CH658248A5 - Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten. - Google Patents

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CH658248A5
CH658248A5 CH1103/84A CH110384A CH658248A5 CH 658248 A5 CH658248 A5 CH 658248A5 CH 1103/84 A CH1103/84 A CH 1103/84A CH 110384 A CH110384 A CH 110384A CH 658248 A5 CH658248 A5 CH 658248A5
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mmol
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CH1103/84A
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Pierre Dextraze
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Bristol Myers Co
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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Carba-penem-Derivaten und auf quaternäre Aminothiolverbindungen als Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens. Die erfindungs-gemäss hergestellten Carbapenem-Derivate besitzen die Formel
0 0 NR-1
-OR3, -OCNR3R4, -CNR3R4, -NR3R4, -0 ,
NR3R4
0 0
20 -s02nrjrh, -nhcnr^r , r cnr -, -CO^ß? , =0, 0 0 0
-ocr3, -sr3, -sr9, -sr9 , -cn, -nj, -oso^r3,
0
25-0S02R3, -NR3S02R4, -NR3C=NR4, -NR3C02R4 oder r3
,8 H
S-A-R'
COOR
14
(I)
worin A einen Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C^-Alkylen-rest bedeutet, der gewünschtenfalls durch eine oder mehrere CM- Alkylgruppen substituiert ist, R14 einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet, der ein quaternisier-tes Stickstoffatom enthält und über ein quaternäres Stickstoffatom an A gebunden ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, wobei, falls R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und R1 und R8 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Carpabenem-Derivate sind in den US-Patentanmeldungen Serial Nr. 366 910,471379 und 389 652 beschrieben (Erfinder: Choung U. Kim und Peter F. Misco Jr.). Auf die gesamte Offenbarung jeder dieser Anmeldungen wird hiermit Bezug genommen.
Die US-Anmeldung Nr. 366 910 und deren Fortsetzungsanmeldung, Serial Nr. 471379, die der DE-OS 3 312 533 entspricht, beschreibt die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika der Formel
(IA)
35
COOR
worin
R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryl-
-no2,
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen 30 R3 und R4 unabhängig voneinander für ein W asserstoffatom ; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten ; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obenge-
40 nannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oderR3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer
45 dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;
R9 wie die Gruppe R3 definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten kann;
oder worin
50 R1 und R8 zusammen einen C2_io-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituierten C2_io-Alkylidenrest bedeuten;
A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C^-Alky-lengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Cj_4-Alkylgruppen substituiert ist;
55 R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und der Rest der Formel
60
-N
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder poly-65 cyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird;
658 248
4
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. worin R8, R1, R3, R4 und R'; die zuvor angegebenen Bedeutungen Diese Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, besitzen:
das im folgenden Reaktionsschema wiedergegeben ist: Rs ausgewählt ist aus folgenden substituierten und unsubstitu-
ierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlen-5 Stoffatomen; Cyclkoalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlen-Diphenylchlorphosphat Stoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl,
R8 H
• COOR
III
(°C6H5)2
HS-A-OH
->
COOR
worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, 10 Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin die Heteroatome oder das Heteroatom in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome 15 aufweisen;
wobei die obengenannten R5-Reste gewünschtenfalls durch
R8 H
VI
A = Alkylen oder c -c -Cycloalkylen Ibis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinan-5 5 der ausgewählt sind aus:
einem C^-Alkylrest, der gewünschtenfalls durch Amino, 20 Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl substituiert -A-OH Methansulfonylchlorid ist;
Fluor, Chlor oder Brom;
-OR3; -OCO,R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO,R3; -Oxo; -NR3R4; R3CONR4; -NR3CO,R4; -NR3CONR3R4; -NR3S02R4; 25 -SR3;
O
Î
-S-R9;
>30 ^ »°g
-S-R
-SO3R3; -C02R3; -CONR3R4; -CN; oder einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch: 1-3-Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -S03R3, 35 -C02R3 oder -CONR3R4, wobei R3, R4 und R9 in diesen Substituenten R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
oder worin R5 eine divalente Phenylen- oder Cw-AIkylen-
gruppe bedeuten kann, die mit dem Ring:
^•COOR2
S-A-0S02CH3
COOR
o
II
COOR
(jP = Gegenanion) 40 ®
so verbunden ist, dass sich eine überbrückte, polycyclische Gruppe bildet;
A einen Cyclopentylen- oder Cyclohexylenrest oder eine C2^-.43 Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere CM-Alkylgruppen substituiert ist;
R2 ein Wasserstoffatom, eine ionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine 50 Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist; und der Rest der Formel
%o
55 einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder poly-cyclischen, nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoff atom im Ring enthält und über ein Die US-Anmeldung 389 652 und die Fortsetzungsanmeldung Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre 499 690 beschreiben die Herstellung von Carbapenem-Antibio- Ammoniumgruppe gebildet wird;
tika der allgemeinen Formel IB 60 und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Dieses l'A
;8 H
S
-A—I
Verfahren ist im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt: ,8 H
COOR2
DiphenyIchlorphosphat
COOR'
2'
IB
III
5
658 248
o II
P(°C6H5)2
0
,8 H
N — IV
COOR"
HS—h—OH
Ausserdem wird die Quaternisierung mit der gesamten Carbape-nem-Verbindung durchgeführt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein neues Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen IA oder IB bereit et"
S—A—OH
'COOR*
A=AlJcylen-oder c5~Cg Cycloalkylen 5 zustellen, das (1) weniger Reaktionsstufen aufweist, (2) zu höheren Ausbeuten führt, (3) zuerst die Bildung des quaterni-sierten Amins ermöglicht, das dann später in der Synthese an den Carbapenem-Kern gebunden wird, und (4) eine leichtere Bildung von quaternären Aminprodukten mit einer Vielzahl von io Aminen, z. B. sterisch gehinderten Aminen oder solchen mit Methansulfonylchlorid niedrigen pKb-Werten ermöglicht.
9 Gegenstand der Erfindung sind die in den Ansprüchen 1 und 2
definierten neuen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I' bzw. I". Diese Verbindungen können durch die 15 nachstehende Formel I umschrieben werden:
.•S-A-0S02CH3
COOR
î8 H
20
T I
S-A-R 2
COOR"
14
VI
R H
II
IB
S-A-I
COOR
COOR
ÎO,
Ag+ X6 ^
gegebenenfalls De- . blocklerung^
worin
25 R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und
R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 30 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl-und Aralkinylgruppe, worin die Aryl-einheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, 35 Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Hetero-atom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome 40 aufweisen;
wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste einer der folgenden Gruppen bedeuten:
eine C^-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist, 43 ein Halogenatom,
Bei diesem bekannten Verfahren geht man von der Verbindung der Formel III aus und setzt sie in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphatin Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung IV um. Die Zwischenverbindung IV wird dann mit einem Mercaptan-Reagens der Formel HS-A-OH in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung V umgesetzt. Die Zwischenverbindung V aeyliert man dann mit Methansulfonylchlorid in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, wobei man die Zwischenverbindung VI erhält, die man mit einer Jodidionenquelle in einem inerten, organischen Lösungsmittel zur Zwischenverbindung II umsetzt. Diese Zwischenverbindung II wird mit dem gewünschten Amin in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zu dem quaternisierten Produkt l'A oder I'B umgesetzt, das man dann deblockieren kann, wobei man die entsprechende, deblockierte Carbapenem-Verbindung der Formel IA oder IB erhält.
Das oben beschriebene Verfahren hat mehrere Nachteile. So verläuft dieses Verfahren über verschiedene Stufen, wobei es von Vorteil wäre, wenn man die Zahl der Stufen reduzieren könnte. Die Ausbeute der Gesamtreaktion ist ferner ziemlich gering.
NR
50
55
-or3, -ocnr3r/f, -cnr3r4, -nr3r4t -ù ,
vnrV
0 0
U n t, L L 'S
-s02nr:>r , -nhcnr^r , r-'cnr -, -cogr , =0,
0 0 0
ti* anqiiq
-ocr , -sr , -sr , -sr , -cn, -n,, -oso^r-1,
n j J
O
-0s02r3, -nr3s02r4, -nr3c=nr4, -nr3c02r4 oder r3
-no2,
fio wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen
R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom ; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring mit 65 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Hete-
658 248
roaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder ógliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;
R9 wie die Gruppe R3 definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten kann;
oder worin
R1 und Rs zusammen einen C2_i0-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituierten Q.jo-Alkylidenrest bedeuten;
A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C2_6-Alky-lengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere C^-Alkylgruppen substituiert ist;
R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und
R14 einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Als Ausgangsstoffe dienen die Verbindungen der Formel IV
5 ;
10
15 i,
20
25
30
COOR
2*
IV
worin R1 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R2' eine übliche, leicht entfernbareCarboxyl-Schutzgruppe bedeutet und L eine Abgangsgruppe darstellt,
und die Thiolverbindung der Formel VII
HS-A-R14 X®
VII
worin A und R14 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X® ein Gegenanion darstellt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Thiolverbindungen der Formel VII als Mittel zur Herstellung der Carbapenem-Verbin-dungen der Formel I' und I".
Diese Carbapenem-Verbindungen sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenverbindungen, die zur Herstellung derartiger Mittel nützlich sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carpapenem-Kern l
6
35
40
45
50
55
und können somit als l-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Die Verbindungen können jedoch in alternativer Weise auch so betrachtet werden, dass sie die folgende Grundstruktur
4
60
—
O x besitzen und als 7-Oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbon-säure-Derivate bezeichnet werden. Erfindungsgemäss werden
65
Verbindungen umfasst, worin die Wasserstoffatome in 5- und 6-Stellung sowohl in eis- als auch in trans-Stellung vorliegen können, wobei die bevorzugten Verbindungen 5R,6S(trans)-Konfiguration besitzen, wie das auch bei Thienamycin der Fall ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-Stellung unsubstituiert sein oder durch die zuvor für die anderen Carbapenem-Derivate beschriebenen Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere bedeutet R8 ein Wasserstoffatom und R1 kann ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten, der sich von Wasserstoff unterscheidet und beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 (siehe die Definition von R6) offenbart ist. In alternativer Weise können R8 und R1 zusammen einen Q^o-Alkylidenrest oder einen substituierten (z. B. durch Hydroxy) C2_io-Alkylidenrest bedeuten.
Die Definitionen für R1 und R8 werden nachstehend näher beschrieben:
(a) Aliphatische Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen , vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Sind diese Gruppen Teil eines anderen Substituenten, so beispielsweise in einem Cycloalkylrest oder einem Heteroaralkyl- oder Aralkenylrest, dann enthält die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
(b) Mit «Heteroaryl» werden mono-, bi- und polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadia-zolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazi-nyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl usw.
(c) Unter «Heterocyclyl» werden mono-, bi- und polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppen verstanden, die 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder ógliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrroli-dinyl usw.
(d) «Halogen» bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome und vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
Der Ausdruck «Carboxyl-Schutzgruppe» bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxyl-gruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Umsetzungen verwendet wurde und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden kann, welche den übrigen Teil des Moleküls nicht zerstören. Zu derartigen Verfahren gehören beispielsweise die chemische oder enzymatische Hydrolyse, die Behandlung unter milden Bedingungen mit chemischen Reduktionsmitteln, die Bestrahlung mit UV-Licht und die katalytische Hydrierung. Beispiele für solche esterbildenden Schutzgruppen sindBenzhydryl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, z. B. Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethylund C,_16-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl odert-Butyl. Als Schutzgruppen kommen auch solche in Betracht, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Dazu zählen beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Idanylund Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxyl-Schutzgrup-pen sind die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydro-genolyse leicht entfernt werden kann, und die Allylgruppe, die durch Pd(P03)4-katalysierte Reaktion entfernt werden kann.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nichttoxischen Säureadditionssalze, z. B. Salze mit Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-,
658 248
Glucon- und Äpfelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel
I in Form der Säureadditionssalze können beschrieben werden als
,8 H
ein Cyclohexylenrest cT~
-A-R
'COOR
14
\
J
oder ein Q^-Alkylenrest sein, welcher gewünschtenfalls durch R2 = H oder eine Schutzgruppe einen oder mehrere C^-Alkylsubstituenten substituiert ist.
io Bevorzugte Substituenten A sind Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Alkylen der Formel worin X® das Säureanion bedeutet. Das Gegenanion X® kann man so auswählen, dass pharmazeutisch verträgliche Salze für therapeutische Zwecke erhalten werden. Im Fall der Zwischenverbindungen der Formel I kann X® jedoch auch ein toxisches Anion sein. In einem solchen Fall kann das Ion nachfolgend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion ersetzt werden, um das aktive Endprodukt für die therapeutische Verwendung zu erhalten. Sind in der Gruppe R1 oder an dem quaternisierten R14-Rest saure oder basische Gruppen vorhanden, dann werden erfindungsgemäss auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen umfasst, z. B. Säure-' additionssalze bei einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen (z.B. Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenethyl-amin, N,N'-Dibenzylethylendiamin usw.) bei einer sauren Gruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen nützliche, antibakterielle Mittel dar. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die obengenannten, biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für ein Wasserstoffatom, CH3CH2-,
r i
-c-
10
15
R
11
r12
I
-c-
R13
worin R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst solche Verbindungen der 20 allgemeinen Formel I, worin der Substituent A für -CH2CH2-,
-chch2-
ch-r
-P
25
oder
-ch,ch-ch-z
CH
CH, OH v3 i
. CH-
' C-
oder
OH
I
CH3CH-
CH.
steht.
CH.
steht.
Falls in einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I der 30 Substituent A ein Cycloalkylen- oder verzweigter Alkylenrest ist, liegen ein oder mehrere zusätzliche, asymmetrische Kohlenstoffatome vor, was zur Bildung von Diastereoisomeren führt. Erfindungsgemäss werden die Mischungen dieser Diastereoisomeren und auch die einzelnen, gereinigten Diastereoisomere bean-35 spracht.
Der quaternisierte Substituent R14 ist ein gewünschtenfalls substituierter, mono-, bi- oder polycyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer, heterocyclischer Rest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom 40 an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird.
Eine bevorzugte Klasse von Substituenten R14 sind solche der allgemeinen Formel
In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, bei denen R1 für
45
oh chjch-
-o steht. Besonders bevorzugte Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R8 zusammen einen Alkylidenrest der allgemeinen Formel hoch0
CH,
c=
Diese Formel steht für einen substituierten oder unsubstitu-ierten, mono-, bi- oder polycyclischen Heteroarylrest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ring-50 stickstoffatom an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, wodurch sich eine quaternäre Ammoniumgruppe ergibt. Der Heteroarylrest kann gewünschtenfalls durch folgende Substituenten substituiert sein: Q^-Alkyl, Q^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen, 55 C^-Cycloalkyl; Ci_4-Alkoxy; C^-Alkylthio; Amino; Cw-Alkyl-amino; Di-(Cw-alkyl)-amino; Halogen; CM-Alkanoylamino; C^-Alkanoyloxy; Carboxy;
0
II
bilden.
Der Alkylen- oder Cycloalkylenrest A in den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann ein Cyclopentylenrest
X/
H-C HC
2\ /
H2C CH2
60
-C-0C1_^-alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, ClJt-Alkyl- oder Q^-Alkoxygrup-pen; Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder f>5 die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 O-, N- oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der Heteroaralkylgruppe verbundene Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
658 248
8
Der an den Substituenten A gebundene Heteroarylrest ist vorzugsweise ein 5- oder 6gliedriger aromatischer, heterocycli-scher Rest, der ein quaternisiertes Stickstoffatom, welches direkt an ein Kohlenstoffatom des Alkylen- oder Cycloalkylenrestes gebunden ist, und gewünschtenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus O, N oder S. Obwohl im allgemeinen jeder Heteroarylrest, der über ein quaternisiertes Stickstoffatom an A gebunden ist, zu biologisch aktiven Carbapenem-Derivaten führt, umfasst jedoch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel
-o einen der nachfolgend aufgeführten Reste darstellt:
y
(a) c
n oder men ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyl-einheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, dass ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
«1 I
(c)
10
15
'-S
VT '
oder
Q
worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff; C1JS.- Alkyl; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloalkyl; Cw-Alkoxy; C^-Alkyl-thio; Amino; C^-Alky lamino; Di-(ClJralkyl)-amino; Halogen; CM-Alkanoylamino;Çw-Alkanoyloxy; Caboxy;
0
-C-0C1 ^-alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cw-Alkyl- oder CM-AIkoxygrup-pen; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyl-einheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder worin zwei der Reste R5, R6 oder R7 zusammen einen kondensierten, gesättigten carbocyclischen Ring, einen kondensierten, aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten, gesättigten heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bilden;
(b)
wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, 20 welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: CM-Alkyl; CM-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloalkyl; CH-Alkoxy; CM-Alkylthio; Amino; C^-Alky lamino; Di-(C^ alkyl)-amino; Halogen; Cw-AIkanoylamino ; Cw-Alkanoyloxy; 25 Carboxy;
0
-C-0C1_4-alkyl;
Hydroxy, Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, 30 substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cw- Alkyl- oder Cw-Alkoxygrup-pen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyl-einheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, dass ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
35
40
(d)
ej.
Ì
Ii
N
45
50
©I
N ^ ^3
N . N
oder
J
wobei die Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C^-AIkyl; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloalkyl; C,_}-Alkoxy; Cw-Alkyl-thio; Amino; C^-Alkylamino; Di-(C1_4-alkyl)-amino; Halogen; C14-Alkanoyloxy: C^-Alkanoylamino ; Carboxy;
0
-C-OC1_^-alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C^-Alkyl- oder CM-Alkoxygrup-pen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelato-
wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt 55 sind: Cw-Alkyl; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; Q^-Cycloalkyl; Cw-Alkoxy; C^-Alkyl-thio; Amino; C^-Alkylamino; Di-(Cw-alkyl)-amino, Halogen, CM-Alkanoylamino; C^-Alkanoyloxy, Carboxy;
0
60 II
-C-OC^ _^-alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, CM-Alkyl- oder C^-Alkoxygrup-65 pen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyl-
9
658 248
einheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, dass ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
N
\
»J-R
rv
(e)
oder n-r e
// \
oder r
worin XfürO,SoderNR steht, wobei R C Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: CM-Alkyl; Cw-Alkyl, substituiert io worin R für CM-Alkyl oder Phenyl steht, wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: CM-Alkyl; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy durchHydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloalkyl; 15 oder Halogen; C^-Cycloalkyl; Cw-Alkoxy; CM-Alkylthio;
Cw-Alkoxy; Q^-Alkyltio; Amino; Cw-Alky lamino; Di-(CW-alkyl)-amino; Halogen; Cw-Alkanoylamino; Cw-Alkanoyloxy; Carboxy;
0
II
Amino; Cw-Alky lamino; Di-(Cw-alkyl)-amino ; CM-AlkanoyI-amino; Carboxy;
0
-C-OC. L-alkyl}
20 1
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cw-Alkyl- oder C^-Alkoxygrup-pen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom
-C-OC^-AUtyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen,
Hydroxy-, Trifluormethyl-, C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygrup-pen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom 25 oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyl-einheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, dass ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelato-men äusgewählt sind und die mit der genannten Heteroalkyl-einheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
30 In obiger Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-,
-chch2-,
(f)
ch,
r
•N-\\
35
-Ç~\ oder -CH2ÇH-^ CH,
x
N
oder
N N-
l Ì
steht, und worin 40 (a) R1 und R8 zusammen für
Ü0CHo c=
45
worin X für O, S oder NR steht, wobei R Q_r Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: Cw-Alkyl; Cw-Alkyl, substituiert durchHydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloalkyl; Ci_4-Alkoxy; C^-Alkylthio; Amino; Cw-Alkylamino; Di-(CW- 50 alkyl)-amino; Halogen; Cw-Alkanoylamino; C^-Alkanoyloxy; Carboxy;
0
CH,
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für ein Wasserstoffatom, CH3CH2-,
CH,
ch-
ch.
oh ch,
oder
OH
ch3ch-
steht.
55 Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Was-Hydroxy; Amidino; Guanidino;Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, serstoffatom bedeutet und R1 für
-C-0C.J -alkyl ;
substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Q_4- Alkyl- oder Cw-Alkoxygrup-pen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyl-einheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und
(g)
n-
- N-
/ \ n<vn~r
-N ~
\
/
N^N-R
OH CH^CH-
60 steht, wobei die bevorzugten Verbindungen die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.
Nach einer besonders bevorzugten, erfindungsgemässen Ausführungsform erhält man Verbindungen, worin der Rest der Formel
65 © ^—v
-O
einen Rest der Formel
658 248 10
e (a) R1 und R8 zusammen für
—K/'^l 7
—r h0ch2
c=
5 « r 7 5 ch^
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander ein 3
Wasserstoffatom, eine Cw-Alkylgruppe, eine C^-Alkoxy- stehen oder gruppe, eine CM-Alkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxy- (b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff, gruppe, eine C^-Alkylthiogruppe, eine Amino-, Carboxy-und CH3H2-,
Carbamoylgruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die 10
bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für v3 i i
-CH2CH2, ck- , ^c- oder ch3ch-
-chch2-, ch3 ch3
CH3 15 steht.
_/ \ oder _CH CH_ Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 für
>—' 2 ' Wasserstoff steht und R1 für
CHï
3 OH
steht und worin entweder „„ •
(a) R1 und R8 zusammen für 20 3
H0CH steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfi-
guration 5R, 6S, 8R.
c= Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemässeAusführungs-
CH, 25 form umfasst die Herstellung von Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff,
CH3CH2,
® -—x
■o ch, ch, oh oh 30 .
\3 | | einen Rest der allgemeinen Formel ch- , _ c- oder ch3ch-
ch3 CH3 —sch3
steht. n^/-^'~ch3
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein 35
Wasserstoffatom bedeutet und R1 für bedeutet.
OH In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche,
CHjCH- worin der Substituent A für
4fi —chch —
steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfi- , 2~»
guration 5R, 6S, 8R. c%
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemässe Ausführungsform umfasst die Herstellung von Verbindungen, worin der -CH2CH2-,
Rest der allgemeinen Formel
0
-o
45
oder -ch2ch-
ch3
einen Rest der allgemeinen Formel steht und worin entweder
,6 (a) R1 und R8 zusammen für
71 —R
hoch-
CH3
bedeutet, worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein 55 stehen oder
Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, Cw-Alkoxy-, durch eine (b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff
Hydroxygruppe substituierte CM-Alkyl-, C^-Alkylthio- und ch, ch, oh
Aminogruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die bevor- v3 ^3
zugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für ch,ch?-, ch- \ c-
-ch2CH2-, 60 c-r —"*
. -CHCHo-f
CH3 oder
-/ \ oder -CHoC
H
CH3
ch3 oh ch,ch-
oder -choch- 65
CH3 steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein steht und worin entweder Wasserstoffatom bedeutet und R1 für
11
oh ch^ch-
658 248
sch,
(7) -chjchj n steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemässe Ausführungsform umfasst die Herstellung von Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel
-O
für einen Pyridiniumrest steht. In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin der Substituent A für chch2-, -ch2ch2-, oder -ch2ch-
JL»» s ntr
(9)
■Œ2Œ2
ch20h ( 8 )-ch,ch,en och,
'' \N
2 2 h
... Svi V
10
(U) -PCH2SC3
ch3 n—'
R- oder S-Dlastereoisomere
NH,
(10) -CHjCHj N
ck,
(12) -ca2ca2 N
\'/ W
sch,
CH^
steht und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen für hoch-
ch,
15 (13) -ch2ch28n/
20
oder (14)
X^-^3
R,R- oder S, S-Dias tereo-l8omere an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen der • Cyclohe-xylgruppe
,c=
ch-,
stehen oder und worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls R2 ein Wasserstoffatom oder 25 eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist,
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff, und den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen
CH3CH2,
ch ch.
oh ch-
ch.
30
davon.
Eine weiterhin bevorzugte Klasse der quaternisierten R14-Substituenten sind solche der allgemeinen Formel
16
r"
oder worin R16 ausgewählt ist unter folgenden substituierten und 35 unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 steht. Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoff-
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Was- atomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und serstoffatom bedeutet und R1 für Aralkinyl, worin die Aryleinheit Phenyl ist und der aliphatische
40 Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfi- Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelato-guration 5R, 6S, 8R. men ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemässe Ausfüh- 45 Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome rungsform umfasst die Herstellung von Verbindungen der allge- besitzen ; wobei die obengenannten Reste R16 gewünschtenfalls oh chjch-
oh chjch-
meinen Formel oh h
0" - coor worin der Rest der allgemeinen Formel
®.—, -a-nj die folgenden Bedeutungen besitzt:
durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den folgenden Resten: ~ CW)-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Amino, 50 Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl;
Fluor, Chlor oder Brom;
-OR3; -0C02R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -0S02R3; -Oxo; -NR3R4; R3CONR4-; -NR3C02R4; -NR3CONR3R4; -NR3S02R4; -SR3;
55 O
f Q
-s-r*;
ch,
(l) -ch2ck2"n
(2) -ch2ch2 n )
' t
0 0 (s7> -s-r
60
(3) -CH2CH2eN/ ^
.ch.
(4 ) -CE2CH2-M
.ch 2 OS
'l \\
h,
(5) -CK^CH.6!^ ^)~CH3
(6) -CH2CH2
-SO3R3; -C02R3; -CONR3R4; -CN; oder einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch: 1-3-Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -S03R3, -C02R3 oder -CONR3R4, wobei R3, R4 und R9 in diesen Substitués enten Rî6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; j—, oder worin
ä,v >-sch, R16 eine divalente Phenylen- oder Cw-Alkylengruppe bedeutet, welche mit dem
\ /
658 248
12
Ring so verbunden ist, dass sich eine überbrückte, polycyclische Gruppe bildet, und der Rest der allgemeinen Formel
-KD
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder poly-cyclischen, nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, welcher an einen anderen aromatischen odernicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann und welcher mindestens ein Stickstoffatom im Ring aufweist und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch sich eine quaternäre Ammoniumgruppe ergibt. Der heterocyclische Rest kann gesättigt oder ungesättigt (mit 1 bis 2 Doppelbindungen) sein und kann bis zu zwei weitere Heteroatome zusätzlich zu dem quaternären Stickstoffatom enthalten. Derartige zusätzliche Heteroatome sind O, S(0)m, N, NR15 ode NR17R18, worin m für 0,1 oder 2 steht, R15 ein Wasserstoffatom, eine gewünschtenfalls substituierte Ci_6-Alkyl- oder gewünschtenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R17 und R18 unabhängig voneinander eine gewünschtenfalls substituierte Ci-^-Alkyl- oder gewünschtenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Rest der allgemeinen Formel einen nicht-aromatischen, 4- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5-oder ógliedrigen, N enthaltenden, heterocyclischen Ring mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 zusätzlichen Heteroatomen, welche unter O, S(0)m, N, NR15 oder NR17R18 ausgewählt sind, worin m für 0,1 oder 2 steht, RI5für ein Wasserstoffatom, eine CMAlkylgruppe, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter-OR3, -NR3R4, -C02R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3 und -CONR3R4, oder Phenylgruppe, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter CM-Alkyl-, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3, -C02R2 oder -CONR3R4, steht, und R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander eine Q^-AIkylgruppe, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausge-wähltsind unter-OR3, -NR3R4, -C02R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3 und -CONR3R4, oder eine Phenylgruppe bedeuten, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter CM-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3, -C02R2 und -CONR3R4, worin R3 und R4 in diesen heterocyclischen NR15- oder NR17R18-Grappen die oben im Zusammenhang mit dem Substituenten R16 angegebenen Bedeutungen besitzen. Bei einer derartigen bevorzugten Ausführungsform kann der Ring
—10
gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der folgenden Substituenten substituiert sein:
(a) C^-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R\ -CO,R3, -C02R3 und -CONR3R4;
(b) CM-Alkenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig von einander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo,
-NR3R4, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO,R4,. -SR3, -S03R3, -CO,R3 und -CONR3R4;
(c) C2_o-Alkinyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO,R4, -SR3, -S03R3 und -CONR3R4;
(d) C^-Cycloalkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -SO3R3, -C02R3 und -CONR3R4;
(e) Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R\ -SR3, -S03R3, -C02R3 und CONR3R4;
(f) Heteroaryl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R\ -C02R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heteroarylreste sind 5- oder 6gliedrige, aromatische, heterocyclische Ringe;
(g) Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R\ Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heteroaralkylgruppen sind solche, worin der Herteroarylrest einen 5- oder ógliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt und die Alkyleinheit 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt;
(h) Heterocyclyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -C02R3 und -CONR3R4; bevorzugte Herterocyclylgruppen stellen 5- oder 6gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Ringe dar;
(i) Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo,
-nr3r4, -nr3cor4, -nr3conr3r4, -nr3so2r4, -sr3, -so3r3,
-C02R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heterocyclylalkylreste sind solche, worin die Heterocyclyleinheit einen 5- oder ógliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring darstellen.
(j) Fluor, Chlor oder Brom;
(k) -OR3;
(1) -0C02R3;
(m) -OCÖR3;
(n) -OCONR3R4;
(o) -0S02R3;
(p) Oxo;
(q) -NR3R4;
(r) R3CONR4;
(s) -nr3coor4;
(t) -NR3CONR3R4;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
658 248
(u) -NR3S02R4;
(v) -SR3;
O
î
(w) -S-R9;
O O
v,
(x) -S-R9;
(y) -SO3R3;
(z) -C02R3;
(aa) -CONR3R4;
(bb) -CN; oder
(cc) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, CM-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -C02R3 oder -CONR3R4.
Die oben angegebenen Substituenten R3, R4 und R9 besitzen die im Zusammenhang mit den Substituenten R1 angegebenen Bedeutungen.
Der oben definierte Ring
ist eine nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe. Dieser Ring kann jedoch an einen anderen Ring kondensiert sein, welcher ein gesättigter oder ungesättigter, carbocyclischer Ring, vorzugsweise ein C4_7-carbocyclischer Ring, ein Phenylring, ein 4- bis 7-gliedriger, heterocyclischer (gesättigter oder ungesättigter) Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, welche unter O, N, S(0)m, NR15 und NRnR18 ausgewählt sind, oder ein 5- bis ógliedriger, heteroaromatischer Ring sein, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unter O, S(0)m, N, NR1Sund NR17R1S ausgewählt sind, worinm, R15, R17 und R18 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Der Substituent R16 des nicht-aromatischen Restes R14 kann entweder (a) eine gewünschtenfalls substituierte CM-Alkyl-, Q-io-Alkenyl-, Q.k,-Alkinyl-, C^,-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-C^-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Cw-alkyl-, Phenyl-C^-alkenyl-, Phenyl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl-oder Heterocyclylalkyl-Gruppe bedeuten, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder (b) eine divalente Phenylengruppe oder C^-Alkylengruppe bedeuten, welche an den Ring
— N
so gebunden ist, dass sich eine ringüberbrückte, polycyclische Gruppe bildet, z. B. eine Chinuclidingruppe. Der Heteroaryl-Substituent (oder der Heteroarylteil des Heteroaralkyl-Substitu-enten) kann eine mono-, bi- oder polycylische, aromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder ógliedrige, heterocyclische Ringe, wieThienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothia-zolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyra-zolyl. Der Heterocyclyl-Substituent (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkyl-Substituenten) kann eine mono-, bi- oder polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder ógliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidi-nyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.
Falls der Substituent R16 für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Phenylal-kenyl-, Phenylalkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe steht, dann können diese
Gruppen gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, welche unter folgenden Resten ausgewählt sind;
(a) CM-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Amino-, Fluor-, Chlor-, Carboxyl-, Hydroxy- oder 5 Carbamoylgruppen;
(b) Fluor, Chlor oder Brom;
(c) -OR3;
(d) -0C02R3;
(e) -OCOR3;
10 (f) -OCONR3R4;
(g) -0S02R3;
(h) Oxo;
(i) -NR3R4;
(j) R3CONR4;
15 (k) -NR3C02R4;
(1) -NR3CONR3R4;
(m) -NR3S02R4;
(n) -SR3;
(0) -SOR9;
20 (p) -S02R9;
(q) -SO3R3;
(r) -C02R3;
(s) -CONR3R4;
(t) -CN; oder
25 (u) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, -OR3, -NR3R\ -S03R3, -C02R3 oder CNR3R4, wobei in den obigen Substituenten R16 die Gruppen R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasser-30 Stoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit Phenyl darstellt und der alipha-35 tische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Heteroaryl- und Heterocyclylgnippe oder ein Teil dieser Gruppe wie zuvor für R16 definiert ist und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 40 Kohlenstoffatome aufweisen; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das mindestens eines dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder ógliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring (wie oben für R5 definiert) bilden können; und R9 die oben für R3 angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch nicht 45 für Wasserstoff stehen kann. Der am meisten bevorzugte Substituent R16 ist eine CWl-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-gruppe.
Falls R16 eine divalente Phenylen- oder Cw-Alkylengruppe bedeutet, dann ist diese Gruppe an ein anderes Atom des Ringes 50 der Formel gebunden, so dass sich ein überbrückter, polycyclischer Ring 55 bildet, z. B. ein quaternisierter Chinuclidinring der Formel
CD
K,
60 Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der Formel
,16
65
o folgende Bedeutungen besitzt:
658 248
14
ch" \
ch3
ch"
ch3 r ch.
ch
—N9 S -
V/
ch
■n® /
w nh /
eV
A.
\ ch / \
s-*},
n-ch.
V/
~\_y ch,,' \
_\l' N
ch
-ch
10
ru
<3T\
ch ch
-êN
ch
/-CH3 ' "S1? S_> °
\ /
y
-A
s-
v_y
/■
—N
3
—N"
A
CÏ3 /TA •/
N
ch,
v_y ' \
/H oder -
v_y
CK 15 IndieserbevorzugtenUnterklassesindbevorzugteVerbin-3 düngen solche, worin A für ch,
-chch,
i £
CH,
£>■
-chgch-ch,
oder
—N
20
-(CH2)n- steht, worin n für 2,3 oder 4 steht, bevorzugter solche, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
25
-chch2
ch,
-P
worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom oder eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, -SCM-alkyl-, Carboxyl-, Carb-
amoyl-oder Phenylgruppe bedeutet. In dieser Unterklasse sind ""3
steht, und am bevorzugtesten solche, worin A für -CH2CH2-steht, und worin entweder oder -ch2ch-ch,
bevorzugte Verbindungen solche, worin A für
-chch2-, -/~\ , -ch2ch-ch, ' ™
(a) R1 und R8 zusammen für ch,
3 ""3
oder -(CH2)n steht,
worin n für 2, 3 oder 4 steht, und insbesondere solche, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-chch2-, -çy oder -ch2ch-
30
hoch,
ch,
c=
ch.
ch,
steht, und am meisten bevorzugt solche, worin A für -CH2CH2-steht, und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen für stehen oder
35 (b) R8 ein Wassertoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff, CH3CH2-,
ch, ch, oh oh
3\ 3- i «
ch-, yc oder ch,ch-
40
ch,
ch,
hoch-,
ch,
45
steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für
OH
ch3ch-
stehen oder
(b) R8 Wasserstoff bedeutet und R1 für Wasserstoff, CH3CH2, steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration
5R, 6S, 8R.
ch,
ch,
,ch-,
ch, oh 3 ^ ■
ch,
oh c- oder ch^ch-
Bei einer weiteren noch bevorzugteren Ausführungsform 50 werden erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der Formel steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 für ein Wasserstoffatom und R1 für 55
,16
-N
oh chjch-
für ch,
X3-
steht, insbesondere sind Verbindungen der absoulten Konfiguration 5R, 6S, 8R bevorzugt. 60
Bei einer noch bevorzugteren Ausführungsform werden erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel I her- steht, worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod- oder gestellt, worin der Rest der allgemeinen Formel Fluoratom oder eine CM-Alkyl-, Hydroxy-, -S-CM-Alkyl-,
s 16 Carboxyl-, Carbamoyl-oder Phenylgruppe bedeutet. In dieser
65 bevorzugten Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin A für -(CH2)n- steht, wobei n für 2,3 oder 4 steht. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für folgende Bedeutungen besitzt: -CH2CH2- steht und worin entweder
\.
o
15
658 248
(a) R1 und R8 zusammen für hoch2
ch,
worin
"C=
für
\s.
"~6^
5 C?3
r stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff, CH3CH2-,
fV
Y %/
ch
'V
0
y
\
S^-0
CH,
ch,
ch-
ch, oh 5
oh c- oder ch,ch-
10
(sowohl a- als auch ß-
Diastersoisoniere )
ch ch
ch.
steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für oh chjch-
steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten erfindungsgemässen Aus-
15
V
N—CH. oder y j
\ 6/CH3
.X Li w
steht und worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenion vorhanden ist 20 und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon. Bestimmte, unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen können sowohl als optische Isomere als auch als Epime-renmischungen vorliegen. Erfindungsgemäss werden alle diese führungsform erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel optischen Isomere und die Epimerenmischungen umfasst. Han-I, worin der Rest der Formel 25 delt es sich beispielsweise bei dem Substituenten in 6-Stellung um
16 ^^ eine Hydroxyethylgruppe, so kann dieser Substituent sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorliegen. Somit werden erfindungsgemäss sowohl die erhaltenen Isomere als auch deren Epimerenmischungen umfasst.
für 30 In dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Zwi-
"MD
schenverbindung der allgemeinen Formel IV
R8 H
pi steht. 35
In dieser bevorzugten Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin A für -(CH2)„- steht, wobei n für 2,3 oder 4 steht, und am bevorzugtesten solche, worin A für -CH2CH2- steht und worin entweder
(a) R1 und R8 zusammen für f T
// 0
coor iv hoch-,
. c=
ch,
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff, CH3CH2-
ch,
ch,
ch-,
ch, oh
D *
oh ch,
,c- oder chjch-
40 ein, die beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 offenbart ist und die nach den dort beschriebenen, allgemeinen Verfahren hergestellt werden kann. L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (sie wird in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 mit «X» bezeichnet), wie Chlor, Brom, Jod, 45 Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyl-oxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphen-oxyphosphinyloxy oder Di-(trichlorethoxy)-phosphinyloxy. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist Diphenoxyphospinyloxy. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV werden im 50 allgemeinen in situ gebildet durch Umsetzung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III
steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für oh ch^ch-
steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform erhält man erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel
55
H
y
T
-COOR
s-ch,ch
COOR"
S
iii
60 worin R1, R8und R2' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel R°-L. Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, worin L eine Diphenoxy-phosphinyloxygruppe bedeutet, kann man herstellen, indem man einen Ketoester der Formel III in einem inerten, organi-65 sehen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einem Moläquivalent Diphenyl-chlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethyl-amin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl., bei
658 248
16
einer Temperaturvonetwa-20°Cbis +40 °C, am meisten bevorzugt bei etwa 0 °C, umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren; man setzt sie jedoch üblicherweise ohne weitere Isolierung oder Reinigung als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren ein.
In dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Carba-penem-Zwischenverbindung IV mit einer quaternären Amin-thiolverbindung der allgemeinen Formel VII
HS-A-R14 VII
io
X®
worin A für eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C2^-Alkylengruppe, welche gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Cw-Alkylgruppen substituiert ist, am meisten bevorzugt für eine Cyclopentylengruppe, eine Cyclohexylengruppe oder für
15
,10
-C-
t
.11
R12
f
-c-
r
»13
R' 1 R'
steht, worin R10, Rn, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten, X® ein Gegenion darstellt, welches von einer starken Säure stammt, z. B. Cl", Br", CH3S03", CF3S03" oder
CH-jSOJ
CF-SO^"
oder CH-
r<0>"so3
20
25
30
und R14 einen wie oben definierten, quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocy-clus bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahy-drofuran, Tetrahydrofuran-H20, Acetonitril-H20 oder Aceton, in Gegenwart einer Base. Die Art der Base ist nicht kritisch. Die 35 besten Ergebnisse erhält man jedoch, wenn man ein nicht-nucleophiles, tertiäres Amin als Base verwendet, wie Diisopro-pylethylamin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabi-cyclo[4.3.0]non-5-en, oder ein Tri-(Cw)alkylamin, wieTriethyl-amin,TributylaminoderTripopylamin. Die Umsetzung der 40 Zwischenverbindung IV mit dem Thiol VII kann man in einem grossen Temperaturbereich, z. B. bei -15 °Cbis zu Raumtemperatur, durchführen. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa —15 °C bis +15 °C, am meisten bevorzugt bei etwa 0 °C.
Die durch Umsetzung des quaternären Aminthiols der Formel VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenem-Verbindung weist ein Gegenanion [z. B. (C6H50)2P02®, Cl® oder das mit dem quaternären Thiol assoziierte Anion] auf, das mit der Verbindung assoziiert ist. Dieses Gegenanion kann man in dieser Stufe nach üblichen Verfahren durch ein anderes Gegenanion ersetzen, z. B. eines, das pharmazeutisch verträglicher ist. In alternativer Weise kann man das Gegenanion während der nachfolgenden Deblockierungsstufe entfernen. Bilden die qua-ternisierte Carbapenem-Verbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt, dann kann man das Produkt auskristallisieren lassen, so wie es sich bildet, und kann es durch Abfiltrieren gewinnen.
Nachdem man die gewünschte Carpabenem-Verbindung erhalten hat, kann man die Carboxyl-Schutzgruppe R2' der 60 Verbindung I' gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe um eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-oder2-Naphthylmethylgruppe, die man durch katalytische Hydrierung leicht entfernen kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung I' in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethylether-Puffer, Tetrahydrofuran-wässriges Dikaliumhy-
45
50
55
drogenphosphat-Isopropanol oder dgl., bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 at in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dgl., bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während etwa 0,24 bis 4 Stunden. Handelt es sich bei der Gruppe R2' um o-Nitrobenzyl, dann kann man eine Photolyse zur Deblockierung verwenden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allyl-Schutzgruppe kann man unter Verwendung eines Katalysators, wie eine Mischung einer Palladium Verbindung und Triphenylphosphin, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere, übliche Carboxyl-Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Verfahren entfernen. Schliesslich kann man, wie bereits oben ausgeführt, die Verbindungen der Formel I', worin R2' eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxy-methyl, Methoxymethyl usw., bedeutet, direkt an den Wirt ohne Deblockierung verabreichen, da derartige Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Enthalten der Substituent R1 und/oder R8 oder das an den Substituenten A gebundene, quaternisierte Nucleophil R14 eine funktionelle Gruppe, die den beabsichtigten Reaktionsverlauf stören könnte, dann kann man diese Gruppe mit einer üblichen Blockierungsgruppe schützen und dann anschliessend deblockie-ren, um die gewünschte funktionelle Gruppe zu regenerieren. Geeignete Blockierungsgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.
Wie auch die anderen ß-Lactam-Antibiotika, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, welche für die erfindungsgemässen Zwecke im wesentlichen den nicht in die Salze überführten Verbindungen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen. Dann gibt man ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren, z. B. Lösungsmittelpräzipitation, Lyophilisation usw., gewinnen. Liegen in der Verbindung der allgemeinen Formel I andere basische oder saure, funktionelle Gruppen vor, kann man die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze und Säureadditionssalze auf ähnliche Weise nach bekannten Verfahren gewinnen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, kann man auch nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen überführen, worin R2 eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, kann man in die entsprechenden Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in die pharmazeutisch verträglichen Salze davon überführen.
Einige derThiolzwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII kann man herstellen, indem man beispielsweise ein Sulfid der Formeln oder
Villa
65
S
-,10 / \ P. -7-_
R11 S
\
12
VT IIb
Ville
17
658 248
worin R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Q^-Alkylgruppe bedeuten, mit einem heteroaromatischen Amin (wie oben definiert) der allgemeinen Formel o
oder mit einem nicht-aromatischen, heterocyclischen Amin (wie oben definiert) der allgemeinen Formel
R16
X)
und mit einer starken Säure umsetzt. Die Umsetzung kann man in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels durchführen. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein nichtpolares, organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol oder dgl. Sind die Amin- und Sulfid-Reagentien Flüssigkeiten oder ist ein festes Amin in einem flüssigen Sulfidreagens löslich, dann führt man die Umsetzung vorzugsweise ohne zusätzliches Lösungsmittel durch.
Die für die Umsetzung verwendete, starke Säure ist nicht kritisch und kann beispielsweise eine starke anorganische oder organische Säure sein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluor-methansulfonsäure usw.
Die Bildung der quaternären Aminthio-Zwischenverbindung der Formel VII kann man in einem Temperaturbereich von etwa -20 °C bis etwa 100 °C durchführen. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 50 bis 70 °C.
Das Sulfidreagens, das aromatische Amin und die Säure werden vorzugsweise so verwendet, dass das Sulfid und die Säure in etwa äquimolaren Mengen vorliegen, wobei das Amin im Überschuss verwendet wird, z. B. 2 bis 3 Mol Amin pro Mol Sulfid oder Säure.
Die quaternäre Aminthiol-Zwischenverbindung weist ein damit verbundenes Gegenanion auf, das sich von der verwendeten Säure ableitet. Es ist natürlich möglich, an diesem Punkt das Anion durch ein anderes Gegenanion nach üblichen Verfahren zu ersetzen, das dann in der anschliessenden Umsetzung mit der Carbapenem-Zwischenverbindung IV eingesetzt wird.
Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien eingesetzt werden können. Sie können beispielsweise auch als Tierfutterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, z. B. in Anstrichmitteln auf Wasserbasis oder im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien, und als Desinfi-zierungsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungen eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch gramnegative oder grampositive Bakterien hervorgerufen werden, bei Mensch und Tier nützlich.
Die erfindungsgemäss bereitgestellten, pharmazeutisch aktiven Verbindungen können allein oder als pharmazeutische Mittel formuliert verwendet werden. Derartige Mittel enthalten zusätzlich zu der aktiven Carbapenem-Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Dazu gehören insbesondere die orale, topische oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, z. B. als Kapseln, Tabletten, Pulver usw., oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Mittel für Injektionen (bevorzugte Verabreichungsart) können in Einheitsdosisform in Ampullen hergestellt werden oder können in Mehrfach-Dosisbehältern vorliegen und können Formulierungsmittel , wie Suspendiermittel, stabilisierende Mittel oder Disper-5 giermittel, enthalten. Die Mittel können in gebrauchsfertiger Form vorliegen. Sie können auch in Pulverform vorliegen, so dass sie zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem Wasser, rekonstituiert werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt vorwiegend von der io verwendeten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung, der Verabreichungsart, der Natur und dem Zustand des Wirts ab. Die Dosierung hängt natürlich auch von dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Auswahl der besonders bevorzugten Dosierung und der Applikationsweg 15 ist dem therapierenden Arzt überlassen. Im allgemeinen werden die Verbindungen jedoch parenteral oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in mehreren Dosen, z. B. drei- oder viermal pro Tag. 20 Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3-(2-(l-Pyridinium)-ethylthio)-6a-(l-(R)-25 hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat A. l-(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat
30
+ N
+ MsOH
55 C, 16 h
MsO
Man stellt eine Suspension von Pyridiniummethansulfonat in Pyridin her, indem man unter Kühlen tropfenweise Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,03 Mol) zu Pyridin (8,0 ml, 0,099 Mol) gibt. 35 Zu dieser Suspension gibt man Ethylensulfid (1,96 ml, 0,033 Mol). Die erhaltene Mischung rührt man 16 h bei 55 °C, engt bei vermindertem Druck zu einem dicken Sirup ein, den man mit wenigen ml Wasser mischt und giesst die Lösung auf eine Säule (40 X16 cm) von (x-Bondapak C-18, die man mit Wasser 40 eluiert. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen führt zu einem farblosen Sirup; Ausbeute 6,5 g (91%).
IR (Film) vmax: 2300-2600 (br, SH), 1635 (Pyridinium), 1490, 1200 (Sulfonat), 1068,1060,1045,791, 780 cm"1
'H-NMR (DMSO-d6)ô: 2,32 (3H, s, CH3SO3-), 2,61,2,70, 45 2,73,2,82 (IH, B-Teil des A2B-Systems, SH), 3,07 (2H, m [mit D20:3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)], CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+) ,8,19 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,6 (IH, m, Ho von Pyridinium), 9,18 (2H, dd, J=6,8Hz, J=l,4Hz, Ho von Pyridinium)
50 UV (H20) Xmax: 206 (e 5230) 258 (e 3760) m|x.
Verfahren A B. l-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
MsO
_ Permutlt S-1
£i~
Eine wässrige Lösung von rohem l-(2-Mercaptoethyl)-pyridi-60 nium-methansulfonat (9,4 g, 0,04 Mol) gibt man auf eine Säule (2,5x41 cm) von Permutit S-1 CT. Die Säule eluiert man mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min, vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert, wobei man einen gelben Sirup erhält, Ausbeute 7,0 g (100%), den man so für die nächste Stufe 65 verwendet.
!H-NMR (D20)ò: 3,22 (2H, m, CH2S), 4,88 (m, CH,N+), 8,18 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,7 (1H, m ,Hp von Pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho von Pyridinium).
658 248
18
Verfahren B
A
Cl
D.p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicycIo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyIat-diphenylphosphat
Zu vorgekühltem (Eisbad) Pyridin (5,6 ml, 70 mMol) gibt man Pyridinhydrochlorid (4,05 g, 35 mMol) und Ethylensulfid (2,1 ml, 35 mMol). Die Mischung erwärmt man auf 65 °C und rührt 75 min, wobei man ein zweiphasiges System erhält. Die leichtere Phase entfernt man. Das verbleibende Öl wäscht man mit Ether (5 x 10 ml) und legt ein hohes Vakuum an, wobei man die Titelverbindung (90-100%) erhält, die man so für die nächste Stufe einsetzt.
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6a-[l-(R)-hy-droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
1) HKt(iI'r)2
5 OH
''XJ>°
0' " | 3) HS COOPNB
1) NEt(iPr),
O *
2) ClP(OPh)? ,n^SHsi
10
4) NEt(lPr),
COOPNB
O
COOPNB 4) NEt(iPr)g
COOPNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (6,09 g, 17,5 mMol) in Acetonitril (20 ml) kühlt man unter Stickstoffatmosphäre auf +5 °C, behandelt nacheinander mit Diisopropyl-ethylamin (3,65 ml, 21,0 mMol) und Diphenylchlorphosphat (4,34 ml, 21,0 mMol), rührt die erhaltene Mischung 30 min bei 5 °C, kühlt auf-5 °C und behandelt nacheinander mit einer Lösung von rohem l-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (4,3 g, 24 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,0 ml) und trop-fenweise mit Diisopropylethylamin (3,65 ml, 21,0 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei 0 °C, kühlt auf-30 °C und rührt weitere 15 min. Den Feststoff filtriert man ab und wäscht ihn mit kaltem (-30 °C) Acetonitril, wobei man 5,77 g (65%) Ausbeute erhält.
IR (Nujol) vmax: 3300 (OH), 1775 (C=0 von ß-Lactam), 1690 (C=0 des PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1605 (Phenyl des PNB-Esters), 1515 (N02), 1335 cm"1
^-NMR (DMSO-d6)ô: 1,17 (3H, d, J=6,l Hz, CH3CHOH), 3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S), 3,75-4,5 (2H, H-5, CH3CHOH), 4,92 (2H, br.t, J=6,5 Hz, CH2N+), 5,18 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, Ja b=14,2 Hz, CH2 von PNB), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz, Ho von PNB), 8,24 (d, J=8,6 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,4 (4H, Hm vonPNB, Hm von Pyridinium), 8,66 (1H, m, Hp von Pyridinium), 9,17 (2H, br.d, J=5,5 Hz, Ho von Pyridinium).
Das Filtrat und die zum Waschen verwendeten Lösungsmittel vereinigt man und verdünnt mit 150 ml Ether. Die überstehende Flüssigkeit dekantiert man und löst das gummiartige Produkt in 40 ml Wasser, das so viel Acetonitril enthält, dass man eine Lösung erhält, die man auf eine Säule (3 X10 cm) von [x-Bondapak C-18 gibt. Die Säule eluiert man mit 10% Acetonitril-90% Wasser (150 ml)-und 50% Acetonitil-50% Wasser (100 ml)-Mischungen. Die entsprechenden Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, nachdem man das Acetonitril im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver. Das NMR zeigt die Anwesenheit der Titelverbindung, die mit etwas p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (2:1) vermischt ist. Das Pulver lässt man in so wenig Wasser wie möglich und gibt über eine Säule 1,5x21 cm) von Permutit S-1 CL~ mit Wasser. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ergibt 1,8 g (20%) der Titelverbindung.
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,174 g, 0,50 mMol) in Acetonitril (2 ml) kühlt man unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C, behandelt nacheinander mit Diisopropylethyl-15 amin (0,105 ml, 0,60 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,124 ml, 0,60 mMol), rührt die erhaltene Lösung 30 min bei 0 °C und behandelt nacheinander mit einer Lösung von l-(2-Mercap-toethyl)-pyridinium-methansulfonat (0,170 g, 0,72 mMol) in 0,6 ml Acetonitril und Diisopropylethylamin (0,105 ml, 20 0,60 mMol). Die Reaktionsmischung wird 15 min bei 0 °C gerührt. Man verdünnt mit kaltem (0 °C) Wasser (7 ml) und gibt die Mischung auf eine Säule (1,5x6,4 mm) von fi-Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit einer Mischung von Acetonitril (25%-50%) in Wasser (75%-50%). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, nachdem man das Acetonitril im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver; 0,33 g
(92%).
IR (KBr) vmax: 3600-3000 (OH), 1765 (C=0 von ß-Lactam), 1690 (C=0 des PNB-Esters), 1625 (Pyridinium), 1585 (Phenyl), 30 1510 (N02), 1330 (N02), 885 cm"1 (N02)
'H-NMR (DMSO-d6)ô: 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 4,87 (2H, br.t, J=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (Zentrum des ABq, Ja b=14,3 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,5 (Phenyl), 7,68 (d, J=8,8 Hz, Ho von PNB), 8,23 (d, J=8,8 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,3 (m, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (1H, Hp von Pyridinium), 9,09 (2H, dd, J=6,7 Hz, J=l,3 Hz, Ho von Pyridinium).
25
35
40
E. 3-[2-(l-Pyridinium)-ethylthio]-6a-[l(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat Verfahren A
011
10# Pd/C, H2
THF, Ether
43 0 1 (PhO),PO~
COOPNB
50
C00
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,16 g, 55 0,22 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (10 ml) gibt man Ether (10 ml), Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxyd-Puffer pH 7,4 (16 ml, 0,05 M) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,16 g). Die erhaltene Mischung hydriert man 1 hbei25°Cund 2,76 bar (40 psi). Man trennt die zwei Phasen und wäscht die 60 organische Phase mit Wasser (2x3 ml). Die wässrigen Lösungen vereinigt man, wäscht mit Ether (2x 10 ml) und gibt auf eine Säule (1,5x6,2 cm) von [x-Bondapak C-18, nachdem man Spuren der organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und erhält nach Lyophilisation der 65 geeigneten Fraktionen ein gelbes Pulver, Ausbeute 0,062 g (84%).
IR (KBr) vmax: 3700-3000 (OH), 1755 (C=0 von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium), 1590 cm"1 (Carboxylat)
19
658 248
'H-NMR (D20)ô: 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J=9,l Hz, H-4), 2,97 (d, J=9,l Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J=6,l Hz, H-6), 3,44 (t, J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,l Hz, J=2,5 Hz, H-5), 4,82 (t, J=6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, Hm von Pyridinium), 8,5 (m, Hp von Pyridinium), 8,82 (dd, J=3,2Hz, J=l,l Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xraax: 259 (e 5800), 296 (s 7030) m\i Tiß = 13,5 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C).
Verfahren B
oh
A
Cl
10% Pd/C,H2
THF, Ether,' Puffer 7,2
Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man einen farblosen Sirup erhält, Ausbeute 2,4 g (91%).
IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1628 (Pyridinium), 1600,1495, s 1325,1305,1283,1200 (Sulfonat), 1040, 938, 765, 680 cm"1 . ^-NMR (DMSO-d6)ô: 2,31 (3H, s, CH3SO3-), 2,47 (6H, s, CH3 des Pyridiniums), 2,57,2,66,2,69,2,78 (1H, B-Teil des A2B-Systems, SH), 3,06 (2H, m [mit zugesetztem D20 (2H, t, J=6,5 Hz)], CH?S), 4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s, io Hp von Pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho von Pyridinium) UV (H20) lm,x: 271 (e 4860) m[x Analyse: für C10H17N03S2-0,5H20 berechnet: C 44,09%'H 6,66% N 5,14% S 23,54% gefunden: C 44,26% H 6,49% N 5,17% S 24,18%
15
coopnb
B.p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(3,5-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid (5,77 g, 11,4 mMol) in Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (170 ml, 0,2 M, pH 7,22) gibt man Tetrahydrofuran (30 ml),
Ether (30 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (5,7 g), hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 22 °C und 2,76 bar (40 psi) und filtriert über ein Celite-Kissen. Das Kissen wäscht man mit Wasser (2x15 ml), vereinigt das Filtrat und die Waschwasser und verdünnt mit Ether (100 ml). Die wässrige Phase trennt man ab, wäscht mit Ether (3x100 ml) und giesst auf eine Säule (4,5 X 20 cm) von u-Bondapak C-18, nachdem man die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und anschliessend mit einer Mischung von 1% Acetonitril in Wasser. Man erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 2,48 g (65%) der Titelverbindung als gelbes Pulver. Die analytischen Daten sind identisch mit denen für die gemäss Verfahren A hergestellte Verbindung.
Beispiel 2
Herstellung von 3-[2-(l-(3,5-Dimethylpyridinium)-ethylthiol]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
COOPNB
25
4) NEt(iPr)2
COOPNB
0
(PhO),&)~
30
COO
A. l-(2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyridinium-methansul-fonat
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-(l-(R)-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,523 g, 1,50 mMol) in Acetonitril (6,0 ml) gibt man unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin (0,314 ml,
1,8 mMol) und anschliessend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 30 min und behandelt mit einer Lösung von l-(2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyri-dinium-methansulfonat (0,493 g, 1,87 mMol) in Acetonitril (1,9 ml) und anschliessend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei 0 °C, verdünnt mit kaltem (0 °C) Wasser (26 ml) und giesst auf eine Säule (7,0x3,5 cm) von fi-Bondapak C-8. Man eluiert die Säule mit einer25-50%-Acetonitril-75-50%-Wasser-Mischung und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 1,01 g (90%) der Titelverbindung als gelbes Pulver.
IR (KBr) vmax: 3700-3100 (OH), 1778 (C=0 von ß-Lactam), 1700 (C=O des PNB-Esters), 1635 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1521 (N02), 1335 (N02), 895 cm"1
"H-NMR (DMSO-d6) Ô: 1,16 (3H, d, J=6,l Hz, CH3CHOH), 2,43 (s, CH3 des Pyridiniums), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,38 45 (Zentrum von ABq, Ja b=14,3 Hz, CH2 von PNB), 6,6-7,5 (10H, m, Phenyl), 7,70 (2H, d, J=8,7 Hz, Ho von PNB), 8,0-8,5 (3H, m, Hp von Pyridinium, Hm von PNB), 8,82 (2H, s, Ho von Pyridinium)
UV (H20) >.max: 270 (e 11570), 306 (e 7343) my, 50 Analyse für C37H38N3O10SP-H2O
berechnet: C 58,03%, H 5,26%, N 5,48%, S 4,18% gefunden: C 57,98%, H 5,05%, N 5,22%, S 4,34%
40
55
+ HaOH
MsO
C. 3-[2-(l-(3,5-Dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l(R)-hy-droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
1034 Pd/c, h2
Zu einer Suspension von 3,5-Lutidinium-methansulfonat in 3,5-Lutidin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 3,5-Lutidin (2,51 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die erhaltene Mischung 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei 55 °C, kühlt auf 23 °C und verdünnt mit Waser (5 ml) und Ether (5 ml). Die organische Schicht trennt man ab und wäscht die wässrige Lösung mit Ether (6x4 ml) .Die Spuren von Ether entfernt man im Vakuum und gibt die Lösung auf eine Säule (2,5 x 6,0 cm) von lieo
THF,Ether,
Puffer
COOPNB
(PhO),PO~ «Mi
65
COO
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(3,5-dimethylpy-ridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicy-
658 248
20
clo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,600 g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (36 ml) gibt man Ether (36 ml), Kaliumphosphat-monobasischen Natriumhydroxid-Puffer (0,05 M, pH7,4,44 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,60 g), hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 23 °C und 2,76 bar (40 psi), trennt die organische Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x5 ml). Die Wasserschichten vereinigtman, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (40 ml) und entfernt Spuren der organischen Lösungsmittel im Vakuum. Dann gibt man die Lösung auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm) von liES ondapak C-18. Man eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,186 g (64%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
IR (KBr) vmax:3700-3100 (OH), 1760 (C=0 von ß-Lactam), 1595 cm"1 (Carboxylat)
*H-NMR (D20) ô: 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,45 (6H, s, CH3 an Pyridinium), 2,81 (d, J=9,2Hz, H-4), 2,96 (d, J=9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6 Hz, J=2,6 Hz, H-6), 3,40 (t, J=6,2Hz, CH,S), 3,84 (dd, J=9,2Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH), 4,71 (t, J=6,2 Hz, CH,N+), 8,21 (1H, s, Hp von Pyridinium), 8,46 (2H, s, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 279 (s 8345), 296 (e 7714) mjx [«]§= +40,7 (c 0,53, H20)
ti = 16,9 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C).
Beispiel 3
Herstellung von (5R,6S)-3-[[2-(3-Hydroxymethylpyridinio)-ethyl]-thio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat oh
A,
oh
ch2oh n>
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co2pnb
10
CO,
c02pnb ^^2p0
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydro-15 xyethyl[-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,174 g, 0,50 mMol) in 2 ml trockenem Acetonitril gibt man bei 0°C unter N2 Diisopropylethylamin (0,096 ml, 0,55 mMol), gibt man Diphenylchlorphosphat (0,114 ml, 0,55 mMol) tropfenweise zu und rührt die Reaktionsmischung 30 min bei 0 °C. Eine Lösung 20 von 3-Hydroxymethyl-l-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluor-methansulfonat (0,223 g, 0,70 mMol) in 0,50 ml Acetonitril gibt man dann zu, anschliessend Diisopropylethylamin, (0,122 ml, 0,70 mMol), hält die Mischung 30 min bei 0 °C und konzentriert dann die Reaktionsmischung im Vakuum. Den zurückgebliebenen, gelben, gummiartigen Rückstand nimmt man in Wasser auf, wobei man so viel Acetonitril zugibt, dass das gummiartige Produkt in Lösung geht. Diese Lösung gibt man auf eine C18-Umkehrphasensäule, die man mit 15% Acetonitril-Wasser eluiert. Man lyophilisiert die geeigneten Fraktionen und erhält das 30 Produkt (0,305 g; 81%) als beigefarbenen Feststoff.
IR (KBr) vmax: 3420 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO), 1695 (-C02PNB) CM"1
^-NMR (d6-Aceton) ô: 9,44-7,72 (m, 8H, aromatisch), 7,22-6,91 (m, ÎOH, Diphenylphosphat), 5,53,5,27 (ABq, J=14 " Hz,2H,benzylisch),5,04(t, J=7,4Hz,2H,N-CH2), 4,75 (s,2H, CH2OH), 4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 2H, CHMe).
25
35
A. 3-Hydroxymethyl-l-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumtrifluor-methansulfonat ch-oh
N ( ) ) + CFJSOJH +
CF3SO3-
40
C. (5R,6S)-3-[2-Hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat oh
CHoOH
A
Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 3-Pyridinmethanol (2,91 ml, 0,030 Mol) und gibt anschliessend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu. Die erhaltene, homogene Mischung erwärmt man (Ölbad) 20 h unter N2 auf 50 bis 70 °C, nimmt die Reaktionsmischung dann in Wasser (15 ml) auf und extrahiert mit CH2C12 (5x5 ml) .Die wässrige Phase engt man im Vakuum ein und gibt sie dann auf eine C]8-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und engt dann die geeigneten Fraktionen ein, wobei man ein schwach gelbes Öl erhält. Dieses Material chromatographiertman wiederum, wobei man ein fast farbloses Öl erhält. Nachdem man im Vakuum (P2Os) getrocknet hat, erhält man das Produkt (4,50 g; 94%) als viskoses Öl.
IR (Film) vmax: 3450 (st, OH), 2560 (schw, SH) CM"1 !H-NMR (d6-Aceton) ô: 9,10-8,05 (m, 4H, aromatisch), 5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH,),4,93 (s, 2H, -CH,OH), 4,43 br.s, 1H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
„ n
45
0
«to)2Po~
oh
CHoOH
50
co,"
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydroxy-methylpyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,145 g, 55 0,194 mMol) in 10 ml THF mit einem Gehalt von 5 Tropfen H20 gibt man 6,0 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4), 0,145 g 10% Palladium-auf-Kohle und 10 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr) 1 h bei 2,76 bar (40 psi), filtriert dann durch ein Celite-Kissen, wäscht den Filterkuchen mit wenig H20 und Ether, 60 trennt die wässrige Phase ab und extrahiert dreimal mit Ether. Die wässrige Lösung kühlt man dann auf 0 °C und stellt den pH mit pH 7,4 Puffer auf 7,0 ein. Nachdem man die restlichen, flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt hat, gibt man die wässrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule, die man mit 65 Wasser eluiert. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ergibt das Produkt (36 mg, 51%) als hellgelben Feststoff. Weitere Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC ergibt das reine Produkt (31 mg, 41%) als Feststoff.
21
658 248
IR (KBr) vmax: 3300 (br, OH), 1755 (ß-Lactam CO), 1590 (-COf) cm"1
'H-NMR (D20) ô: 8,78-7,94 (m, 4H, aromatisch), 4,83 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,83 (s, 2H, CH2OH), 4,16 (d von q, J=J'=6,2Hz, 1H,H-1'),3,98 (dvont, J=9,lHz, J'=2,6Hz, IH, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe)
UV (H20) Xmax: 294 (e 7614), 266 (e 6936) nm tv4 = (pH7,4; 36,8 °C)14,0h.
Beispiel 4
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat oh
A,
-.3^
ch2oh
A.4-Hydroxymethyl-l-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluor-methansulfonat ch2(m + CFjsojh + /\
hsch2ch2
+H§)-CH2
man 40 min bei 0 °C, gibt diese Lösung zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-l-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluorme-thansulfonat (0,447 g, 1,4 mMol) in 1 ml Acetonitril, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mMol), wobei sich ein s rötlich-schwarzes, gummiartiges Produkt aus der Reaktionsmischung abtrennt, filtriert nach 20 min bei 0 °C die Reaktionsmischung und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand nimmt man in einer möglichst kleinen Menge Acetonitril-Wasser (1:1) auf und gibt die Mischung auf eine C18-Umkehrphasensäule. Man io eluiert mit25% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert anschliessend die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,353 g,
47%) als cremefarbenen Feststoff erhält.
IR (KBr) vmax: 3240 (br, OH), 1775 (ß-Lactam (CO), 1695 (-C02PNB) cm"1 15 XH-NMR (d6- Aceton) ô: 9,24-7,84 (m, 8H, aromatisch), 7,4-6,9 (m, ÎOH, Diphenylphosphat), 5,52,5,24 (ABq, J=14Hz, 2H, benzylisch), 5,15-4,80 (m, 4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).
20 C. (5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbo- xylat
OH
,oh
25
X
CFjSOJ"
Zu einer Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) in 10 ml CH2C12 gibt man unter N2 bei 0 °C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) zu. Ein gelbbraunes Öl trennt sich schnell ab. Dann gibt man ein zusätzliches Äquivalent 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) zu dieser Mischung und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man ein Öl erhält. Zu diesem Öl gibt man Ethylen-sulfid (0,891 ml, 0,015 Mol) und erhitzt die erhaltene, homogene Mischung auf einem Ölbad 3 h auf etwa 60 °C. Die Reaktionsmischung nimmt man dann in 15 ml Wasser auf und wäscht die wässrige Lösung mit CH2C12 (5x5 ml). Nachdem man restliches, organisches Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, gibt man die wässrige Schicht auf eine CI8-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und engt die geeigneten Fraktionen anschliessend ein, wobei man ein Öl erhält, das man im Vakuum über P2Os weiter trocknet, wobei man das Produkt (4,64 g, 97%) als farbloses Öl erhält.
IR (Film) vmax: 3455 (st, OH), 2565 (schw, SH) CM"1
^-NMR (d6-Aceton) ô: 9,07,8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromatisch), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (1, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br.s, IH, -OH).
B.p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(4-hydroxymethylpyridino)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
CH,OH
30
c02pnb ^0)2p0
OH
A
CHo0H
0h
A
XT>
co-pnb
0H
c02pnb
-\0>-ch
0
«J0)2P0-
ÏQ-:
Eine Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(4-hydroxy-35 methylpyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyIat-diphenylphosphat (0,348 g, 0,465 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,35 g) in 11 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4), 5 ml THF und 10 ml Ether hydriert man 1,25 h bei 2,76 bar (40 psi). Die Mischung 40 filtriert man durch ein Celite-Kissen, wäscht die wässrige Phase mit Ether (3 x), stellt den pH der wässrigen Lösung unter Verwendung eines weiteren pH 7,4-Puffers auf 7,0 ein, entfernt restliche, flüchtige Bestandteile im Vakuum und gibt die wässrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit 2% 45 Acetonitril-Wasser und lyophilisiert anschliessend, wobei man einen gelbbraunen Feststoff erhält. Dieses Material chromato-graphiert man erneut (C18-Umkehrphase/H20), wobei man das gewünschte Produkt (0,060 g, 36%) als hellgelben Feststoff erhält.
50 IR (KBr) vmax: 3400 (b4, OH), 1755 (ß-Lactam OH), 1590 (-COf) cm"1
^-NMR (D20) ô: 8,73,7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromat.), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J=6,0Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (d von q, J=J'=6,3 Hz, IH, H-l'), 3,96 (d vont, J=9,2 Hz, 55 J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H20) km,x: 295 (e 6880), 256 (e 5595), 224 (e 8111) nm %W (pH 7,4, 36,8 °C) 14,5 h.
60
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydro-xyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,348 g, 1,0 mMol) in 5 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei 0 °C tropfenweise Diisopropylethylchlorphosphat (0,191 ml, 1,1 mMol). Die resultierende, goldgelbe Lösung rührt
Beispiel 5
Herstellung von 3-[2-(l-(2-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbo-
xylat
65
coo
658 248
22
A. l-(2-Mercaptoethyl)-2-methylpyridinium-methansulfonat
OH
A
zfx
+ MeOH
55 C, 21 h
MsO
COOPNB
(PhO)pfû"
10g Pd/C, Hg
THF, Ether, Puffer
Zu einer Suspension von 2-MethyIpyridinium-methansulfo-nat in 2-Methylpyridin, hergestellt durch Zugabe von Methansul-fonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 2-Methylpyridin (2,17 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 21 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 55 °C, kühlt auf 23 °C und verdünnt mit 5 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Ether (6x4 ml) gewaschen. Man entfernt Spuren von organischen Lösungsmitteln durch Abpumpen. Die Lösung gibt man dann auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm) von ji-Bondapack C-18, eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 2,13 g (85%) der Titelverbindung erhält.
IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1623 (Pyridinium), 1574,1512, 1485,1412,1195 (Sulfonat), 1038 cm"1
'H-NMR (DMS0-d6+D20) ö: 2,37 (3H, s, CH3SO3-), 2,83 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 3,09 (2H, J=6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,89 (IH, m, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 266 (s 3550) mu.
B.p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(2-methylpyridinium-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbo-xylat-diphenylphosphat oh 1) NEt(iPr)2
A~ry0 2) ClP(OPh)g
0H
A
«r+
10
eoo
3) HS
COOPNB
COOPNB
4) NEt(iPr)2
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(2-methylpyridi-nium))-ethylthio]-6cc-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyiat-diphenylphosphat (0,66 g, 0,90 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (34 ml) gibt man Ether 15 (34 ml), Kaliumphosphatmonobasischen Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, 16,5 ml, pH7,22) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,66 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei einem Druck von 1,76 bar (40 psi) und 23 °C. Die organische Schicht trennt man ab und extrahiert mit Puffer (2x6 ml). Die Wasser-20 schichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (40 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Anlegen eines Vakuums und gibt auf eine u-Bondapack-C18-Säule (2,5x 10 cm). Man eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,098 g
(31%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
IR (KBr) vmax: 3650-3100 (ÖH), 1755 (C=0 von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium), 1595 cm""1 (Carboxylat)
>H-NMR (D20) ô: 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,83 (s, CH3 am Pyridinium), 2,7-3,1 (5H, H-4, CH3 am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J=9,l Hz, J=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH3CHOH), 4,78 (t, J=6,2Hz, CH2N+), 7,8 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,3 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,65 (1H, s, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 268 (e 3950), 196 (e 8840) m|X [a]o= +41°
xi/,: 15,0 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C).
25
30
35
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.o]heptan-2-carboxylat4o (0,523 g, 1,50 mMol) in Acetonitril (6 ml) (aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,80 mMol) und anschliessend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml,
1,80 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 30 min bei 0 °C und behandelt mit einer Lösung von l-(2-Mercaptoethyl)-2- 45 methylpyridinium-methansulfonat (0,530 g, 2,16 mMol) in 18 ml Acetonitril und anschliessend mit Diisopropylethylamin (0,314ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei 0 °C, verdünnt mit kaltem (0 °C) Wasser (26 Mol) und gibt die Mischung auf eine a-Bondapak C18-Säule (3,5 x7,0 cm). Man eluiert die Säule mit 25% Acetonitril-75% Wasser und mit 50% Acetonitril-50% Wasser. Nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen erhält man 1,06 g (96%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.
IR (KBr) vmax: 3650-3100 (OH), 1770 (C=0 von ß-Lactam), 55 1695 und 1690 (C=0 des PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1518 (N02), 1335 (N02), 890 cm"1 (NO,)
'H-NMR (DMSO-d6) Ô: 1,15 (3H, d, J=6,l Hz, CH3CHOH), 2,87 (s, CH3 am Pyridinium), 3,6-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,75 (2H, m, CH,N+), 5,37 (Zentrum des ABq, J=14Hz, CH go vonPNB),6,5-7,4(10H,m,Phenyl),7,70(2H,d,J=8,8Hz,Ho von PNB), 8,0 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,24 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm von PNB), 8,50 (IH, m, Hp von Pyridinium), 8,95 (1H, br.d, J=6,l Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xraax: 265 (s 11990), 314 (e8020) m y.. 6s
C. 3-[2-(l-(2-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Beispiel 6
Herstellung von 3-[2-(l-(4-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbo-
xylat
OH
n r+
CH,
COO
50 A. l-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridinium-methansuIfonat zf\
Ms OH
55 C, 24 h
HS
Zu einer Suspension von 4-Picoliniummethansulfonat in 4-Picolin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu4-PicoIin (2,14 ml, 0,022 Mol), gibt man unter Kühlen Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 4 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 55 °C, kühlt auf 23 °C und verdünnt mit Wasser (5 ml) und Ether (10 ml). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht die wässrige Schicht mit Ether (5 x5 ml) und gibt auf eine |x-Bondapak C18-Säule (2,5x10 cm), nachdem man Spuren von Ether bei vermindertem Druck entfernt hat. Man eluiert die Säule mit einer 15% Acetonitril-85% Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen. Dabei erhält man 2,66 g (100%) eines farblosen Sirups.
IR (Film) vmax: 2500 (SH), 1640 (Pyridinium), 1572,1520, 1478,1200 (Sulfonat), 1040, 833 und 768 cnT1
23
658 248
^-NMR (DMSO-d6ô: 2,31 (3H, s, CH3S03"),2,62 (s, CH3 am Pyridinium), 2,2-2,9 (4H, SH, CH3 am Pyridinium), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4Hz, CH2N+), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H20) ),,mx: 256 (e 4100), 221 (e 7544) mu.
B. l-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridinium-p-toluolsulfonat
Ä +
+ pTfiOH
HS'
pTsO~
Zu einer Suspension von p-Tuluolsulfonsäure (1,72 g, 0,01 Mol) in Benzol (6,5 ml) gibt man 4-Picolon (1,17 ml, 0,012 Mol), rührt die erhaltene Mischung 30 min unter einer Stickstoffatmosphäre bei 23 °C, behandelt mit Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) und rührt 24 h bei 75 °C. Man gibt mehr Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) zu, rührt weitere 24 h bei 75 °C, kühlt die Reaktionsmischung auf 23 °C und verdünnt mit 5 ml Wasser und 8 ml Ether. Die wässrige Schicht trennt man ab, wäscht mit Ether (3 x 8 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert auf [X-Bonda-pak C-18 unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Man erhält 2,94 g (90%) der Titelverbindung als farblosen Sirup.
IR (Film) vmax: 2510 (SH), 1640 (Pyridinium), 1595,1582, 1475,1475,1200 (Sulfonat), 1031,1010, 818 cm"1
1H-NMR(DMSO-d6ô: 2,29 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 2,61 (s, CH3Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, CH3Ph), 3,03 (2H, m [Zugabe von D20 ergibt ein t, J=6,4 Hz, bei 3,04], CH2S, 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11,7,49 (4H, 2d, J=7,9Hz, Phenyl), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 256 (e 4315), 222 (s 17045) mu
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(4-methylpyridinium))-ethylthio]-6<x-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat-diphenylphosphat
1) NEt(iPr)
CH2N+), m5,17 (d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, J=14,l Hz, CH2vonPNB), 6,7-7,4 (10H, m, Phenyl), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho von PNB), 8,00 (2H, d, J=6,m5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm von PNB), 8,92 (2H, d, 5 J=6,5 Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 262 (e 10835), 311 (e 9670) mu Analyse: für C36H36N3Oi0SP-r,5H2O berechnet: C 56,84%, H 5,17%, N 5,52%, S 4,21% gefunden: C 56,89%, H 5,13%, N 5,19%, S 4,41%
io
D.3-[2-(l-(4-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
COOPNB
(PhO)-PO COOPNB 2"
0
OH
15
20
A
M*
COOPNB
(Ph0)?£0*
10# Pd/C,
THF, Ether, Puffer
OH
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,522 g, 1,5 mMol) in Acetonitril (6 ml) (aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Diisopropylethylamin (0,314ml, 1,8 mMol) und anschliessend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,9 mMol), rührt die Reaktionsmischung 45 min und behandelt sie tropfenweise mit einer Lösung von l-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridi-nium-methansulfonat (0,539 g, 2,16 mMol) in Acetonitril (1,8 ml) und anschliessend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Man rührt die Reaktionsmischung 1 h bei 0 °C, verdünnt mit kaltem (0 °C) Wasser (24 ml) und gibt auf eine (x-Bondapak-C18-Säule (2,5 x 8,5 cm). Die Säule eluiert man zuerst mit einer 25 % Acetonitril-75 % Wasser-Mischung (100 ml), dann mit einer 50% Acetonitril-50% Wasser-Mischung (100 ml) und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 0,91 g (83%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver. __
IR (KBr) vmax: 3700-2800 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam), 1700 (C=0 des PNB-Esters), 1640 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1520 (N02), 1340 (N02), 890 cm"1 (N02)
MMR (DMSO-d6) Ô: 1,16 (3H, d, J=6,2Hz, CH3CHOH), 2,61 (s, CH3 am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,79 (2h, br.t, J=6,3 Hz,
eoo
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(4-methylpyridi-nium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-25 [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,587g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (30 ml) gibt man Ether (30 ml), Kaliumphosphatmonobasisches Natriumhydroxid-Puf-fer (0,15 M, 14,7 ml, pH7,22) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,59 g), hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 23 °C unter 30 einem Druck von 1,76 bar (40 psi), trennt die organische Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x6 ml). Die wässrigen Extrakte vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 x 20 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Abpumpen und gibt auf eine [x-Bondapak C-18-Säule 35 (2,5 x 10 cm). Elution der Säule mit Wasser und Lyophilisation der geeigneten Fraktionen liefert 0,135 g (49%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.
IR (KBr) vmax: 3700-3000 (OH), 1770 (C=0 von ß-Lactam), 1642 (Pyridinium), 1592 cm-1 (Carboxylat)
40 'H-NMR (D20) Ô: 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,59 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 2,84 (d, J=9,l Hz, H-4), 2,90 (d, J=9,l Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,l Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CHOH), 4,5-4,9 (CH2N+, maskiert durch HOD), 7,80 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm von Pyridi-45 nium), 8,58 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H20) >.max: 256 (e 5510), 262 (e 5360), 296 (e 7050) nm [a]o=+20,89° (C 0,48, H?0)
12,8 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in einem Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C).
50
Beispiel 7
Herstellung von (5R)-3-[2-(4-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(lR)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
55
60
CO«"
65
§)-SH
A. 4-Methylthiopyridin+
1) MeJ/EtOH tfA\ SHe
2) NaOH
4-Mercaptopyridin (5,55 g, 50,0 mMol; Aldrich) löst man in 50 ml siedendem, absolutem Ethanol. Das unlösliche Material filtriert man über Celite ab. Das Filtrat erwärmt man zum
658 248
24
erneuten Lösen und, wenn es auf ca. 50 °C abgekühlt ist, gibt man Methyljodid (3,17 ml, 51,0 mMol; Aldrich) auf ein Mal zu. Die Mischung kühlt man, um auszukristallisieren. Den Feststoff filtriert man ab, wobei man 6,77 g (26,7 mMol; Ausbeute 53,5%) der Titelverbindung als Hydrojodid erhält.
'H-NMR (DzO) ô: 2,70 (3H, s, -SCH3) und 7,65-7,77-8,35-8,48 ppm (4H, A2B2-Typ, aromat. Hs) IR (Nujol) vmax: 1615,1585 (aromat.) und 780 cm-1 UV (H,0) Xmax: 227 (e 2,02xl04) und 298 nm_(e l,64xl04). Das Hydrojodid (6,33 g, 25,0mMol) löst man in 40 ml Wasser, entfernt unlösliches Material, wäscht mit 10 ml Wasser, gibt bei 0 bis 5° NaOH-Pellets (5 g) zum Filtrat und extrahiert mit EtzO (3 x25 ml), wobei die wässrige Schicht mit NaCl gesättigt wird, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (2x ), trocknet (MgS04) und engt ein, wobei man 2,92 g (23,4 mMol, Gesamtausbeute 50%) der Titelverbindung als Öl erhält.
'H-NMR (CDC13) Ô: 2,48 (3H, s, -SCH3) und 7,03-7,13-8,38-8,48 ppm (4H, A2B2-Typ, aromat. Hs) IR (Film) vmax: 1580 und 800 cm""1
+ Die Herstellung dieser Verbindung ist von King und Ware in J. Chem. Soc., 873 (1939), beschrieben. Das dort beschriebene Verfahren wurde eingesetzt.
B.4-Methylthio-N-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-methylsul-fonat
V
CHJSOJH
(475 mg, 1,36 mMol) und Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,4 mMol) in 5 ml CH3CN gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5 °C Diphenylchlorphosphat (0,29 ml, 1,41 mMol), rührt die Mischung 30 min bei 0 bis 5 °C, gibt zu dieser Mischung eine ölige 5 Suspension von 4-Methylthio-N-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat (678 mg, 1,45 mMol; 60%ige Reinheit) in 1,5 ml CH3CN und anschliessend Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,4 mMol) und rührt die Mischung 1 h bei 0 bi 5 °C. Unmittelbar nach der Zugabe der Base bildet sich ein gelbes Präzipitat. Das 10 Präzipitat filtriert man ab und wäscht es mit 3 ml kaltem CH3CN, wobei man 413 mg eines gelblichen Feststoffs erhält. Diesen verreibt man mit 10% MeOH in Wasser (5 ml), wobei man 341 mg (0,618 mMol, Ausbeute 45,4%) der Titel Verbindung als weisse Kristalle erhält; Fp. 118 bis 120 °C.
15 'H-NMR (DMSO-de, CFT-20) Ô: 1,16 (3H, d, J=6,l Hz, l'-CH3), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N+), 5,15 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5,55 (2H, ABq, C02CH2-Ar), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Nitrophenyl-Hs), 7,97 (2H, d, J=7,0Hz, Pyridinio-20 Hs), 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, Nitrophenyl-Hs) und8,76ppm (2H, d, J=7,l Hz, Pyridinio-Hs)
IR (Nujol) vmM: 3250 (OH), 1775 (ß-Lactam), 1700 (Ester) und 1625 cm"1 (Pyridinio)
UV (abs. EtOH) 308 nm (e 4,47x104) 25 [a]g= +24,8° (c 0,5, MeOH)
Analyse: für C24H26N3Of)SiCI• H20 berechnet: C 50,56%, H 4,95%, N 7,37%
gefunden: C 5,63%, H 4,72%, N 67,89%
50-60'
30
4-Methylthiopyridin (2,75 g, 22,0 mMol) gibt man langsam unter Kühlen in einem Eisbad zu Methansulfonsäure+ (0,65 ml, 10,5 mMol). Zu diesem Feststoff gibt man Ethylensulfid"1" (0,66 ml, 11,0 mMol; Aldrich) und erwärmt die Mischung 21 h auf 50 bis 60 °C. Mit fortschreitender Umsetzung geht der Feststoff in Lösung. Nach dem Abkühlen löst man die Reaktionsmischung in 5 ml Wasser, wäscht mit Et20 (5x4 ml), filtriert die flockige, wässrige Schicht über Celite und reinigt das Filtrat durch Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie (C18-Mikro-Bondapak 10 g), wobei man mit Wasser eluiert. Es wurden jeweils Fraktionen von 10 ml gesammelt. Die Fraktionen 2 und 3 vereinigt man und reinigt sie wiederum mit der Umkehrphasensäule. Fraktion 2 ergibt 1,258 g (4,48 mMol; Ausbeute 42,6%) der Titelverbindung als viskoses Öl.
■H-NMR (DMSO-d6, CFT-20) ô: 2,32 (3H, s, MeSOf), 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (IH, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH2N+), 7,97 (2H, d, J=7,2 Hz, aromat. Hs) und 8,72 ppm (2H, d, J=7,2 Hz, aromat. Hs)
IR (rein) vmax: 1630,1200 (br., -S03-), 785 und 770 cm"1 +Diese Reagentien wurden vor ihrer Verwendung destilliert.
C. (5R)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(4-methylthiopyridino)-ethylthio]-(6S)-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
D. (5R)-3-[2-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(lR)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
A
35
40
SMe
Cl
H2/Pd-C
PH 7,4 Puffer
0H
CO«"
•SMe
45
OH
A
£]>
1)ClPO«tf)-
HbO"
■SMe
-SMe
Zu einer Lösung von (5R)-p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-(6S)-[(lR)-hydroxyethyl]-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-(2R)-carboxylat
(5R)-p-Nitrobenzyl-3-[-methylthiopyridinio-ethylthio]-(6S)-[l(lR)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat-chlorid (380 mg, 0,688 mMol) löst man in 31,5 ml THF und einem pH 7,40 Phosphatpuffer (31,5 ml, 0,05M; Fisher), verdünnt mit Et20 (31,5 ml), mischt diese Lösung mit 10% Pd-C (380 mg; Engelhard) und hydriert 1 h bei Raumtemperatur mit einem Parr-Schüttler bei 2,4 bar (35 psi). Die wässrige Schicht filtriert man über Celite, um den Katalysator zu entfernen, und 50 wäscht das Celite-Kissen mit Wasser (2x5 ml). Das Filtrat und die Waschwasser vereinigt man und wäscht mit Et20 (2x30 ml). Die wässrige Schicht befreit man bei vermindertem Druck von organischen Lösungsmitteln und reinigt durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (C18-Microbondapak, 13 g; Waters 55 Associates), wobei man mit Wasser eluiert. Fraktionen mit einer UV-Absorption bei 307 nm sammelt man (ca. 11) und lyophilisiert, wobei man 127 mg (0,334 mMol, Ausbeute 48,5%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
*H-NMR (DiO, CFT-20) Ô: 1,20 (3H, d, J=6,4Hz, l'-CH3), 60 2,64(3H, s,-SCH3),2,81 (2H,m, -SCHr), 3,19 (1H, dd, Jw.=6,l Hz, JM=2,6 Hz, 6-H), 3,32 (2H, dd, J=ll Hz, J=5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 (1H, dt, J=9,2Hz, J5^=2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H, m, l'-H), 4,61 (2H, t, J=5,9 Hz, -CH2N+), 7,70 (2H, d, J=7,l Hz, aromat. Hs) und 8,40 ppm (2H, d, J=7,l Hz, aromat. Hs) 65 IR (KBr, Pille) vmas: 3400 (OH), 1750 (ß-Lactam), 1630 (Pyridinium) und 1590 cm""1 (Carboxylat)
UV (H-.O) lmax: 231 (e 9800) und 307 nm (e 25000) [ct]2D3=+3,14°(c, 0,5; H20)
25
658 248
Beispiel 8 c. 3-[2-Methoxy-l-pyridinium)-ethylthio]-6a[l'-(R)-hydroxy-
Herstellungvon3-[2-(3-Methoxy-l-pyridinium)-ethylthio]-6a- ethyl]-7-oxö-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat [l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-
boxylat 0H C1 0He
OH
OMe r
C0o
10
GH
OMe
A. l-(2-Mercaptoethyl)-3-methoxypyridinium-methansulfonat
MeO
Meo
-Q • a-
MSO
HsOH
Zu vorgekühltem (5 °C) 3-Methoxypyridin (698 mg,
6.4 mMol) gibt man tropfenweise Methansulfonsäure (0,216 ml,
3.05 mMol) und Ethylensulfid (0,19 ml, 3,2 mMol). Die Mischung erwärmt man dann 18 h auf 60 °C, kühlt auf 20 °C, verdünnt mit Wasser (10 ml) und wäscht mit Ether (3 x 10 ml). Die wässrige Phase behandelt man 15 min bei hohem Vakuum und gibt auf eine Ci8-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt bei hohem Vakuum ein, wobei man das gewünschte Thiol erhält (61,6 mg, Ausbeute 76,3%).
IR (CH2a2)vŒM: 2550 (schw,SH) und 1620,1600,1585 cm"1 (m, aromat.)
:H-NMR (DMSO-d6) Ô: 8,90-7,90 (4H, m, aromat. C-H), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2N+), 4,01 (CH, s, OCH3), 3,5-3,0 (m, versteckt-CH2S), 2,66 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=7,5 Hz, SH) und 2,31 ppm (3H, s, CH3S03-).
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(3-methoxy-l-pyridiniumchlorid)-ethyl-thio]-6a-[r-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
1) Etu« )2
2)ClP0{0rf)2
C02
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(3-methoxy-l-pyridi-15 niumchlorid)-ethylthio]-6a-[l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (600mg, 1,12 mMol) in THF (25 ml), Ether (25 ml) und pH 7,4 Phosphatpuffer (0,1 M, 25 ml) hydriert man 1 h in einem Parr-Schüttler bei 2,76 bar (40 psi) über 10% Pd/C. Die Mischung verdünnt man mit Ether 20 und filtriert die wässrige Phase durch ein Nr. 52 gehärtetes Filterpapier. Die wässrige Schicht wäscht man mit Ether (2 x 20 ml), legt ein Vakuum an und gibt auf eine Silikagel-Umkehrpha-sensäule. Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser, das2% und 5% Acetonitril enthält. Die geeigneten Fraktionen vereinigt 25 man und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man mittels HPLC reinigt, wobei man das Penemcarboxylat erhält (150 mg, 38%).
IR (Nujol) vmax: 1750 (st, ß-Lactam C=0) und 1580 cm"1 (st, Carboxylat)
30 ^-NMR (D20) ô: 8,55-8,30, (2H, m, H-2, H-6 aromat.), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromat.), 4,77 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2N+), 4,10 (1H, Teil von 5 Linien, J=6,3 Hz, H-l'), 3,97 (3H, s, OCH3), 3,85,3,82 (2Linien, Teil von dt, J=2,6Hz, Teil vonH-5), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (1H, dd, J=6,l Hz, J=2,6 35 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 Linien, Teil von H-4) und 1,20 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3)
UV (H20, c 0,05) 290 (e 10517), 223 (e 6643) tv,: (0,1 M pH 7,4 Phosphatpuffer, 37 °C)=20 h.
40
OMe
CMe
Beispiel 9
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-ethyl-thio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
45
0«
A
Eine kalte (0°C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[l'-(R)-hydroxyethy]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (1,04 g, 3 mMol) in 12 ml Acetonitril behandelt man tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,63 ml, 3,6 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,75 ml, 3,6 mMol) und rührt 30 min bei 0 °C. Das erthaltene Enolphosphat behandelt man mit l-(2-Mercapto-ethyl)-3-methoxypyridinium-methansulfonat (1,14g,
4,30 mMol) in 7 ml CH3CN, 0,63 ml (4,30 mMol) Diisopropylethylamin, rührt 30 min und kühlt 30 min auf-10 °C. Den präzipitierten Feststoff filtriert man aus der Mischung ab, wäscht ihn mit kaltem Acetonitril (2 ml) und trocknet, wobei man die Titelverbindung erhält (1,32 g, Ausbeute 82%).
IR (Nujol) vmax: 3320 (m, OH), 1780,1765 (st., ß-Lactam C=0), 1700,1695 (m, Ester C=0) und 1520 CM"1 (st, N02)
!H-NMR (DMSO-d6) Ô: 9,01 (1H, bs, H-3 aromat.), 8,75 (1H, bd, J=5,4Hz, H-6 aromat.) 8,35-7,95 (4H, m, H-aromat.), 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromat.), 5,37 (2H, Zentrum des ABq, J=13 Hz, CH2PNB), 5,17 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J=6,3 Hz, CH,-N+), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 und H-l'), 4,00 (3H, s, OCH3), 3,56"(Teil eines t, J=6,3 Hz, CH2S), 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) und 1,16 ppm (3H, d, J=6,l Hz, CH3CHO).
CO,
50
55
A. 3-Methylthio-l-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
SMe
SMe
HCl
À
Cl
Zu einer Lösung von 3-Methylthiopyridin (2,00 g, 0,016 Mol) (hergestellt nach dem Verfahren von J. A. Zoltewiez und C. Nisi, J. Org. Chem. 34,765,1969) in 10 ml Ether gibt man 15 ml IN HCl, schüttelt die Mischung gründlich, trennt die wässrige Phase 60 ab, wäscht mit 10 ml Ether und engt dann ein. Das zurückgebliebene Hydrochlorid trocknet man dann im Vakuum (P2Os), wobei man einen weissen Feststoff erhält. Zu diesem Hydrochlorid-Feststoff gibt man 3-Methylthiopyridin (1,88 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) und erwärmt die erhaltene 65 Mischung (Ölbad) 15 h unter N2 auf 55 bis 65 °C. Man erhält ein leicht getrübtes Öl, das man in 125 ml Wasser aufnimmt und mit CH2C12 wäscht. Die wässrige Lösung konzentriert man auf etwa 25 ml, gibt dann einige Tropfen Acetonitril zu, um die Mischung
658 248
26
homogen zu machen, gibt die erhaltene, wässrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule, eluiert mit Wasser und engt anschliessend die relevanten Fraktionen ein, wobei man das Produkt als schwach gelbes, viskoses Öl erhält (2,66 g, 80%). IR (Film) vmax: 2410 (br, -SH) cm-1 'H-NMR (d6-DMSO+D2ö) ö: 8,88-7,88 (m, 4H, aromat.), 4,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH-»), 3,08 (schräges t, J=6,5 Hz, 2H, S-CH2), 2,64 (s, 3H, S-Me)
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methylthiopyridinio)-ethyl-thio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
OH
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxy-ethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,522 g, 1,50 mMol) in 7 ml trockenem Acetonitril kühlt man auf 0 °C, gibt dann Diisopropylethylamin (0,287ml, 1,65 mMol) tropfenweise zu, gibt zu der erhaltenen, gelbbraunen Lösung tropfenweise Diphenylchlorphosphat (0,342 ml, 1,65 mMol) und hält die Reaktionsmischung 30 min bei 0 °C. Man gibt dann Diisopropylethylamin (0,313 ml, 1,80 mMol) zu und anschliessend eine Lösung von 3-Methylthio-l-(2-mercaptoethyl)-pyridi-niumchlorid (0,398 g, 1,80 mMol) in 0,70 ml trockenem DMF. Etwa 1 min nach beendeter Zugabe trennt sich ein Präzipitat aus der Reaktionsmischung ab. Bei weiterem Kühlen auf-10 °C während 10 min erhält man eine feste, orangefarbene Masse. Diesen Feststoff verreibt man anschliessend mit Acetonitril und filtriert den Rückstand ab. Den Rückstand wäscht man mit Acetonitril, dann Aceton und trocknet schliesslich im Vakuum, wobei man das Produkt (0,455 g, 55%) als cremefarbenen Feststoff erhält. Das vereinigte Filtrat engt man ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man in so wenig wie möglich Acetonitril aufnimmt und 30 min auf 0 °C kühlt. Man filtriert diese Mischung und erhält weitere 0,139 g des Produktes als hellgelben Feststoff. Die Gesamtausbeute beträgt 0,594 g (72%).
IR (KBr) vmax: 3345 (br, -OH), 1770 (ß-Lactam CO), 1680 (-CO,PNB) cm"1
'H-NMR (d6-DMSO) Ô: 8,98-7,96 (m, 4H, Pyridinium aromat.), 8,20-7,65 (ABq, J=7,0Hz,4H, PNB aromat.) 5,53-4,80 (m, 4H), 4,3-3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hy-droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
A
l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxyIat-chlorid (0,551 g, 1,0 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,55 g) in 25 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 5 ml THF und 25 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr) 1 h bei 2,76 bar (40 psi). 5 Die Reaktionsmischung filtriert man dann durch Celite und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. Die wässrige Phase trennt man ab, wäscht mit zusätzlichem Ether (3 x ), entfernt restliche, organische Lösungsmittel im Vakuum und kühlt die wässrige Lösung auf 0 °C und stellt den pH mit 10 gesättigter, wässriger NaHC03 auf 7,0 ein. Diese Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine C18-Umkehrphasensäule, eluiert mit Wasser und lyophilisiert anschliessend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines hellgelben Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-15 HPLC, wobei man das Produkt (0,210 g, 55%) als hellgelben Feststoff erhält.
IR (KBr) vmax: 3400 (br, -OH), 1755 (ß-Lactam CO), 1590 (-C02-) cm"1
1H-NMR(D,0) ô: 8,60-7,76 (m, 4H, arom.), 4,76 (t, J=5,8 20 Hz,2H,N-CH2), 4,13 (dvonq, J=J'=6,3Hz, 1H, H-l'), 3,95 (d vont, J=9,0Hz, J'=2,8 Hz, 1H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe)
UV (H20) /.max: 296 (s 8509), 273 (e 13005), 231 (e 11576) nm ii/,: (pH 7,4, 36,8 °C)=20 h.
25
30
Beispiel 10
Herstellung von 3-[2-(l-(2,6-Dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
35
40
COO
A. l-(2-Mercaptoethyl)-2,6-dimethylpyridinium-methansul-fonat
+ n
••• .'1a OH
100°C, 42 h
-» hs
MsO
45
SMa
Cl
OH
A
CO,
Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methyIthiopyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-
Eine Mischung von 2,6-Dimethylpyridin (19,2 ml, 0,165 Mol) und Methansulfonsäure (3,27 ml, 0,050 Mol) rührt man 15 min, behandelt mit Ethylensulfid (4,17 ml, 0,070 Mol) und rührt 42 h unter Stickstoffatmosphäre bei 100 °C. Nach Kühlen auf 25 °C verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ether (45 ml) und Wasser (30 ml), trennt die beiden Schichten und extrahiert die 50 organische Schicht mit Wasser (2x5 ml). Die wässrigen Schichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2 x 15 ml), entfernt im Vakuum Spuren organischer Lösungsmittel und giesst auf eine |x-Bondapak C-18-Säule (3,0 x 12 cm). Man eluiert mit einer 3 % Acetonitril-97% Wasser-55 Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 2,5 g der unreinen Titelverbindung als Sirup erhält. Diesen Sirup reinigt man wiederum durch HPLC (jx-Bondapak C-18), wobei man 0,90 g (7%) der Titelverbindung erhält.
IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1640 und 1625 (Pyridinium), 1585, 60 1490,1200 cm"1 (Sulfonat)
'H-NMR (DMSO-d6+D2) Ô: 2,36 (3H, s, CH3SO3-), 4,62 (2H, m, CH2N+), 7,74 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,24 (1H, m, Hp von Pyridinium)
UV (H20) >.max: 272 (e 4080) m|i
65
B.p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(2,6-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
27
658 248
OH
^Xì>
1) NEt(lPr)2
0
2) ClP(OPh)p
3)
hs-
»K
[80
4) NEt(iPr)2
COOPNB
COOPNB
(PhO)
0 « —
>P0
IR (KBr) vmax: 3700-2800 (OH), 1750 (C=0 von ß-Lactam), 1620 (Pyridinium), 1585 cm-1 (Carboxylat)
*H-NMR (D20) ò: 1,23 (3H, d, J=6,4Hz, CH3CHOH), 2,5-3,5 (UH, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 am Pyridinium), 3,8-4,4 s (2H, CH3CHOH, H-5), 4,5-4,9 (CH2N+), HOD), 7,64und7,74 (2H, A-Teil des A2B-Systems, Hm von Pyridinium), 8,07,8,16, 8,18 und 8,27 (IH, B-Teil des A2B-Systems, Hp von Pyridinium) UV (H20) À.max: 277 (e 9733), 300 (e 8271) m|x [a]o=+50,7° (C 0,48, H20)
io Analyse: für C18H22N204S-1,5 H20
berechnet: C 55,51%, H 6,47%, N 7,19%
gefunden: C 55,14%, H 6,23%, N 6,46%
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,658 g, 1,89 mMol) in 6 ml Acetonitril (aufbewahrt unter Stickstoffatmosphäre) gibt man Diisopropylethylamin (0,394 ml, 2,26 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,468 ml, 2,26 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Lösung von l-(2-Mercaptoethyl)-2,6-dimethylpyridinium-methansulfonat (0,720 g, 2,73 mMol) in 3 ml Acetonitril und anschliessend mit Diisopropylethylamin (0,394 ml, 2,26 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 2 h bei 0 °C, verdünnt mit kaltem (0 °C) Wasser (27 ml) und giesst auf eine u-Bondapak C-18-Säule (2,5x9,0 cm). Man eluiert mit einer Acetonitril-Was-ser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,92 g (65%) der Titelverbindung erhält.
IR(KBr)vmax: 3700-3000 (OH), 1765 (C=0 von ß-Lactam), 1690 (C=0 des PNB-Esters), 1620 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1517 (N02), 1330 (N02), 880 cm"1 (N02)
^-NMR (DMSO-d6) ö: 1,15 (3H, d, J=6,2Hz, CH3CHOH), 2,7-3,7 (11H, CH2S, 2-CH3 am Pyridinium, H-4, H-6), 3,7-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (Zentrum von ABq, J=13,2Hz, CH2vonPNB), 6,7-7,5 (10H, m, Phenyl), 7,5-8,7 (7H, Pyridinium, H von PNB) UV (H20) Xmax: 274 (el4150), 319 (e9445) m[x
15
20
Beispiel 11
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(2-Methylthio-3-methylimid-azolio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
25 A. 2-Methylthio-3-methyl-l-(2-mercaptoethyl)-imidazolium-tri-fluormethansulfonat
30
* A
■A.
w
I
He
CF3S03
Trifluormethansulfonsäure (1,38 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 2-Methylthio-l-methylimidazol (4,0 g, 0,03 Mol) [hergestellt, wie von A. Wohl und W. Marckwald in Chem. Ber.
35 22,1353 (1889), beschrieben] bei 0 °C unter N2, gibt dann Ethylensulfid (0,9 ml, 0,015 Mol) zu, erwärmt die Mischung unter N2 24 h auf 55 °C, verreibt die Reaktionsmischung mit Ether (3 X ) und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Dann
„ „ r„ ri filtriert man und verdampft. Man erhält so das Produkt (4,2 g,
^[{i{/n 1; yPuyn<wÄu Yl-thio]-6a-[l-(R)-hy- 40 82%)als semi-kristallinen Feststoff, den man ohne weitere droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Reinigung verwendet.
IR (Film) vmax: 2550 (schw. Sch.) cm""1 ^-NMR (d6-Aceton) Ô: 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz, 2H, Methylen), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d von t, J=7Hz, J'=9 Hz, 45 2H, Methylen), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, -SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methylthio-3-methylimid-azolio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
50
eoo
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(l-(2,6-dimethylpy-ridinium))-ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicy-clo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,80 g, 1,07 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (42 ml) gibt man Ether (42 ml), Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puf-fer (0,15 M, pH 7,22,21 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,80 g), hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 23 °C und einem Druck von 2,76 bar (40 psi) und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die beiden Schichten trennt man und extrahiert die organische Schicht mit dem Puffer (3x8 ml). Die wässrigen Phasen vereinigt man, wäscht mit 50 ml Ether, entfernt Spuren organischer Lösungsmittel im Vakuum und gibt auf eine [x-Bondapak C-18-Säule (3,0=10,2 cm). Man eluiert die Säule mit einer 5% Acetonitril-95 % Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,246 g (63%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
55
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydro-xyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-en-2-carboxylat (1,40 g, 4,0 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei 0 °C tropfenweise Diisopropylethylamin (0,76 ml, so 4,4 mMol) und anschliessend Diphenylchlorphosphat (0,91 ml, 4,1 mMol), rührt die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur, gibt Diisopropylethylamin (0,76 ml, 4,4 mMol) und dann eine Lösung von 2-Methylthio-3-methyl-l-(2-mercaptoethyl)-imidazolium-trifhiormethansulfonat (2,0 g, 5,9 mMol) in 5 ml 65 Acetonitril tropfenweise zu, hält die Reaktionsmischung 1,5 h bei Raumtemperatur und konzentriert dann im Vakuum, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt nimmt man in Wasser auf und gibt es auf eine C18-
658 248
28
Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser, dann 20% Aceto-nitril-Wasser und schliesslich 30% Acetonitril-Wasser. Anschliessend lyophilisiert man die geeigneten Fraktionen und erhält das Produkt (0,90 g, 30%) als hellgelben Feststoff. IR (KBr) vmax: 3380 (br, OH), 1770 (ß-Lactam CO) cm-1 ]H-NMR (d6-Aceton) Ô: 8,35 (brs, 1H, 8,24,7,78 (ABq, J=8,8 Hz, 4H, aromat.), 7,89 (brs, 1H), 7,25-6,91 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,50,5,25 (ABq, J=12 Hz, 2H, benzyl.), 4,75-4,27 (m, 3H), 4,03 (s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(2-Methylthio-3-methyIimidazolio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
SMe w
N-Me
(<j>0)£p0'
man das Hydrochlorid als Öl erhält, gibt 3-Aminopyridin (1,32 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu diesem Öl und erwärmt die erhaltene Mischung (Ölbad) 2 h unter N2 auf 60 bis 75 °C. Ein weiteres Äquivalent Ethylensulfid (0,89 ml, 5 0,015 Mol) gibt man zu und erwärmt weiterhin 65 h bei 55 bis 65 °C. Die Reaktionsmischung wäscht man mti CH2CI2 und nimmt dann in 25 ml Wasser auf. Die wässrige Lösung gibt man auf eine Clg-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert. Nach Verdampfen der relevanten Fraktionen erhält man das 10 Produkt (1,26g, 44%) als farbloses, viskoses Öl.
IR (Film) vmax: 3180 (NH2) cm"1 ]H-NMR (d6-DMSO) Ô: 8,19-7,59 (m, 4H, aromat.), 4,59 (t, J=6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (brs. 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m, 3H).
15 B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat-diphenylphosphat
8H„
OH
/"(—r \
K-Me
20
25
un Y
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methyl-thio-3-methylimidazolio)-ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphos-phat (1,20 g, 1,56 mMol) in einer Mischung von 70 ml, THF, 70 ml Ether und 31 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 1,2 g 10%iges Palladium-auf-Kohle, hydriert die Mischung (Parr) 55 min bei einem Druck von 2,41 bar (35 psi), filtriert die Reaktionsmischung durch Celite und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. Die wässrige Phase trennt man ab, kühlt auf 0 °C und stellt den pH mit gesättigter, wässriger NaHC03 auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer Lösungsmittel im Vakuum gibt man die wässrige Lösung auf eine Cj8-Umkehr-phasensäule. Man eluiert mit Wasser und dann mit 8% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert anschliessend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wobei man das Produkt (0,114 g, 19%) als schmutzigweissen Feststoff erhält.
IR (KBr) vmax: 3420 (OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590 (-COf) cm"1
tì-NMR (DiO) ô: 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28-3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, -CHMe)
UV (H2Q) kmax: 297 (e 7572), 262 (e 6259), 222 (e 7955) nm
Beispiel 12
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(3-Aminopyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat
SH.
30
35
40
45
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydro-xyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,696 g, 2,0 mMol) in 10 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei 0 °C tropfenweise Diisopropylethylamin (0,382 ml, 2,2 mMol) und anschliessend Diphenylchlorphosphat (0,457 ml, 2,2 mMol), rührt 30 min bei 0 °C, gibt eine Lösung von 3-Amino-l-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (0,475 g, 2,5 mMol) in 1 ml trockenem DMF und anschliessend weiteres Diisopropylethylamin (0,435 ml, 2,5 mMol) zu, hält die Reaktionsmischung 1,5 h bei 0 °C und konzentriert dann im Vakuum. Das erhaltene, gummiartige Produkt nimmt man in Acetonitril-Wasser (1:1) auf und gibt auf eine Ci8-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser, anschliessend mit 20% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert dann die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,730 g, 50%) als beigefarbenen Feststoff erhält.
IR (KBr) vmax: 3300 (br, OH), 3180 (br, NH2), 1770ß-Lactam CO), 1690 (-C02PNB) cm"1
!H-NMR (d6DMSO) Ô: 8,29-7,63 (m, 8H, aromat.), 7,2-6,7 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,47,5,18 (ABq, J=14Hz,2H, benzyl.), 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (m, 1H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H), CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(3-Aminopyridinio)-ethyIthio]-6-[l-(R)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
50
55
A. 3-Amino-l-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
O ^"T>A
K . EC1
0
Ö
-i©
3-Aminopyridin (1,50 g, 0,016 Mol) nimmt man in 15 ml IN methanolischer HCl auf, verdampft die erhaltene Lösung, wobei
60 Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-ami-nopyridinio)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicy-clo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,730 g, hh2 1,0 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Kohle (0,7 g) in 25 ml eines Phosphatpuffers (0,05 M, pH7,4) gibt man 8 ml THF und 65 20 ml Ether, hydriert die Mischung dann 1 h bei einem Druck von 2,76 bar (40 psi) (Parr), filtriert die erhaltene Mischung durch ein Celite-Kissen und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. Die wässrige Phase trennt man ab, wäscht zweimal mit
29
658 248
Ether und entfernt dann restliche, flüchtige Bestandteile im Vakuum. Die wässrige Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine C18-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert. Lyophilisation der elevanten Fraktionen ergibt 0,45 g eines schmut-zigweissen Feststoffs. Dieses Material reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-HPCL, wodurch man das gewünschte Produkt (0,123 g, 35%) als elfenbeinfarbenen Feststoff erhält.
IR (KBr) vmax: 3340 (br), 1750 (br, ß-Lactam CO), 1580 (br, -C02~) cm""1
iH-NMR (D20) ô: 8,07-7,59 (m, 4H, aromat.), 4,61 (t, J=5,8 Hz,2H, N-CH2), 4,14(d von q, J=J'=6,3 Hz, 1H, H-l'), 3,97 (d vont, J=9,2Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d von d, J=6,0Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H20) Xmax: 299 (e 7949), 256 (s 8822) nm vA: (pH 7,4, 36,8 °C)=18,5 h.
Beispiel 13
Herstellung von (5R,6S)-3-[l-((S)-Methyl-2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (Film) vmax: 2500 (SH), 1628 (Pyridinium), 1180 (Sulfonat), 1035 (Sulfonat) cm"1
•H-NMR (DMSO-d6) ô: 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+), 2,31 (s, 3H, CH3SO3-), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2-5,2 (m, 1H, s CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,0-9,2 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H20) Xmax: 209 (e 4987), 258 (e 3838)
Analyse: für C9H15N03S2-1,5H20 berechnet: C 39,11%, H 6,56%, N 5,07%
10 gefunden: C 39,13%, H 5,92%, N 5,20%
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[l-(R,S)-methyl-2-(l-pyridinium)-
ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
15 1) HEt(iPr),
oh
A, _
«"JCM, ,
oh
A
20
25
COOPNB
3) rs
<> HEt(iPr)j ÖH~
A^nv2/K,°"
A
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COOPNB
(Pho)pßo"
und
(5R,6S)-3-[l-(R)-Methyl-2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
A
:of>
A. dl-l-(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat dl-l-(2-Mercapto-l-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat
A-"s
^±1 + N
H MsOH
-Ol _
Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,030 Mol) gibt man langsam zu kaltem Pyridin (7,83 ml, 0,097 Mol), rührt die erhaltene Mischung 15 min bei 40 °C, behandelt mit dl-Propylensulfid (2,59 ml, 0,033 Mol) und rührt 90 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60 °C. Das Pyridin entfernt man im Vakuum, mischt den Rückstand mit Wasser und reinigt chromatographisch (HPLC, präparative Bondapak C-18). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man dl-l-(2-Mer-capto-2-methylethyl)-pyridiniummethansulfonat (1,14 g, 15 %) als farblosen Sirup erhält.
IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1640 (Pyridinium), 1180 (st, CH3SO3-), 1040 (CH3SO3-) cm"1
XH-NMR (DMSO-d6) Ô: 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHS), 2,30 (s, 3H, CH3SO3-), 2,90 (d, J=8,5 Hz, 1H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jgem=12,9 Hz, J=8,4Hz, CHCH2N+), 4,87 (dd, Jgem=12,9 Hz, J=6,0 Hz, CHCH2N+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,04 (dd, J=l,4 Hz, J=6,7 Hz, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 208 (s 5267), 259 (s 3338)
Analyse: für C9Hi5N03S2-2H20 berechnet: C 37,88%, H 6,71%, N 4,91%, S 22,47% gefunden: C 37,49%, H 6,85%, N 4,86%, S 22,09%
Ferner erhält man dl-l-(2-Mercapto-l-methylethyl)-pyridi-nium-methansulfonat (0,82 g, 11%) als farblosen Sirup.
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,523 g, 1,5 mMol) in 6 ml Acetonitril (unter Stick-30 stoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und nachfolgend Diphenylchlorphosphat (0,773 ml, 1,8 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Lösung von dl-l-(2-(Mercapto-2-methyl-ethyl)-pyridiniummethansulfonat (0,539 g, 2,16 mMol) in 2 ml 35 Acetonitril und Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei 0 °C, verdünnt mit kaltem (0 °C) Wasser (24 ml) und chrofnatographiert über eine präp. Bondapak C-18-Säule (2,5x8,5 cm), wobei man 25% bis 50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach 40 Lyophilisation erhält man 1,07 g (97%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.
IR (KBr)vmax: 3700-3100 (OH), 1770 (C=0 von ß-Lactam), 1695 (C=0 des PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1518 (NO,), 1348 (N02), 885 (N02) cm""1 45 1H-NMR(DMSO-d6)ô: 1,14 (d, J=6,1Hz,3H,CH3CHO), 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHS), 4,6-5,0 (m, CH2N+), 5,14 (d, J=5,2Hz, IH, OH), 5,37 (Zentrum von ABq, J=12,4Hz,2H, CH2 von PNB), 6,6-7,5 (m, lOH, Phenyl des Phosphats), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,0-8,4 (m, 4H, Hm von PNB, Hm 50 von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,08 (d, J=5,6 H7, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H20) >.max: 263 (e 13325), 308 (e 8915)
Analyse: für C36H36N3Oi0SP-H2O berechnet: C 57,52%, H 5,10%, N 5,59%, S 4,27% gefunden: C 57,76%, H 4,96%, N 5,36%, S 4,35%
55
60
65
C. (5R,6S)-3-[l-(R und S)-Methyl-2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat oh
"Vi
° COOPNB (PhO)2PO
THF, Ether, O Puffer
0h
A
coo
658 248
30
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[l-(R,S)-methyl-2-(l-pyridinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphos-phat (0,60 g, 0,82 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (33 ml)
gibt man Ether (33 ml), Kaliumphosphat-monobasisches 5
Natriumhydroxid-Puffer (17 ml, 0,15 M, pH 7,22) und 10%iges Palladium-auf-Kohle (0,60 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 23 °C und einem Druck von 2,76 bar (40 psi). Die beiden Schichten trennt man und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (3 x 7 ml). Die wässrigen Schichten vereinigt 10 man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 X20 ml) und chromatographiert auf einer präp. Bondapak C-18-Säule (2,5x9,5 cm), wobei man Wasser als Eluierungslö-sungsmittel verwendet. Man erhält 0,18 g (63%) einer Mischung von Diastereoisomeren. Die beiden Diastereoisomere trennt 15 man durch HPLC (präp. Bondapak C-18), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 0,068 g (23%) des Isomeren mit der geringeren Retentionszeit, als Verbindung «B» bezeichnet.
IR (KBr) vmax: 1770 (C=0 von ß-Lactam), 1633 (Pyridinium), 20 1593 (Carboxylat) cm"1
^-NMR (D20) ô: 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,42 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, H-4, H-6), 3,5-3,9 (m, IH, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-5,1 (m, CH2N") 7,8-8,2 (m,2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,7 (m, lH,Hpvon Pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 260 (s 6727), 300 (e 8245)
[ag=-39,3° (c, H20)
T!/,: 12,6 h (gemessen bei einer Konzentration von 10""4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C).
Als Isomer mit höherer Retentionszeit erhält man ferner 0,081 g (28%), mit Verbindung «A» bezeichnet.
IR (KBr) vmax: 1755 (C=O von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium), 1590 (Carboxylat) cm-1
XH-NMR (D20) ô: 1,18 (d, J=6,3Hz, 3H, CH3CHO), 1,40 35 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J=9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd, J=2,7 Hz, J=5,9 Hz, 1H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CHO, H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,65 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,65-8,9 (m 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 259 (e 5694), 296 (e 6936)
[a]n=+96,9° (£0,56, H20)
15,6 h (gemessen bei einer Konzentration von IO-4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C)
A. dl-l-(2-Mercapto-l-cyclohexyl)-pyridinium-methansulfonat sh
Q>+ «o)+msoh —* OC N-
MsO
25
30
Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,01 Mol) gibt man tropfenweise unter Kühlen zu Pyridin (2,42 ml, 0,03 Mol), rührt die Mischung 10 min unter einer Stickstoffatmosphäre, behandelt mit dl-Cyclohexensulfid [1,377 g (85%ige Reinheit), 0,0102 Mol) und rührt 25 h bei 72 °C. Überschüssiges Pyridin entfernt man in Vakuum. Spuren werden zusammen mit Wasser destilliert. Den Rückstand mischt man mit Wasser und chromatographiert über eine präp. Bondapak C-18-Säule (5 X13 cm) mit 0-2% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Nach Lyophilisation erhält man 1,57 g (53%) eines farblosen Sirups.
IR (Film) vmax: 2500 (SH), 1625 (Pyridinium), 1190 (S03") 1H-NMR(DMSO-d6) Ô: 1,2-2,5 (m, 8H, CyclohexylH), 2,32 (s, 3H, CH3SO3-), 2,82 (d, J=9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,3 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H20) 214 (e 5365), 258 (e 3500)
Analyse: für Ci2HI9N03S2-H20 berechnet: C 46,88%, H 6,88%, N 4,56%
gefunden: C 46,61%, H 6,46%, N 4,65%
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R oder S)-(l-pyridinium)]-l-(R oderS)-cyclohexylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyIat-diphenylphosphat
OH
A
ro-
1) NEt(iPr)2
P
2) ClP(OPh)
3)
"TD
«> NEt(iPr),
40
A
45
COOPNB(PhO)-PO'
[gj
Beispiel 14
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-[(S)-(l-Pyridinium)]-l-(S)-cyclo-hexylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicycIo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
A
.-O
und
(5R,6S)-3-[2-(R)-(l-Pyridinium-l-(R)-cyclohexylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethylj-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
k
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (1,37 g, 3,93 mMol) in 15 ml Acetonitril (unter einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man Diisopropylethyl-50 amin (0,822 ml, 4,7 mMol) auf Diphenylchlorphosphat (0,979 ml, 4,7 mMol). Die erhaltene Lösung rührt man 30 min, behandelt mit einer Lösung von dl-l-(2-Mercapto-l-cyclohexyl)-pyridinium-methansulfonat (1,64 g, 5,66 mMol) in 4,7 ml Acetonitril und anschliessend mit Diisopropylethylamin (0,822 ml, 55 4,7 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei 0 °C, verdünnt mit kaltem (0 °C) Wasser (75 ml) und chromatographiert mit Hilfe einer präp. Bondapak C-18-Säule, wobei man 25-50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen erhält man 1,9 g 60 (53%) der Titelverbindung.
IR (KBr) vmax: 3700-3000 (OH), 1770 (C=0 von ß-Lactam), 1700 (C=0 des PNB-Esters), 1628 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1515 (NO,), 1345 (NO,), 880 (NO,) cm"1
'H-NMR (D,0) Ô: 1,13 (d, J=6,l, H7,3H, CH3CHO), 651,2-2,5 (m, 3H, Cyclohexyl H), 2,7-3,5 (m, 4H, H-4, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH3CHO, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H, CHN+), 5,30 (Zentrum von ABq, J=12,8 Hz, CH, von PNB), 6,7-7,4 (m, lOH, Phenyl), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ho von PNB), 7,9-8,4 (m,
31
658 248
4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,0-9,4 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H20) lmax: 263 (e 9038), 309 (e 6394)
Analyse: für C39H4oN3010SP• H20 berechnet: C 59,16%, H 5,35%, N 5,31%
gefunden: C 58,95%, H 5,15%, N 5,57%
C. (5R,6S)-3-[2-[(R oder S)-(1-Pyridinium)]-1-(R oder S)-cy-clohexylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
10% wc, h,
10
UV (H20) >.max: 259 (e 5992), 296 (e 7646)
[cx]d=+65,30 (_c 0,43, H20)
ziA: 20,2 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C)
Beispiel 15
A. (5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-(6S)-[(lR)-hydroxy-ethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphe-nylphosphat
OH
A
THF,Ether,Puffer
1) «Poloni
15
20
oh
C02 ^-bPOfOM
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R oder S)-(l-pyridinium)]-l-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-[l-(R)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphe-nylphosphat (1,85 g, 2,34 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (96 ml) gibt man Ether (96 ml), Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, pH 7,22,50 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,9 g) und hydriert die erhaltene Mischung l,25hbei 23 °C unter einem Druck von2,76bar (40 psi). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht mit Wasser (3 x20 ml), filtriert die wässrigen Lösungen durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2 X 60 ml) und entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Pumpen und chromatographiert auf einer präp. Bondapak C-18-Säule (4,5x9 cm) mit 0-5% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Man erhält nach Lyophilisation 0,705 g (76%) einer Mischung von Diastereoisomeren. Die Trennung dieser Diastereoisomere geschieht mittels HPLC (präp. Bondapak C-18) mit 4% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Das Diastereoisomere mit der geringeren Retentionszeit wird mit Verbindung «A» bezeichnet (0,29 g, 31%).
IR(KBr) vmax: 1750 (C=0 von ß-Lactam), 1620, (Sch, Pyridinium), 1685 (Carboxylat) cm"1
1H-NMR(D20) ô: 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,4-2,5 (m, 3H, CyclohexylH), 2,5-3,05 (m, 2H, H-4), 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), 3,3-3,7 (m, 1H, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CHjCHO), 4,3-4,8 (m, CHN+), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,8-9,1 (m, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H20) >„max: 260 (e 7123), 300 (e 8685)
[a]n=+6,2°(_c 0,63, H20)
ziA\16,6 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C)
Analyse: für C20H24N2O4S-2H2Ó berechnet: C 56,59%, H 6,65%, N 6,60%, S 7,55% gefunden: C 56,83%, H 6,47%, N 6,59%, S 7,43% Das Diastereoisomere mit der höheren Retentionszeit wird als Verbindung «B» bezeichnet (0,35 g, 38%).
IR (KBr) vmax: 1750 (C=Ovon ß-Lactam), 1622 (Sch, Pyridinium), 1588 (Carboxylat) cm"1
1H-NMR(D20) Ô: 1,19 (d, J=6,4Hz, 3H, CH3CHO), 1,3-2,5 (m, 8H, CyclohexylH), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5, CHS), 4,1 (Zentrum vonm, IH, CH3CHO), 4,25-4,7 (m, 1H, CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,75-9,0 (m, 2H, Ho von Pyridinium)
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3,7-dioxo-(6S)-[(lR)-hydro-xyethyl]-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-(2R)-carboxylat (473 mg, 1,87 mMol) in 6 ml CH3CN gibt man bei ca. -10 °C unter 25 Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mMol)-und anschliessend Diphenylchlorphosphat (0,50 ml, 2,4 mMol). Die Mischung rührt man 30 min bei 0 °C, kühlt auf-15 °C, gibt eine ölige Suspension von N-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlo-rid (527 mg, 3,00 mMol) in 1 ml CH3CN mit einem Gehalt von 5 30 Tropfen DMFund anschliessend Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mMol) zu. Man rührt die Mischung 30 min bei -15 °C, verdünnt mit 20 ml Wasser, reinigt diese Mischung direkt auf einer Umkehrphasen-Silikagelsäule (C18PrepPAK, 12 g, Waters Associates) unter Elution mit Wasser (200 ml) 10% CH3CN/H20 35 (100ml), 20% CH3CN°CH20 (100ml), 30% CH3CN/H20 (100 ml) und danach mit 40% CH3CN/H20 (100 ml). Die geeigneten Fraktionen sammelt man, entfernt das organische Lösungsmittel mit Hilfe einer Vakuumpumpe und lyophilisiert, wobei man 786 mg (1,26 mMol, Ausbeute 67,3%) der Titelver-40 bindung als bräunliches Pulver erhält.
•H-NMR (DMSO-d6, CFT-20) Ô: 1,16 (3H, d, J=6 Hz, 1'-CH3), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H, und l'-H), 4,65 (2H, m, -C02CH2-), 4,87 (2H, t, J=6 Hz, -CHr-N+), 5-6,2 (3H, m, olefinische Protonen), 6,6-7,4 (m, aromat. Protonen), 8,15 (2H, 451, J=7Hz, aromat. Protonen meta zum Stickstoff), 8,63 (1H, t, J=7 Hz, aromat. Proton para zum Stickstoff), 9,07 ppm (2H, d, J=7 Hz, aromat. Protonen ortho zum Stickstoff)
IR (Film) vmax: 3400 (OH), 1770 (ß-Lactam), 1690 (Ester), 1625 (Pyridinio).
50
B. (5R)-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-(6S)-[(lR)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
A,
55
60
0J2>
©,
Pd(P$3)4
p$,
CO ®opo(o$)
OH
A,
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-65 (6S)-[(lR)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (156 mg, 0,25 mMol) in 2 ml CH3CN gibt man nacheinander bei ca. 22 °C eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in EtOAc (0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mMol),
658 248
32
Triphenylphosphin (15 mg, 0,057 mMol) und Tetrakistriphenyl-phosphin-palladium (15 mg, 0,013 mMol) und rührt die Mischung 2 h bei ca. 22 °C unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach Zugabe von 7 ml wasserfreiem Et20 filtriert man das Präzipitat, wäscht mit 7 ml wasserfreiem Et20 und trocknet im Vakuum, wobei man 101 mg eines bräunlichen Feststoffs erhält. Diesen reinigt man mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Cjg PrepPAK, 12 g, Waters Associates) unter Elution mit Wasser. Geeignete Fraktionen (Fr.7-12, jeweils 20 ml) werden gesammelt und lyophilisiert, wobei man 53 mg (0,16 mMol, Ausbeute 64%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält. Dieses Material ist mit Kaliumdiphenylphosphat und Kalium-2-ethylhexanoat verunreinigt.
'H-NMR (D20, CFT-20) Ô: 0,80 (t, J=6,4Hz, Me von Ethylhexanoat), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, l'-Me), 2,93 (2H, dd, J1_5=9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-s), 3,28 (1H, dd, JM=6,2Hz, JM=2,5 Hz, 6-H), 3,42 (2H, t, J=6 Hz, -CH2S), 3,98 (1H, td, 1^=9 Hz, 15.6=2,5 Hz, 5-H), 4,15 (1H, q, J=6,2Hz, l'-H), 4,80 (2H, t, J=6,0 Hz, -CH2N+), 7-7,5 (m, Phenylprotonen vom Diphenylphosphat), 8,03 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,56 (1H, m, Hp von Pyridinium) und 8,81 ppm (2H, d, J=6,5 Hz, Ho von Pyridinium).
Eine kalte (Eisbad) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[l'(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (557 mg, 1,60 mMol) in 8 ml CH3CN behandelt man tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,400 ml, 1,92 mMol), rührt 30 min, behandelt die Reaktionsmischung mit N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thio-morpholinium-methansulfonat (893 mg, 2,29 mMol) in 4 ml CH3CN und mit Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) und rührt 30 min. Die Lösung verdünnt man mit 20 ml Wasser und giesst auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die angestrebte Verbindung eluiert man mit einer 50% Acetonitril-Wasser-Mischung, vereinigt die geeigneten Fraktionen, pumpt 2 h unter Vakuum und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung erhält (1,01 g, 85%).
IR (Nujol) vmax: 1760 (s, ß-Lactam C=0), 1510 cm"1 (st, N02) cm"1
!H-NMR (DMSO-d6) Ô: 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromat.), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromat.), 7,33-6,84 (10H, m, H-arom.), 5,37 (2H, Zentrum von ABq, J=14,2Hz, CH2), 5,14 20 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-l' und H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH,N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH-.S, H-6 und H-4) und 1,15 ppm (3H, d, J=6,2 Hz, CH3).
10
15
Beispiel 16
Herstellung von 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethylthio]-6a-[l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
25 C. 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethylthio]-6a-[l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
30
X
ri
® i
CO.ÏNB
^0=fOÇ)2
A.N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholinium-methan-sulfonat
-O
1) MSOH
He / \
2)Â
Zu vorgekühltem (Eisbad) N-Methylthiomorpholin (5,00 g, 42,7 mMol) [s. J.M. Lehn und J. Wagner, Tetrahedron, 26,4227 (1970)] gibt man Methansulfonsäure (1,47 ml, 20,5 mMol) und Ethylensulfid (1,30 ml, 21,4 mMol), erhitzt die Mischung 24 h auf 65 °C und verdünnt mit 25 ml Wasser. Die wässrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3 x25 ml), pumpt unter Vakuum und giesst auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man das Thiol als Öl erhält (4,80 g, Ausbeute 86%).
IR (Film) vmax: 2550 cm"1 (schw. SH),
!H-NMR (DMSO-de) Ô: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N+), 3,32 (3H, s, CH3N+), 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH) und 2,32 ppm (3H, s, CH3S03).
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpholinium-diphenyl-phosphat)-ethylthio]-6a-[l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicy-clo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH D EtN «-<>2
2). C1?0(0$)2
35
40
OH
X,
G
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X
3)
3) HS-v^,n
Hey— EtN<—<),
**'—5 He/ V
s,
O-- —© \ /
1 <3
CO-PNB OP(O0)_
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpho-Iinium-diphenylphosphat)-ethylthio]-6a-[l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1,31 g, 1,76 mMol) in 0,1M pH 7,4 Phosphatpuffer (48,8 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und Diethylether (20 ml) hydriert man 1 h bei 45 2,76 bar (40 psi) über 10% Pd/C (1,5 g) in einem Parr-Schüttler. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 40 ml Diethylether und trennt die Phasen. Die organische Phase wäscht man mit Wasser (2x5 ml), vereinigt die wässrigen Phasen, filtriert durch ein Nr. 52 gehärtetes Filterpapier, wäscht mit Diethylether (2x20 ml) und legt Vakuum an. Die wässrige Lösung giesst man auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule und eluiert das angestrebte Carbapenem mit 5% Acetonitril-Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung als amorphen Feststoff erhält (205 mg, 31%).
IR (Nujol) vmax: 1750 (st, ß-Lactam C=0), 1590 cm"1 (st, C=0)
■H-NMR (D,0) ò: 4,25-3,95 (2H, m, H-l', H-5), 3,70-3,40 (6H, m, CHiN+), 3,55 (1H, dd, J=6,l Hz, J=2,6 Hz, H-6), 3,08 (3H, s, CH3N+), 3,25-2,75 (8H, CH,S, H-4) und 1,24 ppm (3H, 60 d, J=6,4 Hz, CH3)
UV (HoO; 0.062) Xmax: 299 (e 10962)
xi,: 17,7 h (0,1 M pH 7 Phosphatpuffer, 37 °C).
50
55
65 Beispiel 17
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(l-Methylmorpholino)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
33
658 248
OH
A,
A. l-Methyl-l-(2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifluorme-thansulfonat
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(l-methyl-morpholino)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,360 g, 0,49 mMol) in 13 ml Phosphatpuffer (0,05 M pH 7,4) gibt man
0 +cf3so3h + /v ^ hschjchj/ \ io 0,36 g 10% Palladium-auf-Kohle, 20 ml Tetrahydrofuran und c 20 ml Diethylether und hydriert diese Mischung (Parr) 1 h unter me cf3so3 einem Druck von 2,2 bar (32 psi). Die Mischung filtriert man
Zu N-Methylmorpholin (3,29 ml, 0,030 Mol) gibt man bei durch Celite, wäscht das Filterkissen mit Wasser und Diethyl-10 °C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, ether, trennt die wässrige Phase ab und stellt den pH mit
0,015 Mol) und anschliessend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol), 15 zusätzlichem pH 7,4 Phosphatpuffer auf 7,0 ein. Nach Entfer-erhitzt die entstehende, gelbbraune Lösung 18 h unter N2 auf dem nung restlicher organischer Lösungsmittel im Vakuum gibt man Ölbad bei 50 bis 60 °C, entfernt dann flüchtiges Material im die wässrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule. Elution
Vakuum und nimmt das verbleibende Öl in 10 ml Wasser auf. Die mit Wasser und Lyophilisation der relevanten Fraktionen liefert wässrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3x5 ml), entfernt 0,130 g eines amorphen Feststoffs. Dieses Material reinigt man dann restliche organische Lösungsmittel im Vakuum und gibt die 20 erneut mittels Umkehrphasen-HPLC, wobei man das reine entstehende, wässrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule, Produkt (0,058 g, 34%) als amorphen Feststoff erhält.
die man mit Wasser, dann 5% Acetonitril-H20 und schliesslich IR (KBr) vmax: 3420 (br, OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590
10% Acetonitril-H20 eluiert. Verdampfen der relevanten Frak- (-C02~), cm-1
tionen liefert einen weissen Feststoff, der im Vakuum getrocknet 'H-NMR (D20) ô: 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me), wird (P205), wobei man das Produkt erhält (1,92 g, 41%). 25 1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H20) Xm,x: 300 (e 6344) nm (pH 7,4, 36,8 °C)=18,5 h.
IR (KBr) vmax: 2560 (-SH) cm"1 MMR (d6-Aceton) Ô: 4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H)
B.p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(l-methylmorpholino)-ethyl-thio]-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
OH
0 coopnb
OH
A,
//
Me . .
\ / 35
O
II
Beispiel 18
30 Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(l ,4-Dimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
CH3 / v
' (00) 2po°
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydro-xyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,348 g, 1,0 mMol) in 25 ml trockenem Acetonitril gibt man tropfenweise Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mMol) und danach Diphenylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mMol) bei 0 °C unter N2, gibt nach lstündigem Rühren bei 0 °C Diisopropylethylamin (0,226 ml, 1,3 mMol) zu dem erhaltenen Enolphos-phat und danach l-Methyl-l-(2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifhiormethansulfonat (0,373 g, 1,2mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur, konzentriert im Vakuum, nimmt das verbleibende Material in Wasser auf und eoo
40
45
A. l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4-dimethylpiperaziniumbromid
N-,3r
Eine Lösung von 2-Bromethylthiolacetat (2,20 g, 0,012 Mol) [s. B. Hansen, Acta Chem. Scand. 11,537-40 (1957)] und 1,4-Dimethylpiperazin (1,95 ml, 0,014 Mol) in 4 ml Aceton rührt man gibt auf eine C18-Umkehrphasensäule. Elution mit Wasser, dann 50 65 h bei 50 °C. Nach Abkühlen auf 25 °C dekantiert man die 20% Acetonitril-H20 und schliesslich 30% Acetonitril-H20 und flüssige Phase von dem gummiartigen Material, das man zweimal nachfolgende Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergibt mit Diethylether verreibt, wobei man ein hygroskopisches, gelb-das Produkt (0,360 g, 40%) als amorphen Feststoff. liches Pulver erhält (3,2 g, 90%).
IR (Film) vmax: 3300 (-OH), 1770 (ß-Lactam CO), 1700 (IR (Nujol) vraax: 1685 (C=0 des Thioesters) cnT1
(-C02PNB) cm"1 55 !H-NMR (D20) Ô: 2,37, 2,39 (2s, 6H,
'H-NMR (d6-Aceton) Ô: 8,25,7,80 (ABq, J=8,6 Hz, 4H,
arom.), 7,4-6,8 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,56,5,27 (ABq, J=14,2Hz,2H,benzyl.),4,42(dvont, J=9,2Hz, J'=2,7Hz, 1H, H-5), 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(l-Methylmorpholino)-ethylthio]-6-[(R)-l-hy-droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
X. ^ v-\
0
CHjCO,
/-CHj), 3,18 (s, 3H
-cn3
).
60 B. l,4-Dimethyl-l-(2-mercaptoethyl)-piperaziniumbromid-hy-
drochlorid
,N N— , Br w
?n3 8
65
HCl.
A
e
KCl
658 248
34
Eine Lösung von l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4-dimethylpiperazi-niumbromid (1,1 g, 3,7 mMol) in 6N Chlorwasserstoffsäure (4 ml) erhitzt man 1 h bei 80 °C unter einer Stickstoffatmosphäre und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei man ein weisses Pulver erhält (0,41 g, 38%).
•H-NMR (DMSO-de)ô: 2,90 (s, "V*" ), 3,26 (s,
v-%
• CHj
)
Analyse: für C8H20N2SBrCl-H2O
berechnet: C 31,03%, H 7,16%, N 9,05%, S 10,35%
gefunden: C 31,62%, H 7,46%, N 9,19%, S 10,19%
C. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(l ,4-dimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat qjj 1J HEt(iPr) j
«
I \ 2) ClP(OPh)2 ^
=o-
Br , HCl
4) NEtdPrïj
Jf-.
COOPBB (Ph0)2P0-
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-(R)-carboxylat (0,465 g, 1,33 mMol) in 2 ml Acetonitril (aufbewahrt unter einer Stickstoffatmosphäre) gibt man Diisopropylethylamin (0,278 ml, 1,59 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,33 ml, 1,59 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Suspension von 1,4-Dimethyl-l-(2-mercap-toethyl)-piperaziniumbromid-hydrochlorid (0,40 g, 1,37 mMol) in 3 ml Acetonitril-1 ml Wasser-Mischung und Diisopropylethylamin (0,278 ml, 1,59 mMol). Nach 18stündigem Rühren bei 5 °C gibt man 15 ml kaltes Wasser zu der Mischung und chromatographiert die entstehende Lösung über eine PrePak-500 C18 (Waters Associates)-Säule (2,5x7,5 cm), wobei man 25-35% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation erhält man ein gelbliches Pulver (0,50 g, 50%).
IR (KBr)vmax: 1765 (C=Ovon ß-Lactam), 1690(c=0von PNB-Ester), 1585 (Phenyl), 1512 (N02), 875 (N02) cm"1
!H-NMR (DMSO-d6) ô: 1,16,1,18 (2d, J=6,l Hz, 3H, CH3CHOH), 2,44,
(s, N-CH3), 3,14 (a.
•CH,
-3),
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(l ,4-dime-thyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyI]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,47 g, 0,623 mMol) in 25 ml feuchtem Tetrahydrofuran gibt man Diethylether (25 ml), Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (13 ml, pH 7,22) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,47 g), hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 23 °C 5 unter einem Druck von 2,76 bar (40 psi), trennt die beiden Schichten ab und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2x7 ml). Die wässrigen Schichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Diethylether (2x15 ml) und chromatographiert an einer PrePak-500/C18 (Waters Associates)-10 Säule (2,5x9,5 cm) mit Wasser als Eluierungsmittel, wobei man nach Lyophilisation 0,097 g (43%) Produkt erhält.
IR (KBr) vmax: 3000-3700 (OH), 1750 (C=0 von ß-Lactam), 1585 (Carboxylat) cm"1
'H-NMR (D20) ô: 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,33
15
(s, 3H, y-'-CHj), 3,15 (s,
-V '-—CHS
N + 3),
4,0-4,5 (m, H-5, CH3CHOH)
UV (H20) Àmax: 296 (e 9476)
[a]2D3=61,r (C 0,26, H,0)
20 ti^: 12,4 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in pH 7,4 Phosphatpuffer bei 36,8 °C).
Beispiel 19
25 Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholini-umoxid]-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
30
35
40
PQr
C02e
OK
A,
ST\
«<\_v
45
50
5,31 (d, J=6 Hz, OH), 5,39 (Zentrum von ABq, J=13 Hz, CH, von PNB), 6,6-7,4 (m, lOH, Phenyl von Phosphat), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,26 (d, J=8,8 Hz, Hm von PNB).
D. (5R,6S)-3-[2-(l,4-Dimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carb-oxylat
► v r~\ 0
,Ph0,J?0"
é? N ^cooPNa
55
60
65
Zu einer kalten (-10 °C) Lösung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethylj-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (608 mg, 1,65 mMol) in einer 1:1-Mischung von Acetonitril-Wasser (9 ml) gibt man während 1 h in kleinen Portionen m-Chlorperbenzoesäure (334,8 mg, 1,65 mMol), verdünnt die Mischung dann mit 15 ml Wasser, wäscht mit Diethylether (3x15 ml), behandelt die wässrige Phase im Vakuum und leitet über eine Umkehrphasen-Silikagelsäule (H20), wobei man einen Feststoff erhält, der aus einer Mischung von Verbindungen besteht. Diese Mischung trennt man mittels Umkehrphasen-HPLC, wobei man die Fraktion A (52,4 mg; Ausbeute 12%) und die Fraktion B (23,6 mg; Ausbeute 6%) als Diastereoisomere der Titelverbindung erhält.
Fraktion A
IR (Nujol) vmax: 1750 (st, ß-Lactam C=0), 1580 cm"1 (st, C=0)
•H-NMR (D-.O) Ô: 4,26-2,91 (20H, m, H-4, H-5, H-6, H-l', CH-.S, CHnS-O, CH3-N+ und CH,M+) und 1,24 ppm 3H, d, J=6,4Hz, CH,)
UV (H20) /.mM: 302 (e 10425)
Ti-w 12 h (0,065 M, pH 7,4 Phosphatpuffer, 37 °C.
Fraktion B
IR (Nujol) vmax: 1750 (st, ß-Lactam C=0) und 1585 cm"1 (st, C=0)
35
658 248
^-NMR (D20) ô: 3,86-2,90 (1H, m, H-4, H-5, H-6, H-l', CH2S, CH2S-0, CH2N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) und 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3)
UV (H20, c 0,05) amax: 299 (s 6517)
Xi/2-10,75 h (0,065 M, pH 7,4 Pufferlösung, 37 °C).
Beispiel 20
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(l ,4,4-Trimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid cr
C. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(l ,4,4-trimethyl-l-piperazi-nium)-ethylthio]-6-(lR)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-bis-chlorid
OH
A
o
••COOPKB
1) NEC(iPr)2
2) Ci?(OPh)2
Permutit S-1 Cl
3) NCtUPr) A) KS«^S>s CH
2C1~
! \
10
A
>/rv
'COOPNB
7\ + 2c1"
'coo
A. l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4,4-trimethylpiperaziniumbromid-
jodid s/ \ _ - K«J
ch.
&'
'W
^-OH, 55-
■£.
\f~\/ . .
X N + *v+. E= . J
V_/ \
Eine Suspension von l-(2-Acetylthioethyl)-l,4-dimethylpipe-razinkum-bromid (1,48 g, 5,0 mMol) in 10 ml Isopropylalkohol behandelt man mit Methyljodid (0,373 ml, 6,0 mMol) und erhitzt 30 h auf 55 bis 60 °C. Die Lösungsmittel verdampft man bei vermindertem Druck, verreibt den Rückstand in Hexan, filtriert den Feststoff (1,85 g). Den Feststoff löst man in 8 ml heissem Wasser, verdünnt die Lösung bis zur Trübung mit Aceton (70-80 ml) und führt zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen durch, wobei man 1,5 g (68%) der Titelverbindung, Fp. 220 bis 225 °C (Zers.), erhält.
IR (KBr) vmax: 1692 cm"1 (C=0)
'H-NMR (D20) ô: 2,40 (s, 3H, CH3COO), 3,37 (s, N-CH3), 3,39 (s, N-CH3), 3,99 (s)
UV (H20) Xmax: 226 (e 13144)
Analyse: für CnH24N2OSBrJ berechnet: C 30,08%, H 5,51%, N 6,38%
gefunden: C 30,48%, H 5,53%, N 6,86%
B. l-(2-Mercaptoethyl)-l,4,4-trimethylpiperazinium-bis-chlorid s-i er
-—v
2a
Zu einer kalten (5 °C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-15 [lR-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2R-car-boxylat (0,94 g, 2,7 mMol) in 3 ml Acetonitril (unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man tropfenweise Diisopropylethylamin (0,557 ml, 3,2 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,663 ml, 3,2 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min bei 20 5 °C und behandelt mit Diisopropylethylamin (0,599 ml, 3,44 mMol) und einer wässrigen Lösung (4 ml) von l-(2-Mercap-toethyl)-l ,4,4-trimethylpiperazinium-bischlorid (0,90 g, 3,44mMol). Nach 1,25 h gibt man Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mMol) zu und rührt weitere 2 h. Ein Teil des Acetonitrils 25 entfernt man bei vermindertem Druck und chromatographiert die erhaltene, rote Mischung auf einer PrePak-500/C18 (Waters Associates)-Säule, wobei man 25-75% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält nach Lyophilisation ein gelbliches Pulver (1,4 g). Das Pulver solubilisiert man in Wasser 30 und gibt die Lösung auf eine Permutit S-1 Cl"-Säule (1,2x58 cm), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen führt zu 1,17 g eines Pulvers, das man wiederum auf einer Säule von PrePak-500/C18 reinigt. Man lyophilisiert die geeigneten Fraktionen und erhält ein 35 gelbliches Pulver (0,80 g, 53%).
IR(KBr)vmax: 3400 (br, OH), 1770 (C=0 von ß-Lactam), 1690 (C=0 des PNB-Esters), 1605 (aromat.), 1515 (N02), 1345 (N02) cm""1
MMR (D20) ô: 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 3,39 "o (s, NCH3), 4,00 (s), 5,37 (brs, CH2vonPNB), 7,60 (d, J=8,6Hz, 2H, Ho von PNB), 8,20 (d, J=8,7 Hz, 2H, Hm von PNB) UV (H20) ).max: 276 (e 12094), 306 (e 10752)
Analyse: für C25H36N406SC12-3H20 berechnet: C46,51%, H6,56%, N8,68%, S 4,97%, 45 Cl 10,98%
gefunden: C46,31%,H6,18%,N8,57%, S5,36%,
Cl 11,37%
D. (5R,6S)-3-[2-(l,4,4-Trimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-50 (lR)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat-chlorid
Eine Mischung von l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4,4-trimethylpi-peraziniumbromid-jodid (1,84 g, 4,19 mMol) und 6N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) erhitzt man 2,5 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 57 °C. Die Lösung konzentriert man unter vermindertem Druck zur Trockene, suspendiert den Feststoff in 10 ml Wasser und behandelt die gut gerührte Mischung mit Permutit S-1 CL", bis man eine Lösung erhält. Die Lösung giesst man auf eine Permutit S-1 CL"-Säule (1,2 x 60 cm), die man mit Wasser eluiert (1,5 ml/min), vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert, wobei man ein weisses Pulver (0,93 g, 85%) erhält, Fp. 190 bis 191 °C.
IR (Nujol) vmax: 2460 (SH)
JH-NMR (D20) Ô: 3,4 (s, N-CH3), 3,45 (s, N-CH3), 4,07 (s) Analyse: für C9H,2N2SClv0,75H2O berechnet: C 39,34%, H 8,62%, N 10,20%, S 11,67% gefunden: C 39,48%, H 8,39%, N 10,55%, S 11,15%
55
60
Eine Mischung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(l,4,4-tri-methyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-(lR)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-bis-chlorid (0,40 g, 0,68 mMol), Phosphatpuffer (30 ml, 0,05 M, pH 7,0), Tetrahy-65 drofuran (10 ml), Ether (30 ml) und 10% Pd/C (0,40 g) hydriert man 1 h bei 23 °C und einem Druck von 2,4 bar (35 psi). Man trennt die beiden Phasen, extrahiert die organische Phase mit Wasser (10 ml), filtriert die wässrige Phase durch ein Celite-
658 248 2
Kissen, wäscht mit 10 ml Ether, konzentriert im Vakuum auf 10 ml und chromatographiert auf einer PrePak-500/C18-Säule (2,2x11 cm) (mit Wasser als Eluierungsmittel). Nach Lyophilisation erhält man 70 mg (25%).
IR (KBr) vraax: 3400 (br, OH), 1755 (C=0 von ß-Lactam), 1585 (Carboxylat) cm"1
^-NMR (D,0)ò: 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,36 (s, NCH,), 3,98 (s)
UV (H-.0) 296 (e 7987)
[cc]d=35,9° (C 0,30, H20)
ti2:9,8 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in pH 7,4 Phosphatpuffer bei 36,8 °C).
M

Claims (8)

  1. 658 248
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten der
    Formel I'
    K8 H
    S-A-R
    14
    :©
    COOR
    2'
    I"
    worin
    R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:
    eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgrappe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryl-einheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Hetero-atom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocycli-schen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
    wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen bedeuten;
    eine C^-Alkylgruppe, diegewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist,
    ein Halogenatom,
    A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C2_6-Alky-lengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Cj_4-Alkylgruppen substituiert ist; R2' Carboxyl-Schutzgruppe darstellt,
    5 X® ein Gegenanion darstellt, und
    R14 einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quater-näre Ammoniumgruppe gebildet wird,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    »8 H
    15
    COOR
    10
    IV
    20 worin R1 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R2' eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Thiolverbindung der Formel
    25
    HS-A-R14 X0
    (VII)
    30
    o o
    -CR3, -ocnr3r4, -cnr3r4, -nr3r4,
    nr'
    hr3r4
    worin A, R14 und Xe die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umsetzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Carbapenemverbindung der Formel
    35
    R8 H
    0 0
    -so2nr3r4, -nh£nr3r4, r3cnr4-, -cogr3 , «o,
    0 0 0
    -ocr3, -sr3, -§r9, -§r9 , -cn, -nj, -osojr3,
    8
    -OSOpR3, -NR3S09R4, -NR3C=NR4, -NR3C0oR4 oder t-x
    R3
    -no2,
    wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen
    R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom ; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oder
    R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff atom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;
    R9 wie die Gruppe R3 definiert ist, jedoch kein Wasserstoff-atom bedeuten kann; oder worin
    R1 und R8 zusammen einen C2_10-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituierten C;_10-Alkylidenrest bedeuten;
    40
    A"N
    'S—A—R "COOR2
    14
    (I")
    worin R1, R8, A und R14 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung darstellt, wobei im Fall, wenn R2" Wasserstoff bedeutet
    45 auch ein Gegenanion X® vorhanden ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I', worin R1, R8, R2, A, R14 und X® die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt, und in der erhalte-
    50 nen Verbindung die Carboxyl-Schutzgruppe R2' entfernt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein nicht-nucleophiles, tertiäres Amin
    55 oder ein Tri-(Cw)alkylamin einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein nicht-nucleophiles, tertiäres Amin einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der
    60 Formel IV mit der Verbindung der Formel VII bei einer Temperatur von -15 °C bis Zimmertemperatur durchführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei -15 bis +15 °C durchführt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch
    65 gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Acetonitril, eine Mischung von Acetonitril, Dimethylformamid und Tetrahy-drofuran, eine Mischung von Tetrahydrofuran und Wasser, eine Mischung von Acetonitril und Wasser sowie Aceton einsetzt.
    3
    658 248
  8. 8. Quaternäre Aminthiolverbindungen der Formel HS-A(R14 X®
    worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder
    (VII)
    ,10
    l11
    R12 I
    C —
    ^13
    steht, worin R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine CM-Alkylgruppe bedeuten, X® ein Gegenanion darstellt und R14 einen substituierten oder unsubsti-tuierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ring-Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder 2.
    einheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Hetero-atom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocycli-5 sehen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
    wobei der Substituent oder die Substituenten der obenge-io nannten Reste eine der folgenden Gruppen bedeuten:
    eine C^-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist, ein Halogenatom,
    15
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