
실온에서, Boc2O(2.0 g) 및 트리에틸아민(865 mg)을 중간체 2(930 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 중간체 3(1.4 g, 수율: 92%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 340.0[M+23].
중간체 4:
아이스 배스 및 질소의 보호하에, 디아조메탄의 디에틸 에테르 용액(1 M, 6.3 mL)을 중간체 3(200 mg) 및 팔라듐 아세테이트(20 mg, 10%)의 디에틸 에테르(2 mL) 용액에 천천히 적가하고, 아이스 배스 및 질소의 보호하에 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 농축하여 조생성물을 얻었다. 모니터링에서 일부 원료만 타깃 생성물로 전환된 것을 발견하였고, 상기 반응 조작을 계속하여 4회 반복한 후, 중간체 3은 기본적으로 전부 전환되었다. 얻은 조생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 60-80%)하여 중간체 4(70 mg, 수율: 32%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 354.0[M+23].
중간체 5:
실온에서, 중간체 4(70 mg)의 디클로로메탄 용액(1 mL)에 4 M의 염산 디옥산 용액(0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 중간체 5(70 mg, 순도: 50%, 수율: 72%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 232.2[M+1].
중간체 6:
실온에서, 중간체 5(70 mg, 0.30 mmol)를 실시예 2의 중간체 2(88 mg)의 1,2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(192 mg)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 6(90 mg, 수율: 53%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 505.1[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(143 mg)을 중간체 6(90 mg)의 메탄올/물(3 mL/3 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(2 M)을 반응 시스템에 첨가하여 pH를 약 7로 조절하고, 얻은 혼합물을 직접 동결 건조시켜 용매를 제거하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150 ×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 15-40%)하여 타깃 화합물(30 mg, 수율: 43%, 0.3당량의 포름산 포함)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ8.47 (s, 0.3H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.02 (td, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H). MS m/z (ESI): 391.1[M+1].
실시예 23
중간체 1:
실온에서, 수소화붕소나트륨(1.1 g)을 실시예 1의 중간체 1(5.0 g) 및 삼염화세륨(3.7 g)의 메탄올(80 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨(1.1 g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물(80 mL)에 용해시키며, 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×3)하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세척(50 mL×2)한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 1(4.6 g, 수율 87%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 356.8[M+23].
중간체 2:
아이스 배스에서, 수소화나트륨(660 mg, 60%)을 중간체 1(4.6 g)의 DMF(50 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하며, 요오도에탄(3.2 g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(0.5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 반응액을 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 중간체 2(1.5 g, 수율 30%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 384.9[M+23].
중간체 3:
아이스 배스에서, 디에틸아연 헥산 용액(1 mol/L, 3 mL)을 중간체 2(1.1 g) 및 디요오도메탄(620 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 3(950 mg, 수율 29%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 376.9[M+H].
중간체 4:
실온에서, 수산화나트륨 수용액(1.01 g)을 중간체 3(950 mg)의 에탄올/물(20 mL/7 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물에 물(15 mL)을 첨가하며, 5 M의 묽은 염산 용액으로 pH를 4 ~ 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출(20 mL×3)하며, 합한 유기상을 포화 식염수로 세척(20 mL×2)한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 4(810 mg, 수율 81%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 395.9[M+H].
중간체 5:
실온에서, 염화티오닐(1.5 mL)을 중간체 4(810 mg)의 메탄올(15 mL) 용액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 감압 농축하여 중간체 5(810 mg, 수율 81%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 409.9[M+H].
중간체 6:
실온에서, 팔라듐 아세테이트(109 mg)를 중간체 5(400 mg), 트리에틸아민(493 mg) 및 트리에틸실란(1.76 g)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 6(400 mg, 수율 74%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 276.0[M+H].
중간체 7:
실온에서, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(219 mg)를 중간체 6(94 mg, 0.344 mmol) 및 실시예 2의 중간체 2(100 mg)의 1, 2-디클로로에탄(10 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 7(130 mg, 수율 68%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 548.8[M+H].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(102 mg)을 중간체 7(130 mg)의 메탄올/물(8 mL/2 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 20-40%, 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar)로 정제하여 타깃 화합물(30 mg, 수율 27%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 434.9 [M+1].1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 1H).
실시예 24
중간체 1:
-78℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(4.5 mL, 4.5 mmol)를 실시예 1의 중간체 1(1 g, 3.0 mmol)의 THF (4 mL) 용액에 천천히 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 상기 온도에서 메틸브로모아세테이트(1.4 g, 9.0 mmol)를 반응 시스템에 천천히 첨가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하며, 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×3)하며, 합한 추출상을 포화 식염수(100 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=5:1)로 정제하여 중간체 1(330 mg, 수율: 28%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 405.2[M+1].
중간체 2:
0℃에서, 수소화붕소나트륨(1.2 g, 32 mmol)을 중간체 1(1.6 g, 4.0 mmol)의 메탄올(30 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 반응 시스템에 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출(100 mL×3)하며, 합한 추출상을 포화 식염수(200 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=2:1)로 정제하여 중간체 2(900 mg, 수율: 60%)를 얻었다. MS m/z(ESI): 381.1[M+1].
중간체 3:
실온에서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.8 g, 9.5 mmol)를 중간체 2(1.2 g, 3.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(77 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(957 mg, 9.5 mmol)의 디클로로메탄(40 mL)에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=3:1)로 정제하여 중간체 3(500 mg, 수율: 44%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 386.1[M+23].
중간체 4:
실온에서, 중간체 3(500 mg, 1.4 mmol) 및 수산화바륨(1.6 g, 5.0 mmol)을 이소프로판올/물(5 mL/12.5 mL)의 혼합 시스템에 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 묽은 염산 수용액(2 M)을 첨가하여 pH 값을 약 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×3)하며, 합한 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하여 중간체 4(300 mg, 수율: 57%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 404.1 [M+23].
중간체 5:
실온에서, 요오도메탄(224 mg, 1.6 mmol)을 중간체 4(300 mg, 0.8 mmol) 및 탄산칼륨(217 mg, 1.6 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출(20 mL×3)하며, 추출된 유기상을 합하고 포화 식염수(30 mL×4)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하여 중간체 5(300 mg, 수율: 96%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 418.1[M+23].
중간체 6:
실온에서, 팔라듐 아세테이트(85 mg, 0.4 mmol)를 중간체 5(300 mg, 0.8 mmol), 트리에틸실란(881 mg, 7.6 mmol) 및 트리에틸아민(384 mg, 3.8 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 농축하며, 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴:메탄올=10:1)로 정제하여 중간체 6(200 mg, 수율: 77%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 262.1 [M+1].
