TW202423426A - 經取代之吲哚化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供經取代之吲哚化合物。在某些實施例中，該等化合物為補體系統替代路徑之抑制劑，且尤其為補體因子B (CFB)之抑制劑。亦提供包含該等化合物之組合物及其使用方法。所提供之化合物可用於經由抑制補體替代路徑來治療、預防或改善疾病、疾患或病症。

Description

經取代之吲哚化合物及其使用方法
本文提供經取代之吲哚化合物。在某些實施例中，化合物為補體系統替代路徑之抑制劑，尤其為補體因子B (CFB)之抑制劑。亦提供包含該等化合物之組合物及其使用方法。所提供之化合物可用於經由抑制補體替代路徑來治療、預防或改善疾病、疾患或病症。
補體系統係先天免疫系統之關鍵組成部分，具有宿主防禦微生物病原體及清除凋亡細胞兩大功能。自Jules Bordet及Paul Ehrlich在1890年代首次發現以來，一個多世紀之補體研究揭開其在免疫反應、監視、體內平衡及代謝中之多種作用(Hajishengallis, Nat Immunol 2017 18: 1288-1298；Sim, Immunobiology 2016 221(10):1037-1045；Ricklin, Nat Immunol 2010 11(9): 785-797)。補體系統包含大量可溶性蛋白質，該等蛋白質作為無活性酶原存在於循環及組織中，在絲胺酸蛋白酶裂解時被活化。補體之活化受到血漿及膜結合調節因子之嚴格調節。已發現經由基因突變、自體抗體或慢性發炎引起之補體活性失調會導致各種病理疾患下之組織損傷，該等疾患包括自體免疫、發炎、神經退化及廣泛腎臟疾病(Zipfel, Nat Rev Immunol 2009 9: 729-749；Holers, Annu Rev Immunol 2014 32: 433-459)。
存在三條活化路徑：經典路徑(CP)、凝集素路徑(LP)及替代路徑(AP) (Merle, Front Immunol 2015 6: 262)。CP經由C1q與Fc域之結合被免疫球蛋白(IgG和IgM)及免疫複合體活化(Botto, Annu Rev Immunol 2002 205:395-406)。LP被一組與細菌表面之糖結合的蛋白質活化，例如甘露糖結合凝集素(MBL) (Garred, Immunol Rev 2016 274(1): 74-97)。與其他兩條需要特定刺激方可活化之路徑相比，AP經由稱為「空轉(tickover)」之自發性水解過程在血漿中維持低水准之活化，且亦可被其他兩條補體路徑二次活化(Lachmann, Adv Immunol 2009 104: 115-149)。AP形成快速自我擴增環，除非被因子H及因子I滅活。該三條活化路徑產生稱為「C3轉化酶」(C3bBb及C4b2a)之蛋白酶複合體來裂解C3，且形成C3bBbC3b作為C5轉化酶。末端補體路徑將C5b與其他補體蛋白組裝以形成C5b-9膜附著複合體(MAC)，其介導病原體或凋亡細胞之溶解(Bhakdi, Immunol Today 1991 12: 318-320)。C3及C5裂解產物之兩個可溶性片段C3a及C5a，亦稱為「過敏毒素」，為有效的化學引誘劑，可經由其受體觸發促炎反應(Klos, Mol Immunol 2009 46(14): 2753-2766)。
在各種慢性腎臟疾病(CKD)中觀測到補體過度活化及腎臟沈積，該等慢性腎臟疾病包括非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、C3腎絲球病變(C3G)、IgA腎病(IgAN)、膜性腎病(MN)、ANCA相關血管炎 (AAV)、局部節段性腎絲球硬化(FSGS)及狼瘡性腎炎(LN) (Harris, Semin Immunopathol 2018 40(1): 125-140；Willows, Clin Med 2020 20(2): 156-160)。臨床前及臨床證據支持補體、尤其AP在疾病引發及進展中之作用。補體基因(諸如CFH、CFI、CFHR、CFB、C3及MCP/CD46)之基因缺陷與aHUS及C3G直接相關(Bu, J Am Soc Nephrol 2014 25(1): 55-64；Marinozzi, J Am Soc Nephrol 2015 25: 2053-2065；Xiao, Semin Thromb Hemost 2014 40(4): 465-471)。腎臟中自體抗體及免疫複合體活化補體會導致腎損傷，且導致多種腎絲球疾病之疾病進展(Corvillo, Front Immunol 2019 10: 886；Marinozzi, J Am Soc Nephrol 2017 28(5): 1603-1613；Seikrit, N Engl J Med 2018 379(25): 2479-2481)。最近的研究提供諸如IgAN及糖尿病性腎臟疾病之CKD中補體蛋白之腎局部產生及活化的證據(Mühlig, Front Immunol 2020 11: 1833；Zhou, Clin J Am Soc Nephrol 2021 16(2): 213-224；Kelly Am J Nephrol 2015 41: 48-56)。據信補體之局部產生及腎臟獨特的微環境使該器官更容易受到補體過度活化之影響(Thurman, Clin J Am Soc Nephrol 2020 11:1856)。
已付出巨大努力來開發靶向補體之療法。依庫珠單抗(Eculizumab)係一種C5單株抗體，已經批准用於治療aHUS。然而，當在C3G中進行測試時，僅一小部分C5b-9 (MAC)水准較高之患者顯示疾病好轉。此可能歸因於末端路徑上游C3水準之活化片段的貢獻(Vivarelli, Semin Thromb Hemost 2014 40(4): 472-477)。目前正在開發多種針對不同補體路徑之治療劑，各有優點及限制(Zipfel, Front Immunol 2019 10: 2166；Thurman, Kidney Int 2016 90(4): 746-752)。然而，仍需要阻斷補體系統之C3及C5水準的有效治療化合物。
作為AP之關鍵酶，CFB提供阻斷中央擴增環路及末端補體路徑之一個非常理想之標靶。剔除CFB已證明對C3G (Pickering, Nat Genet 2002 31(4): 424-428)、MN (Luo, Front Immunol 2018 9: 1433)、ANCA相關血管炎 (Xiao, Am J Pathol 2007 170(1): 52-64)、LN (Watanabe, J Immunol 2000 164(2): 786-794)及多腎損傷模型(Thurman, Am J Physiol Renal Physiol 2012 302: F1529-F1536；Casiraghi, Am J Transplant 2017 17: 2312-2325；Morigi, Sci Rep 2016 6:8445)之嚙齒動物模型具有保護作用。此等模型中CFB之基因缺陷導致蛋白尿減少、防止腎損傷且延長存活期。與許多補體蛋白一樣，CFB以其天然形式以300-400 µg/mL之高血漿濃度循環。最近，一種選擇性CFB抑制劑伊普可泮(iptacopan) (LNP023)已證明可與活性CFB結合(Schubart Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 116(16): 7926-7931)。在C3G之II期臨床試驗中，伊普可泮在治療12週後顯示出令人鼓舞之功效，可減少蛋白尿(Wong, J Am Soc Nephrol 2020 31: 55A)。然而，亦觀測到補體活性及患者反應之變化性，表明活體內具有更強且更持久之補體抑制作用的高效化合物可為C3G及廣泛CKD患者提供更大的治療益處。
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為補體替代路徑之抑制劑。在某些實施例中，化合物為補體因子B (CFB)之抑制劑。在某些實施例中，本文提供之化合物將賦予與補體替代路徑或CFB之抑制相關的治療益處，包括治療或預防某些自體免疫疾病或病症、發炎性疾病或病症、代謝疾病或病症、神經疾病或病症、肺部疾病、呼吸道疾病或病症、眼科疾病、心血管疾病及腎臟疾病。補體介導之腎臟疾病包括慢性腎臟疾病(CKD)、糖尿病性腎病、腎絲球腎臟疾病、補體C3腎絲球病變(C3G)、IgA腎病(IgAN)、膜性腎病(MN)、局部節段性腎絲球硬化(FSGS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、緻密物沈積病(DDD)、微小改變疾病(MCD)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、ANCA相關血管炎、狼瘡性腎炎及多囊性腎臟疾病(PKD)。
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基或5員或6員雜芳基； R x為鹵基、羥基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vS(O) tR 10、-R vCN、-R v-C(O)OR 7、-R vC(O)NR 8R 9、-R vS(O) tNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10、-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基，其中-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基之該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或 R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b； R 3為鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 5為-R w-鹵基、-R w氰基-、-R w-C 1-3烷基、-R w-氘C 1-3烷基、-R w-鹵C 1-3烷基、-R w-氰基C 1-3烷基、-R w-羥基C 1-3烷基、C 3-5環烷基、3員至5員雜環基、氘C 3-5環烷基、-R wOH、-R w-O-C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基，其中該C 3-5環烷基、該3員至5員雜環基、-R w-OC 1-3烷基之該C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基之該C 1-3烷基視情況經一個至七個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基或羥基； R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 7為氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、該鹵C 1-6烷基、-R u-C 3-6環烷基之該C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基之該3員至6員雜環基、-R u-芳基之該芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 1 2及R 12a； 各R 8獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵C 1-6烷基；且R 9為氫、-R u-C 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基(例如，3員至6員雜環基)或5員至6員雜芳基，其中該3員至12員雜環基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R 10為-R uC 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； 各R 11、R 11a、R 11b及R 12獨立地為鹵基、氰基、側氧基、羥基、胺基、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 1-3烷基氧基、C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷氧基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基；或兩個R 11基團或兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基，其中該C 3-5環烷基或該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基取代； 各R 12a獨立地為C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 3-5環烷基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基； 各R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； 各R 14獨立地為C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； R 15為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b； 各R u及R v獨立地不存在或為具有式-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、胺基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R w不存在或為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸環丙基、伸環丁基，視情況經一個至三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基或羥基； k為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 各t獨立地為1或2；且 各z獨立地為0、1或2。
亦提供經調配用於藉由適當途徑及方式投與之醫藥組合物，其含有治療有效濃度之一或多種本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況包含至少一種醫藥載劑。
在另一態樣中，本文提供治療由補體替代路徑介導之疾病或病症，尤其由補體因子B介導之疾病或病症的方法，其包括向患有此類疾病或病症之個體投與治療有效量的一或多種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所揭示之醫藥組合物。在某些實施例中，疾病或病症為慢性腎臟疾病 (CKD)、糖尿病性腎病、腎絲球腎臟疾病、補體C3腎絲球病變(C3G)、IgA腎病(IgAN)、膜性腎病(MN)、局部節段性腎絲球硬化(FSGS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、緻密物沈積病(DDD)、微小改變疾病(MCD)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、ANCA相關血管炎、狼瘡性腎炎、多囊性腎臟疾病(PKD)、體染色體顯性多囊性腎臟疾病(ADPKD)、體染色體隱性多囊性腎臟疾病(ARPKD)、終末期腎病(ESRD)、急性腎損傷或多囊性肝病。
本文亦提供使用本文提供之一或多種化合物或組合物與用於治療本文所述之疾病及病症其他藥劑組合的組合療法。參考以下詳細描述及圖式，本文所描述之主題的此等及其他態樣將變得顯而易見。
相關申請案之交互參考
本申請案主張美國臨時申請案第63/402,613號、第63/402,619號、第63/402,640號、第63/402,646號、第63/402,648號第及63/402,690號之優先權，各申請案於2022年8月31日申請，其內容以引用之方式整體併入本文中。 A. 定義
除非另有定義，本文使用之所有技術及科學術語具有與所屬領域普通技術人員通常理解相同之含義。若本文中之術語有多種定義，則除非另有說明，否則以本章節中之定義為準。
如本文所用，當用於指修飾數值時，術語「約」涵蓋數值之0%至10%的數值不確定性範圍。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「烷基」係指飽和烴鏈，其可為直鏈或支鏈，含有指定數目之碳原子或另外具有一至十個、一至八個、一至六個、一至四個或一至三個碳原子，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。在某些實施例中，烴鏈視情況經氘化。例如，C 1-C 3烷基指示該基團可具有1至3個(包括端值)碳原子；C 1-C 6烷基指示該基團可具有1至6個(包括端值)碳原子。在一些實施例中，烷基為C 1-C 3烷基，其指示具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈飽和一價烴基。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基，其表示具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和一價烴基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「烷氧基」係指式-OR之基團，其中R為如本文所定義之烷基。烷氧基可為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或己氧基。同樣，術語「烷硫基」係指式-S-(烷基)之基團。術語「鹵烷氧基」及「鹵烷硫基」分別指-O-(鹵烷基)及-S-(鹵烷基)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「烷基亞磺醯基」係指式-S(O)R之基團，其中R為如本文所定義之烷基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「烷基磺醯基」係指式-S(O) 2R之基團，其中R為如本文所定義之烷基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「胺基」係指式-NR’R”之基團，其中R’及R”各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基，如本文所定義，或其中R’及R”連同其附接之氮原子一起形成雜環基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「芳基」意欲意謂各環中最多有6個成員之任何穩定的單環或雙環碳環，其中至少一個環為芳族的。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚烷基或聯苯基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「唑基」係指含有至少一個氮原子之5員雜芳基環系統。唑基之實例包括吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噻二唑及噁二唑。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「環烷基」係指具有指定數目之環碳原子或另外具有三至十個碳原子且完全飽和或部分不飽和(亦即，非芳族)的單環、雙環、三環或其他多環烴基。多環環烷基可為稠合、橋連及/或螺環系統。環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、螺[3.3]庚烷以及部分不飽和烴環(例如環烯基)，諸如環丁烯、環戊烯及環己烯。在一些實施例中，環烷基為單環C 3-C 8環烷基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「氘」係指由符號D或 2H表示的氫之重同位素。如本文所用，當化合物中之特定位置指定為「氘化」，表示具有氘或具有字首「氘-」時，應理解該化合物為同位素富集化合物且在該化合物中該位置處存在之氘實質上大於其0.0156%之天然豐度，例如在指定位置至少90%氘。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「氘烷基」係指其中烷基之一或多個氫原子經氘置換的烷基，氘豐度顯著大於其天然豐度，例如在指定位置至少90%氘。
如本文所用之術語「鏡像異構物純」或「純鏡像異構物」表示該化合物包含大於75重量%、大於80重量%、大於85重量%、大於90重量%、大於91重量%、大於92重量%、大於93重量%、大於94重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%、大於99.2重量%、大於99.5重量%、大於99.6重量%、大於99.7重量%、大於99.8%%或大於99.9重量%之單一鏡像異構物，排除其相應的不可重疊之鏡像。本文所述之一些實施例提供作為純鏡像異構物存在之化合物。一些實施例亦提供包含本文所述之鏡像異構物純之化合物的醫藥組合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「鹵」、「鹵素」或「鹵化物」係指單價氟、氯、溴或碘基團。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「鹵烷基」係指其中至少一個氫原子經鹵素置換之一價烷基。在一些實施例中，多於一個氫原子(例如2、3、4、5或6個)經獨立選擇之鹵素置換。在此等實施例中，氫原子可各自經相同的鹵素(例如，氟)置換，或者氫原子可經不同鹵素(例如，氟及氯)之組合置換。「鹵烷基」亦包括其中所有氫已經鹵素置換之烷基部分(本文有時稱為全鹵烷基，例如全氟烷基，諸如三氟甲基)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「氰基」係指-CN基團。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「氰基烷基」係指其中烷基之一個氫原子經氰基置換的烷基，如本文所定義。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「羥基」係指-OH基團。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「羥基烷基」係指其中烷基之一個氫原子經羥基置換的烷基，如本文所定義。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」或「雜環(heterocyclic)」表示穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環、穩定的4員、5員、6員或7員單環或穩定的6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雙環雜環飽和或部分不飽和環系統，其由碳原子及一至四個、較佳最多三個選自由N、O及S組成之群的雜原子組成，其中氮及硫原子可視情況氧化為 N-氧化物、亞砜或砜，其中氮原子可視情況四級銨化，且其中一個或兩個碳原子可作為側氧基存在。雜環可經由環碳原子鍵結，或者若可用，則經由環氮原子鍵結。雙環雜環系統可為稠合、橋連及/或螺雙環系統。在一些實施例中，雜環基為具有4至7個、較佳4至6個環原子之單環，其中1或2個為獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環基為具有4至7個、較佳4至6個環原子之單環，其中至少1個雜原子為N且第二個雜原子為N、O或S。在某些實施例中，雜環基為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉。在一些實施例中，雜環基為雙環的，且在此情況下，第一個環(與分子其餘部分之連接點)為如本文所述之飽和或部分飽和單環雜環基，且第二個環可為由碳原子及一至四個、較佳至多三個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成的非芳族環，或者第二個環可為「環烷基」或「環烯基」，如本文所定義。此類雜環基團之實例包括但不限於氮雜環丁烷、色滿、二氫呋喃、二氫哌喃、二噁烷、二氧戊環、六氫氮呯、咪唑啶、咪唑啉、吲哚啉、異色滿、異吲哚啉、異噻唑啉、異噻唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、嗎啉、噁唑啉、噁唑啶、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫噠嗪、哌喃、吡唑啶、吡唑啉、吡咯啶、吡咯啉、哌嗪酮、四氫呋喃、四氫哌喃、硫嗎啉、四氫噻吩、噻唑啉、噻唑啶、硫嗎啉、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷、環丁砜、1,3-二氧戊環、1,3-噁唑啶、1,3-噻唑啶、四氫硫哌喃、四氫三嗪、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、六氫三嗪、四氫噁嗪、四氫嘧啶、全氫氮呯、全氫-1,4-二氮呯、全氫-1,4-氧氮呯、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、7-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、托烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑及二氫苯并噻唑基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、2,7-二氮雜螺[3.5 ]壬烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.3]庚烷、氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷以及其 N-氧化物或砜或亞砜。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「雜芳基」表示包含至少一個芳環的穩定的5員、6員或7員單環或穩定的9員或10員稠合雙環系統，其由碳原子及一至四個、較佳最多三個選自由N、O及S組成之群的雜原子組成，其中雜芳基之氮及硫雜原子或碳原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況四級銨化。在「雜芳基」為雙環基團之情況下，第一個環(與分子其餘部分之連接點)為如本文所述之單環雜芳基，且第二個環無需為芳族且不需要包含雜原子。因此，雙環「雜芳基」包括例如與苯環或第二單環「雜芳基」或如上文所定義之「雜環基」、「環烷基」或「環烯基」稠合的由碳原子及一至四個、較佳最多三個如剛剛上文所定義之雜原子組成的穩定5員或6員單環芳環。雜芳基之實例包括但不限於苯并咪唑、苯并吡唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、呋喃、呋咱(furazan)、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡啶酮、喹唑啉、喹啉、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、苯并咪唑、苯并噻二唑、異吲哚、吡咯并吡啶類、咪唑并吡啶(諸如咪唑并[1,2-a]吡啶)、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶及其 N-氧化物。
術語「側氧基」係指羰基(C=O)。當指示碳原子為經側氧基取代時，應理解，兩個氫原子將自碳原子上移除且經被＝O置換。類似地，當指示碳原子為經兩個基團取代且可經「側氧基」取代時，兩個取代基可一起形成側氧基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「個體」係指任何人類或獸醫個體，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、兔、山羊、馬、猴、犬、貓及人類，包括新生兒、嬰兒、青少年、成人或老年患者。
術語「硫醇」係指具有式-SH之基團。
術語「治療有效量」係足以實現有益或期望臨床結果之量。治療有效量可以一或多次投藥來投與。治療有效量足以緩解、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病狀態之進展。
除非另有說明或具體描述，否則應瞭解，在允許的情況下，取代(若存在)可發生在烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之任何原子上。
除非另外具體說明，當化合物可呈現替代的互變異構或立體異構形式時，所有替代的異構物意欲涵蓋在所主張主題之範疇內。例如，除非另外具體說明，本文提供之化合物可為立體異構純的(例如，單一鏡像異構物或非鏡像異構物)，或者為立體異構物之混合物，諸如外消旋或非鏡像異構物混合物。
術語「治療(treating)」、「治療(treat)」或「治療(treatment)」一般係指一旦已確立所指定疾患，控制、減輕、改善該疾患、減緩其進展及/或消除該疾患。除其慣用意義之外，術語「預防(preventing)」、「預防(prevent)」或「預防(prevention)」亦指延遲所指定疾患或可導致該疾患之過程的發作或降低發生該疾患或該過程的風險，及/或疾患之症狀復發。
在本文之描述中，若化學名稱與化學結構之間存在任何差異，則以化學結構為準。 B. 化合物
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基或5員或6員雜芳基； R x為鹵基、羥基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vS(O) tR 10、-R vCN、-R v-C(O)OR 7、-R vC(O)NR 8R 9、-R vS(O) tNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10、-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基，其中-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基之該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或 R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b； R 3為鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 5為-R w-鹵基、-R w氰基-、-R w-C 1-3烷基、-R w-氘C 1-3烷基、-R w-鹵C 1-3烷基、-R w-氰基C 1-3烷基、-R w-羥基C 1-3烷基、C 3-5環烷基、3員至5員雜環基、氘C 3-5環烷基、-R wOH、-R w-O-C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基，其中該C 3-5環烷基、該3員至5員雜環基、-R w-OC 1-3烷基之該C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基之該C 1-3烷基視情況經一個至七個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基或羥基； R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 7為氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、該鹵C 1-6烷基、-R u-C 3-6環烷基之該C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基之該3員至6員雜環基、-R u-芳基之該芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； 各R 8為氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基或-R u-3員至12員雜環基；且R 9為氫、-R u-C 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-10環烷基(例如，-R u-C 3-6環烷基)、-R u-3員至12員雜環基(例如，-R u-3員至6員雜環基)、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-10環烷基、-R u-3員至12員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-10環烷基、該3員至12員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基(例如，3員至6員雜環基)或5員至6員雜芳基，其中該3員至12員雜環基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8為氫、烷基或鹵烷基，且R 9及與-C(O)NR 8N 9相鄰之R x一起形成視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的5員至6員雜環基：R 11、R 11a及R 11b； R 10為-R uC 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； 各R 11、R 11a、R 11b及R 12獨立地為鹵基、氰基、側氧基、羥基、胺基、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 1-3烷基氧基、C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷氧基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基；或兩個R 11基團或兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基，其中該C 3-5環烷基或該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基取代； 各R 12a獨立地為C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、-C(O)OR 13、-C 1-3烷基C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 3-5環烷基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基、鹵C 1-3烷基亞磺醯基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該3員至6員雜環基、該6員芳基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C 1-3烷基及鹵C 1-3烷基； 各R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； 各R 14獨立地為C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； R 15為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b； 各R u及R v獨立地不存在或為具有式-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、胺基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R w不存在或為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸環丙基、伸環丁基，視情況經一個至三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基或羥基； k為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 各t獨立地為1或2；且 各z獨立地為0、1或2。
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基或5員或6員雜芳基； R x為鹵基、羥基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vS(O) tR 10、-R vCN、-R v-C(O)OR 7、-R vC(O)NR 8R 9、-R vS(O) tNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10、-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基，其中-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基之該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或 R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b； R 3為鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 5為-R w-鹵基、-R w氰基-、-R w-C 1-3烷基、-R w-氘C 1-3烷基、-R w-鹵C 1-3烷基、-R w-氰基C 1-3烷基、-R w-羥基C 1-3烷基、C 3-5環烷基、3員至5員雜環基、氘C 3-5環烷基、-R wOH、-R w-O-C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基，其中該C 3-5環烷基、該3員至5員雜環基、-R w-OC 1-3烷基之該C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基之該C 1-3烷基視情況經一個至七個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基或羥基； R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 7為氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、該鹵C 1-6烷基、-R u-C 3-6環烷基之該C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基之該3員至6員雜環基、-R u-芳基之該芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； 各R 8獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵C 1-6烷基；且R 9為氫、-R u-C 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基(例如，3員至6員雜環基)或5員至6員雜芳基，其中該3員至12員雜環基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R 10為-R uC 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； 各R 11、R 11a、R 11b及R 12獨立地為鹵基、氰基、側氧基、羥基、胺基、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 1-3烷基氧基、C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷氧基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基；或兩個R 11基團或兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基，其中該C 3-5環烷基或該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基取代； 各R 12a獨立地為C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 3-5環烷基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基； 各R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； 各R 14獨立地為C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； R 15為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b； 各R u及R v獨立地不存在或為具有式-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、胺基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R w不存在或為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸環丙基、伸環丁基，視情況經一個至三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基或羥基； k為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 各t獨立地為1或2；且 各z獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，當環A為苯基或吡啶基時，R 1不為-COOH。
在一些實施例中，當環A為苯基或吡啶基，R 1為-R v-C(O)OR 7，且R 7為氫時，R v為-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z-；且R a、R b、R c、R d及z如本文中所描述。
在一些實施例中，R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b；且R 11、R 11a及R 11b如本文中所描述。
在一些實施例中，R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b；且R 11、R 11a及R 11b如本文中所描述。
在一些實施例中，R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；且R 15及R 16如本文中所描述。
一些實施例提供式(I’)化合物： (I’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(II’)化合物： (II’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
在一些實施例中，環A為唑基。
在一些實施例中，環A為吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基或噁二唑酮基。
在一些實施例中，環A為 。
一些實施例提供式(III)化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(III’)化合物： (III’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ia)化合物： (Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；q為1、2或3；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ia’)化合物： (Ia’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；q為1、2或3；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ib)化合物： (Ib) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11a、R 11b、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ib’)化合物： (Ib’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11a、R 11b、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ic)化合物： (Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ic’)化合物： (Ic’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ic’’)化合物： (Ic’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ic’’’)化合物： (Ic’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R 1、R 4、R 5、R 6及R 11如本文中所描述。
一些實施例提供式(Id)化合物： (Id) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Id’)化合物： (Id’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ie)化合物： (Ie) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ie’)化合物： (Ie’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ie’’)化合物： (Ie’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且R 1如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；且R 1如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且R 1如本文中所描述。
在一些實施例中，n 為 ；且R 1如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；X 1為CH或CR x；且R x如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ，X 1及X 3各自獨立地為N、CH或CR x；X 2為O、S、N，限制條件為當X 2為O時，則X 3為N；且R 1如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；X 1為CH或CR x；且R 1及R x如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；且R 1如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；X 1及X 3各自獨立地為N、CH或CR x；X 2為O、S、N，限制條件為當X 2為O時，則X 3為N；且R 1及R x如本文中所描述。
在一些實施例中，環A為5員或6員雜芳基且R 1為 -R v-C(O)OR 7 ；且R v及R 7如本文中所描述。
實施例35：實施例1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；X 1及X 3各自獨立地為N、CH或CR x；X 2為O、S、N，限制條件為當X 2為O時，則X 3為N；且R 1及R x如本文中所描述。
在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10或-R vS(O) tR 10或-R vS(O) tNR 8R 9；且R v、R 7、R 8、R 9、R 10及t如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R vOR 7；且R v及R 7如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R vOR 7或-R vC(O)NR 8R 9；且R v、R 7、R 8及R 9如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R vNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9或-R vNR 8S(O) tR 10；且R v、R 7、R 8、R 9、R 10及t如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R vS(O) tR 10或-R vS(O) tNR 8R 9；且R v、R 8、R 9、R 10及t如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R vC(O)NR 8R 9；且R v、R 8及R 9如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R vCN或-R v-C(O)OR 7；且R v及R 7如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基；且R v如本文中所描述。
