HRP970611A2 - Exomethylene derivatives - Google Patents

Exomethylene derivatives

Info

Publication number
HRP970611A2
HRP970611A2 HR9623684.9A HRP970611A HRP970611A2 HR P970611 A2 HRP970611 A2 HR P970611A2 HR P970611 A HRP970611 A HR P970611A HR P970611 A2 HRP970611 A2 HR P970611A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methylene
oxo
ene
undec
tricyclo
Prior art date
Application number
HR9623684.9A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriella Finizia
Original Assignee
Gabriella Finizia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gabriella Finizia filed Critical Gabriella Finizia
Publication of HRP970611A2 publication Critical patent/HRP970611A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na derivate eksometilena koji imaju antibakterijsku aktivnost, na postupke za njihovo dobivanje, na preparate koji ih sadrže i na njihovu primjenu u medicini.
Publikacija evropske patentne prijave No. 0416953A2 opisuje 10-(1hidroksietil)-11-okso-azatriciklo[7,2,0,03,8] undek-2-en-2-karboksilnu kiselinu i neke njene 4 supstituirane derivate, koji imaju antibakterijsku aktivnost.
Publikacija evropske patentne prijave No. 0422596A2 opisuje spoj opće formule
[image]
gdje je R1 inter alia 1-hidroksietil grupa, CO2R2 je karboksi grupa koja se može opcionalno esterificirati i prsten B je ciklična grupa, koja može opcionalno biti supstituirana. Prsten B inter alia može biti 6- člani prsten koji sadrži jednostruki atom odabran od kisika, sumpora ili dušika ili prsten cikloheksana. Spojevi imaju antibakterijsku aktivnost.
Ovaj izum se odnosi na spojeve koja imaju naročito prikladnu osobinu antibakterijske aktivnosti, uključujući dobru aktivnost protiv gram pozitivnih mikroorganizama, takvih kao što su methilcillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) i methilcillin resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE).
Tako ovaj izum opisuje spojeve opće formule (I)
[image]
njihove soli i metabolično labilne estre,
gdje je R opcionalno supstituirana aril ili heteroaril grupa;
A je propilen lanac ili A je lanac od 3 člana, od kojih je jedan odabran od atoma kisika ili sumpora ili grupe NH ili njenog supstituiranog derivata, a druga dva člana su metilen grupe.
Pored fiksnog stereokemijskog uređenja kako je definirano u formuli (I), molekula sadrži dodatni asimetrični atom ugljika na premošćenom atomu ugljika na koji je vezana grupa A.
Treba primijeti da su svi stereoizomeri uključujući njihove smjese koji nastaju iz ovog dodatnog asimetričnog centra unutar obima spojeva formule (I).
Dalje, u formuli (I) eksociklična dvostruka veza može postojati u trans(E) ili cis(Z) konfiguraciji, a izum uključuje sve takve izomere i njihove smjese. Soli spojeva formule (I) uključuju bazne adicijske soli za primjenu u medicini. Takve soli se formiraju sa bazama koje imaju fiziološki prihvatljiv kation. Prikladni kationi uključuju one od alkalnih metala (napr. natrij ili kalij), zemnoalkalnih metala (napr. kalcij), amino kiselina (napr. lizin i arginin) i organskih baza (napr. prokain, fenilbenzilamin, dibenziletilendiamin, etanolamin dietanolamin, i N-metil glukosamin).
Soli izvedene od baza gdje kation nije fiziološki prihvatljiv mogu biti korisne za dobivanje i/ili izolaciju drugih spojeva. Ove soli također čine dio izuma.
Kada grupa R sadrži bazni atom dušika izum također uključuje adicijske soli kiseline i njihove kvaternarne amonij soli. Takve soli i kvaternarne amonij soli uključuju interne soli formirane sa grupom karboksilne kiseline u molekuli.
Prikladne adicijske soli kiseline su one formirane sa fiziološki prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama. Primjeri prikladnih kvaternarnih amonij soli su one formirane sa reakcijom prikladnog spoja formule (I) ili njegovog zaštićenog derivata sa C1-4 alkil halidom ili karbamoil C1-4 alkil halidom ili njegovim ekvivalentom.
Treba primjeri da se spojevi formule (I) mogu proizvesti in vivo sa metabolizmom prikladnog metabolično labilnog estra. Takvi prolijekovi uključuju na primjer fiziološki prihvatljive metabolično labilne estre spojeva opće formule (I). Oni mogu biti formirani esterifikacijom, na primjer bilo kojih grupa karboksilne kiseline u spoju roditelju opće formule (I) sa, gdje je prikladno, prije zaštite bilo kojim drugim aktivnim grupama prisutnim u molekuli, praćeno sa skidanjem zaštite ako se zahtjeva. Tipovi estara grupiranja koji se mogu koristiti kao metabolični estri su oni široko korišteni u farmaceutskoj kemiji i dobro su poznati stručnjacima.
Spojevi formule (I), njihove soli i njihovi metabolično labilni estri, mogu formirati solvate (napr. hidrate), a izum uključuje sve takve solvate.
Opća formula (I) kako je nacrtana uključuje bar dva stereoizomera i njihove smjese, koji se mogu predstaviti sa slijedećim formulama (1a, 1b)
[image]
Veza oblika homogenog klina pokazuje da je veza iznad ravnine papira. Isprekidana veza pokazuje da je veza ispod ravnine papira.
Konfiguracija za premošćen atom ugljika za koji je A vezan pokazana u formuli (1a), označena je dalje kao � konfiguracija, a u formuli (1b) kao � konfiguracija. U specifičnim spojevima navedenim dolje dodjeljivanje R ili S konfiguracije učinjeno je prema pravilima Cahn. Ingold and Prelog: "Experientia", 12, 81 (1956.). Tako na primjer kada je A je propilen lanac, � konfiguracija za ugljik na položaju 8 odgovara S izomeru, a � konfiguracija odgovara R izomeru.
Termin "opcionalno supstituiran aril" kao grupa ili dio grupe, kada se koristi ovdje, označava opcionalno supstituiran fenil, fenil stopljen sa jednom 5- ili 6- članom zasićenom ili nezasićenom karboksilnom grupom za formiranje stopljene biciklične karbociklične grupe ili fenil stopljen sa dvije fenil grupe za formiranje stopljenih tricikličnih grupa.
Termin "opcionalno supstituiran heteroaril" kao grupa ili dio grupe, kada se koristi ovdje, označava monocikličnu, stopljenu bicikličnu ili stopljenu tricikličnu heteroaril grupu, koja je vezana na atom ugljika eksociklične dvostruke veze preko atoma ugljika člana heteroaril prstena.
Primjer prikladnih stopljenih bicikličnih karbocikličnih grupa uključuje naftil, 1,2,3,4 tetrahidronaftil, indenil ili indanil.
Termin "stopljena karbociklična" grupa poželjno označava fenantren ili antaracen.
Prikladne monociklične heteroaril grupe uključuju 5- ili 6- članu heteroaril grupu u kojoj 5- člani prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od kisika, sumpora ili dušika, a 6- člani prsten sadrži 1 ili 2 atoma dušika.
Primjeri takvih heteroaril grupa uključuju furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, piridil, piridinij, piradizinil, pirimidinil.
Prikladne stopljene biciklične heteroaril grupe sadrže prsten od 9 ili 10 članova koji imaju bar jedan heteroatom odabran od kisika, sumpora i dušika. Prikladno stopljena biciklična heteroaril grupa sadrži od 1 do 3 hetero atoma, a primjeri takvih grupa uključuju hinolinil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotienil, benzoksazolil, indolil, benzotiazolil, furilpiridin ili oksazolopiridil.
Prikladne stopljene triciklične heteroaril grupe sadrže prsten od 13 ili 14 članova koji imaju bar jedan heteroatom odabran od kisika, sumpora ili dušika. Primjeri takvih grupa uključuju karbazolil, �-karbolinil, fenantridinil, akridinil.
Tamo gdje heteroaril prsten, definiran kao gore, sadrži bazni atom dušika, izum također uključuje njegove kvaternarne derivate, takve kao što su C1-4 alkil i njegovi karbamoil C1-4 alkil kvaternarni derivati.
Tamo gdje je A lanac sa 3 člana, i gdje je jedan od članova grupa odabran od kisika, sumpora ili NH (ili njegov supstituiran derivat), prikladni primjeri takvih lanaca uključuju:
-OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, NHCH2CH2, ili -CH2NH-CH2-.
Kada je član lanca A supstituirana NH grupa, primjeri prikladnih supstituenata uključuju C1-4 alkil (napr. metil), benzil, acetil, C1-4 alkoksikarbonil, aliloksikarbonil ili opcionalno supstituiranu fenilkabonil grupu.
Kada je R supstituirana fenil grupa ili supstituirana monociklična heteroaril grupa, ove grupe su supstituirane sa 1 do 3 supstituenta koji mogu biti isti ili različiti, i odabranih od alkila, opcionalno supstituiranog alkenila, alkinila, halogena, ciano, nitro, trifluorometila, sa jednom ili dvije (CH2)nR1 grupe, gdje n je nula ili cijeli broj od 1 do 4, i R1 je hidroksi, C1-4 alkoksi, C1-4 alkanoil amino, NR2R3 (gdje R2 i R3 nezavisno predstavljaju vodik ili C1-4 alkil), opcionalno supstituiran fenil, fenoksi, monociklični heteroaril, COR4 (gdje R4 je hidroksi C1-4 alkoksi ili NR2R3) SO2R5, (gdje R5 je C1-4 alkil ili grupa NR2R3), ili R1 je pirolidino ili piperidino grupa vezana na ostatak molekula preko atoma ugljika u grupi i gdje se atom dušika može supstituirati sa C1-4 alkil grupom.
Kada je R stopljena biciklična ili heterociklična heteroaril grupa, takve grupe su supstituirane sa 1 do 2 supstituenta koji mogu biti isti ili različiti, i odabrani su od alkila, halogena, ciano, nitro, trifluorometil ili NR2R3 (gdje R2 i R3 nezavisno predstavljaju vodik ili C1-4 alkil).
Termin "alkil" kao grupa ili dio grupe, kako je ovdje korišteno, označava alkil grupu normalnog ili račvastog lanca, koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljika, napr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil ili heksil.
Termin "alkinil" kao grupa ili dio grupe, kako je ovdje korišteno, označava alkinil grupu normalnog ili račvastog lanca od 2 do 6 atoma ugljika, takvu kao što je etinil, propinil, butinil, ili pentinil, koja se može supstituirati sa jednom ili više grupa odabranih od C1-4 alkila, halogena, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoksi ili fenila.
Termin "halogen", kako je ovdje korišteno, označava fluor, klor, brom ili jod.
U spojevima formule (I) eksociklična dvostruka veza poželjno je u trans (E) konfiguraciji.
Poželjne klase spojeva formule (I) su one gdje je A grupa -CH2-O-CH2-,-CH2-S-CH2-, -CH2NHCH2- ili -(CH2)3-, poželjnije A je -CH2-S-CH2, a najpoželjnije -(CH2)3-.
Za spojeve formule (I) gdje je A propilen lanac, naprimjer one u kojima atom je ugljika na položaju 8 u � konfiguraciji, predstavljaju slijedeću poželjnu klasu spojeva prema izumu.
Kada je R grupa opcionalno supstituirana, fenil je prikladno supstituiran sa 1 do 2 grupe odabrane od halogena (napr. fluor, klor, brom), alkoksi (napr. metoksi, etoksi), hidroksi, ciano, nitro, trifluorometil, C1-4 alkil (napr. metil ili tert butil), hidroksimetil, fenoksi ili opcionalno supstituiran monociklični heteroaril (napr. 4-piridil, pirazol, tiazolil).
Kada je R opcionalno supstituirana monociklična heteroaril grupa, ova je prikladno piridil takav kao 2-piridil, 3-piridil ili poželjno 4-piridil, opcionalno supstituiran sa 1 do 3 grupe odabrane od C1-4 alkila (napr. metil), halogena (napr. klorid ili bromid), nitro, amino, C1-4 alkanoil amino, napr. acetil amino, ciano, hidroksi, alkoksi (napr. metoksi), N-alkil piridinij (tj. N-metil piridinij), tiofenil (opcionalno supstituiran sa -metil, piridil, napr. 4-piridil ili piridinij), tiazolil (opcionalno supstituiran sa fenil, piridil, napr. 4-piridil ili N-karbamoimetil-piridinij), pirimidinil, napr. 4-pirimidinil ili 5-pirimidinil, ili piperidinil, napr. 4-piperidinil.
Kada je R opcionalno supstituirana biciklična heteroaril grupa, ova je prikladno hinolinil, napr. 4-hinolinil, benzofuranil, napr. 2-benzofuranil, benzotiofenil, napr. 2-benzotiofenil ili 3-benzotiofenil, benzotiazolil, napr. 2-benzotiazolil, oksazolo piridil opcionalno supstituiran sa grupom NR2R3 ili furil piridin grupe ili njene kvaternarne grupe.
Kada je R opcionalno supstituirana triciklična heteroaril grupa, ova je prikladno opcionalno supstituirana karbazolil grupa, napr. N-etil karbazolil.
Poželjne klase spojeva formule (I) su one gdje je A propilen lanac, -CH2S-CH2- ili -(CH2)3-, a najpoželjnije
-(CH2)3-.
Naročito poželjna grupa spojeva formule (I) je ona gdje je R piridil i specijalnije 4-piridil (opcionalno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta koji mogu biti isti ili različiti, odabranih od metila, klora, metoksi, nitro, amino, acetilamino, ciano), 2-tiofenil (opcionalno supstituiran sa metilom, pirid-4-il-om ili karbamoilmetilom), 2-tiazolil (opcionalno supstituiran sa fenilom , pirid-4-il-om, 4-piperidinilom, 3-benzotiofenilom, 2-benzotiofenilom, 2-benzotiazolilom, 2-benzofuranilom, 2-dietilaminooksazolom [4,5-c] pirid-7-ilom, 2-furilom [3,2-c] piridinom ili fenilom), ili fenil supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta koji mogu biti isti ili različiti, odabranih od fluora, klora, nitro, ciano, hidroksi, hidroksimetila, fenoksi ili piridila, napr. pirid-4-ila.
Naročito poželjan spoj iz izuma je:
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(piridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Slijedeći poželjni spojevi prema izumu uključuju:
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-fenilmetilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piridil)tiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piperidin-4-il)tiazol-2-il) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-nitrofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-feniltiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-(4'-piridil)fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2,6-dimetilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-metilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzofuran-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-kloropirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-furil[3,2-c]piridin)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-aminopirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-kloro-3-nitro-fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiofen-3-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Natrij (8S, 9S, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-6-tia-11-okso-4-[(E)-(4-piridil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]indek-2-en-2-karboksilat
Nađeno je da spojevi iz ovog izuma pokazuju koristan profil aktivnosti protiv gram pozitivnih mikroorganizama takvih kao što su methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) i methicillin resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE).
Spojevi prema izumu također pokazuju široki spektar antibakterijske aktivnosti protiv širokog opsega patogenih mikroorganizama.
Na primjer korištenjem standardne microtiter tekućine serijskog razblaživanja nađeno je da testirani spojevi iz izuma pokazuju korisne nivoe aktivnosti protiv širokog opsega patogenih organizama, uključujući vrste Staphylococcus aureus, methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE), Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Hemophilus influenzae, Klebisiella, pneumoniae, Clostridium perfringens, Moraxella Catarrhalis, Streptococcus pneumoniae.
Spojevi iz izuma pokazuju vrlo veliku otpornost na sve �-laktatmaze i također su relativno stabilni u bubrežnoj dehidropeptidazi.
Spojevi iz izuma mogu se zato koristiti za tretiranje mnoštva oboljenja uzrokovanih sa patogenim bakterijama kod ljudi i životinja.
Tako, prema drugom aspektu iz izuma, osigurava se spoj formule (I) ili njegova fiziološki prihvatljiva sol za primjenu u terapiji ili profilaksi sistemskih ili mesnih bakterijskih infekcija kod subjekta ljudi ili životinja.
Prema daljnjem aspektu izuma, osigurava se primjena spojeva formule (I) ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli za proizvodnju terapeutskog agensa za tretman sistemskih ili mesnih bakterijskih infekcija na tijelu ljudi ili životinja.
Prema još daljem aspektu izuma, osigurava se postupak tretmana tijela ljudi ili životinja za suzbijanje bakterijskih infekcija. Taj postupak obuhvaća unošenje u tijelo efikasne količine spoja formule (I) ili njegove fiziološki prihvatljive soli.
Za primjenu u terapiji spoj iz izuma moguće je unositi kao sirovu kemikaliju. Tada je poželjno da se aktivni sastojak predstavi kao farmaceutska formulacija.
Spojevi iz izuma mogu se formulirati za unošenje bilo kojim prikladnim putem za primjenu kod ljudi ili u veterinarskoj medicini. Zato izum unutar svog obima uključuje farmaceutske preparate koji sadrže spoj iz izuma prilagođen za primjenu kod ljudi i u veterinarskoj medicini. Takvi preparati mogu se predstaviti za primjenu na prikladan način pomoću jednog ili više prikladnih nosača ili pomoćnih sredstava. Preparati iz izuma uključuju one u formi specijalno formuliranih za parenteralnu, oralnu, usnu, rektalnu, mesnu, implantnu, očnu, nazalnu ili genito-urinarnu primjenu.
Spojevi prema izumu mogu se formulirati za primjenu kod ljudi ili u veterinarskoj medicini sa injekcijom (napr. sa intravenskom injekcijom velike pilule ili infuzije ili preko intramišićnih, potkožnih ili intratekalnih putova), a mogu biti predstavljeni u jediničnom doznom obliku, u ampulama, ili drugim kontejnerima jedinične doze, ili u multidoznim kontejnerima, i ako je potrebno sa dodatnom zaštitom. Preparati za injekciju mogu biti u obliku suspenzija, otopina, ili emulzija, u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržavati formulacijske agense, takve kao što su agensi suspendiranja, stabiliziranja, otopljivosti i/ili disperziranja. Alternativno aktivni sastojak može biti u obliku sterilnog praha za rekonstituciju sa prikladnim nosačem prije primjene, napr. sterilna voda bez pirogena.
Spojevi iz izuma mogu se također predstaviti za ljudsku ili veterinarsku primjenu u obliku prikladnom za oralno ili usno unošenje, na primjer u obliku otopine, želea, sirupa, usnih ispiranja ili suspenzija, ili usnih ispiranja ili suspenzija, ili suhog praha za obrazovanje sa vodom ili drugim prikladnim nosačem prije primjene, opcionalno sa agensima mirisa ili boja. Također se mogu koristiti i čvrsti preparati takvi kao što su tablete, kapsule, tablete, pastile, pilule, velike pilule, prah, paste, granule, zrna ili premiks dobivanja. Čvrsti i tekući preparati za oralnu primjenu mogu se dobiti prema postupcima dobro poznatim u tehnici. Takvi preparati mogu također koristiti jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i pomoćnih sredstava, koja mogu biti u čvrstom ili tekućem obliku.
Spojevi iz izuma mogu se također unositi oralno u veterinarskoj medicini u obliku tekućeg lijeka takvog kao što je otopina, suspenzija ili disperzija aktivnog sastojka, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili pomoćnim sredstvom.
Spojevi iz izuma mogu se također, na primjer, formulirati kao supozitorije, napr. baze koje sadrže konvencionalnu supozitoriju za primjenu kod ljudi ili u veterinarskoj medicini ili kao pesarije, napr. baze koje sadrže konvencionalnu pesariju.
Spojevi prema izumu mogu se formulirati za mesno unošenje, za primjenu kod ljudi i u veterinarskoj medicini, u obliku pomada, krema, želea, losiona, šampona, prašaka, (uključujući sprej praške), pesarija, tampona, sprejeva, sredstava za uranjanje, aerosola, kapi (napr. očne, ušne i nosne kapi) ili sredstava za posipavanje.
Aerosol sprejevi konvencionalno se isporučuju u pakiranjima pod tlakom, sa primjenom prikladnog sredstva za guranje, napr. diklorodiflurometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili drugog prikladnog plina.
Za mesno unošenje spojevi prema izumu mogu se isporučivati sa inhalacijom za primjenu kod ljudi ili u veterinarskoj medicini preko sredstva za pravljenje magle.
Farmaceutski preparati za mesno unošenje mogu također sadržavati i druge aktivne sastojke, takve kao što su kortiosteroidi ili antigljivična sredstva, što je poželjno.
Preparati mogu sadržavati od 0,01 - 99 % aktivnog materijala. Za mesno unošenje, na primjer, preparat će općenito sadržavati od 0,01 - 10 %, poželjnije 0,01 - 1 % aktivnog materijala.
Za sistemsko unošenje dnevna doza, kako se koristi za tretman odraslog čovjeka, biti će u opsegu od 2 - 100 mg/kg tjelesne težine, poželjno 5 - 60 mg/kg tjelesne težine, koja se može unositi u 1 do 4 dnevnih doza, na primjer, zavisno od puta unošenja i stanja pacijenta. Kada preparat sadrži jedinice doziranja, svaka jedinica će poželjno sadržavati 200 mg po 1 mg aktivnog sastojka.
Trajanje tretmana prvenstveno je diktirano sa brzinom odziva, prije nego sa neograničenim brojem dana.
Spojevi opće formule (I) i njihove soli mogu se dobiti sa općim postupkom niže opisanim. U slijedećem opisu, grupe R i A imaju značenje definirano za spojeve formule (I), ako nije drugačije naznačeno.
Spojevi formule (I) mogu se dobiti sa ciklizacijom spojeva formule (II), gdje A i R imaju značenje kako je definirano u formuli (I) ili su njihovi zaštićeni derivati, R6 je atom vodik ili hidroksil zaštitna grupa i R7 je vodik ili karboksil zaštitna grupa,
[image]
Y je atom kisika ili fosfin grupa, i ako se zahtjeva ili želi podvrgavanje rezultirajućeg spoja prije ili kasnije bilo kakvog izdvajanja u njegovim stereokemijskim izomerima, u jednoj ili više od slijedećih operacija:
a) uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa;
b) konverzija spoja u kome je R7 atom vodika ili karboksil zaštitna grupa u sol neorganske ili organske baze, ili njegovu adicijsku sol kiseline ili njegov metabolički labilni estar.
Ciklizacija spoja iz formule (II) u kojoj je Y kisik, prikladno se vrši grijanjem u prisustvu organskog fosfita. Reakcija se poželjno vrši u otapalu ili smjesi otapala na temperaturi unutar opsega 60 °C do 200 °C.
Prikladna otapala uključuju ugljikovodike sa prikladnom točkom ključanja, na primjer aromatične ugljikovodike, takve kao što su toluen ili ksilen.
Prikladni organski fosfiti uključuju aciklične i ciklične trialkilfosfite, triarilfosfite i izmiješane alkilarilfosfite. Naročito korisni organski fosfiti su trialkilfosfiti, napr. trietilfosfit ili trimetilfosfit, ili dialkoksi alkil fosfit, napr. dietoksimetil fosfit.
Ciklizacija spoja formule (II) u kojoj je Y fosfin grupiranje, poželjno se vrši u otapalu na temperaturi od 40 °C do 200 °C.
Prikladna otapala uključuju ugljikovodike, takve kao što su aromatični ugljikovodici, napr. ksilen ili toluen, alifatične ugljikovodike i halogenizirane ugljikovodike, takve kao što su diklorometan, kloroform i trikloroetan. Primjeri prikladnih fosfin grupa su triarilfosfini, napr. trifenil fosfin ili trialkilfosfini, napr. tri-t-butilfosfin.
U ovim reakcijama, kada je to potrebno ili poželjno za primjenu hidroksil zaštitne grupe R6, prikladne hidroksil zaštitne grupe uključuju trialkilsilil, napr. trimetilsilil ili t-butildimetilsilil.
Prikladne karboksil zaštitne grupe R7 za primjenu u ovim reakcijama uključuju arilmetil grupe, takve kao što su benzil, p-nitrobenzil, t-butilbenzil ili tritil, alil ili supstituirane alil grupe, fluoroenilmetil ili trialkilsililalkil, napr. trimetilsilil etil.
Hidroksil i karboksil zaštitne grupe R6 i R7 mogu se ukloniti konvencionalnim postupcima, po bilo kojem redoslijedu. Međutim, poželjnije je da se hidroksil zaštitna grupa R6 uklanja prije uklanjanja karboksil zaštitne grupe.
Hidroksil zaštitne grupe mogu se ukloniti sa dobro poznatim standardnim postupcima, takvim kao što su oni opisani u J.F.W Mc Omie: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, str. 46-119, (1973.). Na primjer kada je R6 t-butildimetilsilil grupa, ova se može ukloniti tretmanom sa tetrabutilamonij fluoridom i octenom kiselinom, ili reakcijom sa izvodom iona fluorida, takvim kao što je trietil amin tris(vodik fluorid) ili diizopropiletilamin tis(hidrofluorid). Ovaj postupak konvencionalno se vrši u otapalu, takvom kao što je tetrahidrofuran. Slično kada je R6 4-nitrobenziloksikarboniloksi grupa ova se može ukloniti tretmanom sa vodikom i metalnim katalizatorom, napr. paladij na ugljiku.
Karboksil zaštitna grupa R7 može se također ukloniti sa standardnim postupcima, takvim kao što su oni opisani u J.F.W Mc Omie: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, str.192 - 210, (1973.). Na primjer kada R7 predstavlja arilmetil grupu, ova se može ukloniti konvencionalnim postupcima korištenjem vodika i metalnog katalizatora, napr. paladija. Kada grupa R7 predstavlja alil ili supstituiranu alil grupu, tada se ova poželjno uklanja tretmanom sa alil akceptorom u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin) paladija i opcionalno u prisustvu trifenilfosfina. Prikladni alil akceptori uključuju sterilno branjene amine, takve kao što su tertbutilamin, ciklični sekundarni amini, takvi kao morfolin ili tiomorfolin, tercijarni amini, takvi kao trietilamin, alifatični ili cikloalifatična �-dikarbonil spojevi, takvi kao acetilaceton, etil acetoacetat ili dimedon, alkanoinske kiseline ili njihove soli alkalnog metala, takve kao octena kiselina, propionska kiselina ili 2-etil heksanoinska kiselina ili njihova sol kalija ili kalcija, ili tributil kositar hidrid.
Naročito korisni alil akceptori su natrij 2-etil heksanoat ili tributil kositar hidrid.
Reakcija se poželjno vrši u inertnom otapalu, takvom kao što je etar, napr. dietiletar ili tetrahidrofuran, alkanol, napr. etanol, estar, napr. etil acetat ili halohidrougljik, napr. metilen klorid, ili njihove smjese. Reakcija se prikladno vrši u temperaturnom opsegu 0 °C do 40 °C, najprikladnije na sobnoj temperaturi.
Kada je R7 fluoroenilmetil grupa ova se konvencionalno uklanja reakcijom sa aminom, takvim kao što je dipropilamin otapalo, takvo kao što je keton, napr. aceton.
U jednoj realizaciji spojevi formule (II) mogu se dobiti sa reakcijom spojeva (III)
[image]
gdje A i R imaju značenje kako je definirano u spoju formule (I), Y je fosfin grupa, L je odlazeća grupa takva kao što je metansulfonil, p-toluen sulfonil grupa ili atom klora, R6 je hidroksil zaštitna grupa i R7 je karboksil zaštitna grupa, sa organskom bazom takvom kao što je 1,8-diazabiciklo[5,4,0] undek-7-en. Reakcija se konvencionalno vrši u aprotičnom otapalu, takvom kao što je halougljikovodik (napr. diklorometan) na temperaturi unutar opsega 0 °C do37 °C.
U daljnjoj realizaciji spojevi formule(II) u kojima je Y=O, mogu se dobiti tretiranjem spojeva formule (IV) u kojima grupe R6, R, A imaju značenja data gore, sa aktiviranim derivatom kiseline (V) u kojem je R7 karboksil zaštitna grupa.
[image]
Prikladni aktivirani derivati kiseline (V) uključuju odgovarajuće acil halide, napr. acil klorid.
Kada se acil halid koristi kao aktivirani derivat kiseline (V), tada se reakcija poželjno vrši u prisustvu akceptora kiseline, takvog kao što je tercijarna organska baza, napr. piridin ili trialkilamin, u aprotičnom otapalu, takvom kao što je diklorometan.
Spojevi formule (I) u kojem je Y fosfin, grupa mogu se dobiti tretiranjem intermedijera (VI), u kome je X odlazeća grupa, takva kao što je halogen, napr. klor.
[image]
sa odgovarajućim fosfinom, napr. trifenilfosfinom u prisustvu baze. Reakcija se prikladno vrši u otapalu, takvom kao što je dioksan u prisustvu tercijarne organske baze, napr. 2,6 lutidin.
Spojevi formule (VI) mogu se dobiti od odgovarajućeg hidroksi derivata (VII) konvencionalnim sredstvima sa konvertiranjem hidroksil grupa u odlazeće grupe.
[image]
Tako na primjer spojevi formule (VI) u kojima je X atom klora, mogu se dobiti tretiranjem spojeva formule (VII) sa tionil kloridom u aprotičnom otapalu, takvom kao što je dioksan ili tetrahidrofuran i u prisustvu tercijarne organske baze, napr. 2,6-lutidina. Spojevi formule (VII) mogu se dobiti iz reakcije spojeva formule (IV) sa glioksilnim estrom (VIII; CHOCO2R7), poželjno u formi njegovog hidrata ili hemiacetala. Reakcija se poželjno vrši u aprotičnom otapalu, takvom kao što je toluen i u prisustvu aktiviranog molekulskog sita.
Spojevi formule (III) mogu se dobiti iz odgovarajućeg hidroksi derivata (IX) konvencionalnim sredstvom za konvertiranje hidroksil grupa u odlazeće grupe
[image]
Tako, na primjer spojevi formule (III) u kojima je L metansulfonil grupa, mogu se dobiti tretiranjem spojeva formule (IX) sa metansulfonil kloridom u aprotičnom otapalu, takvom kao što je dioksan diklorometan ili tetrahidrofuran i u prisustvu tercijarne organske baze, napr. trietil amina. Reakcija se prikladno vrši na temperaturi unutar opsega 0 °C do +25 °C.
Spojevi formule (IX) mogu se dobiti reakcijom spojeva formule (X) u kojima R6, R7, A i Y imaju značenje definirano u formuli (III) sa aldehidom (XI), gdje R ima značenje definirano u formuli (I), ili je njegov zaštićeni derivat, u prisustvu jake baze, takve kao što je litij bis(trimetilsilil)amid.
[image]
Reakcija se vrši u aprotičnom otapalu, takvom kao što je etar, napr. tetrahidrofuran i na temperaturi unutar opsega -78 °C do +20 °C.
Spojevi formule (IV) mogu se dobiti tretiranjem azetidinona (XII) sa ionom enolata ketona (XIII)
[image]
Reakcija se poželjno vrši na niskoj temperaturi, napr. -78 °C u otapalu, takvom kao što je tetrahidrofuran.
Ion enolata iz ketona (XII) konvencionalno se generira in situ tretmanom sa prikladnom bazom, takvom kao što je litij bis(trimetilsilil)amid.
Alternativno spojevi formule (IV) mogu se dobiti reakcijom iz azetidinona (IX) sa enol etrom (XIV), gdje R ima značenje definirano u formuli (I) i R8 je C1-4 alkil grupa
[image]
Reakcija se može vršiti u otapalu, takvom kao što je metilen klorid ili acetonitril, u prisustvu Lewis-ove kiseline, takve kao što je stani klorid.
Spojevi formule (X) su poznati spojevi, ili se mogu dobiti prema postupcima opisanim u EPA No. 0416953A.
Spojevi formule (XIII) mogu se dobiti reakcijom cikloheksanon derivata (XV) i aldehida (XI)
[image]
u prisustvu jake baze, takve kao što je litij bis(trimetilsilil)amid.
Spojevi formula (XI), (XV) su poznati spojevi, ili se mogu dobiti korištenjem postupaka opisanih za analogne spojeve.
U bilo kojoj od formula (I) do (X), prikazanih gore, kada je u njima asimetrični atom ugljika, a specifična konfiguracija nije pokazana, tada formula uključuje sve moguće konfiguracije.
Postupci opisani gore za dobivanje spojeva formule (II) općenito će dati smjesu diastereomera.
Pojedinačni streoizomeri spojeva formule (II) mogu se dobiti korištenjem postupaka opisanih gore, startujući sa prikladnim izomerima formula (II) ili (IV).
Spojevi iz izuma u kojima je grupa R7 fiziološki prihvatljivi kation, mogu se dobiti iz spojeva u kojima je R6 vodik, tretmanom sa prikladnom bazom. Prikladno sol se formira u otopini, a zatim ako se zahtjeva taloženjem sa dodavanjem ne-otapala, napr. nepolarnog aprotičnog otapala. Alternativno natrij ili kalij sol mogu se dobiti tretiranjem otopine spojeva formule (I) u kojima je R7 atom vodika sa natrij ili kalij 2-etilheksanoatom u nepolarnom otapalu, takvom kao što je dietil etar.
Reakcija se poželjno vrši u inertnom otapalu, takvom kao što je etar, napr. dietil etar ili tetrahidrofuran, alkanol, napr. etanol, estar, napr. etil acetat ili halougljikovodik, napr. metilen klorid ili njihova smjesa. Reakcija se prikladno vrši u temperaturnom opsegu 0 °C do 40 °C, najpoželjnije na sobnoj temperaturi.
Kvaternarne amonij soli spojeva formule (I), gdje R sadrži bazni atom dušika mogu se dobiti reagiranjem spoja formule (I) ili njegovog karboksil zaštićenog derivata sa C1-4 alkil halidom ili njegovim ekvivalentom, gdje C1-4 alkil grupa može biti opcionalno supstituirana sa karbamoil grupom, i ako se želi praćeno sa uklanjanjem bilo kojih karboksil zaštitnih grupa.
Konvencionalno reakcija se vrši korištenjem prikladnog alkil halida, napr. joda u otapalu, takvom kao što je acetonitril, i opcionalno sa grijanjem.
Metabolično labilni estri spojeva formule (I) mogu se dobiti esterifikacijom grupe karboksilne kiseline ili njene soli ili sa trans esterifikacijom korištenjem konvencionalnih postupaka.
Za bolje razumijevanje izuma dati su slijedeći primjeri, radi ilustracije.
U dobivanjima i primjerima, ako nije drugačije naznačeno:
Točke topljenja (t.t.) određene su na Büchi t.t. aparatom i nisu korigirane. Sve temperature su u °C.
Infracrveni spektri su mjereni u kloroform-d1 otopinama na FT-IR instrumentu.
Spektri proton magnetske rezonancije (1H-NMR) bilježeni su na 300, 400 ili 500 MHz kao otopine u kloroformu d-1, ako nije drugačije naznačeno. Kemijski pomaci navedena su u ppm.
Kromatografija na koloni vršena je preko silikagela (Merck AG Darmstadt, Njemačka).
Otopine su sušene preko anhidriranog natrij sulfata.
"Petrol" označava petrolej etar, točka vrenja 40 °C do 60 °C.
Metilen klorid ponovo je destiliran preko fosforastog pentoksida; tetrahidrofuran je ponovo destiliran preko kalija; dietil etar je ponovo destiliran preko natrija i etil acetat je osušen preko aktiviranih molekulskih sita.
U tekstu su korištene slijedeće skraćenice:
PE=petrolej etar,
EE=etil etar,
EA=etil acetat,
CH=cikloheksan,
DCM=doklorometan,
MeCN=acetonitril,
THF=tetrahidrofuran,
DMF=N,N-dimetil formamid,
MeOH=metil alkohol,
NMP=1-metil-2-pirolidinon,
TEA=trietilamin,
Dimedon=5,5-dimetil-1,3-cikloheksan-dion,
TBAF=tetrabutilamonij fluorid trihidrat (čvrsti, ako nije drugačije specificirano),
LHMDS=litij bis(trimetilsilil),
TPP=trifenilfosfin,
DIPEA-HF=N,N-diizopropiletilamin trihidrofluorid,
TREAT-HF=trietilamin trihidrofluorid,
DBU=1,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-en,
DMSO=dimetilsulfoksid,
TEA=Trietilamin.
"Lawesson-ov reagens " dobiven je od Aldrich Chemical Co, i takav je korišten.
Tlc se odnosi na tanki sloj kromatografije na pločama silicij dioksida (Merck AG Darmstadt, Njemačka).
Kada je potrebno, finalne soli su pročišćene sa preparativnim HPLC, korištenjem Dynamax C 18 kolone (25 cm × 21 mm, veličina čestice: 8 mm), UV detektor svjetlosti skenira na 225 nm, i pri brzini toka od 10 ml/min. Eluanti su specificirani za svaki spoj.
Intermedijer 1
2,2-dietoksitioacetamid
U izmiješanu smjesu P2S5 (45 g) u THF (300 ml) na 23 °C, dodan je natrij karbonat (21,5 g). U jako miješanu smjesu dodan je 2,2-dietoksiacetamid (10 g). Poslije 24 sata respektivno su dodani 10 % vodena otopina Na3PO4 (200 ml), EA (300 ml) i CH (300 ml). Vodeni sloj je ispran sa EA i sjedinjen je sa organskim slojem. Ovaj je ispran sa vodom poslije razbistrenja, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA 1:1), radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (10 g).
IR: 3369; 3250-3196 (NH2); 1603 (C=S) cm-1.
1H-NMR: 7,86 (s); 7,54 (s); 5,05 (s); 3,76-3,64 (m); 1,27 (t).