중간체 7:
실온에서, 중간체 6(100 mg, 0.383 mmol)을 실시예 2의 중간체 2(110 mg, 1.91 mmol), 실라트레인(SILATRANE)(200 mg, 1.53 mmol) 및 빙초산(4방울)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하며, 합한 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 7(110 mg, 수율: 53%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 534.7[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(150 mg, 3.73 mmol)을 중간체 7(100 mg, 0.19 mmol)의 메탄올 및 물(2 mL/2 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 묽은 염산(2 M)을 적가하여 pH를 약 5 ~ 7로 조절하였다. 얻은 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: AQ-C18; 150×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 10-30%)로 정제하여 타깃 화합물(29.2 mg, 수율: 37%, 0.4당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 420.8 [M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ8.32 (s, 0.4H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.04 (m, 3H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.42 (m, 2H).
실시예 25
중간체 1:
-78℃ 및 질소 보호하에, 2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르브알데히드(320 mg) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(168 mg)를 실시예 6의 중간체 1(680 mg)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하며, 트리에틸실란(351 mg)을 첨가한 다음, 반응물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 16시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(100 mg, 수율: 14%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 426.8[M+1].
중간체 2:
실온에서, 중간체 1(300 mg, 0.70 mmol) 및 수산화나트륨(563 mg, 14.07 mmol)을 이소프로판올/물(2.5 mL/2.5 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 반응액에 묽은 염산(2 M, 7.5 mL)을 천천히 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 2(270 mg, 수율: 77%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 445.8[M+1].
중간체 3:
실온에서, 탄산칼륨(167 mg) 및 요오도메탄(172 mg)을 중간체 2(270 mg)의 아세토니트릴(3 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 50℃로 가열하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 3(190 mg, 수율: 61%)을 얻었다. MS m/z (ESI):481.8[M+23].
중간체 4:
실온 및 질소 보호하에, 중간체 3(190 mg)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액에 팔라듐/탄소(50 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 및 실온에서 반응물에 대해 16시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 농축하여 중간체 4(135 mg, 수율: 90%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 325.9[M+1].
중간체 5:
실온에서, 중간체 4(135 mg)를 실시예 2의 중간체 2(132 mg)의 1,2-디클로로에탄(3 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(264 mg)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 5(160 mg, 수율: 52%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 598.7[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(214 mg)을 중간체 5(160 mg)의 메탄올/물(2 mL/2 mL) 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(2 M, 2.7 mL)을 반응액에 첨가하여 pH를 약 7로 조절하고, 얻은 혼합물을 직접 동결 건조시켜 용매를 제거하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 20-40%)하여 타깃 화합물(50.7 mg, 수율: 39%, 0.2당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 484.8[M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.41 (s, 0.2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 - 6.20 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H).
실시예 26
중간체 1:
질소의 보호하에, 실시예 5의 중간체 1(930 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 시클로프로판카르복스알데히드(289 mg) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(229 mg)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하며, 트리에틸실란(479 mg)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(600 mg, 수율: 67%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 390.9[M+1].
중간체 2:
실온 및 질소 보호하에, 중간체 1(340 mg)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액에 팔라듐/탄소(50 mg)를 첨가하고, 실온 및 수소 분위기에서 반응 혼합물에 대해 16시간 동안 촉매 수소화 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 감압 농축하여 중간체 2(220 mg, 수율: 89%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 257.0[M+1].
중간체 3:
실온에서, 중간체 2(220 mg)를 실시예 2의 중간체 2(248 mg)의 1,2-디클로로에탄(5 mL) 용액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(546 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 3(400 mg, 수율: 61%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 529.8[M+1].
중간체 4:
실온에서, 아지도트리메틸실란(174 mg) 및 디부틸주석디아세테이트(265 mg)를 중간체 3(400 mg)의 톨루엔(5 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응액을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 , 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 4(800 mg, 순도: 50%, 수율: 92%)를 얻었다. MS m/z (ESI):572.8[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(1.1 g)을 중간체 4(780 mg)의 메탄올/물(5 mL)/5 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(6 M, 4.6 mL)을 반응액에 첨가하여 pH를 약 7로 조절하고, 얻은 혼합물을 직접 동결 건조시켜 용매를 제거하며, 얻은 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Xbridge-C18, 150×19 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 93bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.05% 암모니아수); 구배: 25-35%)하여 타깃 화합물(103.8 mg, 수율: 16%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 472.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H).
실시예 27
중간체 1:
실온에서, 이리듐 시약(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbppy))PF6(cas: 870987-63-6, 26 mg)을 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(500 mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(799 mg), 염화니켈 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(57 mg), 4'-디-tert-부틸-2,2'-二피리딘(310 mg) 및 탄산세슘(1.5 g, 4.63 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 교체한 후 LED 청색광 반응기(26W, Compact fluorescent light, 300-400 nM)에 넣어 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×3)하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세척(20 mL×3)한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 1(500 mg, 수율: 33%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 321.0[M+H].
중간체 2:
실온에서, m-클로로퍼옥시벤조산(2.7 g)을 중간체 1(1.0 g)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 디클로로메탄(30 mL)을 반응 시스템에 첨가하여 희석하고, 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액(15 mL×2) 및 포화 식염수(15 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 중간체 2(900 mg, 수율: 86%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 336.0[M+H].
중간체 3:
아이스 배스에서, 트리플루오로아세트산 무수물(5.6 g)을 중간체 2(900 mg)의 DMF(20 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(20 mL×3)하였다. 합한 유기상을 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL) 및 포화 식염수(20 mL×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 3(350 mg, 수율 38%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 336.9[M+1].
중간체 4:
실온에서, 중간체 3(350 mg)을 염화수소 디옥산 용액(15 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 중간체 4(300 mg, 수율 98%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 236.9[M+1].
중간체 5:
실온에서, 실라트레인(371 mg)을 실시예 2의 중간체 2(245 mg, 0.84 mmol), 중간체 4(200 mg, 0.84 mmol) 및 아세트산(0.5 mL)의 1, 2-디클로로에탄(15 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 90℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 중간체 5(130 mg, 수율: 52%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 495.8[M+1].
타깃 화합물:
아이스 배스에서, 브로모트리메틸실란(1 mL)을 중간체 5(130 mg)의 디클로로메탄(4 mL) 및 물(1 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 10-30%, 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar)로 정제하여 타깃 화합물(43 mg, 수율: 41%, 1당량의 포름산 포함)을 얻었다. MS m/z (ESI): 812.5 [M+23]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.98 - 1.60 (m, 6H).
실시예 28
중간체 1:
실온에서, 실버 테트라플루오로보레이트(26 g)를 디페닐 설파이드(8 g) 및 1-클로로-3-요오도프로판(8 g)의 니트로메탄(15 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류상을 메틸 tert-부틸에테르(100 mL)에서 30분 동안 교반하며, 백색 고체가 석출되고, 여과하며, 필터 케이크를 수집하여 중간체 1(8 g, 수율: 50%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 263.1[M+1].
중간체 2:
실온에서, 칼륨 tert-부톡시드(4 g)의 N,N-디메틸포름아미드(24 mL)를 중간체 1(12 g)의 테트라히드로푸란(120 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템에 디클로로메탄(400 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르(300 mL)를 첨가하여 1시간 동안 교반하며, 부어서 메틸 tert-부틸에테르상을 제거하고, 나머지 오일상 물질을 에탄올 및 메틸 tert-부틸에테르로 재결정화(1:10)하여 중간체 2(3 g, 수율: 26.6%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 226.8[M+1].
중간체 3:
-40℃에서, 칼륨 헥사메틸디실라지드(18 mL, 10 mmol)를 중간체 2(3 g)의 테트라히드로푸란(30 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 적가 후, 반응물을 -40℃에서 10분 동안 교반하고, 실시예 1의 중간체 2(3 g)를 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 30분 동안 계속 교반한 후, 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템에 물(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하며, 합한 추출상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 직접 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 3(1.5 g, 수율: 44.4%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 407.9[M+H].
중간체 4:
실온에서, 중간체 3(1.5 g)의 톨루엔(10 mL) 용액에 리튬 테트라플루오로보레이트(0.02 g)를 첨가한 다음, 반응물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)에 통과시켜 중간체 4(1.2 g, 수율: 47.5%)를 얻었다. MS m/z (ESI):408.2[M+1].
중간체 5:
아이스 배스에서, 리튬 트리이소부틸히드로보레이트의 테트라히드로푸란 용액(1 M, 4.3 mL)을 중간체 4(1.6 g, 3.93 mmol)의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 천천히 적가한 다음, 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 메탄올(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 얻은 혼합물을 직접 감압 농축하며, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 5(0.8 g, 수율 80%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 410.1[M+H].
중간체 6:
아이스 배스에서, 칼륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란(1 M, 1 mL) 용액을 중간체 5(200 mg)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하며, 요오도메탄(347 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 2 mL의 메탄올을 첨가하여 퀀칭하고, 얻은 혼합물을 직접 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 6(100 mg, 수율 45.9%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 424.2[M+H].
중간체 7:
실온 및 질소 보호하에, 수산화팔라듐/탄소(10%, 13 mg)를 중간체 6(100 mg)의 메탄올(5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 7(50 mg, 수율: 69.5%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 290.2[M+1].
중간체 8:
실온에서, 중간체 7(50 mg)을 실시예 2의 중간체 2(60 mg)의 1, 2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(110 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=10:1)로 정제하여 중간체 8(50 mg, 수율: 48.73%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 563.3[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(35.5 mg)을 중간체 8(50 mg)의 테트라히드로푸란/메탄올/물(0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 um; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar, 구배: 0-70%)로 정제하여 성분 1인 실시예 28-P1(13.3 mg, 수율: 31.79%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 448.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.75 - 7.56 (m 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.60 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.53 (m, 2H)성분 2 실시예 28-P2(5.4 mg, 수율: 12.85%): MS m/z (ESI): 448.9[M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.35 - 6.15 (m, 1H), 4.75 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.40 (m, 3H).
실시예 29
중간체 1:
아이스 배스에서, 칼륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란(1 M, 1.5 mL) 용액을 실시예 28의 중간체 5(200 mg)의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 자연적으로 온도를 올리고 실온에서 1시간 동안 교반하며, 요오도에탄(381 mg)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(2 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 얻은 혼합물을 직접 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(80 mg, 수율 35.6%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 451.8[M+1].
중간체 2:
실온 및 질소 보호하에, 수산화팔라듐/탄소(10%, 10 mg)를 중간체 1(80 mg)의 메탄올(5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 교체한 후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 2(50 mg, 수율: 84.4%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 317.9 [M+1].
중간체 3:
실온에서, 중간체 2(50 mg)를 실시예 2의 중간체 2(55 mg)의 1, 2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=10:1)로 정제하여 중간체 3(50 mg, 수율: 48.7%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 563.3[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(34 mg)을 중간체 3(50 mg)의 테트라히드로푸란/메탄올/물(0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 65℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar, 구배: 0-70%)로 정제하여 성분 1인 실시예 29-P1(32.2 mg, 수율: 39.1%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 462.8[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.37 - 6.25 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.52 - 3.32 (m, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.48 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.27 - 1.83 (m, 6H), 1.78 - 1.52 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 및 성분 2 실시예 29-P2(7.3 mg, 수율: 8.9%): MS m/z (ESI): 462.8[M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.35 - 6.15 (m, 1H), 4.60 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 3.90 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 - 3.32 (m, 4H), 2.57 - 2.30 (m, 4H), 2.27 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.36 -1.15 (m, 3H).
실시예 30
중간체 1:
실온에서, 순차적으로 tert-부틸디페닐클로로실란(25 g)을 실시예 1의 중간체 3(25 g) 및 이미다졸(6.6 g)의 디클로로메탄(200 mL)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(500 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 1(11.4 g, 수율: 26%)을 얻었다. MS m/z (ESI):597.0[M+23].
중간체 2:
실온에서, 중간체 1(3 g, 6.7 mmol)을 80% 황산/메탄올=1/1(16 mL)의 혼합 용매에 첨가한 다음, 반응물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하여 희석하며, 묽은 수산화나트륨 수용액(2 M)으로 pH를 6 ~ 7로 조절하고, 얻은 혼합물을 동결 건조시켜 용매를 제거하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=5:1)로 정제하여 중간체 2(1.07 g, 수율: 67%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 235.9[M+1].
중간체 3:
실온에서, 순차적으로 (4-니트로페닐)[2-(트리메틸실릴)에틸]카보네이트(1.3 g), 트리에틸아민(552 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(280 mg)을 중간체 2(1.1 g)의 DMF(6 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하며, 합한 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 3(1.13 g, 수율: 60%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 401.8[M+23].
중간체 4:
실온에서, 데스-마틴 시약(2.4 g)을 중간체 3(1.1 g)의 디클로로메탄(8 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고, 여액을 물(50 mL)로 희석하며, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 합한 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 4(560 mg, 수율: 48%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 399.7 [M+23].
중간체 5:
실온에서, 순차적으로 칼륨 tert-부톡시드(613 mg) 및 tert-부탄올(6 mL)을 트리메틸술폭소늄 요오다이드(1.63 g)에 첨가한 다음, 반응물을 60℃로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하며, 중간체 4(560 mg)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하며, 합한 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 5(427 mg, 수율: 73%)를 얻었다. MS m/z(ESI): 413.7[M+23].
중간체 6:
실온에서, 트리메틸실릴디아조메탄(0.7 mL, 2 M)을 중간체 5(300 mg)의 톨루엔/메탄올(4 mL/1 mL) 혼합 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템에 아세트산(2 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물(50 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 합한 추출상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 6(133 mg, 수율: 43%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 427.8[M+23].
중간체 7:
실온에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(0.6 mL, 1 M)을 중간체 6(133 mg)의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트:테트라히드로푸란=4:1)로 정제하여 중간체 7(75 mg, 수율: 94%)을 얻었다. MS m/z(ESI): 261.8[M+1].