在一些實施例中，R v不存在，或為-C(R a)(R b)-，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，R v不存在，或為-C(R a)(R b)-，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基。
在一些實施例中，R v不存在。
在一些實施例中，R u不存在或為具有式-C(R a)(R b)-之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，R u不存在或為亞甲基連接子，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成環丁基或氧雜環丁烷基。
在一些實施例中，R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 1-3烷氧基，其中該C 3-5環烷基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基或羥基；且R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基。
在一些實施例中，R 4為氫或甲基；R 5為雙環[1.1.1]戊烷基、環丙基或甲氧基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫或甲基；R 5為環丙基或甲氧基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫；R 5為甲氧基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫；R 5為雙環[1.1.1]戊烷基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫；R 5為環丙基且R 6為甲基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基或鹵C 1-3烷基或羥基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為氟、氰基、側氧基、羥基、甲基、CHF 2、CF 3或-OCHF 2，或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成環丁基或側氧基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 1-3烷基磺醯基；或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為氟、氰基、-CF 3、-CHF 2、-OCF 3或S(O) 2CH 3或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成環丙基。
在某些實施例中，本文提供式(V)化合物： (V) 環A為苯基或5員或6員雜芳基； R x為鹵基、羥基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或 R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b； R 3為鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 5為-R w-鹵基、-R w氰基-、-R w-C 1-3烷基、-R w-氘C 1-3烷基、-R w-鹵C 1-3烷基、-R w-氰基C 1-3烷基、-R w-羥基C 1-3烷基、C 3-5環烷基、3員至5員雜環基、氘C 3-5環烷基、-R w-OH、-R w-O-C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基，其中該C 3-5環烷基、該3員至5員雜環基、-R w-OC 1-3烷基之該C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基之該C 1-3烷基視情況經一個至七個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基或羥基； R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 8為氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基或-R u-3員至12員雜環基；R 9為氫、-R u-C 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-10環烷基、-R u-3員至12員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-10環烷基、-R u-3員至12員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-10環烷基、該3員至12員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基(例如，3員至6員雜環基)或5員至6員雜芳基，其中該3員至12員雜環基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8為氫、烷基或鹵烷基，且R 9及與-C(O)NR 8N 9相鄰之R x一起形成5員至6員雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b； 各R 11、R 11a、R 11b及R 12獨立地為鹵基、氰基、側氧基、羥基、胺基、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 1-3烷基氧基、C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷氧基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基；或兩個R 11基團或兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基，其中該C 3-5環烷基或該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基取代； 各R 12a獨立地為C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、-C(O)OR 13、-C 1-3烷基C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 3-5環烷基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基、鹵C 1-3烷基亞磺醯基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該3員至6員雜環基、該6員芳基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C 1-3烷基及鹵C 1-3烷基； 各R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； 各R 14獨立地為C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； R 15為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b； 各R u及R v獨立地不存在或為具有式-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、胺基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R w不存在或為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸環丙基、伸環丁基，視情況經一個至三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基或羥基； k為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 且各z獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本文提供式(V)化合物，其中： 環A為苯基或5員或6員雜芳基； R x為鹵基、羥基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或 R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b； R 3為鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 5為-R w-鹵基、-R w氰基-、-R w-C 1-3烷基、-R w-氘C 1-3烷基、-R w-鹵C 1-3烷基、-R w-氰基C 1-3烷基、-R w-羥基C 1-3烷基、C 3-5環烷基、3員至5員雜環基、氘C 3-5環烷基、-R w-OH、-R w-O-C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基，其中該C 3-5環烷基、該3員至5員雜環基、-R w-OC 1-3烷基之該C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基之該C 1-3烷基視情況經一個至七個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基或羥基； R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 8為氫、C 1-6烷基或鹵C 1-6烷基；且R 9為氫、-R u-C 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基或5員至6員雜芳基，其中該3員至12員雜環基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8為氫、烷基或鹵烷基，且R 9及與-C(O)NR 8N 9相鄰之R x一起形成視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的雜環基：R 11、R 11a及R 11b； 各R 11、R 11a、R 11b及R 12獨立地為鹵基、氰基、側氧基、羥基、胺基、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 1-3烷基氧基、C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷氧基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基；或兩個R 11基團或兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基，其中該C 3-5環烷基或該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基取代； 各R 12a獨立地為C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 3-5環烷基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基； 各R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； 各R 14獨立地為C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； R 15為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b； 各R u及R v獨立地不存在或為具有式-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、胺基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R w不存在或為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸環丙基、伸環丁基，視情況經一個至三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基或羥基； k為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 且各z獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b，其中R 11、R 11a及R 11b如本文中所描述。
在一些實施例中，R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 15為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；且R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b，其中R 11、R 11a及R 11b如本文中所描述。
一些實施例提供式(V’)化合物： (V’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2、3或4；且環A、R v、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(Va)化合物： (Va) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且環A、R v、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(Va’)化合物： (Va’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且環A、R v、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vb)化合物： (Vb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且環A、R v、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vb’)化合物： (Vb’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；R v、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vc)化合物： (Vc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；q為1、2或3且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vc’)化合物： (Vc’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；q為1、2或3且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vc’’)化合物： (Vc’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；q為1、2或3且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如本文中所描述；且其中環C各為自視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代之3員至12員雜環基或5員至6員雜芳基：R 12及R 12a。
一些實施例提供式(Vd)化合物： (Vd) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 11a、R 11b、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vd’)化合物： (Vd’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 11a、R 11b、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vd’’)化合物： (Vd’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 11a、R 11b、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ve)化合物： (Ve) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Ve’)化合物： (Ve’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、R 11、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vf)化合物： (Vf) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vf’)化合物： (Vf’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vg)化合物： (Vg) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(Vg’)化合物： (Vg’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(V’’)化合物： (Vg’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R v、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 9、k及n如本文中所描述。
一些實施例提供式(VI)化合物： (VI) 或其醫藥鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VI’)化合物： (VI’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIc)化合物： (VIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIc’)化合物： (VIc’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VId)化合物： (VId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a,R 11b、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VId’)化合物： (VId’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VId’’)化合物： (VId’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIe)化合物： (VIe) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIe’)化合物 (VIe’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIe’’)化合物： (VIe’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3，n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIe’’’)化合物： (VIe’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIf)化合物： (VIf) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIf’)化合物： (VIf’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIg)化合物： (VIg) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4且p為1或2。
一些實施例提供式(VIg’)化合物： (VIg’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIg’’)化合物： (VIg’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIg’’’)化合物： (VIg’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 3-6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基或5員至6員雜芳基；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VII)化合物： (VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VII’)化合物： (VII’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIc)化合物： (VIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2；q為1、2或3；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIc’)化合物： (VIIc’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2；q為1、2,或3；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIId)化合物： (VIId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIId’)化合物： (VIId’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIId’’)化合物： (VIId’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIe)化合物： (VIIe) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIe’)化合物： (VIIe’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIe”)化合物： (VIIe’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIe’’’)化合物： (VIIe’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIf)化合物： (VIIf) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIf’)化合物： (VIIf’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIg)化合物： (VIIg) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIg’)化合物： (VIIg’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIg’’)化合物： (VIIg’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIg’’’)化合物： (VIIg’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIII)化合物： (VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIII’)化合物： (VIII’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIc)化合物： (VIIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIc’)化合物： (VIIIc’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIId)化合物： (VIIId) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIId’)化合物： (VIIId’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2且n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIId’’)化合物： (VIIId’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIe)化合物： (VIIIe) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIe’)化合物： (VIIIe’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIe’’)化合物： (VIIIe’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIe’’’)化合物： (VIIIe’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIf)化合物： (VIIIf) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIf’)化合物： (VIIIf’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIg)化合物： (VIIIg) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIg’)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIg’’)化合物： (VIIIg’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(VIIIg’’’)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 12、R 12a及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IX)化合物： (IX) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IX’)化合物： (IX’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXc)化合物： (IXc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2；q為1、2或3；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXc’)化合物： (IXc’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2；q為1、2或3；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXd)化合物： (IXd) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXd’)化合物： (IXd’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXd’’)化合物： (IXd’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11a、R 11b及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXe)化合物： (IXe) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXe’)化合物： (IXe’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXe’’)化合物： (IXe’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXe’’’)化合物： (IXe’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8、R 11及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXf)化合物： (IXf) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXf’)化合物： (IXf’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXg)化合物： (IXg) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXg’)化合物： (IXg’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXg’’)化合物： (IXg’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
一些實施例提供式(IXg’’’)化合物： (IXg’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Py為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的吡啶酮基：R 12及R 12a；n為0、1、2、3或4；p為1或2；且環A、R u、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8及k如本文中所描述。
在一些實施例中，Py為 、 或 。
在一些實施例中，Py為 。
在一些實施例中，Py為 。
一些實施例提供式(Xc)化合物： (Xc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2，j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；q為1、2或3；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xd)化合物： (Xd) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11a、R 11b及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xe)化合物： (Xe) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xe’)化合物： (Xe’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xe’’)化合物： (Xe’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xe’’’)化合物： (Xe’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xf)化合物： (Xf) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xg)化合物： (Xg) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xg’)化合物： (Xg’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xg’’)化合物： (Xg’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(Xg’’’)化合物： (Xg’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；且環A、k、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
在一些實施例中，兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基，其中該C 3-5環烷基或該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基 鹵C 1-3烷基取代。在一些實施例中，兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成3員至6員雜環基，其中該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基取代。
一些實施例提供式(XIc)化合物： (XIc) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1或2；j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1或2；q為1、2或3；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIe)化合物： (XIe) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIe’)化合物： (XIe’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIe’’)化合物： (XIe’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIe’’’)化合物： (XIe’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIg)化合物： (XIg) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIg’)化合物： (XIg’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIg’’)化合物： (XIg’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
一些實施例提供式(XIg’’’)化合物： (XIg’’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中j為0、1、2或3；j’為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；X 5為NH、NR 12a、O、CH 2或CHR 12a；且環A、R x、R 3、R 4、R 5、R 6及R 12如本文中所描述。
在一些實施例中，X 5為NH、NR 12a、O或CHR 12a。在一些實施例中，X 5為NH或NR 12a。在一些實施例中，X 5為NR 12a。在一些實施例中，X 5為NR 12a且R 12a為C 1-3烷基。
在一些實施例中，R 12a為C 1-3烷基、-C(O)OR 13或C 3-5環烷基。
在一些實施例中，R 5為C 3-5環烷基或-R w-O-C 1-3烷基。在一些實施例中，R 5為環丙基、環丁基或甲氧基。在一些實施例中，R 5為環丙基。
在一些實施例中，X 5為NH、NR 12a、O或CHR 12a；R 11為鹵基或氰基；R 12a為C 1-3烷基、-C(O)OR 13或C 3-5環烷基；且R 5為C 3-5環烷基或-R w-O-C 1-3烷基。
在一些實施例中， 為 ，其中m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且R v、R 8及R 9如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ，其中X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且R v、R x、R 8及R 9如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ，其中X 1為CH或CR x且R v、R 8及R 9如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ，其中Y為O、NH或NR 12a；j為0、1或2；且R 8、R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中， 為 ；j為0或1且R 8、R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，環A為苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基視情況經鹵基、羥基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基取代。
在一些實施例中，R 8為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-6烷基且R 9為-R uC(O)OR 13；且R u及R 13如本文中所描述。
在一些實施例中，R 8為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-6烷基；R 9為-R uC(O)OR 13；R u為具有式-C(R a)(R b)- 之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、3員至6員環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 13烷基、6員芳基C 13烷基或5員至6員雜芳基C 13烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 13為氫、C 16烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 16烷基、氰基C 13烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 13烷基、6員芳基C 13烷基或5員至6員雜芳基C 13烷基；且R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，R 8為氫、C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基或-R u-3員至12員雜環基；R 9為-R u-C 3-10環烷基、R u-3員至12員雜環基、R u-6員-芳基或R u-5員至6員雜芳基；其中-R u-C 3-10環烷基、R u-3員至12員雜環基、R u-6員芳基或R u-5員至6員雜芳基之該C 3-10環烷基、該3員至12員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經R 12取代；R u不存在或為具有式(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z之連接子；R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、胺基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R c及R d各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；z為0、1或2且R 12為羥基、C 1-3烷氧基或-COOH。
在一些實施例中，R 8為氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基或-R u-3員至12員雜環基且R 9為氫、R uC 1-6烷基、R u鹵C 1-6烷基、R u-C 3-10環烷基、R u-3員至12員雜環基或R u-6員芳基，其中-R u-C 3-10環烷基、R u-3員至12員雜環基或R u-6員芳基之該C 3-10環烷基、該3員至12員雜環基或該6員芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基(例如，3員至6員雜環基)或5員至6員雜芳基，其中該3員至12員雜環基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a。
在一些實施例中，R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基(例如，3員至6員雜環基)，其中該3員至12員雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a。
在一些實施例中，R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成4至8員雜環基，其中該4至8員雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a。
在一些實施例中，R v不存在，或為-C(R a)(R b)-，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，R v不存在或為-C(R a)(R b)-，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基。
在一些實施例中，R v不存在。
在一些實施例中，R u不存在或為具有式-C(R a)(R b)-之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，R u不存在或為亞甲基連接子，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成環丁基或氧雜環丁烷基。
在一些實施例中，R w不存在。
在一些實施例中，R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 13烷氧基，其中該C 3-5環烷基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基或羥基；且R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 13烷氧基或鹵C 1-3烷氧基。
在一些實施例中，R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 13烷氧基；且R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 13烷氧基或鹵C 1-3烷氧基。
在一些實施例中，R 4為氫或甲基；R 5為雙環[1.1.1]戊烷基、環丙基或甲氧基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫或甲基；R 5為環丙基或甲氧基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫；R 5為甲氧基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫；R 5為雙環[1.1.1]戊烷基且R 6為甲基。
在一些實施例中，R 4為氫；R 5為環丙基且R 6為甲基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基、鹵C 13烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 13烷基、羥基、C 13烷氧基或鹵C 1-3烷氧基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基或鹵C 13烷基或羥基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為氟、氰基、側氧基、羥基、甲基、CHF 2、CF 3或-OCHF 2，或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成環丁基或側氧基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基、鹵C 1-3烷基、鹵C 13烷氧基或C 1-3烷基磺醯基；或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基。
在一些實施例中，各R 11、R 11a及R 11b獨立地為氟、氰基、-CF 3、-CHF 2、-OCF 3或S(O) 2CH 3或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成環丙基