Intermedijer 2
4-(4'-piridil)-2-tiazolkarboksaldehid
Izmiješana smjesa 4-bromoacetilpiridin hidrobromida (6,65 g) i intermedijera 1 (4,64 g) refluksirana je u MeOH (80 ml) tokom 2 sata, nakon čega je otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je tretiran sa 3M vodenom sumpornom kiselinom (60 ml) tokom 3 sata na 23 °C, zatim je dodan natrij karbonat u malim dijelovima u smjesu do pH=8. Smjesa je ekstrahirana sa EA (3 × 50 ml), organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i organsko otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 6:4 do 2:8) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žuto-narančastog čvrstog proizvoda (2,57 g).
T.t. 124-126 °C.
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,60.
IR: 1691 (C=O); 1601 (C=C, C=N) cm-1.
1H-NMR: 10,07 (s); 8,73 (m); 8,11 (d); 7,83 (m).
Intermedijer 3
2-benzotiazolkarbokaldehid
U izmiješanu otopinu benzotiazola (3,28 ml) u anhidriranom THF (40 ml), na -78 °C, pod atmosferom dušika, dodan je ukapavanjem butilitij (2,0 ml od 1,6 M otopine u heksanu). Poslije 20 min. dodana je ukapavanjem otopina DMF (7 ml) u anhidriranom THF (20 ml) i reakcijska smjesa je ostavljena da se podigne na 0 °C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena sipanjem smjese u vodu (100 ml) i ekstrahirana sa EE (2 × 150 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 95:5 do 8:2), i kristaliziran je iz PE radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (1,88 g).
T.t. 76-77 °C.
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,80.
IR: 1697 (C=O) cm-1
1H-NMR: 10,19 (s); 8,27 (m); 8,03 (m); 7,61 (m).
Intermedijer 4
4-fenil-2-tiazolkarboksaldehid
Izmiješana smjesa 2-bromoacetofenona (6,70 g) i intermedijera 1 (5,50 g) refluksirana je u EtOH (100 ml) tokom 5 sati, u kojem vremenu je otapalo ispareno pod sniženim tlakom. Ostatak je tretiran sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (100 ml) i ekstrahiran je 3 puta sa EE (3 × 100 ml). Isparavanje organskog otapala pod sniženim tlakom dalo je sirovi ostatak koji je otopljen u acetonu (100 ml) i tretiran sa 1M sumpornom kiselinom (60 ml) tokom 4 sata, na 23 °C.
Zatim je dodan u malim dijelovima kalij karbonat u smjesu do pH=8. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom na 1/3 volumena i ekstrahirana sa EE (3 × 100 ml). Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena i koncentrirana u vakuumu. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA 95:5) i kristalitiran iz PE radi dobivanja spoja iz naslova u vidu narančastog čvrstog proizvoda (2,59 g).
T.t. 64-66 °C.
Tlc: CH-EA (7:3); Rf=0,76.
IR (rafinirano parafinsko ulje): 1693 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 10,09 (1H, d); 7,96 (2H, dd); 7,90 (1H, d); 7,50 (2H, m); 7,43 (1H, m).
Intermedijer 5
3-(4-piridil)benzaldehid
U izmiješanu suspenziju 4-bromopiridin hidroklorida (1,25 g) u 10 ml vode i 14 ml toluena na 0 °C, dodana je otopina natrij karbonata (1,56 g) u 16 ml vode. Smjesa je ostavljena da se podigne na 23 °C, zatim su dodani pod atmosferom dušika formilbenzenborna kiselina (1 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij. Smjesa je grijana na 85 °C tokom 8 sati. Zatim, je otapalo ispareno pod sniženim tlakom, a ostatak je tretiran sa 10 % vodenim natrij karbonatom (60 ml) i ekstrahiran 3 puta sa DCM (3 × 100 ml). Poslije isparavanja organskog otapala pod sniženim tlakom, ,sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 6:4 do 1:1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žuto-narančastog čvrstog proizvoda (3,17 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,43;
IR: 1603 (C=C, C=N) cm-1.
1H-NMR: 8,65 (m); 7,79 (m); 7,75 (s); 5,63 (s); 3,48.
Intermedijer 6
2,6-lutidin N-oksid
Natrij sulfat (6 g) i otopina m-kloroperbenzoeve kiseline (40 g) u DCM (140 ml) dodana je u otopinu 2,6-lutidina (5 ml) u suhom DCM (60 ml). Smjesa je miješana na 23 °C pod atmosferom dušika, a zatim je ugašena sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (200 ml). Nakon toda je dodana otopina kalij karbonata i vodena faza je zasićena sa NaCl, a zatim je ekstrhirana sa DCM (3 × 100 ml). Organski ekstrakt je osušen i koncentriran u vakuumu u žuto ulje koje je pročišćeno sa impulsnom kromatografijom (elucija u gradijentu od EA do EA-MeOH 9:1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog ulja (4,7 g).
Tlc: EA-MeOH (9:1); Rf=0,24.
Intermedijer 7
4-hidroksimetil-2,6-dimetilpiridin
Trimetiloksonijtetrafluoborat (5,65 g) dodan je u izmiješanu otopinu intermedijera 6 (4,70 g) u suhom DCM (90 ml) na 23 °C i pod atmosferom dušika tokom 1sata i 30 min. Nakon toga je dodan trimetiloksonijtetrafluoborat (1,0 g) i otopina je miješan tokom 1 sata. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, sirova smjesa je otopljena u MeOH (100 ml), i otopina je grijana na refluksoru pod atmosferom dušika. Zatim je dodana otopina amonij persulfata (1,75 g) u vodi (8 ml). Smjesa je miješana tokom 1 sat, zatim je ugašena sa vodenom 10 % otopinom NaOH i ekstrahirana sa DCM (3 × 50 ml). Organski ekstrakt je osušen i koncentriran u vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (3,2 g).
Tlc; EA-MeOH (8:2); Rf=0,63.
IR: 1612 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 7,00 (s); 4,7 (s); 2,55 (s).
Intermedijer 8
2,6-dimetil-4-piridinkarboksaldehid
Piridin (9,2 ml) je dodan u otopinu CrO3 (5,7 g) u DCM (30 ml). Smjesa je miješana tokom 30 min. na 23 °C pod atmosferom dušika i zatim je dodana otopina intermedijera 7 (2,60 g) u DCM (30 ml). Poslije 30 min. dodan je EA (50 ml) i smjesa je filtrirana na fluorsilu. Organska faza je koncentrirana u vakuumu u žuto ulje koje je pročišćeno sa impulsnom kromatografijom (elucija sa EA-CH 8:2) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog ulja (1,12 g).
Tlc: EA-CH (8:2); Rf=0,66.
IR: 1711 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 10,05 (s); 7,40 (s); 2,7 (s).
Intermedijer 9
4-hidroksimetil-2-metilpiridin
Amonij persulfat (231 g) dodan je u otopinu 2-metilpiridina (100 ml) u voda-MeOH (350:700 ml), a zatim je dodana koncentrirana sumporna kiselina (58 ml). Smjesa je miješana na refluksoru tokom 3 dana. U ovom vremenu dodani su drugi amonij persukfat (20 g) i koncentrirana sumporna kiselina (15 ml). Smjesa je ugašena sa NaOH 10 % i ekstrahirana sa EE (3 × 100 ml) i EA (3 × 100 ml). Nakon toga su organski ekstrakti isprani sa slanom vodom (200 ml), osušeni i koncentrirani u vakuumu u žuto ulje koje je pročišćeno sa impulsnom kromatografijom (elucija sa EE=EA 1:1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (12,0 g).
Tlc: EA, Rf=0,22.
IR: 1607 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8,40 (d); 7,20 (s); 7,10 (d); 4,70 (s); 2,50 (s).
Intermedijer 10
2-metil-4-piridinkarboksaldehid
4-metilmorfolin N-oksid (5,7 g) i tetrapropilamonij perutenat (23,43 g) dodani su u otopinu intermedijera 9 (3,0 g) u DCM (100 ml) sa molekulskim sitima 4A na 23 °C, pod atmosferom dušika tokom 30 min.. Smjesa je pročišćena sa impulsnom kromatografijom (elucija sa EE). Eluat je koncentriran u vakuumu radi dobivanja bijelog čvrstog proizvoda (2,5 g). Čvrsti proizvod je destiliran radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog ulja (1,0 g).
Tlc: EA, Rf=0,40.
1H-NMR: 10,0 (s); 7,5 (s); 7,4 (s); 2,65 (s).
Intermedijer 11
2-kloro-4-hidroksimetilpiridin
2-kloro-4-piridinkarbpksilna kiselina (2,5 g) u suhom THF (100 ml) dodana je u izmiješanu otopinu litij aluminij hidrida (20,6 ml, otopina 1M u THF), i držana na 23 °C pod atmosferom dušika. Smjesa je sipana na led i ekstrahirana sa EA (3 × 100 ml), a organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni i koncentrirani u vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,98 g).
Tlc: EA; Rf=0,7.
IR: 1597 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8,35 (d); 7,36 (d); 7,21 (dd); 4,75 (s).
Intermedijer 12
2-kloro-4-piridinkarboksaldehid
U otopinu piridina (3 ml) u DCM (30 ml) dodana je suspenzija CrO3 (1,88 g). Smjesa je miješana na 23 °C tokom 30 min. i zatim je dodan intermedijer 11 (0,9 g) u DCM (30 ml). Smjesa je miješana tokom 30 min., a zatim je razblažena sa EA i filtrirana kroz Floresil. Organsko otapalo je ispareno pod sniženim tlakom i pročišćeno je sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA 1:1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,33 g).
T.t. 58-60 °C.
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,69.
IR: 1713 (C=O) cm-1
1H-NMR: 10,04 (s); 8,65 (d); 7,74 (s); 7,65 (d).
Intermedijer 13
2-acetilamino-4-metilpiridin
U otopinu 2-amino-4-metilpiridin (20 g) u octenoj kiselini (80 ml) dodan je octeni anhidrid i rezultirajuća otopina je refluksiran tokom 3 sata. Otopina je koncentriran u vakuumu i dobiveni čvrsti proizvod je trituriran sa oko 50 ml vode i pažljivo neutraliziran sa čvrstim natrij bikarbonatom. Čvrsti proizvod je filtriran, ispran sa vodom i osušen pod vakuumom radi dobivanja sirovog spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (20 g).
IR: 3415, 3236, 3196, 1615, 1668 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): 8,72 (bs): 8,09 (d); 8,07 (s); 6,87 (d); 2,37 (s); 2,2 (s).
Intermedijer 14
2-acetilamino-4-piridinkarboksilna kiselina
U vruću (90 °C) suspenziju intermedijera u vodi (200 ml) dodan je u dijelovima kalij permanganat (23 g). Rezultirajuća suspenzija je grijana tokom 6 sati i filtrirana dok je vruća . Vodena otopina je isprana sa EA i zakiseljena na pH 5 sa HCl (5 %). Otopina kiseline je koncentriran u mali volumen, a čvrsti proizvod je trituriran sa etanolom, filtriran, i osušen pod vakuumom radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (17,2 g).
IR: 3526; 3346-3128; 1697 cm-1.
1H-NMR (DMSO): 10,27 (s); 8,33 (s); 8,15 (d); 7,34 (d); 2,05 (s).
Intermedijer 15
2-aliloksikarbonilamino-4-hidroksimetilpirdin
Otopina intermedijera 14 (8,7 g) u NaOH 10 % (50 ml) refluksiran je tokom 1 sata. Otopina je zakiseljena sa 10 % HCl, a dobiveni čvrsti materijal je filtriran, ispran sa vodom pod vakuumom radi dobivanja bijelog čvrstog proizvoda. Ovaj čvrsti proizvod dodan je u dijelovima u izmiješanu otopinu litij aluminij hidrida (1,5 g) u suhom THF (75 ml), i držan na 23 °C pod atmosferom dušika. Smjesa je refluksirana tokom 3 sata i na 23 °C dodan je 10 % NaOH (35 ml). Zatim je u ohlađenu otopinu (0 °C) dodan alil kloroformat (2,08 ml) i rezultirajuća otopina je miješan na 23 °C tokom 20 sati i 20 min. Smjesa je razblažena sa vodom (100 ml) i isprana sa EA. Organski ekstrakti su osušeni i koncentrirani u vakuumu u ulje koje je pročišćeno sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 1:1 do 1:2) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele pjene (0,345 g).
Tlc: EA-CH (2:1); Rf=0,45.
IR: 3179; 1732 cm-1.
1H-NMR (DMSO): 10,13 (s); 8,15 (dd); 7,81 (m); 6,96 (d); 5,95 (dd); 5,39 (t); 5,35 (dq); 5,21 (dq); 4,60 (m); 4,49 (d).
Intermedijer 16
2-aliloksikarbonilamino-4-piridinkarboksaldehid
U suspenziju piridinij kloroformata (0,89 g) u DCM (30 ml) dodana je otopina intermedijera 15 (0,54 g) u DCM (20 ml). Rezultirajuća suspenzija je miješana na 23 °C tokom 2 sata i zatim filtrirana na koloni silikagela. Organsko otapalo je ispareno pod sniženim tlakom radi dobivanja sirovog spoja iz naslova u vidu čvrstog proizvoda (0,37 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,8.
IR: 1705; 1734 cm-1.
1H-NMR (DMSO): 10,63 (s); 10,08 (s); 8,54 (d); 8,25 (s); 7,46 (d); 5,97 (m); 5,38 (d); 5,24 (d); 4,63 (m).
Intermedijer 17
3-benzotiofenkarboksaldehid
Litij aluminij hidrid (1M otopina u THF, 16 ml) dodan je u otopinu 3-benzotiofenkarboksilne kiseline (1,5 g) u suhom THF (50 ml). Smjesa je refluksirana pod dušikom tokom 30 min., a zatim je ohlađena na 0 °C. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem EA (50 ml), EE (25 ml) i vode (3 ml). Rezultirajuća suspenzija je filtrirana preko Celite, filtrat je ispran sa 0,1 N limunskom kiselinom, vodena faza je ponovo ekstrahirana sa EA, kombinirani organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, te osušeni i otapala su isparena radi dobivanja blijedo žutog ulja (1,4 g) koje je korišteno bez bilo kakvog daljnjeg pročišćavanja. U ohlađenu (-70 °C) otopinu oksalil klorida (1,1 ml) u suhom DCM (50 ml), dodan je ukapavanjem DMSO (1,7 ml), pa su zatim dodani otopina gornjeg sirovog materijala (1,4 g) u suhom DCM (25 ml) i TEA (7,1 ml). Smjesa je miješana pod dušikom dok temperatura ne dostigne -30 °C, zatim je reakcija ugašena sa dodavanjem vode (50 ml). Slojevi su izdvojeni, vodena faza je ekstrahirana sa DCM (50 ml), kombinirana organska vodena faza je ekstrahirana sa DCM (50 ml), kombinirani organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanom vodom, osušeni i otapala su isparena. Sirovi materijal je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 9:1 do 7:3) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu narančastog čvrstog proizvoda (1,18 g).
Tlc: CH-EA (7:3); Rf=0,55.
1H-NMR (CDCl3): 10,17 (s); 8,70 (m); 8,33 (s); 7,90 (m); 7,49 (m).
Intermedijer 18
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(2'R)-1'-oksocikloheks-2'-il]azetidin-2-on
Intermedijer 19
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(fenil)hidroksimetil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Otopina intermedijera 18 (2,78 g) u suhom THF (20 ml) dodana je ukapavanjem u izmiješanu otopinu LHMDS (10,18 ml od 1M otopine u heksanu) u suhom THF (15 ml), držan na -78 °C i pod atmosferom dušika. Smjesa je miješana dok temperatura ne dostigne -60 °C, zatim je ohlađena na -78 °C; na ovoj točki dodan je ukapavanjem benzaldehid (2,07 ml) u suhom THF (10 ml). Reakcijska smjesa je miješana na -78 °C tokom 30 min., zatim je ugašena sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (150 ml) i ekstrahirana sa EA (3 × 100 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak pročišćen je sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 8:2 do 7:3) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele pjene (2,53 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,53.
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 19, dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 20
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(pirid-i-il)hidroksimetil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (4,0 g) i 4-piridinkarboksaldehida (0,68 ml) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (2,41 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,20 i 0,26.
Intermedijer 21
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-nitrofenil)hidroksimetil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (3,01 g) i 4-nitrobenzaldehida (2,66 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (4,38 g).
Tlc: CH-EA; Rf=0,41.
Intermedijer 22
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-kloro-3-nitrofenil)hidroksimetil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (2,0 g) i 4-kloro-3-nitrobenzaldehida (1,4 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,5 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,39.
Intermedijer 23
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(benzotiofen-2-il)hidroksimetil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (3,47 g) i 2-benzotiofenkarboksaldehida (2,05 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (2,12 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,33.
Intermedijer 24
(3S, 4R)-1-[[aliloksikarbonil](trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(benzotiofen-3-il)hidroksimetil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (3,00 g) i intermedijera 17 dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,18 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,38
Intermedijer 25
(3S, 4R)-1-[[aliloksikarbonil](trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-(4'-piridil)tiofen-2-il)hidroksimetil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (3,00 g) i 4-(4'-piridil)-2-tiofenkarboksaldehida (1,58 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,75 g).
Intermedijer 26
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(fenil)(metansulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
U izmiješanu otopinu intermedijera 19 (2,53 g) u suhom DCM (100 ml), na 0 °C, pod atmosferom dušika, dodani su TEA (1,52 ml) i metansulfonil klorid (0,74 ml). Reakcijska temperatura je ostavljena da se podigne na 23 °C i miješanje je nastavljeno tokom 1 sata, poslije čega je reakcija ugašena sa dodavanjem zasićene vodene otopine amonij klorida (100 ml) i EA (120 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran sa EA (2 × 100 ml), kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (2 × 100 ml), osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani u vakuumu. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 65:35 do 1:1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele pjene (2,12 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,49 i 0,57.
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 26, dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 27
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(pirid-4-il)(metansulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 20 (1,60 g) dobiven je spoj iz naslova (70 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,46; 0,60.
Intermedijer 28
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-nitrofenil)(metansulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 21 (4,08 g) u suhom DCM (60 ml) dobiven je spoj iz naslova u vidu pjene (2,89 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,37 i 0,55.
Intermedijer 29
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-kloro-3-nitrofenil)(metansulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 22 (1,5 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,49 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,35.
Intermedijer 30
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(benzotiofen-2-il)(metansulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 23 (2,10 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog stakla (1,57 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,50 i 0,42.
Intermedijer 31
(3S, 4R)-1-[[(aliloksikarbonil](trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(benzotiofen-3-il)(metansulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 24 (1,80 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,74 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,42.
Intermedijer 32
(3S, 4R)-1-[[aliloksikarbonil](trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-(4'-piridil)tiofen-2-il)(metansulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 25 (1,74 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,208 g).
Tlc: DCM-aceton (75:25); Rf=0,45.