중간체 8:
실온에서, 실시예 2의 중간체 2(111 mg), 실라트레인(201 mg) 및 아세트산(0.04 mL)을 중간체 7(100 mg)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 70℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 8(40 mg, 수율: 20%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 534.7[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(75 mg)을 중간체 8(50 mg)의 메탄올/물(2 mL/2 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xbridge-C18; 150×19 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.05% NH3); 구배: 10-30%)로 직접 정제하여 타깃 화합물(3.2 mg, 수율: 8%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 411.0 [M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.44 - 4.20 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 2.45 - 2.15 (m, 3H).
실시예 31
중간체 1:
-78℃ 및 질소 보호하에, n-부틸리튬(2.4 M, 25 mL) 용액을 에틸 프로피올레이트(5.89 g)의 테트라히드로푸란(200 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 상기 온도에서 0.5시간 동안 반응시키며, 실시예 1의 중간체 2(5g,14.95 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응액을 -78℃에서 1.5시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 물(200 mL)을 첨가하여 희석하며, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 1(4 g, 수율: 59%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 433.0[M+1].
중간체 2:
아이스 배스에서, 중간체 1(1.9 g)을 염화니켈 6수화물(300 mg)의 에탄올(50 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 상기 온도에서 10분 동안 교반하며, 수소화붕소나트륨(800 mg)을 배치로 첨가하고, 아이스 배스에서 반응액을 20분 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(100 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하여 중간체 2(1.9 g, 수율: 90%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 437.1[M+1].
중간체 3:
아이스 배스에서, 수산화알루미늄리튬(200 mg)을 중간체 2(1.9 g)의 에탄올 및 테트라히드로푸란(20 mL /20 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 반응액을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 Na2SO4 수용액(1 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 반응액을 여과하며, 여액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 3(1.5 g, 수율: 73%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 395.1[M+1].
중간체 4:
아이스 배스에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.92 g)를 중간체 3(1.5 g) 및 트리페닐포스핀(1.99 g)의 테트라히드로푸란(30 mL) 용액에 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(100 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 4(1.5 g, 수율: 89%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 376.9 [M+1].
중간체 5:
실온에서, 순차적으로 물(20 mL) 및 수산화바륨 8수화물(6.3 g)을 중간체 4(1.5 g)의 이소프로판올(20 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고, 묽은 염산으로 pH 값을 약 3으로 조절하며, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하여 중간체 5(1.5 g, 수율: 85%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 396.0[M+1].
중간체 6:
실온에서, 순차적으로 탄산칼륨(500 mg) 및 요오도메탄(500 mg)을 중간체 5(500 mg)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(200 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=15:1)로 정제하여 중간체 6(400 mg, 수율: 77%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 410.1[M+1].
중간체 7:
실온 및 질소 보호하에, 수산화팔라듐/탄소(10%, 50 mg)를 중간체 6(200 mg)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 실온 및 2기압의 수소 분위기에서 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 농축하여 중간체 7(150 mg, 수율: 84%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 276.1[M+1].
중간체 8:
실온에서, 빙초산(50 mg) 및 실라트레인(200 mg)을 중간체 7(150 mg) 및 실시예 2의 중간체 2(150 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 첨가한 다음, 반응물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 8(150 mg, 수율: 71%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 549.2[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(40 mg)을 중간체 8(150 mg)의 메탄올 및 물(3 mL/3 mL) 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 75℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.05% NH3); 구배: 10-40%)하여 타깃 화합물(58.0 mg, 수율: 48%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 435.1[M+1]. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.45- 3.98 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.52 - 3.12 (m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.32 - 1.72(m,8H).
실시예 32
중간체 1:
실온에서, 톨루엔설폰산(35 mg)을 실시예 31의 중간체 2(800 mg)의 톨루엔(10 mL) 용액에 첨가하고, 110℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 반응액을 직접 감압 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(550 mg, 수율: 73.0%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 391.2 [M+1].
중간체 2:
아이스 배스에서, 메틸마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 용액(3 M, 1.4 mL)을 중간체 1(550 mg)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 적가하고, 반응액을 자연적으로 온도를 올리고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(10 mL×2)로 추출하며, 합한 유기상을 포화 식염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 2(150 mg, 수율: 25.0%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 404.8[M+1].
중간체 3:
실온에서, 수산화바륨 8수화물(584 mg)을 중간체 2(150 mg)의 이소프로판올 및 물(3 mL/6 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응액을 100℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 묽은 염산(1 M)으로 pH를 약 5로 조절하며, 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 합한 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로에탄: 메탄올=10:1)로 정제하여 중간체 3(50 mg, 수율: 30.3%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 423.8[M+1].
중간체 4:
실온에서, 요오도메탄(54 mg)을 중간체 3(50 mg) 및 탄산칼륨(52 mg)의 아세톤(5 mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(5 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL×2)로 추출하며, 합한 추출상을 포화 식염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 중간체 4(50 mg, 수율: 91.77%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 438.2[M+1].
중간체 5:
실온 및 질소 보호하에, 수산화팔라듐/탄소(3 mg)를 중간체 4(30 mg)의 메탄올(5 mL) 용액에 첨가하고, 실온 및 수소 분위기에서 반응 시스템을 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 감압 농축하여 중간체 5(20 mg, 순도: 85%, 수율: 81.6%)를 얻었다.
중간체 6:
실온에서, 중간체 5(20 mg)를 실시예 2의 중간체 2(23 mg)의 1, 2-디클로로에탄(2 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(42 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 중간체 6(20 mg, 수율: 49.9%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 577.1[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(33.8 mg)을 중간체 6(20 mg, 0.08 mmol)의 테트라히드로푸란/메탄올/물(0.5 mL/0.5 mL/0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응액을 65℃로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래쉬 분취 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar, 구배: 15-40%)로 정제하여 타깃 화합물(10.1 mg, 수율: 59.8%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 463.1[M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s,3H).
실시예 33
중간체 1:
실온에서, 화합물 S-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스디페닐포스핀(cas: 76189-56-5)(404 mg) 및 로듐 비스(디시클로펜타디엔)테트라플루오로보레이트(cas: 36620-11-8)(202 mg)를 3-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐보론산(2568 mg)의 1,4-디옥산(7 mL) 용액에 첨가하고, 질소 보호 및 실온 조건에서 반응물을 8시간 동안 교반하며, 4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-벤질 카르복실레이트(cas: 185847-84-1)(2500 mg), 트리에틸아민(1094 mg) 및 물(0.7 mL)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소의 보호하에 반응물을 40℃로 온도를 올리고 상기 온도에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 1(3000 mg, 순도: 30%, 수율: 22%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 385.8[M+1].
중간체 2:
실온에서, 수소화붕소나트륨(196 mg)을 중간체 1(3000 mg)의 테트라히드로푸란 및 에탄올(15 mL/15 mL)의 혼합 용액에 배치로 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 0℃ 이하로 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 퀀칭하며, 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2: 1)로 정제하여 중간체 2(1100 mg, 순도: 40%, 수율: 14%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 401.8[M+1].
중간체 3:
실온에서, 중간체 2(1100 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 이미다졸(242 mg) 및 tert-부틸디페닐클로로실란(904 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하며, 추출상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=15: 1)로 정제하여 중간체 3(390 mg, 수율: 20%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 661.6[M+23].
중간체 4:
실온에서, 중간체 3(390 mg)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1.0 M, 3 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2: 1)로 정제하여 중간체 4(180 mg, 수율: 66%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 423.8[M+23].
중간체 5:
실온에서, 중간체 4(180 mg)의 DMF(3 mL) 용액에 이미다졸(61 mg) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(74 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하며, 추출상을 포화 식염수(20 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축하여 중간체 5(200 mg, 수율: 78%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 537.8[M+23].
중간체 6:
-78℃ 및 질소 보호하에, 순차적으로 시클로프로판카르복스알데히드(147 mg) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(168 mg)를 중간체 5(685 mg)의 디클로로메탄(13 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하며, 트리에틸실란(308 mg)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 온도를 올리고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 중간체 6(500 mg, 수율: 74%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 477.7[M+23].
중간체 7:
실온 및 질소 보호하에 , 팔라듐/탄소(50 mg)를 중간체 6(500 mg, 1.10 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 첨가하고, 실온 및 수소 분위기에서 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 직접 농축하여 중간체 7(330 mg, 수율: 84%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 322.0[M+1].
중간체 8:
실온에서, 중간체 7(180 mg)을 실시예 2의 중간체 2(178 mg)의 1,2-디클로로에탄(5 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(356 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 중간체 8(350 mg, 수율: 84%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 594.8[M+1].
타깃 화합물:
실온에서, 수산화나트륨(470 mg)을 화합물 9(350 mg)의 메탄올/물(5 mL/5 mL) 혼합 용액에 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아이스 배스에서 묽은 염산(2 M)을 반응액에 첨가하여 pH를 약 7로 조절하고, 용매를 직접 동결 건조시키며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150×21.2 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 25℃; 유속: 14 mL/min; 파장: 214 nm; 컬럼 압력: 80bar; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 20-40%)하여 타깃 화합물(91.7 mg, 수율: 32%, 0.6당량의 포름산 포함)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ8.29 (s, 0.6H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 1H), 0.65 - 0.51 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H). MS m/z (ESI): 467.1[M+1].
상기 실시예 3 ~ 33의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] MS m/z (ESI): 455.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 435.2 [M+1] MS m/z (ESI): 455.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 463.3 [M+1] MS m/z (ESI): 421.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] MS m/z (ESI): 452.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 425.2 [M+1] MS m/z (ESI): 439.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] MS m/z (ESI): 449.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] MS m/z (ESI): 449.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 463.3 [M+1] MS m/z (ESI): 465.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 477.3 [M+1] MS m/z (ESI): 491.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 479.3 [M+1] MS m/z (ESI): 479.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 465.2 [M+1] MS m/z (ESI): 493.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 493.3 [M+1] MS m/z (ESI): 493.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 481.2 [M+1] MS m/z (ESI): 391.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1] MS m/z (ESI): 435.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 471.2 [M+1] MS m/z (ESI): 435.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 463.3 [M+1] MS m/z (ESI): 435.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 467.2 [M+1] MS m/z (ESI): 477.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] MS m/z (ESI): 463.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 421.2 [M+1] MS m/z (ESI): 435.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 467.2 [M+1] MS m/z (ESI): 427.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 405.2 [M+1] MS m/z (ESI): 435.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 433.2 [M+1] MS m/z (ESI): 421.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 435.2 [M+1] MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 483.2 [M+1] MS m/z (ESI): 419.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1] MS m/z (ESI): 461.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] MS m/z (ESI): 447.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1] MS m/z (ESI): 459.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 509.2 [M+1] MS m/z (ESI): 475.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 477.2 [M+1] MS m/z (ESI): 499.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 500.3 [M+1] MS m/z (ESI): 477.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 489.2 [M+1] MS m/z (ESI): 466.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 500.3 [M+1] MS m/z (ESI): 503.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 489.3 [M+1] MS m/z (ESI): 466.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 491.3 [M+1] MS m/z (ESI): 424.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 438.2 [M+1] MS m/z (ESI): 452.3 [M+1]
MS m/z (ESI): 426.2 [M+1] MS m/z (ESI): 421.2 [M+1]
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1]
대조 화합물(Example-26c, WO2015009616A1)의 제조:
대조 중간체 1:
50 mL의 밀봉 튜브에 테트라히드로푸란(3 mL), 실시예 1의 중간체 7(127 mg), 실시예 2중간체 2 (130 mg) 및 테트라에틸티타네이트(56 mg)를 첨가하였다. 질소의 보호하에 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(52 mg)를 첨가하고, 70℃로 온도를 올려 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 4 mL메탄올을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제(메탄올:디클로로메탄=1:10)하여, 대조 중간체 1(170 mg, 수율: 52%)을 얻었다.
대조 화합물:
50 mL의 단일구 플라스크에 메탄올(3 mL), 물(1 mL), 중간체 1(160 mg) 및 수산화나트륨(230 mg)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 묽은 염산 용액(1 M)으로 pH=7 ~ 8로 조절하며, 감압하에 용매(워터 배스: 45℃)를 제거하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5 um; 이동상: 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 구배: 15-30%)로 정제하여 타깃 화합물(29 mg, 수율: 24%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 423.1 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
생물학적 실시예
1. 광학 표면 플라즈몬 공명(SPR) 결합력 검출
SPR 실험은 25℃ 조건에서 0.05%(v/v) P20 및 5% DMSO가 보충된 PBS 완충액을 실행 완충액으로 사용하고, 사용된 분석 기기는 GE Healthcare의 Biacore 8K이다. 400 mM의 EDC 및 100 mM의 NHS는 30 μL/min의 유속으로 CM7 칩(GE Healthcare)을 420 s 동안 활성화하였다. 보체 B 인자를 10 mM의 아세트산나트륨(pH 4.0)으로 50 μg/mL로 희석한 다음, 10 μL/min의 유속으로 1200 s 동안 커플링하여, 보체 B 인자를 검출 칩에 공유 고정화하며(단백질 고정화 수준 25000 RU); 그 다음 검출 칩을 1 M의 에탄올아민 염산염을 사용하여 10 μL/min의 유속으로 300 s 동안 차단하였다. 테스트할 화합물의 농도는 500 μM이고, 결합 시간은 120 s이며, 해리 시간은 300 s이다. 데이터 분석은 1:1 binding 결합 모델을 사용하여 분석을 수행하였다(Biacore Insight Evalution Software,Version2.0.15.12933).
실험 결과:
일부 실시예의 화합물의 실험 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다. 500 μM의 농도에서, 실시예 5 및 실시예 6은 표적 단백질에 대한 결합 능력이 더 현저하고, 대조 화합물보다 현저히 우수하며, 이는 본 발명의 화합물이 표적 단백질에 대한 결합 능력이 우수함을 나타낸다.
실시예 번호 Rmax(RU)
실시예 4 29.1
실시예 5 274.2
실시예 6 106.5
실시예 7 21.6
실시예 8 47.7
실시예 9 23.3
실시예 10 30.7
실시예 11 ND
대조 화합물 33.7
참고: ND는 SPR 결합력 데이터가 검출되지 않았음을 의미한다.2. TR-FRET 결합력 검출
Cy5 형광 표지 저분자 억제제를 프로브로 사용하는 경쟁적 결합 실험에 의해 인간 보체 인자 B에 대한 화합물의 억제 활성을 스크리닝하였다. 보체 인자 B와 EZ-LinkTM Sulfo-NHS-LC-LC-Biotin은 1:2의 비율로 얼음 위에서 1시간 동안 배양한 다음 1 M의 Tris(pH 7.5)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 그 다음 2 mL의 ZebaTM desalt spin column으로 2회 정제하여 비오틴 표지 보체 인자 B를 얻었다(EZ-LinkTM Sulfo-NHS-LC-Biotin 지침). 실험 시, 최종 농도가 10 nM인 비오틴 표지 보체 인자 B와 상이한 농도의 화합물을 완충액에서 실온하에 1시간 동안 사전 배양하였다. 최종 농도가 각각 75 nM 및 5 nM인 Cy5 형광 표지 프로브 및 유로퓸 킬레이트 표지 스트렙타비딘(석유 에테르 rkin Elmer, #AD0060)을 첨가하여 반응을 시작하였다. 마이크로플레이트 리더(337 nm 여기광, 665 nm 방출광, 70 μs time-gated)에서 동역학 판독을 수행하고, 시간 의존적 형광 에너지 전달(TR-FRET) 데이터를 판독하여 IC50을 결정하였다.
3. 보체 시스템 가수분해 C3 활성 검출
테스트 화합물의 테스트 농도는 10 μM으로 시작하여, 3배 희석, 7개의 농도 지점, 단일웰 검출이다. 96웰 플레이트에서 테스트 화합물을 DMSO로 1000배의 최종 농도의 용액으로 희석한 다음, Diluent(WIESLAB®COMPLEMENT SYSTEM ALTERNATIVE PATHWAY AP330)로 5배의 최종 농도의 용액으로 희석하였다. 30 μL를 96웰 플레이트에 옮기고, 120 μL의 비축 혈청을 첨가하며, 실온에서 15분 동안 배양하였다. 양성 대조군 웰에 30 μL의 5 ‰ DMSO 및 120 μL의 비축 혈청을 첨가하고, 음성 대조군 웰에 30 μL의 5 ‰ DMSO 및 120 μL의 Diluent를 첨가하였다. (3) 100 μL를 취하여 반응 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 웰의 액체를 버리고, 각 웰을 300 μL의 세척액으로 3회 세척하였다. 각 웰에 100 μL의 Conjugate(WIESLAB®COMPLEMENT SYSTEM ALTERNATIVE PATHWAY AP330)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 웰의 액체를 버리고, 각 웰을 300 μL의 세척액으로 3회 세척하였다. 그 다음 각 웰에 100 μL의 기질을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 마이크로플레이트 리더(Perkin Elmer, EnSight)를 사용하여 검출하고, OD405 값을 판독하였다.
4. 보체 용혈 활성 검출
용혈 실험은 Xuan Yuan 등, Haematologica.(2017)102:466-475의 설명을 참조하고, 실험 전에 토끼 적혈구(RE)의 100% 용해를 구현하는 데 필요한 정상 인간 혈청(NHS)의 최적 농도는 적정 테스트를 통해 얻었다. 상기 실험에서, NHS는 10 mM의 Mg-EGTA를 포함하는 GVB0 완충액(0.1% 젤라틴, 5 mM의 Veronal, 145 mM의 NaCl, 0.025% NaN3, pH 7.3, Complement technology)에서 희석하고 다양한 농도 구배의 테스트 화합물과 37℃에서 15분 동안 배양하였다. 10 mM의 Mg-EGTA를 포함하는 GVB0 완충액에 새로 현탁된 RE(건강한 일본 백색 토끼에서 취함)를 첨가하여 1×108 세포/ml의 최종 농도를 달성하고 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 양성 대조군(100% 용해)은 NHS 및 RE를 갖지만 테스트 화합물이 없는 10 mM의 Mg-EGTA를 포함하는 GVB0 완충액으로 구성되고; 음성 대조군(0% 용해)은 불활성화된 NHS(56℃에서 30분 동안 가열 또는 65℃에서 5분 동안 가열) 및 RE를 갖지만 테스트 화합물이 없는 10 mM의 Mg-EGTA를 포함하는 GVB0 완충액으로 구성되었다. 샘플을 2000 g에서 5분 동안 원심분리한 후 상층액을 수집하였다. 415 nm의 흡광도(A415)는 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, SpectraMax i3X)를 사용하여 검출되었다. IC50 값은 비선형 회귀를 통해 테스트 화합물 농도의 함수로서 용혈 백분율로부터 계산되었다.
실험 결과:
일부 실시예의 화합물의 실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같고, 여기서 인간 혈청 내 보체 B 인자에 대한 실시예 5의 억제 활성은 대조 화합물보다 현저히 우수하고, 이는 본 발명의 화합물이 인간 혈청 내 보체 B 인자의 활성을 더 잘 억제하고, 토끼 적혈구에 대한 공격으로 인한 용혈을 방지할 수 있음을 나타낸다.
실시예 번호 용혈 IC50(nM)
실시예 3 216.3
실시예 4 280.0
실시예 5 87.9
실시예 6 217.3
실시예 7 228.4
실시예 8 358.2
실시예 9 725.0
실시예 10 610.6
실시예 16 187.9
실시예 17 391.0
실시예 22 184.2
실시예 23 852.5
실시예 25 234.0
실시예 26 319.2
실시예 28 673.5
대조 화합물 379.4
5. 간 마이크로솜 안정성 실험(1) 완충액의 조제
0.1 M의 인산수소이칼륨 증류 수용액(1 mM의 에틸렌디아민테트라아세트산 포함)을 취한 다음, 0.1 M의 인산이수소칼륨 증류 수용액(1 mM의 에틸렌디아민테트라아세트산 포함)으로 pH를 7.4로 조절하였다.
(2) 마이크로솜 유래 및 작업 용액의 조제
마이크로솜 유래:
래트: SD Rat Liver Microsomes, Cat.No.:LM-DS-02 M, RILD Red Liver Disease Research (Shanghai) Co., Ltd..
원숭이: Cynomolgus Monkey Liver Microsomes, Cat.No.: LM-SXH-02 M, RILD Red Liver Disease Research (Shanghai) Co., Ltd..
인간: Pooled Human Liver Microsomes (Mongolian), Cat.No.: LM-R-02 M, RILD Red Liver Disease Research (Shanghai) Co., Ltd..
작업 용액의 조제
대조 화합물 및 테스트 화합물을 각각 DMSO로 10 mM의 용액으로 조제하고, 10 uL를 취하여 190 uL의 아세토니트릴에 첨가하여 0.5 mM의 모액을 제조하였다. 1.5 uL의 0.5 mM 화합물 모액을 취하고, 18.75 uM의 20 mg/mL 간 마이크로솜 및 479.75 uL의 완충액을 첨가하였다. (실제 조제량은 사용 상황에 따라 조정될 수 있다).
(3) 실험 과정
완충액으로 10 mg/mL의 환원형 보조 효소 Ⅱ(NADPH)를 조제하였다. 96웰 플레이트를 얼음 위에 놓고, 각 화합물에 대해 상이한 시점의 대응 웰(0, 10, 30, 60, 90분, Non-NADPH)을 설정하며, 각 웰에 30 μL의 작업 용액을 첨가하였다. 0 min 웰에 먼저 155 μL의 아이스 아세토니트릴 용액(내부 표준 농도 1 μM)을 첨가하고, 피펫 건으로 골고루 혼합한 다음 15μL의 NADPH(10 mg/mL)를 첨가하였다. 반응을 시작하기 전에, 96웰 플레이트를 항온 마이크로플레이트 쉐이커(37℃)에서 5분 동안 사전 배양하고, 각 웰에 15 μL의 NADPH(10 mg/mL)를 첨가하여 대사 반응을 시작하였다. 10, 30, 60, 90분 동안 반응을 수행한 후 대응 웰에 각각 155 μL의 아이스 아세토니트릴 용액(내부 표준 농도 1 μM)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 90분 후 Non-NADPH 시스템에 155 μL의 아이스 아세토니트릴 용액(내부 표준 농도 1μM)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응이 완료된 후, 96웰 플레이트를 마이크로플레이트 쉐이커(600 rpm)로 10분 동안 흔들고, 4℃ 및 4000 g에서 15분 동안 원심분리하며, 50 μL의 상층액을 취하여 새로운 2 mL의 96웰 플레이트에 첨가하고, 300 μL의 탈이온수를 첨가하며, AB SCIEX ExionLC-Triple Quad 5500 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기로 분석하고, 소프트웨어는 Analyst 1.6.3을 사용하였다. 테스트 결과는 표 3과 같다.
실시예 화합물 번호 MMS(래트) MMS(원숭이) MMS(인간)
T1/2(min) Remaining
(T=90min)		 T1/2(min) Remaining
(T=90min)		 T1/2(min) Remaining
(T=90min)
실시예 4 221.058 72.23% 364.082 80.68% 416.398 84.79%
실시예 5 547.65 89.14% 770.376 93.32% 672.513 91.04%
실시예 6 59.176 33.55% 130.27 60.37% 237.48 74.57%
실험 결과: 데이터에 따르면, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6의 화합물은 모두 보다 현저한 간 마이크로솜 안정성을 갖는다.6. 래트 단일 위관 투여의 PK 실험
실험 방법:
6 ~ 9주령의 Wistar han 수컷 래트(Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co.,Ltd.)를 사용하고, 밤새 금식하며, 그룹당 3마리이고, 위관 투여하며, 각각 대조 화합물, 실시예 5, 실시예 6의 화합물을 3 mg/kg씩 투여하고, 투여 부피는 10 mL/kg이며, 각 시점에서 0.2 mL씩 경정맥을 통해 채혈하고, EDTA-K2로 항응고 처리하며, 즉시 4000 rpm×5 min, 4℃ 조건에서 원심분리하고, 상층액을 취하며, 샘플을 -80℃의 냉장고에서 검출할 때까지 냉동 보관하였다. 채혈 시점: 투여 전, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h, 24 h. 투여 후 동물의 상태를 수시로 관찰하고, 모든 시점에서 혈액 채취를 완료한 후 동물을 안락사시켰다. 혈장 샘플은 LC-MS/MS로 측정하고, 데이터는 WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 동역학 파라미터 계산(Tmax, Cmax, T1/2, AUC)을 수행하였다.
실험 결과:
테스트 결과는 표 4와 같다.
그룹 Tmax
(hr)		 Cmax
(ng/mL)		 T1/2
(hr)		 AUC0-t
(hr*ng/mL)		 AUCinf
(hr*ng/mL)
실시예 5 Mean 0.25 1923.36 1.58 3120.14 3282.35
S.D. 0.00 602.66 0.21 721.79 692.86
실시예 6 Mean 0.25 1184.20 2.28 2194.70 2257.24
S.D. 0.00 219.30 1.33 227.42 186.67
대조 화합물 Mean 0.33 783.97 2.42 2533.81 2726.42
S.D. 0.14 166.87 0.69 260.00 104.81
7. 게잡이원숭이 단일 위관 투여의 PK/PD 실험실험 방법:
게잡이원숭이를 사용하며, 그룹당 3마리에 대조 화합물, 실시예 5의 화합물 3 & 30 mpk를 위관 투여하고, 약물 농도 분석 및 보체 활성 검출을 위해 상이한 시점에서 채혈하며, 혈장 화합물 농도는 LC-MS/MS로 측정하고, 혈청 보체 활성은 wieslab assay(Svar Life Science AB, COMPL AP330 RUO) 키트로 검출하며, 여기서 Normal Human Serum(Complement Technology, NHS)을 사용하였다.
실험 결과:
검출된 농도 및 시간 범위 내에서, 동일한 용량하에 실시예 5의 화합물의 평균 혈중 약물 농도는 대조 화합물보다 유의하게 높았다. 게잡이원숭이의 혈중 약물 농도 곡선은 도 1과 같고, 게잡이원숭이의 혈청 AP 활성 억제는 도 2와 같다. 도 2는 본 발명의 화합물이 게잡이원숭이의 혈청 AP 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다.
8. 연쇄상구균 유도 래트 류마티스 관절염(RA) 모델
실험 방법:
실험은 6 ~ 9주령의 Lewis 암컷 래트(Beijing Vital River)를 사용하고, 그룹당 6마리의 래트이며, D1에 연쇄상구균 및 다른 여러 박테리아의 세포벽 펩티도글리칸 복합체(래트당 2 ~ 3 mg)를 복강내 주사하고, 대조 화합물(15 mpk) 및 실시예 5(15 mpk)를 25일 동안 매일 위관 투여하며, 상이한 기간에 래트에 대해 관절염 평점을 수행하였다. 평점 기준은 다음과 같다. 병변의 상이한 정도(발적 및 부종)에 따라 0 ~ 4점을 기준으로 평점을 수행하고, 각 사지의 최고점은 4점이며, 각 동물의 사지 총합의 최고점은 16점이다. 평점 기준은 다음과 같다. 0점, 발적 및 부종 없음; 1점, 1 ~ 2개의 지절간 관절의 발적 및 부종; 2점, 3 ~ 4개의 지절간 관절의 발적 및 부종; 3점, 4개 이상의 지절간 관절의 발적 및 부종; 4점, 발가락 또는 손가락에서 발목 관절 또는 손목 관절의 심각한 발적 및 부종.
실험 결과:
실험 결과는 도 3과 같고, 데이터는 데조 화합물 및 실시예 5가 모두 화합물의 관절염 평점을 개선할 수 있고, 실시예 5의 화합물의 효과는 대조 화합물보다 현저히 우수함을 나타내며, 이는 본 발명의 화합물, 특히 실시예의 화합물이 연쇄상구균 유도 래트 류마티스 관절염을 보다 효과적으로 개선할 수 있음을 입증하였다.
이상, 본 발명의 예시적인 실시형태에 대해 설명하였다. 본 발명의 보호범위는 상기 예시적인 실시형태에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 원칙 내에서 당업자에 의해 이루어진 임의의 수정, 등가 대체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 화합물:

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, OH, CN, NO2, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Ra로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고: C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, 및 NH2;
    R2는 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Rb로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고: C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, 및 NH2;
    R3는 할로겐, OH, CN, NO2, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Rc로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고: C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, 및 NH2;
    R4는 H, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Rd로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Re로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고: C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, 및 NH2;
    R6는 H, 할로겐, OH, CN, NO2, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Rf로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고: C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, 및 NH2;
    R7은 수소, OH, CN, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Rg로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고: C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬옥시, C3-8 시클로알킬옥시, 및 NH2;
    Cy는 R8, R9, R10 및 R11으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 초과의 치환기로 치환된 하기 사이클릭기로부터 선택되고: 피페리딜 및 N 원자로부터 선택된 단지 하나의 이종원자를 포함하는 8- 내지 11-원 스피로 헤테로시클릴; 여기서, Cy의 N 원자는 Cy기 및 식 (I)의 R7에 의해 공유된 C 원자에 결합되고;
    R8은 하나의 Rj로 치환된 페닐이고, 여기서 Rj는 -C(O)OR13 및 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R13은 H 또는 C1-5 알킬이고;
    R9은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, 및 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 및 R11은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, OH, 할로겐, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Rk로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rk는 동일하거나 또는 상이하고, H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Cy는 R8, R9, R10 및 R11으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 초과의 치환기로 치환된 하기 군으로부터 선택되고: 피페리딜 또는 아자 스피로[2.5], [3.5], [4.5] 및 [5.5] 시클릭기;
    여기서, Cy의 N 원자는 Cy기 및 R7에 의해 공유된 C 원자에 결합되고;
    바람직하게는, R8은 하나의 Rj로 치환된 페닐이고, 여기서 Rj는 -C(O)OR13 및 테트라졸릴로부터 선택되고, R13은 H 또는 C1-5 알킬이고;
    바람직하게는, R9은 H이고;
    바람직하게는, R10 및 R11은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Cy는 피페리딜, , , 및 로부터 선택되고, 여기서 Cy는 R8, R9, R10 및 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 초과의 치환기로 치환되고;
    바람직하게는, R8은 하나의 Rj로 치환된 페닐이고, 여기서 Rj는 -C(O)OR13 및 테트라졸릴로부터 선택되고, R13은 H 또는 C1-5 알킬이고;
    바람직하게는, R9은 H이고;
    바람직하게는, R10 및 R11은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸, 메틸옥시 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 메틸옥시 및 시클로프로필은 미치환되거나, 또는 1, 2 또는 그 초과의 Ra로 선택적으로 치환되고, Ra는 할로겐으로부터 선택되고;
    R2는 H이고;
    R3는 메틸이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H이고;
    R6는 H이고;
    R7은 H인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 화합물:


    .
  6. 하기 화학식 (IV)의 화합물:

    IV
    상기 식에서,
    PG는 보호기이고, 바람직하게는 C1-40 알킬 및 C6-20 아릴 C1-40 알킬-, 예를 들어, tert-부틸, 이소프로필, 벤질, tert-부톡시카르보닐(Boc), 2-비페닐-2-프로폭시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 Cy는 독립적으로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 화합물의 제조 방법으로서,
    출발 물질로서 하기 화학식 (IV)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 즉 R4가 H인 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계;

    및 선택적으로 화학식 (Ia)의 화합물과 R4-L1을 추가로 반응시켜 R4가 H 이외의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 기인 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계로서, L1은 이탈기, 예를 들어 OH, F, Cl, Br, I, 또는 할로겐화된 C1-40 알킬인 단계
    를 포함하고,
    여기서 PG, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 Cy는 독립적으로 제6항에 정의된 바와 같고,
    바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물은 보호기 PG를 제거하기 위한 조건 하에서 반응되어 화학식 (I)의 화합물을 생성하고;
    바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 생성하고:

    여기서 PG, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 Cy는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고;
    바람직하게는, 상기 제조 방법은 유기 용매와 같은 용매의 존재 하에서 수행될 수 있고; 예를 들어, 유기 용매는 하기 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있고: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 같은 알코올; 에틸 프로필 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로 디에틸 에테르, 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르와 같은 에테르; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 및 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 불소 또는 염소 원자로 치환될 수 있는 것들과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 및 크실렌; 및 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트 또는 에틸렌 카르보네이트와 같은 에스테르;
    바람직하게는, 상기 제조 방법은 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있고; 여기서 환원제는 탄소-질소 이중 결합을 환원하기 위해 사용되고, 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드로부터 선택될 수 있는, 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하는 조성물로서,
    바람직하게는, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 추가로 포함하고/하거나;
    상기 약학 조성물은 하나의 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  9. 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그 화합물, 또는 제8항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    여기서 상기 약제는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해 사용되고;
    바람직하게는, 상기 질환 또는 장애는 발작성 야간혈색소 요증(PNH), 원발성 사구체신염(IgAN), 막성 신장병증(MN), C3 사구체신염(C3G), 연령 관련 황반변성(AMD), 지도 모양 위축(GA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 용혈성 요독 증후군(HUS), 당뇨망막병증(DR), 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈 또는 혈액 투석, 시신경척수염(NMO), 관절염, 류마티스 관절염, 간-관련 염증, 피부근염 및 근위축성 축삭경화증, 중증 근무력증(MG), 호흡기 질환 및 심혈관 질환 등으로부터 선택되는, 용도.
  10. 제6항에 있어서,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 라세미체, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 용매화물, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 화합물의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물.
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