KR900002247B1 - 카르바페넴 유도체의 제조방법 및 그 중간체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

카르바페넴 유도체의 제조방법 및 그 중간체
본 발명의 다음 일반식의 2-치환체를 갖는 카르바페넴 유도체의 신규한 제조방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
-S-A-R14
위 식에서, A는 하나 이상의 C1-C4알킬기에 의하여 임의 치환된 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 C2-C6알킬렌이고, R14는 사급 질소 원소를 통하여 A에 결하되는 사급화 질소 함유 방향족 또는 비방향족 헤테로환이다.
본 발명의 방법에 의하여 제조되는 카르바페넴 유도체는 본 발명자의 동료인 정 유, 김 및 피터 에프, 미스코, 이세에 의하여 각각 1982년 4월 9일, 1983년 3월 8일 및 1982년 6월 18일에 출원인 미합중국 특허출원 제 366,910, 제 471,379호 및 제 389,652호에 기재되고 특허 청구되어 있는데, 참고로 이들 각 특허 출원에 관한 설명을 본 명세서에 포함시켰다.
미합중국 특허 제 366,910호와 이 출원의 1983년 3월 8일자 부분 연속 출원(CIP)으로서, 독일 연합공화국 공개 특허 출원 제 3,312,533호에 대응하는 미합중국 특허 출원 제 471,379호에는 다음 구조식(IA)의 카르바페넴 항생물질 및 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure kpo00001
위 식에서, R8은 수소이고, R1은 수소, 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬, 알킬렌 및 알키닐 ; 시클로알킬환중의 탄소 원자 수는 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소원자수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 중에서 선택 되는데, 상기 라디칼들에 관련된 치환체 또는 치환체들은 아미노, 할로히드록시 또는 카르복실 할로로 치환된 C1-C6, -OR3,
Figure kpo00002
중에서 선택되며, 이들 치환체와 관련하는 R3및 R4는 각각 수소 ; 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬, 알킬렌 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자수는 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자 수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴킬 중에서 선택되거나, 또는 R3과 R4는 그중 최소한 하나가 질소 원자와 결합되는데, 이들은 모두 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있으며, R9는 수소가 아닌 것 만을 제외하고는 R3의 정의와 동일하며, 또는 R1과 R8은 모두 C2-C20알킬리덴 또는 히드록시로 치환된 알킬리덴을 나타내고, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌이거나 한개 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 C2-C6알킬렌이며, R2는 수소, 음하전 또는 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 보호기인데, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 역음이온이 존재하며,
Figure kpo00003
은 그 환내에 최소한 한 개의 질소 원자를 함유하며, 환 질소를 통하여 A에 결합 됨으로써 사급 암모늄기를 형성하는 치환 또는 미치환의 모노-, 비- 또는 환상 방향족 헤테로환 라디탈을 나타낸다.
위의 제조 방법은 다음의 반응 기구에 따른다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
미합중국 특허 제 389,652호와 이 출원의 1983년 6월 7일자 부분 연속 출원 제 499,690호는 다음 구조식(IB)의 카르바페넴 항생 물질 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 기재하고 있다.
Figure kpo00006
위 식에서, R8은 수소이고, R1은 수소 ; 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬, 알킬렌 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자 수는 3-6개이고, 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자 수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴킬 중에서 선택되는데, 상기 라디칼들에 관련된 치환체 또는 치환체들은 아미노, 할로, 히드록시 또는 카르복실 할로로 치환된, C1-C6, -OR3,-
Figure kpo00007
중에서 선택되며, 이들 치환체와 관련하는 R3및 R4는 각각 수소 ; 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬, 알킬렌 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자수는 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자 수는 1-6개인 아릴킬 또는 R3과 R4는 그중 최소한 하나가 질소 원자와 결합되는데, 이들은 모두 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있으며, R9는 수소가 아닌 것만을 제외하고는 R3의 정의와 같다.
또는 R1과 R8은 모두가 C2-C10알킬리덴 또는 히드록시로 치합된 알킬리덴을 나타내고, R5은 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬 알케닐 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자 수는 3-6개이고, 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족부분의 탄소 원자 수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴, 알킬(위에 정의된 이들 R5라디칼은 각각 아미노, 플루오로, 클로로, 카르복실, 히드록시 또는 카르바모일에 의하여 임의 치환된 C1-C6알킬, 플루오로, 클로로 또는 브로모) ; -OR3; -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3; = O ; -NR3R4; R3CONR4- ; -NR3COR4; -NR3CONR3R4; -NR3SO2R4; -SR3;
Figure kpo00008
R9-SO3R3; -CO2R3; -CONR3R4; -CN중에서 선택된 1-3개의 치환체에 의하여 임의 치환된다) ; 1-3개의 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6알킬, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3, 또는 -CONR3R4(여기서, R5치환체의 정의에 사용된 R3,R4는 R9는 앞에서 정의한 바와 같다)중에서 선택되거나, 또는 R5는 이가 페닐렌이나
Figure kpo00009
환에 결합되는 C1-C4알킬렌기를 나타낼 수도 있으므로, 가교 결합된 폴리환기를 형성할 수 있으며, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌이거나 한 개 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 C2-C6알킬렌이고, R2는 수소, 음하전 또는 용이하게 제거될 수 있는 카르복실 보호기인데, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 역음이온이 존재하며,
Figure kpo00010
은 그 환 내에 최소한 한 개의 질소 원자를 함유하며, 환 질소를 통하여 A에 결합됨으로써 사급 암모늄기를 형성하는 치환 또는 미치환의 모노-, 비- 또는 폴리환상 비방향족 헤테로환 라디칼을 나타낸다.
위 화합물을 다음의 반응 기구에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기 선행 기술의 반응 기구를 자세히 설명하자면, 출발 물질(Ⅲ)은 염기 존재 아래 불활성 유기 용매 중에서 디페닐 크로로포스페이트와 반응하여, 중간 물질(Ⅳ)를 생성한다. 중간 물질(Ⅳ)는 이어서 불활성 유기용매 중에서 염기 존재 구조식 HS-A-OH의 메르캅탄 시약과 반응하여 중간 물질(Ⅴ)를 생성한다.
다음에 중간 물질(Ⅴ)는 불활성 유기 용매 및 염기의 존재 아래 메탄술포닐 클로리드와 아실화 반응을 일으켜 중간 물질(Ⅵ)을 생성시키는데, 이 중간 물질은 불활성 유기 용매 중에서 요오드화 이온 공급원과 반응하여 중간 물질(Ⅱ)를 생성한다. 중간 물질(Ⅱ)는 불활성 유기 용매 중에서 온 이온의 존재 아래 소정의 아민과 반응하여 사급화가 일어난 생성물(I'A) 또는 (I'B)를 생성하게 되는데, 이 생성물을 이어서 탈보호시키면 대응하는 구조식(IA) 또는 (IB)의 탈보호 카르바파넴이 생성되는 것이다.
전술한 방법에는 몇가지 결점들이 있다. 그러므로 예컨대 이 방법은 그 수효를 유익하게 줄일 수 있는 여러단계의 공정을 포함하고 있다. 전체 반응 수율도 역시 극히 저조하며 사급화 반응 단계는 전체 카르바페넴 화합물에 대하여 실시된다. 따라서, (1) 반응 공정 수효가 보다 적고, (2) 수율이 높으며, (3) 최초에 사급화 아민을 형성한 다음에 그것이 후속 합성 단계에서 카르바페넴핵에 결합시킬 수 있고, (4) 광범위에 걸친 아민, 즉 입체 장애를 가진 아민 및 낮은pKb값을 가진 아민과 더불어 사급 아민을 더욱 용이하게 형성하는데 이용될 수 있는 구조식(IA) 또는 (IB)의 화합물을 제조하기 위한 새로운 방법의 출현이 갈망된다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 카르바페넴 및 그의 약리학상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure kpo00013
위 식에서, R8은 수소이고, R1은 수소 ; 탄소 원자 수가 1-10개인 알킬, 알케닐 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자 수는 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족 부분의 탄소원자 수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 황 원자 중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클린 및 헤테로시클릴알킬 중에서 선택되는데, 상기 라디칼들에 관련된 치환체 또는 치환체들은 아미노, 할로, 히드록 또는 카르복실 할로로 치환된
Figure kpo00014
중에서 선택되며, 이들 치환체와 관련되는 R3및 R4는 각각 수소 ; 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬, 알킬렌 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자수는 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴킬 중에서 선택되거나, 또는 R3과 R4는 그 중 최소한 하나가 질소 원자와 결합되는데, 이들은 모두 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있으며, R9는 수소가 아닌 것만을 제외하고는 R3의 정의와 동일하며, 또는 R1과 R8은 모두 C2-C10알킬리덴 또는 히드록시로 치환된 알킬리덴을 나타내고, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌이거나 한 개 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 C2-C6알킬렌이며, R2는 수소, 음하전 또는 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 보호기인데, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 역음이온이 존재하며,
Figure kpo00015
는 환 질소를 통하여 A에 결합됨으로써 사급 암모늄기를 형성하는 사급화 질소 함유 방향족 또는 비방향족 헤테로환이다.
본 발명의 방법은 다음 구조식(Ⅳ)의 중간 물질을 불활성 용매 중에서 염기의 존재 아래 다음 구조식(Ⅶ)의 티올 화합물과 반응시켜 다음 구조식의(Ⅰ)의 카르바페넴 생성물을 얻고, 필요하다면 카르복실 보호기 R2'를 제거하여 대응하는 상기 구조식 (Ⅰ')의 탈보호된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 제조하는 것이 특징이다.
Figure kpo00016
위 각 식에서, R1및 R8은 구조식(Ⅰ)의 화합물과 관련하여 정의한 바와 같고, R2'는 용이하게 제거될 수 있는 공지의 카르복실 보호기이며, L은 공지의 이탈기이고, R14는 앞에서 정의한 바와 같으며,
Figure kpo00017
은 역음이온이다.
또한, 본 발명에 의하여 제공되는 것을 구조식(Ⅶ)의 중간 물질과 그 중간 물질의 제조 방법이다.
구조식(Ⅰ)의 카르바페넴 화합물은 유효한 항생 물질 제제이거나 또는 그러한 제제의 제조한 유용한 중간물질이다.
전술한 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물들은 카르바페넴핵
Figure kpo00018
을 포함하며, 따라서 1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 유도체라 명명된다. 이와는 별도로, 이들 화합물은 다음과 같은 기본 구조
Figure kpo00019
를 가진다고 생각되므로, 7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0) 헵트-2-엔-2-카르복실산 유도체라 명명된다. 본 발명은 5,6-양자의 상대적인 입체 화학이 시스 및 트란스 화합물을 포함하지만, 바람직한 화합물은 티엔아미신의 경우에서 처럼, 5R,6S(트란스) 입체 화학을 갖는다.
구조식(Ⅰ)의 화합물들은 제 6 위치에서는 치환되지 않거나 다른 카르바페넴에 대해서 이미 공개된 치환기에 의해 치환되는 수가 있다. 더욱 상세히 말하자면, R8은 수소이고 R1은 수소, 또는 예컨데 유럽 특허 출원 제 38,869호에 설명된 비수소 치환체(R6의 정의를 참고할 것)일 수가 있다. 이와는 달리, R8과 R1은 모두가 C2-C10알킬리덴이거나 예컨데 히드록시에 의해서 치환된 C2-C10알킬리덴일 수도 있다.
R1과 R8의 정의와 관련하여 상세히 설명하자면, 다음과 같다.
(1) 지방족 "알케닐" 및 "알키닐"기들은 탄소 원자 수가 1-10개인 직쇄 또는 분지쇄일 수가 있는데, 바람직한 것은 탄소 원자 수가 1-6개, 가장 바람직하게는 1-4개인 것이며, 예컨대 시클로알킬알킬 또는 헤테로아랄킬이나 아랄케닐에서와 같이 다른 치환체 부분이 있을 때에는 그 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 탄소 원자 수가 1-6개인 것이 바람직한데, 탄소 원자 수가 1-4개인 것이 가장 바람직하다.
(2) "헤테로아릴"에는 1-10개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 모노-, 비- 및 폴리 환상 방향족 헤테로환기가 포함되는데, 바람직한 것은 티에닐, 푸릴, 티아디아졸, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴 등이다.
(3) "헤테로시클릴"에는 1-4개의 산소, 질소 및 원자를 함유하는 모노-, 비- 및 폴리환상의 치환 또는 미치환의 비방향족 헤테로환기가 포함되는데, 바람직한 것은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐등과 같은 5원 또는 6원 헤테로환들이다.
(4) "할로"에는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드가 포함되는데, 바람직스러운 것은 클로로와 브로모이다.
본 명세서에서 사용된 "용이하게 제거될 수 있는 공지의 카르복실 보호기"라는 용어는, 후술하는 바와같이, 화학 반응 도중에 카르복실기를 차단시키는 데 사용되어 왔고, 소망에 따라 분자의 나머지 부분을 감지할 수 있는 정도로 파괴시키는 결과를 초래하지 않는 방법, 예를 들면 화학적 또는 효소적 가수 분해, 온화한 조건하에서의 화학 환원제에 의한 처리, 자외선 복사 또는 접촉수소 첨가 반응에 의하여 제거할 수 있는 공지된 에스테르기를 이르는 것이다. 그러한 에스테르 보호기의 예로서는, 벤즈히드릴, p-니트로벤질, 2-나프틸메틸, 알릴, 벤질, 트리클로로에틸, 실릴 (예 : 트리메틸실릴), 펜아실, p-메톡시 벤질, 아세토닐, o-니트로벤질, 4-피리딜메틸, 그리고 C1-C6알킬(예 : 메틸, 에틸 또는 t-부틸)이 있다. 이러한 보호기 내에 포함되는 것은 생리학적 조건아래서 가수 분해되는 것들, 예컨대 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸이다. 특히 유익한 카르복실 보호기는 접촉 수소 첨가 반응에 의해서 용이하게 제거될 수 있는 P-니트로벤질과 Pd(Pψ3)4-접촉 반응에 의해 제거 될 수 있는 알릴이다.
위에서 언급한 약리학적으로 허용 가능한 염에는 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산 등의 무기산 및 말레산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산, 및 말산 등의 유기산과의 무독성 산부가염이 있다. 구조식(Ⅰ)의 산부가염 형태의 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00020
위 식에서,
Figure kpo00021
는 산 이온을 나타낸다. 역음이온
Figure kpo00022
임상학적 투여용의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공하도록 선택될 수 있으나, 구조식(Ⅰ)의 중간물질의 경우,
Figure kpo00023
는 독성 음이온성일 수도 있다. 그러한 경우, 그 이온은 뒤어어 제거하거나, 또는 약리학적으로 허용 가능한 음이온으로 치환시켜서 임상학적 용도에 필요한 활성을 갖는 목적 생성물을 얻을 수 있다. R1기 또는 사급화가 일어난 R14라디칼에 산성 또는 염기성기가 존재하는 경우, 본 발명은 이들 기능기의 적당한 염기성염 또는 산성염, 예컨대 염기성기인 경우에는 산부가염, 산성기인 경우에는 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 알루미늄염), 암모늄염 및 비독성 아민과의 염(예 : 트리알킬아민, 프로카인, 리벤질아민, 1-에펜아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N, N'-리벤질에틸텐디아민등등)도 포함한다.
R2가 수소, 음이온 하전 또는 생리학적으로 가수 분해될 수 있는 에스테르기인 구조식(Ⅰ)의 화합물들은 그의 약리학적으로 허용 가능한 염과 함께 항생제로서 유용한 물질이다. 구조식(Ⅰ)의 화합물들은 전술한 생물학적으로 활성이 있는 화합물로 전환시킬 수 있는 가치있는 중간 물질이다.
본 발명의 바람직한 하나의 실시예는 R8이 수소이고, R1이 수소, CH3CH3-,
Figure kpo00024
인 구조식(1)의 화합물로 이루어진다. 이들 중에서, 바람직한 화합물들은 R1이
Figure kpo00025
인 화합물, 가장 바람직한 화합물은 5R, 6R, 8R의 순수한 배열 구조를 갖는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 R1및 R8이 모두 다음 구조식
Figure kpo00026
의 알칼리덴 라디칼을 형성하는 구조식(Ⅰ)의 화합물로 이루어진다.
구조식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 알킬렌 또는 시클로알킬렌 라디칼 A는, 시클로펜틸렌
Figure kpo00027
시클로헥실렌
Figure kpo00028
, 또는 하나 이상의 C1-C4알킬 치환제로 임의 치환된 C2-C6알킬렌이 될 수 있다. 바람직한 A 치환체는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 구조식의 알킬렌이다.
Figure kpo00029
위 식에서, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 수소 또는 C1-C4알킬이다.
바람직한 하나의 실시예는, 구조식(Ⅰ)에서 치환체 A가 -CH2CH2,
Figure kpo00030
또는인 화합물이다.
시클로알킬렌 또는 분지된 알킬렌 A 치환제를 갖는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 경우에는, 하나 이상의 추가 비대칭 탄소 원자가 생겨나게 되고, 이로 인하여 국부 대장체(diastereoisomerism)의 형성이 일어나게 된다. 본 발명은 그러한 국부 대장체의 혼합물 뿐만 아니라, 각 개의 순수한 국부 대장체도 포함된다.
사급화가 일어난 R14치환체는 환 내에 최소한 한 개의 질소가 포함되어 있고 환 질소를 통하여 A에 결합됨으로써 사급 암모늄기를 형성하는 임의 치환된 모노-, 비- 또는 폴리 환상 방향족 또는 비방향족 헤테로환라디칼일 수도 있다.
R1/4치환체의 바람직한 종류는 다음 일반 구조식
Figure kpo00032
으로 나타낼 수 있는데, 이 치환체는 환 내에 최소한 한 개의 질소가 포함되어 있고 환 질소를 통하여 A에 결합됨으로써 사급 암모늄기를 형성하는 임의 치환된 모노-, 비- 또는 폴리 환상 방향족 또는 비방향족 헤테로환 라디칼 이라고 정의되는 의미를 갖는다. 헤테로아릴 라디칼은 C1-C4알킬, 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로 알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬) 아미노, 할로, C1-C4알카노일 아미노, C1-C4알카노 일옥시, 카르복시,
Figure kpo00033
알킬, 히드록시, 아미디노, 구아니디노, 트리플루오로메틸, 페닐, 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기, 헤테로환 모핵 내에 있는 헤테로원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선택되고, 헤테로 아랄킬과 결합된 알킬 모핵은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴 및 헤테로 아랄킬일 수가 있다.
치환제 A에 결합된 헤테로아릴 라디칼은 사급화된 질소 원자(이것은 알킬렌 또는 시클로알킬렌 라디칼의 탄소 원자에 직접 결합된다), 때로는 산소, 질소 또는 황원자 중에서 선정된 한 개 이상의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로환 라디칼이 바람직하다. 일반적으로, 사급화 질소 원자를 경유해서 A에 결합되는 헤테로아릴 라디칼은 생물학적으로 활성이 있는 카르바페넴 유도체를 생성한다는 것이 밝혀졌다. 바람직한 실시예에서는,
Figure kpo00034
이 다음의 (1) 내지 (7)에 기재된 구조식의 라디칼 중에서 선정된 라디칼을 나타내는 화합물을 다루게 된다.
Figure kpo00035
위 식에서, R5, R6및 R7은 각각 수소 ; C1-C4알킬 ; 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로로 치환된 C1-C4알킬 ; C3-C6시클로알킬 ; C1-C4알콕시 ; C1-C4알킬티오 ; 아미노 ; C1-C4알킬아미노 ; 디(C1-C4알킬)아미노 ; 할로 ; C1-C4알카노일아미노 ; C1-C4알카노일옥시 ; 카르복시 ;
Figure kpo00036
알킬 ; 히드록시 ; 아미디노 ; 구아니디노 ; 트리플루오로메틸 ; 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로, 히드록실 , 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 및 헤테로 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들은 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 헤테로 아랄킬모헥의 탄소 원자 수는 1-6개인 헤테로아릴과 헤테로 아랄킬 중에서 선정되며, 또는 R5, R6또는 R7은 모두가 용융 포화 카르보환, 용융 방향족 카르보환, 용융 포화 헤테로환 또는 헤테로 방향족환이 될 수가 있다.
Figure kpo00037
위 각 식에서, 탄소 원자 한 개는 C1-C4알킬 ; 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4알킬 ; C3-C6시클로 알킬 ; C1-C4알콕시 ; C1-C4알킬티오 ; 아미노 ; C1-C4알킬아미노 ; 디(C1-C4알킬)아미노 ; 할로 ; C1-C4알카노일아미노 ; C1-C4알카노일옥시 ; 카르복시 ;
Figure kpo00038
알킬 ; 히드록시 ; 아미디노 ; 구아니디노 ; 트리플루오로메틸 ; 페닐 ; 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로 히드록실, 트리플로오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 ; 그리고 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자는 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 헤테로아랄킬 모핵 과 결합한 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 헤테로아릴 또는 헤테로알랄킬 중에서 선정되는 한 개 이상의 치환체에 의해서 임의 치환되거나, 또는 용융 카르보환이나 용융 헤테로환을 형성하도록 임의 치환된다.
Figure kpo00039
위 각 식에서, 탄소 원자 한 개는 C1-C4알킬 ; 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐으로 치환된 알킬 ; C3-C6시클로알킬 ; C1-C4알콕시 ; C1-C4알킬티오 ; 아미노 ; C1-C4알킬아미노 ; 디(C1-C4알킬) 아미노 ; 할로 ; C1-C4알카노일아미노 ; C1-C4알카노일옥시 ; 카르복시 ;
Figure kpo00040
알킬 ; 히드록시 ; 아미디노 ; 구아니디노 ; 트리플루오메틸 ; 페닐 ; 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 ; 그리고 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자는 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자 중에서 선정되고 헤테로아랄킬 모핵과 결합한 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 중에서 선정되고 한 개 이상의 치환제에 의해서 임의 치환되거나, 또는 응용 카르보환이나 용융 헤테로환을 형성하도록 임의 치환된다.
Figure kpo00041
위 각 식에서, 탄소 원자 한 개는 C1-C4알킬 ; 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐으로 치환된 알킬 ; C3-C8시클로알킬 ; C1-C4알콕시 ; C1-C4알킬티오 ; 아미노 ; C1-C4알킬아미노 ; 디(C1-C4알킬) 아미노 ; 할로 ; C1-C4알카노일아미노 ; C1-C4알카노일옥시 ; 카르복시 ;
Figure kpo00042
알킬 ; 히드록시 ; 아미디노 ; 구아니디노 ; 트리플루오메틸 ; 페닐 ; 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 ; 그리고 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자는 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자 중에서 선정되고 헤테로아랄킬 모핵과 결합한 알킬 모핵의 탄소 원자수는 1-6개인 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 중에서 선정되는 한 개 이상의 치환체에 의해서 임의 치환되거나, 또는 용융 카르보환이나 용융 헤테로환을 형성하도록 임의 치환된다.
Figure kpo00043
위 식에서, X는 O, S 또는 NR(여기서, R는 C1-C4알킬 또는 페닐이다)를 나타내는데, 상기 라디칼에서 탄소 원자 한 개는 C1-C4알킬 ; 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4알킬 ; C3-C6시클로알킬 ; C1-C4알콕시 ; C1-C4알킬티오 ; 아미노 ; C1-C4알킬아미노 ; 디(C1-C4알킬) 아미노 ; 할로 ; C1-C4알카노일아미노 ; C1-C4알카노일옥시 ; 카르복시 ; 알킬 ; 히드록시 ; 아미디노 ; 구아니디노 ; 트리플루오로메틸 ; 페닐 ; 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 ; 그리고 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자는 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자 중에서 선정되고 헤테로 아랄킬 모핵과 결합한 알킬모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 헤테로아릴 또는 헤테로 아랄킬 중에서 선정되는 한 개 이상의 치환체에 의해서 임의 치환되거나, 또는 용융 카르보환이나 용융 헤테로환을 형성하도록 임의 치환된다.
Figure kpo00044
위 식에서, X는 O, S 또는 NR(여기서, R는 C1-C4알킬 또는 페닐이다)를 나타내는데, 상기 라디칼에서 탄소 원자 한 개는 C1-C4알킬 ; 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4알킬 ; C3-C6시클로알킬 ; C1-C4알콕시 ; C1-C4알킬티오 ; 아미노 ; C1-C4알킬아미노 ; 디(C1-C4알킬)아미노 ; 할로 ; C1-C4알카노일아미노 ; C1-C4알카노 일옥시 ; 카르복시 ;
Figure kpo00045
알킬 ; 히드록시 ; 아미디노 ; 구아니디노 ; 트리플루오로메틸 ; 페닐 ; 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로 히드록실, 트리플루오로 메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 ; 그리고 헤테로환 모핵중의 헤테로 원자는 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자 중에서 선정되고 헤테로아랄킬 모핵과 결합한 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 헤테로아릴 또는 헤테로 아랄킬 중에서 선정되고 한 개 이상의 치환체에 의해서 임의 치환된다.
Figure kpo00046
위 식에서, R는 C1-C4알킬 또는 페닐인데, 상기 라디칼에서 원자 한 개는 C1-C4알킬 ; 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4알킬 ; C3-C6시클로알킬 ; C1-C4알콕시 ; C1-C4알킬티오 ; 아미노 ; C1-C4알킬아미노 ; 디(C1-C4알킬) 아미노 ; 할로 ; C1-C4알카노일아미노 ; C1-C4알카노일옥시 ; 카르복시 ;
Figure kpo00047
알킬 ; 히드록시 ; 아미디노 ; 구아니디노 ; 트리플루오로메틸 ; 페닐 ; 한 개, 두 개 또는 세 개의 아미노, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 ; 그리고 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자는 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자 중에서 선정되고 헤테로아랄킬 모핵과 결합한 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6 개인 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 중에서 선정되는 한 개 이상의 치환체에 의해서 임의 처분된다.
이들 중에서, 바람직한 화합물은 치환체 A가
Figure kpo00048
또는
Figure kpo00049
인 화합물이다. 특히, 바람직한 화합물은 R8은 수소이고 R1이
Figure kpo00050
인 화합물로서, 순수 배치 5R , 6R, 8R를 갖는 것이 좋다.
본 발명의 가장 바람직한 실시예는
Figure kpo00051
가 구조식
Figure kpo00052
인 화합물의 제조방법으로 이루어져 있다. 위 식에서, R5,R6및 R7은 각각 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 수소로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 및 아미노 중에서 선정된다. 이 중에서, 바람직한 화합물은 치환제 A가
Figure kpo00053
Figure kpo00054
이거나 또는 (2) R8은 수소이고, R1은 수소, CH3CH2- ,
Figure kpo00055
화합물이다. 특히 바람직한 것은 R8이 수소이고, R1은
Figure kpo00056
인 화합물인데, 순수 배치 5R, 6R, 8R를 갖는 것이 좋다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는
Figure kpo00057
가 구조식
Figure kpo00058
인 라디칼을 나타내는 화합물의 제조 방법으로 이루어진다. 이 중에서도 바람직한 것은 치환체 A가
Figure kpo00059
Figure kpo00060
이거나 (2) R8은 수소이고 R1은 수소 CH3CH2- ,
Figure kpo00061
화합물이다. 특히 바람직한 것은 R8이 수소이고 R1은
Figure kpo00062
인 화합물로서, 순수 배치 5R, 6R, 8R를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에는
Figure kpo00063
가 피리디늄 라디칼인 화합 물이다. 이 중에서도 바람직한 것은 치환체 A가
Figure kpo00064
인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R8은 수소이고, R1은
Figure kpo00065
인 화합물로서, 순수 배치 5R, 6R, 8R을 갖는 것이 좋다.
본 발명의 가장 바람직한 실시예는 다음 구조식의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 제조 방법으로 이루어진다.
Figure kpo00066
Figure kpo00067
의 라디칼은 나타내고, R2은 수소, 음이온 하전 또는 용이하게 제거될 수 있는 공지의 카르복실 보호기로서, R2가 수소 또는 보호기인 경우, 역음이온이 역시 존재한다. 사급화된 R14치환체의 다른 바람직한 종류는 다음 일반 구조식으로 나타낼 수는 있다.
Figure kpo00068
위 식에서, R16은 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬, 알케닐 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자 수는 3-6개이고 알킬 모핵 중의 탄소 원자 수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 아릴 모핵은 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자 수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵중의 헤테로 원자 또는 원자들은 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 헤테로환 모핵과 결합한 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 중에서 선정되는데, 이 R16라디칼은 각각 아미노, 플루오로, 클로로, 카르복실, 히드록시 또는 카르바모일로 임의 치환된 C1-C6알킬 ; -OR3; -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3; =O ; -NR3R4; R3CONR4- ; -NR3CO2R4; -NR3CONR3R4; -NR3SO2R4; -SR3;
Figure kpo00069
;
Figure kpo00070
; -SO3R3; -CO2R3; -CONR3R4; -CN ; 또는 1-3개의 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6알킬, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3또는 -CONR3R4(여기서, R16치환체에 관한 R3, R4및 R9는 앞에서 정의한 바와같다)중에서 선정되거나, 또는 R16은 가교결합을 이룬 폴리환기를 형성하기 위하여
Figure kpo00071
의 환에 결합된 페닐렌 또는 C1-C4알킬렌기를 나타낼 수가 있으며, 또 환 내에 최소한 한 개의 질소 원자가 포함되어 있고 환 질소를 통하여 A에 결합됨으로써 사급 암모늄기를 형성하는 모노-, 비- 또는 풀리 환상 비방향족(다른 방향족 또는 비방향으로 용융될 수도 있다) 헤테로환 라디칼을 나타낼 수도 있다. 이 헤테로환 라디칼은 포화 또는 불포화(1-2개의 이중 결합이 있음) 될 수도 있고 사급 질소 외에 최대 두 개의 헤테로 원자를 추가로 포함하는 수도 있는데, 그 추가 헤테로 원자는 O, S(O)m, N, NR15또는 NR17R18(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R15는 수소, 임의 치환된 C1-C6알킬 또는 임의 치환된 페닐이며, R17및 R18은 각각 임의 치환된 C1-C6알킬 또는 임의 치환된 페닐이다)중에서 선택된다.
바람직한 실시예에 있어서,
Figure kpo00072
은 0-2개의 이중 결합과 O, S(O)m, N, NR15또는 NR17R18을 함유하는 비방향족 4-7원, 바람직하게는 5원 또는 6원의 질소 함유 헤테로환을 나타내는데, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, R15는 수소 ; -OR3, -NR3R4, -CO2R3, =O, 페닐, 플루오로, 클로로, 브로모, -SO3R3및 -CONR3R4중에서 각각 선택된 1-2개의 치환체에 의하여 임의 치환된 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬, -OR3, -NR3R4플루오로, 클로로, 브로모, -SO3R3, -CO2R2및 -CONR3R4중에서 각각 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의 치환된 페닐이며, R17및 R18은 각각 -OR3, NR3R4, -CO2R3, =O, 페닐, 플루오로, 클로로, 브로모, -SO3R3및 -CONR3R4에서 각각 선택된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 C1-C6알킬이거나 C1-C6알킬, -OR3, -NR3R4, 플루오로, 클로로, 브로모, -SO3R3, -CO2R2및 -CONR3R4중에서 각각 선택된 1-3개의 치환체에 의하여 임의 치환된 페닐인데, 상기 NR15또는 NR17R18치환체에 관련된 R3및 R4는 R16치환체와 관련하여 정의한 바와같다. 그러한 실시예에 있어서
Figure kpo00073
의 환은 아래 열거한 치환체로부터 각각 선택된 1-3개의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
(1) 플루오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 C1-C6알킬 ;
(2) 플로오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 C2-C6알케닐 ;
(3) 플로오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 C2-C6알키닐 ;
(4) 플루오로, 클로로, 브로모, -OR3, -COR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3CO4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 C3-C6시클로알킬 ;
(5) 시클로알킬환 중의 탄소 원자 수가 3-6개이고 알킬모핵 중의 탄소 원자 수는 1-6개로서, 플루오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3및 -CONR3R4중에서 각각 선택된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 시클로알킬알킬 ;
(6) 헤테로 원자 또는 원자들은 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고, 플루오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 헤테로 아릴 ;
(7) 헤테로 원자 또는 원자들은 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고, 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개로서, 플루오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 헤테로아랄킬로서, 바람직하기로는 헤테로아릴 라디칼이 5원 또는 6원 방향족 헤테로환이고 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-2개인 헤테로아랄킬 ;
(8) 헤테로 원자 또는 원자들은 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고, 플루오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O , -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 헤테로 시클릴로서, 바람직하기로는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릴 ;
(9) 헤테로 원자 또는 원자들은 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개로서, 플루오로, 클로로, 브로모, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, =O, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COR3및 -CONR3R4중에서 각각 선정된 1-2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 헤테로시클릴로서, 바람직하기로는 5원 또는 6원의 포화 불포화 헤테로 시클릴알킬 ;
(10) 플루오로, 클로로, 또는 브로모 ;
(11) -OR3;
(12) -OCO2R3;
(13) -OCOR3;
(14) -OCONR3R4;
(15) -OSO2R3;
(16) =O ;
(17) -NR3R4;
(18) R3CONR4- ;
(19) -NR3CO2R4;
(20) -NR3CONR3R4;
(21) -NR3SO2R4;
(22) -SR3;
(23)
Figure kpo00074
(24)
Figure kpo00075
(25) -SO3R3;
(26) -CO2R3;
(27) -CONR3R4;
(28) -CN ; 또는
(29) 1-3개의 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -COR3또는 -CONR3R4로 임의 치환된 페닐.
위에서 정의한
Figure kpo00076
환은 비방향족기이다. 그러나, 이 환은 포화 또는 불포화 카르보환, 바람직하게는 C4-C7카르보환, 페닐환 O, N, S(O)m, NR15또는 NR17R18중에서 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로환 또는 불포화) 또는 O, S(O)m, N, NR15또는 NR17R18중에서 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로 방향족 환이라 할 수 있는 환으로 용융될 수 있다(위에서, m, R15, R17및 R18은 앞서의 정의와 같다).
비방향족 R14라디칼의 R16치환체는, (1) 임의 치환된 C1-C6알킬, C2-C10알케닐 C2-C10알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬 -C1-C6알킬, 페닐, 페닐 -C1-C6알킬, 페닐, -C2-C6알케닐, 페닐 -C2-C6알키닐, 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는 (2)
Figure kpo00077
환에 결합하여 가교 결합된 폴리 환상기, 예컨대 퀴뉴클리딘기를 형성하는 이가 페닐렌 또는 C1-C4알킬기이다. 헤테로아릴(헤테로아랄킬의 헤테로아릴 부분) 치환체는 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 폴리환상 방향족 헤테로환기로서, 바람직하기로는 5원 또는 6원 헤테로환, 예컨대 티에닐, 푸릴, 티아디아졸릴, 옥시디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 파리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미다지닐, 피롤릴 및 피라졸릴일 수가 있다. 헤테로시클릴( 또는 헤테로시클릴알킬의 헤테로시클릴 부분) 치환체는 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자를 함유하는 비방향족 헤테로환기로서, 바람직하기로는 5원 또는 6원 헤테로환, 예컨대 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라졸리닐 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐 및 피롤리디닐일 수가 있다.
R16치환체가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 페닐알케닐, 페닐알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬기인 경우, 이들 기는 다음 중에서 선정된 1-3개의 치환체에 의하여 임의 치환될 수 있다.
(1) 바람직하게는 1-3개의 아미노, 플루오로, 클로로, 카르복실, 히드록시 또는 카르바모일기로 임의 치환된 C1-C6알킬 ;
(2) 플루오로, 클로로 또는 브로모 ;
(3) -OR3;
(4) -OCO2R3;
(5) -OCOR3;
(6) -OCONR3R4;
(7) -OSO2R3;
(8) =O ;
(9) -NR3R4;
(10) R3CONR4- ;
(11) -NR3CO2R4;
(12) -NR3CONR3R4;
(13) -NR3SO2R4;
(14) -SR3;
(15)
Figure kpo00078
(16)
Figure kpo00079
(17) -SO3R3;
(18) -CO2R3;
(19) -CONR3R4;
(20) -CN ; 또는
(21) 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6알킬, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO3R 또는 -CONR3R4중에서 각각 선정되는 1-3개의 치환체에 의하여 임의 치환된 페닐.
전술한 R16치환체와 관련한 R3및 R4는 각각 수소 ; 탄소 원자 수가 1-10개인 알킬, 알케닐 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자 수가 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알킬시클로알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵은 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자 수는 1-6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 그리고 R16에 대하여 이미 앞에서 정의되고, 헤테로환 모핵과 결합한 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 중에서 선정되거나 또는 R3및 R4는 모두가 그 중 어느 하나에 질소 원자가 결합하여 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로(R5에 관하여 앞에서 정의한 바와 같음) 환을 형성할 수 있으며, R9는 이것이 수소 원자가 될 수 없다는 것을 제외하고는 R3과 관련하여 앞에서 정의한 바와 같다. 가장 바람직하기로는, R16치환체가 C1-C6알킬, 특히 메틸인 경우이다.
R16이 이가 페닐렌 또는 C1-C6인 경우, 그와 같은 기는
Figure kpo00080
환의 다른 원자에 결합하여 가교 결합된 폴리 환상기, 예컨대 구조식
Figure kpo00081
의 사급화된 퀴뉴클리딘을 형성한다.
본 발명의 특히 바람직한 일예에 의하면,
Figure kpo00082
환이 다음에 열거하는 라디칼 중 어느 하나가 되는 구조식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00083
Figure kpo00084
위 각 식에서, Y는 수소, C1-C6알킬, 히드록시, -SC1-C6알킬, 카르복실, 카르바모일, 클로로, 브로모, 요오드, 플루오로 또는 페닐이다.
이 중에서, 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00085
Figure kpo00086
(여기서, ｎ은 2, 3 또는 4), 더욱 바람직하기로는 A가
Figure kpo00087
또는
Figure kpo00088
가장 바람직하기로는 A가 -CH2CH2-이고, 그리고 (1) R1및 R8은 양쪽 모두가
Figure kpo00089
이거나, 또는 (2) R8은 수소이고 R1은 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00090
또는
Figure kpo00091
인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R8은 수소이고 R1은 인 화합물, 특히 순수 배치 5R, 6R, 8R을 갖는 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 일예에 의하면,
Figure kpo00092
환이 다음에 열거하는 라디칼 중 어느 하나가 되는 구조식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00093
Figure kpo00094
이 중에서, 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00095
또는
Figure kpo00096
(여기서, ｎ은 2, 3 또는 4), 더욱 바람직하기로는 A가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-,
Figure kpo00097
또는
Figure kpo00098
, 가장 바람직하기로는 A가 -CH2CH2- 이고, 그리고 (1) R1및 R8은 양쪽 모두가
Figure kpo00099
이거나, 또는 (2) R8은 수소이고 R1은 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00100
인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R8은 수소이고 R1은
Figure kpo00101
인 화합물, 특히 순수배치 5R, 6R, 8R을 갖는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일예에 의하면,
Figure kpo00102
환이 다음의 라디칼이 되는 구조식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00103
위 식에서, Y는 수소, C1-C6알킬, 히드록시, -SC1-C6알킬, 카르복실, 카르바모일, 클로로, 브로모, 요오드, 플루오로 또는 페닐이다.
이 중에서, 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00104
(여기서, ｎ은 2, 3 또는 4), 가장 바람직하기로는 A가 -CH2CH2- 이고, 그리고 (1) R1및 R8은 양쪽 모두가
Figure kpo00105
이거나, 또는 (2) R8은 수소이고 R1은 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00106
또는
Figure kpo00107
인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R8은 수소이고 R1은
Figure kpo00108
인 화합물, 특히 순수배치 5R, 6R, 8R을 갖는 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 일예에 의하면
Figure kpo00109
환이 다음의 라다칼이 되는 구조식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00110
이 중에서, 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00111
(여기서, ｎ은 2, 3 또는 4), 가장 바람직하기로는 A가 -CH2CH2-이고, 그리고 (1) R1및 R8은 양쪽 모두가
Figure kpo00112
이거나, 또는 (2) R8은 수소이고 R1은 수소
Figure kpo00113
또는
Figure kpo00114
인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R8이 수소이고 R1은
Figure kpo00115
-인 화합물, 특히 순수 배치 5R, 6R, 8R을 갖는 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 일예에 의하면, 다음 구조식의 화합물 및 이들의 약리학상 허용되는 사부가염이 제조된다.
Figure kpo00116
위 식에서,
Figure kpo00117
Figure kpo00118
이고, R2는 수소, 음하전 또는 용이하게 제거될 수 있는 공지의 카르복실 보호기인데, R2가 수소 또는 보호기로 되는 경우에는 역이온도 존재한다.
구조식(Ⅰ)의 범위 내에 드는 일정의 생성물은 광학 이성질체는 물론이고 이들의 에피머 혼합물 형태를 가질수 있다는 사실을 알 수 있다. 본 발명은 그 범위내에 그러한 모든 광학 이성질체와 그의 에피머 혼합물을 포함시키고자 한다. 예컨대, 제 6 치환치가 히드록시에틸인 경우, 그러한 치환체는 R 배치 또는 S 배치 중 어느 하나의 배치를 가질 수 있으며, 그 결과 얻는 이성질체와 그의 에피머 혼합물은 본 발명의 범위에 망라되는 것이다.
본 발명의 방법에 있어서, 카르바페넴 중간 물질(IV)는 다음 구조식(VII)의 사급 아민 티올 화합물과 반응한다.
HS-A-R14X
Figure kpo00119
(VII)
위 식에서, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 한 개 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 C2-C6알킬렌인데, 가장 바람직한 시클로펜틸렌, 시크로헥실렌 또는
Figure kpo00120
(여기서, R10, R11, R12및 R13은 각각 수소 또는 C1-C4알킬이다)이고, X 은 CI
Figure kpo00121
, Br
Figure kpo00122
, CH3SO3
Figure kpo00123
, CF3SO3
Figure kpo00124
또는
Figure kpo00125
와 같은 강산과 관련된 역음이온이며, R14는 앞에서 정의한 바와 같은 사급화 함질소 방향족 또는 비방향족헤테로환이다.
이 반응은 염기의 존재 아래 아세토니트릴, 아세토니트릴-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란-H2O, 아세토니트릴-H2O, 또는 아세톤과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 염기의 성질에 한계가 있는 것은 아니다. 그러나, 가장 양호한 결과는 디이소프로필에틸아민, 1, 8-디아자비시클로 [5.4.0]운데스-7-엔, 1, 5-디아자비시클로[4.3.0]논 -5-엔 또는 트리(C1-C4) 알킬아민(예 : 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 트리폴리아민)과 같은 비친핵성 삼급 아민염이 사용될 때 얻어진다. 중간 물질(IV)와 티올(IV)의 반응은 광범위한 온도 범위, 예를 들면 -15℃ 내지 실온까지의 온도 범위 내에서 수행할 수 있으나, 약 -15℃ 내지 +15℃, 가장 바람직하게는 0℃ 부근에서 반응시키는 것이 좋다.
사급 아민 티올(VII)과 중간 물질(IV)와의 반응에 의하여 제조된 카르바페넴 생성물은 공지의 공정에 의하여 그것과 관련되는 역이음온[예 : (C6H5O)2PO2
Figure kpo00126
, Cl
Figure kpo00127
또는 사급 티올과 관련된 음이온]을 발생하게 되는데, 이 역음이온은 이 단계에서 다른 역음이온 예컨대 더욱 약리학적으로 허용될 수 있는 역이온으로 치환시킬 수 있다. 별법으로서는, 이 역음이온은 후속되는 탈보호 공정에서 제거될 수도 있다. 사급화된 카르바페넴 화합물과 역음이온이 불용성 생성물을 형성한다면, 그 생성물은 그것이 생성되는대로 결정화시켜서 여과에 의해 순품을 수집할 수 있다.
소망하는 카르바페넴 생성물의 생성에 따라, 화합물(I')의 카르복실 보호기 R2'는 용매분해, 화학적 환원 또는 수소 첨가 반응과 같은 공지의 공정에 의하여 임의로 제거시킬 수 있다. 접촉 수지 p-니트로벤질, 벤질, 벤즈히드릴 또는 2-나프틸메틸 등의 보호기가 사용되는 경우에는, 디옥산-물-에탄올, 테트라히드로푸란-디에틸에테르-완충액, 테트라히드로푸란-인산 수소 이칼륨 수용액-이소프로판올 등의 적당한 용매 중에 들어있는 중간물질(I')를 활성탄에 담지시킨 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화팔라듐 등의 수소 첨가 촉매의 존재 아래 입력 1 내지 4기압, 온도 0℃ 내지 50℃에서 약 0.25시간 내지 4시간 처리할 수 있다. R2'가 o-니트로벤질과 같은 기일 경우에는 광분해를 통하여 보호기를 제거할 수도 있다. 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 보호기는 온화한 조건의 아연 환원법으로 제거할 수 있다. 알릴 보호기는 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 디에틸에테르와 같은 적당한 반양성자성 용매 중에서 팔라듐 화합물과 트리페닐 포스핀의 혼합물로 이루어진 촉매를 사용하여 제거할 수 있다. 이와 유사하게, 기타 공지의 카르복실 보호기는 이 분야에 숙련된 사람들에게 알겨진 방법에 의하여 제거할 수 있다. 최종적으로는, 위에서 언급한 바와같이, R2'가 생리학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르, 즉 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 피발로일 옥시메틸, 메톡시메틸 등이 되는 구조식(I')의 화합물은 이들 에스테르가 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 가수분해되는 것이므로 보호기를 제거할 필요성이 없이 숙주에 직접 투여하는 것이 가능하다.
R1및/또는 R8치환체, 또는 치환체 A에 결합된 사급화 친핵성 R14치환체가 계획은 반응 경로에 방해를 일으킬 우려가 있는 기능기를 함유하는 경우에는, 그 기능기는 공지의 보호기로 보호하였다가 후에 그 보호기를 제거함으로써 소정의 기능기를 재생시킬 수 있다는 사실을 알 수 있다. 그러한 기능기의 도입 및 제거를 위한 적당한 보호기와 공정은 이 분양의 숙련자들에게 알려져 있다.
다른 β-락탐계 항생물질의 경우에서와 같이, 구조식(I)의 화합물은 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있는데, 이 염은 본 발명의 목적상 염이 아닌 화합물과 실질적으로 동등한 것이다.
그러므로, 예컨대 R2가 음이온 하전인 구조식(I)의 화합물은 적당한 불활성 용매중에 용해한 다음 약리학적으로 허용되는 산을 등량 첨가할 수 있다. 바람직한 산부가염은 공지의 방법, 예를들면 용매 침전법, 동결법등으로 회수할 수 있다. 다른 염기성 또는 산성의 기능기가 구조식(I)의 화합물에 존재하는 경우, 약리학적으로 허용가능한 염기 부가염 및 산부가염은 공지된 방법에 따라 유사하게 제조할 수 있다.
R2가 수소이거나 음하전인 구조식(I)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염은 공지의 방법에 따라 R2가 생리학적으로 가수 분해될 수 있는 에스테르기인 대응하는 화합물로 전화시킬 수 있고, 또는 R2가 공지의 카르복실 보호기인 화합물은 R2가 수소, 음하전 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르기인 대응하는 화합물이나 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
구조식(VII)의 티올 중간 물질 중의 어떤 것은 다음 구조식(VIII a), (VIII b) 또는 (VIII c)의 술피드,
Figure kpo00128
(위 식에서, R10, R11, R12및 R13은 각각 수소 또는 C1-C4알킬)를 다음 구조식의 헤테로 방향족 아민(앞에서 정의 되었음),
Figure kpo00129
또는 다음 구조식의 비향족 헤테로환 아민(앞에서 정의되었음)
Figure kpo00130
및 강산과 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 반응은 바람직하게는 염화메틸렌, 벤젠, 크실렌, 톨루엔 등의 비극성 유기 용매인 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 수행시킬 수 있다. 아민과 술피드 시약이 액체이거나 또는 고체 아민이 액체 술피드시약에 가용성인 경우에는 용매를 추가 사용하는 일이 없이 그 반응 수행하는 것이 좋다.
그 반응에 사용되는 강산에는 특별한 제약이 없으며, 예를들면 염산, 브로모산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 무기 또는 유기강산이 사용될 수 있다.
사급 아민 티올 중간 물질(IV)의 생성은 약 -20°내지 약 100℃의 범위의 온도에서 진행될 수 있다. 바람직한 온도 범위는 약 50°내지 70℃이다.
술피드 시약, 방향족 아민 및 산의 사용량은, 술피드와 산이 거의 등량이고 아민이 과량, 예컨대 술피드 또는 산의 단위 몰당 아민을 2 또는 3몰의 비율로 하는 것이 바람직하다.
상기 사급 아민 티올 중간 물질은 이것과 관련되는 역이음이온을 갖게 되는데, 이것은 사용된 특정의, 산에 의해 좌우된다. 물론, 이 시점에서의 공지의 방법에 따라 후속되는 카르바페넴 중간 물질(IV)와의 반응에 사용하기 위한 다른 역음이온으로 대치시키는 것도 가능하다.
구조식(I)에서 R2는 수소, 음이온 하전 또는 생리학적으로 가수 분해될 수 있는 카르복실 보호기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 각종 그람양선균과 그람 음성균에 대한 우수한 항생제이며, 이들은 예컨대 생장 촉진용 동물사료 첨가제, 식품 방부제, 공업용 살균제, 예를들면 유해균의 성장을 억제하기 위한 수성 페인트 및 초지기의 백수(white water)에 있어서의 살균제, 그리고 의료기기 및 치과기기에서의 유해균의 생장을 저지하기 위한 소독제로서 사용될 수 있다. 그러나, 이들 화합물은 그람 양성 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 인간 또는 다른 동물에 있어서의 감염 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 신규한 방법에 의하여 제공되는 약리학적으로 활성인 화합물은 단독으로 사용하거나 활성의 카르바페넴 성분외에 약리학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 약제 조성물로 제형될 수 있다. 이들 화합물은 여러가지 경로, 그 중 유익하게는 경구, 국부 또는 비경구(정맥 주사 또는 근육 주사)로 투여될 수 있다. 약제 조성물은 캡슐제, 정제, 산제 등의 고형제 또는 용액제, 현탁제 또는 에멀젼과 같은 액합제로 할 수 있다. 바람직한 투여경로인 주사제는 앰플내에 단위 투여형으로 포장하거나 또는 복수 투여 용기로 포장하여 제조할 수도 있고, 현탁제, 안정제 및 분산제와 같은 제형제를 포함할 수도 있다. 이들 조성물은 직선 사용제형 또는 산균수와 같은 적당한 매체로 투여시에 재생시키기 위한 분말형(산제)으로 할 수도 있다.
투여량은 사용되는 화합물의 종류, 제제된 조성물의 종류, 투여경로, 숙주의 성질과 조건, 처치를 요하는 위치와 생체에 크게 좌우된다. 따라서 특별한 투여량과 투여 경로의 바람직한 선택은 임상 의사의 자의에 따르게 된다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물은 약 5 내지 200mg/kg 1일의 양으로 포유동물 숙주에 비경구 또는 경구 투여된다. 통상 투여는 분할량, 예를들면 1일 3 내지 4회로 행하여진다.
이하, 본 발명을 실시예로서 상술하면 다음과 같다. 그러나, 본 발명이 이를 실시예에만 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)-헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조.
A. 1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 메탄술포네이트.
Figure kpo00131
냉각하면서 피리딘(8.0ml, 0.009몰)에 메탄술폰산(1.95ml, 0.03몰)을 적가하여 제조한 피리딘 내의 피리디늄 메탄술포네이트의 현탁액에 에틸렌술피드(1.96ml,0.033몰)를 가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 55℃에서 16시간 교반하고 물 수 ml와 혼합하였다. 그 용액을 μ-본다파크(bondapak) c-18의 컬럼(40×16cm)의 상단에 도포하고 물로 그 컬럼을 용출시켰다. 관련된 분획들을 동결건조시킨 결과 무색의 시럽 6.5g(91%)을 얻었다. 그의 물성은 다음과 같았다.
ir(필름) ν max : 2300-2600(brM SH), 1635(피리디늄), 1490,1200(술포네이트),1068,1060,1045,791,780cm-1; 1Hmr(MMSO-d6)
δ: 2.32(3H,S,CH3SO3), 2.61,2.70,2.73,2.82(1H,A2B계의 A부분,SH), 3.70(2H,m[D2O사용,3.08(2H,t,J=6.5Hz],CH2S),4.76(2H,t,J=6.5Hz,CH2N+),8.19(2H,m, 피리디늄의 Hm). 8.6(1H,m, 피리디늄의 Ho), 9.08(2H,dd,J=1.4Hz, 피리디늄의 Ho) ;UV(H2O) λmax : 206(
Figure kpo00132
5230),258(
Figure kpo00133
3760)mμ.
[방법 A]
B.1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 클로리드.
Figure kpo00134
조품1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 메타술포네이트(9.4g, 0.04몰)의 수용액을 페르무티트 S-1 CI-컬럼(2.5×41cm)의 상단에 부었다. 그 컬럼을 매분 0.5ml의 속도로 물로 용출시키고, 관련된 분획을 혼합하여 동결건조시킨 결과 황색시럽 7.9kg이 생성되었다. 이 시럽은 그대로 다음 단계에서 사용하기 위한 것이다. 그 시럽의 물성은 다음과 같았다.
1Hmr(D2O)δ: 3.22(2H, m, CH2S), 4.88(m, CH2N+), 8.18(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.7(1H,m,피리디늄의 Hp), 9.0ppm(2H,m,피리디늄의 Ho).
[방법 B]
Figure kpo00135
미리 냉각시킨(얼음 욕조) 피리딘(5.6ml, 70밀리몰)에 피리딘 염산염(4.05g, 35밀리몰) 및 에틸렌 술피드(2.1ml,35밀리몰)을 가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 가열하고 75분 동안 교반하에 이상계를 얻었다. 상층은 제거하였다. 잔류하는 유층은 에테르로 세척(5×10ml)하고 고진공하에 압송하여 역시 후속 단계에서 사용할 표제 화합물(90-100%)을 얻었다.
B. 파라-니트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로리드
Figure kpo00136
아세토니트릴(20ml)중의 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵탄-2-카르복실레이트(6.09g, 17.5몰)용액을 질소 분위기하에서 +5℃로 냉각시키고 계속하여 디이소프로필메틸아민(3.65ml,21.0밀리몰) 및 디페닐클로로포스페이트(4.34ml,21.0밀리몰)로 처리하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하고, -5℃로 냉각해서 계속하여 조품 1-(2-메르캅토 에틸)피리디늄 클로리드(4.3g,24밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0ml)용액으로 처리하고, 디이소프로필에틸아민(3.65ml,21밀리몰)으로 적가 처리하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, -30℃로 냉각한 다음, 15분간 더 교반하였다. 고형물을 여별하여 냉각(-30℃) 아세토니트릴로 세척하였다. 5.77g(65%), ir(뉴졸) ν max : 3300(OH), 1775(β-락탐의 C=O), 1690(PNB 에스테르의 C=O), 1630(피리디늄), 1605(PNB의 페닐), 1515(NO2), 1335cm-1(NO2) ; 1Hmr(DMSO-d6)δ : 1.17(3H,d,J=6.1Hz,CH3CHOH), 3.2-3.75(5H,H-4,H-6,CH2S),3.75-4.5(2H,H-5,CH3CHOH),4.92(2H,brt),J=6.5Hz,CH2N+), 5.18(1H,d,J=4.9Hz,OH), 5.37(ABq의 중심, Ja,b=14.2Hz,PNB의 CH2), 7.69(2H,d,J=8.7Hz,PNB의 Ho). 8.24(d,J=8.7Hz,PNB의 Hm), 8.0-8.4(4H,PNB의 Hm, 피리디늄의 Hm), 8.66(1H,m, 피리디늄의 Hp), 9.17(2H,brd,J=5.5Hz, 피리디늄의 Ho). 상층액을 혼합하여 에테르(150ml)로 희석하였다. 상층액은 따라버리고 충분한 양의 아세토니트릴을 함유는 물(40ml)에 고무질 물질을 용해시켜서 용액을 얻고, 이 용액을 μ-본다파크C-18칼럼(3×10cm)의 상단에 도포하였다. 이 컬럼을 10% 아세토니트릴-90% 물(150ml) 및 50% 아세토니트릴-50%물(100ml) 혼합물로 용출시켰다. 관련된 분획들을 혼합해서 아세토니트릴을 진공제거후 동력건조시킴으로써 황색 분말을 얻었다. 이것의 NMR은 약간의 p-너트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트과 혼합된 표제 화합물(2 : 1)이 존재하고 있음을 나타내었다. 이 분말을 물 최소량에 녹여서 물과 함께 페르무티트 S-1CI-컬럼(1.5×21cm)에 통과시켰다. 관련된 분획들을 동결건조시켜서 표제 화합물 1.8g(20%)을 얻었다.
D. 파라-니트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐 포스페이트
Figure kpo00137
아세토니트릴(2ml)에 용해한 p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵탄-2-카르복실레이트(0.174g, 0.50밀리몰)용액을 질소 분위기 아래서 0℃로 냉각시키고 디이소프로필에틸아민(0.105ml,0.60밀리몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.124ml, 0.60밀리몰)로 연속 처리하였다.
생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 아세토니트릴(0.6ml)중의 1-(2-메르캅토에틸) 피리디늄 메탄술포네이트(0.170g, 0.72밀리몰) 용액으로 연속 처리하고 디이소프로필에틸아민(0.105ml, 0.60밀리몰)을 적가 처리하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하여 냉수(0℃)(7ml)로 희석하고 μ-본다파크 C-18컬럼(1.5×6.4cm)의 상단에 부었다. 그 컬럼은 물(75-50%)에 용해한 아세토니트릴(25-50%)의 혼합용액으로 용출시켰다. 관련된 분획들을 혼합하여 아세토니트릴을 진공하에 제거한 후 동결 건조시킴으로써 황색분말 0.33g(92%)을 얻었다. ir(XBr) ν max : 3600-3000(OH), 1765(β-락탐의 C=O), 1690(PNB의 C=O), 1625(피리디늄), 1585(페닐), 1510(NO2), 1330(NO2), 885cm-1(NO2) ;1Hmr(DMSO-d6)δ : 1.16(3H,d,J=6.2Hz,CH3CHOH), 4.87(2, brt,J=6.6Hz,CH2S), 5.37(ABq의 중심, Ja,b=14.3Hz,PNB의 CH),6.7-7.5(페닐), 7.68(d,J=8.8Hz,PNB의 Ho), 8.23(d,J=8.8Hz,PNB의 Hm), 8.0-8.3(m, 피리디늄의 Hm),8.4-8.8(1H, 피리디늄의 Hp), 9.09(2H,dd,J=6.7Hz,J=1.3Hz, 피리디늄의 Ho).
E. 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
[방법 A]
Figure kpo00138
습식 테트라히드로푸란(10ml)에 용해된 p-니트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.16g, 0.22밀리몰)의 용액에 에테르(10ml), 일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충용액(pH 7.4,16ml,0.05M) 및 활성탄에 담지시킨 10% 팔라듐 촉매(0.16g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 압력 40psi에서 수소 첨가시켰다. 두개의 층을 분리하여 유기층은 물(2×3ml)로 추출시켰다. 수용액은 혼합해서 에테르(2×10ml)로 세척하고, 미량의 유기 용매를 진공하에 제거한 후에 μ-본다파크 C-18 컬럼(1.5×6.2cm)의 상단에 부었다. 컬럼을 물로 용출시키고 관련된 분획들을 동결건조시킨 결과, 황식 분말 0.062g(84%)을 얻었다. ir(KBr) max : 3700-3000(OH), 1755(β-락탐의 C=O), 1630(피리디늄), 1590cm-1(카르복실레이트);1Hmr(D2O):1.22(3H,d,J=6.4Hz,CH3CHOH), 2.92(d,J=9.1Hz,H-4), 2.97(d,J=9.1Hz H-4),3.20(dd,J=2.5Hz,J=6.1Hz,H-6),3.44(t,J=6.0Hz,CH2S),3.93(dd,J=9.1Hz,J=2.5Hz,H-5),4.82(t,J=6.0Hz,CH2N+), 8.04(m, 피리디늄의 Hm), 8.5(m, 피리디늄의 Hp), 8.82(dd,J=3.2Hz,J=1.1Hz,피리디늄의Ho); uv(H2O)λmax:259(
Figure kpo00139
5800),296(
Figure kpo00140
7030)mμ, t1/2=13.5h(36.8℃에서 인산염 완충용액, pH 7.4중 10-4M농도에서 측정).
[방법 B]
Figure kpo00141
Figure kpo00142
일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충 용액(170ml), 0.2M,pH 7.22)에 용해한 p-니트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로리드(5.77g, 11.4밀리몰)용액에 테트라히드로푸란(30ml), 에테르(30ml) 및 활성탄에 담지시킨 10% 팔라듐 촉매(5.7g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 40psi에서 수소 첨가시키고 셀라이트 패드로 여과하였다. 패드를 물(2×15ml)로 세척하였다. 여액과 세척액을 혼합하여 에테르(100ml)로 희석시켰다. 수층을 분리하고 에테르(3×100ml)로 세척하여 유기층을 진공하에서 제거한 후에 μ-본다파크 C- 18컬럼 (4.5×20cm)의 상단에 도포하였다. 컬럼을 물로, 이어서 물 중의 1% 아세토니트릴 혼합물로 용출시켜 그 관련된 분획들을 동결 건조시킨 결과, 황색 분말 상태의 표제 화합물 2.48g(65%)을 얻었다. 분석결과는 방법 A에서 제조한 화합물의 분석 결과와 동일하였다.
[실시예 2]
3-[2-(1-(3,5-디메틸피리디늄)에틸티올]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00143
A. 1-(2-메르캅토에틸)-3,5-디메틸피리디늄 메탄술포네이트
Figure kpo00144
냉 3,5-루티딘(2.51ml, 0.022몰)에 메탄술폰산(0.65ml, 0.010몰)을 첨가하여 제조한 3,5-루티딘 중의 3,5-루티디늄 메탄술포네이트의 현탁액에 에틸렌술피드(0.655ml, 0.011몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 55℃에서 질소 분위기하에 교반하고 23℃로 냉각시켜서 물(5ml) 및 에테르(5ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하여 수층을 에테르(6×4ml)로 세척하였다. 흔적량의 에테르를 진공하에 제거하고 그 용액을 μ-본다파크 C-18 컬럼(2.5×6.0cm)의 상단에 도포하였다. 그 컬럼을 물로 용출시키고 관련된 분획들을 동결건조시켜서 무색의 시럽 2.4g(91%)을 얻었다. ir(필름) ν max : 2520(SH), 1628(피리디늄), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200(술포네이트), 1040, 938, 765, 680cm-1,1Hmr(DMSO-d6)δ : 2.31(3H,s,CH3SO3 -), 2.47(6H,s, 피리디늄의 CH3), 2.57, 2.66, 2.69, 2.78(1H,A2B계의 B부분, SH), 3.06(2H,m[D2O첨가됨(2H,t,J=6.5Hz)], CH2S), 4.65(2H,t,J=6.5Hz,CH2N+), 8.34(1H,s, 피리디늄의 Hp), 8.79(2H,s, 피리디늄의 Ho) ; uv(H2O)λmax : 271(
Figure kpo00145
4860)mμ. C10H17NO3S2. 0.5H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 44.09, H ; 6.66, N ; 5.14, S ; 23.54
실측치 : C ; 44.26, H ; 6.49, N ; 5.17, S ; 24.18
B. 파라-니트로벤질 3-[2-(1-(3,5-디메틸피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00146
질소 분위기 아래 유지된 아세토니트릴(6.0ml)중의 p-니트로벤질 6α-(1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵탄-2-카르복실레이트(0.523g, 1.50밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 디이소프로필 에틸아민(0.34ml, 1.8밀리몰)에 이어서 디페닐 클로로포스페이트(0.373ml, 1.8밀리몰)을 첨가하였다. 이반응 혼합물을 30분간 교반하고 아세토니트릴(1.9ml)중의 1-(2-메르캅토에틸-3,5-디메틸피리디늄 메탄술포네이트(0.493g, 1.87밀리몰)용액으로, 이어서 디이소프로필아민(0.314ml, 1.8밀리몰)로 처리하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 냉수(0℃,26ml)로 희석하여 μ-본다파크 C-18컬럼(7.0×3.5cm)의 상단에 발랐다. 25-50% 아세토니트릴-75-50%물 화합물로 그 컬럼을 용출시키고, 관련된 분획들을 동결건조시킴으로써 황색 분말 상태의 표제 화합물 1.01g(90%)을 얻었다. ir(KBr ν max : 3700-3100(OH), 1778(β-락탐의 C=O), 1700(PNB 에스테르의 C=O), 1635(피리디늄), 1595(페닐), 1521(NO2), 1335(NO2), 895cm-1(NO2) ;1Hmr(DMSO-d6)δ:1.16(3H,d,J=6.1Hz,CH3CHO), 2.43(s, 피리디늄에서의 CH3), 4.75(2H,m,CHN+), 5.38(ABq의 중심,Ja,b=14.3Hz, PNB의 CH2), 6.6-7.5(1 OH,m,페닐),7.70(2H,d,J=8.7Hz,PNB의 Ho), 8.0-8.5(3H,m, 피리디늄의 Hp,PNB의 Hm), 8.82(2H,s, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax=270(ε11570), 306(ε7343)mμ. C37H38N3O10SP. H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 58.03, H ; 5.26, N ; 5.48, S ; 4.18
실측치 : C ; 57.98, H ; 5.05, N ; 5.22, S ; 4.34
C. 3-[2-(1-(3,5-디메틸피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00147
습식 테트라히드로푸란(36ml)중의 3-[2-(1-(3,5-디메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.600g, 0.80밀리몰)을 에테르(36ml), 일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충용액(0.05M,pH7.4,44ml) 및 활성탄에 담지시킨 10% 팔라듐 촉매(0.60g)를 가하였다. 생성되는 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 40psi에서 수소 첨가시켰다. 유기층을 분리하여 완충용액(2×5ml)로 추출시켰다. 수층은 혼합하여 셀라이트 패드로 여과하고, 에테르(40ml)로 세척하고 압송하여 흔적량의 유기용매를 제거하여 μ-본다파크 C-18컬럼(2.5×10.0cm)의 상단에 도포하였다. 이 컬럼을 물로 용출시켜서 관련된 분획들을 동결건조시킨 결과 황색 분말 상태의 표제 화합물, 0.186g(64%)을 얻었다. ir(KBr) ν max : 3700-3100(OH), 1760(β-락탐의 C=O), 1595cm-1(카르복실레이트),1Hmr(D2O)δ : 1.21(3H,d,J=6.3Hz,CH3CHOH), 2.45(6H,s, 피리디늄에서의 CH3), 2.81(d,J=9.2Hz,H-4), 2.96(d,J=9.2Hz,H-4), 3.22(dd,J=2.6Hz,J=6.2Hz, H-6), 3.40(t,J=6.2Hz,CH2S),3.84(dd,J=9.2Hz,J=2.6Hz,H-5), 4.15(m,CH3CHOH),4.71(t,J=6.2Hz,CH2N+), 8.21(1H,s, 피리디늄의 Hp), 8.46(2H,s, 피리디늄의 Ho), uv(H20)λmax : 279(ε8345), 296(ε7714)m, [α]D 23+40.7(c 0.53,H2O), t1/2=16.9h(36.8℃에서 인산염 완충용액 pH 7.4중 농도 10-4에서 측정).
[실시예 3]
(5R,6S)-3-[[2-(3-히드록시메틸피리디노)에틸]티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00148
A. 3-히드록시메틸-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure kpo00149
트리플루오로메탄술폰산(1.327ml, 0.015몰)을 3-피리딘메탄올(2.91ml, 0.030몰)에 적가하고, 이어서 에틸렌술피드(0.89ml, 0.015몰)를 가하였다. 생성된 균질혼합물을 질소 분위기아래서 20시간 동안 50-70℃에서 가열(유욕조 사용)하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(15ml)중에 취하여 CH2Cl2(5×5ml)로 추출하였다. 수층을 진공 농축한 다음, C18역전층 컬럼에 : 도포하였다. 물로 용출시킨 다음, 관련된 분획들을 증발시킨 결과, 담황색 유상 물질이 생성되었다. 이 유상 물질을 재차 크로마토그라피하여 거의 무색의 유상 물질을 얻었다.
진공 건조(P2O5)후에, 점성유상 물질(4.50g, 94%)이 생성되었다. ir(필름) ν max : 3450(s,OH), 2560(w, SH)cm-1;1Hmr(d6-아세톤)δ : 9.10-8.05(m, 4H, 방향족), 5.01(t,J=5.5Hz,2H,N-CH2), 4.93(s,2H,-CH2OH), 4.43(br s, 1H, -OH), 3.43-3.18(m,2H,S-CH2), 2.34-2.10(m,1H,SH).
B. 파라-니트로벤질(5R,6S)-3-[2-(3-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트.
Figure kpo00150
Figure kpo00151
건식 아세토니트릴 2ml중의 p-니트로벤질(5R,6S)-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.174g, 0.50밀리몰)의 용액에 질소 분위기 아래 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.096ml, 0.55밀리몰)을 가하였다. 이어서, 디페닐 클로로포스페이트(0.114ml, 0.55밀리몰)을 적가하고 그 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 다음에, 아세토니트릴 0.50ml중의 3-히드록시메틸-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트(0.223g, 0.70밀리몰)용액을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.122ml, 0.70밀리몰)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 보존한 후에, 진공 농축시켜서 황색의 고무질 잔사를 물(고무질 물질의 용해를 용이하게 하기 위하여 충분한 양의 아세토니트릴을 첨가한다)에 취하였다. 이 용액을 C18역전층 컬럼에 도포하고 15%아세토니트릴-물 혼합물로 용출시켰다.
관련된 분획들을 동결 건조시켜서 베이지색 고체 생성물 (0.305g, 81%)을 얻었다. ir(KBr) ν max : 3420(br,OH), 1775(β-락탐 CO), 1695(-CO2PNB)cm-1;1Hmr(d6-아세톤),δ: 9.44-7.72(m,8H, 방향족), 7.22-6.91(m,10H, 디페닐포스페이트), 5.53, 5.27(ABq,J=14Hz,2H, 벤질성), 5.04(t,J=7.4Hz,2H,N-CH2), 4.75(s,2H,CH2OH), 4.5-3.1(m,8H), 1.21(d,J=6.3Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(3-히드록시메틸피리디니오)에틸]티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00152
물 5방울을 함유하는 THF 10ml중의 p-니트로벤질(5R,6S)-3-[2-(3-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.145g, 0.194밀리몰)의 용액에 인산염완충 용액(0.05M,pH 7.4) 6.0ml, 활성탄에 담지시킨 10%팔라듐 촉매 0.145g 및 에테르 10ml 를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 40psi에서 수소 첨가 [파아르(Parr)용기중에서]하고, 이어서 셀라이트패드로 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 물 및 에테르로 세척하고, 수층은 분리하여 에테르로 3회 추출하였다. 그 수용액을 이어서 0℃로 냉각시키고 pH 7.4의 완충 용액을 사용하여 pH를 7.0으로 조정하였다. 잔류하는 휘발성분을 진공제거한 다음, 수용액을 C18역전층 컬럼에 도포하고, 물로 용출시켰다. 관련된 분획들을 동결 건조하여 담황색 고체 생성물(36mg, 51%를 얻었다. 역전층 HPLC로 재정제한 결과 순수한 고체 생성물(31mg, 41%)을 얻었다. ir(KBr ν max : 3300(br,OH), 1755(β-락탐 CO), 1590(-CO2 -)cm-1;1Hmr(D2O) δ : 8.78-7.94(m,4H,방향족), 4.83(t,J=6.0Hz,2H,N-CH2), 4.83(s,2H,CH2OH), 4.16(q의 d,J=J'=6.2Hz,1H,H-1'), 3.98(t의 d,J=9.1Hz,J'=2.6Hz,1H,H-5), 3.75-3.20(m,3H), 3.20-2.65(m,2H), 1.22(d,J=6.4Hz,3H,CHMe) ; uv(H2O)λmax : 294(ε7614), 266(ε6936), nm ; t1/2(pH 7.4,36.8℃)=14.0h.
[실시예 4]
(5R,6S)-3-[2-(4-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00153
A. 4-히드록시메틸-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure kpo00154
질소 분위기 아래 0℃에서 CH2Cl210ml중의 4-피리딘메탄올(1.635g, 0.015몰)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산(1.327ml, 0.015몰)을 적가하였다. 황갈색 유상 물질을 신속히 분리하였다. 이 혼합물에 추가로 등량의 4-피리딘메탄올(1.635g, 0.015몰)을 가하고 이 유상 물질에 에틸렌 술피드(0.891ml, 0.015몰)을 가하고, 이때 얻은 균질 혼합물을 약 60℃에서 3시간 가열(유욕조에서)하였다. 이어서, 그 반응 혼합물을 물 15ml에 취하여 얻은 수용액을 CH2Cl2(5×5ml)로 세척하였다. 잔류하는 유기 용매를 진공 제거한 수용액을 C18역전층 컬럼에 도포하였다. 물로 용출시키고 이어서 관련분획들을 증발시킨 결과 유상 물질이 얻어지는데, 이것을 P2O5상에서 진공 건조시켜서 무색의 유상 물질(4.64g, 97%)을 얻었다. ir(필름)νmax : 3455(s, OH), 2565(W, SH)㎝-1:1Hmr : (d6-아세톤)δ: 9.70, 8.18(ABq,J=6.8Hz,4H,방향족), 5.03(s,2H,CH2OH), 4.96(t,J=6.5Hz,2H,N-CH2), 4.09(br,s,1H,-OH), 3.5-3.1(m,2H,S-CH2), 2.25(brs,1H,-SH).
B. 파라-니트로벤질(5R,6S)-3-[2-(4-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00155
Figure kpo00156
질소 분위기아래 0℃에서 건식 아세토니트릴 5ml중의 (5R, 6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.348g, 1.0밀리몰)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.191ml, 1.1밀리몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.228ml, 1.1밀리몰)을 적가하였다. 여기서 생성되는 황금색 용액을 0℃에서 40분간 교반하였다. 이 용액에 아세토니트릴 1ml중의 4-히드록시메틸-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트(0.447g, 1.4밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.91ml, 1.5밀리몰)을 가하였다. 이 반응 생성물에서는 적흑색 고무질 물질이 분리되었다. 0℃에서 20분 후에 그 반응 혼합물을 여과하여 진공 농축시켰다. 잔사를 최소량의 아세토니트릴-물의 혼합물(1 : 1)에 취하여 C18역전층 컬럼에 도포하였다. 컬럼을 25% 아세토니트릴-물로 용출시킨 다음 관련 분획들을 동결 건조시킨 결과, 크림색 고체 생성물(0.353g, 47%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3240(br,OH), 1775(β-락탐 CO), 1695(-CO2PNB)cm-1,1Hmr(d6-아세톤)δ : 9.24-7.84(m, 8H, 방향족), 7.4-6.9(m, 10H, 디페닐포스페이트), 5.52, 5.24(ABq, J=14Hz, 2H, 벤질성), 5.15-4.80(m, 4H), 4.45-3.05(m, 7H), 1.35(d, J=6.6Hz, 3H, CHME).
C. (5R, 6S)-3-[2-(4-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00157
인산염 완충 용액 11ml(0.05M, pH 7.4), THF 5ml 및 에테르 10ml 중의 p-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(4-히드록시메틸 피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.348g, 0.465밀리몰)과 활성탄에 담지된 10% 팔라듐 촉매(0.35g)의 혼합물을 40psi의 압력하에 1.25시간 수소 첨가 반응시켰다. 이어서, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 수층을 에테르로 세척하였다(3회). 수층의 pH를 pH 7.4의 완충 용액을 추가로 사용하여 7.0으로 조정하였다. 잔류하는 휘발성 물질은 진공 제거한 수용액을 C18역전층 컬럼에 도포하였다. 2% 아세토니트릴-물로 용출시킨 다음 동결건조하여 황갈색 고체를 얻었다. 이 고체 물질을 재차 크로마토그래피(C18역전층/H2O)하여, 목적생성물을 담황색 고체 형태(0.060g, 36%)로 얻었다. ir(KBr)νmax : 3400(br,OH), 1755(β-락탐 CO), 1590(-CO2 -)cm-1,1Hmr(D2O) δ : 8.73, 7.96(ABq, J=6.8Hz, 4H, 방향족), 4.93(s, 2H, CH2OH), 4.77(t, J=6.0Hz, 2H, N-CH2), 4.15(q의 d, J=J'=6.3Hz, 1H, H-1'), 3.96(t의 d, J=9.2Hz, J'=2.6Hz, 1H, H-5), 3.65-3.20(m, 3H), 3.13-2.62(M, 2H), 1.21(d, J=6.3Hz, 3H, CHMe) ; uv(H2O)λmax : 295(ε6880), 256(ε5595)m224(ε 8111) nm ; t1/2(pH 7.4, 36.8℃) = 14.5h.
[실시예 5]
3-[2-(2-메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00158
A. 1-(2-메르캅토에틸)-2-메틸피리디늄 메탄술포네이트.
Figure kpo00159
냉 2-메틸피리딘(2.17ml, 0.022몰)에 메탄술폰산(0.65ml, 0.010몰)을 가하여 얻은 2-메틸피리딘 중의 2-메틸피리디늄 메탄술포네이트의 현탁액에 에틸 술피드(0.655ml, 0.011몰)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 분위기 아래 55℃에서 21시간 교반한 다음 23℃로 냉각시키고 물(5ml)로 희석하였다. 그 수용액을 에테르(6×4ml)로 세척하고 흔적량의 유기 용매를 제거하여 μ-본다파크 C-18컬럼(2.5×10.0cm)의 상단에 도포하였다. 컬럼을 물로 세척하고 관련된 분획들을 동결 건조시켜서 표제 화합물 2.13g(85%)을 얻었다. ir(필름)νmax : 2520(SH), 1623(피리디늄), 1574, 1512, 1485, 1412, 1195(술폰산염), 1038cm-1,1Hmr(DMSO -d6+D2O)δ : 2.37(3H, s, CH3SO3 -), 2.83(3H, s, 피리디늄의 CH3), 3.09(2H, J=6.9Hz, CH2S), 4.71(2H, t, J=6.9Hz, CH2N+_, 7.93(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.44(1H, m, 피리디늄의 Hp), 8.89(1H, m, 피리디늄의 Ho) ; uv(H2O)λmax : 266(ε3550)mμ.
B. 파라-니트로벤질3-[2-(1-(2-메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00160
질소 기류하에 보존된 아세토니트릴(6ml)중의 p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.523g, 1.50밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.80밀리몰) 및 디테닐 클로로포스페이트 순으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 아세토니트릴(18ml)중의 1-(2-메르캅토에틸)-2-메틸피리디늄 메탄술포네이트(0.530g, 2.16밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 냉수(0℃, 26ml)로 회석하고 μ-본다파크 C-18컬럼(3.5×7.0㎝)의 상단에 도포하였다. 이 컬럼을 25%아세토니트릴-75% 물과 50%아세토니트릴-50%물의 혼합물로 용출시키고 관련된 분획을 동결건조시킨 결과 황색 분말 형태의 표제 화합물 1.06(96%)이 생성되었다. ir(KBr)νmax : 3650-3100(OH), 1770(C=0 of β-락탐), 1695 및 1690(C=0 of PNB에스테르), 1630(피리디늄), 1595(페닐), 1518(NO2), 1335(NO2), 890㎝-1(NO2) ;1Hmr(DMSO,d6)δ : 1.15(3H,d,J=6.1Hz,CH3CHOH), 2.87(s, 피리디늄의 CH3), 3.6-4,4(2H,m, H-5, CH3CHOH), 4.75(2H,m,CH2N+), 5.37(ABq의 중심 J=14Hz, PNB의 CH2), 6.5-7.4(10 H,m,페닐), 7.70(2H,d,J=8.8Hz, PNB의 Ho), 8.0(2H,m,피리디늄의 Hm), 8.24(2H,d,J=8.8Hz,PNB의 Hm), 8.50(1H,m, 피리디늄의 Hp), 8.95(1H, brd, J=6.1Hz,피리디늄의 Ho) ; uv(H2O) λmaz : 265(ε11990), 314(ε 8020)mμ.
C. 3-[2-(1-(2-메틸피리늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트.
Figure kpo00161
Figure kpo00162
습식 테트라히트로푸란(34ml)중의 p-니트로벤질 3-[2-(1-(2-메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0.]헵트-2-엔-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.66g, 0.90밀리몰)의 용액에 에테르(34ml), 일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충 용액(0.15M, 16.5ml, pH 7.22) 및 활성탄에 담지시킨 10% 팔라듐(0.66g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 40psi에서 수소 첨가 반응시켰다. 유기층을 분리해서 완충 용액(2×6ml)로 추출시켰다. 수층은 합해서 셀라이트 패드로 여과하여 에테르(40ml)로 세척하고 흔적량의 유기용매를 제거한 후에 μ-본다파크 C-18의 컬럼(2.5×10㎝)의 상단에 도포하였다. 그 컬럼을 몰로 용출시키고 관련분획들은 동결 건조시킴으로써 황색 분말 형태의 표제 화합물 0.098g(31%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3650-3100(OH), 1755(β-락탐의 C=O), 1630(피리디늄), 1595㎝-1(카르복실레이트) ;1Hmr(D2O) δ : 1.20(3H,d,J=6.3Hz, C[H]2CHOH), 2.87(s, 피리디늄의 CH3), 2.7-3.1(5H,H-4, 피리디늄의 CH3), 3.1-3.7(3H,m,CH2S, H-6), 3.90(dd, J=9.1Hz, J=2.6Hz, H-5), 3.1(m,CH3CHOH), 4.78(t, J=6.2Hz, CH2N+), 7.8(2H,m,피리디늄의 Hm), 8.3(1H,m, 피리디늄의 Hp), 8.65(1H,m, 피리디늄의 Ho) ; uv(H2O) λmaz : 268(ε9350), 296(ε 8840)mμ,[α]D 23+41°(c0.5 H2O), t1/2=15.0h(36.8℃에서 pH의 인산염 완충 용액중 농도 10-4M에서 측정).
[실시예 6]
3-[2-(1-(4-메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00163
A. 1-)2-메르캅토에틸)-4-메틸피리디늄 메탄술포네이트.
Figure kpo00164
냉각 보존된 4-피콜린(2.14ml, 0.022몰)에 메탄술폰산(0.65ml, 0.101몰)을 가하여 조제한 4-피콜린중의 4-피콜늄 메탄술포네이트의 현탁액에 에틸렌 술피드(0.655ml, 0.011몰)을 참가하였다. 그 반응 혼합물 55℃에서 24시간 질소 분위기하에 교반하고 23℃로 냉각하여 물(5ml) 및 에테르(10ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하여 수층을 에테르(5×5ml)로 세척해서 흔적량의 유기 용매를 감압제거하고 μ-본다파크 C-18 컬럼(2.5×10㎝)의 상단에 도포하였다. 컬럼을 15% 아세토니트릴-85%물의 혼합물로 용출시켜 관현된 분획들을 동결 건조시킴으로써 무색의 시럽상 물질 2.66g(100%)을 얻었다. ir(필름) νmax : 2500(SH), 1640(피리디늄), 1572, 1520, 1478, 1200(술포네이트), 1040, 833 및 768㎝-1;1Hmr(DMSO-d6) δ : 2.31(3H,s,CH3SO3-) ; 2.62(s, 피리디늄의 CH3), 2.2-2.9(4H,SH, 피리디늄의 CH2), 3.04(2H,m,CH2S), 4.68(2H, t, J=6.4Hz, CH2N+), 8.01(2H,d,J=6.4Hz, 피리디늄의 Hm), 8.89(2H, d, J=6.6Hz, 피리디늄의 Ho), uv(H2O) λmax : 256(ε4100), 221(ε7544) mμ.
B. 1-(2-메르캅토에틸)-4-메틸피리디늄 P-톨루엔 술포네이트
Figure kpo00165
벤젠(6.5ml)중의 p-톨루엔술폰산(1.72g, 0.01몰)에 4-피콜린(1.17ml, 0.012몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 아래 23℃에서 30분간 교반하고 에틸렌 술피드(0.65ml, 0.011몰)를 더 가하고 75℃에서 24시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 물(5ml) 및 에테르(8ml)로 희석하였다. 수층을 분리해서 에테르(3×8ml)로 세척하였다. 미량의 유기 용매를 진공제거하고 물을 용출 용매로 하는 μ-본다파크 C-18에서 크로마토그라피 하여 무색 시럽 상태의 목적 화합물 2.94g(90%)을 얻었다.
ir(필름)νmax : 2510(SH), 1640(피리디늄), 1595, 1582, 1475, 1200(술포네이트), 1031, 1010, 818㎝-1 1Hmr(DMSO-d6) δ : 2.29(3H,s,피리디늄의 CH3) ; 2.61(s,CH3페닐), 2.4-2.8(4H,SH,CH3ph), 3.03(2H,m, D2O의 첨가로 3.04에서 t, J=6.4Hz이 발생, CH2S), 4.68(2H, t, J=6.4Hz, CH2N+), 7.11, 7.49(4H, 2d, J=7.9Hz, 페닐), 8.00(2H,d,J=6.5Hz, 피리디늄의 Hm), 8.89(2H,d, J=6.5Hz, 피리디늄의), uv(H2O)λmax : 256(ε4315), 222(ε17045) mμ.
C. 파라-니트로벤질 3-[2-(1-(4-메틸피리디늄))에틸티오]-6β-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00166
Figure kpo00167
질소 분위기 아래 보존된 아세토니트릴(6ml)중의 p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비스클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.522g, 1.5밀리몰)의 냉각(0℃) 용액에 디이소프로필아민(0.314ml, 1.8몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.373ml, 1.9밀리몰)의 순으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45분간 교반하고 아세토니트릴(1.8ml)중의 1-(2-메르캅토에틸)-4-메틸피리디늄 메탄술포네이트(0.539g, 2.16몰)의 용액과 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8몰)의 순으로 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 냉수(0℃, 24ml)로 희석하여 μ-본다파트 C-18의 컬럼(2.5×8.5㎝) 상단에 도포하였다. 컬럼을 처음에는 25% 아세토니트릴-75%물의 혼합물, 이어서 50% 아세토니트릴-50% 물의 혼합물로 용출한 다음 관련되는 분획들을 동결건조하여 황색 분말 형태의 표제 화합물 0.91g(83%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3700-2800(OH), 1700(β-락탐의 C=O), 1700(PNB 에스테르의 C=O), 1640(피리디늄), 1595(페닐), 1520(NO2), 1340(NO2), 890㎝-1(NO2) ,1Hmr(DMSO,d6)δ : 1.16(3H,d,J=6.2Hz,CH3CHOH), 2.61(s, 피리디늄의 CH3), 3.1-3.7(3H,m, H-6, CH2S), 3.7-4.4(2H,m,H-5CH3CHOH), 4.79(2H, brt,J=6.3Hz, CH2N+), 5.17(d,J=4.9Hz, OH), 5.37(ABq의 중심 J=14.1Hz PNB의 CH2), 6.7-7.4(10H,m,페닐), 7.69(2H, d,J=8.8Hz, PNB의 HO), 8.00(2H,d,J=6.5Hz, 피리디늄의 Hm), 8.23(2H, d,J=8.8Hz, PNB의 Hm), 8.92(2H, d, J=6.5Hz, 피리디늄의 HO), uv(H2O) λmax : 262(ε10833), 311(ε9670) mμ.
C36H36N3O10SP.1.5H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 56.84, H ; 5.17, N ; 5.52, S ; 4.21
실측치 : C ; 56.89, H ; 5.13, N ; 5.19, S : 4.41
D. 3-[2-(1-(4-메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00168
Figure kpo00169
습식 테르라히드로푸란(30ml)중의 p-니트로벤질 3-[2-(1-(4- 메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.(0.587g, 0.80밀리몰)의 용액에 에테르(30ml), 일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충 용액(0.15M, 14.7ml, pH 7.22) 및 활성탄에 담지시킨 10% 팔라듐 촉매(0.59g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 1.25시간 동안 40psi에서 수소 첨가 반응시켰다. 유기층을 분리하여 상기 완충 용액(2×6ml)로 추출시켰다. 수층을 혼합하여 셀라이트 패드로 여과하여 에테르(3×20ml)로 세척하여 흔적량의 유기 용매를 제거하고 μ-본다파크 C-18의 컬럼(2.5×10㎝)의 상단에 도포하였다. 그 컬럼을 물로 용출시키고 관련분획들을 동결 건조시킴으로써 황색 분말 상태의 표제 화합물 0.136g(49%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3700-3000(OH), 1770(C=O of B-lactam),1642(피리디늄), 1592㎝-1(카르복실레이트) ;1Hmr(D2O) δ : 1.19(3H,t,J=6.3Hz,CH3CHOH), 2.59(3H,s, 피리디늄의 CH3), 2.84,(d,J=9.1Hz, H-4), 2.90(d, [J]=9.1Hz, H-4), 3.0-3.6(3H,m,CH2S, H-6), 3.86(dd, J=9.1Hz, J=2.6Hz, H-5), 4.12(m, CH3CHOH), 4.5-4.9(CH2N×masked by HOD), 7.80(2H,d,J=6.6Hz, 피리디늄의 Hm), 8.58(2H,d, [J]-6.6Hz, 피리디늄의 HO), uv(H2O) λmax : 256(ε5510), 262(ε 5360), 296(ε7050)m,[α]D 23+20.8°(c.0.48, H2O), t1/2=12.8h(36.8°의 인산염 완충 용액중 10-4M의 농도에서 측정).
[실시예 7]
(5R)3-[2-(4-메틸티오피리디니오)에틸티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 제조.
Figure kpo00170
A. 4-메틸티오피리딘(이 화합물의 제조법은 킹 및 웨어에 의하여 J.Chem Soc. 873(1939)에 보고되어 있는데, 여기서는 상기 문헌에 기재된 공정에 따른다)
Figure kpo00171
4-메르캅토피리딘(5.55g, 50.0밀리몰 ; Aldrich을 비등 중인 무수 EtoH(50ml)에 용해시켰다. 불용성 물질은 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 여맥은 가열하여 재용해시키고, 대략 50℃로 냉각되었을 때 요오드화메틸(3.17ml, 51.0몰, Aldrich)을 한꺼번에 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각하여 결정화를 일으켰다. 고체를 여과한 결과, 요오드산염 형태의 표제 화합물 6.77g(26.7 밀리몰, 수율 53%)을 얻었다.1Hmr(D2O) δ : 2.70(3H,s-SCH3) 및 7.65-7.77-8.35-8.48ppm(4H, A2B2형, 방향족 -Hs) ; ir(뉴졸) νmax : 1615, 1585(방향족) 및 780㎝-1; uv(H2O)λmax : 227(ε2.02×104) 및 298nm(ε1.64×10-4).
상기 염산염(6.33g, 25.0밀리몰)을 물(40ml)에 용해하고 불용 물질을 제거하여 물(10ml)로 세척하였다. 여과액에 0°-5℃에서 NaOH과립(5g)을 첨가하여 수층을 NaCl로 포화시키면서 Et2O(3×25ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합해서 식염수로 세척하고(2회), 건조(MgSO4)하여 증발시킴으로써 유상 물질인 표제 화합물 2.92g(2.34 밀리몰, 총수율 50%)를 얻었다.
1Hmr(CDCl3) δ : 2.48(3H,s-SCH3) 및 7.03-7.13-8.38-8.48ppm(4H, A2B2형, 방향족 -Hs) ; ir(필름) νmax : 1580 및 800㎝-1.
B. 4-메틸티오-N-(2-메르캅토에틸)피리디늄 메탄술포네이트.
Figure kpo00172
4-메틸티오피리딘(2.75g, 22.0밀리몰)을 메탄술폰산(사용전에 증류시킨 것)(0.65ml, 10.5밀리몰)에 얼음욕 내에서 냉각시키면서 서서히 첨가하였다. 고체 생성물에 에틸렌 술피드(사용전에 증류시킨 것)(0.65ml, 11.0 밀리몰, Aldrich)를 가하고 이 때의 혼합물을 50-60°에서 21시간 가열하였다. 반응이 진행됨에 따라, 고체는 용해된다. 냉각 후에, 그 반응 혼합물을 물(5ml)에 용해하고, Et2O(5×4ml)로 세척하였다. 혼탁된 수층을 셀라이트로 여과하고, 여액은 역전층 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(C18μ-본다파크 10g)에 의하여 물을 용출 용매로 사용하여 정제하였다. 각 분획물을 10ml씩 수집하였다. 분획물 2 및 3을 혼합하여 역전층 컬럼으로 재차 정제하였다. 분획물 2로부터 점성의 유상 물질 형태의 표제 화합물 1.258g(4.48 밀리몰, 수율 42.6%)을 얻었다.1Hmr(DMSO-d6, CFT-20) δ : 2.32(3H,s,MeSO3 -), 2.72(3H,s-SMe), 2.68(1H,m, SH), 2.9-3.2(3H,m,-CH2S-), 4.59(2H,t,J=6.4Hz,-CH2N+), 7.97(2H, "d", J=7.2Hz, 방향족 Hs) 및 8.72ppm(2H, "d", J=7.2Hz, 방향족 Hs) ; ir(neat)νmax : 1630, 1200(br, -SO3 -), 7.85 및 770㎝-1.
C. (5R) p-니트로벤질 3-[2-(4-메틸티오피리디노)에틸티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로리드.
Figure kpo00173
Figure kpo00174
CH3CN(5R)p-니트로벤질 3,7-디옥소-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-(2R)-카르복실레이트(475mg, 1.36밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.24ml, 1.4밀리몰)을 용해한 용액에 질소 분위기 아래 0°-5℃에서 디페닐 클로로포스페이트(0.29ml, 1.41밀리몰)을 가하였다. 이 혼합물을 0°-5℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 CH3CN(1.5ml)중에 4-메틸티오-N-(2-메르캅토 에틸) 피리디늄 메탄술포네이트(678mg, 1.45밀리몰 ; 순도 60%)가 현탁된 유상 현탁액 및 디이소프로필에틸아민(0.24ml, 1.4밀리몰)의 순으로 첨가하였다. 그 혼합물을 0°-5℃에서 1시간 교반하였다. 상기 염기의 첨가 직후에 황색 침전이 생성되었다. 침전을 여과하여 냉 CH3CN(3ml)으로 세척하여 황색 고체 생성물 413mg을 얻었다. 이것을 10% MeOH수용액(5ml)중에서 분쇄하여 백색 결정질의 표제 화합물 341mg(0.618밀리몰, 수율 45.4%)을 얻었다. 융점 118°-120℃ ;1Hmr(DMSO-d6,CFT-20)δ : 1.16(3H,d,J=6.1Hz,1'-CH3), 2.72(3H,s, -SCH3), 3.1-3.7(5H,m), 3.7-4.3(2H,m), 5.20-5.35-5.40-5.55(2H,m), 4.71(2H,t,J=6.3Hz,-CH2H+), 5.15(1H, d,J=4.9Hz, OH), 5.20-5.35-5.40-5.55(2H,ABq,CO2CH2-At), 7.70(2H,"d"J=8.8Hz,니트로페닐-Hs), 7.97(2H, d,J=7.0Hz, 피리디니오- Hs), 8.25(2H,"d",J=8.8Hz, 나트로페닐-Hs), and 8.76ppm(2H, "d",J=7.1Hz,피리디니오-Hs) ; ir(뉴졸)νmax : 3250(OH), 1775(β-락탐)1700(에스테르) 및 1625㎝-1(피리디니오) ; uv(무수 EtOH)λmax : 308nm(ε4.47×104) : [α]D 23+24.8(c 0.5, MeOH).
C24H26N3O6S2Cl. H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 50.56, H ; 4.95. N ; 7.37
실측치 : C ; 50.63, H ; 4.72, N ; 6.89
D. (5R) 3-[2-메틸티오피리디니오)에틸티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00175
(5R)p-니트로벤질 3-[2-(4-메틸티오피리디니오)에틸티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트 클로리드(380mg, 0.688밀리몰)를 THF(31.5ml) 및 pH 4.0의 인산염 완충 용액(31.5ml, 0.05M ; Fisher)에 녹이고, Et2O(31.5ml)로 희석하였다. 이 용액을 10% Pd-C(380mg, Engelhard)과 혼합하여 실온 30 Psi에서 1시간 동안 파아르 진탕기에서 수소 첨가 반응시켰다. 수층을 셀라이트 패드에 통과시켜 촉매를 제거하고, 셀라이트 패드를 물(2×5ml)로 세척하였다. 여과액과 세척액을 혼합하여 Et2O(2×30ml)로 세척하였다. 수층으로부터 모든 유기 용매를 제거하고 물을 용출제로 사용하는 역전층 컬럼 크로마토그라피 (C18μ-본다파크, 13g, Waters Associates)로 정제하였다. 370nm uv흡수대역을 갖는 분획들을 수집하고 (약 11) 동결 건조시킴으로써 황색 분말 형태의 표제 화합물 127mg(0.334mg, 수율 48.5%)을 얻었다.1Hmr(D2O, CFT-20) δ : 1.20(3H, d,J=6.4Hz, 1'-CH3), 2.64(3H,s,-SCH3), 2.81(2H,m,-SCH2-), 3.19(1H, dd, J6-1'=6.1Hz, J6-5=2.6Hz, 6-H), 3.32(2H,dd,J=11Hz, J=5.5Hz, 4-Hs), 3.92(1H,dt,J=9.2Hz, J5-6=2.6Hz, 5-H), 4.1(1H,m, 1-H), 4.61(2H, t, J=5.9Hz, -CH2N+), 7.70(2H, "d", J=7.1Hz, 방향족-Hs), 및 8.40ppm(2H, "d", J=7.1Hz, 방향족 -Hs) ; ir(KBr, disc)νmax : 3400(OH), 1750(β-락탐), 1630(피리디늄) 및 1590㎝-1(카르복실레이트) ; uv(H2O) λmax : 231(ε9800) 및 307nm(ε25000) ;[α]D 23+3.14(c 0.5, H2O).
[실시예 8]
3-[2-(3-메톡시-1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1'-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00176
A. 1-(2-메르캅토에틸)-3-메톡시피리디늄 메탄술포네이트.
Figure kpo00177
미리 냉각시켜 둔 (5℃) 3-메톡시피리딘(688mg, 6.4밀리몰)에 메탄술폰산(0.216ml, 3.05밀리몰) 및 에틸렌 술피드(0.19ml, 3.2밀리몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 18시간 가열하고 20℃로 냉각한 다음 물(10ml)로 희석하여 에테르(3×10ml)로 세척하였다. 수층을 15분간 고진공 처리하고 C18역전층 컬럼에 통과시켰다. 표제 화합물을 물로 용출시켰다. 관련 분획들을 혼합하고 고진공 아래 증발시켜서 목적하는 티올(61.6mg, 수율 76.3%)을 얻었다. ir(CH2Cl2) νmax : 2550(w,SH) 및 1620, 1600, 1585cm-1(m, 방향족),1Hmr(DMSO-d6)δ : 8.90-7.90(4H,m,방향족C-H), 4,72(2H,t,J=6.6Hz,CH2N+), 4.01(3H,s,CCH3), 3.5-3.0(m, 숨겨있는 CH2S), 2.66(1H, dd, J=9.5Hz, SH) 및 2.31ppm(3H, s, CH3SO3 -).
B. 파라-니트로벤질 3-[2-(3-메톡시-1-피리디늄 클로리드) 에틸티오]-6α]-[1'-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실리에트
Figure kpo00178
아세토니트릴(12ml)중의 p-니트로벤질 6-[1'-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.04g, 3밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 디이소프로필에틸아민(0.63ml, 3.6밀리몰) 및 디페닐클로로포스페이트(0.75ml, 3.6밀리몰)을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 이 때 생성되는 에놀 포스페이트를 CH3CN(7ml)중의 1-(2-메트캅토에틸)-3-메톡시피리디늄 메탄술포네이트(1.14g, 4.30밀리몰)의 용액과 디이소프로필에틸아민(0.63ml, 4.30몰)로 처리하고, -10℃로 30분간 냉각시켰다. 이 혼합물에서 침전되는 고체를 여별하여 냉각 아세토니트릴(2ml)로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물(1.32g, 수율 82%)을 얻었다. ir(뉴졸)νmax : 3320(m,OH),1780, 1765(s,β-락탐 C=O), 1700, 1695(m, 에스테르 C=O) 및 1520㎝-1(s, NO2) ;1Hmr(DMSO d6)δ : 9.01(1H,bs,H,-3방향족), 8,75(1H,bd,J=5.4Hz,H-6방향족), 8.37-7.95(4H,m,H-방향족), 7.70(2H, d,J=7.7Hz,H-방향족), 5.37(2H,ABq의 중심, J=13Hz, CH2PNB), 5.17(1H, d,J=4.9Hz, OH), 4.87(2H, t,J=6.3Hz,CH2-N+), 4.35-3.75(2H,m, H-5 및 H-1'), 4.00(3H, s, CCH3) 3.56(t부, J=6.3Hz, CH2S), 3.5-3.20(3H,m, H-6, H-3) 및 1.16ppm(3H, d,J=6.1Hz, CH3CHO).
C. 3-[2-(3-메톡시-1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1'-(R)-히도록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00179
THF(25ml), 에테르(25ml) 및 pH7.4인산염 완충용액(0.1M,25ml)의 혼합물 중에 p-니트로벤질 3-[2-(3-메톡시-1-피리디늄 클로리드)에틸티오]-6α-[1'-(R)히드록시에틸]-7-옥시-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(600mg, 1.12밀리몰)를 용해시킨 용액을 파아르 진탕기에서 10% Pd-C촉매(1.1g) 존재하에 40Psi에서 1시간 수소 첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 수층을 #52경질 여과지에 통과시켜 여과하였다. 그 수층을 에테르(2×20ml)로 세척하고, 진공 처리한 다음 실리카 겔 역전층 컬럼에 통과시켰다. 표제 화합물을 2 및 5%아세토리트릴을 함유하는 물로 용출시켰다. 관련 분획들을 합하여 동결건조시킨 결과 황색 고체가 얻어지는데, 이를 HPLC로 재정제하여 페넴 카르복실레이트(150mg, 38%)를 얻을 수 있었다. ir(뉴졸)νmaz : 1750(s,β-락탐 C=O) 및 1580㎝-1(s, 카르복실레이트) ;1Hmr(D2O) δ : 8.55-8.30(2H,m,H-2, H-6 방향족) ; 8.17-7.75(2H, m, H-3, H-4 방향족), 4.77(2H, t, J=5.9Hz, CH2N+), 4.10(1H, 5선부, J=6.3Hz, H-1') 3.97(3H,s,CCH3), 3.85, 3.82(2선, dt의 부, J=2.6Hz, H-5부) 3.42(2H,t,J=5.9Hz,CH2-S), 3.25(1H,dd,J=6.1Hz, J=2.6Hz, H-6), 2.99-2.60(2H, 6H-4부) 및 1.20ppm(3H,d,J=6.4Hz,CH3) ; uv(H2O,c 0.05)λmax : 290(ε10517), 223(ε6643) ; t1/2(0.1M pH 7.4 인산염 완충액 37℃)20h.
[실시예 9]
(5R,6S)-3-[2-(3-메틸티오피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00180
A. 3-메틸티오-1-(2-메르캅토)피리디늄 클로리드.
Figure kpo00181
에테르 10ml중에 용해된 3-메틸티오피리딘[제이. 에이. 졸테비이즈 및 시이, 니시의 방법으로 제조됨, J.Org.Chem. 34,765[1969](2.00g, 0.016몰)의 용액에 1N-HCl 15ml를 첨가하고 그 혼합물을 충분히 진탕시켰다. 수층을 분리하여 에테르 10ml로 세척한 다음 증발시켰다. 이어서, 잔류하는 염산염을 진공 건조(P2O5)시켜 백색 고체 물질을 얻었다. 이 고체 염산염에 3-메틸티오피리딘(1.88g, 0.015몰) 및 에틸렌 술피드(0.89g, 0.015몰)를 가하고, 이때의 혼합물을 질소 분위기 아래에서 15시간 동안 가열(유욕조)하였다. 그 결과, 약간 혼탁된 유상 물질이 얻어지는데, 이것을 물 125ml에 취하여 CH2Cl2로 세척하였다. 이 수용액을 약 25ml까지 농축시키고, 이어서 아세토니트릴 수적을 첨가하여 그 혼합물이 균질화 되도록 하였다. 이때 생성되는 수용액을 C18역전층 컬럼 도포하였다. 물로 용출시킨 다음 관련 분획들을 증발시켜 담황색의 점성을 가진 유상생성물(2.66g,80%)을 얻었다. ir(film)νmax : 2410(br, -SH)㎝-1;1Hmr(d6-DMS)+D2O)δ : 8.88-(m,4H,방향족), 4.70(t, J=6.5Hz, 2H, N-CH2) 3.08(비대칭 t, J=6.5Ha,2H,S-CH2), 2.64(s,3H,S-Me).
B. p-니트로프로필(5R,6S)-3-[2-(3-메틸티오피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로리드
Figure kpo00182
건조 아세토니트릴 7ml에 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.522g, 1.50밀리몰)이 용해된 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.287ml, 1.65밀리몰)을 적가하였다.
생성된 황갈색 용액 디페닐 클로로포스페이트(0.342ml, 1.65밀리몰)을 적가하고, 그 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 보존하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(0.313ml, 1.80밀리몰)을 적가한 다음, DMF 0.7ml중에 3-메틸티오-1-(2-메트캅토에틸)피리디늄 클로리드(0.398ml, 1.80밀리몰)이 용해된 용액을 적가하였다. 첨가 조작이 완료된 잠시 후에, 반응 혼합물에서 분리된 침전을 재차 -10℃에서 10분간 더 냉각하여 오랜지색 고형체를 얻었다. 이어서, 이 고형체를 아세토니트릴로 분쇄하고 전사를 여과로 수집하였다. 이 잔사를 처음에는 아세토니트릴로, 다음에는 아세톤으로 세척하고 최종에는 진공건조 시켜서 크림색 고체 생성물(0.455g,55%)을 얻었다. 여액은 혼합해서 증발시켜 황색 유상물질을 얻고, 이것을 최소량의 아세토리트릴에 놓여 0℃에서 30분간 냉각시켰다.
이 혼합물을 여과하여 담황색 고체 생성물 0.139g을 더 얻었다. 총수 득량은 0.594g(72%)이었다. ir(KBr)νmax : 3345(br,-OH), 1770(β-락탐 CO), 1680(-CO2PNB)㎝-1;1Hmr(d6-DMSO)δ : 8.98-7.96(m, 4H, 피리디늄 방향족), 8.20-7.65(ABq, J=7.0Hz, 4H, PNB방향족), 5.53-4.80(m, 4H), 4.3-3.7(m, 2H), 3.6-3.25(m, 6H), 2.66(s, 3H,S-Me), 1.16(d,J=6.0Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(3-메틸티오피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00183
Figure kpo00184
p-니트로벤질(5R,6S)-3-[2-(3-메틸티오 피리디니오)에틸티오]-6-(1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로리드(0.551g, 1.0밀리몰)과 10% Pd-C촉매(0.55g) 및 인산염 완충 용액(0.55M, pH7.4) 25ml의 혼합물에 THF 5ml와 에테르 25ml를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과 케이크를 물 및 에테르로 세척하였다. 수층을 0℃로 냉각 시키고, 포화 NaHCO3수용액으로 pH를 7.0으로 조정하였다. 이 용액을 C18역전층 컬럼에 도포하였다. 물로 용출시키고 관련 분획들을 동결 건조시켜서 밝은 황색 고체 0.25g을 얻었다. 이 물질을 역전층 HPLC로 재정제하여 담황색 고체 생성물(0.210g,55%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3400(br,-OH), 1755(β-락탐 CO), 1590(-CO2 -)㎝-1;1Hmr(D2O)δ : 8.60-7.76(m, 4H, 방향족), 4.76(t,J=5.8Hz, 2H, N-CH2) 4.13(d of q,J=J'=6.3Hz, 1H, H-1'), 3.95(d of t, J=9.0Hz, J'=2.8Hz, 1H, H-5), 3.45-2.75(m, 5H), 2.59(s, 3H, S-Me), 1.20(d,J=6.4Hz, 3H, CHMe), uv(H2O)λmax : 296(ε8509), 273(ε13005), 231(ε11576)nm, t1/2(pH 7.4, 36.8℃)20h.
[실시예 10]
3-[2-(1-2,6-디메틸피리디늄)에틸티오]-6α-(1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00185
A. 1-(2-메르캅토에틸)-2,6-디메틸피리디늄 메탄술포네이트.
Figure kpo00186
2,6-디메틸피리딘(19.2ml, 0.165몰) 및 메탄술폰산(3.27ml, 0.050몰)의 혼합물을 15분간 교반하고 에틸렌으로 처리하여 질소 분위기 아래서 42시간 동안 100℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르(45ml) 및 물(30ml)로 희석하였다. 두개의 층을 분리하여 유기층을 물(2×5ml)로 추출하였다.
수층을 혼합하여 셀라이트 패드로 여과하고 에테르(2×15ml)로 세척한 다음, 흔적량의 잔류 유기용매를 제거하여 μ-본다파크 C-18컬럼(3.0×12㎝)의 상단에 도포하였다. 3% 아세토니트릴-97%물의 혼합물로 용출시키고 관련 분획들을 동결 건조시켜서, 시럽 상태의 불순한 표제 화합물 2.5g을 얻었다. 이것을 HPLC(μ-본다파크 C-18)로 재정제하여 표제화합물 0.90g(7%)을 얻었다. ir(film)νmax : 2520(SH), 1640, 1625(피리디늄), 1585, 1490, 1200㎝-1(술포네이트),1Hmr(DMSO-d6+D2O)δ : 2.36(3H, s, CH3SO3 -), 4.62(2H, m, CH2N+), 7.74(2H,m, 피리디늄의 Hm), 8.24(1H,m, 피리디늄의 Hp), uv(H2O)λmax : 272(4080)mμ.
B. 파라-니트로벤질 3-[2-(1-(2,6-디메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00187
질소 분위기 아래 유지된 아세토니트릴(6ml)중의 p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.65g, 1.89밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 디이소프로필에틸아민(0.394ml, 2.26밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고 냉수(0℃, 27ml)로 희석하여 μ-본다파크 C-18의 컬럼(2.5×9.0㎝)의 상단에 도포하였다. 아세토니트릴-물 혼합물로 용출시키고 관련분획을 동결 건조하여 표제 화합물 0.92g(65%)를 얻었다. ir(KBr)νmax : 3700-3000(OH), 1765(β-락탐의 C=O), 1690(PNB 에스테르의 C=O), 1620(피리디늄), 1590(페닐), 1517(NO2), 1330(NO2), 880㎝-1(NO2),1Hmr(DMSO, d6)δ : 1.15(3H,d,J=6.2Hz,CH3CHOH), 2.7-3.7(11H,CH2S, 피리디늄의 2-CH3,H-4,H-6), 3.7-4.4(2H,CH3CHOH,H-5), 4.7(2H,m,CH2N+), 5.14(1H,d,J=4.5Hz,OH), 5.37(ABq의 중심 J=13.2Hz,PNB의 CH2), 6.7-7.5(10H,m, 페닐), 7.5-8.7(7H, 피리디늄 PNB의 H's)uv(H2O)λmax : 274(ε14150), 319(ε9445)mμ.
C. 3-[2-(1-(2,6-디메틸피리미디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트.
Figure kpo00188
습식 THE(42ml)중의 p-니트로벤질 3-[2-(1-(2,6-디메틸피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.80g, 1.07밀리몰)의 용액에 일염기성(인산칼륨-수산화나트륨 완충용액(0.15M,pH 7.22, 21ml) 및 10% Pd-C촉매(0.80g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 온도 23℃, 압력 40Psi에서 1시간동안 수소 첨가 반응시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 두개의 층을 분리시키고, 유기층은 상기 완충용액(3×8ml)로 추출시켰다. 수층을 혼가하고 에테르(50ml)로 세척하여 잔류 용기 용매를 제거하고 μ-본다파크 C-18의 컬럼(3.0×10.2㎝)의 상단에 도포하였다. 5% 아세토니트릴-95%물의 혼합물로 컬럼을 용출시키고 관련 분획을 동결 건조하여 황색 분말 형태의 표제 화합물 0.24g(63%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3700-2800(OH), 1750(β-락탐의 C=O), 1620(피리디늄), 1585㎝-1(카르복실레이트),1Hmr(D2O)δ : 1.23(3H,d,J=6.4Hz, CH3CHOH), 2.5-3.5(11H,H-4,H-6,CH2S, 피리디늄의 2CH3), 3.8-4.4(2H,CH3CHOH,H-5), 4.5-4.9(CH2N+,HOD), 7.64 및 7.74(2H,A2B계의 A부, 피리디늄의 Hm), 8.07, 8.16, 8.18 및 8.27(1H,A2B계의 B, 피리디늄의 Hp), uv(H2O)λmax : 277(ε9733), 300(ε8271)mμ, [α]D 23+50.7(C=0.48, H2O).
C18H22N2O4S·1.5H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 55.51, H ; 6.47, N ; 7.19
실측치 : C ; 55.14, H ; 6.23, N ; 6.46
[실시예 11]
(5R,6S)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸이미다졸리오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00189
A. 2-메틸티오-3-메틸-1-(2-메르캅토에틸)이미다졸륨 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure kpo00190
트리플루오로메탄술포산(1.38ml, 0.015몰)을 질소 분위기 아래 0℃에서 2-메틸티오-1-메틸이미다졸[에이. 월 및 더블유 마크월드의 방법으로 제조됨, Chem. Ber 22, 1353(1889)](4.0g)에 첨가하였다. 반응혼합물을 에테르에 용해시키고(3회), 잔사를 아세톤에 취하여 여과하고 증발시켰다. 그 결과 반결정 고체생성물(4.2g, 82%)이 생성되었는데, 이 것은 뒤에 더 정제하지 않고 사용하였다. ir(필름)ν max : 2550(w, sh) cm-1:1Hmr(d6-아세톤) δ : 7.97(S,2H), 4.66(t, J=7Hz, 2H, 메틸렌), 4.17(s, 3H, N-Me), 3.20(d, of t, J=7Hz, J'=7Hz, 2H, 메틸렌), 2.72(s, 3H, S-M3), 2.20(t, J=9Hz, 1H, -SH).
B. 파라-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸이미다졸리오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00191
건식 아세토니트릴 50ml중의 p-니트로벤질(5R, 6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.40g, 4.0밀리몰)의 용액에 질소 분위기 아래 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.76ml, 4.4밀리몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.91ml,4.1밀리몰)을 적가하였다. 실온에서 1시간동안 반응 혼합물을 교반한 후에, 처음에는 디이소프로필에틸아민(0.76ml,4.4밀리몰), 다음에는 아세토니트릴 5ml중의 2-메틸티오-3-메틸-1-(2-메르캅토에틸)이미다졸륨 트리플루오로메탄술포네이트(2.0g, 5.9밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 보존한 다음, 진공농축시켜서 고무질 물질을 얻었다. 이 고무질 물질을 물에 취하여 C18역전층 컬럼에 도포하였다. 처음에는 물, 다음에는 20% 아세토니트릴-물의 혼합물, 최종적으로는 30% 아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시키고 관련 분획들을 동결건조하여 담황색 고체 생성물(0.90g, 30%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3380(br, OH), 1770(β-락탐 CO) ㎝-1:1Hmr(d6-아세톤)δ : 8.35(br,s,1H), 8.24, 7.78(AB,q,J=8.8Hz,4H, 방향족), 7.89(br s,10H), 7.25-6.91(m,10H, 디페닐포스페이트), 5.50, 5.25(AB,q,J=12Hz,2H,벤질성), 4.75-4.27(m,3H), 4.03(s,3H,N-Me), 4.15-2.75(m,8H), 2.59(s,3H,S-Me), 1.22(d,J=6.2Hz,3H,-CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸이미다졸티오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00192
THF 70ml, 에테르 70ml 및 인산염 완충액(0.05M,pH 7.4)의 혼합물에 p-니트로벤질(5R,6S)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸이미다졸티오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(1.20g, 1.56밀리몰)을 용해하여 얻은 용액에 10% Pd-C촉매 1.2g을 가하였다. 이 혼합물을 35Psi에서 55분간 수소 첨가 반응시켰다(파르 진탕기 사용).
이어서 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 여과 케이크를 물 및 에테르로 세척하였다. 수층을 분리하고 0℃로 냉각시킨 다음에, 포화 NaHCO3수용액을 사용하여 pH를 7.0으로 조정하였다. 잔류하는 유기 용매를 진공 제거한 후에, 수용액을 C18역전층 컬럼에 도포하였다. 컬럼을 처음에는 물로, 다음에는 8% 아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시키고, 이어서 관련 분획을 동결건조하여 고체 생성물 0.25g을 얻었다. 이 물질을 역전층 HPLC로 재정제하여 회색조의 백색 고체 생성물(0.114g,19%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3420(OH), 1750((β-락탐의 CO), 1590(-CO2 -)㎝-1:1Hmr(D2O)δ : 7.58(s,2H), 4.52(t,J=6Hz,2H), 4.28-3.82(m,2H), 3.90(s,3H,N-Me), 3.40-2.87(m,5H), 2.40(s,3H,S-Me), 1.20(d,J=6.4Hz,3H,-CHMe) : uv(H2O)λmax : 297(ε7572), 262(ε6259), 222(ε7955)nm.
[실시예 12]
(5R,6S)-3-[2-(3-아미노피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00193
A. 3-아미노-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 클로리드.
Figure kpo00194
3-아미노피리딘(1.50g,0.016몰)을 1N-메탄올산 염산염 15ml에 취하여 얻은 용액을 증발시켜서 유상염산염을 얻었다. 이 유상 물질에 3-아미노피리딘(1.32g,0.015몰) 및 에틸렌술피드(0.89ml,0.015몰)을 가하여 얻은 혼합물을 질소 분위기 아래 60°-65℃에서 2시간 동안 가열하였다(유욕조 사용). 등량의 에틸렌술피드(0.89ml,0.015몰)를 추가하고 55-65°에서 65시간동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척한 다음, 물(25ml)에 용해시켰다. 이 수용액을 C18역전층 컬럼에 도포하고 물을 용출시켰다. 관련 분획을 증발시켜서 무색의 유상 생성물(1.26g,44%)을 얻었다. ir(필름)νmax : 3180(NH2)㎝-1:1Hmr(d6-DMSO)δ : 8.19-7.59(m,4H, 방향족), 4.59(t,J=6.2Hz,2H,N-CH2), 3.5(br s,2H,-NH2), 3.20-2.77(m,3H).
B. 파라-니트로벤질(5R,6S)-3-(2-(3-아미노피리디니오)에틸티오)-6-(1-(R)-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00195
질소 분위기 아래 0℃에 보존된 P-니트로벤질(5R,6S)-6-(1-(R)-히드록시에틸)-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.696g, 2.0밀리몰)의 건식 아세토니트릴 10ml의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.382ml, 2.2밀리몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.45ml, 2.2밀리몰)을 적가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후에, 건식 DMF 1ml 중의 3-아미노-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 클로리드(0.475g, 2.5밀리몰)을 가한 다음, 추가의 디이소프로필에틸아민(0.435ml, 2.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 보존한 후에 진공 농축하였다. 여기서 생성되는 고무질 물질을 아세토니트릴-물의 혼합물(1 : 1)에 취하여 C18역전층 컬럼에 도포하였다. 처음에는 물로, 다음에는 20% 아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시킨 다음 관련 분획들을 동결건조시켜서 베이지색 고체 생성물(0.730g, 50%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3330(br, OH), 3180(br, NH2), 1770(β-락탐 CO), 1690(-CO2PNB)㎝-1:1Hmr(d6-DMSO)δ: 8.29-7.63(m,8H, 방향족), 7.2-6.7(m,10H,디페닐포스페이트), 5.47, 5.18(AB q, J=14Hz, 2H, 벤질성), 4.73-4.45(m, 3H), 4.2-3.8(m, 1H), 3.6-2.6(m, 8H), 1.15(d, J=6.2Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-(2-(3-아미노피리디니오)에틸티오)-6-(1-(R)-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00196
인산염 완충 용액(0.05M, pH7.4)25ml 중의 (5R,6S)-3-(2-(3-아미노피리디니오)에틸티오)-6-(1-(R)-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2-카르복실포스페이트(0.730g, 1.0밀리몰) 및 10% Pd-C 촉매(0.7g)의 혼합물에 THF 8ml와 에테르 20ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간동안 40Psi에서 수소첨가 반응시키고(파르용기) 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과시켜서 여과 케이크를 물 및 에테르로 세척하였다. 수층을 분리하여 에테르로 세척하고(2회), 이어서 잔류 휘발성분을 진공제거하였다. 수용액을 즉시 C18역전층 컬럼에 도포하고 물로 용출시켰다. 관련 분획들을 동결건조시켜서 회색조의 백색 고체 생성물 0.45g을 얻었다. 이것을 역전층 HLPC로 재정제하여 상아 및 고체 생성물(0.123g, 35%)을 얻었다.
ir(KBr)νmax : 3340(br), 1750(br, β-락탐의 CO), 1580(br, -CO2 -)㎝-1:1Hmr(D2O)δ : 8.07-7.59(m,4H,방향족), 4.61(t,J=5.8Hz,2H,N-CH2), 4.14(q의 d,J=J'=6.3Hz, 1H, H-★1'), 3.97(t의 d, J=9.2Hz, J'=2.6Hz,1H,H-5), 3.38(t,J=5.8Hz,2H,S-CH2), 3.24(d의 d,J=6.0Hz, J'=2.6Hz, 1H, H-6), 3.17-2.57(m,2H,H-4), 1.21(d, J=6.3Hz, 3H, CHMe) ; uv(H2O)λmax : 299(ε7949), 256(ε8822)nm : t1/2(pH7.4, 36.8℃)18.5h.
[실시예 13]
(5R,6S)-3-[1-(S)-메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00197
및 (5R,6S)-3-[1-(R)-메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00198
의 제조.
A. dl-1-(2-메르캅토-2-메틸에틸)피리디늄 메탄술포네이트와, dl-1-(2-메르캅토-1-메틸에틸)피리디늄 메탄술포네이트
Figure kpo00199
냉피리딘(7.83ml, 0.097몰)에 메탄술폰산(1.95ml, 0.030몰)을 서서히 가하여 얻은 혼합물을 40℃에서 15분간 교반하고, dl-프로필렌술피드(2.59ml, 0.030몰)로 처리해서 질소 분위기 아래 60℃90시간 교반하였다. 피리딘을 진공제거하고, 잔사를 물과 혼합하여 크로마토그라피(HLPC, 준비된 본다파크 C-18)로 정제하였다. 관련 분획들을 혼합하여 동결건조시킨 결과, 무색 시럽상의 dl-1-(2-메르캅토-2-메틸에틸)피리디늄 메탄술포네이트 1.14g(15%)을 얻었다. ir(필름)νmax : 2520(SH), 1640(피리디늄), 1180(s, CH3SO3 -), 1040(CH3SO3 -)㎝-1,1Hmr(DMSO d6)δ: 1.35(d, J=6.8Hz, 3H, CH3CHS), 2.30(s, 3H, CH3SO3-), 2.90(d, J=8.5Hz, 1H, SH), 3.2-3.7(m, CHSH), 4.52(dd, Jgem=12.9Hz, J=8.4Hz, CHCH2N+), 4.87(dd, Jg12.9Hz, J=6.0Hz, CHCH2N+), 8.0-8.4(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.5-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp, 9.04(dd, J=1.4Hz, J=6.7Hz, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 208(ε5267), 259(ε3338).
C9H15NO3S2. 2H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 37.88, H ; 6.71, N ; 4.19, O ; 22.47
실측치 : C ; 37.49, H ; 6.85, N ; 4.86, O ; 22.09
이와 동시에, 무색 시럽상의 dl-1-(2-메르캅토-1-메틸에틸)피리디늄 메탄술포네이트 0.82g(11%)을 얻었다. ir(필름)νmax : 2500(SH), 1628(피리디늄), 1180(술포네이트, 105(술포네이트)㎝-1,1Hmr(DMSO d6)δ: 1.69(d, J=6.8Hz, 3H, CH3CHN+), 2.31(s,3H, CH3SO3 -), 3.0-3.3(m, 2H, CH2S), 4.2-5.2(m, 1H, CHN+), 8.0-8.4(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.5-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 9.0-9.2(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 209(ε4987), 258(ε3838).
C9H15NO3S2. 1.5H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 39.11, H ; 6.56, N ; 5.07
실측치 : C ; 39.13, H ; 5.92, N ; 5.20
B. (5R,6S)파라-니트로벤질 3-[1-(R, S)-메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00200
질소 분위기 아래 보존된 아세토니트릴(6ml)중의 (5R,6S)파라-니트로벤질 6-[1-(R)-히드록시에틸-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.523g, 1.5밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 처음에는 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8밀리몰), 다음에는 디페닐 클로로포스페이트(0.373ml, 1.8몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 dl-1-(2-메르캅토-2-메틸에틸)피리디늄 메탄술포네이트(0.539g, 2.16밀리몰)의 아세토니트릴(2ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8밀리몰)의 혼합 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 냉수(0℃, 24ml)로 희석하고 미리 준비한 본다파크 C-18컬럼(2.5×8.5cm)에서 크로마토그라피하였다. 용출제로는 25-50% 아세토니트릴 수용액을 사용하였다. 동결건조 결과 황색 분말 상태의 표제 화합물 1.07g(97%)을 얻었다.
ir(KBr)νmax : 3700-3100(OH), 1770(β-락탐의 C=O), 1695(PNB 에스테르의 C=O), 1630(피리디늄), 1590(페닐), 1518(NO2), 1348(NO2), 885(NO2)cm-1,1Hmr(DMSO d6)δ : 1.14(d, J=6.1Hz, 3H, CH3CHO), 1.33(d, J=6.3Hz, 3H, CH3CHS), 4.6-5.0(m, CH2N+), 5.14(d, J=5.2Hz, 1H, OH), 5.37(ABq의 중심 J=6.3Hz, 2H, PNB의 CH2), 6.6-7.5(m, 10H, 인산염의 페닐), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H, PNB의 Ho), 8.0-8.4(m, 4H PNB의 피리디늄의 Hm), 8.4-8.5(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 9.08(dJ=5.6Hz, 2H, 피리디늄의 Ho)uv(H2O)λmax : 263(ε13325), 308(ε8915).
C36H36N3O10SP. H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 57.52, H ; 5.10, N ; 5.59, S ; 4.27
실측치 : C ; 57.76, H ; 4.96, N ; 5.36, S ; 4.35
C. (5R, 6S)3-[1-(R 및 S)-메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00201
(5R, 6S)파라-니트로벤질 3-[1-(R, S)메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.60g, 0.82밀리몰)의 습식 THF(33ml)용액에 에테르(33ml), 일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충 용액(17ml, 0.15N, pH7.22) 및 10% Pd-C촉매(0.60g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 온도 23℃, 압력 40Psi에서 1시간 동안 수첨 반응시켰다. 두개의 층을 분리하고 유기층을 물(3×7ml)로 추출시켰다. 수층은 혼합해서 셀라이트 패드로 여과하고, 에테르(3×20ml)로 세척하여 준비된 본다파크 C-18컬럼(2.5×9.5cm)으로 크로마토그라피 하였다. 용출 용매로서 물을 사용하여 국부 대장체 혼합물 0.18g(63%)을 얻었다. 이 두가지 종류의 국부 대장체를 HPLC(준비된 본다파크 C-18)로 분리하여 체류시간이 낮은 이성질체 0.068g(23%)을 얻었다.
[화합물 "B"]
ir(KBr)νmax : 1770(β-락탐의 C=O), 1633(피리디늄), 1593(카르복실레이트)cm-1,1Hmr(D2O)δ : 1.20(d, J=6.3Hz, 3H, CH3CHO), 1.42(d, J=6.9Hz, 3H, CH3CHS), 2.3-3.2(m, 3H, H-4, H-6), 3.5-3.9(m, 1H, SCH), 3.9-4.2(m, 2H, H-5, CH3CHO), 4.3-5.1(m, CH2N+), 7.8-8.2(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.4-8.7(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.7-9.0(m, 2H, 피리디늄의 Ho) ; uv(H2O)λmax : 260(ε6727), 300(ε8245) ; [d]D 23-39.3℃(c, H2O), t1/2=12.6h(36.8℃, pH7.4의 인산염 완충액 중 농도 10-4M에서 측정).
이와 동시에, 체류시간이 높은 이성질체 0.081g(28%)도 생성되었다.
[화합물 "A"]
ir(KBr)νmax : 1755(β-락탐의 C=O), 1630(피리디늄), 1590(카르복실레이트), cm-1,1Hmr(D2O)δ : 1.18(d, J=6.3Hz, 3H, CH3CHO), 1.40(d, J=7.0Hz, 3H, CH3CHS), 2.84(d, J=9.3Hz, 2H, H-4), 3.26(dd, J=2.7Hz, J=5.9Hz, 1H, H-6), 3.4-4.2(m, 3H, SCH, CH3CHO), H-5), 4.2-5.1(m, CH2N+), 7.7-8.1(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.3-8.65(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.65-8.9(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 259(ε5694), 296(ε6936),
Figure kpo00202
+96.9°(C 0.56, H2O) t1/2=15.6h(36.8℃, pH7.4의 인산염 완충액 중 농도 10-4M에서 측정).
[실시예 14]
(5R, 6S)3-[2-(S)-1(1-피리디늄)]-1-(S)-시클로헥실티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸티오]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00203
및 (5R, 6S)3-[2-(R)-1-피리디늄]-1-(R)-시클로헥실티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00204
A. dl-1-[2-메르캅토-1-시클로헥실)피리디늄 메탄술포네이트
Figure kpo00205
Figure kpo00206
냉각하면서 피리딘(2.42ml, 0.03밀리몰)에 메탄술폰산(0.65ml, 0.01밀리몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 아래 10분간 교반하고, dl-시클로헥센술피드(1.377g, 순도 85%, 0.0102몰)로 처리하고 72℃에서 25시간 교반하였다. 과량의 피리딘을 진공하에 제거하고 흔적량을 물과 함께 동시 증류시켰다. 잔사를 물과 혼합하고 0.2% 아세토니트릴 수용액을 용출 용매로 사용하여 준비된 본다파크 C-18컬럼(5×13cm)에서 크로마토그라피하여 동결건조시킨 결과, 무색의 시럽상 생성물 1.57g(53%)을 얻었다.
ir(필름)νmax : 2500(SH), 1625(피리디늄), 1190(SO3 -);1Hmr(DMSO d6)δ : 1.2-2.5(m, 8H, 시클로헥실 H), 2.32(s, 3H, CH3SO3 -), 2.82(d, J=9.8Hz, SH), 3.0-3.5(m, 1H, CHSH), 4.2-4.9(m, 1H, CHN+), 8.0-8.3(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.4-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.9-9.3(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 214(ε5365), 258(ε3500).
C12H19NO3S2. H2O에 관한 원소 분석치(%) :
이론치 : C ; 46.88, H ; 6.88, N ; 4.56
실측치 : C ; 46.61, H ; 6.46, N ; 4.65
B. (5R, 6S)파라-니트로벤질 3-[2-[(R 또는 S)-(1-피리디늄)]-1-(R 또는 S)-시클로헥실티오]-6-(1-(R)-히드록시에틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00207
질소 분위기 아래 보존된 아세토니트릴(15ml) 중의 (5R, 6S)파라-니트로벤질6-[1-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.37g, 3.93밀리몰)의 냉용액(0℃)에 디이소프로필에틸아민(0.822ml, 4.7밀리몰)을 가하였다. 이 용액을 30분간 교반한 후에, 처음에는 아세토니트린(4.7ml) 중의 dl-1-(2-메르캅토-1-시클로헥실)피리디늄 메탄술포네이트(1.64g, 5.66밀리몰)용액으로, 다음에는 디이소프로필에틸아민(0.822ml, 4.7밀리몰)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 냉수(0℃)로 희석해서 25-50% 아세토니트릴 수용액을 용출 용매로 하는 미리 준비된 본다파크 C-18에서 크로마토그라피하고 관련 분획들을 동결건조시켜서 표제 화합물 1.9g(53%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3700-3000(OH), 1770(β-락탐의 C=O), 1700(PNB 에스테르의 C=O), 1628(피리디늄), 1590(페닐), 1515(NO2), 1345(NO2), 880(NO2)cm-1,1Hmr(D2O)δ : 1.13(d, J=6.1Hz, 3H, CH3CHO), 1.2-2.5(m, 8H, 시클로헥실 H), 2.7-3.5(m, 4H, H-4, H-6, CHS), 3.5-4.4(m, 2H, CH3CHO, H-5), 4.4-5.0(m, 1H, CHN+), 5.30(center of ABq, J=12.8 Hz, CH2of PNB), 6.7-7.4(m, 10H, 페닐), 7.65(d, J=8.6Hz, 2H, PNB의 Ho), 7.9-8.4m, 4H, PNB의 Hm, 피리디늄의 Hm), 8.4-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 9.0-9.4(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 263(ε9038), 309(ε6394).
C39H40N3O10SP. H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 59.16, H ; 5.35, N ; 5.31
실측치 : C ; 58.95, H ; 5.15, N ; 5.57
C. (5R, 6S) 3-[2-[(R 또는 S)-(1-피리디늄)]-1-(R 또는 S)-시클로에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00208
습식 THF(96ml)중의 (5R, 6S) 파라-니트로벤질 3-[2-[(R 또는 S)-(1-피리디늄)]-1-(R 또는 S)-시클로헥실티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(1.85g, 2.34밀리몰) 용액에, 에테르(96ml), 일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충용액(0.15M, pH 7.22, 50ml) 및 10% Pd-C 촉매(1.9g)을 가하였다. 이 혼합물을 온도 23°, 압력 40Psi에서 1.25시간 동안 수첨 반응시켰다. 유기층을 분리하여 물(3×20ml)로 세척하였다. 수층은 셀라이트 패드로 여과하고 에테르(2×60ml)로 세척하고 잔류 유기 용매를 제거하여, 0-5% 아세토니트릴 수용액을 용출 용매로 하는 사전 준비된 본다파크 C-18 컬럼 (4.5×9cm)에서 크로마토그라피하고 동결건조하여 국부대장체 혼합물 0.705g(76%)을 얻었다. 용출 용매로서 4% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 HPLC(사전 준비된 본다파크 C-18)에서 국부 대장체의 분리를 행하여 체류시간이 낮은 국부 대장체(0.29g, 31%)를 얻었다.
[화합물 "A"]
ir(KBr)νmax : 1750(β=락탐의 C=O), 1620(sh, 피리디늄), 1685(카르복실레이트), cm-1,1Hmr(D2O) δ : 1.21(d, J=6.3Hz, 3H, CH3CHO), 1.4-2.5(m, 8H, 시클로헥실 H), 2.5-3.05(m, 2H, H-4), 3.05-3.25(m, 1H-6), 3.3-3.7(m, 1H, CHS), 3.9-4.3(m, 2H, H-5, CH3CHO), 4.3-4.8(m, CHN+), 7.8-8.2(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.3-8.7(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.8-9.1(m, 2H, 피리디늄의 Ho) ; uv(H2O)λmax : 260(ε7123), 300(ε8685),
Figure kpo00209
+6.2°(c 0.63, H2O) t 1/2=16.6h(36.8℃, pH7.4의 인산염 완충액 중 농도 10-4M에서 측정).
C20H24N2O4S. 2H2O에 관한 분석치(%) :
이론치 : C ; 56.59, H ; 6.65, N ; 6.60, S ; 7.55
실측치 : C ; 56.83, H ; 6.47, N ; 6.59, S ; 7.43
이와 동시에 체류시간이 높은 국부 대장체(0.35g, 38%)를 얻었다.
[화합물 "B"]
ir(KBr)νmax : 1750(β-락탐의 C=O), 1622(sh, 피리디늄), 1588(카르복실레이트), cm-1,1Hmr(D2O)δ : 1.19(d, J=6.4Hz, 3H, CH3CHO), 1.3-2.5(m, 8H, 시클로헥실 H), 2.5-3.1(m, 2H, H-4), 3.1-3.3(m, 1H, H-6), 3.3-3.8(m, 2H, H-5, CHS), 4.1(m의 중심 1H, CH3CHO), 4.25-4.7(m, 1H, CHN+), 7.8-8.1(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.3-8.7(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.75-9.0(m, 2H, 피리디늄의 Ho); uv(H2O)λmax : 259(ε5992), 296(ε7646),
Figure kpo00210
+65.3°(c0.43, H2O), t 1/2=20.2h(36.8℃, pH7.4의 인산염 완충액 중 농도 10-4M에서 측정).
[실시예 15]
A. (5R) 알릴 3-[(2피리디니오에틸)티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00211
CH3CN(6ml)중의 (5R) 알릴 3, 7-디옥소-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-(2R)-카르복실레이트(473mg, 1.87몰)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.42ml, 2.4밀리몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.50ml, 2.4밀리몰)을 질소 분위기 아래 약 -10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 -15℃로 냉각시켰다. 여기에 우선 DMF 5적을 함유하는 CH3CN(1ml)중의 N-(2-메르캅토에틸)-피리미디늄 클로리드(527mg, 3.00몰)의 유성 현탁액, 이어서 디이소프로필아민(0.42ml, 2.4밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -15℃에서 30분간 교반한 다음 물(20ml)로 희석하였다. 이 혼합물을 용출 용매로서 물(200ml), 10% CH3CN/H2O(100ml), 20% CH3CN/H2O(100ml), 30% CH3CN/H2O(100ml) 및 40% CH3CN/H2O(100ml)의 순으로 사용하여 역전층 실리카 겔(C18프리프파크, 12g, Waters Associates)로 직접 정제하였다. 관련 분획들을 수집하고 유기층을 진공제거하여 동결 건조시킨 결과, 갈색 분말 형태의 표제 화합물 786mg(1.26밀리몰, 수율 67.3%을 얻었다.1Hmr(DMSO-d6, CFT-20)
δ : 1.16(311, d, J=6Hz, 1'-CH3), 2.6-3.7(m), 3.75-4.3(2H, m, 5-H, 및 1'-H), 4.65(2H, m, -CO2CH2-), 4.87(2H, t, J=6Hz, CH2-N+), 5-6.2(3H, m, 올레핀 양자), 6.6-7.4(m, 방향족 양자), 8.15(2H, "t", J=7Hz, 질소에 대하여 파라인 방향족 양자), 8.63(1H, "t", J=7Hz, 질소에 대하여 파라인 방향족 양자) 및 9.07ppm(2H, "d", J=7Hz, 질소에 대하여 오르토인 방향족 양자) ; ir(필름) ν : 3400(OH), 1700(β-락탐), 1690(에스테르), 1625(피라디노).
B. (5R) 3-[(2-피리디니오에틸)티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00212
(5R) 알릴 3-[(2-피리디니오에틸)티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(156mg, 0.25밀리몰)를 CH3CN(2ml)에 용해한 용액에 2-에틸헥사노산칼륨의 EtOAc용액(0.5M, 0.6ml ; 0.3밀리몰), 트리페닐포스핀(15mg, 0.57밀리몰) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(15mg, 0.013밀리몰)을 약 22℃에서 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 아래 약 22℃에서 2시간 교반하였다. 무수 Et2O(7ml)를 첨가한 후에, 침전을 여과하여 무수 Et2O(7ml)로 세척하고 진공건조시켜서 갈색 고체 생성물 101mg을 얻었다. 이것을 물을 용출제로 사용하면서 역전층 컬럼 크로마토그라피(C18프리프파크, 12g, Waters Associates)에 의하여 정제하였다. 관련된 분획들(분획 7-12, 각 20ml)을 수집해서 동결건조시킴으로써 황색 분말 형태의 표제 화합물 53mg(0.16밀리몰, 수율 64%)을 얻었다. 이 물질은 디페닐인산칼륨 및 2-에틸 헥사노산칼륨으로 오염되어 있다.1Hmr(D2O, CFT-20)
δ : 0.80(t, J=6.4Hz, 에틸헥사노 에이트로 부터의 Me), 1.21(3H, d, J=6.3Hz, 1'-Me), 2.93(2H, dd, J1-5=9Hz, Jgem=4Hz, 1-Hs), 3.28(1H, dd, J6-1=6.2Hz,J6-5=2.5Hz, 6-H), 3.42(2H, t, J=6Hz, -CH2S), 3.98(1H, td, J5-1=9Hz, J5-6=2.5Hz, 5-H), 4.15(1H, q, J=6.2Hz, 1'-H), 4.80(2H, t, J=6.0Hz, -CH2N+), 7-7.5(m, 디페닐 포스페이트로부터의 페닐 양자), 8.03(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.56(1H, m, 피리디늄의 Hp) 및 8.81ppm(2H, "d", J=6.5 피리디늄의 Ho).
[실시예 16]
3-[2-[(N-메틸-티오모르폴리늄)애틸티오]-6α-[1'-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트의제조
Figure kpo00213
A. N-메틸-N-(2-메르캅토에틸)티오모르폴리늄 메탄 술포네이트
Figure kpo00214
미리 냉각시킨(얼음 욕조) N-메틸티오모르폴린[제이.엠.렌 및 제이.와그너, Tetrahedron, 26, 4227(1970)](5.00g, 42.7밀리몰)에 메탄술폰산(1.47ml, 20.5밀리몰) 및 에틸렌 술피드(1.30ml, 21.4밀리몰)을 가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하고 물(25ml)을 희석하였다. 수층을 디에틸 에테르(3×25ml)로 세척하여 진공에 통과시킨 후 실리카 겔 역전층 컬럼에 주입하였다. 관련 분획들을 혼가하여 증발시킨 결과, 유상의 티올(4.80g, 수율 86%)이 생성되었다.
ir(필름)νmax : 2550cm-1(w,SH) ;1Hmr(DMSO d6)δ : 3.25-2.95(6H, m, CH2N+), 3.32(3H, s, CH3N+), 3.20-2.65(7H, m, CH2S, SH) 및 2.32ppm(3H, s, CH3SO3).
B. 파라-니트로벤질 3-[2-(메틸-티오모르폴리늄 디페닐포스페이트)에틸티오]-6α-[1'-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00215
Figure kpo00216
p-니트로벤질 6α-[1'-(R)-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(557ml, 1.60밀리몰)을 CH3CN(8ml)에 용해한 냉각(얼음 욕조)용액에 디이소프로필에틸아민(0.336ml, 1.92밀리몰) 및 디페닐클로로포스페이트(0.400ml, 1.92밀리몰)을 적가하고 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N-메틸-N-(2-메르캅토에틸) 티오모르폴리늄 메탄술포네이트(893mg, 2.29밀리몰의 CH3CN(4ml) 용액과 디이소프로필 아민(0.336ml, 1.92밀리몰)로 처리하고 30분간 교반하였다. 이 용액을 물(20ml)로 희석하여 실리카 겔 역전층 컬럼에 주입하였다. 소망하는 화합물을 50% 아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시켰다. 관련 분획들을 혼가하여 진공에 2시간 통과시키고 동결건조시킨 결과, 표제의 화합물(1.01g, 수율 85%)을 얻었다.
ir(뉴졸) νmax : 1760(s, β-락탐 C=O) 및 1510cm-1(s, NO2) ;1Hmr(DMSO-D6) δ : 8.25(2H, d, J=8.8Hz, H-방향족), 7.70(2H, d, J=8.8Hz, H-방향족), 7.33-6.84(10H, m, H-방향족), 5.37(2H, ABq의 중심, J=14.2Hz, CH2), 5.14(1H, d, J=4.5Hz, OH), 4.35-3.80(2H, m, H-1' 및 H-5), 3.75-3.45(6H, m, CH2N+), 3.31(3H, s, CH3N+), 3.45-2.75(9H, m, CH2S, H-6 및 H-4 및 1.15ppm(3H, d, J=6.2Hz, CH3).
C. 3-[2-(N-메틸-티오모르폴리늄)에틸티오]-6α-[1'-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카르복실레이트.
Figure kpo00217
0.1M, pH 7.4의 인산염 완충 용액(48.8ml), THF(20ml) 및 디에틸 에테르(20ml)에 p-니트로벤질 3-[2-(N-메틸-티오모르폴리늄 디페닐포스페이트)에틸티오]-6α-[1'-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(1.31g, 1.76 밀리몰)를 용해한 용액을 파아르 진탕기내에서 1시간동안 40psi의 압력하에 10% Pd-C촉매(1.5g)로 수소 첨가 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르(40ml)로 희석하고 상분리를 행하였다. 유기층을 물(2×5ml)로 세척하였다. 수층은 혼합해서 #52경질 여과지로 여과하고 디에틸 에테르(2×20ml)로 세척하여 진공에 통과시켰다. 이 수용액을 실리키 겔 컬럼에 주입하여 소망하는 카르바페넴을 5% 아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시켰다. 관련 분획들을 혼가하여 동결건조시킨 결과, 무정형 고체 생성물인 표제 화합물(205mg, 31%)을 얻었다. ir(뉴졸)νmax : 1750(2, β-락탐 C=O) 및 1590cm-1(s, C=O) ;1Hmr(D2O) δ : 4.25-3.95(2H, m, H-1', H-5), 3.70-3.40(6H, m, CH2N+), 3.35(1H, dd, J=6.1Hz, J=2.6Hz, H-6), 3.08(3H, s, CH3N+), 3.25-2.75(8H, CH2S, H-4), 1.24ppm(3H, d, J=6.4Hz, CH3) ; uv(H2O, c 0.062) λmax : 299(ε10, 962) t1/2 17.7h(0.1M pH7 인산염 37℃).
[실시예 17]
(5R, 6S)-3-[2-(1-메틸모르폴리노)에틸티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00218
A. 1-메틸-1-(2-메르캅토에틸)모르폴리늄 트리플루오로메탄술포네이트
Figure kpo00219
N-메틸모르폴린(3.29ml, 0.030몰)에 10℃의 트리플루오로메탄술폰산(1.327ml, 0.015몰)을 적가한데 이어서 에틸렌 술피드)0.89ml, 0.015몰)를 적가하였다.
이 때 생성되는 황갈색 용액을 질소 분위기 아래 18시간 동안 50-60℃로 가열(유욕조)하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류하는 유성분을 물 10ml에 취하였다. 수층을 디에틸 에테르(3×5ml)로 세척한 다음, 잔류 용기 용매를 진공 제거하였다. 여기서 얻은 수용액을 C18역전층 컬럼에 적용시켜 처음에는 물로, 이어서 5% 아세토니트릴-물의 혼합물로, 끝으로 10% 아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시켰다. 관련 분획들을 증발시킨 결과 백색 고체 생성물을 얻게 되는데, 이것을 진공건조(P2O5)시켜 표제 화합물(1.92g, 41%)을 생성시켰다. ir(KBr)νmax : 2560(-SH)cm-1;1Hmr(d-아세톤) δ : 4.25-3.6(m, 8H), 3.49(s, 3H, N-Me), 3.35-2.7(m, 5H).
B. 파라-니트로벤질(5R, 6S) -3-[2-(1-메틸모르폴리노)에틸티오]-6-[(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00220
건식 아세토니트릴 25ml에 p-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.348g, 1.0밀리몰)를 용해한 용액에 질소 분위기 아래 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.91ml, 1.1밀리몰) 및 디페닐클로로포스페이트(0.228ml, 1.1밀리몰)를 적가하였다.
0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 인산에놀에 디이소프로필에틸아민(0.226ml, 1.3밀리몰)을 가하고, 이어서 1-메틸-1-(2-메르캅토에틸)모르폴리늄 트리플루오로메탄술포네이트(0.373g, 1.2몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 다음, 진공농축시켰다.
잔류물을 물에 녹여서 C18역전층 컬럼에 주입하였다.
처음에는 물로 다음에는 20% 아세토니트릴-물의 혼합물로, 끝으로 30% 아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시킨 다음에 관련 분획들을 동결건조시킨 결과, 무정형 고체 생성물(0.360g, 40%)을 얻었다. ir(필름)νmax : 3300(-OH), 1770(β-락탐 CO), 1700(-CO2PNB)cm-1;1Hmr(d6-아세톤) δ : 8.25, 7.80(ABq, J=8.6 Hz, 방향족), 7.4-6.8(m, 10H, 디페닐포스페이트), 5.56, 5.27(ABq, J=14.2Hz, 2H, 벤질성), 4.42(t의 d, J=9.2Hz, J'=2.7Hz, 1H, H-5), 4.1-2.7(m, 17H), 3.40(s, 3H, N-Me), 1.22(d, J=6.2Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R, 6S)-3-[2-(1-메틸모르폴리노)에틸티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00221
Figure kpo00222
인산염 완충 용액(0.05M, pH 7.4)13ml에 p-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(1-메틸모르폴리노)에틸티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.360g, 0.49밀리몰)을 용해한 용액에 10%Pd-C촉매 0.36g, THF 20ml 및 디에틸 에테르 20ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 30psi에서 1시간 수소 첨가 반응시켰다(피아르 진탕기 사용). 이 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 여과기 패드를 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 수층을 분리하여 추가의 pH. 74인산염 완충 용액으로 pH를 7.0으로 조정하였다. 잔류 유기 용매를 진공제거시킨 후에, 수층을 역전층 컬럼에 주입하였다. 물로 용출시켜 관련 분획을 동결건조시킨 결과, 무정형 고체 130이 생성되었다.
이 물질을 역전층 C18에서 재정제하여 무정형의 순품(0.058g, 34%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3420(br, OH), 1750(β-락탐 CO), 1590(-CO2 -)cm-1;1Hmr(D2O) δ : 4.35-2.77(m, 17H), 3.18(s, 3H, N-Me), 1.23(d, J=6.3Hz, 3H, CHMe) ; uv(H2O) λmax : 300(ε6344)nm ; t1/2(pH 7.4, 36.8℃)18.5h.
[실시예 18]
(5R, 6S)3-[2-(1,4-디메틸-1-피페라지늄)-에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00223
A. 1-(2-아세틸티오에틸)-1,4-디메틸피페라지늄 브로미드.
Figure kpo00224
아세톤(4ml)중에 2-브로모에틸티오아세테이트[비이.한센, Acta Chem. Scand. 11, 537-40(1957)](2.20g, 0.012몰) 및 1, 4-디메틸피페라진(1.95ml, 0.014몰)을 용해한 용액을 50℃에서 65시간 교반하였다. 25℃로 냉각시간 후, 액층을 고무질물질로부터 딸아내어 버리고, 고무질 물질을 디에틸에테르에 2회 분해하여 흡습성 황색분말 3.2g(90%)을 얻었다. ir(뉴졸)νmax : 1685(티오에스테르의 C=O)cm-1;1Hmr(D2O) δ : 2.37, 2.39(2s, 6H, (
Figure kpo00225
), 3.18(s, 3H, (
Figure kpo00226
)
B. 1,4-디메틸-1-(2-메르캅토에틸)피페라지늄 브로미드 염산염
Figure kpo00227
6N-염산(4ml)에 1-(2-아세틸티오에틸)-1,4-디메틸피페라지늄 브로미드(1.1g, 3.7밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 질소 분위기 아래 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 용액을 감압농축시켜서 백색 분말 0.41g(38%)을 얻었다.1Hmr(DMSO, d6) δ : 2.90(s,
Figure kpo00228
)
C8H20N2sBrCl. H2O에 관한 분석치(%) :
이론치(%) : C ; 31.03, H ; 7.16, N ; 9.05, S ; 10.35
실측치(%) : C ; 31.62, H ; 7.46, N ; 9.14, S ; 10.14
C. (5R, 6S)파라-니트로벤질 3-[2-(1,4-디메틸-1-피페라지늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00229
질소 분위기 아래 보존된 아세토니트릴(2ml)에 (5R, 6S)p-니트로벤질 6-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-(R)-카르복실레이트(0.465g, 1.33밀리몰)이 용해되어 있는 냉용액(0℃)에 디이소프로필에틸아민(0.278ml, 1.59밀리몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.33ml, 1.59밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 교반하고 아세토니트릴(3ml)-물(1ml)의 혼합물 중의 1,4-디메틸-1-(2-메르캅토에틸)피페라지늄 브로미드 염산염(0.40g, 1.37밀리몰)현탁액 및 디이소프로필에틸아민(0.278ml, 1.59밀리몰)으로 처리하였다. 이 혼합물을 5℃에서 18시간 교반 후 냉수(15ml)를 가하였다. 이 때 생성되는 용액을 프리프파크-500/C18(Waters Associates)컬럼(2.5×7.5cm)에서 크로마토그래피하고 25-35%아세토니트릴-물을 용출제로 사용하여 용출시킨 후 동결건조함으로써 황색 분말 0.50g(50%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 1765(β-락탐의 C=O), 875(NO2)cm-1;1Hmr(DMSO, d6) δ : 1.16, 1.18(2d, J=6.1Hz, 3H, CH3CHOH), 2.44(s,
Figure kpo00230
, 3.14(s,
Figure kpo00231
, 5.31(d, J=6Hz, OH), 5.39 ABq의 중심, J=13Hz, PNB의 CH2), 6.6-7.4(m, 10H, 인산염의 페닐), 7.71(d, J=8.8Hz, 2H, PNB의 HO), 8.26(d, J=8.8Hz, PNB의 Hm).
D. (5R, 6S)3-[2-(1,4-디메틸-1-피페라지늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00232
건식 THF(25ml)에 (5R, 6S) p-니트로벤질 3-[2-(1,4-디메틸-1-피페라지늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.47g, 0.623밀리몰)이 용해된 용액에 디에틸 에테르(25ml), 일염기성 인산칼륨-수산화나트륨 완충용액(13ml, pH 7.22) 및 10% Pd-C촉매(0.47g)를 가하였다.
그 결과 생성되는 혼합물을 질소 분위기 아래 40psi에서 1시간 동안 수첨 반응시켰다. 두 개의 층을 분리하여, 유기층은 물(2×7ml)로 추출하였다. 수층은 혼합해서 셀라이트 패드로 여과하고 디에틸에테르(2×15ml)로 세척하여 프리프파크-500/C18((Waters Associates)컬럼(2.5×9.5cm)에서 크로마토그라피하고 용출 용매인 물로 용출시켜 동결건조시킨 결과, 표제, 화합물 0.097g(43%)을 얻었다. ir(KBr)νmax : 3000-3700(OH), 1750(β-락탐의 C=O), 1585(카르복실레이트)cm-1;1Hmr(D2O) δ : 1.24(d, J=6.4Hz, 3H, CH3CHOH), 2.33(s, 3H,
Figure kpo00233
, 3.15(s,
Figure kpo00234
, 4.0-4.5(m, H-5, CH3CHOH) ; uv(H2O) λmax : 296(ε9476), [α]23 D61.1°(c=0.26, H2O) ; t1/2=12.4h(36.8℃에서 인산염 완충 용액 pH 7.4중 농도 10-4M에서 측정).
[실시예 19]
(5R, 6S)-3-[2-(N-메틸-티오모르폴리늄옥시드)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 제조.
Figure kpo00235
아세토니트릴-물의 1 : 1 혼합물(9ml)에 (5R, 6S)-3-[2-(N-메틸-티오모로폴리늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(608mg, 1.65밀리몰)이 용해된 냉각(-10℃)용액에 1시간에 걸쳐 m-클로로과벤조산(334.8mg, 165밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 희석시킨 다음 디에틸에테르(3×15ml)로 희석시켰다. 수층을 진공에 통과시킨 다음 역전층 실리카 겔 컬럼(H2O)에 통과시켜서 여러 가지 화합물들의 혼합물로 구성된 고체 생성물을 얻었다. 이 혼합물을 역전층 HPLC로 분리하여 표제 화합물의 국부 대장체로서 분획 A52.4mg(수율 12%)과 분획 B23, 6mg(수율 6%)을 얻었다. 분획 A : ir(뉴졸)νmax : 1750(s, β-락탐의 c=O) 및 1580cm-1(s, c=O) ;1Hmr(D2O) δ : 4.26-2.91(20H, m, H-4, H-5, H-6, H-1', CH2S, CH2S-O, CH3-N+및 CH2N+) 및 1.24ppm(3H, d, J=6.4Hz, CH3) ; uv(H2O), c=O. 06)λmax : 302(ε10425) ; t1/2=12h(0.065M, pH7.4의 인산염 완충액, 37℃).
분획 B : ir(뉴졸)νmax : 1750(s, β-락탐의 c=O) 및 1585cm-1(s, c=O) :1Hmr(D2O) δ : 3.86-2.90(17H, m, H-4, H-5, H-6, H-1', CH2S, CH2S-O, CH2N+), 3.25(3H, s, CH3N+) 및 1.24ppm, (3H, d, J=6.4Hz, CH3) ; uv(H2O, c=0.05)λmax : 2.99(ε6517) : t1/2=10.75h(0.065M, pH7.4의 인산염 완충액 37℃).
[실시예 20]
(5R, 6S)-3-[2-(1,4,4-트리메틸-1-피페라지늄)에틸티오]-6-[1R-히도록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로리드의 제조.
Figure kpo00236
A. 1-(2-아세틸티오에틸)-1,4,4-트리메틸피페라지늄 브로미드요오디드.
Figure kpo00237
이소프로필 알코올(10ml)에 1-(2-아세틸티오에틸)-1,4-디메틸피페라지늄 브로미드(1.48g, 5.0밀리몰)이 용해된 용액을 요오드화메틸(0.373ml, 6/0밀리몰)로 처리하고 55-60℃에서 30시간 가열하였다. 용매를 감압증발시키고 잔사를 헥산에 용해하여 고형분을 여과하여 고체 1.85g을 얻었다. 이 고체를 고온수(8ml)에 용해하고, 이 용액을 혼탁될 때까지 아세톤으로 희석하였다. (70-80ml). 2회에 걸친 결정화의 결과 표제 화합물 1.5g(68%)을 얻었다. 융점 220-225℃(분해).
ir(KBr)νmax : 1692cm-1(C=O) ;1Hmr(D2O) δ : 2.40(s, 3H, CH3COO), 3.37(s, N-CH3), 3.99(s) ; uv(H2O)λmax : 226(ε13144).
C11N2tN2OSBrI에 관한 분석치(%) :
이론치(%) : C ; 30.08, H ; 5.51, N ; 6.38
실측치(%) : C ; 30.48, H ; 5.53, N ; 6.86
B. 1-(2-메프캅토에틸)-1,4,4-트립메틸피페라지늄 비스클로리드.
Figure kpo00238
1-(2-아세틸티오에틸)-1,4,4-트리메틸피페라지늄 브로미드요오디드(1.87g, 4.19밀리몰)과 6N-염산(15ml)의 혼합물을 질소 분위기 아래 57℃에서 2.5시간 가열하였다. 이 용액을 감압 농축시켜 건조시켰다. 고형분을 물(10ml)에 현탁시키고, 충분히 교반된 현탁액을 퍼무티트 S-1 Cl-로 처리하여 용액을 얻었다.
이 용액을 퍼무티트 S-1 Cl-의 컬럼(1.2×60cm)에 주입하였다. 컬럼을 물(매분 1.5ml)로 용출시켰다. 관련 분획들은 서로 혼합해서 동결건조시킨 결과, 백색 분말 0.93g(85%)을 얻었다. 융점 : 190-191℃.
ir(뉴졸)νmax : 2460(SH) ;1Hmr(D2O)δ : 3.4(s, N-CH3), 4.07(s), C9H22N2SCl2, 0.75H2O에 관한 분석치(%) ;
이론치 : C ; 39.34, H ; 8.62, N ; 10.20, S ; 11.67
실측치 : C ; 39.48, H ; 8.39, N ; 10.55, S ; 11.15
C. (5R, 6S)파라-니트로벤질 3-[2-(1,4,4-트리메틸-1-피페라지늄)에틸티오]-6-(1R-히드록시에틸-7-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 비스클로리드.
Figure kpo00239
질소 분위기 아래 보존된 아세토니트릴(3ml)에 (5R, 6S) P-니트로벤질 6-[1R-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2R-카르복실레이트(0.94g, 2.7밀리몰)이 용해된 요액에 디이소프로필에틸아민(0.557ml, 3.2밀리몰) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.663ml, 3.2밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하고 디이소프로필에틸아민(0.559ml, 3.44밀리몰)에 이어서 1-(2-메르캅토에틸)-1, 4,4-트리메틸피페라지늄 비스클로리드(0.90g, 3.44밀리몰)의 수용액(4ml)로 처리하였다. 1.25시간 후에, 디이소프로필에틸아민(0.1ml, 0.57밀리몰)을 가하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 아세토니트릴 성분을 감압제거하여 얻은 혼합물을 프리프파크-500/C18(Waters Associates) 컬럼에서 크로마토그라피하고 용출 용매인 25-75%아세토니트릴-물의 혼합물로 용출시킨 다음 동결건조시킨 결과, 황색 분말(1.4g)이 생성되었다. 이 분말을 물에 용해시키고, 이 용액을 퍼무티트 S-1-컬럼(1.2×58cm)에 통과시켜 물로 용출시켰다. 관련 분획물을 동결건조시켜서 황색 분말 0.80g(53%)을 얻었다.
ir(KBr)νmax : 3400(br, OH), 1770(β-락탐의 C=O), 1690(PNB에스테르의 C=O), 1605(방향족), 1515(NO2), 1345(NO2)cm-1,1(D2O)δ : 1.26(d, J=6.3Hz, 3H, CH3CHOH), 3.39(s, NCH3), 4.00(s), 5.37(br, s, PNB의 CH2), 7.60(d, J=8.6Hz, 2H, PNB의 HO), 8.20(d, J=8.7Hz, 2H, PNB의 Hm) : uv(H2O)λmax : 276(ε12094), 306(ε10752)
C25H36N4O6SCl2, 3H2O에 관한 분석치(%) ;
이론치 : C ; 46.51, H ; 6.56, N ; 8.68, Cl ; 4.97, 10.98
실측치 : C ; 46.31, H ; 6.18, N ; 8.57, Cl : 5.56, 11.37
D. (5R, 6S)-3-[2-(1,4,4-트리메틸-1-피페라지늄)에틸티오]-6-[1R-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로리드.
Figure kpo00240
(5R, 6S)P-니트로벤질 3-[2-(1,4,4-트리메틸-1-피페라지늄)에틸티오]-6-[1R-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복시레이트 비스클로리드(0.40g, 0.68밀리몰), 인산염완충액(50ml, 0.05M, pH7.0), 테트라히드로푸란(10ml), 에테르(30ml) 및 10% Pd-C촉매(0.40g)으로 이루어진 혼합물을 25℃, Psi에서 1시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 유기층을 두개의 층을 분리하였다. 유기층은 물(10ml)로 추출하였다. 수층을 셀라이트 패드로 여과하여 에테르(10ml)로 세척하고, 진공농축시켜서 용량의 10ml로 되게 하고, 물을 용출 용매로 사용하여 프리프파크-500/C18컬럼(2.2×11cm)에서 크로마토그라피한 다음 동결건조시킨 결과, 표제의 화합물 70g(25%)을 얻었다.
ir(KBr)νmax : 3400(br, OH), 1755(β-락탐의 C=O), 1585(카르복실레이트)cm-1,1Hmr(D2O)δ : 1.24(3H, d, J=6.3Hz, CH3CHOH), 3.36(s, NCH3) 3.98(s) ; uv(H2O)λmax : 296(ε7987), [α]D 2335.9°(c=0.30, H2O), t 1/2=9.8h(36.8℃에서 pH7.4의 인산염 완충액 중 농도 10-4M에서 측정).

Claims (13)

  1. 아래 구조식(Ⅳ)의 중간 물질을 아래 구조식(Ⅶ)의 티올 화합물과 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 반응시켜 아래 구조식(Ⅰ')의 카르바페넴 생성물을 얻고, 소망에 따라 카르복실 보호기 R2'를 제거하여 탈보호된 대응하는 화합물(Ⅰ)을 얻는 것이 특징인 아래 구조식(Ⅰ)의 카르바 페넴 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00241
    Figure kpo00242
    위 각 식에서 R8은 수소이고, R1은 수소 ; 탄소, 원자 수가 1-10개인 알킬, 알케닐 및 알키닐 ; 시클로알킬환 중의 탄소 원자 수는 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소 원자 수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자수는 1-6개인 아랄킬, 헤테로환 모핵 중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 중에서 선택되는데, 상기 라디칼들에 관련된 치환체 또는 치환체들은 아미노, 할로, 히드록시 또는 카르복실 할로로 치환된
    Figure kpo00243
    중에서 선택되며, 이들 치환체가 관련하는 R3및 R4는 각각 수소 ; 탄소 원자 수가 1-10개인 치환 또는 미치환의 알킬, 알킬렌 및 알키닐 ; 시클로알킬 환중의 탄소 원자 수는 3-6개이고 알킬 모핵의 탄소 원자수는 1-6개인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 모핵이 페닐이고 지방족 부분의 탄소 원자 수는 1-6개인 아랄킬 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 헤테로환 모핵중의 헤테로 원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선정되고 상기 헤테로 모핵과 결합된 알킬 모핵의 탄소 원자 수가 1-6개인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬, 중에서 선택되거나, 또는 R3과 R4는 그 중 최소한 하나가 질소 원자와 결합되는데, 이들은 모두 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있으며, R9는 수소가 아닌것만을 제외하고는 R3의 정의와 같으며, 또는 R1과 R8은 모두 C2-C10알킬리덴 또는 히드록시로 치환된 알킬리덴을 나타내고, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌이거나 한개 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 C2-C6알킬렌이며, R2는 수소, 음하전 또는 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 보호기인데, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 역음이온이 존재하며, R14는 환 질소를 통하여 A에 결합됨으로써 사급 암모늄기를 형성하는 사급화 질소 함유 방향족 또는 비방향족 헤테로환이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 염기가 비친핵성 삼급 아민 또는 트리(C1-C4)알킬아민인 것이 특징인 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 염기가 비친핵성 삼급 아민인 것이 특징인 제조방법.
  4. 제 1, 2 또는 3 항에 있어서, 반응의 진행 온도가 -15℃ 내지 최고 실온인 것이 특징인 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 반응의 진행 온도가 -15℃ 내지 +15°인 것이 특징인 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 불활성 용매가 아세토니트릴, 아세토니트릴과 디에틸포름아미드의 혼합물, 테트라히드로퓨란과 물의 혼합물, 아세토니트릴과 물의 혼합물 및 아세톤 중에서 선정되는 것이 특징인 제조방법.
  7. 아래 구조식
    Figure kpo00244
    의 술피드를 강산 및 아래 구조식
    Figure kpo00245
    의 헤테로 방향족 아민이나 아래 구조식
    Figure kpo00246
    의 헤테로환 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 아래 구조식
    HS-A-R14X
    Figure kpo00247
    의 사급아민 티올 화합물의 제조방법.
    위 각 식에서, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는
    Figure kpo00248
    R10, R11, R12및 R13은 각각 수소 또는 C1-C4알킬이며, X
    Figure kpo00249
    는 역음이온이고, R14는 환 내에 최소한 한개의 질소 원자를 함유하며 환 질소를 통하여 A에 결합하여 사급 암모늄기를 형성하는 치환 또는 미치환의 모노-, 디- 또는 폴리환상 방향족 또는 비방향족 헤테로환 라디칼이며,
    Figure kpo00250
    은 사급화가 가능한 환 내에 최소한 한개의 질소 원자를 함유하며 치환체 A의 탄소 원자에 결합되는 치환 또는 미치환의 모노-, 디- 또는 폴리환상 방향족 또는 비방향족 헤테로환 라디칼이고,
    Figure kpo00251
    은 치환체 R16에 의한 사급화가 가능한 환내에 최소한 질소 원자를 함유하며 치환체 A의 탄소 원자에 결합되는 치환 또는 비치환의 모노-디- 또는 폴리환상 방향족 또는 비방향족 헤테로환 라디칼이며, R16은 (1) 임의 치환된 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴, 방향족-지방족, 헤테로알릴, 헤테로방향족-지방족 라디칼 또는 (2)
    Figure kpo00252
    에 결합하여 가교 결합 폴리환기를 형성하는 이가 페닐렌 또는 C1-C4알킬렌기이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 반응 진행 온도가 약 -20℃ 내지 약 100℃인 것이 특징이다.
  9. 제 7 또는 8 항에 있어서, 강산이 염산, 브롬산, 메탄술폰산 p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산인 것이 특징인 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 반응이 비극성 유기 용매 존재하에 진행되는 것이 특징인 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 비극성 유기 용매가 염화메틸렌, 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔인 것이 특징인 제조방법.
  12. 제 7 항에 있어서, 아민과 술피드 시약이 모두 액체 이거나 또는 아민은 고체, 술피드는 액체 그리고 고체 아민이 액체 술피드에 가용성인 경우, 반응이 용매추가 없이도 진행되는 것이 특징인 제조방법.
  13. 다음 구조식(Ⅶ)의 사급아민 티올 화합물
    HS-A-R14X
    Figure kpo00253
    (Ⅶ)
    위 식에서, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는
    Figure kpo00254
    여기서, R10, R11, R12및 R13은 각각 수소 또는 C1-C4알킬이며, X
    Figure kpo00255
    는 역음이온이고, R14는 환 내에 최소한 한개 이상의 질소원자를 함유하며 환질소를 통하여 A에 결합하여 사급 암모늄기를 형성하는 치환 또는 미치환의 모노-, 디- 또는 폴리환상 방향족 또는 비방향족 헤테로환 라디칼이다.
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