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群： 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6 二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6 二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸； 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸； 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(噻唑l-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(噻唑l-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(噻唑l-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； (4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸；(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 第三丁基-3-((4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯； (S)-3-((4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯； (R)-3-((4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲醯胺； (S)-4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲醯胺； (R)-4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； ((4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-脯胺酸； ((4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-脯胺酸； ((4-((R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-脯胺酸； (4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-脯胺酸； (4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-脯胺酸； (4-((R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-脯胺酸； (4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮； (4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮； (4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮； (4-((R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮； (4-((R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮； (3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲酮； (S)-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲酮； (R)-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲酮； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟苯甲醯胺； 2-(1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈； (S)-2-(1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈； (R)-2-(1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈； 1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； (S)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； (R)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈； (4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮； (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮； (R)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮； (4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮； (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮； (R)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯甲醯胺； 4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯甲醯胺； 4-((R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯甲醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(環丙基甲基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-(環丙基甲基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-(環丙基甲基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺； N-(1-氰基環丙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺； N-環丁基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-環丁基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-環丁基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-苯基苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-苯基苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-苯基苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺； 5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶甲醯胺； (S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶甲醯胺； (R)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶甲醯胺； 5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲醯胺 (S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲醯胺； (R)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲醯胺； 6-(6-(3,3-二氟環丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-6-(6-(3,3-二氟環丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-6-(6-(3,3-二氟環丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 6-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-6-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-6-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 6-(6-(環丙基甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 2,2-二氟-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 2-((5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)乙酸； (R)-2-((5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)乙酸； (S)-2-((5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)乙酸； 5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶-2-醇； 6-(6-(苯甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 2,2-二氟-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 2-(4-(2-(2-羥基丙烷-2-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇； 2-(4-((2R,4s,6S)-2-(2-羥基丙烷-2-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇； 2-(4-((2S,4r,6S)-2-(2-羥基丙烷-2-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇； 6-(4-(羥基甲基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(羥基甲基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-6-(4-(羥基甲基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 2-(4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯基)丙-2-醇； (S)-2-(4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯基)丙-2-醇； (R)-2-(4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯基)丙-2-醇； 5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-2-醇； (S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-2-醇； (R)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-2-醇； 1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙-1-醇； (S)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙-1-醇； (R)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙-1-醇； 2-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇； (S)-2-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇； (R)-2-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇； (4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲醇； (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲醇； (R)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲醇； N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺； (S)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺； (R)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺； N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺； (S)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺； (R)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺； N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙烷甲醯胺； (S)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙烷甲醯胺； (R)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙烷甲醯胺； 2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 4-((6-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-3-基)磺醯基)嗎啉； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N,N-二甲基苯磺醯胺； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯磺醯胺； 2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸； (S)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸； (R)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸； 3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； (S)-3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； (R)-3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (S)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； (R)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷； 6-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)異喹啉-1(2H)-酮； (S)-6-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)異喹啉-1(2H)-酮； (R)-6-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)異喹啉-1(2H)-酮； 3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮； (R)-3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮； 6-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-6-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；及 (R)-6-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自由表A中之化合物或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽組成之群：
表 A
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群： 2-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸； 2-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸； 2-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸； (4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； N-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-O-甲基絲胺酸； N-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-O-甲基絲胺酸； N-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-O-甲基絲胺酸； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸； 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸； 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 1-(4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸； 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸； 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲醯胺； (4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-苯丙胺酸； (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-苯丙胺酸； (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-苯丙胺酸； 3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸； 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸； 3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸； 4-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸； 4-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸； 4-(7-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-7-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-7-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)苯甲醯胺； (S)-2-胺基-3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸； (S)-2-胺基-3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸； (S)-2-胺基-3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺； N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 1-(4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸； 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸； 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺； 3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸； 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸； 3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺； 3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸； 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸； 3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸； 2-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸； 2-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸； 2-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸； (4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-丙胺酸； (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-丙胺酸； (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-丙胺酸； (4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-丙胺酸； (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-丙胺酸； (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-丙胺酸； 6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (4-(7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (4-((2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (4-((2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； 4-(2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (4-(2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (4-((2R,4s,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (4-((2R,4r,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (R)-4-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸； (R)-4-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸； (R)-4-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-哌啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-哌啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-哌啶-3-基)苯甲醯胺； 6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； (4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； (R)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 6-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醯胺； N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-環丙基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-環丙基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-環丙基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺； 6-(4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺基)丙酸； 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺基)丙酸； 3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺基)丙酸； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯甲醯胺； 4-(7-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-7-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-7-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-氰基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-氰基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-氰基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺； 6-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙酸； 2-(1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸； 2-(1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸； 2-(1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸； 1-((4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟苯甲醯胺基)甲基)環丁烷-1-甲酸； 1-((4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟苯甲醯胺基)甲基)環丁烷-1-甲酸； 1-((4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟苯甲醯胺基)甲基)環丁烷-1-甲酸； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸； 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸； 1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-N-嗎啉基乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-N-嗎啉基乙基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-N-嗎啉基乙基)苯甲醯胺； N-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； N-(1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸； (S)-3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸； (S)-3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 2-(1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸； 2-((S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸； 2-((S)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸； 2-((R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸； 2-((R)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸； 6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸； (R)-3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸； (R)-3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸； 6-(4-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(4-((R)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸； 6-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺； 6-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺； 6-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺； 6-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺； 6-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺； 6-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 3-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-3-甲基丁酸； 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-3-甲基丁酸； 3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-3-甲基丁酸； 7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸； (R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸； (R)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸； (S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸； (S)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸； 2-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸； 2-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸； 2-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸； (4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮； (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮； (R)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮； N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺； 6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； (R)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸； (R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸； (R)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸； (S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸； (S)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸； 2-(1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((S)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((R)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 6-(4-(4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-6-(4-(4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4s,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺； 7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 6-(4-(6-氰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4s,6S)-6-(4-(6-氰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-6-(4-(6-氰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4r,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； 1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； 2-(1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((S)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((R)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸； 4-(4-(2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； 4-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； 4-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； 6-(4-(6-環丁基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2R,4s,6S)-6-(4-(6-環丁基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈； (2S,4r,6S)-6-(4-(6-環丁基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈；或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vS(O) tR 10、-R vCN、-R vC(O)NR 8R 9、-R vS(O) tNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10、-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基，其中-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基之該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如本文中所描述。
在一些實施例中，R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vS(O) tR 10、-R vCN、-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z-C(O)OR 7、-R vC(O)NR 8R 9、-R vS(O) tNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10、-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基，其中-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基之該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R a、R b、R c、R d、R v、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9R 10、R 5、R 6R 12、R 12a 、t及z如本文中所描述。
在某些實施例中，本文提供式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11獨立地為鹵基、氰基或鹵C 1-3烷基；且其餘變數分別如本文別處針對式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)所描述。在某些實施例中，本文提供式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為氰基或鹵C 1-3烷基；且其餘變數分別如本文別處針對式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)所描述。在某些實施例中，本文提供式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為氰基或氟C 1-3烷基；且其餘變數分別如本文別處針對式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)所描述。在某些實施例中，本文提供式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為氰基、-CHF 2或-CF 3；且其餘變數分別如本文別處針對式(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Ic’’’)、(Ve)、(Ve’)、(VIe)、(VIe’)、(VIe’’)、(VIe’’’) (VIIe)、(VIIe’)、(VIIe’’)、(VIIe’’’) (VIIIe)、(VIIIe’)、(VIIIe’’)、(VIIIe’’’) (IXe)、(IXe’)、(IXe’’)、(IXe’’’)、(Xe)、(Xe’)、(Xe’’)、(Xe’’’)、(Xg)、(Xg’’)、(Xg’’’)、(XIc)、(XIe)、(XIe’’)、(XIe’’’)、(XIg)、(XIg’’)、(XIg’’’)所描述。
在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為CH或CR x；R x為氟、氯或甲基；R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 1-3烷氧基；R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基或鹵C 1-3烷基。在某些實施例中，本文提供式式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為CH或CR x；R x為氟、氯或甲基；R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 1-3烷氧基；R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基或氟C 1-3烷基。在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為CH或CR x；R x為氟、氯或甲基；R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 1-3烷氧基；R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基、-CHF 2或-CF 3。
在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為CH或CR x；R x為氟或氯；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基或鹵C 1-3烷基。在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R x為氟或氯；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基或氟C 1-3烷基。在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R x為氟或氯；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基、-CHF 2或-CF 3。
在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為CH或CR x；R x為氟；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基或鹵C 1-3烷基。
在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為CH或CR x；R x為氟；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基或氟C 1-3烷基。
在某些實施例中，本文提供式(III)、(III’)、(Vb)或(Vb’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為CH或CR x；R x為氟；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 11之基團取代的C 3- 6環烷基；且R 11為氰基、-CHF 2或-CF 3。
在某些實施例中，本文提供式(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(V’’)、(Vd)、(Vd’)或(Vd’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；R x為氟、氯或甲基；R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 1-3烷氧基；R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基；k為0；p為1或2；且R 11、R 11a及R 11b各自獨立地為鹵基。在某些實施例中，本文提供式(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(Vc’’)、(Vd)、(Vd’)或(Vd’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；R x為氟、氯或甲基； R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 1-3烷氧基；R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基；k為0；p為1或2；且R 11、R 11a及R 11b各為氟。
在某些實施例中，本文提供式(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(Vc’’)、(Vd)、(Vd’)或(Vd’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11、R 11a及R 11b為氟；且其餘變數分別如本文別處針對式(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(Vc’’)、(Vd)、(Vd’)及(Vd’’)所描述。在某些實施例中，本文提供式(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(Vc’’)、(Vd)、(Vd’)或(Vd’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；R x為氟或氯；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；k為0；p為1或2；且R 11、R 11a及R 11b各為氟。
在某些實施例中，本文提供式(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(Vc’’)、(Vd)、(Vd’)或(Vd’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；R x為氟；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；k為0；p為1或2；且R 11、R 11a及R 11b各為氟。
在某些實施例中，本文提供(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(Vc’’)、(Vd)、(Vd’)或(Vd’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；R x為氟或氯；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；且R 11、R 11a及R 11b各為氟。在某些實施例中，本文提供式(Ia)、(Ia’)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Vc)、(Vc’)、(Vc’’)、(Vd)、(Vd’)或(Vd’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R x為氟；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；且R 11、R 11a及R 11b各為氟。
在某些實施例中，本文提供式(Ib)、(Ib’)、(Vd)、(Vd’)、(Vd’’)、(VId)、(VId’)、(VId’’)、(VIId)、(VIId’)(VIId’’)、(VIIId)、(VIIId’)或(VIIId’’)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b各自獨立地為鹵基、氰基、側氧基、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷硫基、C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基；或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基；且其餘變數分別如本文別處針對式(Ib)、(Ib’)、(Vd)、(Vd’)、(Vd’’)、(VId)、(VId’)、(VId’’)、(VIId)、(VIId’)(VIId’’)、(VIIId)、(VIIId’)及(VIIId’’)所描述。
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物，其中 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；R x為氟或氯；R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 15為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 12之基團取代的C 3- 6環烷基；各R 12獨立地為鹵基或鹵C 1-3烷基；且R 1、R 3、k及n如針對式(I)所描述。在某些實施例中，本文提供式(I)化合物，其中環A為苯基，n為0或1；R x為氟；R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 15為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 9為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 12之基團取代的C 3-5環烷基；各R 12獨立地為鹵基或鹵C 1-3烷基；且R 1、R 3及k如針對式(I)所描述。
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物，其中環A為苯基；n為0或1；R x為氟或氯；R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 15為氫；R 16為C 3-6環丁基或雙環[1.1.1]戊烷-1-基，其中該環丁基或該雙環[1.1.1]戊烷-1-基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自R 12之基團取代；各R 12獨立地為氟或三氟甲基；且R 1、R 3及k如針對式(I)所描述。在某些實施例中，本文提供式(I)化合物，其中環A為苯基；n為0或1；R x為氟或氯；R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 4為氫、氟、氯或甲基；R 5為甲氧基或環丙基；R 6為甲基；R 15為氫；R 16為視情況經一個、兩個或三個R 12取代之C 3-6環丁基；各R 12獨立地為氟或三氟甲基；且R 1、R 3及k及如針對式(I)所描述。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的5員至6員雜芳基：R 12及R 12a。在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的5員雜芳基：R 12及R 12a。在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的3員至12員雜環基：R 12及R 12a。在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的4員雜環基：R 12及R 12a。在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的5員雜環基：R 12及R 12a。在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的6員雜環基：R 12及R 12a。在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的7員雜環基：R 12及R 12a。在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的7至12員雜環基：R 12及R 12a。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌嗪酮基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、氮雜螺[3.3]庚烷基及氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 , 、 及 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 、 及 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 及 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 、 及 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 、 及 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 、 , 、 、 、 及 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C係選自由以下組成之群： 及 。
在某些實施例中，本文提供式(Vc’’)化合物，其中環C為 。
在一些實施例中，式(I)化合物不為選自化合物之以下清單之化合物： 4-(7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)苯甲酸； 4-(9-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-8-基)苯甲酸； 4-(1,1-二氟-6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸； 4-(1-甲氧基-6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸； 4-(1,1-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(1-甲氧基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(2-甲氧基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(2-乙氧基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(4-(二氟甲基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(4-氟-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(4-乙基-4-氟-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(4-氟-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-丙基哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((1R,3S,5S)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸； 4-((2R,8R)-8-乙氧基-3-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)苯甲酸； 4-((1R,4R,5R)-5-乙氧基-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲酸； 4-((3R,5R)-5-乙氧基-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-環丙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-環丁氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環戊氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丁基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環戊基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環己基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(二氟甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(3-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-基)苯甲酸； 4-(3-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-基)苯甲酸； 4-(6-乙氧基-3-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-基)苯甲酸； 4-(6-乙氧基-3-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(2,2-二氟環丙氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(2-氟-2-甲基環丙氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(2,2-二甲基環丙氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(3,3-二氟環丁氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(4-乙醯胺基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-((2-氟-2-甲基環丙基)甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-((2-甲基環丙基)甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-((2,2-二甲基環丙基)甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(1-甲基環丙氧基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(5-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酸； 4-((6S)-5-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基)苯甲酸； 4-(6-(((5S)-5-甲氧基-7-甲基八氫-1H-吲哚-4-基)甲基)-2H-6l4-哌喃并[3,2-c]吡啶-5-基)苯甲酸； 4-(6-(((7S)-5-甲氧基-7-甲基八氫-1H-吲哚-4-基)甲基)-2H-6l4-哌喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯甲酸； 4-((1R)-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-2l4-異喹啉-1-基)苯甲酸； (S)-4-(5-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-((6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((6-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-6,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((7-環丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((7-氰基-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-1-((7-(二氟甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸； rac-4-((2R,4S)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-(甲基-d3)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((3-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(4-甲基-3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(4-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(5-甲基-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(4-甲基-3,6,7,8-四氫環戊并[e]吲哚-8-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(4-甲基-3,7,8,9-四氫硫哌喃并[3,2-e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(4-甲基-6,6-二氧代-3,7,8,9-四氫硫哌喃并[3,2-e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(6-甲氧基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(6-甲氧基-8-甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[2,3,4-cd]吲哚-5-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(4-甲基-3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(4-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(5-甲基-1,6-二氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(4-甲基-3,6,7,8-四氫環戊并[e]吲哚-8-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(4-甲基-3,7,8,9-四氫硫哌喃并[3,2-e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(4-甲基-6,6-二氧代-3,7,8,9-四氫硫哌喃并[3,2-e]吲哚-9-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(6-甲氧基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-(6-甲氧基-8-甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[2,3,4-cd]吲哚-5-基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-1-萘甲酸； 5-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)喹啉-8-甲酸； 8-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)喹啉-5-甲酸； 8-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸； 5-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸； 6-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸； 4-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸； rac-7-((2R,4S)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲酸； 7-((2R,4R)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸； (S)-3-(4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)丙酸； (S)-2-((4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)氧基)乙酸； 4-(9-((5-甲氧基-7-(甲基-d3)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-8-基)苯甲酸； 4-(7-((5-甲氧基-7-(甲基-d3)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(8-((5-甲氧基-7-(甲基-d3)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)苯甲酸； (4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)膦酸； rac-4-((2R,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-(甲基-d3)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-((2R,4R)-4-乙氧基-1-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； N-羥基-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲醯胺； (4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)硼酸； 亞胺基(4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯基)(甲基)-l6-硫酮； (S)-4-(4,4-二氟-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸； 4-(5-乙氧基-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-1-基)苯甲酸； 4-(5-乙氧基-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-基)苯甲酸； 4-(1-乙氧基-6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲酸； 4-(1-乙氧基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(4-(乙基胺基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯； 7-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸； 8-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸； 4-((2S)-3-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-基)苯甲酸； 4-(((2R,4R)-2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-4-(環丙基甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚； 5-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸； 4-(8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2-二甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)苯甲酸； 4-((2S)-4-(環丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)-2-氟苯甲酸；及 4-[4-(乙基胺基)-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-2-哌啶基]-2-氟-苯甲酸；或立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物並非PCT公開案第WO2022/028527號中所揭示之化合物，該公開案以引用之方式併入本文中以排除其中所揭示之化合物。
本文考慮上述針對各種變數所述之基團的任何組合。在整個說明書中，基團及其取代基由所屬領域技術人員選擇以提供穩定的部分及化合物。
本揭示案之化合物包括化合物本身以及其鹽。用於本揭示案之目的的鹽較佳為根據本揭示案之化合物的醫藥學上可接受之鹽。亦包括本身不適合醫藥用途但可用於例如分離或純化根據本揭示案之化合物的鹽。例如，可在陰離子與本文所述之化合物上帶正電之取代基(例如胺基)之間形成鹽。合適陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根及乙酸根。同樣，亦可在陽離子與本文所述之化合物上帶負電之取代基(例如，甲酸酯)之間形成鹽。合適陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲基銨離子。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指酸或鹼加成鹽，包括但不限於具有酸性部分之式(I)化合物與醫藥學上可接受之陽離子(例如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鋰及銨)形成的鹼加成鹽。合適鹽之清單可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁；S. M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19；及「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」；Wermuth, C. G.及Stahl, P. H. (編輯) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]；其中各者均以引用之方式整體併入本文中。
本揭示案亦涵蓋根據本揭示案之化合物的所有合適的同位素變異體，無論是否具有放射性。根據本揭示案之化合物的同位素變異體應理解為意謂如下化合物，其中根據本揭示案之化合物內的至少一個原子已被交換為具有相同原子序數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的另一原子。
可併入根據本揭示案之化合物中的同位素之實例為氫、碳、氮、氧、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如 2H (氘)、 3H (氚)、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F、 36Cl、 82Br、 123I、 124I、 125I、 129I及 131I。根據本揭示案之化合物的具體同位素變異體，尤其為其中摻入一或多種放射性同位素之變異體可能有益於例如檢查作用機制或活性化合物在體內之分佈。以 3H、 14C及/或 18F同位素標記之化合物適合於此目的。此外，同位素(例如氘)之摻入可由於化合物更大的代謝穩定性而帶來特殊的治療益處，例如延長體內半衰期或減少所需活性劑量。
因此，某些實施例提供本文所揭示之化合物的同位素富集類似物，例如氘化類似物，以改善化合物之藥物動力學(PK)、藥效學(PD)及毒性特徵。
在一些實施例中，本文所述之化合物的氫原子可經氘原子置換。在某些實施例中，「氘化」應用於化學基團且除非另有指示，否則係指化學基團以實質上大於氘天然豐度之量同位素富集氘，例如指定位置上至少90%氘。
根據本揭示案之化合物的同位素變異體可藉由多種方法，包括例如下文及工作實例中描述之方法，藉由使用其中特定試劑及/或起始化合物之相應同位素修飾來製備。 C. 調配物
在某些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
如本文所用之術語「醫藥組合物」意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分的產品，以及直接或間接由任兩種或更多種成分之組合、複合或聚集產生，或者由一或多種成分之解離產生，或者由一或多種成分之其他類型的反應或交互作用產生的任何產品。因此，本揭示案之醫藥組合物涵蓋將本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑混合而製備的任何組合物。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與患者，且不破壞其藥理活性且當以足以遞送治療量之化合物的劑量投與時無毒的載劑或佐劑。
投與量視化合物調配、投藥途徑等而定，且通常憑經驗確定，且根據標靶、宿主及投藥途徑等必要地發生變化。通常，單位劑量製劑中活性化合物之量可根據具體應用，在約1毫克(mg)至約100mg或約1mg至約1000 mg之間變化或調整。為方便起見，總日劑量可在一天中分成幾部分遞送及投與。
本發明之口服醫藥組合物的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻斷劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體醫藥組合物亦可用作軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
本發明之醫藥組合物的錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼，諸如腸溶衣及其他藥物包衣。其可視情況含有遮光劑，且亦可為如下調配物：其僅或優先在腸道某一部分中視情況以延遲之方式釋放活性成分。可使用之包埋醫藥組合物的實例包括聚合物質及蠟。
若適當，活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起呈現微囊形式。
用於口服投與之本發明醫藥組合物的液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型亦可含有所屬領域常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯以及其混合物。
除活性化合物之外，本發明化合物之懸浮液亦可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠以及其混合物。
用於注射之本揭示案之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及臨使用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。合適水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或賦形劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(例如橄欖油)，以及可注射的有機酯，諸如油酸乙酯。適當的流動性可例如藉由使用包衣材料諸如卵磷脂、藉由在分散體的情況下維持所需粒度、以及藉由使用界面活性劑來維持。
除惰性稀釋劑之外，此等醫藥組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物，可確保防止微生物之作用。亦可能需要包括等滲劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包括延遲吸收之試劑，諸如單硬脂酸鋁及明膠來延長可注射醫藥形式之吸收。化合物可摻入緩慢釋放或靶向遞送系統，諸如聚合物基質、脂質體及微球中。此類調配物可提供化合物之更有效分佈。
作為可注射調配物之醫藥組合物可例如藉由截留細菌之過濾器過濾，或藉由在使用前將滅菌劑摻入可溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體醫藥組合物形式來滅菌。
用於局部投與本揭示案之化合物或醫藥組合物的劑型包括粉劑、貼片、噴霧劑、軟膏及吸入劑。將活性化合物在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
本文所述之化合物及組合物可例如經口、非經腸(例如，皮下、皮內、靜脈內或肌肉內)、局部、直腸、經鼻、舌下或經頰投與，劑量範圍為每4至120小時約0.01毫克/公斤(mg/kg)至約1000 mg/kg (例如，約0.01至約100 mg/kg、約0.1至約100 mg/kg)，或根據特定藥物、劑型及/或投藥途徑之要求。其他投藥途徑包括經腸、動脈內、腹膜內及鞘內投與。Freireich等人, Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966)描述動物及人類劑量之相互關係(基於每平方公尺體表面積之毫克數)。體表面積可根據患者之身高及體重來近似確定。參見例如Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970)。在某些實施例中，組合物以口服投與或藉由注射投與。本文之方法考慮投與治療有效量之化合物或化合物組合物以達到期望或規定之效果。通常，本揭示案之醫藥組合物將每天投與約1至約6次，或可替代地，作為連續輸注。此類投藥可用作慢性或急性療法。
可能需要比上述劑量更低或更高之劑量。針對任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、疾病、疾患或症狀之嚴重程度及病程、患者之疾病傾向以及治療醫師之判斷。
劑型包含約0.001 mg至約2,000 mg (包括約0.001 mg至約1,000 mg、約0.001 mg至約500 mg、約0.01 mg至約250 mg)之如本文任何地方所定義之式(I)化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。此劑型可進一步包括醫藥學上可接受之載劑及/或額外治療劑。
合適劑量可藉由任何合適方法來確定。較佳地，對於局部投與，活性物質以每天1至4次之頻率投與，或者若使用藥物遞送系統則頻率更低。然而，本揭示案之醫藥組合物中之活性成分的實際劑量及投藥時程可變化，以獲得對特定患者、組合物及投藥模式有效實現期望治療反應且不會對患者產生難以忍受之毒性的活性成分的量。在某些情況下，劑量可能偏離所述量，尤其隨患者之年齡、性別、體重、飲食及總體健康狀況、投藥途徑、對活性成分之個體反應、製劑之性質以及進行投藥之時間或時間間隔而變。因此，在一些情況下，以低於前述最小量之量進行管理可能為令人滿意的，而在其他情況下，可能會超過規定上限。若投與較大量，建議將其分成多個個別劑量，分散在一天中。 D. 使用方法
本文提供使用本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物治療、預防或改善由補體替代路徑介導或以其他方式影響之疾病或病症的方法。在某些實施例中，本文提供使用本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物治療、預防或改善由補體因子B (CFB)介導或以其他方式影響之疾病或病症的方法。在某些實施例中，本文提供使用本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物治療、預防或改善之由補體替代路徑之抑制介導或以其他方式影響之疾病或病症的方法。在某些實施例中，本文提供使用本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物治療、預防或改善由補體因子B之抑制介導或以其他方式影響之疾病或病症的方法。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之由補體活化介導之疾病或病症的方法，其包括向該個體投與治療有效量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群：年齡相關之黃斑退化、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、眼色素層炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏眼色素層炎(Behcet’s uveitis)、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中間型眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後發炎、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多英氏蜂窩狀視網膜營養不良(Doyne honeycomb retinal dystrophy)/瑪拉蒂玻璃疣(Malattia leventinese)、索斯比眼底營養不良(Sorsby fundus dystrophy)、遲發性視網膜黃斑營養不良、北卡羅來納州黃斑營養不良(North carolina macular dystrophy)、斯塔加特病(Stargardt disease)、角膜炎性疾病、神經病症(諸如多發性硬化症)、中風、古裡安巴利症候群(Guillain Barré syndrome)、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、精神分裂症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓氏病(Huntington’s disease)、多灶性運動神經病變、泛自閉症障礙、精神分裂症、藥物誘發之神經毒性；不當或不良補體活化病症，諸如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、IL-2療法期間介白素-2誘發之毒性、發炎性病症、陣發性夜間血紅素尿症、C3腎絲球腎炎炎(包括緻密物沈積病及C3腎絲球腎炎)、IgA腎病、膜性腎病(包括特發性膜性腎病)、糖尿病性腎病、非典型溶血性尿毒症症候群、溶血性尿毒症症候群、STEC-HUS (產志賀毒素大腸桿菌溶血性尿毒症症候群(Shiga toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome))、牙周炎、CD55缺乏伴補體過度活化、血管性血栓形成、蛋白質丟失性腸病(CHAPLE 症候群)、發炎或自體免疫疾病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注疾患、心肌梗塞、氣球血管成形術、心肺分流或腎分流中之泵後症候群、動脈粥狀硬化、血液透析、腎臟缺血、急性腎損傷、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合體病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節疾病，包括牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、纖維化粉塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、肺血管炎、少免疫性血管炎(Pauci-immune vasculitis) (包括抗嗜中性球胞質抗體(ANCA)相關血管炎)、其他血管炎(包括亨諾-許蘭血管炎(Henoch-Schönlein vasculitis)、布爾格血管炎(Buerger’s vasculitis)、冷凝球蛋白血症、川崎病(Kawasaki disease)、高安氏動脈炎(Takayasu arteritis))、免疫複合體相關發炎、抗磷脂症候群、腎絲球腎炎及肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫性自體免疫溶血性貧血(wAIHA)、血栓性血小板減少性紫斑症(TTP)、腹主動脈瘤及格雷夫氏病(Grave’s disease)。
在一些實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群：神經病症、多發性硬化症、中風、古裡安巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏病、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、IL-2療法期間介白素-2誘發之毒性、發炎性病症、自體免疫疾病發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血後再灌注疾患、心肌梗塞、氣球血管成形術、心肺分流或腎分流中之泵後症候群、動脈粥狀硬化、血液透析、腎臟缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合體病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生及神經再生。此外，其他已知之補體相關疾病為肺部疾病及病症，諸如呼吸困難、咯血、ARDS、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、纖維化粉塵病、惰性粉塵及礦物質(例如、矽、煤塵、鈹及石棉)、肺纖維化、有機粉塵病、化學損傷(刺激性氣體及化學物質，例如氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨及鹽酸)、煙霧損傷、熱損傷(如燒傷、凍傷)、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德帕斯徹氏症候群、肺血管炎、少免疫性血管炎、免疫複合體相關發炎；眼睛疾病，包括年齡相關之黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間型眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後發炎及視網膜靜脈阻塞性眼色素層炎(包括白塞氏病(Behcet's disease)及其他眼色素層炎亞型)、抗磷脂症候群。
在一些實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群：多發性硬化症、中風、古裡安巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏病、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注疾患、心肌梗塞、氣球血管成形術、心肺分流或腎分流中之泵後症候群、動脈粥狀硬化、腎臟缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血及重症肌無力。
在一些實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群：呼吸困難、咯血、ARDS、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、纖維化粉塵病、肺纖維化、有機粉塵病、氣喘、過敏性肺炎、古德帕斯徹氏症候群、肺血管炎及少免疫性血管炎。
在一些實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群：年齡相關之黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間型眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變及視網膜靜脈阻塞性眼色素層炎(包括白塞氏病及其他眼色素層炎亞型)及抗磷脂症候群。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之腎臟疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，腎臟疾病係選自由以下組成之群：慢性腎臟疾病、糖尿病性腎病、腎絲球腎臟疾病、補體C3腎絲球病變(C3G)、IgA腎病(IgAN)、膜性腎病(MN)、局部節段性腎絲球硬化(FSGS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、緻密物沈積病(DDD)、微小改變疾病(MCD)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、ANCA相關血管炎、狼瘡性腎炎及多囊性腎臟疾病(PKD)。
在一些實施例中，腎臟疾病為慢性腎臟疾病。
在一些實施例中，腎臟疾病為糖尿病性腎病。
在一些實施例中，腎臟疾病為腎絲球腎臟疾病。
在一些實施例中，腎臟疾病為補體C3腎絲球病變(C3G)。
在一些實施例中，腎臟疾病為IgA腎病(IgAN)。
在一些實施例中，腎臟疾病為膜性腎病(MN)。
在一些實施例中，腎臟疾病為局部節段性腎絲球硬化(FSGS)。
在一些實施例中，腎臟疾病為非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)。
在一些實施例中，腎臟疾病為緻密物沈積病(DDD)。
在一些實施例中，腎臟疾病為微小改變疾病(MCD)。
在一些實施例中，腎臟疾病為陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。
在一些實施例中，腎臟疾病為ANCA相關血管炎。
在一些實施例中，腎臟疾病為狼瘡性腎炎。
在一些實施例中，腎臟疾病為多囊性腎臟疾病(PKD)。 F. 實例
用於合成之起始物質根據已知之文獻程序合成或獲自商業來源，諸如但不限於Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific及其類似物。使用Bruker Acuity 300 MHz或400 MHz波譜儀以及適當的氘化溶劑進行核磁共振(NMR)分析。NMR化學位移(δ)以百萬分率(ppm)為單位表示。使用配備QDA MS偵測器之Waters Acquity UPLC進行LCMS分析，使用Waters C18 BEH 1.7 µm、2.1 × 50 mm管柱，以3.5分鐘內95:5至0:100 H2O:MeCN + 0.1%甲酸溶析，流速為0.6 mL/min。或者，使用Shimadzu LCMS-2020進行LCMS，使用Ascentis Express C18 2.7 µm、3.0 × 50 mm管柱，以3.0分鐘內95:5至0:100 H2O:MeCN + 0.05%三氟乙酸溶析，流速為1.5 mL/min。MS偵測器設定為在100-1200道爾頓範圍內的正離子及負離子模式下掃描。可使用適當試劑及條件來修改用於製備化合物之一般方法，以引入本文所提供之結構中發現的各種部分。
雖然本文已展示且描述本揭示案之較佳實施例，但對於所屬領域技術人員而言顯而易見的是，僅藉由範例的方式提供此類實施例。在不脫離本揭示案的情況下，所屬領域技術人員現在將想到許多變化、改變及替換。在實踐該主題時可採用本文所述之本揭示案之實施例的各種替代方案。所附申請專利範圍意欲限定本揭示案之範疇，且藉此涵蓋此等申請專利範圍及其等同物之範疇內的方法及結構。
本文使用Journal of Organic Chemistry作者之指南https://pubs.acs.org/userimages/ContentEditor/1218717864819/joceah_abbreviations.pdf中定義的標準縮寫及首字母縮寫。本文所使用之其他縮寫詞及首字母縮寫如下： 表1：縮寫
Ac 乙酸鹽
aq. 水性
B 2pin 2 (頻那醇根基)二硼
C 攝氏度
Cbz-Cl 氯甲酸芐酯
4-CzIPN 2,4,5,6-四(9 H-咔唑-9-基)間苯二甲腈
DAST 二乙胺基三氟化硫
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DCE 二氯乙烷
dtbbpy 4,4’-二第三丁基-2,2’-聯吡啶
DTBP 過氧化二第三丁基
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
equiv 當量
h 小時
HBpin 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
亨尼格鹼(Hünig’s base) N,N-二異丙基乙胺
LCMS 液相層析-質譜法
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
liq. 液體
M 莫耳濃度
Me 甲基
MeCN 乙腈
mg 毫克
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
MsCl 甲烷磺醯氯
NBS N-溴琥珀醯亞胺
nm 奈米
Pd/C 碳載鈀
Pd(dppf)Cl 2· CH 2Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷之錯合物
Pd(PPh 3) 4 肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd(PPh 3)Cl 2 二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)
PPh 3 三苯膦
Pr 丙基
sat. 飽和
scCO 2 超臨界二氧化碳
TBDPS 第三丁基二苯基矽烷基
TBAF 氟化四正丁基銨
TBAI 碘化四正丁基銨
tBuXPhos-Pd-G3 甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)
μL 微升
μW 微波反應器
μm 微米
XPhos-Pd-G3 甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)
Zn(CN) 2 氰化鋅
通用合成方案
在一些實施例中，本文所述之化合物可如以下通用合成方案中概述來製備。以下方法可對純鏡像異構物、鏡像異構物混合物、純非鏡像異構物或非鏡像異構物混合物進行。非鏡像異構物可藉由正向、反向或scCO 2管柱層析法利用非對掌性或對掌性固定相來分離。鏡像異構物可藉由正向、反向或scCO 2管柱層析法利用對掌性固定相來分離。 方法A：NBoc-雜環之α-芳基化：
將經Boc保護之環胺 A-1用催化劑，諸如 NiCl2、配位體(dtbbpy)、吡啶與TBAI作為添加劑處理，然後添加芳基或雜芳基鹵化物 A-2與Zn及DTBP。Hegui Gong等人在 Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201662中描述類似程序。可使用強酸(諸如TFA)將產物脫保護，得到遊離胺 A-3。當R1為酸或酯基團時，A-3接著可經歷方法D中所示之還原胺化步驟。
或者，可由酯 A-4合成醯胺，水解為酸 A-5且與胺偶合，產生醯胺 A-6。 方法B：螺類似物之環加成化學：
酮化合物 B-1可使用標準化學反應，諸如威悌烯化反應(Wittig olefination)轉化為烯烴 B-2。烯烴充當環加成反應之合適搭配物，其在合適試劑(例如碳烯、乙烯酮)存在下可提供螺環化合物 B-3。螺環可含有吲哚部分或經保護且使用本文方法中所述之化學反應轉化為申請專利範圍之最終產物。 方法C：胺類似物之還原胺化
酮中間物 C-1可與胺 C-2在標準還原胺化條件(例如NaBH(OAc) 3、DCE)反應，得到所需產物 C-3。中心雜環之氮可經保護基取代，或者其可含有吲哚部分。 方法D：還原胺化：
環胺 A-3可自本文列出之任何方法直接獲得，或者藉由 N-保護之類似物脫保護(例如 N-Cbz保護之哌啶的氫化)獲得，在還原胺化條件下用 D-2處理，得到產物 D-3。然後進行保護基裂解，且其中R 1為-C(O)OR 7酯，隨後進行酯水解，得到相應的羧酸或相關目標 D-4。 方法E 醯胺形成：
可使用本文方法中描述之化學反應將 D-4轉化為醯胺產物 E-2。 製備中間物中間物A：製備(±)順式及反式-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
中間物A係以與 J. Med. Chem.2020, 63, 11, 5697-5722中所描述類似之方式，使用4-碘苯甲酸甲酯代替4-溴苯甲腈來製備。 中間物B：製備(±)反式-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
將 中間物A負載於矽膠管柱上且藉由管柱層析法用己烷中0-100% EtOAc作為梯度溶析來純化，得到作為第一溶析峰之標題產物。 中間物C：製備(±)-順式-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
將 中間物A負載於矽膠管柱上且藉由管柱層析法用己烷中0-100% EtOAc作為梯度溶析來純化，得到作為第二溶析峰之標題產物。 中間物D：製備(±)-4-((4-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備4-(4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯：向 中間物A(1.0當量)於THF (0.03 M)及EtOAc (0.03 M)中之溶液中添加10 wt% Pd/C (0.1當量)。用N 2使混合物脫氣且接著在H 2氛圍下在20-25℃下攪拌16小時。用N 2使反應混合物脫氣，經矽藻土塞過濾以移除Pd/C，用CH 2Cl 2洗滌，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將混合物藉由管柱層析法經由矽膠使用CH 2Cl 2中0%至10% MeOH之溶析液作為梯度來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且真空乾燥，得到灰色油狀物(99%產率)。
步驟 2 ：製備4-((4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：向4-(4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.0當量)於DCE (0.2 M)中之溶液中添加4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.2當量)及NaBH(OAc) 3(2.8當量)。將所得混合物在20-25℃下攪拌16小時同時藉由LCMS及TLC分析監測。將溶液藉由添加飽和NH 4Cl水溶液來淬滅，且混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將混合物藉由管柱層析法經由矽膠，使用石油醚中0%至30%乙酸乙酯之溶析液作為梯度來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且真空乾燥，得到無色油狀物(63%產率)。LCMS (ESI) m/z747 (M+1) +。
步驟3：製備4-((4-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：在0℃下向4-((4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)於THF (0.15 M)中之溶液中添加TBAF (2.0當量)且將混合物在20-25℃下攪拌16小時。反應藉由LCMS及TLC分析來監測且在完成時停止。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得粗殘餘物用H 2O稀釋且用萃取EtOAc若干次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將混合物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0%至10%乙酸乙酯作為梯度溶析來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且真空乾燥，得到無色油狀物(75%產率)。LCMS (ESI) m/z509 (M+1) +。 中間物E：製備(±)-順式-4-((4-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
中間物E係以與 中間物D類似之方式，使用 中間物C作為起始物質代替 中間物A合成 。中間物F：製備(±)-4-(((反式)-4-胺基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(±)-4-((順式)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯：在氮氣氛圍下向(±)-(順式)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苯甲酯( 中間物C，1.0當量)於MeOH (0.33 M)中之溶液中添加Pd/C (10 wt%，0.12當量)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃，總共3次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20-25℃下攪拌7小時。此後，LCMS指示反應完成。反應混合物經矽藻土墊過濾，且濾液在減壓下濃縮，得到呈無色膠狀之(±)-4-((順式)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯。粗產物未經進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z475 (M+1) +。
步驟2：製備(±)-4-(((順式)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：使(±)-4-((順式)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.0當量)及4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.5當量)溶於MeOH (0.7 M，混合物A)中且在20-25℃下攪拌。在另一圓底燒瓶中，使NaBH 3CN (2.0當量)及ZnCl 2(1.0當量)溶於MeOH (0.7 M，混合物B)中。將兩種混合物在氮氣氛圍下在20-25℃下劇烈攪拌。1.5小時後，將混合物B添加至混合物A，且將最終合併之反應混合物在氮氣氛圍下在35℃下攪拌20小時。此後，在20-25℃下將另一部分之4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.5當量)添加至混合物且在35℃下再繼續攪拌24.5小時。反應混合物在真空下蒸發以移除溶劑且將殘餘物用EtOAc稀釋。接著將懸浮液用H 2O洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0%至5%乙酸乙酯作為梯度溶析來純化，得到呈白色固體狀之標題產物(52%產率)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ8.04 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 4H), 7.56 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 4H), 6.64-6.62 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.73 (m, 1H), 3.52 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.01 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z747 (M+1) +。
步驟3：製備(±)-4-(((順式)-4-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：在0℃下向(±)-4-(((順式)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)於THF (0.22 M)中之溶液中添加TBAF (1 M，4.0當量)。將混合物在20-25℃下攪拌4小時。反應混合物藉由在20-25℃下添加飽和NH 4Cl水溶液來淬滅，且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0至67%乙酸乙酯作為梯度溶析來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(83%產率)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.07 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.60 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.55-1.45 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z509 (M+1) +。
步驟4：製備(±)-5-甲氧基-4-(((順式)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：在0℃下向(±)-4-(((順式)-4-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)於CH 2Cl 2(0.15 M)中之溶液中添加Et 3N (2.5當量)，接著添加MsCl (1.8當量)。接著將混合物在20-25℃下攪拌0.5小時。TLC分析指示反應完成。將反應混合物用CH 2Cl 2稀釋，用H 2O、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0%至20%乙酸乙酯作為梯度溶析來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(87%產率)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.08 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d, J =12.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J =11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J =12.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.62 (s, 9H)。
步驟5：製備(±)-4-(((反式)-4-疊氮基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：將(±) -5-甲氧基-4-(((順式)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)、NaN 3(3.0當量)於DMF (0.17 M)中之混合物加熱至100℃，保持3小時。TLC指示反應完成，且混合物冷卻至20-25℃，用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，達至約pH 9。接著將有機相分離，用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且接著在減壓下蒸發，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0%至10% EtOAc作為梯度溶析來純化，得到白色固體狀標題化合物(71%產率)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.06 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (d, J =12.0 Hz, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.31 (d, J =12.0 Hz, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 9H)。
步驟6：製備(±)-4-(((反式)-4-胺基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯甲酸鹽：將(±)-4-(((反式)-4-疊氮基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)、PPh 3(1.5當量)於THF (0.20 M)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃，總共3次，此後在攪拌下將混合物加熱至50℃，保持3小時。將NH 3•H 2O之水溶液(12 M，60當量)添加至混合物且將混合物在50℃下再攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，且將有機相分離，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠，用100:0至90:10 CH 2Cl 2:MeOH作為梯度溶析來純化，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物(白色固體，69%產率)。 1H-NMR (1當量甲酸鹽，400 MHz, CD 3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (d, J =4.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J =12.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J =10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.80 (d, J =14.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z508 (M+1) +。 中間物G：製備(±)-5-甲氧基-4-((2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向(COCl) 2(1.2當量)於CH 2Cl 2(0.2 M)中之溶液中添加DMSO (2.5當量)且將混合物在-78℃下攪拌5分鐘。將4-((4-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯( 中間物E，1當量)於CH 2Cl 2(0.16 M)中之溶液添加至以上混合物，同時維持反應溫度在-78℃下。在此溫度下繼續攪拌30分鐘且接著添加Et 3N (5當量)。移除冷卻浴，且將反應混合物在20-25℃下攪拌1小時。TLC分析顯示起始物質耗盡且已形成一個新的主要斑點。溶液藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液來淬滅且將混合物用EtOAc萃取。接著將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0%至50%乙酸乙酯作為梯度溶析來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且真空乾燥，得到白色固體(75%產率)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (d, J =8 Hz, 2H), 7.62 (d, J =8 Hz, 2H), 7.52 (d, J =4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (d, J =4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (d, J =12 Hz, 1H), 3.70 (dd, J =12, 4 Hz, 1H), 3.41 (d, J =12 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.32 (dd, J =12, 4 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z525 (M+19) +。 中間物H：製備( S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯
將來自 中間物A步驟2路線之外消旋酮藉由對掌性SFC方法來純化，獲得 中間物H。 中間物I：製備(±)-反式-苯甲基-4-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下向(±)-反式-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苯甲酯( 中間物B，1.0當量)於THF (0.15 M)中之溶液中逐滴緩慢添加TBAF (1.0 M，4.0當量)。在添加後，將反應混合物在20-25℃下攪拌16小時。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)指示無反應物剩餘且已形成新的斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，用H 2O稀釋，且用乙酸乙酯(3 ×)萃取。合併之有機層經乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠(石油醚中0%至70%乙酸乙酯作為梯度之溶析液)來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且真空乾燥，得到黃色油狀物(85%產率)。 中間物J：製備( S)-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯
步驟1：製備( S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯：向含有冷卻(-20℃)的溴化甲基三苯基鏻(1.5當量)於THF (0.17 M)中之懸浮液的經氮氣吹掃之火焰乾燥之燒瓶添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液(1 M於THF中之溶液，1.5當量)。將混合物在-20℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，此後添加( S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯( 中間物H，1.0當量)於THF (0.57 M)中之溶液。將反應混合物緩慢溫熱至20-25℃且在氮氣氛圍下攪拌64小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。將水層分離且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，在減壓下濃縮，施加至二氧化矽預濾筒且藉由管柱層析法經由矽膠，用己烷中0-100% EtOAc作為梯度溶析來純化。將來自以己烷中35% EtOAc溶析之主要峰的溶析份合併且在減壓下濃縮，得到無色油狀物(14%產率)。LCMS (ESI) m/z366 (M+1) +。
步驟2：製備(6 S)-1,1-二氯-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯：在氮氣氛圍下向( S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.0當量)及鋅銅偶(14當量)於乙醚(0.18 M)中之懸浮液逐滴添加2,2,2-三氯乙醯氯(3.3當量)於1,2-二甲氧基乙烷(3.3 M)中之溶液。將反應混合物在20-25℃下攪拌18小時，此後添加額外的於1,2-二甲氧基乙烷中之2,2,2-三氯乙醯氯(9.75當量) (3.3 M)且將反應混合物在20-25℃下再攪拌6小時。在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，過濾，且將固體用EtOAc洗滌。將水層分離且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，且藉由管柱層析法，用己烷中0-100% EtOAc梯度溶析來純化。將來自接近己烷中80% EtOAc溶析之主要峰的溶析份合併且真空濃縮，得到橙色油狀物(92%產率)。LCMS (ESI) m/z476 (M+1) +。
步驟3：製備( S)-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯：在20-25℃下向(6 S)-1,1-二氯-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(1.0當量)於飽和NH 4Cl之甲醇溶液(0.2 M)中之溶液中添加鋅粉(5.8當量)。將反應混合物在20-25℃下攪拌19小時。將混合物施加至矽膠預濾筒且藉由管柱層析法經由矽膠，用己烷中0-100% EtOAc梯度溶析來純化。將來自以己烷中78% EtOAc溶析之主要峰的溶析份合併且在減壓下濃縮，得到白色固體(86%產率)。LCMS (ESI) m/z408 (M+1) +。 中間物K：製備( S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸
步驟1：製備( S)-2,2-二氟-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯：在0℃下使用注射泵經1小時向( S)-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯( 中間物J，1.0當量)於CH 2Cl 2(0.3 M)中之溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫(3.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且在20-25℃下攪拌19小時。反應冷卻至0℃且藉由逐滴添加飽和飽和NaHCO 3水溶液來淬滅。將混合物在0℃下攪拌1小時，將有機層分離，且水層進一步用CH 2Cl 2萃取三次。合併之有機層經無水MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，施加至二氧化矽預濾筒，且藉由管柱層析法經由矽膠，用己烷中0-100% EtOAc梯度溶析來純化。將來自以己烷中82% EtOAc溶析之主要峰的溶析份在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(53%產率)。LCMS (ESI) m/z430 (M+1) +。
步驟2：製備( S)-4-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸甲酯：向( S)-2,2-二氟-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(1.0當量)於甲醇(0.06 M)中之溶液中添加鈀/碳(10 wt%，0.02當量)。將燒瓶用N 2吹掃，接著用H 2吹掃，且將混合物在H 2氛圍下在20-25℃下攪拌18小時。添加額外鈀/碳(10 wt%，0.02當量)且將反應混合物在H 2氛圍下在20-25℃下攪拌2小時。反應混合物經矽藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮，得到無色固體(96%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z296 (M+1) +。
步驟3：製備( S)-4-((2,2-二氟-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：向( S)-4-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸甲酯(1.0當量)於DCE (0.15 M)中之溶液中添加4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.3當量)及3 +分子篩。將反應混合物在20-25℃下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.50當量)，且將反應混合物在20-25℃下攪拌18小時。反應用少量水淬滅，施加至二氧化矽預濾筒，且藉由管柱層析法經由矽膠，用己烷中0-100% EtOAc作為梯度溶析來純化。將來自以己烷中80% EtOAc溶析之峰的溶析份合併且在減壓下濃縮，得到無色油狀物(80%產率)。LCMS (ESI) m/z569 (M+1) +。
步驟4：製備( S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸：向( S)-4-((2,2-二氟-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)於1:1 v/v THF/MeOH (0.09 M)中之溶液中添加1 M LiOH水溶液(5.0當量)。在攪拌下將反應混合物加熱至80℃，保持2小時。將反應混合物用稀甲酸酸化，施加至C18預濾筒，且藉由逆相管柱層析法經由C18管柱，用含有0.1% HCO 2H之水中10-100% MeCN作為梯度溶析來純化。將來自以水中46% MeCN溶析之峰的溶析份合併且凍乾，得到淡粉色粉末(63%產率)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.82 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J =2.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (d, J =11.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.16 (d, J =11.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J =12.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J =13.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (t, J =13.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.70 (d, J =9.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J =9.5 Hz, 2H)。LCMS (ESI) m/z455 (M+1) +。 中間物L：製備(S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲酸
步驟1：製備(±) 2,2-二氟-6-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯. 將配備攪拌棒、橡膠隔片及針式溫度探針之火焰乾燥之20 mL微波小瓶置於氮氣氛圍下，餽入2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.00當量)、N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(1.30當量)、THF (20 V)且以乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。滴加1.4 M的第二丁基鋰之環己烷溶液(1.30當量)，不允許內部溫度升至超過-70℃，且攪拌10分鐘。逐滴添加1.9 M無水氯化鋅之2-甲基四氫呋喃溶液(1.35當量)，維持內部溫度低於-70℃。完全添加氯化鋅後，將溶液混合5分鐘，接著移除乾冰/丙酮浴，將混合物溫熱至室溫，且在室溫下再混合10分鐘。5-碘吡啶甲酸甲酯(1.40當量)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀;二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(0.100當量)在氮氣流下為固體。將微波小瓶密封，且在65℃下加熱3小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且將20體積的5% NH 4OH溶液添加至反應混合物中。接著將反應混合物用40 mL EtOAc萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠層析法來純化。管柱體積Hex/EtOAc中0至100%、55% EtOAc，溶析65%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 1.97 (tdd, J = 13.6, 9.4, 3.4 Hz, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.41 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z397.5 (M+1) +。
步驟2：製備(±) 5-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽.  向配備攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中餽入(±) 2,2-二氟-6-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.00當量)、4M氯化氫之二噁烷溶液(4當量)，且在氮氣、CO 2及第三丁基氯氣體流出物下攪拌1小時。完成後，產物析出且反應混合物固化，藉由LCMS觀測到完全轉化。將反應混合物再懸浮於甲醇中且真空濃縮至乾。粗物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS (ESI) m/z297.3 (M+1) +。
步驟3：製備(±) 4-((2,2-二氟-6-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯. 向配備攪拌棒之40 mL小瓶中餽入(±) 5-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(1.00當量)、4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.2當量)、二異丙基乙胺(4.00當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.00當量) DCM (5 V)且在60℃下加熱隔夜。反應用10體積水淬滅且用10體積DCM萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析法，0至100% Hex/EtOAc，Hex中50-60% EtOAc溶析來純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.85 (dt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.46 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.57 (s, 9H)。
步驟 4 ：製備( S)-4-((2,2-二氟-6-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及( R)-4-((2,2-二氟-6-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯. (±) 4-((2,2-二氟-6-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯藉由對掌性層析法，使用ChiralPak Ad 4.6×150 nm管柱，5至60% IPA來分離。第一溶析峰繼續用於下一步。
步驟5：製備( S) 5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲酸. 向5 mL小瓶餽入(S) 4-((2,2-二氟-6-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.00當量)、THF (10 V)、甲醇(10 V)、2M氫氧化鋰(5當量)且在65℃加熱隔夜。第二天，將反應用甲酸(8當量)酸化，真空移除揮發物，且將粗混合物用DMSO重新溶解成均勻混合物。將粗混合物藉由逆相層析法，具有0.1% HCO2H之15至70% MeCN/水，40至45%溶析來純化。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (dt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (s, 5H), 2.25 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z455.3 (M+1) +。 中間物M：製備(S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶甲酸
中間物M係以與 中間物L相同之方式，在步驟一中用3-氟-5-碘吡啶甲酸甲酯替代5-碘吡啶甲酸甲酯來製備。 中間物N：製備4-((2 R,4 s,6 S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸或4-((2 S,4 r,6 S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸
步驟1：製備( S)-2-氰基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯：向( S)-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯( 中間物J，1.0當量)於MeOH (0.01 M)中之混合物添加2,4,6-三甲基苯磺醯肼(1當量)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，與甲苯共蒸發以移除大部分溶劑，接著在高真空下進一步乾燥。將所得粗產物溶於二噁烷(0.02 M)中，用KCN (4.0當量)處理，將反應混合物在110℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(1體積)稀釋且用EtOAc (3×1體積)萃取。將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0-30%乙酸乙酯作為梯度溶析來純化。將含有產物之溶析份濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色液體狀之(S)-2-氰基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(52%產率)。LCMS (ESI) m/z441.1 (M+23) +。
步驟2：製備( S)-4-(2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸甲酯：在N 2下向( S)-2-氰基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(1.0當量)於EtOAc (0.04 M)中之溶液中添加Pd/C (1.0當量，10% w/w)。將懸浮液在真空下脫氣且用H 2吹掃3次。將混合物在H 2(15 psi)下於25℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且濃縮溶劑，得到，得到呈白色固體狀之( S)-4-(2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸甲酯(78%產率)。LCMS (ESI) m/z284.9 (M+23) +。
步驟3：製備( S)-4-((2-氰基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：向( S)-4-(2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸甲酯(1.1當量)於MeOH (0.02 M)中之混合物添加ZnCl 2(2.0當量)及4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.3當量)。將混合物在30℃下攪拌1小時。添加NaBH 3CN (3.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮且用H 2O (1體積)稀釋且用EtOAc (3×1體積)萃取。將合併之層濃縮。將混合物藉由管柱層析法經由矽膠，用石油醚中0-100%乙酸乙酯作為梯度溶析來純化，將含有產物之溶析份濃縮，得到呈白色固體狀之( S)-4-((2-氰基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(56%產率)。LCMS (ESI) m/z580.1 (M+23) +。
步驟4：製備4-(((2 R,4 s,6 S)-2-氰基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(((2 S,4 r,6 S)-2-氰基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯：將殘餘物藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm × 50mm，10 µm)；移動相：經2.5分鐘CO 2+ 0.05%二乙胺中5%至40% MeOH作為梯度)來純化。將第一峰之溶析份濃縮且凍乾隔夜且繼續用於下一步。LCMS (ESI) m/z580.2 (M+23) +。
步驟5：製備4-((2 R,4 s,6 S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸或4-((2 S,4 r,6 S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸：向來自步驟4之第一峰產物(1.0當量)添加1 M LiOH/THF/MeOH水溶液(10.0當量LiOH，v/v/v，1/1/1)。將反應混合物在30℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸淬滅，達到約pH 5且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD；移動相：經2.5分鐘CO 2+ 0.05%二乙胺中5%至40%異丙醇作為梯度)來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且凍乾隔夜，得到呈白色固體狀之4-((2 R,4 s,6 S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸或4-((2 S,4 r,6 S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸(60%產率)。 1H NMR (400 MHz, d 4-MeOD): δ 8.14 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.62 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (br d, J =12.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (br d, J =12.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z444.2 (M+1) +。 中間物O：製備4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸或4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸
中間物O係以與 中間物N類似之方式，在步驟3中用5-環丙基-4-甲醯基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯替代4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來製備。 實例 製備實例1：製備1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸或1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸
步驟1：製備1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸甲酯或1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸甲酯：將4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸或4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸( 中間物N，1.0當量)與HATU (1.5當量)、N,N-二異丙基乙胺(4.0當量)之DMF溶液(0.2M)混合。10分鐘後，將1-胺基環丙烷甲酸甲酯(2.0當量)添加至反應混合物。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用稀甲酸酸化，施加至C18預濾筒，且藉由逆相管柱層析法經由C18管柱，用含有0.1% HCO 2H之水中10-100% MeCN作為梯度溶析來純化。將來自以水中30-40% MeCN溶析之峰的溶析份合併且凍乾，得到白色粉末(20%產率)。LCMS (ESI) m/z541 (M+1) +。
步驟2：製備1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸或1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸：向1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸甲酯或1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸甲酯(1.0當量)之溶液中添加5.6 M LiOH/THF/MeOH水溶液(13.0當量LiOH，v/v/v，4/7/7)。將混合物在60℃下加熱的同時攪拌16小時。LCMS顯示水解完成，之後將混合物冷卻，且用甲酸淬滅反應，達到約pH 6。將混合物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18；移動相：經6分鐘水 + 0.225%甲酸中18%至48% CH 3CN作為梯度)來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且凍乾隔夜，得到呈白色固體狀之標題產物(27%產率)。LCMS (ESI) m/z527 (M+1) +。
表2中之以下化合物係以與 實 例1類似之方式，在步驟1中用表中相應市售胺替代1-胺基環丙烷甲酸甲酯，接著若適用，如以上步驟2中所述使酯水解製備。 表2
實例 使用之中間物 結構 MW MS (ESI+)
實例 2 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 549.66 550 (M+1) +
實例 3 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 511.66 512 (M+1) +
實例 4 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 549.66 550 (M+1) +
實例 5 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺 549.66 550 (M+1) +
實例 6 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲醯胺 534.65 535 (M+1) +
實例 7 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(噻唑l-2-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(噻唑l-2-基甲基)苯甲醯胺 539.69 540 (M+1) +
實例 8 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 536.66 538 (M+1) +
實例 9 (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 或 (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 500.59 501 (M+1) +
實例 10 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 528.64 529 (M+1) +
實例 11 (S)-3-((4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 622.75 623 (M+1) +
實例 12 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 512.28 513 (M+1) +
實例 13 NH 3 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 442.55 443 (M+1) +
實例 14 NH 3 (S)-4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯甲醯胺 403.52 404 (M+1) +
實例 15 NH 3 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 426.55 427 (M+1) +
實例 16 ((4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-脯胺酸 551.62 552 (M+1) +
實例 17 (4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-脯胺酸 551.62 552 (M+1) +
實例 18 (4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮 523.61 524 (M+1) +
實例 19 (S)-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲酮 533.65 534 (M+1) +
實例 20 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺 557.62 558 (M+1) +
實例 21 NH 3 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟苯甲醯胺 471.51 472 (M+1) +
實例 22 (S)-2-(1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈 532.62 533 (M+1) +
實例 23 (S)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈 518.6 519 (M+1) +
實例 24 (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮 575.61 576 (M+1) +
實例 25 (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮 561.59 562 (M+1) +
實例 26 (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮 529.24 530(M+1) +
實例 27 4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯甲醯胺 549.58 550 (M+1) +
實例 28 (S)-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 534.6 535 (M+1) +
實例 29 (S)-N-(環丙基甲基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 507.27 508 (M+1) +
實例 30 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺 577.59 578 (M+1) +
實例 31 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺 587.62 588 (M+1) +
實例 32 (S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 518.25 519 (M+1) +
實例 33 (S)-N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 557.62 558 (M+1) +
實例 34 (S)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 519.63 520 (M+1) +
實例 35 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 523.61 524 (M+1) +
實例 36 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺 509.59 510 (M+1) +
實例 37 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺 481.58 482 (M+1) +
實例 38 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺 543.6 544 (M+1) +
實例 39 (S)-N-環丁基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 507.61 508 (M+1) +
實例 40 (S)-N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 493.59 494 (M+1) +
實例 41 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-苯基苯甲醯胺 529.62 530 (M+1) +
實例 42 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 535.55 536 (M+1) +
實例 43 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺 549.58 550 (M+1) +
實例 44 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺 481.58 482 (M+1) +
實例 45 NH 3 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 453.52 454 (M+1) +
實例 46 MeNH 2 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺 467.55 468 (M+1) +
實例 47 NH 3 (S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶甲醯胺 472.5 495 (M+23) +
實例 48 NH 3 (S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶甲醯胺 454.51 477 (M+23) +
實例 49 (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 或 (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 510.26 511 (M+1) +
實例50：此實例係根據如本文所述之方法A製備。
實例 50 (S)-6-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)異喹啉-1(2H)-酮 477.55 478 (M+1)
實例51-75：此等實例係根據如本文所述之方法D製備。
實例 結構 MW MS (ESI+)
實例 51 (R)-6-(6-(3,3-二氟環丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 535.55 536 (M+1) ⊕
實例 52 (S)-6-(6-(3,3-二氟環丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 535.55 536 (M+1) ⊕
實例 53 (R)-6-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 549.58 550 (M+1) ⊕
實例 54 (S)-6-(6-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 549.58 550 (M+1) ⊕
實例 55 (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 515.57 516 (M+1) ⊕
實例 56 (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 515.57 516 (M+1) ⊕
實例 57 (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 501.54 502 (M+1) ⊕
實例 58 (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 501.54 502 (M+1) ⊕
實例 59 6-(6-(環丙基甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 499.57 500 (M+1) ⊕
實例 60 (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 527.5 528 (M+1) ⊕
實例 61 (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 527.5 528 (M+1) ⊕
實例 62 (R)-2-((5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)乙酸 503.51 504 (M+1) ⊕
實例 63 (S)-2-((5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)乙酸 503.51 504 (M+1) ⊕
實例 64 5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟吡啶-2-醇 445.48 446 (M+1) ⊕
實例 65 6-(6-(苯甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 535.6 536 (M+1) ⊕
實例 66 (R)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 459.5 460 (M+1) ⊕
實例 67 (S)-2,2-二氟-6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 459.5 460 (M+1) ⊕
實例 68 2-(4-((2R,4s,6S)-2-(2-羥基丙烷-2-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇 或 2-(4-((2S,4r,6S)-2-(2-羥基丙烷-2-基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇 490.68 491 (M+1) ⊕
實例 69 (2R,4s,6S)-6-(4-(羥基甲基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-6-(4-(羥基甲基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 429.55 430 (M+1) ⊕
實例 70 (S)-2-(4-(6-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)苯基)丙-2-醇 418.57 420 (M+1) ⊕
實例 71 (S)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-2-醇 427.49 428 (M+1) ⊕
實例 72 (R)-5-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-2-醇 427.49 428 (M+1) ⊕
實例 73 (S)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙-1-醇 466.56 467 (M+1) ⊕
實例 74 (S)-2-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)丙-2-醇 468.58 469 (M+1) ⊕
實例 75 (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)甲醇 440.53 441 (M+1) ⊕
實例 結構 MW MS (ESI+)
實例 76 (S)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺 529.62 531 (M+1) ⊕
實例 77 (S)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)苯甲醯胺 467.55 469 (M+1) ⊕
實例 78 (S)-N-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)環丙烷甲醯胺 493.59 495 (M+1) ⊕
實例 結構 MW MS (ESI+)
實例 79 2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 489.58 490 (M+1) ⊕
實例 80 4-((6-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-3-基)磺醯基)嗎啉 559.67 560 (M+1) ⊕
實例 81 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N,N-二甲基苯磺醯胺 517.63 518 (M+1) ⊕
實例 82 4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯磺醯胺 503.6 504 (M+1) ⊕
實例 83 (S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 488.59 489 (M+1) +
實例 84 (S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 502.62 503 (M+1) +
實例 結構 MW MS (ESI+)
實例 85 (S)-1-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 534.6 535 (M+1) ⊕
實例 86 (S)-3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 494.53 495 (M+1) ⊕
實例 87 (S)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷 490.59 491 (M+1) ⊕
實例 88 (S)-3-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 503.58 504 (M+1) ⊕
實例 89 (S)-6-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 503.58 504 (M+1) ⊕
實例90：製備(2R,4s,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈或(2R,4r,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈
向4-((6 S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸(1.0當量)及2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(2.0當量)於DMF (0.06 M)中之溶液中添加EDCI (1.5當量)、HOBt (1.5當量)及DIPEA (3.0當量)。將懸浮液在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用H 2O洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18；移動相：經7分鐘水 + 0.1% NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3中60%至90% CH 3CN作為梯度)來純化。將含有溶析份之所需產物濃縮且真空乾燥，得到白色固體(35.6%產率)。LCMS (ESI) m/z548 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.66 (m, 4H), 7.17 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.21-4.29 (m, 2H), 3.88 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.33 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.24 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.42 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 4H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 1H), 0.68-0.74 (m, 1H), 0.47-0.54 (m, 1H), 0.12-0.18 (m, 1H)。
表3中之以下化合物係以與 實例90類似之方式，用下表中之相應市售胺中間物替代2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷來製備。 表3
實例 中間物 結構 MW MS (ESI+)
實例 91 或 2-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸 或 2-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸 584.30 585 (M+1) ⊕
實例 92 或 N-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-O-甲基絲胺酸 或 N-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-O-甲基絲胺酸 544.27 545 (M+1) ⊕
實例 93 或 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸 或 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸 540.27 541 (M+1) ⊕
實例 94 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 538.29 539 (M+1) ⊕
實例 95 或 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸 或 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丙烷-1-甲酸 536.28 537 (M+1) ⊕
實例 96 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 522.30 523 (M+1) ⊕
實例 97 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲醯胺 563.29 564 (M+1) ⊕
實例 98 或 (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-苯丙胺酸 或 (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-苯丙胺酸 590.29 591 (M+1) ⊕
實例 99 或 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸 或 3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸 542.25 543 (M+1) ⊕
實例 100 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 512.28 513 (M+1) ⊕
實例 101 或 4-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸 或 4-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸 556.27 557 (M+1) ⊕
實例 102 或 4-((2R,4s,6S)-7-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-7-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 516.23 517 (M+1) ⊕
實例 103 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 526.29 527 (M+1) ⊕
實例 104 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺 526.29 527 (M+1) ⊕
實例 105 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 524.28 525 (M+1) ⊕
實例 106 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 525.31 526 (M+1) ⊕
實例 107 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)苯甲醯胺 534.27 535 (M+1) ⊕
實例 108 或 (S)-2-胺基-3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸 或 (S)-2-胺基-3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸 529.27 530 (M+1) ⊕
實例 109 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺 526.29 527 (M+1) ⊕
實例 110 或 N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 522.27 523 (M+1) ⊕
實例 111 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 563.29 564 (M+1) ⊕
實例 112 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 559.29 560 (M+1) ⊕
實例 113 或 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸 或 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸 550.29 551 (M+1) ⊕
實例 114 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺 559.29 560 (M+1) ⊕
實例 115 或 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸 或 3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸 552.27 553 (M+1) ⊕
實例 116 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺 559.29 560 (M+1) ⊕
實例 117 或 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸 或 3-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丙酸 514.23 515 (M+1) ⊕
實例 118 或 2-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸 或 2-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸 556.27 557 (M+1) ⊕
實例 119 或 (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-丙胺酸 或 (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-D-丙胺酸 514.26 515 (M+1) ⊕
實例 120 或 (4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-丙胺酸 或 (4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-L-丙胺酸 514.26 515 (M+1) ⊕
實例 121 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 534.3 535 (M+1) ⊕
實例 122 或 N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 571.27 572 (M+1) ⊕
實例 123 或 (4-((2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 或 (4-((2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 543.2    544 (M+1) ⊕
實例 124 或 4-((2R,4s,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 553.28 554 (M+1) ⊕
實例 125 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 535.3 536 (M+1) ⊕
實例 126 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲醯胺 535.3 536 (M+1) ⊕
實例 127 或 N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 507.3 508 (M+1) ⊕
實例 128 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 533.3 534 (M+1) ⊕
實例 129 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 521.3 522 (M+1) ⊕
實例 130 或 (4-((2R,4s,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 或 (4-((2R,4r,6S)-2-(二氟甲基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 525.2    526 (M+1) ⊕
實例 131 或 (R)-4-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸 或 (R)-4-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)嗎啉-2-甲酸 556.3    557 (M+1) ⊕
實例 132 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 547.3 548 (M+1) ⊕
實例 133 或 N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 525.3 526 (M+1) ⊕
實例 134 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡咯啶-3-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(吡咯啶-3-基)苯甲醯胺 521.3    522 (M+1) ⊕
實例 135 或 4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺 498.3 499 (M+1) ⊕
實例 136 或 (2S,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 525.3 526 (M+1) ⊕
實例 137 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-哌啶-3-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-哌啶-3-基)苯甲醯胺 535.3    536 (M+1) ⊕
實例 138 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 523.3 524 (M+1) ⊕
實例 139 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 537.3 538 (M+1) ⊕
實例 140 (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)甘胺酸 511.2    512 (M+1) ⊕
實例 141 或 4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 529.3 530 (M+1) ⊕
實例 142 或 N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 525.3 526 (M+1) ⊕
實例 143 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 551.3 552 (M+1) ⊕
實例 144 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 541.3 542 (M+1) ⊕
實例 145 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 525.3 526 (M+1) ⊕
實例 146 或 (2S,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 512.3 513 (M+1) ⊕
實例 147 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲醯胺 536.3 537 (M+1) ⊕
實例 148 (S)-N-環丙基-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 493.2 494 (M+1) ⊕
實例 149 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺 526.3 527 (M+1) ⊕
實例 150 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯甲醯胺 526.3 527 (M+1) ⊕
實例 151 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲醯胺 539.3 540 (M+1) ⊕
實例 152 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-乙基苯甲醯胺 539.3 540 (M+1) ⊕
實例 153 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 542.3 543 (M+1) ⊕
實例 154 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-環丙基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-環丙基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 551.3 552 (M+1) ⊕
實例 155 或 4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺 546.3 547 (M+1) ⊕
實例 156 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 537.3 538 (M+1) ⊕
實例 157 或 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺基)丙酸 或 3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺基)丙酸 528.3 529 (M+1) ⊕
實例 158 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯甲醯胺 567.4 568 (M+1) ⊕
實例 159 或 4-((2R,4s,6S)-7-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-7-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 559.3 560 (M+1) ⊕
實例 160 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 605.3 606 (M+1) ⊕
實例 161 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺 561.3 562 (M+1) ⊕
實例 162 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 593.3 594 (M+1) ⊕
實例 163 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 551.3 552 (M+1) ⊕
實例 164 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 551.3 552 (M+1) ⊕
實例 165 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 530.3 531 (M+1) ⊕
實例 166 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-2-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 530.3 531 (M+1) ⊕
實例 167 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺 593.3 594 (M+1) ⊕
實例 168 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 569.3 570 (M+1) ⊕
實例 169 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯甲醯胺 555.3 556 (M+1) ⊕
實例 170 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 511.3 512 (M+1) ⊕
實例 171 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺 511.3 512 (M+1) ⊕
實例 172 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 551.3 552 (M+1) ⊕
實例 173 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 537.3 538 (M+1) ⊕
實例 174 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-氰基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-氰基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 507.3 508 (M+1) ⊕
實例 175 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 539.3 540 (M+1) ⊕
實例 176 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺 593.3 594 (M+1) ⊕
實例 177 或 6-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 或 6-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 580.3 581 (M+1) ⊕
實例 178 或 6-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 或 6-(4-((2S,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 580.3 581 (M+1) ⊕
實例 179 或 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙酸 或 3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙酸 542.3 543 (M+1) ⊕
實例 180 或 2-(1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸 或 2-(1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸 540.3 541 (M+1) ⊕
實例 181 或 1-((4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟苯甲醯胺基)甲基)環丁烷-1-甲酸 或 1-((4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟苯甲醯胺基)甲基)環丁烷-1-甲酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 182 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 581.3 582 (M+1) ⊕
實例 183 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺 或 N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-甲基苯甲醯胺 525.3 526 (M+1) ⊕
實例 184 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 530.3 531 (M+1) ⊕
實例 185 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-3-氟-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯甲醯胺 530.3 531 (M+1) ⊕
實例 186 或 N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 539.3 540 (M+1) ⊕
實例 187 或 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 或 1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 188 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-N-嗎啉基乙基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-N-嗎啉基乙基)苯甲醯胺 555.3 556 (M+1) ⊕
實例 189 或 N-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 567.3 568 (M+1) ⊕
實例 190 或 N-(1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 或 N-(1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 553.3 554 (M+1) ⊕
實例 191 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 或 4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 619.3 620 (M+1) ⊕
實例 192 或 (S)-3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸 或 (S)-3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸 528.3 529 (M+1) ⊕
實例 193 或 (2S,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 525.3 526 (M+1) ⊕
實例 194 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 553.3 554 (M+1) ⊕
實例 195 或 2-((S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸 或 2-((S)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 196 或 2-((R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸 或 2-((R)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-2-基)乙酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 197 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 539.3 540 (M+1) ⊕
實例 198 或 (R)-3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸 或 (R)-3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)丁酸 528.3 529 (M+1) ⊕
實例 199 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 565.3 566 (M+1) ⊕
實例 200 6-(4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 591.3 592 (M+1) ⊕
實例 201 6-(4-((S)-2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 591.3 592 (M+1) ⊕
實例 202 或 6-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺 或 6-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺 513.3 514 (M+1) ⊕
實例 203 或 6-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺 或 6-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)菸鹼醯胺 513.3 514 (M+1) ⊕
實例 204 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 580.3 581 (M+1) ⊕
實例 205 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 567.3 568 (M+1) ⊕
實例 206 或 3-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-3-甲基丁酸 或 3-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)-3-甲基丁酸 542.3 543 (M+1) ⊕
實例 207 或 (2R,4s,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 588.3 589 (M+1) ⊕
實例 208 或 (R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸 或 (R)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 209 或 (S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸 或 (S)-1-(4-((2R,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)哌啶-3-甲酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 210 或 2-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 或 2-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 566.3 567 (M+1) ⊕
實例 211 (S)-(4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮 534.3 535 (M+1) ⊕
實例 212 (S)-N-(2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺 536.3 537 (M+1) ⊕
實例 213 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 565.3 566 (M+1) ⊕
實例 214 或 (2R,4s,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 581.3 582 (M+1) ⊕
實例 215 (S)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 548.3 549 (M+1) ⊕
實例 216 或 (R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸 或 (R)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸 540.3 541 (M+1) ⊕
實例 217 或 (S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸 或 (S)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-甲酸 540.3 541 (M+1) ⊕
實例 218 或 2-((S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 或 2-((S)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 219 或 2-((R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 或 2-((R)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 220 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-6-(4-(4-環丙基-3-側氧基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 565.3 566 (M+1) ⊕
實例 221 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 563.3 564 (M+1) ⊕
實例 222 或 (2S,4s,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-6-(4-((R)-4-環丙基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 581.3 582 (M+1) ⊕
實例 223 或 4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 或 4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)-N-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯甲醯胺 577.3 578 (M+1) ⊕
實例 224 或 (2R,4s,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 575.4 576 (M+1) ⊕
實例 225 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-6-(4-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 573.3 574 (M+1) ⊕
實例 226 或 (2S,4s,6S)-6-(4-(6-氰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-6-(4-(6-氰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 558.3 559 (M+1) ⊕
實例 227 或 (2R,4s,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2R,4r,6S)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 561.3 562 (M+1) ⊕
實例 228 或 1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 或 1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 229 或 2-((S)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 或 2-((S)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 230 或 2-((R)-1-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 或 2-((R)-1-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)乙酸 554.3 555 (M+1) ⊕
實例 231 或 4-(4-((2R,4s,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸 或 4-(4-((2S,4r,6S)-2-氰基-7-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸 594.3 595 (M+1) ⊕
實例 232 或 (2R,4s,6S)-6-(4-(6-環丁基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 或 (2S,4r,6S)-6-(4-(6-環丁基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-7-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲腈 587.4 588 (M+1) ⊕
實例234：人類C3bBb酶分析
在生化分析中評估本文所揭示之化合物抑制人類C3bBb之效力。為在活體外產生活性C3bBb複合物，將經純化之人類C3b (補體Technology，A114)、CFB (補體Technology，A135)及CFD (補體Technology，A136)以1:1:1之比率混合至各在C3bBb分析緩衝液(PBS pH 7.4、100 µM NiCl 2、0.05% (w/v) CHAPS)中1 µM之最終濃度。將反應混合物在旋轉平台上室溫培育30分鐘。培育後，取樣，以使用多株抗人類因子B抗體(Quidel，A311)進行西方墨點法來確認CFB之裂解，且將剩餘的反應立即等分在冰上且儲存在-80℃。在酶分析當日，在C3bBb分析緩衝液中製備含有3 nM C3bBb複合物及1 µM經純化之人類C3 (補體Technology，A113)之反應混合物。將化合物在100% DMSO中連續稀釋3倍，以獲得10點劑量反應曲線。將0.5 µL等份的稀釋化合物溶液轉移至錐形底96孔盤中，接著將49.5 µL反應混合物添加至各孔中以引發反應。將盤在室溫下培育1小時。藉由將0.5 µL蛋白酶抑制劑混合物(Thermo Fisher，75446)添加至各孔中來終止反應。使用MicroVue C3a Plus EIA ELISA套組(Quidel，A031)量測C3bBb複合物自C3產生C3a。使用標準曲線計算各孔C3a濃度。使用基線(僅C3)及最大對照(DMSO代替化合物)產生抑制百分比值，且使用4參數邏輯回歸計算各化合物之IC 50。下表3 (中行)顯示本文揭示之化合物所獲得的IC 50值。IC 50值根據效力分類：A≤25 nM，25 nM ＜B≤50 nM，50 nM ＜C ≤ 100 nM，100 nM ＜D ≤200 nM，200 nM ＜E，且「N.D.」意謂「未測得」。 實例235：人類血清MAC形成分析
使用正常人類血清進行MAC沈積分析，用於評估化合物在生理相關條件下之效力。在室溫下將黑色Maxisorp盤(Thermo Fisher，437111)用碳酸鹽緩衝液(pH 9.5，Sigma，C3041)中之0.5 mg/mL預活化酵母聚醣(補體Technology，B400)塗佈隔夜。將化合物在100% DMSO中連續稀釋3倍，以獲得10點劑量反應曲線。將正常人類血清(補體Technology，NHS)以含有20 mM EGTA或20 mM EDTA之明膠緩衝液(4.2 mM HEPES pH 7.4、0.15 mM CaCl 2、141 mM NaCl、4.5 mM MgCl 2、0.1%明膠)稀釋至50% (v/v)。在錐形底96孔盤中，混合1 µL化合物及99 µL血清-EGTA。血清-EDTA用作基線對照。將血清-化合物混合物在室溫下培育15分鐘，接著轉移至經洗滌之酵母聚醣盤以在37℃下補體活化30分鐘。藉由傾析反應混合物且添加阻斷緩衝液(Thermo Fisher，37539) 20分鐘終止反應。使用在含0.05% Tween-20之磷酸鹽緩衝鹽水(PBST)中稀釋的0.2 µg/mL小鼠抗人類C9新抗原決定基單株抗體(Thermo Fisher，MA5-33373)偵測ELISA盤上MAC之形成。使用PBST中1:2000之山羊抗小鼠IgG-HRP抗體(Thermo Fisher，A16072)作為二級抗體。洗滌後，使用QuantaBlu (Thermo Fisher，15169)在室溫下使反應顯色20分鐘。盤在325 nm激發波長及420 nm發射波長下讀取。使用基線(EDTA-血清)及最大對照(EGTA-血清)產生抑制百分比值。使用4參數邏輯迴歸計算各化合物之IC 50。下表4 (最後一行)顯示本文揭示之化合物所獲得的IC 50值。IC 50值根據效力分類：0＜A≤100 nM，100 nM ＜B≤200 nM，200 nM ＜C ≤300 nM，300 nM ＜D ≤500 nM，500 nM ＜E，且「N.D.」意謂「未測得」。 表4：
實例編號 人類 C3b:Bb IC 50 平均值 (nM) 人類血清 MAC 形成 IC 50 平均值 (nM)
實例 1 A N.D.
實例 2 A N.D.
實例 3 A N.D.
實例 4 A N.D.
實例 5 A N.D.
實例 6 A N.D.
實例 7 A A
實例 8 A B
實例 9 A B
實例 10 A A
實例 11 A C
實例 12 A B
實例 13 A A
實例 14 B A
實例 15 A A
實例 16 B B
實例 17 C A
實例 18 B B
實例 19 A B
實例 20 A B
實例 21 A B
實例 22 A B
實例 23 A B
實例 24 A B
實例 25 A A
實例 26 A B
實例 27 A B
實例 28 B D
實例 29 A A
實例 30 A D
實例 31 A E
實例 32 A D
實例 33 A D
實例 34 A D
實例 35 A C
實例 36 A N.D.
實例 37 B D
實例 38 A B
實例 39 A B
實例 40 A B
實例 41 A C
實例 42 A A
實例 43 A B
實例 44 A B
實例 45 A B
實例 46 A C
實例 47 C E
實例 48 A B
實例 49 A B
實例 50 A D
實例 51 N.D. N.D.
實例 52 N.D. N.D.
實例 53 N.D. N.D.
實例 54 N.D. N.D.
實例 55 N.D. N.D.
實例 56 N.D. N.D.
實例 57 N.D. N.D.
實例 58 N.D. N.D.
實例 59 N.D. N.D.
實例 60 E N.D.
實例 61 E N.D.
實例 62 E N.D.
實例 63 D E
實例 64 N.D. N.D.
實例 65 N.D. N.D.
實例 66 N.D. N.D.
實例 67 D E
實例 68 A D
實例 69 A B
實例 70 D B
實例 71 E N.D.
實例 72 D C
實例 73 A B
實例 74 A A
實例 75 A B
實例 76 A D
實例 77 A B
實例 78 A C
實例 79 A A
實例 80 A E
實例 81 A E
實例 82 A D
實例 83 A D
實例 84 A A
實例 85 A D
實例 86 A B
實例 87 B E
實例 88 B B
實例 89 E E
實例 90 A A
實例 91 A A
實例 92 A B
實例 93 A B
實例 94 A B
實例 95 A B
實例 96 A A
實例 97 A B
實例 98 A B
實例 99 A A
實例 100 A B
實例 101 A A
實例 102 A C
實例 103 A C
實例 104 A A
實例 105 A B
實例 106 A B
實例 107 A B
實例 108 A C
實例 109 A B
實例 110 A B
實例 111 A C
實例 112 A A
實例 113 A D
實例 114 A A
實例 115 A C
實例 116 E A
實例 117 A C
實例 118 A B
實例 119 A B
實例 120 A B
實例 121 A A
實例 122 A C
實例 123 A B
實例 124 A B
實例 125 A B
實例 126 A B
實例 127 A E
實例 128 A B
實例 129 A N.D.
實例 130 A B
實例 131 A A
實例 132 A B
實例 133 A B
實例 134 A C
實例 135 A B
實例 136 A B
實例 137 A B
實例 138 A A
實例 139 A A
實例 140 A B
實例 141 A A
實例 142 A B
實例 143 A B
實例 144 A B
實例 145 A D
實例 146 A B
實例 147 A B
實例 148 A E
實例 149 A B
實例 150 A B
實例 151 A B
實例 152 E   
實例 153 A A
實例 154 A B
實例 155 A A
實例 156 A B
實例 157 A B
實例 158 A A
實例 159 A A
實例 160 A A
實例 161 A C
實例 162 A A
實例 163 A A
實例 164 A B
實例 165 A A
實例 166 A A
實例 167 A A
實例 168 A A
實例 169 A A
實例 170 A A
實例 171 A A
實例 172 A A
實例 173 A A
實例 174 A A
實例 175 A B
實例 176 A A
實例 177 A A
實例 178 A A
實例 179 A A
實例 180 A A
實例 181 A B
實例 182 A B
實例 183 A A
實例 184 A A
實例 185 A A
實例 186 A D
實例 187 A A
實例 188 A A
實例 189 A A
實例 190 A A
實例 191 A A
實例 192 A A
實例 193 A A
實例 194 A A
實例 195 A A
實例 196 A B
實例 197 N.D. A
實例 198 N.D. A
實例 199 A A
實例 200 A A
實例 201 A A
實例 202 A A
實例 203 A A
實例 204 A A
實例 205 A A
實例 206 A A
實例 207 A A
實例 208 A A
實例 209 A B
實例 210 A N.D.
實例 211 A N.D.
實例 212 A N.D.
實例 213 A N.D.
實例 214 A A
實例 215 A A
實例 216 A N.D.
實例 217 A N.D.
實例 218 A N.D.
實例 219 A N.D.
實例 220 A N.D.
實例 221 A N.D.
實例 222 A N.D.
實例 223 A N.D.
實例 224 A N.D.
實例 225 A N.D.
實例 226 A N.D.
實例 227 A N.D.
實例 228 A N.D.
實例 229 A N.D.
實例 230 A N.D.
實例 231 A N.D.
實例 232 A N.D.
實例236：另外的人類血清MAC形成分析
使用正常人類血清進行MAC沈積分析，用於評估化合物在生理相關條件下之效力。在室溫下將黑色Maxisorp盤(Thermo Fisher，437111)用碳酸鹽緩衝液(pH 9.5，Sigma，C3041)中之0.5 mg/mL預活化酵母聚醣(補體Technology，B400)塗佈隔夜。將化合物在100% DMSO中連續稀釋3倍，以獲得10點劑量反應曲線。將正常人類血清(補體Technology，NHS)以含有20 mM EGTA或20 mM EDTA之明膠緩衝液(4.2 mM HEPES pH 7.4、0.15 mM CaCl2、141 mM NaCl、4.5 mM MgCl2、0.1%明膠)稀釋至50% (v/v)。在錐形底96孔盤中，混合1 µL化合物及99 µL血清-EGTA。血清-EDTA用作基線對照。將血清-化合物混合物在室溫下培育15分鐘，接著轉移至經洗滌之酵母聚醣盤以在37℃下補體活化25分鐘。藉由傾析反應混合物且添加阻斷緩衝液(Thermo Fisher，37539) 20分鐘終止反應。使用在含0.05% Tween-20之磷酸鹽緩衝鹽水(PBST)中稀釋的0.2 µg/mL小鼠抗人類C9新抗原決定基單株抗體(Thermo Fisher，MA5-33373)偵測ELISA盤上MAC之形成。使用PBST中1:2000之山羊抗小鼠IgG-HRP抗體(Thermo Fisher，A16072)作為二級抗體。洗滌後，使用QuantaBlu (Thermo Fisher，15169)在室溫下使反應顯色20分鐘。盤在325 nm激發波長及420 nm發射波長下讀取。使用基線(EDTA-血清)及最大對照(EGTA-血清)產生抑制百分比值。使用4參數邏輯迴歸計算各化合物之IC50。下表5顯示本文揭示之所選化合物所獲得的IC 50值。IC 50值根據效力分類：0＜A≤100 nM，100 nM ＜B≤200 nM，200 nM ＜C ≤300 nM，300 nM ＜D ≤500 nM，且500 nM ＜E。 表5：
實例編號 人類血清低活化 IC 50 平均值 (nM)
實例 90 A
實例 197 A
實例 210 A
實例 211 A
實例 213 A
實例 214 A
實例 215 A
實例 216 A
實例 217 A
實例 218 A
實例 219 A
實例 220 A
實例 221 A
實例 222 A
實例 223 A
實例 224 A
實例 225 A
實例 226 A
實例 227 A
實例 228 A
實例 229 A
實例 230 A
實例 231 A
實例 232 A
實例237：C3bBb酶跳躍稀釋分析
在C3bBb酶跳躍稀釋分析中檢查化合物滯留時間。C3bBb係用商業獲得之人類C3b (補體Technologies，A114)及人類FB (補體Technologies，A135)在內部產生的。將本文所述之化合物(例如，式I化合物)在DMSO中連續稀釋，且將1 μL經稀釋之化合物添加至分析緩衝液中之50 μL C3bBb (2 nM)，該分析緩衝液由pH 7.4 PBS、100 μM NiCl 2及0.05% (w/v) CHAPS組成。室溫培育15分鐘後，將10 µL化合物-酶混合物與等體積之2 µM人類C3 (補體Technologies，A113)在分析緩衝液中混合。對於跳躍稀釋，將1 µL化合物-酶混合物添加至1.05 µM之19 µL C3中。室溫培育1小時後，藉由添加蛋白酶抑制劑混合物終止反應。根據製造商之方案(Quidel，A031)使用MicroVue C3a Plus EIA套組量測所產生之C3a量。自標準曲線計算C3a之量且針對化合物濃度繪圖以確定IC 50值。 實例238：用於膜攻擊複合體(MAC)形成定量之50%人類全血分析
自健康志願者身上收集人類全血，且立即使用50 µg/mL凝血酶特異性抑制劑水蛭素(Creative BioMart，#Hirudin-02)進行抗凝血。將含有2 mM MgCl 2及10 mM EGTA或EDTA之明膠Veronal緩衝液(GVB) (補體Technology公司，#B103)以等體積添加至全血中，以允許替代路徑特異性補體活化(EGTA)，或用作陰性對照(EDTA)。接著將抗凝血之50%全血混合物添加至存在或不存在用DMSO (1%最終(v/v))連續稀釋之化合物的96孔盤中，且在室溫下培育15分鐘(21-25℃，室溫)。替代路徑藉由添加最終濃度為1 mg/mL之預活化酵母聚醣A (補體Technology公司，#B400)來起始，其中反應混合物在37℃下培育70分鐘，然後立即添加等體積的於GVB中之50 mM EDTA，以停止活化之補體反應。將整個停止之反應混合物轉移至96孔盤(Nunc Maxisorp)且培育1小時以用於C9 ELISA偵測。塗佈後吸出反應混合物之後，立即在室溫下使用StartingBlock T20緩衝液(ThermoFisher，#37539)阻斷盤20分鐘，然後用含有0.05% (v/v) Tween-20之PBS (PBS-T)進行洗滌步驟。使用PBS-T中0.2 µg/mL之小鼠抗人類C9單株抗體(ThermoFisher，#MA5-33373)作為初級抗體，且培育1小時，然後進行PBS-T洗滌，且添加0.5 µg/mL辣根過氧化物酶(HRP)結合之山羊抗小鼠IgG二級抗體(ThermoFisher，#A16072)，歷時45分鐘。最終洗滌後，使用QuantaBlu螢光過氧化物酶受質偵測(ThermoFisher，#15169)使反應顯色，且使用FlexStation 3微定量盤式讀數器(Molecular Devices)在325 nm激發波長及420 nm發射波長下讀取盤。藉由用含有EDTA之陰性對照對所有值進行基線校正且將所有值針對含有EGTA之不含化合物之陽性對照進行正規化來計算抑制百分比值。使用四參數邏輯迴歸劑量反應模型計算IC 50值。 實例239：替代補體路徑之Wieslab分析
使用Wieslab補體替代路徑套組(Svar，COMPLAP330RUO)根據製造商之方案檢查本文所述之化合物(例如式I化合物)抑制替代路徑中C5b-9形成的能力。簡言之，將人類血清(補體Technology，NHS)用稀釋劑AP稀釋1/18，且添加至在DMSO中連續稀釋之化合物(最終1% (v/v))中。化合物在室溫下預培育15分鐘後，接著將樣品轉移至預塗佈之盤且在37℃下培育60分鐘。將盤用洗滌緩衝液洗滌三次，且與100 µL結合物在室溫下培育30分鐘，然後再洗滌三次。接著將盤與100 µL受質溶液在室溫下再培育30分鐘，然後在FlexStation 3微定量盤式讀數器(Molecular Devices)上量測405 nm下之吸光度。將吸光度針對DMSO對照正規化，且針對化合物濃度繪圖以確定IC 50值。 實例234：用於化合物藥效學評估之大鼠LPS激發模型
研究用9週齡之雄性斯普雷格多利大鼠(Sprague Dawley rat) (Envigo RMS有限公司)進行。將脂多醣(來自鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)之LPS，Sigma，L6143)以50 µg/mL溶解在無菌0.9%鹽水中，且藉由腹膜內(i.p.)注射投與，每隻動物1 mL。將本文所述之化合物(例如式I化合物)在含有0.5% (w/v)甲基纖維素及0.1% (v/v) Tween 80之水中調配。注射LPS以誘導補體活性後兩小時，藉由口服管飼法以不同劑量投與化合物或媒劑。研究在化合物投與後4小時終止，持續時間為6小時。陰性或陽性對照動物分別以i.p.注射給予1 mL生理食鹽水或LPS，兩組對照組皆以口服管飼法接受媒劑。研究結束時，收集血漿及腎組織以進行PD評估。使用Jess Simple Western系統及大鼠補體C3d抗體(R&D Systems，AF2655)對稀釋之血漿及腎勻漿樣品進行分析。藉由Compass軟體量測各樣品之C3d帶的峰面積，且藉由總蛋白輸入進行正規化。使用陰性及陽性對照動物之平均值計算抑制百分比值。 實例241：用於功效評估之膜性腎病之大鼠被動型海曼腎炎模型(Rat Passive Heymann腎炎Model)
研究用9週齡之雄性斯普雷格多利大鼠(Envigo RMS有限公司)進行。經由靜脈內注射6 mL/kg綿羊抗大鼠Fx1A血清(Probetex，PTX-002S)誘發被動型海曼腎炎。化合物A，選定式I化合物，在含有0.5% (w/v)甲基纖維素及0.1% (v/v) Tween 80之水中配製。化合物A及/或媒劑藉由口服管飼法以5 mL/kg BID (12:12)或QD以不同劑量(通常0.1-100 mg/kg)投與，且投與在註射綿羊抗大鼠Fx1A血清之前24小時(預防性)或在註射綿羊抗大鼠Fx1A血清6天後(治療性)開始，視所需給藥方案而定。陰性或陽性對照動物分別經由靜脈內注射給予6 mL/kg之0.9%生理食鹽水或綿羊抗大鼠Fx1A血清，兩個對照組藉由口服管飼法接受媒劑。將大鼠置於代謝籠(Lab Products)中，且在註射綿羊抗大鼠Fx1A血清後4、7、10及14天的24小時內收集尿液。使用Bradford試劑(Sigma，B6916-500mL)、肌酸酐比色套組(Caymen Chemical，500701)及MesoScale大鼠腎損傷面板1 (MSD，K15162C)對稀釋之尿液樣品進行分析，分別評估蛋白尿、尿肌酸酐及尿液生物標記物。研究在註射綿羊抗大鼠Fx1A血清後14天終止，且在研究結束時收集腎組織進行PD評估。使用Jess Simple Western系統及大鼠補體C3d抗體(R&D Systems，AF2655)對稀釋之腎勻漿樣品進行分析。亦使用Simple Western及人類CFB多株抗血清(與大鼠交叉反應；Quidel，A311)量測尿液樣品中之CFB活化產物Ba的豐度作為PD標記物。藉由Compass軟體量測各樣品之C3d或Ba帶的峰面積。使用陰性及陽性對照動物之平均值計算抑制百分比值。 實例242：CACO-2細胞株中之化合物滲透性
評估在酶分析中展示良好效力之補體因子B (CFB)抑制劑在Caco-2細胞中之活體外滲透性。Caco-2單層細胞在96孔Corning插入盤之聚乙烯膜上培養21-28天(接種密度：100,000個細胞/cm2)。將測試化合物在HBSS緩衝液(10 mM HEPES，pH 7.4)中稀釋至2 µM濃度，且添加至細胞單層之頂端或基底外側，且在細胞培養箱中於37℃下培育2小時。培育時間結束時，自對側獲得樣品，且藉由液相層析串聯質譜(LC-MS/MS)分析評估化合物水準，以確定表觀滲透係數Papp (A→B)、Papp (B→A)及流出比(ER = Papp (B→A) / Papp (A→B))。 實例243：肝細胞之活體外穩定性
使用失去母體方法(loss-of-parent approach)評估選定式I化合物在冷凍保存之肝細胞懸浮液中的活體外代謝穩定性。將最終濃度為0.3 µM之測試化合物與冷凍保存之肝細胞懸浮液(大鼠或人類；0.2 mL體積中0.1×10 6個細胞)在96孔盤中於37℃下培育長達2小時。在培育期間，在不同時間點獲得樣品且藉由LC-MS/MS分析來分析剩餘的母體化合物。根據剩餘母體百分比與時間曲線，計算半衰期、體外內在清除率及放大清除率值。亦評估選定式I化合物在犬及猴肝細胞懸浮液中之代謝穩定性。 實例244：化合物之CYP抑制評估
首先在活體外評估式I化合物抑制主要細胞色素P450 (CYP)酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4之潛力。將人類肝微粒體(150個供體，混合性別；0.2 mg/mL)與各CYP酶之相應探針受質混合物在30 µM測試化合物及NADPH (輔因子；1 mM)存在下在37℃下培育10分鐘。在培育結束時猝滅反應，且藉由LC-MS/MS評估代謝物形成，以確定IC 50(對CYP酶活性產生50%抑制之測試化合物濃度)。下表列出各CYP酶之探針受質及相應量測代謝物以及陽性對照抑制劑。
CYP 酶 探針受質 監測之代謝物 陽性對照
CYP1A2 非那西丁(Phenacetin) 乙醯胺酚(Acetaminophen) α-萘黃酮(α-Naphthoflavone)
CYP2C9 雙氯芬酸(Diclofenac) 4'-羥基雙氯芬酸 磺胺苯唑(Sulfaphenazole)
CYP2C19 S-美芬妥英(S-mephenytoin) 4'-羥基美芬妥英 (+)-N-3-苯甲基尼爾烷醇((+)-N-3-benzylnirvanol)
CYP2D6 右美沙芬(Dextromethorphan) 右啡烷(Dextrorphan) 奎寧定(Quinidine)
CYP3A4 咪達唑侖(Midazolam) 1'-羥基咪達唑侖 酮康唑(Ketoconazole)
在活體外進一步評估不同濃度(例如0.05-50 μM)選定式(I)化合物直接或以時間依賴性方式(TDI)抑制各主要細胞色素P450酶，諸如CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4之潛力。針對顯示時間依賴性抑制之任何CYP酶(IC 50變化≥1.5)，對化合物進行kinact/KI測定。下表列出各CYP酶之探針受質及相應量測代謝物以及直接及TDI陽性對照抑制劑。
CYP酶 探針受質 監測之代謝物 陽性對照 抑制劑類型
CYP1A2 非那西丁 乙醯胺酚 α-萘黃酮 直接抑制劑
呋拉茶鹼(Furafylline) TDI
CYP2B6 依非韋倫(Efavirenz) 8-羥基依非韋倫 奧芬那君(Orphenadrine) 直接抑制劑
苯環己哌啶(Phencyclidine) TDI
CYP2C8 阿莫地喹(Amodiaquine) N-去乙基阿莫地喹 孟魯司特(Montelukast) 直接抑制劑
吉非貝齊葡萄糖苷酸(Gemfibrozil glucuronide) TDI
CYP2C9 雙氯芬酸 4'-羥基雙氯芬酸 磺胺苯唑 直接抑制劑
替尼酸(Tienilic acid) TDI
CYP2C19 S-美芬妥英 4'-羥基美芬妥英 莫達非尼(Modafinil) 直接抑制劑
埃索美拉唑(Esomeprazole) TDI
CYP2D6 右美沙芬 右啡烷 奎寧定 直接抑制劑
帕羅西汀(Paroxetine) TDI
CYP3A4/5 睪固酮 6β-羥基睪固酮 酮康唑 直接抑制劑
醋竹桃黴素(Troleandomycin) TDI
CYP3A4/5 咪達唑侖 1'-羥基咪達唑侖 酮康唑 直接抑制劑
醋竹桃黴素 TDI
實例245：式(I)化合物之非臨床藥物動力學評估
評估選定式(I)化合物在大鼠之活體內藥物動力學及口服生體可用率。以合適調配物(例如，IV調配物為60% PEG400/40%水，PO調配物為0.5% methocel + 0.1% tween 80)向大鼠投與1 mg/kg IV及10 mg/kg PO劑量後，在長達24小時(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時)之不同時間點獲得血漿樣品，且藉由LC-MS/MS對化合物水準進行定量。藉由時間與血漿濃度資料之非房室分析(NCA)來估計藥物動力學參數(例如，CLp、Vdss、AUC0-24小時、口服生體可用率%)。另外，在PO投與後24小時獲得之大鼠腎組織中量測測試化合物之谷濃度以確定腎與血漿之比率(Kp，腎)。在大鼠藥物動力學研究中評估之所有化合物亦藉由使用超速離心方法評估血漿蛋白結合。接著使用大鼠血漿中之未結合分數(Fu)值來確定大鼠血漿中達到之未結合濃度。
在高等物種、諸如小獵犬及食蟹猴中亦評估選定式(I)化合物之藥物動力學性質，以指導藉由異速生長標度進行人類PK預測。
上述實例僅意欲為示例性的，且所屬領域技術人員將認識到或將能夠僅使用常規實驗來確定特定化合物、材料及程序之許多等同物。所有此類等同物均被認為在所主張之主題的範疇內且由所附申請專利範圍涵蓋。由於修改對於所屬領域技術人員而言為顯而易見的，因此所主張之主題僅受所附申請專利範圍之範疇限制。
(無)

Claims (66)

  1. 一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為苯基或5員或6員雜芳基； R x為鹵基、羥基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vS(O) tR 10、-R vCN、-R v-C(O)OR 7、-R vC(O)NR 8R 9、-R vS(O) tNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10、-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基，其中-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基之該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或 R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b； R 3為鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 5為-R w-鹵基、-R w氰基-、-R w-C 1-3烷基、-R w-氘C 1-3烷基、-R w-鹵C 1-3烷基、-R w-氰基C 1-3烷基、-R w-羥基C 1-3烷基、C 3-5環烷基、3員至5員雜環基、氘C 3-5環烷基、-R wOH、-R w-O-C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基，其中該C 3-5環烷基、該3員至5員雜環基、-R w-OC 1-3烷基之該C 1-3烷基或-R w-S-C 1-3烷基之該C 1-3烷基視情況經一個至七個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基或羥基； R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵C 1-3烷氧基； R 7為氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、該鹵C 1-6烷基、-R u-C 3-6環烷基之該C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基之該3員至6員雜環基、-R u-芳基之該芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； 各R 8獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵C 1-6烷基；且R 9為氫、-R u-C 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基、-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；或 R 8及R 9連同其附接之氮原子一起形成3員至12員雜環基或5員至6員雜芳基，其中該3員至12員雜環基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R 10為-R uC 1-6烷基、-R u鹵C 1-6烷基-R u氰基C 1-6烷基、-R uCOOR 13、-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基，其中-R u-C 3-6環烷基、-R u-3員至6員雜環基、-R u-6員芳基或-R u-5員至6員雜芳基之該C 3-6環烷基、該3員至6員雜環基、該6員芳基或該5員至6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； 各R 11、R 11a、R 11b及R 12獨立地為鹵基、氰基、側氧基、羥基、胺基、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、羥基、C 1-3烷氧基、鹵C 1-3烷氧基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 1-3烷基氧基、C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷硫基、鹵C 1-3烷氧基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基；或兩個R 11基團或兩個R 12基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基、3員至6員雜環基或側氧基，其中該C 3-5環烷基或該3員至6員雜環基視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基取代； 各R 12a獨立地為C 1-3烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、C 3-5環烷基、C 1-3烷基磺醯基、鹵C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基亞磺醯基或鹵C 1-3烷基亞磺醯基； 各R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； 各R 14獨立地為C 1-6烷基、氘C 1-3烷基、鹵C 1-6烷基、氰基C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基； R 15為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R 16為視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b； 各R u及R v獨立地不存在或為具有式-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、鹵基、胺基、C 1-3烷基、鹵C 1-3烷基、C 3- 6環烷基、3員至6員雜環基、6員芳基、5員至6員雜芳基、C 3- 6環烷基C 1-3烷基、3員至6員雜環基C 1-3烷基、6員芳基C 1-3烷基或5員至6員雜芳基C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基； R w不存在或為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸環丙基、伸環丁基，視情況經一個至三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基或羥基； k為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 各t獨立地為1或2；且 各z獨立地為0、1或2；其中當環A為苯基或吡啶基時，則R 1不為-COOH。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vS(O) tR 10、-R vCN、-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z-C(O)OR 7、-R vC(O)NR 8R 9、-R vS(O) tNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10、-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基，其中-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基之該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R a、R b、R c、R d、R v、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9R 10、R 5、R 6R 12、R 12a、t及z如請求項1所述。
  3. 如請求項1之化合物，其中當環A為苯基或吡啶基；R 1為-R v-C(O)OR 7，且R 7為氫時，則R v為-(CR cR d) z-C(R a)(R b)-(CR cR d) z-；且R a、R b、R c、R d及z如請求項1所述。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該C 3- 6環烷基或該3員至6員雜環基經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 11、R 11a及R 11b；且R 11、R 11a及R 11b如請求項1所述。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 2a及R 2b連同其附接之碳原子一起形成經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代的C 3- 6環烷基：R 11、R 11a及R 11b；且R 11、R 11a及R 11b如請求項1所述。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 2a為-NR 15R 16且R 2b為氫、氘、鹵素、C 1-3烷基、氘C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；且R 15及R 16如請求項1所述。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其具有式(I’)： (I’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如請求項1所述。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其具有式(II)： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如請求項1所述。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其具有式(II’)： (II’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N，且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如請求項1所述。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中環A為吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基或噁二唑酮基。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中環A為 。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其具有式(III)： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如請求項1所述。
  13. 如請求項1至9及12中任一項之化合物，其具有式(III’)： (III’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且其中R x、R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6及k如請求項1所述。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(Ia)： (Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；q為1、2或3；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如請求項1所述。
  15. 如請求項1至5及7中任一項之化合物，其具有式(Ia’)： (Ia’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；q為1、2或3；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如請求項1所述。
  16. 如請求項1至5及12中任一項之化合物，其具有式(Ib)： (Ib) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11a、R 11b、k及n如請求項1所述。
  17. 如請求項1至5、7及14至16中任一項之化合物，其具有式(Ib’)： (Ib’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11a、R 11b、k及n如請求項1所述。
  18. 如請求項1至5及12中任一項之化合物，其具有式(Ic)： (Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如請求項1所述。
  19. 如請求項1至5、14、15及18中任一項之化合物，其具有式(Ic’)： (Ic’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如請求項1所述。
  20. 如請求項1至5、14、15、18及19中任一項之化合物，其具有式(Ic’)： (Ic’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1；k及n均為0；且環A、R 1、R 4、R 5、R 6、R 11如請求項1所述。
  21. 如請求項1至5、14、15及18中任一項之化合物，其具有式(Ic’)： (Ic’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、k及n如請求項1所述。
  22. 如請求項1至5、12及16中任一項之化合物，其具有式(Id)： (Id) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如請求項1所述。
  23. 如請求項1至5、14、15、16及22中任一項之化合物，其具有式(Id’)： (Id’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如請求項1所述。
  24. 如請求項1至5、14及18中任一項之化合物，其具有式(Ie)： (Ie) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如請求項1所述。
  25. 如請求項1至5、14、15、18、19及24中任一項之化合物，其具有式(Ie’)： (Ie’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如請求項1所述。
  26. 如請求項1至5、14、15、18、19及24中任一項之化合物，其具有式(Ie’’)： (Ie’’) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2；且環A、R x、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、k及n如請求項1所述。
  27. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；m為0或1；X 1、X 3及X 4各自獨立地為N、CH或CR x；且X 2為O、S、N或CR x，限制條件為X 1、X 2、X 3及X 4不均為N且當X 2為O時，m為0且X 3為N，且當X 2為S時，m為0；且R 1如請求項1所述。
  28. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；且R 1如請求項1所述。
  29. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；X 1及X 2各自獨立地為N、CH或CR x；且R 1及R x如請求項1所述。
  30. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；且R 1如請求項1所述。
  31. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；X 1為CH或CR x；且R 1及R x如請求項1所述。
  32. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；且R 1如請求項1所述。
  33. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；X 1及X 3各自獨立地為N、CH或CR x；X 2為O、S、N，限制條件為當X 2為O時，則X 3為N；且R 1及R x如請求項1所述。
  34. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中環A為5員或6員雜芳基且R 1為-R v-C(O)OR 7；且R v及R 7如請求項1所述。
  35. 如請求項1至4及14至26中任一項之化合物，其中 為 ；X 1及X 3各自獨立地為N、CH或CR x；X 2為O、S、N，限制條件為當X 2為O時，則X 3為N；且R 1及R x如請求項1所述。
  36. 如請求項14至26中任一項之化合物，其中p為1。
  37. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R vOR 7、-R vNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9、-R vNR 8S(O) tR 10或-R vS(O) tR 10或-R vS(O) tNR 8R 9；且R v、R 7、R 8、R 9、R 10及t如請求項1所述。
  38. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R vOR 7；且R v及R 7如請求項1所述。
  39. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R vOR 7或-R vC(O)NR 8R 9；且R v、R 7、R 8及R 9如請求項1所述。
  40. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R vNR 8R 9、-R vNR 8C(O)R 10、-R vNR 8C(O)OR 10、-R vNR 8C(O)NR 8R 9或-R vNR 8S(O) tR 10；且R v、R 7、R 8、R 9、R 10及t如請求項1所述。
  41. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R vS(O) tR 10或-R vS(O) tNR 8R 9；且R v、R 8、R 9、R 10及t如請求項1所述。
  42. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R vC(O)NR 8R 9；且R v、R 8及R 9如請求項1所述。
  43. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R vCN或-R v-C(O)OR 7；且R v及R 7如請求項1所述。
  44. 如請求項1至33及36中任一項之化合物，其中R 1為-R v-C 3- 6環烷基、-R v-4員至6員雜環基或-R v-5員至6員雜芳基；且R v如請求項1所述。
  45. 如請求項1至34及36至44中任一項之化合物，其中R v不存在，或為-C(R a)(R b)-，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如請求項1所述。
  46. 如請求項1至34及36至44中任一項之化合物，其中R v不存在，或為-C(R a)(R b)-，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基。
  47. 如請求項1至34及36至44中任一項之化合物，其中R v不存在。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R u不存在或為具有式-C(R a)(R b)-之連接子，其中R a及R b各自獨立地為氫、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成C 3- 6環烷基或3員至6員雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：R 12及R 12a；且R 12及R 12a如請求項1所述。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R u不存在或為亞甲基連接子，或R a及R b連同其附接之碳原子一起形成環丁基或氧雜環丁烷基。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R 4為氫、鹵基、氰基、C 1-3烷基或鹵C 1-3烷基；R 5為鹵基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基或C 13烷氧基，其中該C 3-5環烷基視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氘、氰基、C 1-3烷基或羥基；且R 6為鹵基、氰基、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、鹵C 1-3烷基、C 13烷氧基或鹵C 1-3烷氧基。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 4為氫或甲基；R 5為雙環[1.1.1]戊烷基、環丙基或甲氧基且R 6為甲基。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中R 4為氫或甲基；R 5為環丙基或甲氧基且R 6為甲基。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物，其中R 4為氫；R 5為甲氧基且R 6為甲基。
  54. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中R 4為氫；R 5為雙環[1.1.1]戊烷基且R 6為甲基。
  55. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中R 4為氫；R 5為環丙基且R 6為甲基。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基、鹵C 13烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基C 1-3烷基、鹵C 1-3烷氧基C 13烷基、羥基、C 13烷氧基或鹵C 1-3烷氧基。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基或鹵C 13烷基或羥基。
  58. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中各R 11、R 11a及R 11b獨立地為氟、氰基、側氧基、羥基、甲基、CHF 2、CF 3或-OCHF 2，或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成環丁基或側氧基。
  59. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中各R 11、R 11a及R 11b獨立地為鹵基、氰基、鹵C 1-3烷基、鹵C 13烷氧基或C 1-3烷基磺醯基；或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成C 3-5環烷基。
  60. 如請求項1至55及59中任一項之化合物，其中各R 11、R 11a及R 11b獨立地為氟、氰基、-CF 3、-CHF 2、-OCF 3或S(O) 2CH 3，或兩個R 11基團連同其附接之碳原子一起形成環丙基。
  61. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由實例1-233組成之群，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  62. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
  63. 一種治療與補體因子B (CFB)相關之疾病或病症的方法，其包括向患有此類疾病或病症之個體投與治療有效量的如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項62之醫藥組合物。
  64. 一種治療或預防選自以下之疾病或病症的方法：自體免疫疾病或病症、發炎性疾病或病症、代謝疾病或病症、神經疾病或病症、肺部疾病、呼吸道疾病或病症、眼科疾病、心血管疾病及腎臟疾病，該方法包括向患有此類疾病或病症之個體投與治療有效量的如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項62之醫藥組合物。
  65. 一種治療或預防選自以下之疾病或病症的方法：多發性硬化症、古裡安巴利症候群(Guillain Barre syndrome)、創傷性腦損傷、帕金森氏病(Parkinson's disease)、年齡相關之黃斑退化、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、眼色素層炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏眼色素層炎(Behcet's uveitis)、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中間型眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後發炎、視網膜靜脈阻塞、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、IL-2療法期間介白素-2誘發之毒性、發炎性病症、自體免疫疾病發炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注疾患、心肌梗塞、中風、氣球血管成形術、心肺分流或腎分流中之泵後症候群、動脈粥狀硬化、血液透析、腎臟缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合體病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、ARDS、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、纖維化粉塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、肺血管炎、少免疫性血管炎(Pauci-immune vasculitis)、免疫複合體相關發炎、抗磷脂症候群、腎絲球腎炎、肥胖症及代謝症候群，該方法包括向患有此類疾病或病症之個體投與治療有效量的如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項62之醫藥組合物。
  66. 一種治療或預防選自以下之疾病或病症的方法：腎臟疾病、慢性腎臟疾病、糖尿病性腎病、腎絲球腎臟疾病、補體C3腎絲球病變(C3G)、IgA腎病(IgAN)、膜性腎病(MN)、局部節段性腎絲球硬化(FSGS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、緻密物沈積病(DDD)、微小改變疾病(MCD)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、ANCA相關血管炎、狼瘡性腎炎及多囊性腎臟疾病(PKD)，該方法包括向患有此類疾病或病症之個體投與治療有效量的如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項62之醫藥組合物。
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