Intermedijer 33
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-(4'-piridil)tiazol-2-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Otopina intermedijera 18 (3,52 g) u suhom THF (30 ml) dodana je ukapavanjem u izmiješanu otopinu LHMDS (11,6 ml 1M otopine u heksanu) također u suhom THF (20 ml), i držana na -78 °C pod atmosferom dušika. Smjesa je miješana dok temperatura ne dostigne -60 °C, zatim je ohlađena na -78 °C; u ovoj točki dodana je ukapavanjem otopina intermedijera 2 (2,5 g) u suhom THF (20 ml). Reakcijska smjesa je miješana dok temperatura ne dostigne -60 °C, zatim je prenijeta preko kanile tokom 10 min. u izmiješanu otopinu p-toluensulfonil klorida (2,94 g) u suhom THF (35 ml), držana pod atmosferom dušika, na 23 °C. Smjesa je miješana tokom slijedećih 10 min., zatim je reakcija ugašena sipanjem smjese u zasićenu otopinu natrij bikarbonata (150 ml). Smjesa je ekstrahirana sa EA (3 × 150 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi proizvod je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 6:4 do 2:8) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (3,04 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,48.
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 33, dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 34
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(benzotiazol-2-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (2 g) i intermedijera 3 (1,08 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (2,20 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,50 i 0,60.
Intermedijer 35
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-feniltiazol-2-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (3,60 g) i intermedijera 4 dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (3,45 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,37-0,34.
Intermedijer 36
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(3-(4'-piridil)fenil)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (3,0 g) i intermedijera 5 (2,05 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (2,67 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,48.
Intermedijer 37
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (2,5 g) i intermedijera 8 (1,0 g) žuto ulje je dobiveno i zatim je pročišćeno sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA 8:2) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog ulja (2,63 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,4 i 0,55.
Intermedijer 38
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(2-metilpiridin-4-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (2,0 g) i intermedijera 10 (1,0 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (1,73 g).
Tlc: EA-MeOH (95:5); Rf=0,53.
Intermedijer 39
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(benzofuran-2-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (3 g) i 2-benzofurankarboksaldehid (1,1 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (2,4 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,47.
Intermedijer 40
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(2-kloropirid-4-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (2,1 g) i intermedijera 12 (0,51 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,57 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,33.
Intermedijer 41
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(2-furil[3,2-c]piridin)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (1,8 g) i 2-formilfuro[3,2-c]piridin (0,35 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,27 g).
Tlc: EA; Rf=0,5.
Intermedijer 42
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(2-aliloksikarbonilamino)pirid-4-il)(p-toluensulfoniloksi)metil]-1'-oksocikloheks-'6-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 18 (0,95 g) i intermedijera 16 dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (0,71 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,22.
Intermedijer 43
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-(E)-(fenilmetilen)-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
U izmiješanu otopinu intermedijera 26 (2,12 g) u suhom DCM (90 ml), na 23 °C i pod atmosferom dušika, u prisustvu aktiviranih molekulskih sita, dodana je ukapavanjem tokom 10 min. otopina DBU (0,46 ml) u suhom DCM (10 ml). Miješanje je nastavljeno tokom 2 sata, zatim je reakcijska smjesa sipana u zasićenu vodenu otopinu amonij klorida (100 ml) i ekstrahirana je sa EA (3 × 100 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od (9:1 do 7:3) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele pjene (1,07 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,63
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 43, dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 44
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-(4'-piridil)tiazol-2-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 33 (3,0 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (2,58 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,50.
Intermedijer 45
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(benzotiazol-2-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 34 (2,20 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,78 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,57.
Intermedijer 46
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 27 (1,44 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,07 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,46.
Intermedijer 47
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-nitrofenil)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 28 (2,89 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (0,98 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,51.
Intermedijer 48
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-feniltiazol-2-il]metilen-1'-oksocikloheks-6'il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 35 (3,45 g) u suhom DCM (150 ml) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,65 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,37.
Intermedijer 49
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-(4'-piridil)tiofen-2-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 32 (1,2 g) dobiven je sirovi spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,18 g).
Tlc: DCM-aceton (75:25); Rf=0,45.
Intermedijer 50
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(3-(4'-piridil)fenil)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 36 (2,67 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (2,21 g) koja je korištena u slijedećoj fazi bez bilo kakvog daljnjeg pročišćavanja.
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,50.
Intermedijer 51
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2,6-dimetilpiridin-4-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 37 (2,6 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog ulja (1,38 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,38.
Intermedijer 52
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-metilpiridin-4-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 38 (1,64 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu sirove smjese (žuto ulje, 1,7 g).
Tlc: EA-MeOH (95:5); Rf=0,67.
Intermedijer 53
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(benzofuran-2-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 39 (2,4 g) dobiven je sirovi spoj iz naslova.
Tlc: CH-EA (65:35); Rf=0,48.
Intermedijer 54
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-kloropirid-4-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 40 (1,57 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,06 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,51.
Intermedijer 55
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-furil[3,2-c]piridin)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 41 (1,27 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,54 g).
Tlc: EA; Rf=0,32.
Intermedijer 56
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-(aliloksikarbonilamino)pirid)-4-il-metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 42 (0,62 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,33 g).
Tlc: CH-EA (4:6); Rf=0,58.
Intermedijer 57
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-kloro-3-nitrofenil)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 29 (0,49 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,49 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,41.
Intermedijer 58
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(benzotiofen-2-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 30 (1,55 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,07 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,40.
Intermedijer 59
(3S, 4R)-1-[[(aliloksikarbonil)](trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(benzotiofen-3-il)metilen]-1'-oksocikloheks-6'-il]azetidin-2-on
Polazeći od intermedijera 31 (1,7 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (1,09 g).
Tlc: CH-EA (6:4); Rf=0,30.
Intermedijer 60
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-fenilmetilen)-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Otopina intermedijera 43 (1,07 g) u suhom toluenu (40 ml), pod atmosferom dušika, zagrijana je na 100 °C i miješana tokom 3 sata, poslije čega je organsko otapalo ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 9:1 do 8:2) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele pjene (0,60 g).
Tlc: CH-EA (7:3); Rf=0,72.
IR: 1782 (C=O); 1726 (C=O); 1601 cm-1.
1H-NMR: 7,38-7,28 (m); 7,26-7,20 (m); 6,49 (s); 5,83 (m); 5,32 (dd); 5,14 (dd); 4,74-4,60 (m); 4,25 (m); 4,20 (dd); 3,27 (dd); 3,03 (m); 2,2-2,1 (m); 2,0-1,9 (m); 1,7-1,5 (m); 1,25 (d); 0,88 (s); 0,08 (s).
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 60, dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 61
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piridil)tiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 44 (2,58 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,89 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,58.
IR: 1776 (C=O); 1722 (C=O); 1601 (C=C, C=N) cm-1.
1H-NMR: 8,68 (m); 7,80 (m); 7,68 (s); 6,66 (d); 5,89 (m); 5,36 (m); 5,17 (m); 4,8 (m); 4,65 (m); 4,28 (dd); 4,26 (m); 4,02 (m); 3,33 (dd); 3,12 (m); 2,26 (m); 2,13 (m); 1,97 (m); 1,8-1,6 (m); 1,24 (d); 0,91 (s); 0,10(s); 0,09(s).
Intermedijer 62
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(benzotiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 45 (0,78 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,27 g).
Tlc: CH-EA (3:7); Rf=0,67.
IR: 1778 (C=O); 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,02 (d); 7,88 (d); 7,48 (m); 7,38 (m); 6,70 (d); 5,86 (m); 5,33 (m); 5,14 (m); 4,75 (m); 4,64 (m); 4,29 (dd); 4,23 (m); 3,99 (m); 3,33 (m); 3,15 (m); 2,27 (m); 2,13 (m); 1,98 (m); 1,75 (m); 1,69 (m); 1,26 (d); 0,91 (s); 0,10 (s); 0,098 (s).
Intermedijer 63
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 46 (1,07 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (0,49 g).
Tlc: CH-EA (8:2); Rf=0,57.
IR: 1776 (C=O); 1722 (C=O); 1597 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8,55 (d); 7,12 (d); 6,41 (d); 5,82-5,78 (m); 5,33 (m); 5,16 (m); 4,76-4,58 (m); 4,26 (dd); 4,23 (m); 3,29 (dd); 3,14-2,94 (m); 2,18 (m); 2,14-1,9 (m); 1,70-1,54 (m); 1,24 (d); 0,89 (s); 0,085 (s); 0,081 (s).
Intermedijer 64
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(4-nitrofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 47 (0,98 g) dobiven je sirovi spoj iz naslova u vidu bijele pjene (0,49 g).
Tlc: CH-EA (75:25); Rf=0,87.
1H-NMR: 8,18 (d); 7,39 (d); 6,55 (d); 5,82 (m); 5,4-5,1 (m); 4,65 (m); 4,29 (dd); 4,28 (m); 3,30 (dd); 3,05 (m); 2,95 (m); 2,4-1,4 (m); 1,23 (d); 0,89 (s); 0,08 (s).
Intermedijer 65
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(4-feniltiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 48 (1,65 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (0,82 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=79.
IR (CDCl3): 1776 (C=O); 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,91 (2H, m); 7,45 (1H, s); 7,43-7,35 (3H, m); 6,64 (1H, d); 5,87 (1H, m); 5,38-5,14 (2H, m); 4,8-4,58 (2H, m); 4,27 (1H, dd); 4,23-4,04 (2H, m); 4,26 (m); 3,31 (1H, dd); 3,11 (1H, m); 2,22 (1H, m); 2,16-1,90 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,24 (3H, m); 0,89 (9H, s); 0,09 (6H, s).
Intermedijer 66
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(3-(4'piridil)fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 50 (2,21 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (0,66 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=58.
IR: 1776 (C=O); 1722 (C=O); 1601 (C=C, C=N) cm-1.
1H-NMR: 8,68 (m); 7,80 (m); 7,68 (s); 6,66 (d); 5,89 (m); 5,36 (m); 5,17 (m); 4,8 (m); 4,65 (m); 4,28 (dd); 4,26 (m); 4,02 (m); 3,33 (dd); 3,12 (m); 2,26 (m); 2,13 (m); 1,97 (m); 1,8-1,6 (m); 1,24 (d); 0,91 (s); 0,10 (s); 0,09 (s).
Intermedijer 67
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(2,6-dimetilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 51 (1,38 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog ulja (0,65 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=56.
IR: 1784 i 1724 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 6,80 (s); 6,35 (d); 5,97 (m); 5,34 (m); 5,18 (m); 4,68 (m); 4,25 (dd); 4,22 (m); 3,28 (dd); 3,04 (m); 2,96 (m); 2,51 (s); 2,15 (m); 2,02-1,9 (m); 1,6; 1,24 (d); 0,89 (s); 0,085 (s); 0,080 (s).
Intermedijer 68
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(2-metilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 52 (1,7 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,69 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,50.
IR: 1776 i 1717 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,44 (d); 6,99 (s); 6,94 (d); 6,37 (d); 5,84 (m); 5,38-5,14 (m); 4,80-4,60 (m); 4,25 (dd); 4,23 (m); 3,28 (dd); 3,05 (m); 2,97 (m); 2,54 (s); 2,16 (m); 1,95 (m); 1,80-1,50 (m); 1,24 (d); 0,88 (s); 0,08 (2s).
Intermedijer 69
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-[(benzofuran-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 53 (1,7 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,998 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,83.
IR: 1774 i 1718 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,53 (d); 7,45 (d); 7,27 (m); 7,21 (m); 6,65 (s); 6,38 (d); 5,87 (m); 5,38-5,14 (m); 4,8-4,60 (m); 4,27 (dd); 4,24 (m); 3,65 (m); 3,31 (dd); 3,09 (m); 2,26 (m); 2,08 (m); 1,96 (m); 1,67 (m); 1,26 (d); 0,90 (s); 0,10 (s).
Intermedijer 70
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-[(2-kloropirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 54 (1,06 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,41 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,74.
IR: 1778 i 1726 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,33 (d); 7,17 (d); 7,05 (dd); 6,36 (d); 5,9-5,8 (m); 5,4-5,2 (m); 4,75-4,6 (m); 4,26 (dd); 4,23 (m); 3,29 (dd); 3,06 (m); 2,92 (m); 2,17 (m); 2,02 (m); 1,94 (m); 1,65-1,55 (m); 1,24 (d); 0,88 (s); 0,081 (s).
Intermedijer 71
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-[(2-furil[3,2-c]piridin) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 55 (0,54 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,170 g).
Tlc: EA; Rf=0,48.
IR: 1776 i 1722 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,87 (s); 8,47 (d); 7,39 (d); 6,70 (s); 6,40 (d); 5,88 (m); 5,40-5,14 (m); 4,80-4,60 (m); 4,26 (m); 3,57 (m); 3,32 (dd); 3,10 (m); 2,28 (m); 2,16-1,92 (m); 1,80-1,54 (m); 1,26 (d); 0,91 (s); 0,1 (s).
Intermedijer 72
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(2-(aliloksikarbonilamino) pirid)-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 56 (0,33 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog ulja (0,165 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,8.
IR: 1778 i 1724 (C=O); 1597 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 6,76 (s); 6,50 (s); 6,3 (d); 5,86 (ddt); 5,35 (d); 5,2 (d); 4,71 (m); 4,63 (m); 4,25 (dd); 4,22 (m); 3,93 (s); 3,28 (dd); 3,04 (m); 2,93 (m); 2,13 (m); 2,0 (m); 2,2 (m); 1,92 (m); 1,1-1,2 (m); 1,24 (d); 0,88 (s); 0,08 (s).
Intermedijer 73
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(4-kloro-3-nitrofenil) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 57 (0,49 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,150 g).
Tlc: CH-EA (8:2); Rf=0,84.
IR: 1774 i 1778, 1720 (C=O); 1535 (NO2) cm-1.
1H-NMR: 7,72 (d); 7,49 (d); 7,36 (dd); 6,43 (d); 5,85 (m); 5,4-5,16 (m); 4,75-4,58 (m); 4,26 (dd); 4,22 (m); 3,29 (dd); 3,05 (m); 2,86 (m); 2,2-1,9 (m); 1,6 (m); 1,23 (d); 0,88 (s); 0,08 (s).
IR: 1776, 1720 (C=O); 1612 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8,50 (d); 8,46 (dd); 7,53 (m); 7,26 (dd); 6,44 (d); 5,84 (m); 5,4-5,1 (m); 4,8-4,55 (m); 4,25 (dd); 4,22 (m); 3,28 (dd); 3,05 (m); 2,93 (m); 2,18 (m); 2,0-1,8 (m); 1,8-1,5 (m); 1,23 (d); 0,88 (s); 0,08 (s).
Intermedijer 74
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(benzotiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 58 (1,04 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,624 g).
Tlc: CH-EA 75:25; Rf=0,67.
IR: 1776 i 1610 (C=O); 1709 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 7,78 (d); 7,72 (d); 7,40-7,27 (m); 7,20 (s); 6,67 (m); 5,87 (m); 5,33 (m); 5,14 (m); 4,80-4,60 (m); 4,27 (dd); 4,25 (m); 3,38 (bd); 3,30 (dd); 3,08 (m); 2,24 (m); 2,08 (m); 1,96 (m); 1,68 (m); 1,25 (d); 0,90 (s); 0,099 (s); 0,094 (s).
Intermedijer 75
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(benzotiofen-3-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 59 (1,04 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,535 g).
Tlc: CH-EA (75:25); Rf=0,69.
IR: 1780 i 1722 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,86 (m); 7,45 (m); 7,38 (m); 7,29 (d); 6,63 (d); 5,85 (m); 5,32 (m); 5,13 (m); 4,75-4,60 (m); 4,28 (dd); 4,28 (m); 3,30 (dd); 3,09 (m); 2,29 (m); 2,19 (m); 2,0-1,9 (m); 1,7-1,5 (m); 1,25 (d); 0,90 (s); 0,098 (s); 0,089 (s).
Intermedijer 76
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piridil)tiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 49 (1,17 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,485 g).
Tlc: DCM-aceton 75:25; Rf=0,77.
IR: 3385, 1722 i 1717 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,61 (dd); 7,58 (d); 7,45 (dd); 7,29 (m); 6,64 (d); 5,88 (m); 5,35 (m); 5,16 (m); 4,74 (m); 4,63 (m); 4,25 (dd); 4,23 (m); 3,28 (dd); 3,25 (m); 3,05 (m); 2,22 (m); 2,07 (m); 1,95 (m); 1,6-1,7 (m); 1,24 (d); 0,89 (s); 0,09 (s); 0,08 (s).
Intermedijer 77
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-fenilmetilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
U izmiješanu otopinu intermedijera 60 (0,60 g) u suhom THF (50 ml) na 23 °C pod atmosferom dušika, dodani su ledena octena kiselina (0,40 ml) i TBAF (6,1 ml otopine 1M u THF). Poslije 24 sata reakcijska smjesa je ugašena dodavanjem zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (100 ml) i EA (80 ml). Smjesa je ekstrahirana sa EA (2 × 100 ml) i organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 1:1 do 1:9) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,25 g).
Tlc: CH-EA (2-8); Rf=0,70.
IR: 1774 (C=O); 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,4-7,2 (m); 6,51 (m); 5,9-5,8 (m); 5,32 (dd); 5,14 (dd); 4,76-4,60 (m); 4,32 (m); 4,22 (dd); 3,32 (dd); 3,14-3,0 (m); 2,2-1,5 (m); 1,33 (d).
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 77, dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 78
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-nitrofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 64 (0,25 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,11 g).
Tlc: CH-EA (0:1); Rf=0,62.
IR: 1778 (C=O); 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,20 (m); 7,39 (m); 6,55 (d); 5,86 (m); 5,36-5,14 (m); 4,78-4,60 (m); 4,31 (dd); 4,26 (m); 3,35 (dd); 3,11 (m); 2,95 (m); 2,21 (m); 1,99 (m); 1,80-1,46 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 78A
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(piridi-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 63 (0,49 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,17 g).
Tlc: CH-EA (1:9); Rf=0,25.
1H-NMR: 8,55 (dd); 7,13 (dd); 6,42 (m); 5,92-5,78 (m); 5,36-5,28 (m); 5,20-5,13 (m); 4,78-4,58 (m); 4,29 (dd); 4,26 (m); 3,33 (dd); 3,16-3,04 (m); 3,02-2,92 (m); 2,24-2,10 (m); 2,04-1,94 (m); 1,80-1,52 (m); 1,33 (d).
Intermedijer 79
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-metilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Ledena octena kiselina (1,2 ml) i TBAF (6,0 g) dodani su u otopinu intermedijera 68 (0,685 g) u suhom THF (15 ml). Smjesa je miješana na 23 °C, pod atmosferom dušika, tokom 15 sati. Smjesa je razblažena sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (200 ml), ekstrahirana sa EA (3 × 150 ml) i organski sloj je ispran sa slanom vodom (100 ml), osušen i koncentriran u vakuumu, zatim je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa EA-aceton 9:1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (0,270 g).
IR: 3396 (OH); 1772 i 1717 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,44 (d); 7,00 (s); 6,95 (d); 6,40 (d); 5,86 (m); 5,40-5,14 (m); 4,80-4,58 (m); 4,29 (dd); 4,27 (m); 3,34 (dd); 3,09 (m); 2,98 (m); 2,55 (s); 2,16 (m); 1,98 (m); 1,80-1,48 (m); 1,34 (d).
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 79, dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 80
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-kloropirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 70 (0,37 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žućkastog stakla (0,20 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,27.
1H-NMR: 8,34 (d); 7,18 (s); 7,06 (dd); 6,38 (d); 5,87 (m); 5,34 (m); 5,2 (m); 4,8-4,6 (m); 4,30 (dd); 4,26 (m); 3,34 (dd); 3,10 (m); 2,94 (m); 2,19 (m); 2,06-1,86 (m); 1,69 (d); 1,65-1,5 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 81
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-furil[3,2-c]piridin)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 71 (0,17 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žućkastog stakla (0,085 g).
Tlc: EA; Rf=0,18.
IR: 1776 i 1718 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,86 (d); 8,46 (d); 7,38 (dd); 6,69 (s); 6,40 (d); 5,88 (m); 5,38-5,14 (m); 4,80-4,60 (m); 4,30 (dd); 4,27 (m); 3,58 (m); 3,35 (dd); 3,13 (m); 2,28 (m); 2,16-1,98 (m); 1,80-1,5 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 82
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-(aliloksikarbonilamino)pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 72 (0,164 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu pjene (0,112 g).
Tlc: EA; Rf=0,8.
IR: 3810; 1827; 1776; 1724.
1H-NMR -CDC3: 8,21 (d); 7,93 (m); 7,88 (s); 6,86 (dd); 6,44 (d); 5,8-6,0 (m); 5,38-5,18 (m); 4,8-4,6 (m); 4,3 (dd); 4,28 (m); 3,36 (dd); 3,16 (m); 3,04 (m); 2,21 (m); 1,95-2,01 (m); 1,78 (m); 1,3-1,7 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 83
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2,6-dimetilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Ledena octena kiselina (1,05 ml) i TBAF (5,4 g) dodani su u izmiješanu otopinu intermedijera 67 (0,640 g) u suhom THF (13 ml). Smjesa je grijana na 40 °C, pod atmosferom dušika, tokom 1 sata i 30 min. Smjesa je razblažena sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) i EA (50 ml) i slanom vodom (2 × 50 ml), osušena i koncentrirana u vakuumu. Sirovi materijal je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 2:8 do EA) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (0,270 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,18.
IR: 1784 i 1724 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 6,81 (s); 6,37 (d); 5,87 (m); 5,38-5,16 (m); 4,78-4,60 (m); 4,29 (dd); 4,26 (m); 3,33 (dd); 3,08 (m); 2,96 (m); 2,51 (s); 2,15 (m); 1,98 (m); 1,72-1,40 (m); 1,34 (d).
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 83 dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 84
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-((benzofuran-2-il)metilen)-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 69 (0,998 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žućkastog stakla (0,070 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,8.
IR: 1774 i 1718 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,52 (m); 7,44 (m); 7,32-7,18 (m); 6,65 (s); 6,38 (d); 5,87 (m); 5,38-5,12 (m); 4,82-4,58 (m); 4,29 (dd); 4,27 (m); 3,65 (m); 3,35 (dd); 3,11 (m); 2,25 (m); 2,14-1,94 (m); 1,80-1,60 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 85
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-((benzotiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 74 (0,600 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,241 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,29.
IR: 3431 (OH); 1770 i 1718 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,78 (m); 7,72 (m); 7,31 (m); 7,20 (s); 6,68 (d); 5,85 (m); 5,38-5,10 (m); 4,80-4,60 (m); 4,29 (dd); 4,27 (m); 3,38 (m); 3,34 (dd); 3,11 (m); 2,23 (m); 2,14-1,94 (m); 1,78-1,50 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 86
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-((benzotiofen-3-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 75 (0,503 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,09 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,34.
IR: 1772 i 1717 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,87 (dd); 7,78 (dd); 7,40 (m); 7,31 (s); 6,66 (s); 5,88 (m); 5,33 (m); 5,15 (m); 4,80-4,60 (m); 4,34 (dd); 4,29 (m); 3,37 (m); 3,14 (m); 3,02 (m); 2,20 (m); 2,04-1,96 (m); 1,75-1,60 (m); 1,36 (d).
Intermedijer 87
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-[4-(4'-piridil)tiofen-2-il]-metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 76 (0,503 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žute pjene (0,303 g).
Tlc: DCM-aceton (1:1); Rf=0,40.
IR: 3692 i 3605 (OH); 1776 i 1717 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,61 (m); 7,59 (d); 7,45 (m); 7,31 (m); 6,66 (d); 5,88 (m); 5,34 (m); 5,17 (m); 4,76 (m); 4,63 (m); 4,29 (dd); 4,27 (m); 3,34 (dd); 3,26 (dd); 3,09 (m); 2,22 (m); 2,10-1,95 (m); 1,77-1,5 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 88
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-kloro-3-nitrofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
U otopinu intermedijera 73 (0,15 g) u NMP (2 ml), dodan je DIPEA-HF (0,05 g). Smjesa je grijana na 40 °C, pod atmosferom dušika, tokom 24 sata. Smjesa je razblažena sa EE (50 ml) i isprana sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata; organski sloj je ispran sa vodom (2 × 50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušen i koncentriran u vakuumu, zatim je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 8:2 do 1:1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,087 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,21.
IR: 1776 i 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,73 (d); 7,5 (d); 7,37 (dd); 6,45 (d); 5,87 (m); 5,4-5,2 (m); 5,34 (m); 4,8-4,6 (m); 4,3 (dd); 4,26 (m); 3,34 (dd); 3,09 (m); 2,88 (m); 2,2 (m); 2,0-1,4 (m); 1,71 (d); 1,33 (d).
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje intermedijera 88 dobiveni su slijedeći spojevi:
Intermedijer 89
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piridil)tiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 61 (0,40 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,12 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,26.
IR: 1778 (C=O); 1720 (C=O); 1601 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8,68 (d); 7,80 (d); 7,68 (s); 6,68 (d); 5,90 (m); 5,36 (m); 5,18 (m); 4,80 (m); 4,64 (m); 4,33 (dd); 4,28 (m); 4,04 (m); 3,38 (dd); 3,17 (m); 2,25 (m); 2,15 (m); 2,03 (m); 1,8-1,6 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 90
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 62 (0,27 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,036 g).
T.t. 175-177 °C; Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,38.
IR: 3443 (OH); 1759 (C=O); 1728 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,02 (d); 7,88 (d); 7,48 (m); 7,38 (m); 6,72 (d); 5,87 (m); 5,34 (m); 5,15 (m); 4,78 (m); 4,64 (m); 4,33 (dd); 4,29 (m); 4,00 (m); 3,38 (dd); 3,19 (m); 2,27 (m); 2,13 (m); 2,03 (m); 1,75 (m); 1,70 (m); 1,35 (d).
Intermedijer 91
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-feniltiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 65 (0,82 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,13 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,32.
IR: 1776 (C=O); 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7,93 (m); 7,47-7,36 (s+m); 6,68 (d); 5,90 (m); 5,40-5,16 (m); 4,84-4,60 (m); 4,32 (dd); 4,29 (m); 4,07 (m); 3,37 (dd); 3,16 (m); 2,25 (m); 2,18-1,98 (m); 1,74 (m); 1,35 (d).
Intermedijer 92
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(3-(4'-piridil)fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 66 (0,66 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele pjene (0,31 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,26.
IR: 1778 (C=O); 1720 (C=O); 1601 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8,68 (d); 7,80 (d); 7,68 (s); 6,68 (d); 5,90 (m); 5,36 (m); 5,18 (m); 4,80 (m); 4,64 (m); 4,33 (dd); 4,28 (m); 4,04 (m); 3,38 (dd); 3,17 (m); 2,25 (m); 2,15 (m); 2,03 (m); 1,8-1,6 (m); 1,34 (d).
Intermedijer 93
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(1'-(karbamoilmetil)piridinij-4'-il jodid)tiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Izmiješana otopina intermedijera 89 (0,05 g) i 2-jodoacetamida (0,2 g) u suhom MeCN (4 ml) grijano je na 50 °C tokom 6 sati u zatvorenoj posudi, poslije čega je EE (20 ml) dodan u smjesu do formiranja taloga. Smjesa je centrifugirana 3 puta, dekantiran je supernatant i ispran je preostali čvrsti materijal sa EA svaki put, zatim je čvrsti materijal osušen u vakuumu radi dobivanja sirovog spoja iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,06 g) koji je korišten u slijedećoj fazi bez bilo kakvog daljnjeg pročišćavanja.
IR (rafinirano parafinsko ulje): 1790; 1697; 1676 cm-1.
1H-NMR (aceton d6): 9,15 (8H, d); 8,94 (1H, s); 8,79 (2H, d); 7,77 (1H, bs); 7,10 (1H, bs); 6,76 (1H, d); 5,92 (1H, m); 5,75 (2H, s); 5,38 (1H, m); 5,14 (1H, m); 4,75-4,6 (2H, m); 4,41 (1H, dd); 4,25 (1H, d); 4,19 (1H, m); 4,06 (1H, m); 3,50 (1H, dd); 3,29 (1H, m); 2,33 (1H, m); 2,15 (1H, m); 2,0 (1H, m); 1,4 (2H, m); 1,27 (3H, d).
Intermedijer 94
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(N-(karbamoilmetil)-2-furil[3,2-c]piridinij jodid)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Izmiješana otopina intermedijera 81 (0,05 g) i 2-jodoacetamida (0,11 g) u suhom MeCN (4 ml) grijana je na 50 °C tokom 6 sati u zatvorenoj posudi, poslije čega je dodan EE (20 ml) u smjesu do formiranja taloga. Smjesa je centrifugirana 3 puta, dekantiran je supernatant i ispran je preostali čvrsti materijal sa EA svaki put, zatim je čvrsti materijal osušen u vakuumu radi dobivanja sirovog spoja iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,04 g).
IR (rafinirano parafinsko ulje): 3200-3400 (OH, NH); 1777, 1721, 1678 (C=O) cm-1.
1H-NMR (DMSO): 9,33 (s); 8,80 (dd); 8,38 (d); 7,99 (s); 7,69 (s); 7,41 (s); 6,51 (d); 5,81 (d); 5,41 (s); 5,29 (da); 5,10 (d); 5,08 (d); 4,67 (m); 4,56 (m); 4,28 (dd); 3,99 (s); 3,46 (dd); 3,41 (m); 3,21 (m); 2,31 (m); 2,02 (m); 1,85 (1m); 1,75-1,6 (m); 1,10 (d).
Intermedijer 95
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(1'-(karbamoilmetil)piridinij-4'-il jodid)tiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Otopina jodoacetamida (0,209 g) u MeCN (2 ml) dodana je u otopinu intermedijera 87 (0,097 g) u MeCN (6 ml). Smjesa je grijana na 50 °C u zatvorenoj cijevi tokom 2 sata, zatim je dodano još jodoacetamida (0,095 g), grijanje je nastavljeno tokom 2 sata, zatim je izvršeno dodavanje drugog jodoacetamida (0,030 g). Poslije 30 min. smjesa je ohlađena, otopina je koncentriran pod strujom dušika, a zatim je dodan EE polako do pojave taloženja žutog čvrstog materijala. Čvrsti materijal je centrifugiran dva puta, ispran sa EA, zatim je osušen pod visokim vakuumom radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,131 g).
1H-NMR: 8,91 (d); 8,73 (s); 8,47 (d); 8,01 (s); 7,88 (s); 7,70 (s); 6,59 (s); 5,82 (m); 5,31 (m); 5,30 (s); 5,11 (m); 5,09 (d); 4,66 (m); 4,57 (m); 4,27 (dd); 4,00 (m); 3,42 (ddm); 3,15 (m); 3,13 m); 2,21 (m); 2,00-1,87 (m); 1,55-1,7 (m); 1,12 (d).
Intermedijer 96
N-aliloksikarbonil-4-piperidinkarboksilna kiselina
U otopinu 4-piperidinkarboksilne kiseline (25 g) u suhom DCM (30 ml) dodana je otopina 2N NaOH (207 ml). Reakcijska smjesa je zatim ohlađena na 0 °C do 5 °C, i dodana je otopina alilkloroformata (22 ml) u DCM (10 ml) tokom 40 min. Reakcija je miješana na 0 °C do 5 °C tokom 2 sata, zatim je dodana 2N NaOH (40 ml) i organska faza je izdvojena. Vodena faza je isprana sa DCM, zatim je zakiseljena sa koncentriranom H2SO4 (10 ml) na pH 2 i ekstrahirana sa EA. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je uklonjeno u vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bezbojnog ulja (39,5 g).
IR: 1730 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): 10,5 (bs); 5,99 (m); 5,2 (m); 4,6 (m); 4,05 (m); 3,00 (m); 2,50 (m); 1,85 (m); 1,60 (m).
Intermedijer 97
N-aliloksikarbonil-4-(bromoacetil)piperidin
U otopinu intermedijera 96 (10 g) u suhom DCM (90 ml) dodano je nekoliko kapi suhog DMF, zatim je otopina ohlađena na 0 °C i dodan je okslail klorid (7,8 ml). Reakcija je miješana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim je otapalo uklonjeno u vakuumu. Sirovi materijal je zatim otopljen u suhom THF (150 ml), ohlađen je na 0 °C i dodan je (trimetilsilil)diazometan (59 ml). Poslije miješanja tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena sa dietil etrom i isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, te osušena preko Na2SO4. Sirovi ostatak je koncentriran , zatim je razblažen sa dietil etrom, ohlađen na 0 °C i polako je dodana 33 % otopina octene kiseline od HBr (8,2 ml). Reakcija je miješana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena sa dietil etrom, isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, osušena i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (CH/EA 4/1 do 1/1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu narančastog ulja (11 g).
IR: 1699 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): 5,99 (m); 5,30 (m); 4,68 (m); 4,4 (m); 4,0 (s); 2,90 (m); 1,90 (m); 1,55 (m).
Intermedijer 98
Dietoksitioacetamid
U suspenziju fosfor pentasulfida (27 g) u suhom THF (100 ml) na 0 °C pod jakim miješanjem, dodan je Na2CO3 (13 g). Reakcijska smjesa je miješana tokom 30 min. na 0 °C, te 30 min. na sobnoj temperaturi. Nakon toga dodan je dietoksiacetamid (6 g) i miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 70 sati. Reakcija je zatim razblažena sa EA, isprana sa 10 % Na3PO4 i slanom vodom, osušena preko Na2SO4 i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (EE/PE 1/1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (4,4 g).
1H-NMR (CDCl3): 7,9-7,6 (bs); 5,05 (s); 3,8-3,6 (m); 1,2-1,4 (m).
Intermedijer 99
2-(dietoksimetil)-4-[4'-(N-aliloksikarbonil)piperidinil]tiazol
Intermedijer 97 (11 g) i intermedijer 98 (6,2 g) otopljeni su u suhom etanolu i miješani tokom 2 sata na 50 °C. Reakcijska smjesa je zatim razblažena sa Et2O, isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, osušena i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (EE/PE 1/1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu narančastog ulja (12,2 g).
IR: 1688 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): 6,89 (s); 5,94 (m); 5,66 (s); 5,4-5,18 (m); 4,60 (m); 4,26 (m); 3,75-3,6 (m); 2,93.
Intermedijer 100
2-(formil)-4[4'-(N-aliloksikarbonil)piperidinil]tiazol
U otopinu intermedijera 99 (0,2 g) u suhom DCM (3 ml) dodana je mravlja kiselina i reakcija je miješana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je zatim uklonjeno u vakuumu, zatim je dodan Et2O (dva puta), koji je razrijeđen radi eliminiranja tragova mravlje kiseline. Dobiven je spoj iz naslova u vidu ulja (160 mg).
IR: 1691 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): 9,97 (d); 7,36 (t); 5,96 (m); 5,4-5,18 (m); 4,60 (m); 4,32 (m); 3,0 (m); 2,11 (m); 1,74 (m).
Intermedijer 101
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(R)-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-{[4"(N-aliloksikarbonil piperidin-4-il)-tiazol-2"-il]-(p-toluensulfoniloksi)metil}-1'-okso-cikloheks-6'-il] azetidin-2-on
Otopina intermedijera 18 (1,6 g) u suhom THF (13 ml) dodana je ukapavanjem u izmiješanu otopinu LHMDS (5,12 ml 1M otopine u heksanu) u suhom THF (10 ml), ohlađenom na -78 °C pod atmosferom dušika. Smjesa je miješana dok temperatura ne dostigne -60 °C (tokom oko 30 min.), zatim je ohlađena na -78 °C i na ovoj točki dodana je ukapavanjem otopina intermedijera 100 (1,5 g) u suhom THF (10 ml). Reakcijska smjesa je miješana dok temperatura ne dostigne -60 °C, zatim je prenijeta preko kanile tokom 10 min. u izmiješanu otopinu p-toluensulfonil klorida (1,33 g) u suhom THF (14 ml). Smjesa je miješana tokom slijedećih 10 min. na sobnoj temperaturi, zatim je reakcija ugašena njenim sipanjem u zasićenu otopinu natrij bikarbonata (150 ml). Smjesa je ugašena sa EA (3 × 100 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH/EA u gradijentu od 6:4 do 4:6) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (1,97 g) koja je korištena u slijedećoj fazi bez bilo kakve daljnje karakterizacije i pročišćavanja.
Intermedijer 102
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)(trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(R)-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(6'R)-2'-{(E)-[4"(N-aliloksikarbonil piperidin-4-il)-tiazol-2"-il]-metilen}-1'-okso-cikloheks-6'-il)azetidin-2-on
U izmiješanu otopinu intermedijera 101 (1,97 g) u suhom DCM (75 ml), na 23 °C i pod atmosferom dušika, dodana je ukapavanjem tokom 3 min. otopina DBU (0,29 ml) u suhom DCM (5 ml). Miješanje je nastavljeno tokom 15 min., zatim je reakcijska smjesa sipana u zasićenu otopinu amonij klorida (100 ml). Smjesa je ekstrahirana sa EA (3 × 100 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (CH/EA 4/6) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (1,23 g) koja je korištena u slijedećoj fazi bez bilo kakve daljnje karakterizacije i pročišćavanja.
Intermedijer 103
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-{(E)-[4'(N-aliloksikarbonilpiperidin-4-il)tiazol-2'-il]-metilen}-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Otopina intermedijera 102 (1,239 g) u suhom toluenu (100 ml), pod atmosferom dušika, zagrijana je na 100 °C i miješana je tokom 1 sata i 30 min. Organsko otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (CH/EA 1/1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (0,48 g).
1H-NMR (CDCl3): 6,85 (s); 6,61 (d); 5,95-5,86 (ddt); 5,32-5,31 (dq); 5,21-5,14 (dq); 4,74 (m); 4,64-4,58 (m); 4,27 (bs); 4,25 (dd); 4,22 (m); 3,79 (m); 3,29 (dd); 3,07 (m); 2,93 (m); 2,16 (m); 2,08 (m); 2,05 (m); 1,94 (m); 1,68 (m); 1,66 (m); 1,64 (m); 1,24 (d); 0,89 (s); 0,08 (s+s).
Intermedijer 104
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-{(E)-[4'(N)-aliloksikarbonilpiperidin-4-il)tiazol-2'-il]-metilen}-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Ledena octena kiselina (0,60 ml) i TBAF, 3 H2O (3,10 g) dodani su respektivno u izmiješanu otopinu intermedijera 103 (0,47 g) u THF (15 ml) ohlađenim na 0 °C. Temperatura je ostavljena da se podigne na 23 °C i smjesa je miješana pod atmosferom dušika tokom 15 sati. Smjesa je razblažena sa EA (50 ml) i isparana sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušena i koncentrirana u vakuumu, zatim je pročišćena sa impulsnom kromatografijom (CH/EA 8/2) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (0,23 g).
1H-NMR (CDCl3): 6,86 (s); 6,23 (d); 5,95-5,86 (ddt); 5,32-5,31 (m); 5,21-5,15 (m); 4,77 (m); 4,64-4,58 (m); 4,29 (dd); 4,25 (dd); 4,2-4,3 (m); 3,81 (m); 3,34 (dd); 3,12 (m); 2,93 (m); 2,2-1,95 (m); 2,05 (m); 1,75-1,5 (m); 1,66 (m); 1,33 (d).
Intermedijer 105
(3S, 4R)-3-[(1R)-(t-butildimetilsililoksi)etil]-4-{(3'R)-[4'-okso-tetrahidrotiopiran-3'-il]}azetidin-2-on
1,6 M otopina n-butilitija u heksanu (84,7 ml) dodana je ukapavanjem u izmiješanu otopinu diizopropilamina (19,01 ml) u THF (100 ml) na -30 °C pod atmosferom dušika. Poslije 10 min. smjesa je ohlađena na -78 °C i ukapavanjem je dodana otopina tetrahidrotiopiran-4-ona (15 g) u THF (130 ml). Poslije 30 min. dodana je ukapavanjem otopina [3R(1'R,4R)]-4-acetoksi-3-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]azetidin-2-ona (18,55 g) u THF (75 ml) i reakcijska smjesa je miješana na istoj temperaturi tokom slijedećih 15 min. Reakcija je ugašena sipanjem smjese u zasićenu otopinu amonij klorida (150 ml). Organski sloj je ekstrahiran sa EA (3 × 100 ml), ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 1:1 do 4:6) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (4,68 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,26.
IR: 3414 (N-H); 1759; 1709 (C=O).
1H-NMR: 5,80 (bs); 4,20 (m); 4,10 (m); 2,90-2,70 (m); 1,20 (d); 0,90 (s); 0,08 (s+s).
Intermedijer 106
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)karbonil]-3-[(1R)-(t-butildimetilsililoksi)etil]-4-{(3'R)-[4'-okso-tetrahidrotiopiran-3'-il]}azetidin-2-on
Aliloksalilklorid (1,51 g) dodan je ukapavanjem u izmiješanu otopinu TEA (4,56 ml) u DCM na 0 °C pod atmosferom dušika. Poslije 2 min., dodana je ukapavanjem otopina intermedijera 105 (4,68 g) u DCM (65 ml) uz držanje temperature smjese na 0 °C. Smjesa je miješana tokom slijedećih 20 min., zatim je reakcijska smjesa ugašena sipanjem smjese u zasićenu otopinu natrij bikarbonata (100 ml). Smjesa je eksrahirana sa EE (3 × 100 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom radi dobivanja sirovog spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (6,63 g), koji je korišten u slijedećoj fazi bez bilo kakve daljnje karakterizacije i pročišćavanja.
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0,51.
Intermedijer 107
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)trifenilfosforaniliden)metil]-3[(1R)-1-(tert-((3'R)-(4'-okso-butildimetilsililoksi) etil]-4-[(3'R)-4'-okso-tetrahidrotiopiran-3'-il]azetidin-2-on
U izmiješanu otopinu intermedijera 106 (6,63 g) u suhom toluenu (27 ml), na sobnoj temperaturi i pod atmosferom dušika, dodan je u dijelovima TPP (14,3 g). Zatim je dodana tokom 15 min. otopina dietoksimetilfosfina (2,66 ml, 80 % čistoće) u suhom toluenu (5 ml). Poslije 3 sata, smjesa je djelomično koncentrirana pod sniženim tlakom i ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 8:2 do 6:4) radi dobivanja spoja u vidu bijele pjene (4,54 g), koja je korištena u slijedećoj fazi bez bilo kakve daljnje karakterizacije.
Tlc: CH-EA (4:6); Rf=0,39.
Intermedijer 108
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)trifenilfosforaniliden)metil]-3[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(5'R)-3'-[(4-piridil)(p-toluensulfoniloksi)metil]-4'-okso-tetrahidrotiopiran-5'-il]azetidin-2-on
Otopina intermedijera 107 (2,20 g) u suhom THF (20 ml) dodana je ukapavanjem u izmiješanu otopinu LHMDS (6,80 ml od 1M otopine u heksanu) također u suhom THF (15 ml), držanom na -78 °C pod atmosferom dušika. Smjesa je miješana dok temperatura ne dostigne -60 °C (tokom oko 30 min.), zatim je ohlađena na -78 °C; na ovoj točki dodana je ukapavanjem otopina 4-piridinkarboksaldehida (0,6 ml) u suhom THF (8 ml). Reakcijska smjesa je miješana dok temperatura ne dostigne -60 °C, zatim je prenijeta sa kanilom tokom 10 min. u izmiješanu otopinu p-toluensulfonil klorida (1,25 g) u suhom THF (35 ml), pod atmosferom dušika, na 23 °C. Smjesa je miješana slijedećih 10 min., zatim je reakcija ugašena sipanjem smjese u zasićenu otopinu natrij bikarbonata (100 ml). Smjesa je eksrahirana sa EA (3 × 100 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 6:4 do 3:7) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (2,14 g), koja je korištena u slijedećoj fazi bez bilo kakve daljnje karakterizacije.
Tlc: CH-EA (4:6); Rf=0,23.
Intermedijer 109
(3S, 4R)-1-[(aliloksikarbonil)trifenilfosforaniliden)metil]-3-[(1R)-1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-4-[(5'R)-3'-[(4-piridil)metilen]-4'-okso-tetrahidrotiopiran-5'-il]azetidin-2-on
U izmiješanu otopinu intermedijera 108 (2,05 g) u suhom DCM (80 ml), na 23 °C i pod atmosferom dušika, dodana je ukapavanjem tokom 3 min. otopina DBU (0,35 ml) u suhom DCM (5 ml). Miješanje je nastavljeno tokom 15 min., zatim je reakcijska smjesa sipana u zasićenu otopinu amonij klorida (100 ml). Smjesa je ekstrahirana sa EA (3 × 100 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 1:1 do 3:7) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (1,19 g), koja je korištena u slijedećoj fazi bez bilo kakve daljnje karakterizacije.
Tlc: CH-EA (4:6); Rf=0,22.
Intermedijer 110
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-6-tia-11-okso-4-[(E)-(4-piridil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Otopina intermedijera 109 (1,19 g) u suhom toluenu (80 ml), pod atmosferom dušika, grijana je na 100 °C i miješana je tokom 1 sata, zatim je organsko otapalo ispareno pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 1:1 do 4:6) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (0,64 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,38.
IR: 1780 (C=O); 1724 (C=O).
1H-NMR: 8,60 (d); 7,14 (d); 6,42 (s); 5,89 (m); 5,36 (m); 4,73 (m); 4,66 (m); 4,32 (dd); 4,25 (m); 3,64 (d); 3,58 (m); 3,40 (d); 3,32 (dd); 3,01 (t); 2,70 (dd); 1,26 (d); 0,90 (s); 0,10 (s).
Intermedijer 111
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietiletil)-6-tia-11-okso-[(E)-(4-piridil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Ledena octena kiselina (0,58 ml) i TBAF (2,57 g) dodani su respektivno u izmiješanu otopinu intermedijera 110 (0,35 g) u THF (8 ml) na 0 °C. Temperatura je ostavljena da se podigne na 23 °C i smjesa je miješana pod atmosferom dušika tokom 15 sati. Smjesa je razblažena sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (10 ml) i EA (50 ml); organski sloj je ispran sa koncentriranim otopinom natrij bikarbonata (3 × 50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušen i koncentriran u vakuumu, zatim je pročišćen sa impulsnom kromatografijom (elucija sa CH-EA u gradijentu od 3:7 do 1:9) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu žute pjene (0,18 g).
Tlc: CH-EA (2:8); Rf=0,15.
IR: 1782; 1722 (C=O).
1H-NMR: 8,60 (d); 7,14 (d); 6,42 (s); 5,88 (m); 5,35 (dq); 5,22 (dq); 4,75 (m); 4,65 (m); 4,35 (dd); 4,27 (m); 3,64 (dd); 3,61 (m); 3,39 (dd); 3,00 (t); 2,76 (m); 1,35 (d).
Intermedijer 112
1-trimetilsililoksi-2-[(E)-(pirid-4-il)metilen]cikloheksan
Trietilamin (2,13 l) dodan je u suspenziju 2-[(E)-pirid-4-il)metilen]cikloheksanon soli trifluorooctene kiseline (758 g), u acetonitrilu (6,06 l) na sobnoj temperaturi, što je rezultiralo u kompletnom otapanju. Dodan je trimetilsililklorid (0,95 l) tokom 15 min., smjesa je miješana na 60 °C tokom 2 sata i 30 min., ohlađena na 10 °C i sipana je u čašu koja sadrži etil acetat (9 l) i NaHCO3 (5 %, 3,64 l), uz miješanje. Organski sloj je ispran sa hladnim zasićenim NH4Cl (2 × 7,5 l) i slanom vodom (2 × 7,5 l). Organska faza je osušena (NaSO4) i koncentrirana u vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova u vidu otopine u etil acetatu (1,29 l).
Intermedijer 113
(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-butildimetilsilil oksi)etil]-4-[(R)-2'-(S)-6'[(E)-(pirid-4-il)metilen]-1'-oksocikloheksil] azetidin-2-on i
(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-butildimetilsilil oksi)etil]-4-[(R)-2'-(R)-6'-[(E)-pirid-4-il)metilen]-1'-oksocikloheksil] azetidin-2-on i
L-tartrat soli
Otopina intermedijera 112 u etil acetatu (1,29 l) dodana je u (3R, 4R)-4-acetoksi-3(R)-(t-butildimetilsililoksi)-etil-2-azetidinon (720 g) otopljen u acetonitrilu (5,87 l). Otopina je ohlađena na -15 °C i dodan je trimetilsilil triflat (0,465 l) tokom 30 min. uz držanje temperature < -2 °C. Slijedeći trimetilsilil triflat (0,455 l) dodan je zatim ukapavanjem i otopina je miješan na 0 °C tokom 1 sata, i sipana je zatim u smjesu hladnog zasićenog NaHCO3 (4,9 l) i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3 (3,8 l), vodom (3 × 3,8 l) i slanom vodom (2 × 3,8 l). Organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrirana na 45 °C u vakuumu u 1,97 l. Izopropilalkohol (2,58 l) i L(+)-vinska kiselina (190 g) su zatim dodani u koncentrat. Rezultirajuća otopina je grijana na 75 °C i miješana tokom 1 sata, zatim je ohlađen na 2 °C tokom 1 sata. Rezultirajući žuti čvrsti proizvod je filtriran i ispran sa etil acetatom (1,63 l) radi dobivanja proizvoda spoja iz naslova u obliku njegovih L-tartrat soli (711 g).
Vodena otopina NaHCO3 (5 %, 900 ml) dodana je tokom 30 min. u suspenziju L-tartrat soli (180 g) u etil acetatu (900 ml). Poslije miješanja tokom 1 sata dvije faze su izdvojene i organski sloj je ispran sa 5 % NaHCO3 otopinom (450 ml) i vodom (450 ml), filtriran preko Celite i isparen radi dobivanja spoja iz naslova (150 g) u obliku njegove slobodne baze.
Intermedijer 114
(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-butildimetilsilil oksi)etil]-4-[(R)-2'-(S)-6'[(E)-(pirid-4-il)metilen]-1'-oksocikloheksil] azetidin-2-on
Postupak A
Otopina oksamske kiseline (890 mg) u metanolu (42 ml) dodana je tokom 20 min. u otopinu intermedijera 113 (slobodna baza) (4,2 g) u izopropanolu (21 ml) na sobnoj temperaturi.
Poslije miješanja tokom 5 min. metanol je uklonjen pod vakuumom (T < 25 °C) i preostala suspenzija je ohlađena na 0 °C i miješana tokom 1 sata. Filtracija čvrstog materijala i njegovo ispiranje sa hladnim izopropanolom (2 ml) dalo je bistru otopinu koja je razblažena sa etil acetatom (42 ml), ekstrahirana sa 5 % vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 21 ml), slanom vodom (21 ml), te osušena i isparena radi dobivanja spoja iz naslova (2 g).
Postupak B
Otopina oksalne kiseline (126 mg) u metanolu (1 ml) dodana je tokom 30 min. u otopinu intermedijera 113 (slobodna baza) (420 mg) u etil acetatu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Poslije miješanja tokom 5 min. metanol je uklonjen pod vakuumom (T < 25 °C) i preostala suspenzija je ohlađena na 0 °C i miješana tokom 1 sata. Filtracija čvrstog materijala i njegovo ispiranje sa etil acetatom (2 × 1 ml) dalo je bistru otopinu koji je razblažena sa etil acetatom (4 ml), ekstrahirana sa 5 % vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 x 1 ml), slanom vodom (1 ml), te osušena i isparena radi dobivanja spoja iz naslova (170 mg).
Intermedijer 115
(3S, 4R)-1-[(alil oksioksalil)-3-R-1-(t-butildimetilsilil oksi)etil]-4-[(2'R,6'S)-6'-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-1'-oksocikloheksil]azetidin-2-on
Smjesa oksalil klorida (3 ml, 2,2 ekvivalent) i etil acetata (25 ml) ohlađena je na -30 °C, i tretirana sa otopinom intermedijera 114 (6 g) i diizopropiletilamina (10,5 ml, 4,2 ekvivalent) u etil acetatu (15 ml) ukapavanjem tokom 40 min. na -30 °C do -40 °C. Miješanje tokom slijedećih 20 min. na -30 °C dalo je kompletno trošenje polaznog materijala. Dodan je alil alkohol (7,5 ml), i smjesa je miješana tokom 5 min. na -30 °C. Dodana je zasićena otopina natrij bikarbonata (30 ml) i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Faze su izdvojene, organski materijal je ispran sa 50 % zasićenom otopinom natrij klorida (30 ml), zasićenom otopinom natrij klorida (30 ml), osušen (MgSO4) i isparen radi oslobađanja smeđeg/narančastog čvrstog materijala. Čvrsti materijal je suspendiran u etil acetatu (7,5 ml) i ohlađen (ledena kupka) kada je dodan izo-oktan (30 ml) ukapavanjem tokom 30 min., i rezultirajuća suspenzija je držana slijedećih 45 min. na 5 °C. Suspenzija je filtrirana i proizvod je ispran sa izo-oktanom (30 ml) i osušen u vakuumu na sobnoj temperaturi tokom 1 sata radi dobivanja spoja iz naslova u vidu blijedo žutog kristalnog čvrstog proizvoda (3,5 g).
Intermedijer 116
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-(tert-butildimetilsililoksi)etil)-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Intermedijer 115 (3,5 g) otopljen je u toluenu (35 ml) i tretiran sa dietoksimetilfosfinom (2,2 ml, 2,1 ekvivalent) radi dobivanja tamne otopine. Poslije 1 sata na sobnoj temperaturi otopina je posvjetlila u crvenu boju. Otopina je grijana na 70 °C i držana tokom 3 sata, zatim je ohlađena na 30 °C i tretirana sa otopinom natrij klorida (30 % zasićen, 35 ml). Smjesa je jako miješana tokom 5 min., faze su izdvojene, a vodena faza je ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirane organske faze su isprane sa zasićenom otopinom natrij klorida (2 × 25 ml), osušene (MgSO4) i isparene radi oslobađanja ulja. Ulje je kromatografirano (diklorometan zatim diklorometan:etil acetat 3:1) radi dobivanja proizvoda u vidu žute pjene, koja je otopljena u tert-butil metil etru (1 ml), ohlađena (ledena kupka) radi početka kristalizacije. Izo-oktan (10 ml) je dodan ukapavanjem, i kupka je držana slijedećih 60 min. na 5 °C, zatim je filtrirana i čvrsti materijal je ispran sa izo-oktanom (5 ml), te osušen u vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog kristalnog čvrstog proizvoda.
Intermedijer 117
Alil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Intermedijer 116 (2,6 g) otopljen je u N-metil pirolidinonu (5 ml) i tretiran sa diizopropiletilamin HF kompleksom (3,3 ml, višak). Reakcijska smjesa je držana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena u zasićenom natrij bikarbonatu (50 ml). Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (2 × 50 ml), i kombinirani organski materijali su isprani sa otopinom natrij klorida (40 % zasićen, 50 ml), osušeni (MgSO4) i ispareni radi oslobađanja narančastog ostatka. Ovaj ostatak je kromatografiran (etil acetat) radi oslobađanja spoja iz naslova u vidu blijedo žute pjene (1,4 g).
Dio pjene (0,06 g) je otopljen u isopropanolu (0,18 ml) i dodan je tokom 30 min. diizopropil etar (1,8 ml) praćeno sa dodavanjem mjerodavnog izvora u mutnu otopinu. Kristalna suspenzija je ohlađena na 0 °C i miješana tokom 1 sata. Čvrsti proizvod je izoliran i filtriran, pa je ispran sa diizopropil etrom (2 × 0,2 ml) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu kristalnog čvrstog proizvoda (0,036 g).
Intermedijer 118
(3S, 4R)-1-[(fluorenilmetiloksioksalil)-3R-1-(t-butildimetilaliloksi)etil]-4-(2'R,6'S)-6'-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-1'-oksocikloheksil]azetidin-2-on
Intermedijer 114 (1 g) otopljen je u diklorometanu (4 ml) na 0 °C i dodan je diizopropiletilamin (1,26 ml). Dodana je tokom 1 min. otopina fluorenilmetiloksalil klorida (1,38 g) u diklorometanu (4 ml), uz držanje temperature između 0 °C i 5 °C. Poslije 10 min. reakcija je kompletirana (HPLC).
Organska faza je razblažena sa etil acetatom (30 ml) i zatim je isprana sa NaHCO3 2,55 % (20 ml), NH4Cl 10 % (20 ml), vodom (20 ml) i slanom vodom (20 ml), osušena (Na2SO4) i zatim koncentrirana na sobnoj temperaturi pod vakuumom, radi dobivanja pjene spoja iz naslova koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.
Intermedijer 119
Fluorenilmetil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-[1-(tert-butildimetilsililoksi)etil]-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Intermedijer 118 je otopljen u toluenu (13 ml) na sobnoj temperaturi i dodan je (EtO)2PMe (1,1 ml). Poslije 60 min. otopina je grijana na 70 °C i miješana tokom 3 sata i 30 min. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (20 ml) i organska faza je izdvojena, te zatim isprana sa NaHCO3 5 % (20 ml), NH4Cl 10 % (20 ml) i slanom vodom (20 ml), osušena (Na2SO4) i koncentrirana u smeđu pjenu/čvrsti proizvod. Dodan je t-butilmetil etar (6 ml) i dobivena suspenzija je grijana na refluksoru. Zatim je dodan izopropiletar (4 ml) i suspenzija je polako ohlađena na 0 °C tokom oko 1 sata i zatim je miješana tokom 30 min. Suspenzija je filtrirana sa t-butilmetiletar (1 ml)/izopropiletrom (3 ml) (dva puta) i zatim je osušena radi dobivanja spoja iz naslova (575 mg).
Intermedijer 120
Fluorenilmetil (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Intermedijer 119 (7,34 g) je suspendiran u N-metil pirolidinonu (73,4 ml) i tretiran sa diizopropiletilamin HF kompleksom (9,2 ml, višak). Reakcijska smjesa je držana preko noći (18 sati) na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena u zasićenoj otopini natrij bikarbonata (870 ml). Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (2 × 370 ml), a kombinirani organski materijali su isprani sa zasićenom otopinom natrij klorida (2 × 370 ml) i vodom (370 + 185 ml), te isprani (Na2SO4) i ispareni radi oslobađanja narančaste pjene. Ova je kromatografirana (etil acetat/cikloheksan=8/2 zatim 9/1) radi dobivanja spoja iz naslova u vidu blijedo žute pjene (4,26 g).
Primjer 1
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-fenilmetilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
U izmiješanu otopinu intermedijera 77 (0,05 g) i TPP (0,002 g) u suhom THF (3 ml) na 23 °C i pod atmosferom dušika, dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0,008 g), praćen sa 0,5 M otopinom natrij 2-etilheksanoata u EA (0,24 ml). Poslije 15 min. dodan je PE (6 ml) u reakcijsku smjesu do formiranja taloga. Smjesa je centrifugirana 3 puta, dekantiran je supernatant i ispran preostali čvrsti materijal sa EE svaki put, zatim je čvrsti materijal osušen u vakuumu radi dobivanja sirovog spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,026 g).
IR: 2445-3364 (OH); 1780 (C=O); 1618-1595 (C=O, C=C) cm-1.
1H-NMR (D2O): 7,30-7,10 (m); 6,27 (m); 4,13 (dd); 4,08 (m); 3,40 (dd); 2,93 (m); 2,75 (m); 2,04 (m); 1,84-1,70 (m); 1,50-1,00 (m); 1,10 (d).
Primjer 2
(8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(1'-(karbamoilmetil) piridinij-4'-il)tiazol-2-il) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
U izmiješanu otopinu intermedijera 93 (0,06 g) u suhom DMF (2 ml) na 23 °C, pod atmosferom dušika, dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0,01 g) praćen sa tributiltin hidridom (0,03 ml). Poslije 1 sata spoj organskog kositra je ekstrahiran ispiranjem reakcijske smjese 3 puta sa PE (3 × 5 ml), zatim je dodan EE (20 ml) do formiranja taloga. Smjesa je centrifugirana 3 puta, dekantiran je supernatant i ispran preostali čvrsti materijal sa EE svaki put, zatim je čvrsti materijal osušen u vakuumu. Sirovi proizvod je pročišćen sa preparativnim HPLC (pokretna faza: MeCN-voda) praćeno sa liofilizacijom radi dobivanja spoja iz naslova u vidu narančastog čvrstog proizvoda (0,018 g).
IR (rafinirano parafinsko ulje) 1760; 1695 cm-1.
1H-NMR (D2O): 8,63 (2H, d); 8,44 (1H, s); 8,35 (2H, d); 6,54 (1H, s); 5,35 (2H, s); 4,22 (1H, dd); 4,15 (1H, m); 3,52 (1H, m); 3,40 (1H, m); 3,10 (1H, m); 2,20 (1H, m); 1,99 (1H, m); 1,88 (1H, m); 1,64-1,5 (2H, m); 1,16 (3H, d).
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje primjera 1 dobiveni su slijedeći spojevi:
Primjer 3
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piridil)tiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 89 (0,10 g) dobiven je sirovi proizvod koji je zatim pročišćen sa preparativnim HPLC (pokretna faza: MeCN-voda, od 9:1 do 1:1) praćeno sa liofilizacijom radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,05 g).
IR 1738 (C=O); 1587 (C=C) cm-1.
1H-NMR (D2O): 8,45 (d); 7,94 (s); 7,73 (d); 6,52 (d); 4,21 (dd); 4,14 (m); 3,51 (dd); 3,35 (m); 3,08 (m); 2,18 (m); 2,00 (m); 1,88 (m); 1,55-1,1 (m); 1,16 (d).
Primjer 4
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 90 (0,32 g) dobiven je sirovi spoj iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,008 g).
IR 1753 (C=O); 1585 (C=C, C=O) cm-1.
1H-NMR (D2O): 7,86 (d); 7,81 (d); 7,42 (m); 7,32 (m); 6,53 (m); 4,18 (dd); 4,10 (m); 3,48 (m); 3,33 (m); 3,07 (m); 2,18 (m); 1,94 (m); 1,84 (m); 1,51 (m); 1,12 (d).
Primjer 5
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 78A (0,17 g) dobiven je sirovi spoj iz naslova u vidu ljubičastog čvrstog proizvoda (0,14 g).
1H-NMR (D2O): 8,30 (d); 7,19 (d); 6,24 (m); 4,15 (dd); 4,10 (m); 3,44 (dd); 3,04-2,90 (m); 2,84-2,72 (m); 2,20-2,02 (m); 1,90-1,74 (m); 1,54-1,20 (m); 1,12 (d).
Primjer 6
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-nitrofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 78 (0,056 g) dobiven je sirovi proizvod koji je zatim pročišćen sa preparativnim HPLC (pokretna faza: MeCN-voda, od 9:91 do 15:85) praćeno sa liofilizacijom radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,044 g).
IR 3329 (OH); 1761 (C=O) cm-1.
1H-NMR (D2O): 8,06 (d); 7,36 (d); 6,34 (d); 4,16 (dd); 4,10 (m); 3,44 (dd); 2,97 (m); 2,76 (m); 2,10 (m); 1,81 (m); 1,41 (m); 1,12 (d).
Primjer 7
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-feniltiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 91 (0,030 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu blijedo žutog čvrstog proizvoda (0,015 g).
IR (rafinirano parafinsko ulje) 3410 (OH); 1770 (C=O); 1591 (C=O, C=C) cm-1.
1H-NMR (D2O): 7,77-7,67 (m+s); 7,41-7,33 (m+m); 6,53 (d); 4,21 (dd); 4,14 (m); 3,50 (dd); 3,34 (m); 3,07 (m); 2,17 (m); 1,98-1,86 (m); 1,54 (m); 1,16 (d).
Primjer 8
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-(4'-piridil)fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 92 (0,05 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,032 g).
IR: 1738 (C=O); 1587 (C=C) cm-1.
1H-NMR (D2O): 8,45 (d); 7,94 (s); 7,73 (d); 6,52 (d); 4,21 (dd); 4,14 (m); 3,51 (dd); 3,35 (m); 3,08 (m); 2,18 (m); 2,00 (m); 1,88 (m); 1,55-1,1 (m); 1,16 (d).
Primjer 9
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2,6-dimetilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 83 (0,10 g) dobiven je spoj iz naslova (0,092 g).
IR: 3385 (OH); 1759 (C=O) cm-1.
1H-NMR (D2O): 6,94 (s); 6,20 (d); 4,18 (dd); 4,13 (m); 3,47 (dd); 2,969 (m); 2,79 (m); 2,35 (m); 2,09 (m); 1,84 (m); 1,60-1,10 (m); 1,15 (d).
Primjer 10
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-metilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 79 (0,50 g) dobiven je sirovi spoj koji je zatim pročišćen sa RP18 kromatografijom (elucija voda na voda-MeCN 95:5) radi dobivanja spoja iz naslova (0,014 g).
IR: 3400-3340 (OH); 1755 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,19 (d); 7,12 (s); 7,06 (m); 4,17 (dd); 4,12 (m); 3,46 (dd); 2,99 (td); 2,78 (m); 2,10 (m); 2,37 (s); 1,90-1,80 (m); 1,5-1,35 (m); 1,13 (d).
Primjer 11
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzofuran-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 84 (0,07 g) dobiven je spoj iz naslova (0,07 g).
IR: 1749-1607 (C=O).
1H-NMR: 7,52 (d); 7,41 (d); 7,22 (m); 7,16 (m); 6,70 (s); 6,20 (d); 4,19 (dd); 4,14 (m); 3,48 (dd); 3,35 (m); 3,03 (m); 2,16 (m); 2,00-1,80 (m); 1,52 (m); 1,15 (d).
Primjer 12
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-kloropirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 80 (0,130 g) dobiven je spoj iz naslova (0,062 g).
1H-NMR: 8,09 (d); 7,24 (s); 7,12 (d); 6,19 (bs); 4,19 (dd); 4,09 (m); 3,45 (m); 2,98 (m); 2,74 (m); 2,08 (m); 1,81 (m); 1,42 (m); 1,10 (d).
Primjer 13
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-furil[3,2-c]piridin)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 81 (0,085 g) dobiven je spoj iz naslova (0,077 g).
IR: 1760 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8,61 (s); 7,41 (m); 8,18 (d); 7,38 (d); 6,70 (s); 6,15 (s); 4,15 (dd); 4,09 (m); 3,44 (t); 3,25 (m); 2,99 (m); 2,12 (m); 1,95-1,75 (m); 1,60-1,4 (m); 1,11 (d).
Primjer 14
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-aminopirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 82 (0,05 g) dobiven je spoj iz naslova (0,04 g).
1H-NMR (D2O): 7,73 (d); 6,57 (dd); 6,47 (s); 6,12 (d); 4,14 (dd); 4,04 (kvint,); 3,43 (dd); 2,95 (m); 2,76 (m); 2,04 (m); 1,75-1,85 (m); 1,3-1,5 (m); 1,1 (d).
Primjer 15
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-kloro-3-nitro-fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 88 (0,085 g) dobiven je spoj koji je zatim pročišćen sa suprotnom fazom filtriranja (elucija voda-MeCN) radi dobivanja spoja iz naslova (0,040 g).
1H-NMR (D2O): 7,78 (m); 7,50 (d); 7,42 (d); 6,28 (m); 4,19 (dd); 4,13 (m); 3,47 (m); 2,99 (m); 2,73 (m); 2,10 (m); 1,84 (m); 1,44 (m); 1,15 (d).
Primjer 16
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzptiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 85 (0,015 g) dobiven je sirovi proizvod koji je zatim pročišćen sa preparativnim HPLC (pokretna faza: MeCN-voda = 16:84 kao eluanti) i liofiliziran radi dobivanja spoja iz naslova (0,072 g).
IR 3337 (OH); 1749 (C=O); 1597 (C=O i C=N) cm-1.
1H-NMR (D2O): 7,79 (d); 7,71 (d); 7,28 (m); 7,24 (s); 6,50 (s); 4,18 (dd); 4,14 (m); 3,47 (dd); 3,14 (m); 3,00 (m); 2,15 (m); 2,00-1,42 (m); 1,15 (d).
Primjer 17
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-benzotiofen-3-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 86 (0,085 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu žuto-sivog čvrstog proizvoda (0,067 g).
IR: 1753 (C=O) cm-1.
1H-NMR (D2O): 7,82 (d); 7,69 (d); 7,35 (s); 7,30 (m); 6,42 (s); 4,16 (dd); 4,10 (m); 3,43 (dd); 2,94 (m); 2,72 (d); 2,06 (m); 1,8 (m) ; 1,5-1,3 (m); 1,12 (d).
Korištenjem istog općeg postupka opisanog za dobivanje primjera 2 dobiveni su slijedeći spojevi:
Primjer 18
(8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(1'-(karbamoilmetil)piridinij-4'-il)tiofen-2-il) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 95 (0,117 g) dobiven je spoj iz naslova (0,0375 g).
1H-NMR (D2O): 8,48 (d); 8,13 (s); 8,05 (d); 7,41 (s); 6,39 (m); 5,25 (s); 4,13 (dd); 4,09 (m); 3,43 (dd); 2,97 (m); 2,94 (m); 2,09 (m); 1,95-1,75 (m); 1,4-1,5 (m); 1,11 (d).
Primjer 19
(8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(N-(karbamoilmetil)-2-furil[3,2-c]piridinij) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Polazeći od intermedijera 94 (0,04 g) dobiven je spoj iz naslova u vidu narančastog čvrstog proizvoda (0,012 g).
IR: (rafinirano parafinsko ulje) 1770; 1693 (C=O) cm-1.
1H-NMR (D2O): 8,91 (s); 8,40 (dd); 7,90 (d); 6,96 (s); 6,25 (d); 5,36 (s); 4,18 (dd); 4,11 (m); 3,48 (dd); 3,24 (m); 3,05 (m); 2,21 (m); 1,95 (m); 1,83 (m); 1,51 (m); 1,12 (d).
Kao daljnja ilustracija ovog izuma, a prema općim postupcima ovdje opisanim za primjere 1 do 19, dobiveni su slijedeći spojevi.
Primjer 20
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-kloro-3-ciano-6-metilpiridid-4-il) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
IR: 3396 (OH); 2230 (CN); 1755 (C=O) cm-1.
Primjer 21
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-nitropirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
IR: 1751 (C=O); 1595 (C=C) cm-1.
Primjer 22
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-kloro-6-metoksipirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
IR: 1755 (C=O); 1593 (C=C) cm-1.
Primjer 23
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-acetilaminopirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,12 (d); 7,48 (bs); 7,03 (d); 6,25 (d); 4,19 (dd); 4,14 (m); 3,47 (dd); 3,0 (m); 2,82 (m); 2,10 (m); 1,85 (m); 1,47 (m); 1,15 (d).
Primjer 24
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-cianopirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
IR: 1755 (C=O); 1589 (C=C) cm-1.
Primjer 25
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-dietilaminooksazolo[4,5b]pirid-7-il) metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,84 (d); 7,80 (d); 6,24 (s); 4,19 (dd); 4,12 (m); 3,48 (dd); 3,00 (m); 2,63 (m); 2,09 (m); 1,85 (m); 1,45 (m); 1,2-1,1 (m).
Primjer 26
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-tert-butilfenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,37 (d); 7,20 (d); 6,28 (s); 4,16 (dd); 4,13 (m); 3,44 (dd); 2,95 (m); 2,78 (m); 2,08 (m); 1,84 (m); 1,46-1,10 (m); 1,17 (s); 1,13 (d).
Primjer 27
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-pirid-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,32 (d); 7,67 (m); 7,26 (d); 7,13 (m); 6,27 (bs); 4,15 (dd); 4,09 (m); 3,44 (m); 2,99 (m); 2,89 (m); 2,05 (m); 1,83-1,10 (m); 1,11 (d).
Primjer 28
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-metoksifenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,17 (d); 6,85 (d); 6,23 (s); 4,12 (m); 3,69 (s); 3,41 (bm); 2,91 (m); 2,75 (d); 2,05 (t); 1,79 (m); 1,50-1,30 (m); 1,12 (d).
Primjer 29
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-cianofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
IR: 3385 (OH); 2200 (C=N); 1755 (C=O) cm-1.
Primjer 30
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-fluoro-5-nitrofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
IR: 3500-2600 (OH); 1757 (C=O); 1610-1591 (C=C i C=N) cm-1.
Primjer 31
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-trifluorometilfenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,52 (d); 7,31 (d); 6,30 (s); 4,13 (dd); 4,08 (m); 3,41 (dd); 2,94 (m); 2,72 (d); 2,05 (m); 1,79 (m); 1,41 (m); 1,36 (m); 1,10 (d).
Primjer 32
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piridil)-tiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,32 (d); 7,67 (s); 7,48 (d); 7,27 (s); 6,35 (s); 4,12 (dd); 4,10 (m); 3,41 (t); 3,26 (m); 2,90 (m); 2,06 (m); 1,90-1,78 (m); 1,5-1,4 (m); 1,10 (d).
Primjer 33
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-(4'-piridil)-tiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,36 (d); 7,39 (d); 7,36 (d); 7,13 (m); 6,30 (s); 4,10 (dd); 4,08 (m); 3,38 (dd); 2,89 (m); 2,76 (m); 1,95 (m); 1,8-1,2 (m); 1,09 (d).
Primjer 34
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-cianofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 7,52 (s); 7,5-7,4 (m); 7,34 (t); 6,23 (s); 4,12 (dd); 4,07 (m); 3,4 (dd); 2,98 (m); 2,66 (m); 2,02 (m); 1,77 (m); 1,44-1,28 (m); 1,09 (d).
Primjer 35
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-trifluorometilfenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,54-7,38 (m); 6,351 (s); 4,18 (dd); 4,13 (m); 3,46 (t); 2,99 (m); 2,75 (m); 2,1 (m); 1,84 (m); 1,56-1,346 (m); 1,15 (d).
Primjer 36
(8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(1-metilpiridinij-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,42 (d); 7,68 (d); 6,38 (d); 4,19 (s); 4,13 (s); 4,16-4,06 (m); 3,50 (dd); 3,06 (m); 2,88-2,76 (m); 2,34 -2,18 (m); 2,00-1,76 (m); 1,62-1,20 (m); 1,12 (d).
Primjer 37
(8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(1-metilpiridinij-3-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,53 (bs); 8,43 (dd); 8,23 (d); 7,81 (m); 6,28 (s); 4,22 (s); 4,17 (dd); 4,10 (m); 3,46 (m); 3,01 (m); 2,62 (m); 2,15 (m); 1,82 (m); 1,60-1,40 (m); 1,11 (d).
Primjer 38
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-hidroksifenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,12 (m); 6,84 (m); 6,79 (m); 6,24 (m); 4,18 (dd); 4,13 (m); 3,45 (dd); 3,0 (m); 2,52 (m); 2,0 (m); 1,8 (m); 1,5-1,35 (m); 1,15 (d).
Primjer 39
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-hidroksi-fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,17 (t); 6,80 (d); 6,72 (s); 6,67 (m); 6,25 (d); 4,17 (dd); 4,14 (m); 3,45 (m); 2,94 (m); 2,8 (m); 1,82 (m); 1,5-1,34 (m); 1,25-1,1 (m); 1,15 (d).
Primjer 40
Kalij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirid-3-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,29 (bs); 8,21 (dd); 7,63 (m); 7,27 (m); 6,32-6,25 (m); 4,15 (dd); 4,10 (m); 3,90-3,60 (m); 3,43 (m); 2,96 (m); 2,70 (m); 2,55 (m); 2,2-1,40 (m); 1,12 (d).
Primjer 41
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-metoksipirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 7,92 (d); 6,85 (d); 6,66 (s); 6,22 (s); 4,18 (dd); 4,13 (m); 3,78 (s); 3,46 (dd); 2,99 (m); 2,79 (m); 2,09 (m); 1,84 (m); 1,5-1,4 (m); 1,15 (d).
Primjer 42
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-metil-4-(4'-piridil)tiazol-5-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,46 (m); 7,53 (m); 6,21 (m); 4,14-4,10 (dd+m); 3,39 (dd); 2,82 (m); 2,57-2,52 (s+m); 1,86-1,36 (m+m); 1,2-1,13 (m+d).
Primjer 43
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirimid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,90 (d); 8,56 (d); 7,35 (dd); 6,26 (d); 4,21 (dd); 4,14 (m); 3,50 (dd); 3,13-3,07 (m+m); 2,14 (m); 1,94-1,82 (m); 1,56-1,24 (m); 1,15 (d).
Primjer 44
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(5-metiltiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 6,73 (d); 6,61 (s); 6,30 (s); 4,2-4,0 (m); 3,40 (dd); 2,93 (m); 2,30 (s); 2,10-1,7 (m); 1,42 (m); 1,10 (d).
Primjer 45
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-kloro-6-metilpirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 7,07 (s); 7,01 (s); 6,16 (s); 4,19 (dd); 4,13 (m); 3,47 (m); 2,98 (m); 2,76 (m); 2,33 (s); 2,09 (m); 1,84 (m); 1,45 (m); 1,15 (d).
Primjer 46
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-cianofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 7,32-7,20 (m); 7,06 (m); 6,98 (m); 6,94 (d); 6,84 (bs); 6,82 (m); 6,23 (d); 4,12 (dd); 4,08 (m); 3,41 (dd); 2,91 (m); 2,72 (m); 1,98 (m); 1,8-1,7 (m); 1,5-1,3 (m); 1,10 (d).
Primjer 47
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirimidin-5-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 8,83 (s); 8,60 (s); 6,22 (d); 4,20 (dd); 4,14 (m); 3,48 (dd); 3,68 (m); 3,02 (m); 2,15 (m); 1,86 (m); 1,54-1,40 (m); 1,15 (d).
Primjer 48
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(hinolin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,68 (d); 8,07 (d); 7,94 (d); 7,72 (t); 7,57 (t); 7,34 (d); 6,76 (d); 4,25 (dd); 4,17 (m); 3,51 (dd); 3,10 (m); 2,46 (m); 2,00 (m); 1,87 (m); 1,80 (m); 1,50 (m); 1,44 (m); 1,18 (d).
Primjer 49
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-((2-trifluorometilfenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 7,57 (d); 7,43 (t); 7,27 (m); 6,39 (bs); 4,12 (dd); 4,07 (m); 3,40 (dd); 2,95 (m); 2,37 (m); 1,94 (m); 1,75 (m); 1,6-1,22 (m); 1,08 (d).
Primjer 50
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-((3-fenoksifenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR: 7,32-7,20 (m); 7,06 (m); 6,98 (m); 6,94 (d); 6,84 (bs); 6,82 (m); 6,23 (d); 4,12 (dd); 4,08 (m); 3,41 (dd); 2,91 (m); 2,72 (m); 1,98 (m); 1,8-1,7 (m); 1,5-1,3 (m); 1,10 (d).
Primjer 51
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3,4-difluorofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 7,12-7,0 (m); 6,93 (m); 6,19 (s); 4,2-4,0 (m); 3,41 (m); 2,92 (t); 2,71 (m); 2,02 (m); 1,78 (m); 1,4 (m); 1,11 (d).
Primjer 52
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirimid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,90 (d); 8,56 (d); 7,35 (dd); 6,26 (d); 4,21 (dd); 4,14 (m); 3,50 (dd); 3,13-3,07 (m+m); 2,14 (m); 1,94-1,82 (m); 1,56-1,24 (m); 1,15 (d).
Primjer 53
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(N-etilkarbazol-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
1H-NMR (D2O): 8,10-8,04 (s+d); 7,58-7,36 (m+t); 7,19 (t); 6,51 (m); 4,32-4,14 (m); 3,47 (dd); 2,94 (m); 2,22 (m); 1,84 (m); 1,56-1,34 (m); 1,25 (t); 1,16 (d).
Primjer 57
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-{(E)-[4'(piperidin-4-il)tiazol-2'-il]metilen}-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
U otopinu intermedijera 104 (0,43 g) u suhom DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi, dodani su dimedon (0,43 g), trifenilfosfin (0,009 g) i tetrakis(trifenilfosfin) paladij (0,087 g). Reakcija je miješana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, zatim je dodan Et2O dok nije formiran talog. Smjesa je centrifugirana 2 puta sa EA i 2 puta sa EE, dekantiran je supernatant, zatim je čvrsti materijal osušen u vakuumu, pročišćen je sa preparativnim HPLC (Dynamax kolona Rainin: 25 cm × 2,1 cm, 8µm; tok: 10 ml/min; faza: H2O/MeCN 90/10 do 40/60 u 20 min. linearni gradijent; UV: 225 nm; petlja: 2 ml) i liofiliziran radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda (0,17 g).
1H-NMR (D2O): 7,14 (s); 6,46 (md); 4,20 (dd); 4,13 (m); 3,49 (dd); 3,42 (m); 3,15 (m); 3,1-2,98 (m); 2,14 (m); 1,95 (m); 1,9-1,7 (m); 1,5 (m); 1,14 (d).
Primjer 58
Natrij (8S, 9S, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-piridil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
TPP (0,004 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0,025 g) dodani su u izmiješanu otopinu intermedijera 111 (0,17 g) u suhom THF (10 ml), zatim je dodan 2-etilheksanoat (0,068 g) otopljen u suhom THF (2,0 ml) i smjesa je miješana na 23 °C, pod atmosferom dušika tokom 15 min. Zatim je dodan EE dok nije formiran ljubičasti talog. Smjesa je centrifugirana 3 puta, dekantiran je supernatant i ispran je preostali čvrsti materijal sa EE svaki put, zatim je čvrsti materijal osušen u vakuumu, pročišćen sa preparativnim HPLC (MeCN-voda = 15-85 kao eluanti) i ledeno osušen radi dobivanja spoja iz naslova (0,018 g).
IR: 3323 (OH); 1759 (C=O).
1H-NMR (D2O): 8,37 (d); 7,25 (dd); 7,21 (d); 4,14 (m); 3,53 (d); 3,50 (dd); 3,46 (m); 3,39 (d); 2,97 (t); 2,70 (dd); 1,15 (d).
Primjer 59
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Intermedijer 117 (0,05 g) otopljen je u izo-propil alkoholu (0,5 ml), i tretiran je sa otopinom tetrahidrofurana koja sadrži 0,01 g katalizator + trag (<0,001 g) trifenilfosfina; 0,46 mol. % praćeno sa otopinom etil acetata natrij etileksanoata (0,25 ml, 0,5 M u etil acetatu). Reakcija je prikazana sa specifičnom masom i kompletirana je unutar 60 min. Dodana je deloksan THP II smola (0,25 g masenih, isprana uzastopno sa izopropanolom radi dobivanja 0,05 g suhog), i suspenzija je miješana tokom 6 sati na sobnoj temperaturi (boca pokrivena aluminijskom folijom). Smola je uklonjena filtriranjem, i filtrat je isparen radi oslobađanja blijedog ostatka, koji je otopljen u tetrahidrofuranu (0,5 ml). Otopina je ohlađena (ledena kupka) kad je dodan ukapavanjem dietil etar (5 ml), i rezultirajuća suspenzija je hlađena slijedećih 30 min. Proizvod je izoliran sa filtriranjem (suha vreća sa atmosferom dušika), ispran sa dietil etrom (6 ml) i osušen do suhog radi dobivanja spoja iz naslova u vidu potpuno bijelog čvrstog proizvoda (0,033 g).
Primjer 60
Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(pirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilat
Intermedijer 120 (4,24 g) otopljen je u acetonu (80 ml), zatim je dodan dipropilamin (1,36 ml, 1,3 ekvivalent) i smjesa je miješana na 20 °C tokom 4 sata. Poslije 30 min. pojavio se bijeli talog. Dodana je otopina natrij 2-etilheksanoata (1,1 g) u acetonu (21 l) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 min. Čvrsti materijal je filtriran i ispran sa acetonom (4 × 10 ml) u suhoj kutiji (N2), zatim je osušen pod vakuumom na 25 °C tokom 15 sati radi dobivanja spoja iz naslova (2,18 g) u vidu bijelog praha.
Farmaceutski primjer
Suhi prah za injekciju:
aktivni sastojak 500 mg po bočici
Napuniti sterilne bočice sa sterilnim aktivnim sastojkom. Očistiti gornji prostor bočice sa sterilnim dušikom; zatvoriti bočice korištenjem gumenih umetaka i metalnih poklopaca (poželjno sa krimpiranjem). Proizvod za injekciju može se obrazovati sa otapanjem u vodi za injekciju (10 ml) ili drugom prikladnom sterilnom nosaču za injekciju neposredno prije unošenja.
Prikladno aktivni sastojak je sol, napr. natrij sol spoja formule (I).
Antibakterijska aktivnost spojeva iz izuma može se lako odrediti korištenjem konvencionalnih test postupaka. Na primjer antibakterijska aktivnost spojeva iz izuma određena je korištenjem standardnog testa serijskog razblaživanja microtiter tekućine. U ovom testu tekućina je inkubirana sa približno 105 jedinica za formiranje kolonije testiranog organizma, a inkubira se na 35 °C tokom 18 sati u prisustvu testiranog spoja. Dobiveni rezultati korištenja ovog testa za aktivnost protiv vrsta MRSA i MRSE dati su niže.
Spojevi iz izuma su testirani korištenjem ovog postupka protiv 23 vrste MRSA i 10 vrsta MRSE, pa su određene rezultantne minimalne inhibitorne aktivnosti (MIC90) u mg/litri. Dobiveni rezultati sa više spojeva iz izuma dati su niže.
Primjer br. MRSA MIC90 mg/l MRSE MIC90 mg/l
1 8 4
3 4 2
5 4 2
6 2 2
7 4 2
8 2 2
9 8 4
10 8 4
11 4 2
12 4 2
13 4 4
14 8 4
15 4 2
16 2 1
17 4 2
18 4 2
Općenito spojevi iz izuma su netoksični u terapeutski efikasnim dozama. Na primjer spoj iz primjera 5 nije pokazao neželjene efekte kada se unosi u štakore u dozama do 1000 mg/kg.

Claims (12)

1. Spoj opće formule (I) [image] njegove soli i metabolično labilni estri, naznačen time što je R opcionalno supstituirana aril ili heteroaril grupa; A je propilen lanac ili A je lanac od 3 člana, od kojih je jedan odabran od atoma kisika ili sumpora ili grupe NH ili njenog supstituiranog derivata, a druga dva člana su metilen grupe.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je A grupa odabrana od (CH2)3, CHSCH2, CH2OCH2 ili CH2NHC2.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznače time što je A lanac propilena.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time što je R grupa odabrana od piridila (opcionalno supstituiran sa jednim ili dva suptituenta koji mogu biti isti ili različiti ,odabranih od metila, klora, metoksi, nitro, amino, acetilamino, ciano), 2-tiofenila (opcionalno supstituiran sa metilom, pirid-4-il ili karbamoilmetilom), 2-tiazolila (opcionalno supstituiranim sa fenilom, pirid-4-il, 4-piperidinilom, 3-benzotiofenilom, 2-benzotiofenilom, 2-benzofuranilom, 2-dietilaminooksazolo [4,5-c] pirid-7-il, 2-furil [3,2-c] piridinom ili fenilom) ili fenila supstituiranog sa jednim ili dva supstituenta koji mogu biti isti ili različiti, odabranih od fluora, klora, nitro, ciano, hidroksi, hidroksimetila, fenoksi, piridila.
5. Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(piridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-karboksilat.
6. Spoj naznačen time što je odabran od: Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-oxo-4-[(E)-fenilmetilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piridil-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(4'-piperidin-4-il)tiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-(nitrofenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-feniltiazol-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(3-(4'-piridil)fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2,6-dimetilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-metilpiridin-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzofuran-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-kloropirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-furil[3,2-c]piridin)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(2-aminopirid-4-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(4-kloro-3-nitro-fenil)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiofen-2-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9R, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-11-okso-4-[(E)-(benzotiofen-3-il)metilen]-triciklo-[7,2,0,03,8]-undek-2-en-2-karboksilata Natrij (8S, 9S, 10S, 12R)-1-aza-10-(1-hidroksietil)-6-tia-11-okso-4-[(E)-(4-piridil)metilen]-triciklo-(7,2,0,03,8)undek-2-en-2-karboksilata
7. Postupak za dobivanje spoja formule (I), naznačen time što obuhvaća ciklizaciju spoja formule (II), gdje A i R imaju značenje kako je definirano u formuli (I) ili su njihovi zaštićeni derivati, R6 je atom vodika ili hidroksil zaštitna grupa, a R7 je vodik ili karboksil zaštitna grupa; [image] Y je atom kisika ili fosfin grupa, i ako se zahtjeva ili želi podvrgavanje rezultirajućeg spoja prije ili kasnije od bilo kakvog izdvajanja u njihove stereokemiske izomere, jednoj ili više od slijedećih operacija: a) uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa; b) konverzija spoja u kome je R7 atom vodika ili karboksil zaštitna grupa u sol neorganske ili organske baze, njegovu adicijsku sol kiseline ili njegov metabolično labilan estar.
8. Farmaceutski preparat koji sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time što je u smjesi sa jednim ili više fiziološki prihvatljivih nosača ili pomoćnih sredstava.
9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time što se primjenjuje u terapiji.
10. Primjena spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačena time što se koristi u proizvodnji terapeutskog agensa za tretman ili profilaksu sistemskih ili mesnih bakterijskih infekcija na tijelu čovjeka ili životinje.
11. Postupak tretmana tijela čovjeka ili životinje za kontrolu bakterijskih infekcija, naznačen time što obuhvaća unošenje efikasne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6.
12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time što zadovoljava uvjet da kada je R supstituirana fenil ili supstituirana monociklična heteroaril grupa, tada supstituent R1 nije pirolidino ili piperidino grupa.
HR9623684.9A 1996-11-14 1997-11-13 Exomethylene derivatives HRP970611A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9623684.9A GB9623684D0 (en) 1996-11-14 1996-11-14 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970611A2 true HRP970611A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=10802915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9623684.9A HRP970611A2 (en) 1996-11-14 1997-11-13 Exomethylene derivatives

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0937078B1 (hr)
JP (1) JP2001503765A (hr)
KR (1) KR20000053258A (hr)
AR (1) AR010585A1 (hr)
AT (1) ATE232532T1 (hr)
AU (1) AU727328B2 (hr)
BR (1) BR9713982A (hr)
CA (1) CA2271732A1 (hr)
DE (1) DE69719054T2 (hr)
ES (1) ES2191207T3 (hr)
GB (1) GB9623684D0 (hr)
HR (1) HRP970611A2 (hr)
PE (1) PE14099A1 (hr)
TR (1) TR199901705T2 (hr)
TW (1) TW438802B (hr)
WO (1) WO1998021210A1 (hr)
ZA (1) ZA9710207B (hr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1055683A4 (en) 1998-02-17 2007-07-25 Nippon Kayaku Kk NEW ACETAMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ285778B6 (cs) * 1989-09-08 1999-11-17 Glaxo S.P.A. Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
AU636913B2 (en) * 1989-10-11 1993-05-13 Takeda Chemical Industries Ltd. Tricyclic carbapenem compounds
EP0507313A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Polycyclic carbapenem compounds, their production and use
JPH06166688A (ja) * 1992-10-02 1994-06-14 Takeda Chem Ind Ltd カルバペネム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPH08245628A (ja) * 1995-01-12 1996-09-24 Takeda Chem Ind Ltd カルバペネム化合物、その製造法および剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001503765A (ja) 2001-03-21
GB9623684D0 (en) 1997-01-08
KR20000053258A (ko) 2000-08-25
BR9713982A (pt) 2000-05-02
EP0937078B1 (en) 2003-02-12
AU5481598A (en) 1998-06-03
CA2271732A1 (en) 1998-05-22
EP0937078A1 (en) 1999-08-25
ES2191207T3 (es) 2003-09-01
WO1998021210A1 (en) 1998-05-22
AR010585A1 (es) 2000-06-28
AU727328B2 (en) 2000-12-07
TW438802B (en) 2001-06-07
DE69719054T2 (de) 2003-11-27
TR199901705T2 (xx) 1999-12-21
ZA9710207B (en) 1999-05-12
DE69719054D1 (de) 2003-03-20
PE14099A1 (es) 1999-03-19
ATE232532T1 (de) 2003-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910010049B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법
DE69020676T2 (de) Tricyclische Carbapenemverbindungen.
NZ538223A (en) Calcium receptor modulating compound and use thereof
CA2953177A1 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
EP0653427A1 (en) Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US6117889A (en) 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
EP0541086A1 (en) Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7
CA2065079C (en) Polycyclic carbapenem compounds, their production and use
WO2002040483A1 (fr) Dérivés 1-méthylcarbapenem
CA1276014C (en) 2-heterocyclylthio penems
JPH05255250A (ja) 新規第四級アミンチオール化合物
HRP970611A2 (en) Exomethylene derivatives
JPS6254427B2 (hr)
IE850210L (en) 6-(substituted) methylene and 6-(substituted) hydroxymethyl¹penicillanic acids
DE69431919T2 (de) 2-(pyrazol-3-yl)carbapenemderivate
US6531466B2 (en) Tricyclic carbapenem compounds
JPH06505018A (ja) 複素環式化合物
JPH05194514A (ja) 四環式抗生物質およびそれらの製造法
DE3688066T2 (de) 1-carbacephalosporin-antibiotika.
US5328904A (en) 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents
JP2001316390A (ja) チエノピリジン誘導体、その製造法および用途
MXPA99004321A (en) Tricyclic carbapenem compounds
JP2579472B2 (ja) ペネム化合物
EP0592167A1 (en) Antibiotic pyrrolidinylthiopenem derivatives
EP0372582A2 (en) 6-Aminoalkyl carbapenems

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19981113

Year of fee payment: 2

AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused