FI95257C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten C-3-ditioasetaalisubstituoitujen karbapeneemiyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten C-3-ditioasetaalisubstituoitujen karbapeneemiyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95257C FI95257C FI914874A FI914874A FI95257C FI 95257 C FI95257 C FI 95257C FI 914874 A FI914874 A FI 914874A FI 914874 A FI914874 A FI 914874A FI 95257 C FI95257 C FI 95257C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- thio
- oxo
- azabicyclo
- hept
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 182
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- -1 p-carbamoylphenyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-Oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C2CCN12 MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims 3
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 220
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 69
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 60
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 60
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 60
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 53
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 52
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 21
- QKOYUGSNCHTCJA-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-3-sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C2CC(=O)N2C(=C1S)C(=O)O QKOYUGSNCHTCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 10
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 6
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229910012525 LiSH Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HXQGSILMFTUKHI-UHFFFAOYSA-M lithium;sulfanide Chemical compound S[Li] HXQGSILMFTUKHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- CBXGQSLFMHOKNI-UHFFFAOYSA-N oxane-2-thiol Chemical compound SC1CCCCO1 CBXGQSLFMHOKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=C(CO)C=C1 MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQXPNADXVDVAFM-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-(chloromethylsulfanyl)benzene Chemical compound ClCSC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 AQXPNADXVDVAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWPPNJBVJFRUKU-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethylsulfanyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN=C(SCI)O1 RWPPNJBVJFRUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWJYMBLDNDNHE-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethylsulfanyl)-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=C(SCI)S1 GVWJYMBLDNDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZYWVFFTWFKHAE-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound BrCSC1=CC=C(C#N)C=C1 XZYWVFFTWFKHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHWHVTCWDIKOBI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethylsulfanyl)benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(SCCl)C=C1 WHWHVTCWDIKOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPDITUKFLYSZDH-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethylsulfanyl)pyridine Chemical compound ClCSC1=CC=NC=C1 CPDITUKFLYSZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutyl benzoate Chemical compound ICCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUSWHIFNKMCNPX-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethylsulfanyl)-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1SCCl CUSWHIFNKMCNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NYIDQINNNKPJQM-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethylsulfanyl)phenyl]methyl (4-nitrophenyl)methyl carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C(SCCl)C=C1 NYIDQINNNKPJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- JRXQGVOUUJFSOU-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)methyl (4-nitrophenyl)methyl carbonate Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JRXQGVOUUJFSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQZDYLLNDXHENI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl IQZDYLLNDXHENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDDLYOZAPJBRC-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 JMDDLYOZAPJBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical group C1CCC2CCN21 WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVMALALJWFNST-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-methylsulfanylethane Chemical compound CSC(C)Cl XFVMALALJWFNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWCZJZTKMDTPX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].CN1NN=NC1=S KGWCZJZTKMDTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UVAMFBJPMUMURT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzenethiol Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(S)C(F)=C1F UVAMFBJPMUMURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTGKNQUHLOGQGH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanyl)propane Chemical compound CC(C)SCCl GTGKNQUHLOGQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCERCOBCQPTXRE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanyl)pyridine Chemical compound ClCSC1=CC=CC=N1 UCERCOBCQPTXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZMRLCBFBFJIU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanylmethyl)furan Chemical compound ClCSCC1=CC=CO1 XOZMRLCBFBFJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 2-heptene Natural products CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSIFDIKIXVLDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN=CO1 ZMSIFDIKIXVLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDXTTQPJSMNRT-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethylsulfanyl)pyridine Chemical compound ClCSC1=CC=CN=C1 VMDXTTQPJSMNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRNQDPSAQQJRQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethylsulfanylmethyl)pyridine Chemical compound ClCSCC1=CC=CN=C1 NLRNQDPSAQQJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(mercaptomethylene)pyridine Chemical compound SCC1=CC=CN=C1 MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AKCKYGFJFOGSOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethylsulfanyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCSC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AKCKYGFJFOGSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOPUKRWRQPXLT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[4-chloro-2-(chloromethyl)phenyl]sulfanyl-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1CCl IWOPUKRWRQPXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- KWHCPERWLHBLOT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KWHCPERWLHBLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVGEEHGKIFQFO-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzonitrile Chemical compound CSC1=CC=C(C#N)C=C1 RPVGEEHGKIFQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=NC=C1 XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150026868 CHS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJZPQVNLCGLCW-UHFFFAOYSA-N [K+].CC1=NNC(=S)O1 Chemical compound [K+].CC1=NNC(=S)O1 VJJZPQVNLCGLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZYLZNKOYWRLKBR-UHFFFAOYSA-N benzyl (4-nitrophenyl)methyl carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYLZNKOYWRLKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMBWARXLHLNTP-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.0]hept-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCC12 ALMBWARXLHLNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UMFDSFPDTLREFS-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylmethylbenzene Chemical compound ClCSCC1=CC=CC=C1 UMFDSFPDTLREFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXKITJEFGLJNW-UHFFFAOYSA-N iodo(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCI LXXKITJEFGLJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
, - 95257
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten C-3-ditioasetaalisubstituoitujen karbapeneemiyhdisteiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten C-3-di- tioasetaalisubstituoitujen karbapeneemiyhdisteiden ja niiden ei-toksisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, fysiologisesti hydrolysoituvien estereiden ja solvaattien valmistusta, 10 OH , , , ! I (°)n A_Jl * <r>
cr^\ L
15 COOH
jossa kaavassa R1 on vety tai C^-alkyyli; n on 0, 1 tai 2; R3 on vety tai C1.6-alkyyli; ja R2 on C^-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu syaanilla, ryhmällä -C0NH2, 20 -CH20H, -CH2NH2 tai -C0NHNH2 tai enintään 5 halogeeniatomil- la tai C^-alkyyliryhmällä; fenyylimetyyli, jonka fenyyli-rengas voi olla substituoitu enintään 5 halogeeniatomilla tai Ci.j-alkyyliryhmällä; tai radikaali, jonka kaava on
25 -(CH2)p-X
jossa p on 0 tai 1, ja X on pyridinyyli, furyyli tai radikaali, jonka kaava on
30 ,N—Nx N—N
•^V^> tai A> CH, jossa Y on rikki tai happi.
2 95257
Kaavan I mukaisilla karbapeneemeillä on todettu olevan mikrobien vastaista aktiivisuutta. Sen vuoksi nämä karbapeneemiantibiootit ja niiden farmaseuttiset koostumukset ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisen ja muiden 5 eläinten bakteerien vastaisia infektioita, joko yksinään tai yhdistelmänä muiden antibioottien kanssa.
Tämän ryhmän yhdisteiden terminologia voi perustua joko perusnimeen "karbapeneemi", joka käyttää nimistön triviaalisysteemiä, tai Chemical Abstractsin mukaiseen 10 systemaattiseen nimeen. Jäljempänä asemat on numeroitu Chemical Abstractin systeemin mukaisesti, esimerkiksi 3-R3-4-R2-6-R1-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-kar-boksyylihappo, kuten seuraavassa kaavassa on esitetty 15 /
COOH
20
Termiä "karbapeneemi" tässä yhdisteryhmänä käytettynä tarkoitetaan käytettävän samaa merkitsevänä nimen 7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon kanssa. Kuitenkin kaikissa tapauksissa käytetty numerointisysteemi 25 on Chemical Abstractsin mukainen numerointisysteemi, kuten edellä on valaistu.
Alalla tunnetaan suuri määrä karbapeneemiantibioot-teja. Tästä antibioottiryhmästä tyypillinen edustaja on tienamysiini (US-patentti nro 3 950 357, myönnetty 13.
30 huhtikuuta 1976, Kahan et ai.), joka eristettiin ensimmäiseksi fermentaatiosta ja jolla on laaja antibioottinen aktiivisuusspektri. Imipeneemi (US-patentti nro 4 194 047, myönnetty 18. maaliskuuta 1980, Christensen et ai.), tie-namysiin kemiallisesti stabiilimpi johdannainen, kehitet-35 tiin seuraavaksi.
li 3 95257
OH
^V-r-A,
Γ I /)-S —CH?CH?NHR
f"N1
COOH
tienamysiini; R * H imipeneemi; R « CH-NH
10
Myöhemmät kehitystulokset käsittävät 3-( substituoi-tu tio)-4-metyylikarbapeneemit, joilla on kaava II, joka on kuvattu julkaisussa Shih et ai., Heterocycles, 21 (1984) 29 - 40.
15
OH CH J
J N H
20 COOH
US-patentti 4 683 301, myönnetty 28. heinäkuuta 1987, Choung, koskee muun muassa karbapeneemejä, joilla on kaava III
25 γ R i o ^ \ rm (III) COOR2 30 . jossa R10 ja R11 merkitsevät kumpikin substituoitua tai sub- stituoimatonta alkyyliä, sykloalkyyliä, fenyyliä tai muodostavat yhdessä C5_6-alkylideenin.
4 95257 US-patentti nro 4 880 922, myönnetty 14. marraskuuta 1989, Dextraze, koskee karbapeneemejä, joilla on kaava
OH R
Ai .
COOH
10 jossa R on vety tai alkyyli, R6 on C1.6-alkyyli; n on 1 - 3 ja G* 15 merkitsee aromaattista 5- tai 6-jäsenistä typpeä sisältävää heterosyklistä rengasta, jossa on lisäksi 0-3 hete-roatomia, jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat 0, S ja N, mainitun aromaattisen renkaan käytettävissä olevat 20 hiili- tai typpiatomit on mahdollisesti substituoitu Cx_4-substituenteilla, ja mainittu rengas on kiinnittynyt rikkiin rengashiiliatomien kautta ja siinä on rengastyppi, joka on kvaternisoitu ryhmällä R6.
EP-patenttihakemuksissa nrot 169 410 ja 168 707, 25 jotka on molemmat julkaistu 2. heinäkuuta 1984, esitetään suuri ryhmä karbapeneemejä, joihin kuuluvat yhdisteet, joilla on kaava OH r ” A.^1 /.....^=1
COOH
35 jossa R on vety tai metyyli.
li 5 95257
Toinen tämän keksinnön relevantti tekniikka on esitetty julkaisussa Sato et ai., The Journal of Antibiotics, 40, 4 (1987), s. 483 - 495, jossa esitetään karbapeneemit, joilla on seuraavat rakenteet:
5 OH
Jr on
W\ X
C00H
10 : R> :
S CHjOH
15
S^··. "X
H H j 20 ,-^Ί
V^HK
Huolimatta yleisistä parannuksista karbapeneemien stabiilisuudessa ja antibioottisessa aktiivisuusspektrissä imipeneemin ja tienamysiinin jälkeen vieläkään ei ole mi-25 tään selostuksia karbapeneemeistä, joilla olisi merkittävä · oraalinen biosaatavuus ja oraalinen aktiivisuus. Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaiset uudet karbapeneemit osoittavat merkittävää oraalista biosaatavuutta ja oraalista antibioottista aktiivisuutta. Kaavan I mukaisel-30 la karbapeneemiryhmällä on todettu olevan tehokkaan in vitro mikrobien vastaisen aktiivisuuden lisäksi odottamattomia ominaisuuksia. Siten nyt kuvatut uudet yhdisteet ovat huomattavan käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisten ja muiden eläinten tartuntatauteja.
6 95257
Edellä esitetyssä kaavan I mukaisten yhdisteiden määrittelyssä C1.6-alkyyli viittaa haarautumattoman tai haarautuneen ketjun omaaviin alkyyliryhmiin kuten metyyliin, etyyliin, n-propyyliin, isopropyyliin, n-butyyliin, n-pen-5 tyyliin, n-heksyyliin, 3-metyylipentyyliin ja niiden kaltaisiin alkyyliryhmiin; fenyyli, joka on substituoitu enintään 5 halogeeniatomilla tai C^-alkyyliryhmällä viittaa sellaisiin ryhmiin kuin 2,3,4,5,6-heksafluorifenyyli, 2-fluori-3-metyylifenyyli, 2-etyyli-3-metyylifenyyli, 10 4-metyylifenyyli, 4-bromi-3-kloori-5-metyylifenyyli, 4-t-butyylifenyyli, 3,5-dikloorifenyyli ja niiden kaltaisiin ryhmiin.
Termin "ei-toksinen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" tässä käytettynä tarkoitetaan käsittävän ei-toksi-15 set happo- ja emässuolat ja kahtaisionisten hiukkasten suolat. Suolojen emästen kanssa tarkoitetaan käsittävän epäorgaaniset metallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, ammoniumsuolan ja suolat ei-tok-sisten amiinien kanssa kuten suolat trialkyyliamiinien, 20 pyridiinin, pikoliinin, dibentsyyliamiinin, etanoliamii- nin, N-metyylimorfoliinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty karboksyylihapposuolojen muodostamiseen. Suolojen hapon kanssa tarkoitetaan käsittävän epäorgaaniset happosuolat kuten vetykloridin, vetybromidin, vetyjodidin, 25 sulfaatin, fosfaatin ja niiden kaltaiset, ja orgaaniset happosuolat kuten formaatin, asetaatin, maleaatin, sitraa-tin, sukkinaatin, askorbaatin, laktaatin, fumaraatin ja tartraatin, joita on käytetty emäksisten amiinien suolojen muodostamiseen.
30 Fysiologisesti hydrolysoituvat esterit toimivat ; lääkkeen esiasteina hydrolysoitumalla kehossa, jolloin aikaansaadaan antibiootti itsessään. Ne annetaan edullisesti oraalisesti, koska monissa tapauksissa hydrolyysiä esiintyy pääasiallisesti ruuansulatusentsyymien vaikutuk-35 sessa. Parenteraalista antamista voidaan käyttää, jos es- 7 . 95257 teri sinänsä on aktiivinen tai niissä tapauksissa, joissa hydrolyysiä esiintyy veressä. Esimerkkejä fysiologisesti hydrolysoituvista kaavan I mukaisten yhdisteiden estereistä ovat mm. C1.6-alkyyli-, bentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 5 indanyyli-, ftalidyyli-, metoksimetyyli-, C1.6-alkanoyyli- oksi-C^-alkyyli-, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyyliok-simetyyli- tai propionyylioksimetyyli-, C1.6-alkoksikarbo-nyylioksi-C^-alkyyli-, esim. metoksikarbonyylioksimetyyli-tai etoksikarbonyylioksimetyyli-, glysyylioksimetyyli-, 10 fenyyliglysyylioksimetyyli-, (5-metyyli-2-okso-l,3-diokso- len-4-yyli)metyyli- ja muut fysiologisesti hydrolysoituvat esterit, jotka tunnetaan ja joita käytetään penisilliini-ja kefalosporiinialoilla. Tällaiset esterit valmistetaan tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä.
15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on useita asymmet risiä hiiliatomeja ja ne voivat siten esiintyä useissa stereokemiallisissa muodoissa. Yhdisteryhmä käsittää isomeerien seoksen ja yksittäiset stereoisomeerit. Edullisimmilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on 4R,5S,6S-konfigu-20 raatio l-atsabisyklo[3.2.0]heptaanirengasrakenteessa. Li säksi 3-substituentit voivat sisältää asymmetrisen hiili-atomin ja/tai sulfinyyliryhmän, joka esiintyy joko R- tai S-konfiguraatiossa. 3-substituenttien sekä R- että S-iso-meerien tarkoitetaan sisältyvän yhdisteryhmään esimerkiksi 25 3-[[[(p-kloorifenyyli)sulfinyyli]metyyli]tio]-,3-[[[[(py- ridin-3-yyli)metyyli]sulfinyyli]metyyli]tio]-,3-[[(metyy-lisulfinyyli)metyyli]tio]- ja 3-[[l-(metyylitio)etyyli]-tio]substituenttien R- ja S-isomeerit.
Yleisen kaavan I mukaiset uudet karbapeneemijohdan-30 naiset tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita antibiootteja erilaisia gram-positiivisia • · ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan. Ne ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisten ja muiden eläinten gram-positiivisten tai gram-negatiivisten bakteerien ai-35 heuttamia tartuntatauteja.
8 95257
Kaavan I mukaisia farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai formuloituina farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka sisältävät aktiivisen karbapeneemiaineosan lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttä-5 vää kantajaa tai laimenninta. Yhdisteet voidaan antaa useilla eri tavoilla; tärkeimpiä ovat: oraalisesti, paikallisesti tai parenteraalisesti (laskimonsisäisellä injektiolla tai injektiolla lihaksen sisään). Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteässä muodossa kuten kapse-10 leina, tabletteina, jauheina, jne. tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Koostumukset injektointia varten, joka on edullinen antotapa, voidaan valmistaa yksikköannosmuotoon ampulleihin tai mo-niannossäiliöihin ja ne voivat sisältää formulointiaineita 15 kuten suspendointi-, stabilointi- ja dispergointiaineita. Koostumukset voivat olla käyttövalmiissa muodossa tai jauheena antoaikana käyttömuotoon saattamista varten sopivan vehikkelin kuten steriilin veden kanssa.
Annettava annostus riippuu suuressa määrin kyseessä 20 olevasta käytettävästä yhdisteestä, kyseessä olevasta formuloidusta koostumuksesta, antotavasta, saajan laadusta ja tilasta ja kyseessä olevasta hoidettavasta paikasta ja elimestä. Tietyn edullisen annostuksen ja antotavan valinta jätetään sitten lääkärin harkintaan. Yleensä yhdisteitä 25 voidaan kuitenkin antaa parenteraalisesti tai oraalisesti » φ nisäkkäälle noin 5 - 200 mg/kg/vrk. Antaminen toteutetaan yleensä jaetuissa annoksissa, esim. 3-4 kertaa vuorokaudessa.
Kaavan I mukaiset karbapeneemiyhdisteet voidaan 30 valmistaa alkyloimalla välituote, jolla on kaava IV, alky-lointiaineella V, kuten kaaviossa A on esitetty.
Il
Kaavio A
9 95257 ON R1 OH Rl
Vaihe 1 - ^"ρά-··»· . "'Λ α '^CCV'Y’1" C00R7 COO*7 *3
IV v VI
10 / OH R1
Vaihe 2 \·^ Λύ1 15 fcoOR1 R* I ’ oh n1
xJ
20 Vaihe 3 -* 5γ” COOR* R1 I ’ ·
Kaaviossa R1, R2, R3 ja n ovat edellä määriteltyjä 25 ryhmiä. M* on metallikationi tai vety edullisen metalli-kationin ollessa hopea. Kun M* on vety, vaihe 1 voidaan toteuttaa amiiniemäksen läsnä ollessa; edullinen amiini-emäs on tri-C1.6-alkyyliamiini, edullisempi emäs on di-iso-propyylietyyliamiini. Kaavassa V Q merkitsee poistuvaa 30 ryhmää kuten jodia, bromia tai klooria.
Kaavoissa IV ja VI R7 on tavanomainen karboksin suo-jaryhmä. Tavanomaiset karboksin suojaryhmät, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä karboksyylihappofunktionaa-lisuuden estämiseen tai suojaamiseen, ovat alan ammatti- 10 95257 miesten hyvin tuntemia, ja edullisesti mainitut ryhmät voidaan poistaa haluttaessa menetelmillä, joilla ei aikaansaada mitään molekyylin jäljelle jäävän osan olennaista tuhoutumista, esimerkiksi kemiallisella tai entsymaat-5 tisella hydrolyysillä, käsittelemällä kemiallisilla pel- kistimillä miedoissa olosuhteissa, säteilyttämällä ultraviolettivalolla tai katalyyttisellä hydrauksella. Esimerkkejä tällaisista helposti poistettavista karboksin suoja-ryhmistä ovat mm. sellaiset ryhmät kuin C^g-alkyyli, 2-naf-10 tyylimetyyli, 4-pyridyylimetyyli, fenasyyli, asetonyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, silyyli kuten trimetyylisilyyli ja t-butyylidimetyylisilyyli, fenyyli, rengassubstituoitu fenyyli, esim. 4-kloorifenyyli, tolyyli ja t-butyylifenyy-li, fenyyli-C^-alkyyli, rengassubstituoitu fenyyli-C^-15 alkyyli, esim. bentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 4-nitrobent- syyli (p-nitrobentsyyli), 2-nitrobentsyyli, bentshydryyli ja trityyli, metoksimetyyli, 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyyli, bentsyylioksimetyyli, C^g-alkanoyylioksi-Ci.e-al-kyyli kuten asetoksimetyyli, propionyylioksimetyyli, C2.6-20 alkenyyli kuten vinyyli ja allyyli. Erityisen edullisia karboksin suojaryhmiä ovat bentsyyli, 4-nitrobentsyyli, 2-nitrobentsyyli, 2,4-dimetoksibentsyyli, 4-metoksibentsyyli, allyyli ja substituoitu allyyli. Muita sopivia karboksin suojaryhmiä on esitetty julkaisussa "Protective 25 Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John
Wiley & Sons, 1981), kappale 5.
Kaavoissa V ja VI R® on Cj.j-alkyyli; fenyylimetyy-li, jonka fenyylirengas on mahdollisesti substituoitu enintään 5 halogeeniatomilla tai Cj.g-alkyyliryhmällä; fe-30 nyyli, joka on mahdollisesti substituoitu syaanilla, ryhmällä -CONHj tai enintään 5 halogeeniatomilla tai C^-al-kyyliryhmällä; radikaali, jolla on kaava 35 it 11 95257 5 jossa B on funktionaalinen ryhmä, joka voidaan muuttaa ryhmäksi -CH2OH, -CH2NH2 tai -CONHNH2; tai radikaali, jolla on kaava
10 -(CH2)p-X
jossa p ja X ovat edellä määritellyt.
Ryhmän B muuttaminen halutuiksi radikaaleiksi toteutetaan edullisesti samanaikaisesti karboksin suojaryh-15 män R7 poistamisen kanssa vaiheessa 2. Kun R7 esimerkiksi on p-nitrobentsyyliradikaali, poistaminen voidaan suorittaa katalyyttisellä hydrogenolyysillä. Erityisen sopivia prekursoreita ryhmille -CH20H, -CH2NH2 ja -C0NHNH2, jotka voidaan muuttaa hydrogenolyysin aikana, ovat vastaavasti 20 -CH20C02PNB, -CH2N3 ja -C0NHNHC02PNB.
Kaavoissa 1' ja I” R9 on vety tai emässuolan kationi. Kun suojaryhmän R7 poistaminen esimerkiksi suoritetaan natrium- tai kaliumkationin läsnä ollessa, R9:stä tulee vastaavasti natrium tai kalium. Haluttaessa rikkiatomi 25 voidaan hapettaa sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmäksi vai heessa 3 alalla hyvin kehitetyllä tekniikalla.
Tavalliset välituotteet, joilla on kaava IV kaaviossa A, jossa M* on Ag* ja vety, voidaan valmistaa kaaviossa B ja vastaavasti kaaviossa C esitetyillä reaktio-30 sarjoilla.
Kaavio B
12 95257 «M R1 M- " CO, *7 OH «’
*/<^**| — proton»), VIII
coe»7 O / \^HS,r 2" «* OH Rt M^ Mr 1 Cfl,·7
X IX
^\. OH Rl ·· Mr IV’
II
Kaavio C
95257 13 OH r1 V J OH Rl C00r7 coor7 VIII IV” 10
Kaavioissa B ja C R1 ja R5 ovat edellä määritellyt. Kaavan VII mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi voidaan sopivasti toteuttaa ClP0(0Ph)2:n ja DlPEArn kanssa. Radikaali -OPO(OPh)2, joka on poistuva ryh-15 mä, korvataan tetrahydropyran-2-yylimerkaptaanilla tai TrSH:lla emäksen kuten DIPEA:n läsnä ollessa. Vaihtoehtoisesti radikaali -OPO(OPh)2 korvataan LiSH:lla. Rikki-hii-lisidokset kaavojen X ja IX mukaisissa yhdisteissä lohkaistaan AgN03:lla.
20 Biologinen aktiivisuus
Kaavan I mukaisten karbapeneemien tehokkaan bakteerien vastaisen aktiivisuuden ja merkittävän oraalisen biosaatavuuden valaisemiseksi taulukoissa I, II ja III on esitetty tulokset vastaavasti in vitro -aktiivisuuksille 25 (MIC), oraalisille in vivo -aktiivisuuksille (PDS0) ja pitoisuuksille veressä esimerkkiyhdisteiden oraalisen antamisen jälkeen (C„„, t^ ja AUC).
I. In vitro -aktiivisuus
Taulukossa I esitetään esimerkkeinä olevien mikro-30 bien vastaisten aineiden minimiestokonsentraatiot (MIC:t). Määritys tehtiin käyttämällä mikrotiitterilihaliemilaimen- > 14 95257 nosta, jossa käytettiin Nutrient-lihalientä ja lopullista bakteerisiirrostusmäärää, joka oli suunnilleen 500 000 CFU/ml yhden yön ikäisistä bakteeriviljelmistä.
Sen jälkeen mikrotiitteritarjottimia inkuboitiin 35 *C:ssa 5 yön yli. MIC:t määritettiin pg/ml:na lääkkeen pienimpänä pitoisuutena, joka inhiboi bakteerin näkyvää kasvua.
II. Oraaliset in vivo -aktiivisuudet
Esimerkkiyhdisteiden in vivo terapeuttinen tehokkuus oraalisen antamisen jälkeen hiiriin, jotka oli infek- 10 toitu antamalla vatsakalvon sisään 0,5 ml erilaisia bak-teerisuspensioita, on esitetty taulukossa II. Arvot on ilmoitettu PD50-arvoina (annos mg/kg:na, jolla saadaan suoja 50 %:lle infektoiduista hiiristä).
III. Farmakokinetilkka 15 Kaavan I mukaisten valittujen yhdisteiden pitoisuu det veressä ja puoliintumisaika 50 mg/kg:n suuruisen määrän oraalisen antamisen jälkeen hiirissä on esitetty taulukossa III.
20 Taulukko I
MIC (pg/ml)
Yhdisteet
Organismit Ik Ice Idd 25 Str. Pneu. A9525 0,004 0,001 0,001
Staph, aur. PenR 0,030 0,030 0,016 E. coli A15119 2,000 0,004 0,008
Ps. aeur. A9843 63,000 32,00 32,00
II
15 95257
Taulukko II
Suojaava vaikutus infektoitujen hiirien oraalisessa hoidossa 5 PD50/hoito (mg/kg)
Yhdisteet
Organismi Ärsyke Ig Ib Ice Idd Ibb (organismien mää- 10 rä) S.pneumoniae A-9 5 8 5 5 x 103 ET 1,40 0,20 0,3 16,5
E.coli A-15119 6 x 106 25,0 3,50 1,40 3,85 ET
P.mirabalis A-9900 4 x 106 ET 3,60 ET ET ET
15 ET - ei tutkittu
Taulukko III
Pitoisuudet veressä 20
Yhdiste CBM ts AUC
(pg/ml) (min) (pg h/ml)
Ik 40 33 34 25 Ig 33 25 24 *
Ib 27 25 21
Ice 20 14 11
Idd 12 24 10
Ibb <1 EM EM
30 , EM - ei määritetty
Seuraavat spesifiset esimerkit valaisevat kaavioissa A, B ja C esitettyjä synteettisiä vaiheita, eikä 35 niitä tule pitää keksinnön aluetta tai piiriä rajoittavina. Esitetyt menetelmät voidaan sovelluttaa muunnelmiin yhdisteiden valmistamiseksi, jotka sisältyvät tähän keksintöön mutta joita ei ole erikseen esitetty. Lisäksi jon- ie 95257 kin verran erilaiset muunnelmat menetelmistä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä.
Tässä käytetyt lyhennykset ovat tavanomaisia alan ammattimiesten hyvin tuntemia lyhennyksiä. Joitakin niistä 5 on esitetty alla.
Lyhennykset min minuutti(a) h tunti(a) 10 DIPEA N,N-di-isopropyylietyyliamiini (tai tavallisemmin di-isopropyylietyyli-amiini) THF tetrahydrofuraani
Ph tai fenyyli 15 THP tetrahydropyraani PNB p-nitrobentsyyli
Pd/C palladium hiilellä eetteri dietyylieetteri DMF dimetyyliformamidi 20 trityyli tai Tr trifenyylimetyyli DMAP 4-dimetyyliaminopyridiini psi naulaa neliötuumaa kohti ekv. ekvivalentti(a)
Ar aryyli 25
Spesifisten toteutusmuotojen kuvaus
Kaikkien lämpötilojen ymmärretään olevan Celsiusasteina (eC), ellei toisin ole erikseen ilmoitettu. Ydin-magneettisen resonanssin (NMR) spektriominaisuudet viit-30 taavat kemiallisiin muutoksiin (δ), jotka ilmaistaan miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaania (TMS) vastaan ver-tailustandardina. Erilaisille muutoksille protoni-NMR-spektritiedoissa ilmoitettu suhteellinen alue vastaa molekyylin tietyn funktionaalisen tyypin vetyatomien määrää.
35 Muutosten luonne, mitä tulee niiden moninaisuuteen, ilmoitetaan leveänä singlettinä (bs), leveänä duplettina (bd), leveänä triplettinä (bt), leveänä kvartettina (bq), singlettinä (s), multiplettinä (m), duplettina (d), kvartetti- li 17 95257 na (q), triplettinä (t), dupletin duplettina (dd), triple-tin duplettina (dt) ja kvartetin duplettina (dq). NMR-spektrien saamiseen käytetyt liuottimet ovat DMSO-d6 (per-deuterodimetyylisulfoksidi), D20 (deuteroitu vesi), CDC13 5 (deuterokloroformi) ja muut tavanomaiset deuteroidut liuottimet. Infrapuna- (IR-) spektrin kuvaus käsittää ainoastaan absorptioaaltonumerot (cm'1), joilla on funktionaalisen ryhmän identifiointiarvo. Celite on Johns-Man-ville Products Corporationin rekisteröity kauppanimi piilo maalle.
Esimerkki 1 p-nitrobentsyyli-(4R, 5S,6S)-6-[l' (R)-hydroksietyy-li]-4-metyyli-3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 15
0H CH
CO,P M I
20
Menetelmä I Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-3-[ (tetrahydropyran-2-yyli )tio] -7-25 okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy- laatti OH ru Γ fHj T i , 30 fO=° —*
0 = CO. PNB
COjPNB 7
Kylmään liuokseen (jää-MeOH-haude), jonka muodosti 35 p-nitrobentsyyli-( 2R, 4R, 5S, 6S )-6 - [ 1' (R)-hydroksietyyli]- 4-metyyli-3,7-diokso-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karb-oksylaatti (41,33 g, 114,2 mmol) kuivassa CH3CN:ssa (300 ml), lisättiin tipoittain C1P0(0 )2:a (27,4 ml, 18 95257 131 mmol) ja DIPEA:a (24,0 ml, 137 mmol). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, niin että sallittiin enolifosfaatin muodostus, johon enolifosfaattiin lisättiin sitten tipoit-tain tetrahydropyran-2-yylimerkaptaania (15 ml, 137 mmol) 5 ja DIPEA:a (25 ml, 143 mmol). Sen jälkeen seosta sekoitettiin 1,5 tuntia (-5 “C - 0 °C), käsiteltiin jälleen vielä tiolilla (3,7 ml, 34 mmol) ja DIPEA:11a 6 ml, 34 mmol) ja annettiin olla -20 °C:ssa 18 tuntia. Se laimennettiin jääkylmällä H20:lla (600 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (3 x 10 400 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin kyl mällä 1 N HCl:lla (400 ml), kylmällä H20:lla (400 ml),' kylmällä 1 M vesipitoisella NaHC03:lla (400 ml), kylmällä suolaliuoksella (400 ml), kuivattiin (MgS04) ja käsiteltiin neutraalilla aktivoidulla puuhiilellä. Liuottimen haihdu-15 tuksen jälkeen saatu jäännös laimennettiin EtOAc:lla (70 ml) ja petrolieetterillä (750 ml), niin että otsikon aine saattoi saostua. Tämä menettely toistettiin kaksi kertaa, jolloin saatiin puhdasta haluttua ainetta (54,3 g, 100 %).
20 IR (CHC12) tb„: 3600 - 3400 (OH), 1770 ja 1715 cm"1 (C-0); XH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,22, 8,15 (2H, m, PNB-H), 7,67 - 7,6 (2H, m, PNB-H), 5,5, 5,45, 5,25, 5,17 (2H, ABq, J - 14 Hz, CH2-PNB), 4,3 - 4,2 (1H, m, H-l’), 4,2 (1H, dd, J - 2,7 Hz, J - 6,2 Hz, H-5), 4,15 - 3,9 (1H, m, H-2 THP), 25 3,75 - 3,4 (3H, m, H-4 ja CH20), 3,05 (1H, dd, J - 2,7 Hz, H-6), 2,0 - 1,5 (7H, m, OH, (CH2)3), 1,37 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 1,29 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Il 19 95257
Valhe B
p-nltrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-li]-4-metyyli-3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 OH C H j S" Ό —- 5 ‘5 io ^ // i 0 C O j P H B «l”'
Kylmää (jäähaude) liuosta, jonka muodosti p-nitro-bentsyyli (4R,5S,6S)-6-[l’(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-15 3- [ (tetrahydropyran-2-yyli)tio]-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (52,7 g, 114 mmol) kuivassa CH3CN:ssa (250 ml), käsiteltiin kylmällä AgN03:n (29,3 g, 171 mmol) liuoksella MeOH:ssa (250 ml) ja pyri-diinissä (13,8 ml, 171 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 20 30 minuuttia ja sen jälkeen kaadettiin jääveteen (500 ml), jota sekoitettiin voimakkaasti. Kiinteä aine suodatettiin ja trituroitiin kylmän H20:n (500 ml) kanssa. Tämä kiinteä aine otettiin jälleen talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä (500 ml), eetterillä (2 x 500 ml) ja kuivat-25 tiin, jolloin saatiin otsikon aine kiinteänä aineena (55 g, 99,5 %).
IR (Nujol) zm„i 3700 - 3200 (OH), 1775, 1670 (C«0) ja 1520 cm-1 (N02).
“ 95257
Menetelmä II Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S )-6-[l'(R)-hydroksietyy-li]-4-metyyli-3-[(trifenyylimetyyli)tio]-7-okso-l-5 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti OH CH, jH CH, rj \_ ,,0(0,,), -. 1 10 /—f f 1 CO,PH» CO , P H Ϊ
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti p-nit-robentsyyli-(4R,5S,6S)-3-difenoksofosforioksi-6-[l'(R)- 15 hydroksietyyli] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2. Ojhept- 2-eeni-2-karboksylaatti (4,8 g, 9,6 mmol) DMF:ssa (50 ml), lisättiin TrSHta (7,96 g, 28,8 mmol) ja tipoittain DIPEA:a (5,1 ml, 29,0 mmol) ja sekoitettiin 30 minuuttia. Jäähaude poistettiin, ja seosta sekoitettiin 48 tuntia, minkä jäl- 20 keen se laimennettiin jäävedellä (50 ml). Vesipitoista seosta uutettiin 1/1-suhteisella EtOAc:n ja eetterin seoksella (4 x 20 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kylmällä H20:lla (3 x 50 ml) ja kuivattiin (MgS04). Jäännös vietiin silikageelikerroksen läpi (125 g silikaa; 25 ensin eluoitiin CH2Cl2:lla ja sen jälkeen peräkkäin ' 5-%:isella, 10-%:isella ja 15-%:isella EtOActn ja CH2Cl3:n seoksella), jolloin saatiin otsikon aine (1,15 g, 19 %).
IR (CHC12) τ„,: 3600, 3300 (OH), 1775, 1730 (C=0) ja 1520 can'1 (N02); 30 NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,27 - 8,02 (2H, m, PNB-H), 7,60 - 7,4 (2H, m, PNB-H), 7,4 - 7,1 (15H, m, trityyli-H), 5,52 5,35, 5,18, 5,00 (2H, ABq, J - 13,8 Hz, CH2), 4,25 - 3,9 (1H, m, H-l'), 3,57 (1H, dd, J « 2,5 Hz, J - 8,9 Hz, H-5), 3,07 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J - 7.2 Hz, H-6),
II
21 95257 2,7 - 2,25 (1H, m, H-4), 1,70 (1H, bs, OH), 1,26 (3H, d, J - 6,2 Hz, CH3), 0,98 ppm (3H, d, J - 7,1 Hz, CH3).
Vaihe B
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyy-5 li] -4-metyyli-3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti OH CH, 0H CHs 1 1 1 10 Vr- '·
0 I C 0, P N B
COjPMB 1
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti p-nit-15 robentsyyli-(4R, 5S,6S)-6-[l’ (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli- 3-[ (trifenyylimetyyli)tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti (842 mg, 1,36 mmol) vedettömässä CH3CN:8sa (5 ml), lisättiin tipoittain AgN03:a (345 mg, 2,03 mmol) MeOH:ssa (5 ml) ja pyridiinissä 20 (0,16 ml, 2,03 mmol). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitet tiin 1,5 h 5 *C:ssa ja sen jälkeen laimennettiin kylmällä HjO:lla (10 ml) ja sekoitettiin vielä 5 min. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä H20:lla (2 x 20 ml), eetterillä (2 x 20 ml) ja kuivattiin suurtyh-25 jössä, jolloin saatiin otsikon aine (604 mg, 92 %) vaaleanruskeana kiinteänä aineena.
IR (Nujol) τ.„: 3650 - 3200 (OH), 1760, 1670 (C=0) ja 1520 cm'1 (N02); 22 95257
Esimerkki 2
Allyyli-(4R, 5S, 6S)-6- [ 1' (R) -hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3-hopeamerkapto-7-okso-1-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 OH CHj /H'"' 10 c0 Vaihe λ
Allyyli-(4R, 5S, 6S)-6-[ 1' (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3-[(tetrahydropyran-2-yyli)tio]-7-okso-l-15 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti OH CHj .
0 I coi\^
Kylmään (jää-MeOH-haude) liuokseen, jonka muodosti allyyli-(2R,4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-25 3,7-diokso-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksylaatti * (13,6 g, 50,8 mmol) CH3CN:ssa (200 ml), lisättiin tipoit- tain C1P0(0 )2:a (11,8 ml, 57,1 mmol), DIPEA-.a (10,3 ml, 58,7 mmol) ja pieni määrä DMAP:a (15 mg) ja sekoitettiin 1 h -10 eC:ssa - 0 eC:ssa. Saatu enolifosfaattiliuos puh-30 distettiin argonkaasulla (15 min) ja siihen lisättiin ti-poittain peräkkäin tetrahydropyran-2-yylimerkaptaanla (6,6 g, 56 mmol) CH3CN:ssa (25 ml) ja DIPEAra (10,7 ml, 61,0 mmol). Seosta sekoitettiin 1 h 5 eC:ssa ja 20 h noin 22 °C:ssa. Seos jäähdytettiin jäähauteessa, käsiteltiin 35 vielä tiolilla (1,5 g, 12,7 mmol) CH3CN:ssa (5 ml) ja 11 95257 23 DIPEA:ssa (2,28 ml, 13,0 mmol) ja sekoitettiin 8 h 22 *C:ssa ja sitten 5 °C:ssa 18 h. Seos laimennettiin jääkylmällä H20:lla (250 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (3 x 200 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin kyl-5 mällä 0,5 N vesipitoisella HCl:lla (1 x 200 ml), vedellä (1 x 200 ml), 0,5 M vesipitoisella NaHC03:lla (1 x 200 ml), vedellä (1 x 200 ml), suolaliuoksella (200 ml) ja kuivattiin (MgS04). Jäännös vietiin silikageelikerroksen läpi (200 g silikaa; eluoitiin ensin CH2Cl2:lla ja sitten pe-10 räkkäin 2-%:isella, 5-%:isella, 10-%:isella ja 25-%:isella EtOAcrn ja CH2Cl2:n seoksella), jolloin saatiin Otsikon aine (13,9 g, 75 %), jossa oli epäpuhtautena jonkin verran enolifosfaattia, diastereomeerien seoksena.
IR (puhdas) t.„: 3600 - 3200 (OH), 1770 ja 1720 cm'1 (OO); 15 XH NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 6,1 - 5,7 (1H, m, vinyylin H), 5.5 - 5,1 (2H, m, vinyylin H), 4,9 - 4,5 (2H, m, CH-vinyy-li), 4,3 - 3,9 (4H, m, H-l', H-5, THP-H2,6), 3,7 - 3,4 (2H, m, THP-H6, H-4), 3,3 - 3,2 (1H, m, H-6), 2 - 1,5 (7H, 1 m, (CH2)3 ja OH), 1,3 - 1,1 ppm (6H, m, CH3).
20 Vaihe B
Allyyli-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyli-3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti ·· 25 r r f i"! 0 co·^ 30
Kylmää liuosta, jonka muodosti AgN03 (442 mg, 2.6 mmol) H20:ssa (9 ml), puhdistettiin N2:lla 10 min, minkä jälkeen lisättiin pyridiiniä (0,08 ml, 1,0 mmol) eetterissä (4 ml). Tähän seokseen, jota sekoitettiin voimak- 35 kaasti, lisättiin liuos, jonka muodosti allyyli(4R,5S,6S)- 24 95257 6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[(tetrahydropyran-2-yyli) tio] - 7 -okso-1 - a tsabi syklo [3.2.0] hept - 2 - eenl - 2 -kar bok -sylaattl (190 mg, 0,52 mmol) eetterissä (3 ml), ja sekoittamista jatkettiin vielä 30 min pimeässä. Sakka otettiin 5 talteen suodattamalla, pestiin vedellä (10 ml), eetterillä (2 x 100 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon aine (186 mg, 92 %) ruskeana kiinteänä aineena.
IR (Nujol) τ.„: 3700 - 3200 (OH), 1760 ja 1670 cm"1 (C-0); Esimerkki 3 10 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]- 3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2. O'] hept-2-eeni-2-karboksylaatti
COjPNB
20 Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[lf(R)-hydroksietyyli]- 3-[ (trifenyylimetyyli)tio]-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 25 ·» Γ
fQ=° — /T
0 COj PNB COip"· 30
Kylmää (jäähaude) liuosta, jonka muodosti p-nitro-. · bentsyy li - (2R, 5R, 6S) - 6 - [ (1' R) -1' -hydroksietyyli ] -3,7 -diok- so-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksylaatti (3,48 g, 10 mmol) CH3CN:ssa (40 ml), käsiteltiin ensin C1P0(0 )2:lla 35 (2,33 ml, 11,0 mmol) ja sen jälkeen DIPEA:lla (1,96 ml, 11 25 95257 11 mmol) ja sekoitettiin 1 tunti. Saatuun enolifosfaatti-liuokseen lisättiin TrSH:ta (8,3 g, 30 mmol) ja sitten DIPEA:a (5,3 ml, 30 mmol) tipolttain. Saatua seosta sekoitettiin 21 h noin 22 °C:ssa, laimennettiin EtOAc:lla 5 (300 ml), pestiin H20:lla (4 x 200 ml), suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Jäännös vietiin silikageelikerroksen läpi (125 g silikageeliä, eluoitiin CH2Cl2:lla -* EtOAc:lla), jolloin saatiin otsikon aine (4,87 g, 80 %). IR (CHC12) x.„: 3600 (OH), 1770, 1720 (C«0) ja 1520 cm’1 10 (N02); *H NMR (CDC13, 80 MHz) 6: 8,28 - 8,02 (2H, m, PNB-H), 7,77 - 7,51 (2H, m, PNB-h), 7,46 - 7,23 (15H, m, aromaattinen H), 5,63, 5,45, 5,29, 5,11 (2H, ABq, J - 14 Hz, CHjPNB), 4 - 3,5 (2H, m, H-l' ja H-5), 2,84 (1H, dd, J -15 2,5 Hz, J - 7 Hz, H-6), 2,71, 2,59, 2,48, 2,36, 2,19, 2,07, 1,96, 1,84 (2H, m, CH2), 1,5 (1H, bs, OH), 1,25 ppm (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3).
Vaihe B
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-20 3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- eeni-2-karboksylaatti
OH OH
/9 /9"·" C 0 j P N 8 C 0 j P H 8
Kylmää (jäähaude) liuosta, jonka muodosti p-nitro-30 bentsyyli-( 5R, 6S )-6-(1' (R)-hydroksietyyli] -3-[ (trifenyyli- metyyli )tio) -7-okso-l-atsabisyklo(3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-.. boksylaatti (225 mg, 0,37 mmol) CH3CN:ssa (1 ml), käsitel tiin 0,15 M liuoksella, jonka muodosti AgN03 Me0H:ssa (2,7 ml, 0,41 mmol) ja pyridiinissä (34 μΐ, 0,41 mmol) ja 35 sen jälkeen sekoitettiin 25 min. Seos laimennettiin jää- 26 95257 kylmällä H20:lla (5 ml), ja sakka poistettiin suodattamalla. Kiinteä aine pestiin H20:lla (1 x 5 ml), eetterillä (4 x 10 ml) ja kuivattiin suurtyhjössä 18 h, jolloin saatiin otsikon aine (155 mg, 89 %) keltaisena kiinteänä ai-5 neena.
IR (Nujol) x,„: 3600 - 3200 (OH), 1775, 1670 (OO) ja 1520 cm'1 (N02);
Esimerkki 4 h
Kalium- tai natrium-(5R,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-10 li)-3- [ [ (metyylitio)metyyli] tio] -7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ia)-
OH
---( CO jK t Ha
Vaihe A
20 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]- 3-11 (metyylltio)metyyli)tio]-7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti
OH OH
^ —- ^jp^-s^su*
C 0 2 P N B COjPNB
30 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]- 3-hopeatoerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatin (422 mg, 0,900 mmol) asetonitriililiuosta (10 ml) käsiteltiin C1CH2SCH3:11a (87 μΐ, 0,99 mmol) ja 35 sekoitettiin 3 h. Sen jälkeen seos väkevöitiin tyhjössä ja
II
27 95257 vietiin silikageeli-flash-pylvään läpi (20 g silikaa, elu-oitiin CHjCNilla), jolloin saatiin otsikon aine (140 mg, 37 %).
IR (CHC12) τ.μϊ 3680, 3600 - 3400 (OH), 1780, 1700 (OO) ja 5 1525 cm-1 (N02); *H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,22 - 8,18 (2H, bd, J - 8,7 Hz, PNB-H), 7,65, 7,61 (2H, bd, J - 8,7 Hz, PNB-H), 5,53, 5,46, 5,26, 5,19 (2H, ABq, J - 13,9 Hz, CH2PNB), 4,3 - 4,1 (2H, m, H-l' ja H-5), 3,93, 3,855, 3,846, 3,776 (2H, ABq, 10 J - 14 Hz, SCH2S), 3,52, 3,47, 3,43, 3,38, 3,28, 3,24, 3,20, 3,15 (2H, m, CH2-4), 3,21 (1H, dd, J - 2,4-Hz, J - 6,7 Hz, H-6), 2,22 (3H, s, SCH3), 1,67 (1H, bd, J - 14,8 Hz, OH), 1,35 ppm (3H, d, J - 6,2 Hz, CH3).
Vaihe B
15 Kalium- tai natrium-(5R,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy- li] -3-[ [ (metyylitio) metyyli] tio] -7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ia) OH O» 20 □ /)-/> VSCH! COjPNB COjK/Hq
Liuokselle, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-25 (5R, 6S)-6-[l1 (R)-hydroksietyyli]-3-[ [ (metyylitio)metyyli] - : tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy- laatti (300 mg, 0,700 mmol) THFissa (25 ml), eetterissä (25 ml) ja 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavassa NaH2P04/Na0H- tai KH2P04/K0H-puskuriliuoksessa (25 ml), suoritettiin hydroge-30 nolyysi 310 kPa:n (45 psi:n) H2-paineessa 1 tunnin aikana 15 eC:ssa - 20 °C:ssa käyttäen 10-%:ista Pd/C:ta katalyyttinä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin H20:lla (5 ml). Orgaanista kerrosta uutettiin pH-arvon 7,0 omaavalla puskurilla (2 x 5 ml). Vesipitoiset fraktiot 35 yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 20 ml) ja vietiin 2β 95257 käänteisfaasl-Cie-pBondapak-pylvään läpi (30 g käänteis-faasi-Cie-pBondapak-pylväsainetta, ensin eluoitiin H20:lla ja sitten 2-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin otsikon aine (180 mg, 78 %) luonnonvalkoisena kiinteänä ai-5 neena.
UV Γ.ΗΛ° 302 (8900);
Th « 20 h (pH 7,4); 10 IR (Nujol) τ^: 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1590 cm11 (C-O); lH NMR (D20, 200 MHz) 6: 4,3 - 4,17 (2H, m, H-l1 ja,H-5), 4,05, 3,98, 3,94, 3,87 (2H, ABq, J - 13,7 Hz, SCH2S), 3,46, 3,40, 3,37, 3,33, 3,27, 3,23, 3,19, 3,14 (2H, m, CH2-4), 3,42 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 5,9 Hz, H-6), 2,23 (3H, s, 15 SCH3), 1,29 ppm (3H, d, J - 6,4 Hz, CH3).
Esimerkki 5
Natrium- tai kalium-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksi-etyyli] -4-metyyli-3-[ [ (metyylitio )metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-20 sylaatti (Ib)
OH CH
. -
(T
co2k
K
· 29 95257
Vaihe λ p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyy-li]-4-metyyli-3-[[(metyylitio)metyyli]tio]-7-okso- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 OH CH.
OH CHj Tl 10 cu · (Γ I CO.PNB .
COjPNB 2
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti p-nit-robentsyyli-(4R, 5S,6S)-6-[l’ (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-15 3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2- karboksylaatti (4,85 g, 10,0 mmol) DMFrssa (40 ml), lisättiin hitaasti jodimetyylimetyylisulfidin (1,04 ml, 12,5 mmol) liuosta DMF:ssa (5 ml) ja Lil:ssa (2,0 g, 15 mmol). Seosta sekoitettiin 1 h 5 °C:ssa, laimennettiin 20 jäävedellä (100 ml) ja kylmällä EtOAc:lla (100 ml) ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Kerros pestiin EtOAc:lla (4 x 100 ml), ja kaksi liuosfaasia erotettiin. Sen jälkeen vesifaasia uutettiin EtOAc:lla (2 x 50 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin peräkkäin kylmällä vedellä 25 (2 x 150 ml), kylmällä 0,1 N vesipitoisella HCl:lla * (150 ml), vedellä (150 ml), 0,1 M vesipitoisella NaHC03:11a (150 ml), vedellä (150 ml) ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Jäännös laitettiin silikageelikerrokseen (35 g) ja eluoitiin peräkkäin seuraavilla liuottimilla, 30 jotka oli jäähdytetty 0 eC:seen: ensin CH2Cl2:lla ja sen jälkeen 5-%:isella, 10-%:isella ja 20 %:isella EtOAc/CH2Cl2:11a. Tämän puhdistusvaiheen jälkeen saatiin 2,4 g (55 %) otsikon ainetta.
IR (CHC12) xBax: 3680 - 3600 (OH), 1775, 1710 (C-0) ja 35 1520 cm"1 (N02); 30 95257 *H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,23 - 8,18 (2H, m, PNB-H), 7,67, 7,62 (2H, bd, J - 7,7 Hz, PNB-H), 5,54, 5,47, 5,23, 5,18 (2H, ABq, J - 12,8 Hz, CH2), 4,26 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 9,2 Hz, H-5), 4,32 - 4,19 (1H, m, H-l’), 4,02, 3,95, 5 3,78, 3,71 (2H, ABq, J « 13,7 Hz, CH2), 3,63 - 3,47 (1H, m, H-4), 3,26 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 7,8 Hz, H-6), 2,21 (3H, s, CH3), 1,357 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3), 1,26 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Valhe B
10 Natrium-(4R, 5S, 6S )-6- [1' (R)-hydroksietyyl±] -4-me- tyyli-3-[ [ (metyylitio)metyyli] tio] -7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (lb')
°H CHj OH CH
“ λ„λ KX_ ΓΤ )>-S^SCHj -* Γ* />-S\/SCHj COjPMB C 0 j H o 20
Liuokselle, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[(metyy-litio )metyyli ] tio] -7-okso- 1-atsabisyklo [3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (6,00 g, 13,7 mmol) THF:ssa (70 ml), eet-25 terissä (70 ml) ja 0,1 M NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksessa ’ (pH 7,0) (255 ml, 25,5 mmol), suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (6 g) 310 - 345 kPa:n (45 - 50 psi:n) paineessa 3,5 tunnin aikana huoneenlämpö-tilassa (noin 22 eC). Katalyytti poistettiin suodattamalla 30 ja pestiin 0,1 M fosfaattipuskuriliuoksella (pH 7,0) (2 x 15 ml). Kaksi liuosfaasia erotettiin ja orgaanista kerrosta uutettiin pH-arvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (2 x 15 ml). Vesikerrokset yhdistettiin, pestiin eetterillä (3 x 100 ml) ja vietiin partisil-käänteisfaasipylvään läpi 35 (275 g partisil-käänteisfaasiainetta, eluoitiin ensin il 3i 95257 H20:lla ja sen jälkeen 10 %:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin otsikon aine (3,37 g, 76 %) valkoisena kiinteänä aineena.
5 UV ΓβηΛ° 304 (10208)? IR (Nujol) x,„: 1740 ja 1580 cm'1 (OO); *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 4,32 - 4,19 (1H, m, H-l'), 4,22 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J - 9,2 Hz, H-5), 4,11, 4,04, 3,87, 10 3,81 (2H, ABq, J - 13,7 Hz, SCH2S), 3,6 - 3,48 (1H, m, H-4), 3,44 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J = 6,2 Hz, H-6 ), 2,22 (3H, s, CH3), 1,30 (3H, d, J - 6,4 Hz, CH3) ja 1,21 ppm (3H, d, J = 7,3 Hz, CH3).
Vaihe A
15 Allyyli- (4R, 5S, 6S)-6- [ 1' (R)-hydroksietyyli] -4-me- tyyli-3- [ [ (metyylitio)metyyli] tio] -7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti
OH CH OH CH
C ° ? C ° 25 1 · OH C H j
—(X
30 32 95257
Kylmään (jää-MeOH-haude) liuokseen. Jonka muodosti allyyli- (4R, 5S, 6S) -6- [ 1' (R) -hydroksietyyli] -4-metyyli-3-[ (tetrahydropyran-2-yyli)tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti (104 mg, 0,280 mmol) MeOHrssa 5 (1 ml), lisättiin tipoittaln liuosta, Jonka muodosti AgN03 (145 mg, 0,85 mmol) Me0H:ssa (3 ml) Ja pyrldilnissä (0,045 ml, 0,560 mmol) Ja sekoitettiin 5 min -15 °C:ssa. Lisättiin eetteriä (15 ml) muodostuvan hopeasuolan saos-tamiseksi. Liuotin dekantoitiin Ja kiinteää ainetta tritu-10 roitiin eetterin kanssa (2 x 10 ml). Sen Jälkeen hopeasuo-la kuivattiin tyhjössä ja otettiin talteen CH3CN:iin (2 ml). Asetonitriililiuos jäähdytettiin -20 eC:seen (jää-MeOH-haude) ja käsiteltiin C1CH2SCH3:11a (0,10 ml, 1,2 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 1 h -15 eC:ssa -15 0 *C:ssa, vietiin silikageelikerroksen läpi (2,5 g sili- kaa, eluoitiin EtOAcilla) ja väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, joka levitettiin preparatiivisille TLC-levyille (eluoitiin CH2Cl2:n ja EtOAcin seoksella, 1:1). Otsikon aine eristettiin alhaisella saannolla öljynä.
20 IR (puhdas) τΜ: 3600 - 3300 (OH), 1770 ja 1710 cm-1 (C=0); *H NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 6,02 - 5,84 (1H, m, vinyylin H), 5,47 - 5,20 (2H, m, vinyylin H), 4,87 - 4,61 (2H, m, CH2-vinyyli), 4,3 - 4,15 (1H, m, H-l'), 4,21 (1H, dd, J - 2,4 Hz, J = 8,8 Hz, H-5), 3,99, 3,92, 3,76, 3,69 (2H, ABq, 25 J « 13,7 Hz, SCH2S), 3,6 - 3,4 (1H, m, H-4), 3,225 (1H, dd, J « 2,4 Hz, J - 6,9 Hz, H-6), 2,21 (3H, s, SCH3), 1,335 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3), 1,24 ppm (3H, d, J = 7,3 Hz, CH3).
il 33 95257
Vaihe B
Kalium-( 4R, 5S, 6S)-6-[l ’ (R)-hydroksietyyli] -4-metyy-li-3- [ [ (metyylitio) metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ib'') 5 OH ριι OH ru
xjc „ a_jC
O /Cf-v· - C02\^S C02\^s OH C H 3 χ,Λ
C02K
20
Allyyli-( 4R, 5S, 6S)-6-[l ’ (R)-hydroksietyyli) -4-me-tyyli-3-[(tetrahydropyran-2-yyli)tio]-7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatista (2,0 g, 5,45 mmol) 25 saatua hopeasuolaa käsiteltiin kuten edellä on kuvattu ClCH2SCH3:lla, jolloin saatiin allyyli-(4R, 5S, 6S)-6-[l ’ (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-([(metyylitio)metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hep-2-eeni-2-karboksylaatti,joka jäähdytettiin ilman eristämistä 5 *C:seen (jäähaude) ja 30 käsiteltiin Pd(P 3)«:lla (381 mg, 0,33 mmol), P 3:lla (372 mg, 1,42 mmol) ja kaliumetyyliheksanoaatin (3,6 g, 19 mmol) liuoksella EtOAc:ssa (20 ml). Muodostunut sakka liuotettiin uudelleen lisäämällä CH3CN:a (20 ml), ja liuoksen sekoittamista jatkettiin 2 h huoneenlämpötilassa (noin 35 22 *C). Seos liuotettiin eetteriin (50 ml) ja uutettiin 34 95257 0,05 M pH-arvon 7,4 omaavalla fosfaattipuskuriliuoksella (3 x 10 ml), Emäksiset vesipitoiset uutteet pestiin eetterillä (2 x 25 ml) ja vietiin käänteisfaasi-C18-pylvään läpi (80 g käänteisfaasiainetta; pylvästä eluoitiin ensin 5 H20:lla ja sen jälkeen 2-%:isella, 5-%:isella ja 10-%:isel-la CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin epäpuhdasta otsikon ainetta. Tämä aine lyofilisoitiin ja saatu jauhe puhdistettiin uudelleen C18-käänteisfaasipylväällä (50 g C18-ainet-ta; pylvästä eluoitiin ensin HzO:lla ja sen jälkeen peräk- 10 käin 2-%:isella ja 5-%:isella CH3CN/H20:lla), Jolloin saatiin epäpuhdasta otsikon ainetta (135 mg, 7 %), jonka fysikaaliset tiedot olivat samanlaiset kuin edellä kuvatulla natriumsuolalla; puhtaus: 99,94 % (HPLC), T% 75 h (pH 7,4); TH 18,8 mn (pH 2).
15 Esimerkki 6
Kalium- tai natrium-(5R,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-li ] -3- [ [ [ (pyridin-4-yyli) tio] metyyli ] tio] -7-okso- 1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (le) 20 . , c 0 j K/Ne tl 35 95257
Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]- 3-[[[(pyridin-4-yyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-at-sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti
COjPNB COjPNB
Kylmään (jäähaude) suspensioon, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(5R, 6S)-6- [ 1' (R)-hydroksietyyli] -3-hopea-15 merkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok- sylaatti (2,5 g, 5,3 mmol) DMFrssa (20 ml), lisättiin ti-poittain 4-[(kloorimetyyli)tio]pyridiiniä (1,00 g, 6,36 mmol) DMF:ssa (5 ml), minkä jälkeen lisättiin Lii:a (1,42 g, 10,6 mmol) ja DIPEA:a (1,1 ml, 6,36 mmol). Seosta 20 sekoitettiin 24 h noin 22 °C:ssa, sitten laimennettiin H30:lla (25 ml) ja Et0Ac:lla ja suodatettiin. Kaksi liuos-faasia erotettiin, ja vesipitoista kerrosta uutettiin EtOAc:lla (2 x 40 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin jääkylmällä H20:lla (5 x 50 ml) ja suolaliuoksella 25 (50 ml) ja kuivattiin (MgS04). Kiinteää jäännöstä, joka * otettiin talteen liuottimen haihduttamisen jälkeen, tritu- roitiin kylmän (5 eC) 1/1-suhteisen CH2Cl2:n ja eetterin seoksen kanssa (25 ml), jolloin saatiin otsikon aine kiinteänä aineena, joka pestiin samalla liuotinseoksella (2 x 30 10 ml) ja kuivattiin (1,47 g). Emäliuoksen haihduttamisen jälkeen saatu öljymäinen jäännös levitettiin preparatiivi-;* sille TLC-levyille (eluoitiin EtOAcrn ja CH3CN:n seoksella, 9:1), jolloin myös saatiin otsikon ainetta (kokonaissaanto 1,56 g, 60 %).
36 95257 IR (CHC12) x.„: 3600 - 3100 (OH), 1800, 1690 (C-O) ja 1520 cm'1 (NOj); NMR (DMSO, 200 MHz) 6: 8,43 - 8,39 (2H, m, pyridiini-H2 ja H-6), 8,22 - 8,14 (2H, m, PNB-H), 7,67 - 7,63 (2H, 5 d, J -= 8,8 Hz, PNB-H), 7,38 - 7,34 (2H, m, pyr±diini-H3 ja H-5), 5,44, 5,37, 5,28, 5,21 (2H, ABq, J « 14,1 Hz, CH2-PNB), 5,085 (1H, d, J - 5,0 Hz, OH), 4,72 (2H, SCH2S), 4,18 (1H, dt, J - 2,7 Hz, J = 9,8 Hz, H-5), 3,99 - 3,85 (1H, m, H-l' ), 3,48 - 3,3 (2H, m, CH2-4), 3,35 (1H, dd, 10 J *= 2,8 Hz, J - 6,1 Hz, H-6), 1,12 ppm (3H, d, J - 6,3 Hz, ch3 ) .
Valhe B
Kalium- tai natrium-(5R,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-li] -3- [ [ [ (pyridin-4-yyli) tio) metyyli ] tio] -7-okso-15 l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ic)
OH
« — ! CO . K/ Η e co2pnb 1
Liuokselle, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-25 ( 5R, 6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(pyridin-4-yyli)- tio] metyyli) tio]-7-okso-l-atsabisyklo[ 3.2.0] hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (750 mg, 1,54 mmol) THF:ssa (40 ml), eetterissä (40 ml) ja 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavassa NaH2P04/NaOH- tai KH2P04/K0H-puskuriliuoksessa (40 ml, 30 2,0 mmol), suoritettiin hydrogenolyysi 1 tunnin aikana 276 kPa:n (40 psi:n) H2-paineessa käyttäen 10-%:ista !* Pd/C:tä'(750 mg) katalyyttinä. Katalyytti poistettiin ja pestiin H20:lla (5 ml). Suodos laimennettiin eetterillä (50 ml), ja orgaanista faasia uutettiin H20:lla (2 x 5 ml).
35 Vesifaasit yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 50 ml) ja
II
37 95257 vietiin Cie-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (40 g kään-teisfaasia; eluoitiin ensin H20:lla, sitten peräkkäin 5-%:isella, 10-%:isella ja 15-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin otsikon aine (217 mg, 37 %); puhtaus 97,9 % 5 (tarkistettu HPLC:llä); 15 h (pH 7,4).
UV r.V,° 300 (13250), 270 (12000); IR (Nujol) 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1690 can'1 (C-0); 10 *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 8,37 - 8,33 (2H, m, pyridiinin H-2 ja H-6), 7,41 - 7,38 (2H, m, pyridiinin H-3 ja H-5), 4,55, 4,481, 4,477, 4,41 (2H, ABq, J - 14,1 Hz, SCH2S), 4,29 - 4,16 (1H, m, H-l'), 4,20 (1H, dt, J - 2,5 Hz, J - 6,7 Hz, H-5), 3,40 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J - 8,0 Hz, H-6), 3,46, 15 3,38, 3,33, 3,29, 3,25, 3,21, 3,17 (2H, m, CH2-4), 1,28 ppm (3H, d, J - 6,4 Hz, CH3).
Esimerkki 7
Kalium- tai natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[1'(R)-hydroksi-etyyli]-4-metyyli [ [(fenyylitio)metyyli]tio]-7-okso-20 l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Id) OH CH3 C02K/Na p-nitrobentsyyli-(4R,5S, 6S)-6-[l’(R)-hydroksietyy-li]-4-metyyli-3-[[(fenyylitio)metyyli]tio]-7-okso-l-atsa-30 bisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti :· OH · ch3 °h ch3 35 /-^SQ9 ^ ^
COjPNB COjPNB
38 95257
Kylmää (jäähaude) liuosta, jonka muodosti p-nitro-bentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R) -hydroksietyyli] -4-metyyli- 3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaattl (760 mg, 1,57 mmol) CH3CN:ssa (25 ml), kä-5 siteltiin kloorimetyylifenyylisulfidilla (0,255 ml, l, 9 nunol), ja seosta sekoitettiin 30 min. Kloorimetyylife-nyylisulfidin (0,5 ml, 3,8 mmol) lisäys toistettiin kaksi kertaa ja lisäysten jälkeen sekoitettiin vastaavasti 30 ja 45 min. Kylmä seos vietiin silikageelikerroksen läpi 10 (5 g), ja kerros pestiin kylmällä EtOAc:lla (20 ml). Suo- dos laimennettiin Et0Ac:lla (50 ml), pestiin jääkylmällä 0,05 M pH-arvon 7,4 omaavalla vesipitoisella fosfaattipus-kuriliuoksella (2 x 50 ml), vedellä (1 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. 15 Jäännös vietiin silikageelipylvään läpi (25 g) eluoiden peräkkäin heksaanilla, CH2Cl2:n ja heksaanin seoksella (1:1), CH2Cl2:lla, 10-%:isella EtOAc:n ja CH2Cl2:n seoksella ja 25-%:isella Et0Ac:n ja CH2Cl2:n seoksella, jolloin saatiin otsikon aine (300 mg, 38 %).
20 IR (CHC12) 3600 (OH), 1775, 1710 (C-0) ja 1525 cm-1 (N02); lH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,15 - 8,121 (2H, m, PNB-H), 7,57, 7,53 (2H, bd, J - 8,7 Hz, PNB-H), 7,39 - 7,18 (5H, m, aromaattinen H), 5,46, 5,39, 5,18, 5,11 (2H, ABq, J = 25 14,8 Hz, CH2), 4,24, 4,17, 4,11, 4,05 (2H, ABq, J = 13,4 Hz, SCH2S), 4,24 - 4,11 (2H, peittynyt H-l' ja H-5), 4,00 - 3,32 (1H, m, H-4), 3,195 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 6,8 Hz, H-6), 1,64 - 1,62 (1H, bd, J = 4,5 Hz, OH), 1,297 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3), 1,17 ppm (3H, d, J = 7,3 Hz, 30 CH3).
Il 39 95257
Vaihe B
Kalium- tai natrium-(4R,5S,6S)-6-[l’(R)-hydroksi-etyyli]-4-metyyli-3-[ [ ( fenyylitio)metyyli]tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy-5 laatti (Id) 2H CH3 oh CH3
10 1 (r I
COjPNB COjK/Na
Liuokselle, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[(fenyy-15 litio )metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.2]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (230 mg, 0,46 mmol) THFtssa (10 ml), eetterissä (10 ml) ja 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavassa fosfaat-tipuskuriliuoksessa (10 ml), suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (230 mg) 1 tunnin ai-.. 20 kana 276 kPa:n (40 psi:n) H2-paineessa. Katalyytti suoda tettiin pois. Orgaaninen faasi erotettiin ja sille suoritettiin taas hydrogenolyysi 1 tunnin aikana 276 kPa:n (40 psi:n) paineessa käyttäen pH-arvon 7,0 omaavaa puskuriliuosta (10 ml) ja 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (230 mg). 25 Sama menettely toistettiin, ja hydrogenolyysin lopussa ’ ’ kolme vesifaasia yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 10 ml) ja vietiin Cle-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (23 g pakkausainetta; pylvästä eluoitiin ensin H20:lla ja sen jälkeen peräkkäin 5-%:isella, 10-%:isella ja 30 20-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin otsikon aine (120 mg, 66 %); Tlj - 100 h (pH 7,4), Ts = 18,8 min (pH 2); ·· puhtaus: 99,9 % (tarkistettu HPLCtllä).
UV Γ.ΗΛ° 306 (10050), 254 (6440); 35 40 . 95257 IR (Nujol) τ.„: 3600 - 3200 (OH), 1755 ja 1600 cm-1 (OO); *H NMR (DjO, 200 MHz) 6: 7,63, 7,36 (5H, m, aromaattinen H), 4,45, 4,38, 4,22, 4,15 (2H, ABq, J - 14,0 Hz, SCH2S), 4,27 - 4,15 (1H, m, H-l'), 3,915 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J = 5 9,2 Hz, H-5), 3,360 (1H, dd, J «= 2,5 Hz, J - 6,1 Hz, H-6), 3,34 - 3,17 (1H, m, H-4), 1,27 (3H, d, J « 6,4 Hz, CH3), 1,108 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Esimerkki 8
Natrium-(5R,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-3-t[[(py-10 ridin-2-yyli) tio] metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ie)
OH
-O
C02No
Vaihe A
20 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-[1'(R)-hydroksietyyli]-3- [t[(pyridin-2-yyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsa-bisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti
OH OH
COjPNB C0ZPHB
30
Kylmää (jäähaude) liuosta, jonka muodosti p-nitro-bentsyyli-(5R,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-3-hopeamerkap-to-7-okso-1 -atsabisyklo [3.2.0] hept-2 -eeni -2 -karboksylaatti (235 mg, 0,500 mmol) DMF:ssa (2 ml), käsiteltiin 2-[(kloo-35 rimetyyli)tio]pyridiinin (96 mg, 0,60 mmol) liuoksella 11 « 95257 DMF:ssa (0,5 ml), minkä jälkeen lisättiin Lii:a (134 mg, 1,00 mmol) ja DIPEA:a (0,10 ml, 0,60 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 22 *C:ssa 25 h, laimennettiin jääkylmällä H20:lla (2,5 ml) ja Et0Ac:lla (2,5 ml) 5 ja suodatettiin. Suodos laimennettiin H20:lla (5 ml) ja Et0Ac:lla (5 ml), ja vesipitoista kerrosta uutettiin Et0Ac:lla (4 x 10 ml). Orgaaniset kerrokset (uutteet) yhdistettiin, pestiin kylmällä H20:lla (5 x 10 ml) ja suolaliuoksella (1 x 10 ml) ja kuivattiin (MgS04). Jäännöstä 10 trituroitiin CCl4:n kanssa, jolloin saatiin tumma beigen-värinen kiinteä aine, joka puhdistettiin preparatilvisilla TLC-levyillä (eluoitiin Et0Ac:n ja CH2Cl2:n seoksella, 1:1), jolloin saatiin otsikon aine (160 mg, 66 %).
IR (CHC12) τ.„: 3600 (OH), 1780, 1700 (C-0) ja 1525 cm1 15 (N02); *H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,47 - 8,44 (1H, m, pyridiinin H), 8,21 - 8,17 (2H, d, J - 9,8 Hz, PNB-H), 7,64 - 7,60 (2H, d, J - 9,8 Hz, PNB-H), 7,58 - 7,49 (1H, m, pyridiinin H), 7,20 - 7,16 (1H, bd, J - 8,1 Hz, pyridiinin H), 7,09 -:· 20 7,03 (1H, m, pyridiinin H), 5,51, 5,45, 5,25, 5,18 (2H, ABq, J - 13,8 Hz, CH2-PNB), 4,69, 4,62, 4,55 (2H, ABq, J -14 Hz, SCH2S), 4,4 - 4,15 (2H, m, H-l* ja H-5), 3,59, 3,54, 3,50, 3,45, 3,37, 3,32, 3,28, 3,23 (2H, m, CH2), 3,24 (1H, dd, J - 2,7 Hz, J = 6,8 Hz, H-6), 1,74 (1H, d, J - 4,8 Hz, 25 OH), 1,375 ppm (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3).
Vaihe B
Natrium-(5R,6S)-6-[l·(R)-l-hydroksietyyli]-3-11[(pyridin-2-yyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsa-bisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ie) 30
OH
;; ''jö—-o·— χρ^-~·0 C0.PMB COjNe 35 42 95257
Liuokselle, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(pyridin-2-yyli)-tio] metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (880 mg, 1,82 mmol) THF:ssa (50 ml), eet-5 terissä (50 ml) ja 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavassa NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksessa (80 ml, 4 mmol), suoritettiin hydrogenolyysi 310 kPa:n (45 psi:n) H2-paineessa 1 tunnin aikana 15 °C:ssa käyttäen 10-%:ista Pd/C:tä (880 mg) katalyyttinä. Katalyytti poistettiin suodattamal-10 la ja pestiin H20:lla (25 ml). Orgaanista faasia uutettiin H20:lla (2 x 20 ml). Vesifaasit yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 25 ml) ja vietiin Cie-pBondapak-käänteisfaasi-pylvään läpi (75 g pakkausainetta; pylvästä eluoitiin ensin H20:lla ja sen jälkeen peräkkäin 2-%:isella, 5-%:isella 15 ja 8-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin otsikon aine (320 mg, 47 %); puhtaus: 99,9 % (tarkistettu HPLC:llä); TH 19 h (pH 7,4).
UV Γ.ΗΛ° 298 (16100), 246 (9950); 20 IR (Nujol) xmuxi 3600 - 3400 (OH), 1760 ja 1595 cm*1 (C-0); XH NMR (D20 , 200 MHz) 6: 8,46 - 8,42 (1H, m, pyridiinin H), 7,81 - 7,73 (1H, m, pyridiinin H), 7,50, 7,46 (1H, d, J = 8,1 Hz, pyridiinin H), 7,32 - 7,25 (1H, m, pyridiinin H), : 25 4,59, 4,52, 4,50, 4,43 (2H, ABq, J - 13,9 Hz, SCH2S), 4,25 - 4,12 (2H, m, H-l' ja H-5), 3,39 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 5,9 Hz, H-6), 3,43, 3,38, 3,34, 3,29, 3,25, 3,21, 3,16, 3,12 (2H, m, CH2-4), 1,285 ppm (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3).
30 i 11 «3 95257
Esimerkki 9
Natrium-(4R, 5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyli-3- [ [ [ (pyridin-2-yyli)tio]metyyli] tio] -7-okso- 1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 (If) OH CH j
Xj£r'-' COjNe
Vaihe Ά 15 p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy- li]-4-metyyli-3-[[[(pyridin-2-yyli)tio]metyyli]-tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karb-oksylaatti zo OH CH, ! f /N.
25 COjPNB
«
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-hopeamer-kapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-30 sylaatti (788 mg, 1,62 mmol) DMFrssa (7 ml), käsiteltiin 5 eC:ssa (jäähaude) 2-[(kloorimetyyli)tio]pyridiinillä ·· (311 mg', 1,95 mmol) DMF:ssa (1 ml), minkä jälkeen lisät tiin Lii:a (434 mg, 3,24 mmol) ja DIPEA:a (0,32 ml, 1,95 mmol). Seosta sekoitettiin 24 h noin 22 eC:ssa, lai-35 mennettiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja jääkylmällä H20:lla 44 95257 (25 ml). Suolat poistettiin suodattamalla ja pestiin EtOAc:lla (10 ml). Kaksi liuosfaasia erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 10 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin jääkylmällä 5 H20:lla (5 x 20 ml) ja suolaliuoksella (1 x 20 ml) ja kuivattiin (MgS04). Jäännös vietiin silikageelipylvään (15 g) läpi (ensin eluoitiin CH2Cl2:lla ja sen jälkeen peräkkäin 5-%:isella, 10-%:isella, 15-%:isella ja 25-%:isella EtOAc/CH2Cl2:11a), jolloin saatiin otsikon aine, joka puh-10 distettiin uudelleen preparatiivisilla TLC-levyillä (eluoitiin CH2Cl2:n ja EtOAc:n seoksella, 1:1), jolloin'saatiin 440 mg (54 %) puhdasta tuotetta.
IR (CHC12) τ,„: 3600 (OH), 1775, 1710 cm-1 (C=0) ja 1525 cm'1 (N02); 15 *H NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,45 - 8,42 (1H, m, pyridiinin H-6), 8,19 - 8,13 (2H, m, PNB-H), 7,63, 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, PNB-H), 7,57 - 7,48 (1H, m, pyridiinin H), 7,19 - 7,15 (1H, d, J - 8,1 Hz, pyridiinin H), 7,08 - 7,01 (1H, m, pyridiinin H), 5,51, 5,44, 5,72, 5,15 (2H, ABq, J - 20 13,8 Hz, CH2-PNB), 4,74, 4,68, 4,60, 4,54 (2H, ABq, J - 13,2 Hz, SCH2S), 4,25 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J - 9,1 Hz, H-5), 4,3 - 4,2 (1H, peittynyt m, H-l'), 3,68 - 3,53 (1H, m, H-4), 3,28 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 6,8 Hz, H-6), 1,37 (3H, d, J - 6,2 Hz, CH3), 1,34 ppm (3H, d, J = 7,3 Hz, 25 CH3).
··
: Vaihe B
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6- [1' (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3- [ [ [ (pyridin-2-yyli )tio]metyyli)tio]-7-okso- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 30 (If) Γ ' ι"1 Γ Γ* COjPNB COjNo
II
« 95257
Liuokselle, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-1-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(py-ridin-2-yyli )tio]metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti (435 mg, 0,868 mmol) THF:ssa 5 (35 ml), eetterissä (35 ml) ja pH-arvon 7,0 omaavassa fos- faattipuskuriliuoksessa (0,05 M, 35 ml), suoritettiin hyd-rogenolyysi 310 kPa:n (45 psi:n) H2-paineessa 1 tunnin aikana 15 - 22 °C:ssa käyttäen 10-%:ista Pd/C:tä (435 mg) katalyyttinä. Seos laimennettiin eetterillä (20 ml), ja 10 katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin HzO:lla (10 ml). Kaksi liuosfaasia erotettiin ja eetterikerrosta uutettiin H20:lla (2 x 5 ml). Vesipitoiset kerrokset yhdistettiin, pestiin eetterillä (3 x 20 ml) ja vietiin C18-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (30 g Cie-pBondapak-15 käänteisfaasiainetta; pylvästä eluoitiin ensin H20:lla ja sen jälkeen peräkkäin 2-%:isella, 5-%:isella, 8-%:isella ja 10-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin otsikon aine, jossa oli epäpuhtautena puuhiiltä. Tuote lyofilisoi-tiin ja saatu jauhe otettiin talteen H20:hon ja vietiin 20 jälleen ohuen käänteisfaasi-C18-pBondapak-kerroksen läpi (5 g käänteisfaasi-Cie-p-Bondapak-ainetta; ensin eluoitiin H20:lla ja sen jälkeen peräkkäin 2-%:isella, 5-%:isella ja 10-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin puhdasta otsikon ainetta (85 mg, 25 %); T^: 79 h (pH 7,4); Ts: 36 min . 25 (pH 2); puhtaus: 99,2 % (tarkistettu HPLC:llä 298 nm:ssa).
UV rBV«° 298 (13500), 246 (8990); IR (Nujol) zmax: 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1600 cm*1 (C=0); 30 XH NMR (D20, 200 MHz) 6: 8,48 - 8,39 (1H, m, pyridiinin H-6), 7,82 - 7,73 (1H, m, pyridiinin H), 7,53, 7,49 (1H, ** d, J = 8,0 Hz, pyridiinin H), 7,34 - 7,27 (1H, m, pyridiinin H), 4,60, 4,53, 4,47, 4,40 (2H, ABq, J = 13,9 Hz, SCH2S), 4,30, 4,27, 4,24, 4,21, 4,17 (1H, 5 viivaa, H-l’), 35 4,10 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-5), 3,51 - 3,36 t 46 95257 (1H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 6,4 Hz, H-6), 1,29 (3H, d, J - 6,4 Hz, CH3) ja 1,19 ppm (3H, d, J « 7,1 Hz, CH3).
Esimerkki 10 5 Kalium- tai natrium-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksi- etyyli] -4-metyyli-3- [ [ [ (pyridin-4-yyli)tio]metyy-li] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ig) OH r u 10 V £H3 15 C02K/Na
Vaihe A
4-[(kloorimetyyli)tio]pyridiini 20 SCH. SCHjCI
6—6 25 • Liuosta, jonka muodostivat 4-metyylitiopyridiini (2,28 g, 18,2 mmol), N-kloorisukkinimidi (3,0 g, 23 mmol) ja pyridiini (2,9 ml, 3,0 mmol) bentseenissä (40 ml), kuumennettiin 50 - 60 eC:ssa 3 h. Seoksen annettiin jäähtyä 30 huoneenlämpötilaan. Liuotin dekantoitiin ja jäännöstä huuhdottiin bentseenillä (2 x 10 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös vietiin silikagee-likerroksen läpi (40 g), jolloin saatiin otsikon aine (1,35 g), jossa oli epäpuhtautena lähtöainetta. Epäpuhdas 35 aine puhdistettiin uudelleen silikageeli-preparatiivisilla li 47 95257 levyillä (eluoitiin CH2Cl2:n ja CH3CN:n seoksella, 1:1), jolloin saatiin puhdasta otsikon ainetta (926 mg, 32 %) keltaisena öljynä.
IR (puhdas) τ„„: 1570, 1540 cm-1 (aromaattinen); 5 *H NMR (CDClj, 80 MHz) 6: 8,55 - 8,47 (2H, m, aromaattinen H), 7,33 - 7,25 (2H, m, aromaattinen H), 5,04 ppm (2H, s, CH2).
Vaihe B
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-10 li]-4-metyyli-3-[[[(pyridin-4-yyli)tio]metyyli]- tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-een±-2-karb-oksylaatti OH CHj OH cHj
COjPNB C0ZPNB
20
Liuosta, jonka muodostivat p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-hopeamer-kapto-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy-laatti (794 mg, 1,00 mmol), 4-[(kloorimetyyli)tio]pyridii-25 ni (314 mg, 1,97 mmol), Lii (440 mg, 3,28 mmol) ja D1PEA - (0,345 ml, 2,0 mmol) DMF:ssa (8 ml), sekoitettiin 20 h noin 22 *C:ssa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja vedellä (5 ml) ja suodatettiin. Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 5 ml). Orgaaniset uutteet 30 yhdistettiin, pestiin kylmällä H20:lla (4 x 10 ml) ja suolaliuoksella (1 x 10 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöi-tiin. Jäännös puhdistettiin preparatiivisilla TLC-levyillä (eluoitiin 10-%:isella CH3CN/EtOAc:11a), jolloin saatiin otsikon aine (430 mg, 52 %).
35 IR (CHC12) x^,: 3600 (OH), 1775 ja 1615 cm-1 (C-0); 48 95257 *H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,48 - 8,44 (2H, m, H-2, 6-pyri-diini), 8,23 - 8,18 (2H, m, PNB-H), 7,64 - 7,60 (2H, m, PNB-H), 7,19 - 7,15 (2H, m, H-3,5-pyridiini), 5,51, 5,44, 5,24, 5,17 (2H, ABq, J - 13,8 Hz, CH2-PNB), 4,31 (2H, s, 5 SCHjS), 4,30 - 4,17 (1H, m, H-l’), 4,27, 4,26 (1H, osa dd:ta, J = 2,7 Hz, osa H5:ta), 3,6 - 3,4 (1H, m, H-4), 3,29 (1H, dd, J - 2,7 Hz, J - 6,8 Hz, H-6), 1,7 (1H, bd, OH), 1,366 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 1,29 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
10 Vaihe C
Kalium- tai natrium-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksi-etyyli] -4-metyyli-3- [ [ [ (pyridin-4-yyli )tio]metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ig) 15 0H CH,
OH CH, f I
\ά—Q — on «Γ I COjK/He . COjPHi
Liuokselle, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(pyri-25 din-4-yyli)tio]metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]- : hept-2-eeni-2-karboksylaatti (663 mg, 1,32 mmol) THF:ssa (30 ml), eetterissä (30 ml) ja pH-arvon 7,0 omaavassa NaH2P04/Na0H- tai KH2P04/K0H-puskuriliuoksessa (0,05 M, 30 ml), suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista 30 Pd/C-katalyyttiä (663 mg) 1 tunnin aikana 276 kPa:n (40 psi:n) H2-paineessa. Seos laimennettiin eetterillä .. (50 ml) ja suodatettiin. Katalyytti pestiin pH-airvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (0,05 M, 5 ml) ja vedellä (5 ml). Vesipitoinen kerros pestiin eetterillä (3 x 20 ml) 35 ja vietiin Cie-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (55 g
II
49 95257
Cie-pBondapak-käänteisfaasiainetta), jolloin saatiin 282 mg (54 %) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena; - 34 min (pH 2); puhtaus 99,9 % mitattuna HPLC:llä (vii-
Pymäaika, 9,63 min, 10 % CH3CN/pH 7 puskuri).
5 UV Γ.ΗΛ°*· 300 (13100), 270 (11750); l!* (Nujol) τ.„: 1750 ja 1600 cm'1; NMR (DjO, 200 MHz) 6: 8,385 - 8,35 (2H, m, H-2, 6-pyri-dUni), 7,45 - 7,41 (2H, m, H-3, 5-pyridiini), 4,55, 4,48, 4*47, 4,40 (2H, ABq, J - 13,8 Hz, SCH2S), 4,3 - 4,2r (1H, ro, H~l'), 4,173 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-5), 3,55 -3'4 (1H, m, H-4), 3,44 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J - 6,2 Hz, 15 H~6>' 1,29 OH, J 6,3 Hz, CH3) ja 1,21 ppm (3H, d, J = 7'21 Hz, CH3).
Esimerkki 11
Natrium-(5R,6S)-6-[l'(R)-1-hydroksietyyli]-3-[[[(pyridin-3-yyli)tio]metyyli] tio]-7-okso-l-atsa- - bisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ih) ^0
OH
25 o^f C02No
Vaihe A
^ p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]- 3-[[t(pyridin-3-yyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-at-.· sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti
OH ' °H
-
C02PNB COgPNB
50 95257
Kylmään (jäähaude) suspensioon, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-( 5R,6S)-6-[l’ (R)-hydroksietyyli]-3-hopea-merkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (3,0 g, 6,37 mmol) DMF:ssa (30 ml), lisättiin 5 3-[(kloorimetyyli)tio]pyridiiniä (1,22 g, 7,65 mmol) DMF:ssa (10 ml), Lil:a (1,7 g, 12,74 mmol) ja DlPEA:a 1,27 ml, 7,65 mmol). Seosta sekoitettiin 24 h noin 22 °C:ssa, sen jälkeen laimennettiin jääkylmällä vedellä (500 ml) ja Et0Ac:lla (250 ml) ja suodatettiin Celite-ker-10 roksen läpi. Kerros huuhdottiin EtOAc:lla (5 x 200 ml) ja faasit erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin Et0Ac:lla (2 x 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kylmällä H20:lla (4 x 250 ml) ja kylmällä suolaliuoksella (250 ml), käsiteltiin aktivoidulla puuhiilellä 15 (neutraali) ja kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatua kiinteää jäännöstä trituroitiin CH2Cl2:n ja eetterin seoksen kanssa (9,5:0,5, 40 ml), otettiin talteen suodattamalla ja huuhdottiin eetterillä (10 ml), jolloin saatiin 1,17 (55 %) otsikon ainetta.
20 IR (CHC12) τΜ: 3600, 3300 - 3100 (OH), 1790, 1685 (C=0) ja 1518 cm-1 (N02); *H NMR (asetoni-D6, 200 MHz) 6: 8,64 (1H, d, J - 2,2 Hz, pyridiinin H-2), 8,48 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J - 4,8 Hz, pyridiinin H-6), 8,25 - 8,20 (2H, m, PNB-H), 7,93 - 7,87 25 (1H, m, pyridiinin H-4), 7,79 - 7,74 (2H, d, J - 8,8 Hz, : PNB-H), 7,39 - 7,33 (1H, m, pyridiinin H-5), 5,53, 5,46, 5,30, 5,23 (2H, ABq, J - 14,2 Hz, CH2-PNB), 4,56, 4,55 (2H, osa ABq:ta, SCH2S), 4,34 - 4,23 (1H, m, H-5), 4,2 - 4,0 (1H, m, H-l'), 3,65, 3,61, 3,56, 3,52, 3,47, 3,43, 3,38 30 (2H, 7 viivaa 8:sta, H-4), 3,34 (1H, dd, J * 2,8 Hz, J = 6,6 Hz, H-6), 2,86 (s, OH), 1,26 ppm (3H, d, J * 6,3 Hz, CH3).
li =1 95257
Vaihe B
Natrium-(5R,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(py- ridin-3-yyli )tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ih) 5
OH
10 co2pnb cOjHo
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(5R,6S)- 6-[l' (R)-hydroksietyyli] -3- [ [ [ (pyridin-3-yyli )tio]metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksy-15 laatti (400 mg, 0,82 nunol) THF:ssa (30 ml), eetterissä (30 ml) ja 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavassa vesipitoisessa NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksessa (30 ml, 1,5 mmol), ravistettiin Parrin hydrauslaitteessa 1 h 310 kPa:n (45 psi:n) Hj-paineessa 10 *C:ssa - noin 22 *C:ssa käyttäen 10-%:ista 20 Pd/C:tä (400 mg) katalyyttinä. Seos laimennettiin eetterillä (30 ml) ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Se huuhdottiin pH-arvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (2 x 5 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja uutettiin puskuri-liuoksella (2 x 25 ml). Vesifaasit yhdistettiin, pestiin 25 eetterillä (2 x 25 ml) ja vietiin C18-pBondapak-käänteis- faasipylvään läpi (30 g C18-pBondapak-käänteisfaasiainetta; eluoitiin ensin H20:lla ja sen jälkeen peräkkäin 2-%:isel-la, 5-%:isella, 8-%:isella ja 12-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin otsikon aine (120 mg, 39 %) lyofilisoituna 30 jauheena; puhtaus 99,3 % (tarkistettu HPLC:llä); 22 h (pH 7,4), T, 2 min (pH 2).
a I
. · i UV r.Yx° 302 (10500); 52 95257 IR (Nujol) τ.„: 3600 - 3100 (OH), 1745 ja 1690 cm*1 (C-0); *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 8,64 - 8,62 (1H, m, pyridiinin H-2), 8,5 - 8,46 (1H, m, pyridiinln H-2), 8,06 - 7,99 (1H, m, pyridiinln H-4), 7,48 - 7,41 (1H, m, pyridiinln H-5), 5 4,43, 4,36, 4,30, 4,21 (2H, ABq, J - 14,0 Hz, SCH2S), 4,27 - 4,15 (1H, m, H-l'), 4,08 (1H, dt, J - 2,6 Hz, J - 9,0 Hz, H-5), 3,32 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J * 6,0 Hz, H-6), 3,28, 3,23, 3,19, 3,15, 3,07, 3,03, 2,98, 2,94 (2H, 8 viivaa, CHj-4), 1,27 ppm (3H, d, J - 6,4 Hz, CH3).
10 Esimerkki 12
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3-[ [ [ (pyridin-3-yyli )tio]metyyli]tio]-7-okso- 1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (li) 15 JH CH j *v*-0 20 o/
Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-25 li]-4-metyyli-3-[[[(pyridin-3-yyli)tio]metyyli]- : tio] -7 -okso-1 -at sabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2-karb- oksylaatti OH C H j S” :
COjPHB COjPNB
II
53 - 95257
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti p-nit-robentsyyli-(4R, 5S, 6S)-4-metyyli-3-hopeamerkapto-7-okso- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaattl (1,7 g, 3.5 mmol) DMFrssa (15 ml), lisättiin 3-[(kloorimetyyli)-5 tio]pyridiinin (670 mg, 4,2 mmol) liuosta ja sen jälkeen
Lil:a (940 mg, 7,0 mmol) ja DlPEA:a (0,69 ml, 4,2 mmol). Seosta sekoitettiin 22 h noin 22 °C:ssa, sitten laimennettiin jääkylmällä H20:lla ja EtOAc:lla ja suodatettiin Ce-lite-kerroksen läpi. Kerros huuhdottiin EtOAc:lla (4 x 10 20 ml) ja vesipitoista kerrosta uutettiin EtOAc:lla (2 x 40 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kylmällä H20:lla (4 x 25 ml) ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Sen jälkeen jäännös vietiin silikageeli-flash-pylvään läpi (30 g silikaa; pylvästä eluoitiin pe-15 räkkäin CH2Cl2:lla, 10-%:isella, 25-%:isella ja 50-%:isella CH2Cl2/EtOAc:11a, EtOAc:lla, 10-%:isella ja 20-%:isella CH3CN/EtOAc:lla), jolloin saatiin otsikon aine (804 mg, 46 %).
IR (CHC12) 3600 - 3200 (OH), 1775, 1710 cm*1 (C=0) ja 20 1520 cm'1 (N02); XH NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,66 - 8,63 (1H, m, pyridiinin H-2), 8,55 - 8,49 (1H, m, pyridiinin H-6), 8,23 - 8,17 (2H, m, PNB-H), 7,80 - 7,71 (1H, m, pyridiinin H-4), 7,65 - 7,61 (2H, d, J - 8,8 Hz, PNB-H), 7,28 - 7,22 (1H, 25 m, pyridiinin H-4), 5,52, 5,45, 5,25, 5,18 (2H, ABq, J - 13,8 Hz, CH2-PNB), 4,30, 4,22, 4,15, 4,08 (2H, ABq, J « 13.5 Hz, SCH2S), 4,3 - 4,22 (2H, m, H-l’ ja H-5), 3,54 - 3,39 (1H, m, H-4), 3,27 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J = 6,7 Hz, H-6), 1,84 (1H, 6s, OH), 1,36 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 30 1,24 ppm (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3).
54 95257
Vaihe B
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6- [1 ’ (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyli-3- [ [ [ (pyridin-3-yyli)tio]metyyli] tio]-7-okso- 1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 (li) OH r u
on CK, V
— ^0-—-O
10 0 I
C 0 t P H 8 COjMa
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[1’(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(pyri-15 din-3-yyli) tio] metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] - hept-2-eeni-2-karboksylaatti (725 mg, 1,44 mmol) THFrssa (45 ml), eetterissä (45 ml) ja 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavassa vesipitoisessa NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksessa (50 ml, 2,5 mmol), ravistettiin Parriin hydrauslaitteessa 20 310 kPa:n (45 psi:n) H2-paineessa 1 h 15 - 22 *C:ssa käyt täen 10-%:ista Pd/C:tä (725 mg) katalyyttinä. Seos laimennettiin eetterillä (50 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja huuhdottiin pH-arvon 7,0 omaavalla puskuri-liuoksella (2 x 10 ml). Kaksi liuosfaasia erotettiin ja 25 orgaanista kerrosta uutettiin pH-arvon 7,0 omaavalla vesi- : pitoisella puskuriliuoksella (1 x 10 ml). Vesipitoiset kerrokset yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 25 ml) ja vietiin käänteisf aasi-Cie-pBondapak-pylvään läpi (75 g käänteisfaasi-Cie-pBondapak-ainetta; pylvästä eluoitiin 30 ensin H20:lla ja sen jälkeen peräkkäin 2-%:isella,
5-%: isella, 10-%:isella ja 15-%: isella CH3CN/H20:11a), jolloin saätiin otsikon aine (220 mg, 39 %); puhtaus 99,6 % (tarkistettu HPLCrllä): T% 74 h (pH 7,4); 35 min (pH
2,0).
55 95257 UV Γ.ΗΛ° 302 (9350), 258 (6000); IR (Nujol) τ.„: 3600 - 3200 (OH), 1740 ja 1695 cm-1 (OO); 5 *H NMR (DjO, 200 MHz) 6: 8,65, 8,64 (1H, d, J - 2,0 Hz, pyridiinin H-2), 8,49 (1H, dd, J - 1,2 Hz, J - 3,9 Hz, pyridiinin H-6), 3,05 - 8,0 (1H, m, pyridiinin H-5), 7,48 - 7,41 (1H, m, pyridiinin H-4), 4,46, 4,39, 4,22, 4,15 (2H, ABq, J - 14,1 Hz, SCH2S), 4,28 - 4,15 (1H, m, 10 H-l'), 3,96 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J - 9,2 Hz, H-5), 3,38 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J - 6,1 Hz, H-6), 3,36 - 3,2 (1H, m, H-4), 1,28 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 1,12 ppm (3H, d, J - 7,2 Hz, CH3).
Esimerkki 13 15 Natrium-( 5R, 6S )-6-[l' (R)-hydroksietyyli] -3- [ [ [ (p— kloori fenyyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti(Ij)
OH
20 f 25
Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1’(R)-hydroksietyyli]- 3-[[[(p-kloorifenyyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti
30 OH 0H
COjPNB COjPHB
56 95257
Kylmään (jäähaude) suspensioon, jonka muodosti p-nitrobentsyyli- (5R, 6S) -6- [ 1' (R) -hydroksietyyli ] -3-hopea-merkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaattl (471 mg, 1 mmol) DMF:ssa (6 ml), lisättiin kloo-5 rimetyyli-4-kloorifenyylisulfidia (0,18 ml, 1,3 mmol), Liitä (267 mg, 2 nunol) ja DIPEAta (0,20 ml, 1,2 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 18 h, sitten laimennettiin kylmällä H20:lla (12 ml) ja EtOActlla (12 ml) ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Kerros pestiin EtOActlla (6 x 10 15 ml) ja kaksi liuosfaasia erotettiin. Vesifaasia uutet tiin EtOActlla (3 x 15 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kylmällä H2Otlla (2 x 25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatua kiinteää jäännöstä trituroitiin eet-15 terin ja CH2Cl2tn seoksen kanssa (9:11, 20 ml), jolloin saatiin otsikon aine (355 mg, 68 %) vaaleanruskeana kiinteänä aineena.
IR (CHC12) τ.„: 3600 - 3200 (OH), 1780, 1700 (C-O) ja 1520 cm-1 (N02); 20 lH NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,23 - 8,18 (2H, m, PNB-H), 7,64, 7,60 (2H, bd, J - 8,8 Hz, PNB-H), 7,39 - 7,25 (4H, m, aromaattinen H), 5,52, 5,45, 5,25, 5,18 (2H, ABq, J - 13,9 Hz, CH2-PNB), 4,3 - 4,16 (2H, m, H-l' ja H-5), 4,16, 4,15 (2H, osa ABq:ta, SCH2S), 3,47, 3,42, 3,38, 3,33, 3,22, 25 3,18, 3,13, 3,09 (2H, m, CH2-4), 3,20 (1H, dd, J - 2,4 Hz, J « 6,8 Hz, H-6), 1,73 (1H, bd, J - 4,5 Hz, OH), 1,36 ppm (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3).
Vaihe B
Natrium-(5R, 6S )-6-(1' (R)-hydroksietyyli] -3- [ [ [ (p-30 kloorifenyyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ij)
OH OH
35 O-" —- O-'· CO2PN I CO,Ho
If =7 95257
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(5R,6S)- 6- [1 ’(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(p-kloorifenyyli)tio]metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (900 mg, 1,73 mmol) THFtssa (40 ml), eetterissä 5 (40 ml) ja 0,05 M fosfaattipuskuriliuoksessa (pH 7,0, 64 ml, 3,2 mmol), ravistettiin Parrin hydrauslaitteessa 3 h 310 - 345 kPa:n (45 - 50 psi:n) H2-paineessa käyttäen 10-%:ista Pd/C:ta (2 x 900 mg) katalyyttinä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin pH-arvon 7,0 omaaval-10 la liuoksella (2 x 10 ml). Orgaanista faasia uutettiin pH-arvon 7,0 omaavalla liuoksella (2 x 10 ml). Vesipitoiset uutteet yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 50 ml) ja vietiin C18-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (90 g Cie-pBondapak-käänteisfaasiainetta; pylvästä eluoitiin en-15 sin H20:lla ja sitten peräkkäin 5-%:isella, 10-%:isella ja 20-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin otsikon aine, joka puhdistettiin uudelleen saman tyyppisellä pylväällä (20 g käänteisfaasiainetta), jolloin saatiin lopuksi puhdasta ainetta hyvällä saannolla (212 mg, 30 %); puhtaus: 20 99,4 % (tarkistettu HPLCillä); 26 h (pH 7,4).
IR (Nujol) τΜ: 3600 - 3200 (OH), 1760 ja 1690 cm*1 (C-O); *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 7,57 - 7,39 (4H, m, aromaattinen H), 4,39, 4,32, 4,27, 4,20 (2H, ABq, J - 14,1 Hz, SCH2S), 4,27 - 4,13 (1H, m, H-l’), 4,04 (1H, dt, J - 2,4 Hz, J = 25 9,2 Hz, H-5), 3,22 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 6,1 Hz, H-4), 3,19, 3,14, 3,10, 3,05, 2,87, 2,83, 2,79, 2,74 (2H, m, CH2-4) ja 1,28 ppm (3H, d, J - 6,4 Hz, CH3).
Esimerkki 14
Natrium-( 4R,5S,6S)-6-[l'( R )-hydroksietyyli] -4-me-30 tyyli-3-[[[(p-kloorifenyyli)tio]metyyli]tio]-7-ok- so-1 - at sabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni -2-karboksylaat t i (Ik) |H CH3 -O-*· cr C 0 j N a 58 - 95257
Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-li] -4-metyyli-3- [ [ [ (p-kloorifenyyli )tio]metyyli] -tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karb-5 oksylaatti
' .... CO.PNB
COjPMB Ϊ ' -
Kylmää (jäähaude) suspensiota, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-15 metyyli-3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksylaatti (1,5 g, 3,1 mmol) DMFtssa (15 ml), käsiteltiin kloorimetyyli-4-kloorifenyylisulfidillä (0,56 ml, 3,9 mmol), minkä jälkeen lisättiin Lil:a (422 mg, 6,2 mmol) ja D1PEA:a (0,62 ml, 3,72 mmol). Saatua 20 seosta sekoitettiin 23 h noin 22 °C:ssa, sitten laimennettiin kylmällä H20:lla (50 ml) ja EtOAc:lla (50 ml) ja suodatettiin kiinteän aineen poistamiseksi. Tätä kiinteää ainetta huuhdottiin Et0Ac:lla (2 x 20 ml). Vesifaasi erotettiin ja uutettiin EtOAc:lla (2 x 20 ml). Orgaaniset 25 faasit yhdistettiin, pestiin kylmällä H20:lla (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (1 x 50 ml), kuivattiin (MgS04) ja väke-vöitiin. Jäännös vietiin silikageeli-flash-pylvään läpi (30 g silikageeliä; pylvästä eluoitiin ensin CH2Cl2:lla ja sen jälkeen peräkkäin 10-%:isella, 20-%:isella ja 30 30-%:isella EtOAc/CH2Cl2:11a), jolloin saatiin otsikon aine (819 mg, 49 %) amorfisena vaaleankeltaisena kiinteänä ai-♦’ neena.
IR (CHC12) τΒβχ: 3600 - 3200 (OH), 1775, 1710 (C=0) ja 1520 cm*1 (N02); 11 59 - 95257 *H NMR (CDC13/ 200 MHz) 6: 8,24 - 8,17 (2H, m, PNB-H), 7,66 - 7,58 (2H, m, PNB-H), 7,38 - 7,24 (4H, m, aromaattinen H), 5,51, 5,44, 5,24, 5,17 (2H, ABq, J - 13,8 Hz, CH2-PNB), 4,23 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 9,9 Hz, H-5), 5 4,35 - 4,0 (1H, m, H-l'), 4,26, 4,20, 4,13, 4,06 (2H, ABq, J - 13,4 Hz, SCHjS), 3,55 - 3,35 (1H, m, H-4), 3,267 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 6,8 Hz, H-6), 1,77 (1H, d, J - 4,4 Hz, OH), 1,36 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 1,24 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
10 Vaihe B
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyli-3-[t[(p-kloorifenyyli)tio]metyyli]tio]-7-ok-so-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ik) 15 OH CM.
OH CM j I I
0 I CO,*· co,r*i * 20
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(p— kloorifenyyli )tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyk-25 lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (800 mg, 1,49 mmol) : THF:ssa (40 ml), eetterissä (40 ml) ja pH-arvon 7,0 omaa vassa NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksessa (0,05 M, 56 ml, 2,8 mmol), ravistettiin Parrin hydrauslaitteessa 3 h 310 kPa:n (45 psi:n) H2-paineessa käyttäen 10-%:ista 30 Pd/C:ta (800 mg) katalyyttinä. Katalyytti poistettiin suodattamalla celite-kakun läpi ja kakku huuhdottiin pH-arvon ·· 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (2 x 20 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja sitä uutettiin 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavalla fosfaattipuskuriliuoksella (2 x 20 ml). Vesipi-35 toiset kerrokset yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 60 95257 50 ml) ja vietiin Cie-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (40 g C18-pBondapak-käänteisfaasiainetta? pylvästä eluoi-tiin ensin H20:lla ja sitten peräkkäin 5-%:isella, 10-%:isella ja 20-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin 5 otsikon aine (315 mg, 50 %); puhtaus 99,4 % (tarkistettu HPLCrllä); 97 h (pH 7,4).
UV Γ.ΗΛ° 306 (10100), 262 (8050)? 10 IR (Nujol) τ„„: 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1695 cm-1 (00)? *H NMR (DzO, 200 MHz) 6: 7,56, 7,52 (2H, d, J - 8,3 Hz, aromaattinen H), 7,44, 7,39 (2H, d, J - 8,3 Hz, aromaattinen H), 4,43, 4,36, 4,19, 4,12 (2H, ABq, J - 14,0 Hz, SCH2S), 4,3 - 4,15 (1H, m, H-l'), 3,89 (1H, dd, J - 8,9 Hz, 15 H-5), 3,455 (1H, dd, J « 2,4 Hz, J - 6,0 Hz, H-6), 3,30 - 3,16 (1H, m, H-4), 1,28 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 1,10 ppm (3H, d, J = 7,2 Hz, CH3).
Esimerkki 15
Natrium-(4R, 5S,6S)-6-[l' (R )-hydroksietyyli] -4-me-20 tyyli-3- [ [ (metyylisulfinyyli )metyyli] tio] -7-okso- 1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (lm)
0H CH
Jji = C02Na 30
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti nat-rium- (4R,5S,6S)-6-[l*(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[ [ (metyylitio)metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ib') (100 mg, 0,31 mmol) 35 H20:ssa (10 ml), lisättiin tipoittain 30-%:ista H202:n vesi- ii ei 95257 liuosta (0,03 ml, 0,31 mmol) ja sekoitettiin 8,5 h 5 *C:ssa (jäähaude). Sen jälkeen liuos vietiin Cie-pBonda-pak-käänteisfaasipylvään läpi (10 g C18-pBondapak-käänteis-faasiainetta, pylvästä eluoitiin H20:lla), jolloin saatiin 5 otsikon aine diastereomeeristen sulfoksidien seoksena, jonkin verran puhtaana tuotteena [78 mg, 74 %, puhtaus 99,54 % (tarkistettu HPLC:llä)] ja jonkin verran epäpuhtaana tuotteena [20 mg, 19 %, puhtaus 97,6 % (tarkistettu k HPLC:llä)]; diastereomeerinen suhde: 6:4; Ts 46 h (pH 7,4).
10 UV Γ.ΗΛ° 296 (9600); IR (Nujol) 3600 - 3100 (OH), 1740 ja 1600 cm'1 (C-0); *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 4,56, 4,49, 3,92, 3,99 (ABq, J -15 14,5 Hz, SCHjS), 4,36, 4,29, 4,17, 4,09 (ABq, J - 14,2 Hz, SCH2S), 4,29 - 4,16 (2H, m, H-l* ja H-5), 3,62 - 3,44 (2H, m, H-4 ja H-6), 2,81 (1,8H, s, CH3S0), 2,76 (1,2H, s, CHjSO), 1,24 (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3) ja 1,22 - 1,19 ppm (3H, m, CH3).
20 Esimerkki 16
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[(p-kloorifenyyli Jsulfinyy-li]metyyli]tio]-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli- 7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (In)
25 OH
30 0 \ C 0 2 H a t * «
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti nat-rium-(4R,5S,6S)-3-[[[(p-kloorifenyyli)tio]metyyli]tio]-6-35 [ 1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- 62 95257 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ik) (324 mg, 0,77 mmol) H20:ssa (15 ml), lisättiin tipoittain 30-%:ista H202:n vesiliuosta (0,087 ml, 0,77 mmol) ja sekoitettiin 5 °C:ssa kaksi vuorokautta. Kylmä vesiliuos kaadettiin C18-5 pBondapak-käänteisfaasipylvääseen (30 g C18-pBondapak-kään- teisfaasiainetta; pylvästä eluoltlln ensin H20:lla ja sen jälkeen peräkkäin 2-%:isella, 5-%:lsella ja 10-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin otsikon aine (158 mg, 47 %) 26:74-suhtelsena dlastereomeerien seoksena; 106 h 10 (pH 7,4, 37 °C).
UV r.H.2,° 304 (8500); IR (Nujol) 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1595 can-1 (OO); 15 *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 7,81 - 7,75 (2H, m, aromaattinen H), 7,7 - 7,58 (2H, m, aromaattinen H), 4,50, 4,43, 4,32, 4,26 (0,7H, ABq, J - 13,6 Hz, SCH2S), 4,41 (0,3H, S, SCH2S), 4,18 (1H, 5 viivan keskus, J - 6,2 Hz, H-l'), 3,57 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J - 9,4 Hz, H-5), 3,33 - 3,28 (1H, m, 20 H-6), 3,0 - 2,7 (1H, m, H-4), 1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3), 1,02 ppm (3H, d, J - 7,2 Hz, CH3).
Esimerkki 17
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l? (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3- [ [ [ [ (pyridin-3-yyli )metyyli]tio]metyyli]-25 tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karb- : oksylaatti (Io)
0 C02NO
63 95257
Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-li] -4-metyyli-3- [ [ [ [ (pyridin-3-yyli )metyyli] tio] -metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-ee-5 ni-2-karboksylaatti , M1··· - M-
C 0 j P N 9 COjPNB
\
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti p-nit-robentsyyli- (4R, 5S, 6S) -6- [ 1' (R) -hydroksietyyli ] -4-metyyli-15 3-hopeamerkapto-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2- karboksylaatti (1,0 g, 2,06 mmol) DMF:ssa (6 ml), lisättiin liuos, jonka muodosti juuri valmistettu 3-[[(kloori-metyyli)tio]metyyli]pyridiini (1,24 g:sta, 10 mmol:sta 3-pikolyylimerkaptaania) DMF:ssa (4 ml), ja sen jälkeen 20 Lii:a (280 mg, 4,12 mmol) ja DIPEAxa (0,41 ml, 2,47 mmol).
Saatua seosta sekoitettiin 18 h noin 22 *C:ssa, sitten laimennettiin kylmällä H20:lla (25 ml) ja kylmällä EtOAc:lla (25 ml), ja vietiin Celite-kerroksen läpi. Kerros pestiin EtOAc:lla (4 x 10 ml) ja kaksi liuoskerrosta 25 erotettiin. Vesifaasia uutettiin EtOAc:lla (2 x 10 ml) ja ’ orgaaniset fraktio yhdistettiin. Ne pestiin kylmällä H20:lla (2 x 25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatu jäännös vietiin silikageelipylvään läpi (20 g silikaa; pylvästä 30 eluoitiin ensin CH2Cl2:lla ja sen jälkeen peräkkäin 10-%:isella, 20-%:isella, 40-%:isella ja 60-%:isella Et0Ac/CH2Cl2:11a ja lopuksi EtOAcrlla), jolloin saatiin otsikon aine (413 mg, 41 %) keltaisena kiinteänä aineena. IR (CHC12) τ„„: 3600 - 3200 (OH), 1775, 1710 (C=0) ja 35 1520 cm'1 (N02); 64 95257 XH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,54 - 8,48 (2H, m, aromaattinen H), 8,24, 8,19 (2H, d, J - 8,7 Hz, PNB-H), 7,68 - 7,62 (5H, m, aromaattinen H ja PNB-H), 7,28 - 7,21 (1H, m, aromaattinen H), 5,56, 5,49, 5,27, 5,20 (2H, ABq, J - 5 13,8 Hz, CHjPNB), 4,27 (1H, dd, J - 2,0 Hz, J - 9,4 Hz, H-5), 3,85 - 3,7 (4H, m, H-l', SCH2S, CH2-pyridiini), 3,65, 3,58 (1H, d, osa ABq:ta, J - 13,6 Hz, SCH2S), 3,5 - 3,3 (1H, m, H-4), 3,25 (1H, dd, J - 2,4 Hz, J - 6,7 Hz, H-6), 1,68 (1H, bs, OH), 1,35 (3H, d, J - 6,2 Hz, CH3), 1,20 ppm 10 (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Vaihe B
Natrium-(4R, 5S, 6S )-6- [ 1' (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyli-3-t [ [ [ (pyridin-3-yyli )metyyli] tio] metyyli ] -tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karb-15 oksylaatti (Io)
OH
20 </ \ 0 \e Ne
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-3-t [ t [ (pyri-25 din-3-yyli)metyyli]tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyk- • lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (718 mg, 1,39 mmol) THFrssa (40 ml), eetterissä (40 ml) ja 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavassa NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksessa (50 ml, 2,5 mmol), ravistettiin Parrin hydrauslaitteessa 310 kPa:n (45 psi:n) 30 H2-paineessa 3 h noin 22 °C:ssa käyttäen 10-%:ista Pd/C:ta (700 mg) katalyyttinä. Katalyytti poistettiin suodattamal- ι la ja huuhdottiin 0,05 M pH-arvon 7,0 omaavalla fosfaatti-puskuriliuoksella (2 x 10 ml). Liuoskerrokset erotettiin ja orgaanista kerrosta uutettiin 0,05 M pH-arvon 7,0 omaa-35 valla fosfaattipuskuriliuoksella. Vesipitoiset kerrokset
II
65 95257 yhdistettiin, pestiin eetterillä (2 x 50 ml) ja vietiin käänteisfaasi-Cie-pBondapak-pylvään läpi (40 g käänteisfaasi -Cl#-yBondapak-ainetta; pylvästä eluoitiin ensin H20:lla ja sitten peräkkäin 2-%:isella, 5-%:isella, 10-%:isella ja 5 15-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin harmaa kiinteä aine lyofilisoinnin jälkeen (267 mg, 48 %). Tämä kiinteä aine vietiin jälleen C18-pBondapak-pylvään läpi (7,5 g Cie-pBondapak-ainetta; pylvästä eluoitiin peräkkäin H20:lla ja 2-%:isella ja 5-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin 10 otsikon aine (2,33 mg, 42 %) valkoisena lyofilisoituna kiinteänä aineena; 77 h (pH 7,4, 37 eC), puhtaus 99,9 % (tarkistettu HPLCrllä).
UV Γ„Η.2χ°: 266 (6003), 304 (9790); 15 IR (Nujol) τΜΧ: 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1600 cm'1 (OO); *H NMR (D20, 200 MHz) 6; 8,53 (1H, bs, pyridiinin H), 8,45, 8,42 (1H, bd, J - 5,0 Hz, pyridiinin H), 7,93, 7,88 (1H, bd, J - 7,9 Hz, pyridiinin H), 7,48, 7,45, 7,44, 7,41 (1H, 20 dd, J = 5,1 Hz, J = 7,8 Hz, pyridiinin H), 4,30, 4,27, 4,24, 4,21, 4,18 (1H, 5 viivaa, H-l’), 4,11 (1H, dd, J - 2,2 Hz, J - 9,2 Hz, H-5), 3,95 (2H, s, CH2-pyridiini), 3,92, 3,85, 3,81, 3,74 (2H, ABq, J = 13,8 Hz, SCH2S), 3,39 (1H, dd, J - 2,2 Hz, J - 6,0 Hz, H-6), 3,30, 3,26, 3,22, 25 3,18, 3,14 (1H, 5 viivaa, H-4), 1,29 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 1,11 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Esimerkki 18
Natrium-( 4R, 5S, 6S)-6- [1' (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyli-3-[[[[(pyridin-3-yyli)metyyli]sulfinyyli]me-30 tyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (lp) C 0 j N e
V
66 9 5 2 5 7
Kylmää (jäähaude) liuosta, jonka muodosti natrium-(4R,5S,6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[ [ [ [(pyri-din-3-yyli)metyyli]tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Io) (390 mg, 5 0,97 mmol) H20:ssa (20 ml), käsiteltiin kylmällä Nal04:n (229 mg, 1,07 mmol) liuoksella H20:ssa (5 ml). Seosta sekoitettiin 2 h 5 °C:ssa, ja sen jälkeen se vietiin C18-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (50 g Cie-pBondapak-käänteisfaasiainetta; pylvästä eluoitiin ensin H20:lla ja 10 sitten 2-%:isella ja 5-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin lyofilisoinnin jälkeen keltainen kiinteä aine (210 mg, 52 %) ja vähemmän polaarinen aine (90 mg). Tätä jälkimmäistä ainetta käsiteltiin NaHC03:lla (3 ekv.) kylmässä H20:ssa (5 ml) ja se vietiin jälleen käänteisfaasi-15 pylvään läpi (10 g käänteisfaasiainetta, pylvästä eluoitiin H20:lla ja sitten 2-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin otsikon aine (73 mg). Näin saadut kaksi fraktiota yhdistettiin ja kromatografoitiin uudelleen Cie-pBondapak-pylvään läpi (30 g käänteisfaasiainetta; pylvästä eluoi-20 tiin peräkkäin H20:lla, 2-%:isella ja 5-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin puhdas tuote (169 mg, 32 %) 71:29-suhteisena diastereomeerien seoksena; puhtaus 99,2 % (tarkistettu HPLC:llä); Ts 43 h (7,4, 37 °C).
25 UV Γ."Λ° 266 (7610), 272 (7787), 298 (11876); IR (Nujol) 3600 - 3200 (OH), 1745 ja 1600 cm-1 (C-0); *H NMR (D20 , 200 MHz) 6: 8,57 - 8,52 (2H, m, pyridiinin H), 7,91 - 7,85 (1H, m, pyridiinin H), 7,56 - 7,49 (1H, m, 30 pyridiinin H), 4,56 - 3,90 (6H, m, H-l', H-5, CH2-pyridii-ni, SCH2S), 3,45 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 6,1 Hz, H-6), 3,37, 3,34, 3,30, 3,29, 3,26, 3,2 (1H, m, H-4), 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, CH3), 1,16 ppm (d, J = 7,2 Hz, CH3).
Il 67 95257
Esimerkki 19
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[(3,4-dikloorifenyyli)tio]-metyyli]tio]-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy-5 laatti (Ig)
OH
1 C H 3 0 \ Cl' COjNfl
Vaihe A
15 p-nitrobentsyyli-( 4R, 5S, 6S )-3- [ [ [ (3,4-dikloorife- nyyli)tio]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksylaatti 20 CM f" CH, /' M1-· -
° COjPHB COjPNB
25
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti p-nit-robentsyyli-(4R, 5S, 6S)-6- [1' (R)-hydroksietyyli]-3-hopea-merkapto- 4 -metyyli -7-okso-1 - a t sabi syklo [3.2.0] hept - 2 -eeni - 2-karboksylaatti (1,00 g, 2,06 mmol) DMF:ssa (6 ml), li- 30 sättiin liuos, jonka muodosti juuri valmistettu 1-kloori-metyylitio-3,4-diklooribentseeni (valmistettu 3,4-dikloo-rifenyylimerkaptaanista, 1,27 ml, 10,0 mmol) DMF:ssa (4 ml), ja sen jälkeen lisättiin Lii:a (280 mg, 4,12 mmol) ja DIPEA:a (0,41 ml, 2,47 mmol). Saatua seosta sekoitet- 35 tiin 18 h noin 22 “C:ssa, sitten laimennettiin kylmällä 68 95257
EtOAcrlla (20 ml) ja kylmällä H20:lla (20 ml) ja vietiin Celite-kerroksen läpi kiinteän aineen poistamiseksi. Kerros pestiin EtOAc:lla (2 x 20 ml) ja kaksi liuosfaasia erotettiin. Vesifaasia uutettiin EtOAc:lla (1 x 20 ml) ja 5 orgaaniset fraktiot yhdistettiin, pestiin H20:lla (3 x 25 ml) ja suolaliuoksella (7 x 25 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Jäännös vietiin flash-silikageelipylvään läpi (20 g silikaa; pylvästä eluoitiin ensin CH2Cl2:lla ja sen jälkeen peräkkäin 5-%:isella, 10-%:isella, 15-%:isella 10 ja 20-%:isella EtOAc/CH2Cl2:11a), jolloin saatiin otsikon aine (462 mg, 40 %). - IR (CHC12) 3600 - 3200 (OH), 1775 ja 1710 cm-1 (C=0); *H NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,22 - 8,16 (2H, m, PNB-H), 7,64, 7,59 (2H, bd, J = 8,7 Hz, PNB-H), 7,48, 7,478 (1H, 15 d, J 2,1 Hz, aromaattinen H), 7,38, 7,34 (1H, d, J « 8,3 Hz, aromaattinen H), 7,25, 7,24, 7,21, 7,20 (1H, dd, J * 2,1 Hz, J = 8,3 Hz, aromaattinen H), 5,51, 5,44, 5,25, 1,78 (2H, ABq, J = 13,7 Hz, CH2-PNB), 4,32 - 4,14 (1H, m, H-l'), 4,25 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J - 9,4 Hz, H-5), 4,27, 20 4,20, 4,14, 4,07 (2H, ABq, J - 13,4 Hz, SCH2S), 3,53 - 3,38 (1H, m, H-4), 3,27 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J - 6,7 Hz, H-6), 1,61 (1H, bs, OH), 1,36 (3H, d, J - 7,2 Hz, CH3), 1,24 ppm (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3).
Vaihe B
25 Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[(3,4-dikloorifenyyli)tio]- metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy-laatti (lq) C0tMi COjMe
II
69 95257
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R, 5S, 6S) -3- [ [ [ (3,4-dikloorifenyyli) tio] metyyli ] tio] -6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (447 mg, 0,786 mmol) 5 THF:ssa (15 ml), eetterissä (15 ml) ja 0,10 M pH-arvon 7,0 omaavassa NaH2P04/NaOH-puskuriliuoksessa (14,5 ml, 1,45 mmol), ravistettiin Parrin hydrauslaitteessa 276 -310 kPa:n (40 - 45 psi:n) H2-paineessa 2 h käyttäen 10-%:ista Pd/C:ta (447 mg) katalyyttinä. Katalyytti pois-10 tettiin suodattamalla ja pestiin puskuriliuoksella (2 x 10 ml). Kaksi liuosfaasia erotettiin ja orgaanista faasia uutettiin puskuriliuoksella (2 x 10 ml). Vesifaasit yhdistettiin, pestiin eetterillä (3 x 20 ml) ja vietiin kaksi kertaa Cie-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (ensimmäinen 15 eluointi: 27 g C18-pBondapak-käänteisfaasiainetta; ensin eluoitiin H20:lla ja sitten peräkkäin 2-%:isella, 5-%:isella, 10-%:isella ja 20-%:isella CH3CN/H20:11a; toinen eluointi: 7,5 g käänteisfaasiainetta; eluoitiin peräkkäin H20:lla ja 5-%:isella, 10-%:isella ja 20-%:isella 20 CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin otsikon aine (102 mg, 29 %) lyofilisoituna jauheena; TH « 99 h (pH 7,4, 37 *C), puhtaus 99,3 % (tarkistettu HPLC:llä).
UV r.V*° 304 (9120), 266 (7800); 25 IR (Nujol) T^,: 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1600 cm*1 (C-0); *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 7,75, 7,74 (1H, d, J - 2,0 Hz, aromaattinen H), 7,55, 7,51 (1H, d, J « 8,4 Hz, aromaattinen H), 7,47, 7,46, 7,43, 7,42 (1H, dd, J - 2,0 Hz, J « 30 8,4 Hz, aromaattinen H), 4,46, 4,39, 4,21, 4,14 (2H, ABq, J « 14,1 Hz, SCH2S), 4,25 - 4,14 (1H, m, H-l’), 3,88 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 9,1 Hz, H-5), 3,36 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J = 6,0 Hz, H-6), 3,34 - 3,1 (1H, m, H-4), 1,28 (3H, d, J * 6,3 Hz, CH3), 1,11 ppm (3H, d, J = 7,2 Hz, 35 CH3).
70 95257 * k
Esimerkki 20
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me- ^ tyyli-3-[ [[(2,3,4,5,6-pentafluorlfenyyli )tio]metyy-li] tio] -7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept-2-eeni-2-5 karboksylaatti (Ir)
OH rM F F
- C 0 2 N a F F '
Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-15 li]-4-metyyli-3-[[[(2,3,4,5,6-pentafluorifenyyli)- tio] metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksylaatti OH rH 2H CH, \ / M1··· -
COjPNB COjPHB
25 Kylmää (jäähaude) liuosta, jonka muodosti p-nitro- bentsyyli-(4R, 5S,6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli- 3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (2,0 g, 4,12 nunol) DMF:ssa (12 ml), käsiteltiin liuoksella, jonka muodostivat juuri valmistettu 30 l-kloorimetyylitio-2,3,4,5,6-pentafluoribentseeni(valmistettu l-merkapto-2,3,4,5,6-pentafluoribentseenistä; * 1,33 mg, 100 mmol) DMFrssa (8 ml), Lii (560 mg, 8,24 mmol) ja DIPEA (0,82 ml, 4,94 mmol). Seosta sekoitettiin 18 h noin 22 eC:ssa, sitten laimennettiin jääkylmällä H20:lla 35 (40 ml) ja Et0Ac:lla (40 ml) ja suodatettiin Celite-ker- li 71 95257 roksen läpi. Kerros huuhdottiin EtOAc:lla (3 x 10 ml) ja kaksi liuosfaasia erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin EtOAc:lla (2 x 20 ml). Sen jälkeen orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin jääkylmällä H20:lla (3 x 50 ml) ja 5 suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Jäännös vietiin sllikageelipylvään läpi (40 g silikaa; pylvästä eluoitiin peräkkäin CH2Cl2:lla ja 2-%:isella, 5-%:isella, 8-%:isella ja 10-%:isella Et0Ac/CH2Cl2:lla), jolloin saatiin otsikon aine (820 mg, 34 %).
10 IR (CHC12) 3600 - 3400 (OH), 1780, 1715 (OO) ja 1520 cm'1 (N02); ‘H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,25 - 8,21 (2H, m, PNB-H), 7,68, 7,63 (2H, bd, J - 8,7 Hz, PNB-H), 5,58, 5,52, 5,31, 5,24 (2H, ABq, J - 13,6 Hz, CH2-PNB), 4,88 (2H, s, SCH2S), 15 4,26 (1H, dd, J - 2,7 Hz, J - 9,4 Hz, H-5), 4,29 - 4,2 (1H, m, H-l’ ), 3,26 (1H, dd, J - 2,7 Hz, J - 6,8 Hz, H-6), 3,0 - 2,8 (1H, m, H-4), 1,65 (1H, d, J - 4,6 Hz, OH), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3), 1,04 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
20 Vaihe B
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3- [[[(2,3,4,5, 6-pentafluorifenyyli) tio] metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Ir) 25 2H CH Γ Γ 1H CK, \ / C 0 j P M β Γ * co,Ha f r 30 • ·
Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy1i]-4-metyy1i-3-[[[(2,3,4,5,6-pentafluorifenyyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-35 l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (200 mg, ^ 95257 0,34 mmol) THF:ssa (10 ml), eetterissä (10 ml) ja 0,10 M pH-arvon 7,0 omaavassa NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksessa (6,3 ml, 0,63 mmol), ravistettiin Parrin hydrauslaitteessa 3 h 276 - 310 kPa:n (40 - 45 psi:n) H2-paineessa käyttäen 5 10-%:ista Pd/C:ta (200 mg) katalyyttinä. Katalyytti pois tettiin suodattamalla ja huuhdottiin pH-arvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (2 x 5 ml) ja eetterillä (1 x 10 ml). Kaksi liuoskerrosta erotettiin ja orgaanista kerrosta uutettiin pH-arvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (2 x 10 5 ml). Vesifaasit pakastettiin, kunnes tarvittiin jatko käsittelyä. Orgaanista kerrosta käsiteltiin jälleen Parrin ravistimella käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (130 mg) 2 h 276 - 310 kPa:n (40 - 45 psi:n) H2-paineessa ja sille suoritettiin samanlainen uuttoprosessi kuin edellä on ku-15 vattu. Lopuksi kaikki vesipitoiset kerrokset yhdistettiin ja vietiin Cie-pBondapak-käänteisfaasipylvään läpi (30 g C18-pBondapak-käänteisfaasiainetta; pylvästä eluoitiin ensin H20:lla ja sitten 2-%:isella, 5-%:isella ja 10-%:isella CH3CN/H20:11a), jolloin saatiin otsikon aine (45 mg, 28 %); 20 puhtaus 100 % (tarkistettu HPLC:llä); T% - 41 h (pH 7,4, 37 eC).
UV Γ.ΗΛ° 304 (13600); 25 IR (Nujol) τ.„: 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1600 cm-1 (C-0); XH NMR (D20, 200 MHz) 6: 4,82 (2H, S, SCH2S), 4,28 - 4,15 (1H, m, H-l' ), 4,18 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J - 9,3 Hz, H-5), 3,42 (1H, dd, J *= 2,6 Hz, J = 6,2 Hz, H-6), 3,01, 2,98, 2,94, 2,89, 2,86 (1H, 5 viivaa, H-4), 1,26 (3H, d, J - 30 6,4 Hz, CH3) ja 1,02 ppm (3H, d, J * 7,3 Hz, CH3).
II
73 95257
Esimerkki 21
Natrium- (4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-3-[ [ (isoproopyylitio)metyyli] tio] -4-metyyli-7-okso- 1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 (Is) OH C H j Χ.Λ
H 3c nVsvS-CH
10 . V
C02'No
Vaihe A
15 p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy- li] -3- [ [ (isopropyylitio)metyyli] tio] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy-laatti
20 °H CH3 H C jT
Hj^p^LsQg ♦ * J^HSCHjC 1 —^
HjC/ c?h5n(/) ck
oi ? 5 \ a C0,PHB
COjPNB 1 25
Kylmää (2 eC) liuosta, jonka muodosti p-nitrobent-syyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-ho-peamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksylaatti (7,279 g, 15,0 mmol) 60 ml:ssa kuivattua dime-30 tyyliformamidia, käsiteltiin liuoksella, jonka muodostivat 2-[(kloorimetyyli)tio]propaani (2,805 g, 22,5 mmol) 15 ml:ssa kuivattua dimetyyliformamidia, litiumjodidi (6,023 g, 45,0 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini (2,908 g, 3,92 ml, 22,5 mmol). Sekoitettiin 1 h 5 eC:ssa 35 ja 18 h 20 eC:ssa, minkä jälkeen liuos laimennettiin etyy- 74 95257 liasetaatilla (150 ml) ja kylmällä (2 °C) vedellä (150 ml) ja suodatettiin Cellte-kerroksen läpi. Orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista, ja veslfaasla uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistet-5 tiin, pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote (4,87 g) puhdistettiin silikageelikroma-tografiällä (250 g silikaa; eluoitiin dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin'seoksella, 3:1), jolloin saatiin 2,483 g 10 (35 %) otsikon tuotetta keltaisena vaahtona.
lH NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 1,24 - 2,37 (12H, m, l’.-CHj, 4-CH3, isopropyylin CH3:t), 3,15 (1H, m, isopropyylin CH), 3,26 (1H, dd, J = 2,58 Hz, 6,80 Hz, H-6), 3,56 (1H, m, H-4), 3,91 (2H, ABq, -SCH2S-), 4,22 - 4,29 (2H, m, H-5, 15 H-l’), 5,36 (2H, ABq, C02CH2), 7,92 ppm (4H, ABq, aromaattiset H:t).
Vaihe B
Natrium-(4R,5S, 6S)-6-[1’ (R)-hydroksietyyli]-3- [[(isopropyylitiö)metyyli]tio]-4-metyyli-7-okso-l-20 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti(Is) 0H CHj |H 5 H » 25 J-»'? ^ /"""f ° COjPNB COjNa
Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)- 6-[1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[(isopropyylitio)]metyyli]-30 tio] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [ 3.2.0] hept-2-eeni-2- karboksylaatti (1,399 g, 3,0 mmol) eetterin (30 ml) ja * tetrahydrofuraanin (30 ml) seoksessa, lisättiin 60 ml:aan pH-arvon 7,0 omaavaa 0,1 M NaHP04/Na0H-puskuria. Saadulle seokselle suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista 35 Pd/C-katalyyttiä (1,399 g) 290 kPa:n (42 psi:n) vetypai- 75 95257 neessa 3 'tunnin aikana. Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite-kerroksen läpi ja pestiin eetterillä (30 ml) ja pH-arvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (30 ml). Vesifaasi erotettiin ja kromatografoltiin kään-5 teisfaasisilikageelillä eluoiden 5 - 15-%:isella asetonit-riilillä vedessä. Oleelliset fraktiot yhdistettiin ja lyo-filisoitlin. Saatu kiinteä aine kromatografoitiin uudelleen käänteisfaasisilikageelillä eluoiden asetonitriilin ja veden seoksella (12:88). Jälleen oleelliset fraktiot 10 yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,357 g (33 %) otsikon tuotetta lievästi beigenvärisenä kiinteänä aineena.
IR (KBr) τ.„: 1599 (-C02-), 1750 cm*1 (β-laktaami); 15 UV (vesi) Γ„,! 304 nm (6 11046)? XH NMR (D20 , 200 MHz) 6: 1,20 - 1,31 (12H, m, l'-CH3, 4-CH3, isopropyylin CH3:t), 3,42 - 3,59 (2H, m, H-4, H-6), 4,01 (2H, ABq, -SCHjS-), 4,20 - 4,30 ppm (2H, m, H-l», H-5).
20 Esimerkki 22
Natrium-(4R, 5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-3-[ [[ ( fenyylimetyyli)tio]metyyli]tio]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy-laatti (It) 25 0H C H j 30 οκ 1 . , + C02 Να »· 76 95257
Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l’(R)-hydroksietyy-li]-3-[[t(fenyylimetyyli)tio]metyyliJtioJ-4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni~2-karbok-5 sylaatti OH CH,
Γ CHj JL JL
10 ° C0tPN9
Kylmää (2 *C) liuosta, jonka muodosti p-nitrobent-syyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-ho-15 peamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar- boksylaatti (7,279 g, 15,0 mmol) 60 ml:ssa kuivattua dime-tyyliformamidia, käsiteltiin liuoksella, jonka muodostivat kloorimetyylitiometyylibentseeni (3,885 g, 22,5 mmol) 15 ml:ssa kuivattua dimetyyliformamidia, litiumjodidi ’ 20 (6,023 g, 45,0 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini (2,908 g, 3,92 ml, 22,5 mmol). Sekoitettiin 1 h 5 °C:ssa ja 18 h 20 eC:ssa, minkä jälkeen liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja kylmällä (2 eC) vedellä (150 ml) ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Orgaaninen faasi 25 erotettiin vesifaasista. Vesifaasia uutettiin etyyliase taatilla (3 x 150 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Raaka-tuote (5,18 g) puhdistettiin silikageelikromatografiällä 30 (250 g silikaa; eluoitiin dikloorimetaanin ja etyyliase taatin seoksella, 3:1), jolloin saatiin 2,772 g (36 %) otsikon tuotetta keltaisena vaahtona.
*H NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 1,17 (3H, d, J » 7,33 Hz, 4-CH3), 1,35 (3H, d, J - 6,26 Hz, l'-CH3), 3,24 (1H, dd, J - 35 2,5 Hz, 6,72 Hz, H-6), 3,39 (1H, m, H-4), 3,68 (2H, ABq, 11 77 95257 -SCH2S-), 3,83 (2H, ABq, -SCH2C6H5), 4,18 - 4,28 (2H, m, H-5, H-l' ), 5,38 (2H, ABq, C02CH2), 7,24 - 7,31 (5H, m, -SCH2C6H5), 7,93 ppm (4H, ABq, C02CH2C6H4N02).
Valhe B
5 Natrium-(4R, 5S, 6S )-[l' (R)-hydroksietyyli]-3-[ [ [(fe- nyyllmetyyli )tlo] metyyli ] tio] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-een±-2-karboksylaatti(It) 0H CH, Τ57ΓK,c o/ C 0, P H8 ° 15 Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)- 6- [1 ’ (R)-hydroksietyyli] -3- [ [ [ ( fenyylimetyyli )tio]metyyli] tio] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (1,544 g, 3,0 mmol) eetterin (30 ml) ja tetrahydrofuraanin (30 ml) seoksessa, lisättiin 60 ml:aan 20 pH-arvon 7,0 omaavaa 0,1 M NaHP04/Na0H-puskuria. Saadulle seokselle suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (1,544 g) 290 kPa:n (42 psi:n) vetypai-neessa 3 tunnin aikana. Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite-kerroksen läpi ja pestiin eetterillä (30 ml) 25 ja pH-arvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (30 ml). Vesi-faasi erotettiin orgaanisesta faasista ja kromatografoltiin käänteisfaasisilikageelillä eluoiden 5 - 20-%:isella asetonitriilillä vedessä, oleelliset fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin. Saatu kiinteä aine kromatografoltiin 30 uudelleen käänteisfaasisilikageelillä eluoiden asetonit-riilin ja veden seoksella (15:85); oleelliset fraktiot .*. yhdistettiin jälleen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,390 g (32 %) otsikon yhdistettä valkoisena jauheena.
IR (KBr) xMX: 1599 (-C02-), 1750 cm*1 (B-laktaami); 35 UV (vesi) Γ.„: 304 nm (€ 11019); ™ 95257 ‘H NMR (D20, 200 MHz) 6: 1,09 (3H, d, J - 7,26 Hz, 4-CH3), 1,29 (3H, d, J - 6,35 Hz, l'-CH3), 3,15 (1H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J - 2,47 Hz, 6,03 Hz, H-6), 3,81 (2H, ABq, -SCHjS-), 3,92 (2H, s, -SCH2CeH5), 4,10 (1H, dd, J - 5 2,36 Hz, 9,13 Hz, H-5), 4,23 (1H, m, H-l'), 7,33- 7,43 ppm (5H, m, -SCH2C6H5).
Esimerkki 23
Natrium-(4R,5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli]-3-[[[[(( furan-2-yyli )metyyli] tio)metyyli] tio] -4-me-10 tyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2- karboksylaatti (Iu) OH CH3 C02'N a +
20 Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-li]-3-t[[[((furan-2-yyli)metyyli]tio]metyyli]tio]- 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti 25 JH CM, OH CHj
HsC^"5"s * ^SCH’C1 77^77
COjPNB 2 5 \ ° COjPNB
30
Kylmää (2 eC) liuosta, jonka muodosti p-nitrobent-syyli-(4R,5S,6S)-6-[1’(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-ho-peamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-35 boksylaatti (7,279 g, 15,0 mmol) 60 ml:ssa kuivattua dime-
II
w 95257 tyyliformamidia, käsiteltiin liuoksella, jonka muodostivat 2-[[(kloorimetyyli)tio]metyyli]furaani (3,659 g, 22,5 mmol) 15 ml:ssa kuivattua dimetyyliformamidia, liti-umjodidi (6,023 g, 45,0 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyli-5 amiini (2,908 g, 3,92 ml, 22,5 mmol). Sekoitettiin 1 h 5 eC:ssa ja 18 h 20 eC:ssa, minkä jälkeen liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja kylmällä (2 eC) vedellä (150 ml) ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista; vesifaasia uutettiin etyy-10 liasetaatilla (3 x 150 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote (3,80 g) puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä (250 g silikaa; eluoitiin dikloori-15 metaanin ja etyyliasetaatin seoksella, 3:1), jolloin saatiin 2,471 g (33 %) otsikon tuotetta keltaisena vaahtona. lH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 1,23 (3H, d, J - 7,31 Hz, 4-CH3), l, 34 (3H, d, J - 6,25 Hz, l’-CH3), 3,26 (1H, dd, J = 2,57 Hz, 6,74 Hz, H-6), 3,47 (1H, m, H-4), 3,79 (2H, ABq, 20 furanyylin -SH2), 3,88 (2H, ABq, -SCH2S-), 4,21 - 4,28 (2H, m, H-5, H-l'), 5,36 (2H, ABq, C02CH2), 6,19, 6,29 ja 7,35 (1H, 1H, 1H, m, m, m, furanyylin H:t), 7,92 ppm (4H, ABq, C02CH2C6H4N02).
Vaihe B
25 Natrium-(4R,5S,6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-3- [ [ [ [ ( furan-2-yyli)metyyli] tio]metyyli] tio] -4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (Iu) 30 0H c H j S" jHs „ eAt_r/ /r\ I 0 CO,No COjPNB 1 80 95257
Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)- 6-[1' (R)-hydroksietyyli] -3- [ [ [ [ (furan-2-yyli )metyyli] tio] -metyyli]tio]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (1,512 g, 3,0 mmol) eetterin (30 ml) 5 ja tetrahydrofuraanin (30 ml) seoksessa, lisättiin 60 ml:aan pH-arvon 7,0 omaavaa 0,1 M NaH2P04/Na0H-puskuri-liuosta. Saadulle seokselle suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (1,512 g) 290 kPa:n (45 psi:n) H2-paineessa 3 tunnin aikana. Katalyytti pois-10 tettiin suodattamalla Cellte-kerroksen läpi ja pestiin eetterillä (30 ml) ja pH-arvon 7,0 omaavalla puskuriliuoksella (30 ml). Vesifaasi erotettiin orgaanisesta faasista ja kromatografoitiin käänteisfaasisilikageelillä eluoiden 5 - 20-%:isella asetonitriilillä vedessä; oleelliset frak-15 tiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin. Näin saatu kiinteä aine kromatografoitiin uudelleen käänteisfaasisilikageelillä eluoiden asetonitriilin ja veden seoksella (12:88); oleelliset fraktio yhdistettiin ja lyofilisoitiin jälleen, jolloin saatiin 0,339 g (29 %) otsikon tuotetta valkoisena 20 j auheena.
IR (KBr) τ.„: 1599 (-C02-), 17 50 cm'1 (B-laktaami); UV (vesi) Γ,„: 304 (6 10989); *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 1,17 (3H, d, J - 7,24 Hz, 4-CH3), l, 30 (3H, d, J * 6,36 Hz, l'-CH3), 3,32 (1H, m, H-4), 3,42 25 (1H, dd, J - 2,44 Hz, 5,93 Hz, H-6), 3,89 (2H, ABq, -SCH2S), 3,95 (2H, ABq, furanyylin -SCH2), 4,15 - 4,28 (2H, m, H-5, H-l'), 6,37, 6,43 ja 6,50 ppm (1H, 1H, 1H, m, m, m, furanyylin H:t).
> · 81 95257
Esimerkki 24
Natrium-(4R, 5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3-[[1(R ja S)-(metyylitio)etyyli]tio]-7-okso- 1-atsabisyklo[3.2.O]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 (lv) S” CH, A,— iXAsvSCHj C> \ CHj C O 2 N o
15 Vaihe A
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-li ] -4-metyyli-3- [ [ 1- (metyylitio )etyyli] tio] -7-okso- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 20 η μ gH C H . - ti O” CHj T » 3 OHj
— A
0 \ CO.PMB
C 0 j P N 9 z 25
Kylmään (jäähaude) liuokseen, jonka muodosti p-nit-robentsyyli- (4R, 5S, 6S)-6- [ 1' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli- 3-hopeamerkapto-7-eokso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-30 2-karboksylaatti (242 mg, 0,5 mmol) DMF:ssa (2 ml), lisättiin tipoittain liuosta, jonka muodostivat 1-kloorietyyli-metyylislilfidi (69 mg, 0,625 mmol) DMF:ssa (1 ml). Lii (68 mg, 1,0 mmol) ja DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 5 eC:ssa 30 min, sen jälkeen käsitel-35 tiin jälleen 0,5 ekvivalentilla edellä mainittuja reagens- ., 95257 82 seja (CH3CHCISCH3, Lii ja DIPEA). Seosta sekoitettiin vielä 30 min, sitten laimennettiin jääkylmällä EtOAc:lla (20 ml) ja H20:lla (20 ml) ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Kerros huuhdottiin EtOAc:lla (3 x 10 ml) ja kaksi liuos-5 kerrosta erotettiin. Vesifaasia uutettiin EtOAc:lla (3 x 10 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin jääkylmällä H20:lla (4 x 20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pre-paratiivisella TLCrllä (eluoitiin CH2Cl2:n ja Et0Ac:n seok-10 sella, 1:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (73 mg, 32 %) diastereomeerien seoksena. Kumpikin diastereomeeri erotettiin preparatiivisella TLC:llä (eluoitiin eetterillä) ja karakterisoitiin erikseen.
Isomeeri A, vähemmän polaarinen isomeeri: 15 IR (CHC12) xw: 3600 - 3300 (OH), 1770 - 1710 (OO) ja 1520 cm'1 (N02); XH NMR (CDCI3, 200 MHz) 6: 8,25 - 8,19 (2H, m, PNB-H), 7.68 - 7,64 (2H, m, PNB-H), 5,56, 5,49, 5,27, 5,20 (2H, ABq, J = 13,8 Hz, CH2-PNB), 4,37, 4,34, 4,30 (1H, osa q:ta, 20 J - 7,0 Hz, SCHS), 4,28 (1H, dd, J - 2,4 Hz, J - 9,4 Hz, H-5), 4,34 - 4,23 (1H, m, H-l·), 4,8 - 4,6 (1H, m, H-4), 3,28 (1H, dd, J - 2,6 Hz, J = 6,8 Hz, H-6), 2,13 (3H, s, SCH3), 1,65 (3H, d, J = 7,0 Hz, CHCH3), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3), 1,28 ppm (3H, d, J = 7,4 Hz, CH3).
25 Isomeeri B, polaarisempi isomeeri: IR (CHC12) t„„: 3600 - 3320 (OH), 1770, 1710 (C«0) ja 1520 cm'1 (N02); XH NMR (CDCI3, 200 MHz) 6: 8,25 - 8,19 (2H, m, PNB-H), 7.69 - 7,64 (2H, d, J = 8,9 Hz, PNB-H), 5,56, 5,49, 5,27, 30 5,20 (2H, ABq, J - 13,8 Hz, CH2PNB), 4,3 - 4,2 (1H, m, peittynyt H-l’), 4,26 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 9,3 Hz, * H-5), 4,24, 4,21, 4,17 (1H, osa q:ta, J * 6,8 Hz, SCHS), 3.7 - 3,35 (1H, m, H-4), 3,28 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 6.8 Hz, H-6), 2,28 (3H, s, SCH3), 1,76 (1H, bs, OH), 1,65 I! 83 95257 (3H, d, J - 6,8 Hz, CHCH3), 1,38 (3H, d, J - 6,3 Hz, CH3), 1,28 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Valhe B
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me-5 tyyli-3-[[(1-metyylitio)etyyli]tio]-7-okso-l-atsa- bisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Iv) OH pu OH rH 1 *CM3CH, 0 \ CO,No
C 0 j P N B
15 Liuosta, jonka muodosti p-nitrobentsyyli- (4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-1[(1-(metyylit io)etyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (isomeeri A, 120 mg, 0,26 mmol) THF:ssa (10 ml), eetterissä (10 ml) ja 0,10 M NaH2P04/Na0H-20 puskuriliuoksessa (4,7 ml, 0,47 mmol), ravistettiin Parrin hydrauslaitteessa 1,5 h 276 - 310 kPa:n (40 - 45 psi:n) H2-paineessa käyttäen 10-%:ista Pd/C:ta katalyyttinä (120 mg). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista ja käsiteltiin jälleen 25 H2:lla 276 - 310 kPa:n (40 - 45 psi:n) paineessa Parrin ravlstlmessa niin, että läsnä oli 10 % Pd/C-katalyyttiä (120 mg), ja pH-arvon 7,0 omaavalla NaH2P04/Na0H-puskuri-liuoksella. Seosta ravistettiin 1,5 h, minkä jälkeen kata-lyytti poistettiin suodattamalla. Kahden hydrogenolyysi-30 vaiheen vesifaasit yhdistettiin, pestiin eetterillä (3 x . 20 ml) ja sitten vietiin Cie-pBondapak-pylvään läpi (30 g
Cie-pBondäpak-pylväsainetta; pylvästä eluoitiin ensin H20:lla ja sitten peräkkäin 2-%:isella, 5-%:isella ja 10-%:isella CH3CN/H20:lla), jolloin saatiin otsikon aine 35 harmaana kiinteänä aineena. Kiinteä aine puhdistettiin 84 95257 uudelleen Cie-pBondapak-pyl väällä (7 g Cie-pBondapak-ainet-ta; eluoitiin peräkkäin H20:lla, 5-%:isella ja 10-%:lsella CHjCN/HjO:11a), jolloin saatiin yksi puhdas isomeeri Iv-A (35 mg, 40 %); puhtaus 96,9 % (tarkistettu HPLC:llä); * 5 20 min (pH 2, 37 °C).
UV r.V,° 302 (7045); IR (Nujol) τ.„: 3600 - 3200 (OH), 1745 ja 1600 cm'1 (C-0); 10 XH NMR (D20, 200 MHz) 6; 4,47, 4,44, 4,40, 4,37 (1H, q, J - 7,0 Hz, SCHS), 4,31 - 4,18 (1H, m, H-l'), 4,23 (1H, dd, J - 2,5 Hz, H-5), 3,65, 3,62, 3,58, 3,57, 3,53, 3,50 (1H, 6 viivaa, H-4), 3,44 (1H, dd, J - 2,5 Hz, J - 6,1 Hz, H-6), 2,15 (3H, s, CH3), 1,60 (3H, d, J - 7,0 Hz, CH3), 15 1,29 (3H, d, J - 6,4 Hz, CH3), 1,21 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Samanlaisilla vaiheilla p-nitrobentsyyli-(4R, 5S, 6S)-6- [ 1' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-3- [ [ 1-(metyyli tio )etyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-20 eeni-2-karboksylaatin isomeerillä B saatiin toinen isomeeri Iv-B (37 mg, 42 %); puhtaus 99,0 % (tarkistettu HPLCillä); 56 h (pH 7,4, 37 °C), 20 min (pH 2,0, 37 °C).
UV Γ.ΗΛ° 302 (9831); 25 IR (Nujol) τ.„: 3600 - 3200 (OH), 1750 ja 1600 cm'1 (C=0); XH NMR (D20, 200 MHz) 6: 4,36, 4,33, 4,29, 4,26 (1H, q, J - 6,8 Hz, SCHS), 4,21 (osa dd:ta, J = 2,4 Hz, osa H-5:a), 4.29 - 4,21 (1H, m, peittynyt H-l'), 3,44 (1H, dd, J = 30 2,4 Hz, J = 6,1 Hz, H-6), 3,50 - 3,34 (1H, m, peittynyt H-4), 2,29 (3H, s, CH3), 1,60 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH-CH3), 1.29 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3), 1,21 ppm (3H, d, J - 7,3 Hz, CH3).
Il 85 9 5 2 5 7
Esimerkki 25
Natrium-(4R, 5S, 6S) —3— [ [ [(p-syaanifenyyli)tio]metyyli ] tio] -6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-okso- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 (Iw) HO CHj -- 10 H3C γ-f Ύ 7 Y C02Na
15 Vaihe B
4-[(bromimetyyli)tio]bentsonitriili
CN CN
p - p S C H 3 S C H 2 B r 25
Liuosta, Jonka muodostivat 4-(metyylitio)bentsonitriili (0,300 g, 2 mmol) ja N-bromisukkinimidi (0,445 g, 2,5 mmol) bentseenissä, refluksoitiin 26 h. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, 30 otettiin talteen kylmään CCl4:iin (10 ml) ja suodatettiin taas. Tämä menettely toistettiin toisen kerran. Lopuksi 1' liuotin’haihdutettiin, minkä jälkeen saatiin 0,32 g (70 %) otsikon tuotetta keltaisena öljynä, joka muuttui kiinteäksi.
ββ 95257 IR (CHC12) t,,,: 2223 can'1 (-CN); *H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 7,65 (2H, d, aromaattinen H, J « 8,59 Hz), 7,51 (2H, d, aromaattinen H, J - 8,59 Hz), 4,88 ppm (2H, s, S-CH2-).
5 Vaihe B
p-nitrobentsyyli-( 4R, 5S, 6S)-3-[[[(p-syaanifenyyli)-tio]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti 10 HO CM, HO CH, -.
"•‘'ViC - /_v
\θ,ΡΗθ ? CO jP H B
15
Kylmään (5 °C) liuokseen, jonka muodosti p-nitro-bentsyyli-(4R, 5S, 6S )-6- [1 ’ (R)-hydroksietyyli] -4-me tyyli - 3-hopeamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-20 karboksylaatti (0,606 g, 1,25 mmol) dimetyyliformamidissa (5 ml), lisättiin tipoittain 4-[(bromimetyyli)tio]bentso-nitriilin (0,328 g, 1,44 mmol) liuos dimetyyliformamidissa (1 ml) ja sen jälkeen Lii:a (0,255 g, 3,75 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,37 ml, 2,19 mmol). Reaktio-25 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 h, sitten lai-mennettiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja vedellä (25 ml) ja suodatettiin. Kaksi kerrosta erotettiin; vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 10 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin kylmällä vedellä ja suolaliuoksel-30 la. Sen jälkeen orgaaninen liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin silikageelikroma-tografiaila (eluoitiin 0-20 eC:isella etyyliasetaatilla CH2Cl2:ssa), jolloin saatiin 0,298 g (45 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
li 87 95257 IR (CHC12) τ.„: 2223 (-CN), 1775 (B-laktaami), 1710 cm'1 ( -CO,- ); 1H NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,22 (2H, d, aromaattinen H), 7,64 (2H, d, aromaattinen H), 7,59 (2H, d, aromaattinen 5 H), 7,42 (2H, d, aromaattinen H), 5,29 (2H, ABq, CH2-Bz), 4,23 - 4,30 (4H, m, -CH2S, H-l', H-5), 3,50 (1H, m, H-4 ), 3,30 (1H, dd, J - 2,56, 6,74 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,25 Hz, l’-CH3), 1,28 ppm (3H, d, J « 7,27, 4-CH3).
Valhe C
10 Natrium-(4R, 5S, 6S )-3-[ [ [ (p-syaanifenyyli )tio]metyy li ] tio] -6-[1’(R) -hydroksietyyli]-4-metyyli-i7-okso- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Iw) 15 HO CH, HO CH, «/ 'c 0 j P N B ¢/ 'C0,M 0 20
Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)- 3-[[[(p-syaanifenyyli)tio]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksi-etyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (0,168 g, 0,32 mmol) tetrahydrofuraanissa 25 (12 ml), lisättiin seokseen, jonka muodostivat Et20 (12 ml) ja 0,1 M NaH2P04/Na0H-puskuriliuos (pH: 7,0, 6 ml). Seokselle suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (0,168 g) 310 kPa:n (45 psi:n) H2-paineessa 2,75 tunnin aikana. Sen jälkeen katalyytti suodatettiin 30 pois ja suodosta uutettiin Et20:lla. Vesifaasi kromatogra-foitiin käänteisfaasisilikageelillä eluoiden 0 -! 10-%risälla CH3CN:lla vedessä. Oleelliset fraktio yhdistet tiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,30 g (22,7 %) otsikon yhdistettä.
ββ 95257 IR (Nujol) τ,,.,: 1750 (β-laktaami), 1590 cm'1 (-C02-); *H NMR (D20 , 200 MHz) 6: 7,44 (2H, d, aromaattinen H), 7,61 (2H, d, aromaattinen H), 4,44 (2H, ABq, -CH2-), 4,25 (1H, m, H-l'), 4,10 (1H, dd, J - 2,36, 9,27 Hz, H-5), 3,28 -5 3,45 (2H, m, H-4, H-6), 1,30 (3H, d, J - 6,29 Hz, l'-CH3), 1,10 ppm (3H, d, J « 7,21 Hz, 4-CH3).
Esimerkki 26
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[(p-karbamoyylifenyyli)-tio)metyyli] tio] -6-[1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyy-10 li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar- boksylaatti (lx) HO C H j 15 hjC^W^S^^IVC0NHj N \ o C 0 2 N a
20 Vaihe A
4-[(kloorimetyyli)tio]bentsamidi
?CH3 SCHj SCHjCI SCHjCI
Λ Λ Λ Λ y y y y C02H COCI COCI CONHj 4-(metyylitio)bentsoehapon (1,68 g, 10 mmol) 30 liuosta SOCl2:ssa (5 ml) refluksoitiin 1 h. Sitten liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteä aine. Muodostunut raakatuotehappokloridi liuotettiin CH2Cl2:iin (10 ml), jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin hitaasti (45 min) S02Cl2:n (1,48 g, 11 mmol) liuosta CH2Cl2:ssa 35 (5 ml). Seosta sekoitettiin 2 h 5 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Raakatuote liuotettiin C6H6:iin
II
ββ 95257 (50 ml) ja liuos kyllästettiin 20 *C:ssa NH3:lla. Sakka muodostui välittömästi. Annettiin sekoittua 15 min, minkä jälkeen valkoinen kiinteä aine otettiin talteen ja kroma-tografoitiin silikageelillä (eluoitiin CH3CN:lla), jolloin 5 saatiin 1,74 g (86,2 %) otsikon amidia; sp. 140 - 142 eC. IR (CHC12) τΒ„: 1680 (-C0"), 1595 cm"1 (aromaattinen); *H NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 7,80 (2H, 6, aromaattinen H), 7,54 (2H, 6, aromaattinen H), 5,03 ppm (2H, s, -CH2).
Vaihe B
10 p-nitrobentsyyli- (4R, 5S, 6S) -3- [ [ [ (p-karbamoyylife- nyyli)tio]metyyli]tio]-6-[1' (R)-hydroksietyyli]- 4-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti 15 HO CHj HO CH, _
Vr - ·
'/ COjPHB COjPHB
20
Kylmään (5 eC) liuokseen, jonka muodosti p-nitrobentsyyli- (4R, 5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli)-4-metyyli- 3-hopeamerkapto-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-25 karboksylaatti (500 mg, 1,03 mmol) dimetyyliformamidissa (10 ml), lisättiin 4-[(kloorimetyyli)tio]bentsamidia (0,239 g, 1,19 mmol), Lil:a (0,414 g, 3,09 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,233 g, 1,8 mmol) tipoit-tain. Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 2 h ja 20 eC:ssa 16 h, 30 laimennettiin etyyliasetaatilla, ravistettiin voimakkaasti .* kylmän laimean HCl:n kanssa ja suodatettiin. Kaksi liuos- faasia erotettiin ja vesiliuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Raakatuote puh-35 distettiin silikageelikromatografiällä (eluoitiin ensin 90 95257 etyyliasetaatilla ja sitten CH3CN:lla), jolloin saatiin 0,322 g (57,5 %) otsikon tuotetta ruskehtavana vaahtona.
IR (CHC12) x^,: 1772 (B-laktaaml), 1710 (-C02PNB), 1675 cm-1 (C0NH2); 5 *H NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,19 (2H, d, aromaattinen H), 7,73 (2H, d, aromaattinen H9, 7,62 (2H, d, aromaattinen H), 7,43 (2H, d, aromaattinen H), 5,34 (2H, ABq, CH2-Bz), 4,40 - 4,10 [4H, H-l', 4,28 (2H, ABq, CH2S), 4,17 (1H, dd, J - 2,53 Hz, 9,25 Hz, H-5)), 3,39 (1H, m, H-4), 3,25 (1H, 10 dd, J - 2,54, 6,70 Hz, H-6), 1,35 (3H, d, J - 6,26 Hz, l'-CH3), 1,24 ppm (3H, d, J - 7,28 Hz, 4-CH3).
Vaihe C
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[p-karbamoyylifenyyli)tio]-metyyli]tio]-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-15 okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksy- laatti (Ix) HO CM, HO CH, ¢/ co,fK« Jy M co,h«
Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)- 3-[t[(p-karbamoyylifenyyli)tio]metyyli]tio]-6-[1'(R)-hyd-25 roksietyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- eeni-2-karboksylaatti (0,543 g, 1 mmol) tetrahydrofuraa-nissa (40 ml), lisättiin Et20:n (40 ml) ja 0,1 M NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksen (pH: 7,0, 20 ml) seokseen.
Seokselle suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista 30 Pd/C-katalyyttiä (0,543 g) 276 kPa:n (40 psi:n) H2-painees- sa 3 tunnin aikana. Sen jälkeen katalyytti suodatettiin “ pois ja suodosta uutettiin Et20:lla. Vesifaasi vedellä käänteisfaasisilikageelillä eluoiden 0 - 10-%:isella CH3CN:lla vedessä. Oleelliset fraktiot yhdistettiin ja lyö-
II
β1 95257 filisoitiin, jolloin saatiin 0,130 g (30,2 %) otsikon yhdistettä.
IR (Nujol) x^: 1740 (B-laktaami), 1660 (-C0NH2), 1590 cnf1 (-C02-); 5 *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 7,77 (2H, d, aromaattinen H), 7,61 (2H, d, aromaattinen H), 4,37 (2H, ABq, -CH2S-), 4,19 (1H, m, H-l’ ), 3,87 (1H, dd, J - 2,35 Hz, 9,19, H-5), 3,36 (1H, dd, J - 2,46,. 6,07 Hz, H-6), 3,56 (1H, m, H-4), 1,26 (3H, d, J - 6,33 Hz, l'-CH3), 1,12 ppm (3H, d, J - 7,24 Hz, 10 4-CH3).
Esimerkki 27
Natrium- (4R, 5S, 6S )-3- [ [ [ [ (p-aminometyyli) fenyyli] -tio] metyyli ] tio] - 6- [ 1f (R) -hydroksietyyli ] -4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-kar-15 boksylaatti (ly) HO CH3 h s c^-^YS^S^>-C H!" H1
^ C 0 J H
Vaihe A
4-(metyylitio)bentsyyliatsidi 25 sch3 sch3 sch3 ό -ö -φ
30 I
^OH ^Ofls N3 % 0
Kylmää (5 eC) liuosta, jonka muodosti 4-metyyli-tiobentsyylialkoholi) 3,0 g, 19,45 mmol) CH2Cl2:ssa 35 (60 ml), käsiteltiin trietyyliamiinilla (2,17 g, 21,4 mmol) ja metaanisulfonyylikloridilla (2,45 g, 95257 92 21,4 mmol). Seosta sekoitettiin 1 h, sitten laimennettiin Et20:lla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, liuotettiin uudelleen CH3CN:iin ja käsiteltiin NaN3:lla (1,52 g, 23,34 mmol) ja (Bu)4NCl:lla (0,150 g). Seosta se-5 koitettiin huoneenlämpötilassa 18 h, sitten laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin vedellä, laimealla NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja lopuksi haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin silikageelikro-matografiällä (eluoitiin petrolieetterillä ja CH2Cl2:lla), 10 jolloin saatiin 2,79 g (80,0 %) otsikon tuotetta juoksevana öljynä.
IR (CHC12) τ.„: 2200 cm'1 (-N3); XH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 7,25 (4H, s, aromaattinen H), 4,29 (2H, s, CH2-), 2,49 ppm (3H, s, -CH3).
15 Vaihe B
4-[(kloorimetyyli)tio]bentsyyliatsidi SCH3 sch2ci ό - ό 25 Liuos, jonka muodosti 4-(metyylitio)bentsyyliatsi- di (0,359 g, 2 mmol) CH2Cl2:ssa, jäähdytettiin jäällä ja käsiteltiin hitaasti S02Cl2:lla (0,297 g, 2,2 mmol). Reak-tioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 1,5 h ja sitten haihdutettiin kuiviin. Raakatuote saatiin keltaisena öljynä.
30 IR (puhdas) 2200 cm'1 (-N3); XH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 7,53 (2H, d, aromaattinen H), 7,33 (2H, d, aromaattinen H), 4,98 (2H, s, -SCH2-), 4,36 ppm (2H, s, -CH2N3).
Il 93 95257
Vaihe C
p-nitrobentsyyli-( 4R, 5S, 6S)-3- [ [ [ [(p-atsidometyy-li)fenyyli]tio]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksietyy-li]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-5 eeni-2-karboksylaatti 10 ••VV”' - VV;:;^"'·'
Kylmää (5 eC) liuosta, jonka muodosti p-nitrobent-syyli-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-ho-15 peamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksylaatti (849 mg, 1,75 mmol) DMF:ssa (15 ml), käsiteltiin 4-[(kloorimetyyli)tio]bentsyyliatsidilla (0,417 g, 2 mmol), Lii:11a (0,703 g, 5,25 mmol) ja N,N-di-isopropyy-lietyyliamiinilla (0,396 g, 3 mmol). Sekoitettiin 20 h 20 5 *C:ssa, minkä jälkeen liuos laimennettiin etyyliasetaa tilla ja sitä ravistettiin voimakkaasti kylmän laimean vesipitoisen HCl:n kanssa. Seos suodatettiin ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesiliuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, 25 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistet- • tiin silikageelikromatografiällä (eluoitiin 0 - 10-%:isella CH3CN/CH2Cl2:lla), jolloin saatiin 0,485 g (49,9 %) otsikon tuotetta.
IR (CHC12) τ.„: 2200 (-N3), 1772 (β-laktaami), 1710 cm'1 30 (-C02- ); *H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,20 (2H, d, aromaattinen H), 7,63 (2H, d, aromaattinen H), 7,44 (2H, d, aromaattinen H), 7,27 (2H, d, aromaattinen H), 5,36 (2H, ABq, -CH2Bz), 4,45 - 4,12 [(6H, m, -CH2N3 (4,34, s), -CH2S (4,22, ABq), 35 H-5, H-l' ) ], 3,45 (1H, m, H-4), 3,27 (1H, dd, J - 2,55, 94 95257 6,77 Hz, H-6), 1,36 (3H, d, J - 6,27 Hz, l'-CH3), 1,24 ppm (3H, d, J - 7,31 Hz, 4-CH3).
Valhe D
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[[(p-amlnometyyli)fenyyli]-5 tio]metyyli]tio]-6-[1’(R)-hydroksietyyli]-4-metyy- li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (ly) H2 £H> _ HO CH, C0«PMi V* C0,H ' '
Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-15 3- [ [ [ [ (p-atsidometyyli) fenyyli] tio] metyyli] tio] -6-[(l’(R)- hydroksietyyli ] -4-metyy li-7-okso-1 -atsabisyklo [3.2.0] hept- 2-eeni-2-karboksylaatti (0,470 g, 0,846 mmol) tetrahydro-furaanissa, lisättiin Et20:n (32 ml) ja 0,1 M NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksen (pH: 7,0, 16 ml) seokseen. Seokselle suo-20 ritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyt-tiä (0,420 g) 276 kPa:n (40 psi:n) H2-paineessa 3,75 tunnin aikana. Sen jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja suo-dosta uutettiin Et20:lla. Vesifaasi kromatografoitiin kään-teisfaasisilikageelillä eluoiden 10 - 25-%:isella CH3CN:lla 25 vedessä. Oleelliset fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoi-• tiin, jolloin saatiin 0,065 g (19,5 %) otsikon yhdistettä.
IR (Nujol) x___: 1753 (β-laktaami), 1580 cm-1 (-C02‘); ^ NMR (D20 , 200 MHz) 6: 7,62 (2H, d, aromaattinen H), 7,43 (2H, d, aromaattinen H), 4,31 (2H, ABq, SCH2-), 4,20 (2H, 30 s, -CH2N), 4,25 (1H, m, H-l’), 3,99 (1H, dd, J - 2,51, 9,56 Hz, H-5), 3,41 (1H, dd, J = 5,52, 2,81 Hz, H-6), 3,36 (1H, m, ’ H-4), 1,28 (3H, d, J = 6,38 Hz, l’-CH3), 1,12 ppm (3H, d, J = 7,25 Hz, 4-CH3).
Il es 95257
Esimerkki 28
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[[(p-hydroksimetyyli)fenyy-li]tio]metyyli]tio]-6-[1’(R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-5 karboksylaatti (Iz) HO C H 3 —n 0 / C 0 J N o
Vaihe A
15 p- (metyylitio )bentsyyli-p-nitrobentsyylikarbonaatti sch3 sch3 - 6 -Φ
^OH ^OCOgPNB
Liuosta, jonka muodostivat p-(metyylitio)bentsyyli-25 alkoholi (1,0 g, 6,48 mmol), karbonyylidi-imidatsoli (1, . 16 g, mmol) ja natriumimidatsoli (0,010 g) CH3CN:ssa (25 ml), sekoitettiin 20 °C:ssa 30 min, minkä jälkeen lisättiin p-nitrobentsyylialkoholia (1,09 g, 7,13 mmol). Sekoittamista jatkettiin vielä 24 h ja sen jälkeen reak-30 tioseos haihdutettiin kuiviin. Raakatuotekarbonaatti puhdistettiin silikageelikromatografiällä (eluoitiin *, CH2Cl2:lla), jolloin saatiin 2,13 g (98,6 %) otsikon yhdis tettä valkoisena kiinteänä aineena, joka suli 84 -86 *C:ssa.
> 96 95257 IR (CHC12) Tmmxz 1753 cm*1 (-CO-) ? XH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,22 (2H, d, nitrobentsyylin H), 7,52 (2H, d, nitrobentsyylin H), 7,27 (4H, ABq, metyyli-tiobentsyylin H), 5,25 (2H, s, -CH2), 5,14 (2H, s, -CH2-), 5 2,48 (3H, s, -SCH3).
Valhe B
p- [ (kloorimetyyli) tio] bentsyyli-p-nitrobentsyyli-karbonaatti
10 SCH, S C H 2 CI
Λ Λ 0—0
is L L
CHjOCOjPNB CH2OCOjPNB
Kylmään (5 eC) liuokseen, jonka muodosti p-(metyy-litlo)bentsyyll-p-nitrobentsyyllkarbonaattl (1,0 g, 20 3 mmol) CH2Cl2:ssa (50 ml), lisättiin tipoittain (2 min) S02Cl2:a (0,425 g, 3,15 mmol). Saatua liuosta sekoitettiin 30 min 5 °C:ssa, minkä jälkeen haihdutettiin liuotin, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste öljynä, joka muuttui kiinteäksi (1,10 g saanto, 99,7 %). Kiinteä aine käytet-25 tiin ilman puhdistusta seuraavassa vaiheessa.
. IR (CHClj) τ.Μ: 1752 cm'1 (-CO-); *H NMR (CDC13, 200 MHz) 6; 8,25 (2H, d, nitrobentsyylin H), 7,54 (2H, d, nitrobentsyylin H), 7,27 (4H, ABq, metyyli-tiobentsyylin H), 5,26 (2H, s, -CH2-), 5,18 (2H, s, -CH2-), 30 4,97 ppm (2H, s, -CH2C1).
li 97 95257
Vaihe C
p-nitrobentsyyli-( 4R, 5S, 6S)-3-[ [ [ [4-[ [[ [ (p-nitro-bentsyyli)oksi]karbonyyli]oksi]metyyli]fenyyli]-tio]metyyli]tio]-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyy-5 li-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2-karb- oksylaatti HO "2 C.Hs - -Vc - '/ \θ,?ΜΒ 0' CO^hb
Kylmää (5 °C) liuosta, jonka muodosti p-nitrobent-syyli-(4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-ho-15 peamerkapto-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar- boksylaatti (0,849 g, 1,75 mmol) dimetyyliformamidissa (15 ml), käsiteltiin p-[(kloorimetyyli)tio]bentsyyli-p-nitrobentsyylikarbonaatilla (0,736 g, 2 mmol), Lii:11a (0,703 g, 5,25 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinllla 20 (0,396 g, 3 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 18 h, sen jälkeen laimennettiin etyyliasetaatilla ja ravistettiin voimakkaasti kylmän laimean HCl:n kanssa. Seos suodatettiin, orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet 25 yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) . ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin silikageelikro- matografiällä (eluoitiin 0 - 10-%:isella CH3CN:lla CH2Cl2:ssa). Oleelliset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 0,638 g (51,4 %) otsikon yhdis-30 tettä vaahtona.
IR (CHClj) x.„: 3610 (-0H), 1775 (B-laktaami), 1755 (-OC02-); 1710 cm'1 ( -C02‘); XH NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 8,23 (2H, d, nitrobentsyylin H), 8,20 (2H, d, nitrobentsyylin H), 7,63 (2H, d, nitrobent-35 syylin H), 7,53 (2H, d, nitrobentsyylin H), 7,38 (4H, ABq, 98 95257 metyylitlobentsyylin H), 5,36 (2H, ABq, nitrobentsyylin -CH2), 5,26 (2H, s, -CH2-), 5,17 (2H, s, -CH2-), 4,35 - 4,05 (4H, m, H-5, H-l' ), 4,22 (2H, ABq, S-CH2-), 3,43 (1H, m, H-4), 3,26 (1H, dd, J - 6,88, 2,60 Hz, H-6), 1,36 (3H, d, 5 J * 6,27 Hz, l'-CHj), 1,28 ppm (3H, d, J - 6,34 Hz, 4-CH3).
Valhe D
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[[(p-hydroksimetyyli)fenyy-11 ]metyyli] tio] -6-[ 1' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-10 7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok- sylaatti (Iz) - 15 Νο,ΜΙ ^ C0»"·
Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S) - 3—[[[[4-[[[[(p-nitrobentsyyli)oksi]karbonyylijoksi]metyy-20 li]fenyyli]tio]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4- metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (0,635 g, 0,895 mmol) tetrahydrofuraanissa (35 ml), lisättiin Et20:n (35 ml) ja 0,1 M NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksen (17,8 ml, pH: 7,0) seokseen. Seokselle 25 suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-kata- . lyyttlä (0,60 g) 276 kPa:n (40 psi:n) H2-paineessa 3 tunnin aikana. Sen jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja suo-dosta uutettiin Et20:lla. Vesifaasi kromatografoltiin kään-teisfaasisilikageelillä (partisil) eluoiden 0 -30 10-%:isella CH3CN:lla vedessä. Oleelliset fraktio lyofili- soitiin, jolloin saatiin 0,08 g (21,4 %) otsikon tuotetta ·. valkoisena vaahtona.
IR (Nujol) rM1[: 1745 (β-laktaami ), 1590 cm'1 (-C02-); *H NMR (D20, 200 MHz) 6: 7,58 (2H, d, aromaattinen H), 7,38 35 (2H, d, aromaattinen H), 4,65 (2H, s, -CH2-), 4,46 - 4,12 li 99 95257 (3H, m, H-l’, 4,20: 2Η, ABq, -CH2S), 3,81 (1H, epävarma dd, H-5), 3,34 (1H, epävarma dd, H-6), 3,19 (1H, m, H-4), 1,26 (3H, d, J - 6,29 Hz, l'-CH3), 1,08 ppm (3H, d, J - 7,17 Hz, 4-CHj ).
5 Esimerkki 29
Natrium-(4R, 5S, 6S )-6- [1' (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyll-3- [ [ [ (l-metyylitetratsol-5-yyli)tio]metyyli]-tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karb-oksylaatti (laa) 10 HO CHj n t r 15 // N ^^COjNo CH3 0
Vaihe A
5-[(kloorimetyyli)tio]-l-metyylitetratsoli 20
SNa SCH2CI
N^'N-CH, -5- N-CH, 25 \ _ / \ _ /
N-N N-N
Liuos, jonka muodosti natrium-5-merkapto-l-metyyli-tetratsolihydraatti (1,38 g, 10,0 mmol) CH3CN:ssa (50 ml), 30 jäähdytettiin jäällä ja käsiteltiin yhdellä erällä bromik-loorimetaania (6,47 g, 50 mmol). Jäähaude poistettiin ja /. reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 h. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin silikageelikromatografialla (eluoitiin CH2Cl2:lla), jolloin 35 saatiin 1,27 g (77 %) otsikon yhdistettä, sp. 55 - 57 *C.
100 95257 *H NMR (CDC13) 6: 5,26 (2H, s, -CH2), 4,01 ppm (3H, s, -CH3).
Valhe B
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyy-5 li] -4-metyyli-3- [ [ [ (l-metyylitetratsol-5-yyli )tio] - metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-ee-ni-2-karboksylaattl HS iHj "i “ •.·λεΛγ’" — // *-^COlPH0 CH, 15 Kylmää liuosta (5 eC), jonka muodosti p-nitrobent- syyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksletyyli]-4-metyyli-3-ho-peamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksylaatti (970 mg, 2 mmol) DMFrssa (20 ml), käsiteltiin 5-[(kloorimetyyli)tio]-l-metyylitetratsolilla (362 mg, 20 2,2 mmmol), litiumjodidilla (803 mg, 6 mmol) ja DIPEA:11a (427 mg, 3,3 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 h, sitten laimennettiin Et0Ac:lla, ravistettiin voimakkaasti kylmän laimean HCl:n kanssa ja suodatettiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kolme kertaa suolaliuok-25 sella. Kuivattiin (MgS04), minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja raakatuoteditioasetaali puhdistettiin silikagee-likromatografialla [eluoitiin CH3CN:lla (0 -» 15 %) CH2Cl2:ssa], jolloin saatiin 275 mg (27,1 %) otsikon tuotetta.
30 IR (CHClj) xBJU: 3600 (-0H), 1778 (β-laktaami), 1720 (esteri), 1525 cm*1 ( -N02); *H NMR (CDCI3) 6: 8,23 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar), 7,64 (2H, d, J - 8,8 Hz, Ar), 5,36 (2H, ABq, H-bentsyyli), 9,70 (2H, ABq, -SCH2-), 4,29 (1H, dd, J - 2,66, 9,41 Hz, H-5), 3,93 35 (3H, s, N-CH3), 3,60 (1H, dq, H-l'), 3,31 (1H, dd, J -
II
101 95257 2,68, 6,64 Hz, H-6), 1,36 (3H, d, J - 6,28 Hz, l'-CH3), 1,30 ppm (3H, d, J - 7,29 Hz, 4-CH3).
Valhe C
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me-5 tyyll-3- [ [ [ (l-metyylitetratsol-5-yyli)tio]metyyli]- tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karb-oksylaattl (laa) ^COtM. CH, yy ^COtH. CH, o 15 Liuos, jonka muodosti p-nltrobentsyyli-(4R,5S,6S)- 6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(1-metyylitetrat-sol-5-yyli )tio]metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti (270 mg, 0,53 mmol) THF:ssa (20 ml), lisättiin Et20:n (20 ml) ja 0,1 M NaH2P04/Na0H-20 puskuriliuoksen (pH: 7,0, 10 ml) seokseen. Tälle seokselle suoritettiin hydrogenolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C:tä (270 mg) katalyyttinä 276 kPa:n (40 psi:n) H2-paineessa 4 tunnin aikana. Sen jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja suodosta uutettiin Et20:lla. Vesifaasi kromatografoitiin 25 käänteisfaasisilikageelillä eluoiden ensin H20:lla ja sitten 5-%:isella CH3CN:lla H20:ssa. Oleelliset fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 52 mg (24,8 %) otsikon tuotetta.
IR (Nujol) τ.„: 1750 (8-laktaami ), 1595 cm'1 (-C02*) ; 30 *H NMR (D20 ) 6 : 4,59 ( 2H, ABq, SCH2-), 4,27 (1H, dq, H-l’), 4,17 (1H, dd, J - 2,62, 9,36 Hz, H-5), 4,05 (3H, s, -N-CH3), 3,45 (2H, m, H-6, H-4), 1,32 (3H, d, J - 6,38 Hz, l'-CH3), 1,20 ppm (3H, d, J «= 7,26 Hz, 4-CH3).
102 95257
Esimerkki 30
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[[(p-hydratsinokarbonyyli)-fenyyli]tio]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksietyyli]- 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-5 2-karboksylaatti (Ibb) HO CHj _ JL ‘ JL V y-C - N H N H; 10 "!'ΠΐΙ ° ,l_N \ q/ C 0 2N a
Vaihe A
15 4-[(kloorimetyyli)tio]bentsoehappohydratsidi
SCHjCI SCHjCI
φ - 6 0' Cl CT N H N H 2
Liuokseen, jonka muodosti hydratsiini (0,64 g, 25 20 mmol) CH3CN:ssa (15 ml), lisättiin tipoittain huoneen- . lämpötilassa 4-[(kloorimetyyli)tio]bentsoyylikloridin (2,0 g, 9,11 mmol) liuos CH3CN:ssa (10 ml). Tapahtui eksoterminen reaktio, jossa muodostui valkoinen kiinteä aine. Seosta sekoitettiin 30 min ja sen jälkeen haihdutet-30 tiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä (eluoitiin EtOActlla), jolloin saatiin *. 0,758 g'(38,4 %) otsikon hydratsidia valkoisena kiinteänä aineena.
Il 103 95257 IR (CHClj) τ„,„: 1673 (-CO*), 1600 cm*1 (aromaattinen); *H NMR (CDClj, 200 MHz) 6: 7,63 (4H, ABq, aromaattinen H), 5.02 ppm (2H, s, -SCH2-).
Vaihe B
5 p-nitrobentsyyli-2- [p- [ (kloorimetyyli )tio]bentsoyy- 11]hydratsiinlkarboksylaatti
sch2cI SCH2CI
“ ό —· ό
O^^NHNHj NHNHC02PNB
15
Kylmään (5 °C) suspensioon, jonka muodostivat 4-[(kloorimetyyli)tio]bentsoehappohydratsidi (0,433 g, 2 mmol) ja p-nitrobentsyyliklooriformaatti (0,475 g, 2.2 mmol) CH3CN:ssa (25 ml), lisättiin N,N-di-isopropyyli-20 etyyliamiinia (0,285 g, 2,2 mmol) tipoittain. Reaktioseos- ta sekoitettiin 5 eC:ssa 15 min ja 20 *C:ssa vielä 15 min. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin ja saatu raakatuote puhdistettiin silikageelikromatografiällä (eluotiin 0 - 10-%:isella CH3CN:lla CH2Cl2:ssa). Oleelliset fraktiot yh-25 distettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,34 g (42,9 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
IR (CHC12) τ..,: 3510 (-NH), 1760 (-C02PNB), 1695 cm*1 (-C0N); NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,21 (2H, d, nitrobentsyylin H), 30 7,79 (2H, d, aromaattinen H), 7,59 (4H, 2d, nitrobentsyy lin H, aromaattinen H), 5,30 (2H, s, -CH2-), 5,03 (2H, s, -CH2-).
104 95257
Vaihe C
p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)-3-[[[4-[2-[[(p-nitro-bentsyyli )oksi ] karbonyyli]hydratsino] fenyyli] tio] -metyyli]tio]-6-[1 * (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-5 7-okso-1 -atsabisyklo [3.2.0] hept- 2 -eeni - 2-karbok- sylaatti HO CH, HO CH,
f f 1 I « -S—v V—C-NHNHCOjPHB
10 h>c fl_H,c j'X C ,
-\o,PNB 0, P H B
Kylmää (5 eC) liuosta, jonka muodosti p-nitrobent-15 syyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-ho- peamerkapto-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksylaatti (0,379 g, 0,78 mmol) dimetyyliformamidissa (10 ml), käsiteltiin p-nitrobentsyyli-2-[p-[(kloorimetyy-li)tio]bentsoyyli]hydratsiinikarboksylaatilla (0,34 g, 20 0,86 mmol), Lii:11a (0,345 g, 2,58 mmol) ja N,N-di-isopro- pyylietyyliamiinilla (0,166 g, 1,29 mmol). Sekoitettiin 5 °C:ssa 18 h, minkä jälkeen liuos laimennettiin etyyliasetaatilla, sitä ravistettiin voimakkaasti kylmän laimean HCl:n kanssa ja suodatettiin. Orgaaninen faasi erotettiin 25 ja vesipitoista kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uut teet yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin silikageelikromatografiällä (eluoitiin 0 -10-%:isella CH3CN:lla CH2Cl2:ssa, sitten etyyliasetaatil-30 la), jolloin saatiin 0,227 g (39,5 %) otsikon tuotetta keltaisena vaahtona.
IR (CHC12) TBax: 1775 (β-laktaami), 1747 (-NC02PNB), 1705 (C02PNB), 1685 cm'1 (-C0N-); XH NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 8,26 - 7,43 (12H, d:n sarja, 35 aromaattinen H), 5,35 (2H, ABq, -C02CH2-), 5,30 (2H, s,
II
105 95257 -NCOjCHj), 4,40 - 4,10 (4H, m, H-l', H-5; 4,28: 2H, ABq, -SCHj-), 3,40 - 3,21 (2H, m, H-4; 3,23: 1H, dd, J - 2,58, 6,33 Hz, H-6), 1,33 (3H, d, J - 6,25 Hz, l'-CH3), 1,22 ppm (3H, d, J - 7,29 Hz, 4-CH3).
5 Vaihe D
Natrium-(4R,5S,6S)-3-[[[[(p-hydratsinokarbonyyli)-fenyyli]tio]metyyli]tio]-6-[1'(R)-hydroksietyyli]- 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksylaatti (Ibb) 10 HO CH, HO CH, .....
ΈΟ,Μ»» (Γ C0,»« 15
Liuos, jonka muodosti p-nitrobentsyyli-(4R,5S,6S)- 3-[ [ [4-[2-[ [ (p-nitrobentsyyli )oksi]karbonyyli]hydratsino]-fenyyli]tio]metyyli] tio] -6-[1’(R)-hydroksietyyli] -4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksylaatti 20 (0,29 g, 0,393 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisät tiin Et20:n (20 ml) ja 0,1 M NaH2P04/Na0H-puskuriliuoksen (10 ml, pH: 7,0) seokseen. Seokselle suoritettiin hydro-genolyysi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (0,29 g) 276 kPa:n (40 psi:n) H2-paineessa 4 tunnin aikana. Siinä 25 vaiheessa katalyytti suodatettiin pois ja korvattiin tuoreella panoksella (0,175 g). Hydrogenolyysiolosuhteita ylläpidettiin vielä 2 h. Sitten reaktioseos suodatettiin ja suodosta uutettiin Et20:lla. Vesifaasi kromatografoitiin käänteisfaasisilikageelillä (partisil) eluoiden 0 -30 5-%:isella CH3CN:lla vedessä. Oleelliset fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin valkoinen vaahto (0,048 g saanto, 27,4 %).
IR (Nujol) τ„„: 1750 (β-laktaami ), 1595 cm*1 (-C02-); *H NMR (D20 , 200 MHz) 6: 7,67 (4H, ABq, aromaattinen H), 35 4,38 (2H, ABq, -SCH2-), 4,17 (1H, m, H-l'), 3,88 (1H, dd, 106 95257 J - 9,13, 2,37, H-5), 3,38 (1H, dd, J - 6,06, 2,49 Hz, H-6), 3,27 (1H, m, H-4), 1,27 (3H, d, J - 6,36 Hz, l'-CH3), 1,13 ppm (3H, d, J - 7,19 Hz, 4-CH3).
Esimerkki 31 5 Natrium-(4R, 5S, 6S) -6- [ 1' (R) -hydroksietyyli] -4-me- tyyli-3-[[[(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-tio]metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksylaatti (Icc)
10 OH CH3 . N—N
X—N \ // C 0 , N a 15 0
Vaihe A
2-[(jodimetyyli)tio]-5-metyyli-l,3,4-oksadiatsoli 20
N—N N—N H—H
// \\ -* // \\ -► // \\
H3C^\0/^SK HJC^X0/^‘SCH,CI HjC-^\0/^'SCH,I
25 Suspensiota, jonka muodosti 2-merkapto-5-metyyli- 1,3,4-oksadiatsolikaliumsuola (33,0 g, 214 mmol) CH3CN:ssa (330 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 h niin, että läsnä oli BrCH2Cl:a (130 g, 1 mol). Sen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin H20:lla ja 30 EtOAc:lla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Näin saatu jäännös liuotettiin uudeleen \ Et20:iin; eetteripitoista liuosta käsiteltiin puuhiilellä ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 29,4 g väritöntä öljyä. Raaka-35 tuoteöljy liuotettiin asetoniin (350 ml), ja lisättiin 11 107 95257 natriumjodidia (134 g, 894 mmol). Saatua seosta refluksoi-tiin 24 h, laimennettiin Et20:lla ja pestiin H20:lla. Ve-sifaasia uutettiin uudelleen Et20:lla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin H20:lla ja suolaliuoksella, kuivat-5 tiin (MgS04), käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja lopuksi haihdutettiin, jolloin saatiin 40,0 g (87,3 %) otsikon yhdistettä kellertävänä öljynä.
*H NMR (CDClj) 6: 4,66 (2H, s, -CH2-), 2,56 ppm (3H, s, -CH3).
10 Vaihe B
Allyyli-( 4R, 5S, 6S )-6 - [ 1' ( R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3-[11(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-tio] metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksylaatti 15 OH CHj OH CHj K5ArrVop,op^ _ 20
OH CH3 h_N
Kylmään (5 eC) liuokseen, jonka muodosti allyyli-30 (4R,5S,6S)-6-[l’(R)-hydroksietyyli]-3-(difenyylifosfono)- 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (75,9 g, 152 mmol) THF:ssa (1500 ml), lisättiin annoksittain LiSH:a (10,3 g, 258 mmol), LiSH valmistettiin kyllästämällä kylmää (5 eC) BuLi:n liuosta yhtä suurissa 35 tilavuuksissa heksaania ja THF:a H2S:lla. Saostunut suola 108 95257 t suodatettiin ja kuivattiin. Liuosta sekoitettiin 35 min ja sen jälkeen lisättiin 2-[(jodimetyyli)tio]-5-metyyli- ^ 1,3,4-oksadiatsolia (58,4 g, 228 mmol) ja sitten di-iso-propyylietyyliamiinia (40 ml, 228 mmol). Reaktioseosta se-5 koitettiin 30 min, minkä jälkeen lisättiin etikkahappoa (14 ml) ja kylmää H20:ta (1000 ml). Tuote uutettiin EtOAc-:iin. Orgaaninen uute pestiin peräkkäin H20:lla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu raakatuoteditioase-10 taali puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä eluoi-den CH3CN:lla CH2Cl2:ssa (0 - 25-%:isella CH3CN:lla), jolloin saatiiin 15,5 g (24,8 %) otsikon yhdistettä.
IR (CHC12) Xmmxz 3600 (-0H), 1777 (β-laktaami), 1715 cm'1 (esteri); 15 *H NMR (CDC13) 6: 6,10 - 4,63 ( 5H allyylityyppi), 4,58 (2H, ABq, -SCH2), 4,26 (2H, m, H-5, H-l'), 3,53 (1H, dq, H-4), 3,28 (1H, dd, J - 2,63, J - 6,89 Hz, H-6), 2,54 (3H, s,
Het-CH3), 1,36 (3H, d, J - 6,26 Hz, l’-CH3), 1,30 ppm (3H, d, J - 7,32 Hz, 4-CH3).
20 Vaihe C
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3- [ [ [ ( 5-metyyli-l, 3,4-dioksatsol-2-yyli)tio]-metyyli]tio]-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-ee-ni-2-karboksylaatti (Ice) 25 :** o* ch j ·" ct"> «- // ' ^Ο,Μ 30
Liuos, jonka muodosti allyyli-(4R,5S,6S)-6-[1’(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(5-metyyli-l,3,4-oksadiat-sol-2-yyli ) tio]metyyli] tio] -7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti (15,35 g, 37,3 mmol) 35 CH2Cl2:ssa (130 ml), jäähdytettiin 5 eC:seen ja siihen li- 1M 95257 sättiin peräkkäin Pd(PPh3)4:a (1,0 g, 0,87 mmol), P 3:a (100 mg, 0,38 nunol) ja natriumetyyliheksanoaatin 0,5 M liuosta EtOAc:ssa (74,6 ml, 37,3 mmol) tipoittain. Sekoitettiin 5 *C:ssa 90 min, minkä jälkeen reaktioseosta 5 uutettiin kylmällä H20:lla (2 x 150 ml). Vesiliuos kromato-grafoitiin käänteisfaasisilikageelillä (Bondapak-C-18) eluoiden CH3CN:lla H20:ssa (0 -* 20 % CH3CN). Oleelliset fraktiot lyofilisoitiin, jolloin saatiin 13,0 g (88,6 %) haluttua tuotetta.
10 IR (Nujol) Tmax: 1750 (β-laktaami), 1595 cm*1 (-C02-); ‘H NMR (D20) 6: 4,55 (2H, ABq, -SCH2), 4,23 (1H, dq; H-l'), 4,21 (1H, dd, J - 9,32, 2,58 Hz, H-5), 3,50 (1H, dq, H-4), 3,46 (1H, dd, J - 6,09, 2,72 Hz, H-6), 2,56 (3H, s, Het-CH3), 1,30 (3H, d, J - 6,39 Hz, l'-CH3), 1,21 ppm (3H, d, 15 J - 7,26 Hz, 3-CH3).
Esimerkki 32
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me- tyyli-3- [ [ [ ( 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]- metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- 20 eeni-2-karboksylaatti (Idd)
OH CH3 n—N
, _ c “.
” “ —N.,..
Vaihe A
30 2-[(jodimetyyli)tio]-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli • 1
H—H H—M N—N
j, \\ -- // \\ -* // \\
HjC^Xj/^SCHjCI H j C H 2 I
35 no 95257
Vesipitoiseen liuokseen, jonka muodosti 85-%:inen KOH (20,7 g, 313 mmol) EtOH:ssa (160 ml) ja jota jäähdytettiin jäähauteessa (5 °C), lisättiin 2-merkapto-5-metyy-li-1,3,4-tiadiatsolia (41,4 g, 313 mmol). Jäähaude pois-5 tettiin ja seosta sekoitettiin kunnes liukeneminen oli täydellinen (30 min). Sen jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi viskoosi öljy, joka muuttui kiinteäksi. Saatu kaliumsuola liuotettiin CH3CN:iin (200 ml), ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin bromi-10 kloorimetaanilla (121 g, 939 mmol). Hauteen jään annettiin sulaa ja seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 25 h. Reaktioseosta jakouutettiin EtOAcrlla ja H20:lla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin viemällä silikageelikerroksen läpi elu-15 oiden ensin CH2Cl2:lla ja sitten 5-%:isella CH3CN:lla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 93,0 g (76,0%) 2-[(kloorime-tyyli)tio]-5-metyyli-1,3,4-tiadiatsolia.
Tiadiatsoli liuotettiin asetoniin (450 ml), jäähdytettiin 5 eC:seen jäähauteella ja käsiteltiin hitaasti 20 Nai:11a (178 g, 1,19 mol). Hauteen jään annettiin sulaa, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 75 h. Suurin osa asetonista haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä lietettä jakouutettiin Et20:lla ja H20:lla. Eetteripitoinen faasi pestiin vesipitoisella NaHS03:lla ja H20:lla, kuivattiin 25 (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu raakatuote kromatografol tiin silikageelillä eluoiden CH2Cl2:lla ja CH3CN:lla (0 -* 10 %)/CH2Cl2:11a, jolloin saatiin 50,0 g (77,2 %) otsikon yhdistettä.
*H NMR (CDC13) 6: 4,78 (2H, s, -CH2), 2,79 ppm (3H, s, 30 -CH3).
in 95257
Vaihe B
Allyyli-(4R, 5S, 6S)-6-[l' (R)-hydroksietyyli]-4-me-tyyli-3- [ [ f (5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio] -metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-5 eeni-2-karboksylaatti ru OH CH3 OH CH, I 1 3
0P<OPh)e I
VfV — cuC
/ OH CH, n—n 15 11 ^// \\
AtV ^CHs 20 Kylmään (-5 *C) liuokseen, jonka muodosti allyyli- (4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-3-(difenyylifosfono)- 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti (100 g, 0,2 mol) THF:ssa (2 1), lisättiin annoksittain LiSH:a (12,0 g, 0,3 mol). Sekoitettiin 25 min, 25 minkä jälkeen lisättiin 2-[(jodimetyyli)tio]-5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsolia (50 g, 0,184 mol) THF:ssa (100 ml) ja sitten DIPEA:a (25,9 g, 200 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa 30 min ja huoneenlämpötilassa 30 min. Reak-tioseokseen lisättiin etikkahappoa (15 ml) ja sen jälkeen 30 kylmää H20:ta (2 1). Vesiliuosta uutettiin EtOAc:lla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin H20:lla, .1 NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin. Saatu raakatuote puhdistettiin silikageelikro-matografiällä [eluoitiin CH3CN:lla (0 -* 60 %)/CH2Cl2:lla].
35 Oleelliset fraktiot yhdistettiin Ja haihdutettiin, jolloin 112 95257 jäljelle jäi kiinteä aine, jota trituroitiin Et20:ssa ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 29,93 g (28,0 %) otsikon yhdistettä.
IR (CHClj) T„,: 3600 (-0H), 1775 (B-laktaami), 1715 cm'1 5 (esteri); ‘H NMR (CDC13) 6: 6,1 - 4,6 (5H, allyylinen tyyppi), 4,67, (2H, ABq, -SCH2-), 4,28 - 4,22 (2H, m, H-l', H-5), 3,58 (1H, dq, H-4), 3,27 (1H, dd, J - 2,59, 6,85 Hz, H-6), 2,76 (3H, s, Het-CHj), 1,36 (3H, d, J - 6,27 Hz, l'-CH3), 10 1,30 ppm (3H, d, J - 7,30 Hz, 4-CH3).
Vaihe C
Natrium-(4R, 5S, 6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli] -4-me-tyyli-3- [ [ [ (5-metyyli-l, 3,4-tiadiatsol-2-yyli )tio] -metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-15 eeni-2-karboksylaatti (Idd) OK «"» "
S" »K> //~\\^ J
20 0 1
Kylmää (5 eC) liuosta, jonka muodosti allyyli-(4R,5S,6S)-6-[l'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-1[[(5-metyyli-l, 3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-25 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (23,93 g, 55,97 mmol) CH2Cl2:ssa (200 ml), käsiteltiin peräkkäin PPh3:11a (150 mg, 0,57 mmol), Pd(PPh3)4:11a (1,3 g, 1,13 mmol) ja 0,5 M etyyliheksanoaatin (112 ml, 56 mmol) liuoksella EtOAc:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 30 2,5 h, jona aikana saostui kiinteää ainetta. Liuos laimen nettiin asetonilla (300 ml), minkä jälkeen sakka otettiin :* talteen1 suodattamalla, pestiin (asetoni) ja kuivattiin.
Tämä raakatuote (n. 30 g) puhdistettiin kromatografiällä käänteisfaasisilikageelillä (pBondapak-C-18) eluoiden en-35 sin H20:lla ja sitten CH3CN:lla (0 -* 10 %)/H20:lla. Lyofi- 113 95257 lisoinnin jälkeen saatiin talteen 18,9 g (82,5 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
IR (Nujol) X.,,: 1750 (8-laktaami), 1600 cm-1 (esteri); *H NMR (D20) 6: 4,54 (2H, ABq, -SCH2), 4,26 (1H, dq, H-l'), 5 4,15 (1H, dd, J = 2,51, 9,31 Hz, H-5), 3,55 - 3,37 (2H, m, H-6, H-4), 2,78 (3H, s, Het-CH3), 1,32 (3H, d, J = 6,38 Hz, l’-CH3), 1,20 ppm (3H, d, J 1= 7,25 Hz, 4-CH3).
· '
Claims (36)
1 I -S—M
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten C-3-ditioasetaalisubstituoitujen 5 karbapeneemiyhdisteiden ja niiden ei-toksisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, fysiologisesti hydrolysoituvien estereiden ja solvaattien valmistamiseksi,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli, R3 on vety ja n on 0.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 0 ja R2 on radikaali, jonka kaava on
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-11' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo-30 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli )tio]metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo-35 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo. 117 95257
5 V— co2r7 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, M* on metallikationi tai vety ja R7 on tavanomainen karboksisuojaryhmä, saate-10 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R8-S - Q V R3 15 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, Q on poistuva ryhmä, ja R8 on C1.6-alkyyli, fenyylimetyyli, jonka fenyylirengas voi olla substituoitu enintään 5 halogeeniatomilla tai C^-alkyyliryhmällä; fenyyli, joka voi olla substituoitu 20 syaanilla, ryhmällä -C0NH2 tai enintään 5 halogeeniatomilla tai Ci.g-alkyyliryhmällä; radikaali, jonka kaava on 25 ~ jossa B on funktionaalinen ryhmä, joka voidaan muuttaa ryhmäksi -CH20H, -CH2NH2 tai -C0NHNH2; tai radikaali, jonka 30 kaava on -(CH2)p-X jossa p ja X tarkoittavat samaa kuin edellä; 35 116 95257 ja, kun R8 on -Gk , funktionaalinen ryhmä B \ muutetaan ryhmäksi -CH2OH, -CH2NH2 tai -CONHNH2; ja karbok-5 sisuojaryhmä R7 poistetaan; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2; ja/tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan ei-toksiseksi farmaseuttisesti 10 hyväksyttäväksi suolaksi, fysiologisesti hydrolysoituvaksi esteriksi tai solvaatiksi.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-3-t [ [ (p-karbamoyylifenyyli )tio]metyyli] tio] -6- [ 1' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3 . 2.0]hept-2- 5 eeni-2-karboksyylihappo.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-3- C[[(p-syaanifenyyli)tio]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hydroksi-etyy1i]-4-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 10 2-karboksyylihappo.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-3- [ [ [ [(p-aminometyyli)fenyyli]tio]metyyli]tio]-6-[1'(R )-hydroksietyyli] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 15 2-eeni-2-karboksyylihappo.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)- [1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(fenyylimetyyli)tio]metyyli]-tio] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2- 20 karboksyylihappo.
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-3-[t[[(p-hydroksimetyyli)fenyyli]tio]metyyli]tio]-6-[lf(R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- .. 25 2-eeni-2-karboksyylihappo.
10 I (o)„ Λ t (I) JHy 0. is COOH 15 jossa kaavassa R1 on vety tai C^-alkyyli; n on 0, 1 tai 2; R3 on vety tai C^-alkyyli; ja R2 on C^-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu syaanilla, ryhmällä -C0NH2, -CH20H, -CH2NH2 tai -C0NHNH2 tai enintään 5 halogeeniatomil-20 la tai C^-alkyyliryhmällä; fenyylimetyyli, jonka fenyyli-rengas voi olla substituoitu enintään 5 halogeeniatomilla tai Ci.g-alkyyliryhmällä; tai radikaali, jonka kaava on -(CH2 )p-X 25 jossa p on 0 tai 1, ja X on pyridinyyli, furyyli tai radikaali, jonka kaava on N—N N—N
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[ 1' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-3- [ [ [ (1-metyyli tetrat soi- 5-yyli) tio] metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 30 2-eeni-2-karboksyylihappo.
: 12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-3-[ [ [ [ (p-hydratsinokarbonyyli)fenyyli]tio]metyyli]tio]-6-[1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo- 35 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo. 118 95257
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-3-[ [ (metyyli tio) me tyyli] -tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyyli- 5 happo.
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- [1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[ [ [ [ (pyridin-3-yyli)me-tyyli]tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- 10 eeni-2-karboksyylihappo.
15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-3-[[[(3,4-dikloorifenyyli)tio]metyyli]tio]-6-[1'(R)-hydrok-sietyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- 15 eeni-2-karboksyylihappo.
16. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- [1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(2,3,4,5,6-penta-fluorifenyyli)tio]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo- 20 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo.
17. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- [1' (R)-hydroksietyyli] -3- [ [ (isopropyylitio)metyyli] tio] -4 -metyyl i - 7 -okso-1 -at sabisyk lo [ 3.2.0 ] hept - 2 -eeni - 2 - kar bok - ; 25 syylihappo.
18. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- [1' (R)-hydroksietyyli] -3- [ [ [ [ ( furan-2-yyli )metyyli] tio] -metyyli]tio]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- 30 eeni-2-karboksyylihappo.
19. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- [ 1' ( R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(pyridin-4-yyli)-tio]metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 35 2-karboksyylihappo. Il 119 95257
20. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[[(pyridin-2-yyli)-tio] metyyli ] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni- 5 2-karboksyy1ihappo.
20 N—N .· 25 jossa Y on rikki tai happi.
21. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[1'(R)-hydrctksie tyyli ] -4-me tyyli-3-[[[(pyridin-3-yyli)-tio] metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni- 10 2-karboksyylihappo.
22. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli] -4-metyyli-3- [ [ [ (p-kloorifenyyli )-tio] metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept-2-eeni- 15 2-karboksyylihappo.
23. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[ [(fenyylitio)metyyli]-tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyyli- • I 20 happo.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli, R3 on vety ja n on 1.
25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, . 25 tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-3- [[[(p-kloorifenyyli)sulfinyyli]metyyli]tio]-6-[l'(R)-hyd-roksietyyli]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo.
26. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- [1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3- [ [ [ [ (pyridin-3-yyli )-metyyli]sulfinyyli]metyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo.
27. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- 120 95257 [1'(R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[(metyylisulfinyyli)-metyyli] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksyylihappo.
28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja R3 merkitsevät vetyä ja n on 0.
29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6- [1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(pyridin-3-yyli)tio]metyyli]-10 tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyyli- happo.
30. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6- [1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[(metyylitio)metyyli]tio]-7-ok-15 so-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo.
30. A 'n /S/'-'CH, tai i CHj jossa Y on rikki tai happi, tunnettu siitä, että 35 yhdiste, jonka kaava on 11 115 95257 OH .1 λ,Ι
31. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6- [1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(pyridin-2-yyli)tio]metyyli]-tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyyli-20 happo.
32. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6- [ 1'(R)-hydroksietyyli]-3-[[[(pyridin-4-yyli)tio]metyyli]-tio] -7-okso-1 -atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni - 2-karboksyyli -25 happo.
33. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6- [ 1' ( R)-hydroksietyyli]-3-[[[(p-kloorifenyyli)tio]metyy-li] tio] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-30 syylihappo.
34. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli, R3 on metyyli ja n on 0.
35. Patenttivaatimuksen 34 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6- 121 95257 [1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[l(R)-(metyylitio)-etyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksyylihappo.
36. Patenttivaatimuksen 34 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan (4R,5S,6S)-6-[1' (R)-hydroksietyyli]-4-metyyli-3-[[l(S)-(metyylitio)-etyyli]tio]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksyylihappo. • · « • · 122 95257
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/600,359 US5116833A (en) | 1990-10-19 | 1990-10-19 | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
| US60035990 | 1990-10-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914874A0 FI914874A0 (fi) | 1991-10-16 |
| FI914874L FI914874L (fi) | 1992-04-20 |
| FI95257B FI95257B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95257C true FI95257C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=24403288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914874A FI95257C (fi) | 1990-10-19 | 1991-10-16 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten C-3-ditioasetaalisubstituoitujen karbapeneemiyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116833A (fi) |
| EP (1) | EP0481511A3 (fi) |
| JP (1) | JPH04282383A (fi) |
| AU (1) | AU636249B2 (fi) |
| CA (1) | CA2052942A1 (fi) |
| FI (1) | FI95257C (fi) |
| IE (1) | IE913670A1 (fi) |
| PT (1) | PT99285B (fi) |
| TW (1) | TW198723B (fi) |
| ZA (1) | ZA918345B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| EP0976752A1 (en) | 1998-07-28 | 2000-02-02 | Hans Rudolf Prof. Pfaendler | C-2 S/O- and S/N-Formaldehyde acetal derivatives of carbapenem antibiotics |
| CN114728008A (zh) * | 2019-08-29 | 2022-07-08 | 加利福尼亚大学董事会 | 鉴定β-内酰胺酶的化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0044170A1 (en) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| CA1285940C (en) * | 1984-07-02 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| IE851586L (en) * | 1984-07-02 | 1986-01-02 | Interchem Internat S A | I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent |
| CA1273011A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Susan M. Schmitt | Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| US4880922A (en) * | 1985-11-22 | 1989-11-14 | Bristol-Myers Company | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
-
1990
- 1990-10-19 US US07/600,359 patent/US5116833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-08 CA CA002052942A patent/CA2052942A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-09 TW TW080107973A patent/TW198723B/zh active
- 1991-10-16 FI FI914874A patent/FI95257C/fi active
- 1991-10-17 JP JP3296625A patent/JPH04282383A/ja active Pending
- 1991-10-18 PT PT99285A patent/PT99285B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 EP EP19910117828 patent/EP0481511A3/en not_active Ceased
- 1991-10-18 ZA ZA918345A patent/ZA918345B/xx unknown
- 1991-10-18 IE IE367091A patent/IE913670A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-18 AU AU85950/91A patent/AU636249B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI914874A0 (fi) | 1991-10-16 |
| ZA918345B (en) | 1992-07-29 |
| US5116833A (en) | 1992-05-26 |
| JPH04282383A (ja) | 1992-10-07 |
| FI95257B (fi) | 1995-09-29 |
| PT99285A (pt) | 1992-08-31 |
| PT99285B (pt) | 1999-04-30 |
| FI914874L (fi) | 1992-04-20 |
| AU8595091A (en) | 1992-04-30 |
| AU636249B2 (en) | 1993-04-22 |
| IE913670A1 (en) | 1992-04-22 |
| TW198723B (fi) | 1993-01-21 |
| EP0481511A3 (en) | 1992-10-28 |
| EP0481511A2 (en) | 1992-04-22 |
| CA2052942A1 (en) | 1992-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3784147T2 (de) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate. | |
| EP0160391B1 (en) | Carbapenem derivatives and compositions containing them | |
| SE460791B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| US6825187B2 (en) | Carbapenem derivatives of quarternary salt type | |
| KR880001069B1 (ko) | 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법 | |
| AU4802499A (en) | Novel carbapenem derivatives | |
| CZ292623B6 (cs) | Karbapenemové deriváty, antibakteriální činidlo s jejich obsahem a jejich meziproduktové sloučeniny | |
| KR900002247B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 및 그 중간체 | |
| FI78094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemfoereningar. | |
| FI95257C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten C-3-ditioasetaalisubstituoitujen karbapeneemiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JPH10508285A (ja) | カルバペネム化合物、組成物および治療方法 | |
| EP1022279B1 (en) | New carbapenem derivatives | |
| US4720490A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives | |
| WO2002042312A1 (en) | Novel carbapenem derivatives | |
| JPH05105681A (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム | |
| KR100192740B1 (ko) | 항생제 c-3 디티오아세탈-치환 카르바페넴 화합물, 그의 조성물,제조방법 및 용도 | |
| KR100246949B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| KR100283590B1 (ko) | 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법 | |
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| WO2001055154A1 (en) | Novel carbapenem derivatives | |
| KR100246950B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR100446432B1 (ko) | 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPS5910588A (ja) | カルバペネム抗生物質 | |
| JP2006151815A (ja) | 新規カルバペネム誘導体 | |
| JPH09165388A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |