HU193895B - Process for preparing carbapenem derivatives - Google Patents
Process for preparing carbapenem derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193895B HU193895B HU84911A HU91184A HU193895B HU 193895 B HU193895 B HU 193895B HU 84911 A HU84911 A HU 84911A HU 91184 A HU91184 A HU 91184A HU 193895 B HU193895 B HU 193895B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- water
- acetonitrile
- alkyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 0 C[C@]([C@]([C@@](C1)N2[C@@](*)C1=O)C2=O)O Chemical compound C[C@]([C@]([C@@](C1)N2[C@@](*)C1=O)C2=O)O 0.000 description 3
- HDYJFPQVOFECDZ-UHFFFAOYSA-N CC(N(C(C1)C2)C1=O)=C2S Chemical compound CC(N(C(C1)C2)C1=O)=C2S HDYJFPQVOFECDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a 2-helyzetben
-S-A-R1.4 képletű csoporttal szubsztituált karba-penem-származékok előállítására, melyekben A jelentése ciklopentilén, ciklohexilén vagy 2—6 szénatomszámú,adott esetben 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport, R14 jelentése egy kvaterner nitrogénatomon keresztül A-hoz csatlakozó, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó aromás vagy nem aromás heterociklus.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított karba-penem-származékokat Choung U. Kim és Peter F. Misco, Jr. írták le és igénylik a 366 910, 471 379, 389 652 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, a bejelentések időpontja: 1982. április 9., 1983. március 8., és 1982. június 18; ezeknek a bejelentéseknek teljes szövegét referenciaként használjuk.
A 366 910 számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés, valamint a 471 379 számú amerikai egyesült államokbeli „CIP bejelentés (1983. március 8.) mely utóbbi megfelel a 3 312 533 számú NSZK-beli közzétételi iratnak, az (I) általános képletű karba-penem antibiotikumok előállítását írja le, ahol Rg jelentése hidrogénatom, R, jelentése a következő csoportok bármelyike lehet: hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 — 10 szénatomszámú alkil-, alkenil- és alkinilcsoport: cikloalkil- és cikloalkil-alkilcsoport, melyben a cikloalkilcsoport 3—6 szénatomból, az alkilcsoport 1—6 szénatomból áll, fenil-, aralkil-, aralkenii- és aralkinilcsoport, melyekben az aril egység fenilcsoport és az alifás rész 1—6 szénatomból áll; heteroaril-, hetero-aralkil-, heterociklil- és hetero-ciklil-alkil-csoport, melyekben a fent említett heterociklusos egységekben a heteroatom vagy -atomok a következők lehetnek: 1—4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos részhez csatlakozó alkilcsoport l — 6 szénatomból áll; melyben a fent említett csoportok helyettesítői a következők lehetnek:
adott esetben amínocsoporttal, halogénatommal, hidroxi- vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom,
-OR3
-O «
-OCNR3R4
O
II
-CNR3R4
-NR3R4
NR3 \
NR3R4
-SO2NR3R4
O ll
-NHCNR3R4
O
II
R3CNR4-CO2R3
O
I!
-OCR3
-SR3
O
II
-SR9 o
II
-SR9
O
-CN
-N3
-oso3r3
-oso2r3
-nr3so2r4
-NR3C=NR4
I
R3
-NR3CO2R4
-no2
A fent említett szubsztituensekben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 —10 szénatomszámú alkil-, alkenil- és alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- és alkil-cikloalkilcsoport, melyekben a cikloalkilgyűrű 3—6 szénatomból áll, az alkilegység pedig 1—6 szénatomos, feni!-, aralkil-, aralkenii- és aralkinilcsoport, melyekben az arilegység fenilcsoport és az alifás rész 1—6 szénatomból áll; heteroaril-, hetero-aralkil-, heterociklil- és hetero-ciklil-alkil-csoport, melyekben a fent említett heterociklusos egységekben a heteroatom vagy -atomok a következők lehetnek: 1—4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos részhez csatlakozó alkilcsoport 1—6 szénatomból áll, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez legalább az egyik csatlakozik, 5- vagy 6-tagú, nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képeznek; R9 jelentése megegyezik R3 fent meghatározott jelentésével, de nem lehet hidrogénatom; vagy R1 és R8 együtt 2—10 szénatomszámú alkilidén- vagy bidroxicsoporttal helyettesített 2—10 szénatomszámú alkilidéncsoportot képez; A jelentése ciklopentilén-, ciklohexilén- vagy egy vagy több 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal tetszés szerint helyettesített 2—6 szénatomszámú alkiléncsoport, R2 jelentése hidrogénatom, aniontőltés, vagy szokásos, könynyen eltávolítható karboxil védőcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, jelen van egy ellen-ion is, és a (CIX) képletű csoport olyan
-2193895 helyettesített vagy helyettesítetlen mono-, bi-, vagy policiklusos aromás heterociklusos gyök, mely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, A-n keresztül kapcsolódik a gyűrűnitrogénhez, így kvaterner ammónium-csoportot képez. Ugyancsak előállítják ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóit is. Az eljárást az (A) reakcióséma mutatja.
A 389 652 számú bejelentés és a 499 690 számú „CIP“ bejelentés (1983, június 7.) a (VII) általános képletű karba-penem antibiotikumok előállítását közli, melyekben R8 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése a következő lehet: hidrogénatom; helyettesített és helyettesítetlen alkil-alkenil- és alkenilcsoport, melyek 1 —10 szénatomosak lehetnek, a cikloalkilgyűrüben 3—6 szénatomot, az alkilegységben 1—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- illetve cikloalkil-alkil-csoport; fenil-; aralkil-; aralkenil-, és aralkinilcsoport, melyekben az arilegység fenilcsoport és az alifás rész 1—6 szénatomból áll; heteroaril-, hetero-aralkil-, heterociklil- és heterociklil-alkil-csoport, mely fent említett heterociklusos egységekben a heteroatom vagy -atomok a következők lehetnek: 1—4 oxigén-, nitrogénvagy kénatom, és heterociklusos részhez csatlakozó alkilcsoport 1—6 szénatomból áll, és a fent említett csoportok helyettesítői a következők lehetnek:
adott esetben aminocsoporttal, halogénatommal, hidroxi- vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom
-OR3
O
-OCNR3R4
O
-CNR3R4
-NR3R4
NR3 /
\
NR3R4
-SO2NR3R4
O
-NHCNR3R4
O
R3CNR4
-CO2R3 =0
O
-OCR3
-SR3
O
II
-SR9
O
-SR9
II
O
-CN
-n3
-oso3r3
-oso2r3
-nr3so2r4
RJ
-NR3CO2R4
-no2.
A fent említett szubsztituensekben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 — 10 szénatomszámú alkil-, alkenil- és alkinilcsoport, cikloalkil-, cikloalkil-alki 1 - és alkil-cikloalkil-csoport, melyekben a cikloalkilgyürü 3—6 szénatomból áll, az alkilegység pedig 1—6 szénatomos; fenil-, aralkil-, aralkenil- és aralkinil-csoport, melyekben az arilegység fenilcsoport és az alifás rész 1—6 szénatomból áll, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklil- és heterociklil-alkil-csoport, melyekben a fent említett heterociklusos egységekben a heteroatom vagy atomok a következők lehetnek: 1—4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos részhez csatlakozó alkilcsoport 1—6 szénatomból áll, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez legalább az egyik csatlakozik, 5 vagy 6-tagú, nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képeznek, R9 jelentése megegyezik R3 fent meghatározott jelentésével, de hidrogénatom nem lehet; vagy R! és R8 együtt 2—10 szénatomszámú alkilidén- vagy hidroxicsoporttal helyettesített 2—10 szénatomszámú alkilidéncsoportot képez; R5 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, alkenil- és alkinilcsoport, melyek 1 — 10 szénatomból állnak; a cikloalkilgyűrűben 3—6 szénatomot, az alkilegységben 1—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- és cikloalkil-alkii-csoport, fenil-, araiki!-, aralkenil- és aralkinilcsoport, melyekben az arilegység fenilcsoport és az alifás rész 1—6 szénatomból áll;
-3193895 heteroaril-, hetero-aralkil-, heterociklil- és heterociklil-alkil-csoport, mely fent említett heterociklusos egységekben a heteroatotn vagy -atomok a következők lehetnek: 1—4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos részhez csatlakozó alkilcsoport
1—6 szénatomból áll, a fent említett R5 gyökök adott esetben 1—3 alábbi helyettesítőt tartalmaznak:
adott esetben aminocsoporttal, fluor-, klóratommal, karboxi-, hidroxi- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport; fluor-, klór- vagy brómatom, -OR3
-OCO2R3
-OCOR3
-OCONR3R4
-OSO2R3
-oxo
-NR3R4
R’CONR4 ·:..<·<
-NR3CO2R4
-NR3CONR3R4
-NR3SO2R4
-SR3
O
-S-R9
O 0
V
-S-R9 '·;·.
-SO3R3
-CO2R3
-CONR3R4
-CN vagy adott esetben 1—3,fluor-, klór-, brómatommal, 1—6 szénatomszámú alkilcsoporttal .-OR3-, -NR3R4, .-SO3R3-CO2R+ -vagy
-CONR3R4. csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyekben R3, R4 és R9 jelentése a fentiekben megadott, vagy R5 jelenthet a (CIX)-képletű gyűrűhöz kapcsolt kétértékű fenilén- vagy 1—4 szénatomszámú alkiléncsoportot is, úgy, hogy áthidalt policiklusos csoport jön létre; A jelentése ciklopentilénvagy ciklohexilén.-, illetve egy vagy több 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal tetszés szerint helyettesített 2—6 szénatomszámú alkíléncsoport; R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés vagy szokásos könnyen eltávolítható karboxil védőcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, akkor ellen ionnak is. jelen kell lenni, és a (CIX) képletű csoport jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen mono-, bi- vagy policiklusos, nem aromás, a gyűrűben legalább egy 'nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyök, mely A-hoz a gyűrű-nitrogénen keresztül kapcsolódik, így kvaterner ammóniumcsoportot képez; valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Ezek előállítását a B reakcióséma szemlélteti.
Az előzőekben ismertetett eljárások szerint (A és B reakcióséma) a (III) általános képletű kiindulási anyagot semleges szerves oldószerben difenil-klór-foszfáttal reagáltatják 4 lúg jelenlétében, így kapják a (IV) általános képletű köztitermeket. A (IV) általános képletű köztiterméket lúg jelenlétében semleges szerves oldószerben HS-A-OH általános képletű merkaptán reagenssel reagáltatva az (V) általános képletű köztiterméket kapják. Az (V) általános képletű . köztiterméket lúg jelenlétében semleges szerves oldószerben metánszulfonsav-kloriddal acilezik, így kapják a (VI) általános, képletű köztiterméket, melyet semleges szerves oldószerben jód-iön forrással reagáltatva kapják a (II). általános képletű köztiterméket. A (II) általános képletű. köztiterméket semleges szerves oldószerben, ezüst-ion jelenlétében a kívánt aminnal reagáltatva kapják az (I’A) és (ΓΒ) általános képletű kvaternerizált termékeket, melyeket deblokkolva nyerik az (I) és (VII) általános képletű deblokkolt karba-penem-származékokat.
A fentiekben ismertetett eljárásnak számos hátránya van. így például számos olyan lépés van, melyek számát előnyösen csökkenteni lehetne. A teljes kihozatal igen alacsony és á kvaternerezési lépést a teljes karba-penem vegyületen hajtják végre. Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek előállítására kívánatos lenne, egy olyan eljárás, mely 1) kevesebb reakciólépésből áll, 2).magasabb kitermelés százalékot ad, 3) lehetővé teszi, hogy először a kvaternerizált amint állítsuk elő, majd a szintézis későbbi szakaszában kapcsoljuk a karba-penem maghoz és 4), amely könnyebben használható kvaterner aminok előállítására sok különböző aminnal, azaz térbeli gátlású aminokkal, valamint alacsony pKz> értékű aminnal.
A találmány tárgya eljárás a (VIII). általános képletű karba-penem származékok és ezek belső és kvaterner sóinak előállítására, melyekben
R! hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés,
3—6 szénatomos alkenilcsoport vagy nitrofenil- (1 —4 szénatomos) -alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy, ha R2 jelentése hidrogénatom vagy fenti védőcsoport, akkor ellen-ion is van jelen,
A ciklopentilén- vagy ciklohexiléncsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkiléncsoport,
R14két nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás heterogyűrűs csoport, amely 1—4 szénítomos alkil-tio-csoporttal és a második r itrogénatomján 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, adott esetben hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkilcsoporttal, egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttí l, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, aminocsoporttal helyettesített piridilcsoport, az 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogén mellett további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot vagy -SO csoportot tartalmazó hattagú telített heterogyű193895 rűs csoport, amelynek második nitrogénatomja 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy kvaternerezett lehet.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (LXXXV) általános képletű vegyületet, melyben R1 jelentése a fent megadott, R2 szokásos, könnyen eltávolítható karboxilvédőcsoport, előnyösen p-nitrobenzilcsoport és L egy szokásos lehasadó csoport, előnyösen difenil-foszfiniloxi-csoport, semleges oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk a HS-A-R14 X- általános képletű tiol vegyülettel, melyben A és R14 a fenti megadott és X~ jelentése ellen-ion, előnyösen klorid-ion, majd kívánt esetben az így kapott (X) általános képletű karba-penem termékről, melyben R1, A, R14 és X- jelentése a fent megadott, eltávolítjuk az R2 karboxil-védőcsoportot.
A (VIII) általános képletű vegyületek hatásos baktériumellenes szerek, vagy köztitermékek az ilyen anyagok előállításában.
A (VIII) általános képletű vegyületek a (XI) általános képletű karba-penem-magot tartalmazzák, így nevezhetjük cjket 1-karba-2-penem-3-karbonsav-származékoknak. Más változat szerint a vegyületeket tekinthetjük (XII) alapvető szerkezettel rendelkezőknek, és nevezhetjük 7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav származékoknak. A jelen találmány oltalmi körébe olyan vegyületek tartoznak, melyekben az 5,6 protonok relatív térállása cisz- vagy transz, az előnyös tulajdonságú vegyületek konfigurációja 5R, 6S (transz), mint a tienamycin esetében.
Az R2 szokásos, könnyen eltávolítható karboxil védőcsoport kifejezés olyan ismert észtercsoportra utal, melyet az alábbiakban ismertetett kémiai reakciók során a karboxilcsoport blokkolására használnak és, amelyet szükség esetén a molekula megmaradó részének lebontását nem okozó módszerrel eltávolíthatunk, például kémiai vagy enzimes hidrolízissel, enyhe körülmények között kémiai redukálószerekkel kezelve, ultraibolya fénynyel besugározva vagy katalitikusán hidrogénezve, Az ilyen észter védőcsoportokra példa a behzhidril-, ρ-nitro-benzil-, 2-naftil-metil-, allil-, benzil-, triklór-etil-, szilit-, például trimetil-sziiil-, fenacil-, ρ-metoxi-benzil-, acetonil·, ο-nitro-benzil-, 4-piridil-metil- és 1—6 szénatomos alkilcsoport, például metil-etilvagy t-butil-csoport.
Az ilyen védőcsoportok közé tartoznak azok is, melyek fiziológiás körülmények között hidrolizálnak, például a pivaloiloxi-metil, acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil- és metoxi-metil-csoport. Különösen előnyös karboxil védőcsoport a katalitikus hidrogenolízissel könnyen eltávolítható ρ-nitro-benzil-, valamint a Pd (PO3)4-gyel katalizált reakcióban eltávolítható allilcsoport.
A (VIII) általános képletű vegyületekben előnyösen R1 jelentése.
ch3 oh oh
C- vagy elsősorban CH3CH —
Ezen alcsoporton belül azok az előnyös vegyületek, melyekben R1 jelentése
OH
I
CH3CH-csoport, legelőnyösebben 5R, 6S és 8R abszolút konfigurációval,
Előnyös A szubsztitens a ciklopentilén-,· ciklohexilén-, -CH2CH2-, -CH-CH2-, (XVI)
CH3 vagy -CH2-CH- képletű csoport.
CH3
Néhány (VIII) általános képletű vegyület esetében, melyekben, az A szubsztituens cikloalkilén- vagy elágazó szénláncú csoport, egy vagy több további aszimmetrikus szénatom jöhet létre, ennek eredménye diasztereomerek képződése. Ezen sztereoizomerek keveréke, valamint az egyes tisztított diasztereoizomerek ugyancsak a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
Előnyös R14 csoportok például a következők:
(XVII) általános képletű gyök, melyben R5 hidrogénatom; 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-(I—4 szénatomszámú alkil)-, 1—4 szénatomszámú alkoxi-, 1—4 széna*omszámú alkil-tio- vagy aminocsoport és R6 hidrogénatom, vagy R5 és R6 egyaránt 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, (XXXIII) vagy (XXXIV) képletű csoport, melyben R jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, és R7 1—4 szénatomos alkiltiocsoport.
A fenti alcsoporton belül az előnyös tulajdonságú vegyületekben A szubsztituens jelentése
CH2-CH2-, -CH-CH2-; (XIV) vagy
I ch3
-CH2-CH- képletű csoport és CH3
R1 jelentése
CH3 OH OH \ I 1 / C—vagy CH3-CH-csoport.
CH3
Különösen előnyös tulajdonságúak azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése
OH
CH3-CH-, és a vgyületek előnyösen 5R, 6S, 8R abszolút konfigurációval rendelkeznek.
A jelen találmány másik előnyös kiviteli alakjában az előállított vegyületekben az R!4 csoport jelentése a (XLVI) képletű csoport.
-5193895
Ebben az alcsoportban az előnyös tulajdonságú vegyületekben A jelentése -CH-CH2-, -CH2-CH2-, ch3 (XVI), vagy -CH2-CH képletü csoport CH3 és R1 jelentése CH3 OH vagy \/
C /
: CH3.
OH l
CH3-CH-képletű csoport.
Különösen előnyös tulajdonságúak azok a fenti vegyületek, melyekben R5 jelentése
OH
CH3-CH-, és a vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
Ά találmány legelőnyösebb megvalósítási formájában a (XLVII) általános képletü vegyületeket állítjuk elő, melyekben a (CX) csoport jelentése (XLVIII), (XLIX), (L), (LI), (LII), (Lili) [R vagy S diasztereo-izomerék], (LIV), (LV), (LVI), (LVII), (LVIII), (LIX), (LX) vagy (LXI) [R,R vagy S,S diasztereo-izomérek, a ciklohexilcsoport két aszimmetria-centrumánál] képletü csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés vagy szokásos, könnyen eltávolítható karboxi-védőcsoport,-azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsopórt, akkor egy ellen-ion is jelen van.
A kvaterrierizált R1·4 helyettesítők másik előnyös csoportját a (CXI) általános képlettel írhatjuk le, melyben RIO jelentése l- 4 szénatomos alkilcsoport lehet.
Ezen az alcsoporton belül az előnyös tulajdonságú vegyületekben A jelentése -CH-CH2-, (XVI), -CH2-CH- vagy -(CH2)„30 ch3 ch3
-csoport, melyben n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösebben A jelentése -CH2-CH2-, -CH2-CH2-ch2-, -CH-CH2-, ch3 (XVI), vagy -CH2-CH-, legelőnyösebben ch3
-CH2-CH2-.csoport, és amelyben R1 jelentése
OH
CH3 OH vagy CH3-CH-csoport.
\l '·
.....c- . .
ch3 . . ;.
Különösen előnyös tulajdonságúak azok a OH vegyületek, melyekben R1 jelentése CH3J CH főleg az 5S, 6S, 8R abszolút konfigurációjú vegyületek.
A jelen találmány egyik legelőnyösebb kiviteli alakjában olyan (LXXXIV) általános képletü vegyületet állítunk elő, melyben a (CXI) általános képletü gyűrű jelentése (LXXX), (LXXVI), (LXXVII) (mind az a, mind a β diasztereoizomer), (LXXVI1I) vagy (LXXIX) képletü gyök, R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés, .vagy ismert, könynyen eltávolítható karboxil védőcsoport, azzal a Feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, akkor egy ellenion is jelen van, valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit.
Tisztán látható, hogy a (VHI) általános képletü vegyületek optikai izomerekként, valamint ezek epimer keverékeként keletkeznek. Szándékaink szerint az összes optikai izomer és epimer keverék a találmány oltalmi körébe tartozik. Például ha a 6-os helyzetű szubsztituens hidroxil-etil-csoport, ezek a szubsztituensek lehetnek vagy R vagy S konfigurácíójúak, és a kapott izomerek valamint ezek epimer keveréke és a jelen találmány oltalmi körébe tartozik,
A jelen találmány szerinti eljárásban a (LXXXV) általános képletü köztiterméket használjuk, melyet például a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben írnak le, és az ott ismertetett általános módszerekkel állítható elő. L jelentése szokásos leváló csoport (jelölése „X“ a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben), például klór-, bróm-, jódatom, benzol-szulfoniloxi-, metán-szulfoniloxi-, trifluor-metán-szulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi- vagy di (triklór-etoxi) -foszfiniloxi-csoport. Az előnyben részesített leváló csoport a difenoxi-foszfiniloxi-csoport. A (LXXXV) általános képletü köztitermékek általában in situ keletkeznek, ha a (XIII) általános képletü köztiterméket, melyben R, és R2 jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben meghatároztunk, megfelelő R°-L acilező általános képletü ágenssel reagáltatunk. Az előnyös (LXXXV) képletü intermediert, melyben L jelentése difenoxi-foszfiniloxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) képletü keto-észtert semleges oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, körülbelül ekvimoláris mennyiségű dífeníl-klór-foszfáttal reagáltatjuk, bázis, például diizoproil-etil-amin, trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében körülbelül —20—|-40oC közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben körülbelül 0°C-on. A (LXXXV) általános képletü vegyületet szükség esetén izolálhatjuk, de további tisztítás vagy izolálás nélkül kényelmesen használ-6193895 hatjuk a jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként.
A jelen eljárásban a (LXXXV) általános képletü karba-penem intermedier vegyületet reagáltatjuk a következő képlet kvaterner-amin tiovegyülettel:
HS-A-R14 X®, melyben
A és R14 jelentése a fenti,
X® jelentése például Cl , Br-, CH3SO3, CF3SO3 vagy (LXXXVI) képletü ion.
A reakciót semleges oldószerben, — például acetonitril, acetonitriLdimetil-formamid, tetrahidrofurán, tetrahidrofurán-víz, vagy aceton — hajtjuk végre, bázis jelenlétében. A bázis kémiai tulajdonságai nem kritikusak. A legjobb eredményeket azonban akkor kapjuk, ha egy nem nukleofil tercier-amin bázist, például diizoproil-etil-amint, 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént vagy egy tri(l—4 szénatomszámú) alkil-amint, például trietil-amint, tributil-amint vagy tripropil-amint használunk. A (LXXXV) képletü intermediernek a
HS-A-R14 X° általános képletü tiolvegyülettel való reakcióját széles hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre, például —15°C és szobahőmérséklet között, de előnyösen körülbelül —15°C+ 15°C közötti hőmérséklet-tartományban, legelőnyösebben körülbelül 0°C-on.
A kvaterner-amin tiolvegyületnek a (LXXXV) képletü intermedierrel való reakciójában keletkezett terméknek egy vele kapcsolatban levő ellenionja lesz [például (C5H5O)2PO® Cl-, vagy a kvaterner-tiollal kapcsolódó anion], melyet ebben az állapotban egy másik ellenionnal helyettesíthetünk, például egy olyannal, mely gyógyászatilag inkább elfogadható. Egy másik változatban az elleniont’az ezt követő deblokkoló lépésben távolíthatjuk el. Ha a kvaternerizált karba-penem vegyület és az ellenion oldhatatlan terméket képez, a terméket keletkezési formájában kikristályosítjuk és tisztán kinyerhetjük szűréssel.
A kívánt karba-penem termék keletkezése után a (X) általános képletü vegyület R2 karboxil-védőcsoportját adott esetben eltávolíthatjuk szokásos eljárásokkal, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel. Ahol olyan védőcsoportot (például ρ-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy
2-naftil-metil-csoport) használunk, melyet katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatunk, a (X) általános képletü intermediert megfelelő oldószerben — például dioxán-víz-etanol, tetrahidrof urán-dietil-éter-puf fér, tetrahidrof urán-vizes dikálium-hidrogén-foszfát — izopropanol vagy hasonlók — 1—4 atmoszféra nyomású hidrogénnel kezelhetjük hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy hasonlók jelenlétében 0—50°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,24—4 órán át. Ha az R2 csoport például o-nitro-benzil-csoport, fotolízist használhatunk a deblokkolásra. Az olyan védőcsoport, mint például a 2,2,2-trikíór-etil-csoport enyhe cinkes redukcióval távolítható el. Az allil-védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy palládiumvegyület és trifenil-foszfin keverékéből álló katalizátort használunk megfelelő aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban. vagy dietil-éterben. Hasonlóképpen, más szokásos karboxil védőcsoportot a szakember számára ismert módszerrel távolíthatunk el.
Az olyan (VIII) általános képletü vegyületet, melyben R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés, is átalakíthatjuk ismert eljárásokkal olyan megfelelő vegyületekké, melyekben R2 megfelelő észtercsoport, vagy azt a (VIII) általános képletü vegyületet, melyben R2 jelentése megadott védőcsoport, ismert módszerekkel olyan megfelelő vegyületté alakíthatjuk, melyben R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés.
A HS-A-R14 X® általános képletü tiol-intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (LXXXVII), (LXXXVIII) vagy
S /\
R'°-C-C-R12 / \
R R13 képletü szulfidot, melyben R10, R11, R12 és R13 jelentése a fenti, az Rl4-H általános képletü heteroaromás vagy nem aromás heterociklusos aminnal, valamint erős savval reagáltatjuk. A reakciót végrehajthatjuk semleges szerves oldószer, mely előnyösen apoláros szerves oldószer, például diklór-metán, benzol, xilol, toluol vagy hasonló jelenlétében, vagy anélkül. Ha az amin és a szulfid reagens folyékony, vagy ha a szilárd amin oldódik a folyékony szulfid-reagensben, a reakciót előnyösen külön oldószer nélkül hajtjuk végre.
Nem lényeges, hogy a reakcióban milyen erős savat használunk: alkalmazható szervetlen vagy szerves sav, például a sósav, hidrogén-bromid, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav, stb.
A HS-A-R14 X® kvaterner-amin-tiol intermedierek előállítását —20—Η100°C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük. A reakciót előnyösen az 50—70°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
A szulfid-reagenst, az aromás amint és a savat előnyösen úgy használjuk, hogy a szulfid és a sav ekvimoláris arányban van jelen, míg az amin feleslegben van, például két-három mól amint használunk · egy mól szulfidhoz vagy savhoz.
A kvaterner amin tiol-intermedier egy vele kapcsolódó ellenionnal rendelkezik, melyet az alkalmazott sav határoz meg. Az természetesen lehetséges, hogy ennél a pontnál szokásos módszerekkel más ellenionra cseréljük ki az eredetit, a (LXXXV) általános képle7
-7193895 tü karba-penem intermedierrel való reakció céljából.
A (VIII) általános képletü karba-penem származékok számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatásos antibiotikumok, és használhatók például állati tápok adalékaként a növekedés elősegítésére, élelmiszerek konzerválására, ipari folyamatokban baktériumölő szerként; például víz alapú festékben, papírgyár szulfit szennyvízében a káros baktériumok növekedésének gátlására, valamint fertőtlenítőszerként a káros baktériumok elpusztítására vagy növekedésének gátlására orvosi és fogászati eszközökön. Azonban különösen az emberekben és más állatokban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésében hasznosak.
• A jelen találmány szerinti új eljárással előállított gyógyászatilag hatásos vegyületeket használhatjuk önmagukban vagy gyógyászati készítmény formájában, mely az aktív karba-penem adalékanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot is tartalmaz. A hatóanyagokat különböző módszerekkel adagolhatjuk; a legnagyobb érdeklődésre számottartók a következők: szájon át, helyileg vagy parenterálisan (intravénás vagy intramuszkuláris injekció).
A gyógyászati készítmény lehet szilárd, például kapszula, tabletta, por. stb. vagy folyékony, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A hatóanyag kívánt helyre juttatásához legcélszerűbb injekciós készítményeket előállíthatjuk egység-dózis formában ampullákban, Vagy több dózist tartalmazó tárolókban, és formulázó anyagokat, úgymint szuszpendáló, stabilizáló és diszpergáló anyagokat tartalmazhat. A készítmények lehetnék azonnali használatra kész formában, vagy a beadás előtt megfelelő hordozóval, például steril vízzel elkészített, feloldott por formában.
Az adagolt dózis nagysága nagymértékben függ az alkalmazott hatóanyagtól, a gyógyászati készítmény formájától, az adagolás módjától, a beteg természetétől és állapotától és a fertőző organizmustól. A megfelelő, előnyös dózis, valamint az adagolás módjának kiválasztása azonban a kezelőorvos feladata. A vegyületeket azonban általában parenterálisan vagy szájon át adjuk be emlősöknek, körülbelül 5—200 mg/kg/nap mennyiségben. Az adagolást általában osztott dózisokban, például napi három-négyszeri dózisban végezzük.
A következő példák bemutatják, de nem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét.
1. példa
3-(2-( l-Piridínium)-etiltio)-6-a-(l-( R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A. 1-(2-Merkapto-etil )-piridinium-metán-szulfonát C reakcióegyenlet
Piridinium-metán-szulfonát piridines szuszpenziójához, melyet metán-szulfonsav (1,95 ml, 0,03 mól) hűtés közben cseppenkénti piridinhez (8,0 ml, 0,099 mól) adásával állítunk elő, 1,96 ml (0,033 mól) etilén-szulfidot adunk. A kapott keveréket 16 órán át 55°C-on kevertetjük, majd csökkentett nyomáson sűrű sziruppá töményítjük, melyet néhány milliliter vízzel keverünk össze. Az oldatot μ-bondapak C-18 oszlop (40x16 cm) tetejére visszük, majd vízzel leoldjuk. A megfelelő frakciók lioíilezésévei 6,5 g (91%) színtelen szirupot kapunk. ÍR (film) vmaJt; 2300— 2600 (br, SH), 1635 (piridinium), 1490, 1200 (szulfonát), 1068, Í060, 1045, 791, 780 cm1, 'HNMR (DMSO-d6) δ; 2,32 (3H, S, CH3SO3), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (IH, A2B rendszer B része, SH), 3,07 (2H, m [D2O-val, 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)], CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,19 (2H, m, piridinium m-H-ja), 8,6 (IH, m, piridinium o-H-ja), 9,08 (2H, dd, J=6,8 Hz, J=l,4 Hz piridinium o-H-ja), UV (H2O) Kna,: p-H 206 (ε5230), 258 (&3760) mp.
A módszer
Β. 1 -(2-Merkapto-etil) -piridinium-klorid
D reakcióegyenlet
9,4 g (0,04 mól) nyers 1- (2-merkapto-etil) -piridinium-metán-szulfonát vizes oldatát permutit S-l Cl~ oszlop (2,5x41 ml) tetejére visszük. Az oszlopot 0,5 ml/perc sebességű vízzel eluáljuk, a megfelelő írakciókat egyesítjük, majd liofilezve 7,0 g (100%) sárgás szirupot kcpunk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő lépésben Ή NMR (D2O) δ:3,22 (2H,m, CH2S),4,88 (m, CH2N+), 8,18 (2H, m, piridinium m-H-ja) 8,7 (IH, m, piridinium p-H-ja), 9,0 ppm (2H, m, piridinium o-H-ja).
B módszer
E reakcióegyenlet
5,6 ml (70 mmól) jeges vízben előre lehűtött piridinhez 4,06 g (35 mmól) piridin-hidrokloridot, majd 2,1 ml (35 mmól) etilén-szulfidot adunk. A keveréket 65°C-rá melegítjük, majd 75 percig kevertetve kétfázisú rendszert kapunk. A könnyebb fázist eltávolítjuk. A maradék olajat 5x10 ml éterrel mossuk, majd nagy vákuumba helyezve 90— 100%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő terméket, melyet ebbén az állapotban használunk a következő lépésben.
C. para-Nitro-benzil-3- ]2-(l-piridinium)-etiltio] -6a- [l-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-klorid
F reakcióegyenlet
6,09 g (17,5 mmól) p-nitro-benzil-6-α- [1(R)-hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l-azabiciklo [3.2? 0] heptán-2-karboxilát 20 ml acetonitriles oldatát nitrogénatmoszíérában +5°C-ra hűtAik, majd egymás után diizópropil-etil-aminíial (3,65 ml, 21,0 mmól) és difenil-klór-8193895
-foszfáttal (4,34 ml 21.0 mmól) kezeljük.
A kapott keveréket 30 percig 5°C-on kevertetjük, —5°C-ra hütjük, majd egymás után 4,3 g (24 mmól) nyers 1-(2-merkapto-etií)-piridinium-klorid 1,0 ml N,N-dimetil-formami- 5 dós oldatával és cseppenként 3,65 ml (21,0 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük.
A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük 1 óráig, —30°C-ra hűtjük és további 15 percig kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd 1θ hideg (—30°C) acetonitrillel mossuk, így
5,77 g (65%) anyagot kapunk. IR (nujol) vmax·. 3300 (OH), 1775 (β-laktám C=O kötése), 1690 (PNB észter C=O kötése), 1630 (piridinium), 1605 (PNB észter fenil-csoport- 15 ja), 1515 (NO2), 1335 cm'1 (NO2), ’H NMR (DMSO-d6) 6: 1,17 (3H, d, J=6,l Hz,
CHjCHOH), 3,2 — 3,75 (5H, H-4, H-6,
CH2S), 3,75-4,5 (2H, H5, CH3CHOH), 4,92 (2H, brt, J=6,5 Hz, CH2N+), 5,18 (IH, d, 20 J=4,9 Hz, OH), 5,37 (AB q középpontja, Ja,*=14,2 Hz, PNB CH2-csoportja), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz, PNB o-H-ja), 8,24 (d, IH); J=8,7 Hz, PNB CH2-je), 8,0-8,4 (4H, PNB m-H-ja, piridinium m-H-ja), 8,66 (IH, m, pi- 25 ridinium p-H-ja), 9,17 (2H, széles, J=5,0 Hz, piridinium o-H-ja).
A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 150 ml éterrel hígítjuk. A fe- 30 lülúszót leöntjük, és a kapott gumit annyi acetonitrilt tartalmazó 40 ml vízben oldjuk, hogy oldatot kapjunk, melyet μ-bondapak C-18 oszlop (3x10 cm) tetejére visszük. Az oszlopról 150 ml 10% acetonitril —90% víz 35 eleggyel, majd 100 ml 50% acetonitril —50% víz eleggyel oldjuk le. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, liofilezzük, így sárgás port kapunk. A termék magmágneses rezonancia spektruma azt mutatja, hogy a címben szereplő termék és a p-nitrobenzil-3- [2- (1 -piridinium) -etiltio] -6α- [.1 - (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 2:1 arányban 45 vannak jelen. A port minimális mennyiségű vízben oldjuk, majd vízzel permutit S-l Cl oszlopon (1,5x21 cm) mossuk keresztül. A megfelelő frakciók 1 iofilezésével 1,8 g (20%) címben szereplő terméket kapunk.
D. para-Nitro-benzil-3-[2-(1-piridinium)-etiltio] -6a- [l-(g)-hidroxi-etilj -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 55
G reakcióegyenlet
0,174 g (0,5 mmól) p-nitrobenzil-6a-[1-(£.) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l-azabiciklo [3.2?
0] heptán-2-karboxilát 2 ml acetonitriles oldatát nitrogénatmoszférában 0°C-ra hűtjük, 60 majd egymás után 0,105 ml (0.60 mmól) diizopropil-etil-aminnal és 0,124ml (O,6Ommó0 difenil-klór-foszfáttal kezeljük. A kapott oldatot 30 percig 0°C-on kevertetjük, majd egymást követően l-(2-merkapto-etil)-piridinium- 65 -metánszulfonát (0,170 g, 0,72 mmól) 0,6 ml acetonitriles oldatával, majd 0,105 m! (0,6 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük 15 percig 7 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk, majd μ-bondapak C-18 oszlop (1,5x6,4 cm) tetejére visszük és 25—50% aceton, 75—50% víz eleggyel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, lioíi'ezzük, így 0,33 g (92%) sárgás port kapunk. ÍR (KBr) vnax: 3600—3000 (OH), 1765 (a β-laktám C=O kötése), 1690 (a PNB észter C=O kötése), 1625 (piridinium), 1585 (fenil), 1510 (NO2), 1330 (NO2), 885 cm-' iNO2), ’H NMR (DMSO-dg) δ: 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 4,87 (2H, brt, .1=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (ABq közepe, J„/,= = 14,3 Hz, PNB CH2-csoportja), 6,7-7,5 (fenil), 7,68 (d, J=8,8 Hz, PNB o-H-ja), 8,23 (d, J=8,8 Hz), PNB o-H-ja), 8,0-8,3 (m, piridinium m-H-ja), 8,4-8,8 (IH, piridinium p-H-ja), 9,09 (2H, dd J=6,7 Hz, J=l,3 Hz, piridinium o-H-ja).
E. 3- [2-(l-Piridinium)-etiltio] -6a- ]1-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát
A módszer
H reakcióegyenlet
0,16 g (0,22 mmól) p-nitro-benzil-3-[2- (1 -piridinium) -etiltio] -6a - [ 1 - (g.) -hidroxi -etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát 10 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 10 ml étert, I6mt (0,05M) kálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffért (pH 7.4) és 0,16 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 1 órán át 25°C-on 276 MPa nyomás alatt hidrogénezzük. A két fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 2x3 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 2x10 ml éterrel mossuk, majd miután a szerves oldószerek nyomait csökkentett nyomáson eltávolítottuk, μ-bondapak C-18 oszlop (1,5x6,2 cm) tetejére visszük. Vízzel eluálva, a megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 0,062 g (84%) sárgás port kapunk. IR (KBr) vmax: 3700— 3000 (OH), 1755 (β-laktám C=O kötése), 1630 (piridinium), 1590 cm-1 (karboxilát), Ή NMR (D2O) δ: 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J=9,l Hz, H-4), 2,97 (d, J=9,l Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J= =6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,1 Hz, J=2,5 Hz, H-5), 4,82 (t, J==6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, piridinium m-H-já), UV (H2O) kmax: 259 (ε 5800), 296, (e 7030) mp, tiy2=13,5 óra (10-4M koncentrációban mérve pH 7,4-es foszfát pufferban 36,8°C-on).
B módszer
I reakcióegyenlet
5,77 g (11,4 mól) p-nitro-benzil-3-[2-(1-piridinium)-etiltio] -6a- [l-(g)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi9
-9193895 lát-klorid 170 ml dikálium-hidrogén-foszfát-flátriurh-hidroxid-puffer (0.2M, pH 7.22) oldatához 30 ml tetrahidrofuránt, 30 ml étert és 5,7 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 22°C-on 1 órán át 276 MPa nyomás alatt hidrogénezzük, majd Celite-en szűrjük. A Celite réteget 2x15 ml vi+zel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokát egyesítjük, majd 100 ml éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 3x100 ml· éterrel mossuk, majd miután az oldószernyomökat csökkentett nyomáson eltávolítottuk, μ-bondapak C-18 oszlop (4,5x x20 cm) tetejére visszük. Vízzel, majd 1% acetonitriles vízzel eluálva, a megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 2,48 g (65%) címben szereplő terméket kapunk sárgás por formájában. Az analitikai adatok azonosak az A módszerrel előállított termékével.
2. példa
3- [2-(l-(3,5-DímetiI-piridiniiim)-étiItio] -6a- [ l - (F£)-hidroxi-etil ] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (LXXXIX) •A. l-(2-Mérkapto-etil)-3,5-dimetil-piridi; nium-metán-szulfonát
J reakcióegyenlet . - ,
3,5-1 utidium-metánszulfonát 3,5-lutidines szuszpenziójához, melyet ügy állítunk elő, hogy 0,65 ml (0,010 mól) metán-szulfonsavat adunk 2,51 ..ml (0,022 mól) hideg 3,5-lutidinhez, , 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot adunk. A kapott keveréket nitrogénatmoszférában 55°C-on 24 órán át kevertetjük, 23°C-ra híítjük, majd 5 ml vízzel és 5 ml éterrel. hígítjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes oldatot 6x4 ml éterrel mossuk. Az éternyomokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az oldatot μ-bondapak C-18 oszlop (2,5x6,0 cm) tetejére visszük. Vízzel eluálunk, majd a megfelelő frakciókat liofilizálva 2,4 g (91%) színtelen szirupot kapunk;
IR (film) vmax: 2520 (SH), 1628 (piridinium), 1600, 1495, 1205, 1200 (szulfonát), 1040, 938, 765, .680 cm-', 1H NMR (DMSO-d6) ő: 2,31 (3H, S, CH3SO3), 2,47 (6H, s, CH3-csoport a piridinen), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, B része az A2B rendszernek, SH), 3,06 (2H, m [hozzáadott D2O-val (2H, t, J= =6,5 Hz)], CH2S), 4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (LH, s, piridin p-H-ja), 8,79 (2H, s, piridinium o-H-ja);
UV (H2O) kmax; 271 (ε4860) mp.
Elemanalízis C10H|7NO3S2-O-5H2O-re számított: C 44,09, H 6,66, N5,14, S 23,54, talált: C 44,26, H 6,49, N5,17, S 24,18
B. para-Nitro-benzil-3- [2-(1-(3,5-dimetil-piridinium))-étiItio] -6α- [ 1 - ( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát
K reakcióegyenlet
0,523 g (1,5 mmól) p-nitro-benzil-öa-(1-(K)h idroxi-étil) -3,7-dioxo-1 -azabiciklo [3.2r 10 '
3] heptán-2-karboxilát nitrogénatmoszférában tartott, hideg (0°C), 6 ml-es acetonitriles oldatához 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropiletil-amint, majd difenil-klór-foszfátot adunk (0,373 ml, 1,8 mmól). A reakciókeveréket 30 percig kevertetjük, majd 0,493 g (1,87 mmól)
1- (2-merkapto-etil)-3,5-dimetí 1-piridinium-meíán-szulfonát 1,9 ml-es acetonitriles oldatával, ezt követően pedig 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át kevertetjük, majd 26 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk és μ-bondapak C-18 oszlop (7,0x3,5 cm) tetejére viszszük. 25—50% acetonitril 75—50% víz keverékével eluálunk, a megfelelő frakciók liof lezésével 1,01 g (90%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában; ÍR (KBr) vmax: 3700—3100 (OH), 1778 (β-’aktám C=O-ja), 1700 (PNB-észter C=O-ja), 1635 (piridinium), 1595 (fenil), 1521 (NO2), 1335 (NO2), 895 cm' (NO2),
Ή NMR (DMSO-d6) ő: 1,16 (3H,d, J=6,l Hz, CH3-CHOH), 2,43 (s, CH3 a piridinen), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,38 (ABq közepe, Ja é,= = 14,3 Hz, PNB CH2 csoportja), 6,6-7,5 (10H, m, fenil), 7,70 (2H, J, J=8,7 Hz, FNB o-H-ja), 8,0—8,5 (3H, m, piridinium p H-ja; a PNB m-H-ja), 8,82 (2H, s, piridinium o H ja; UV (H2O) kmax: 270 (el 150), 306 (t 7343) mp.
Elemanalízis C37H38N3O,0-re számított: C 58,03, H 5,26, N 5,48, S 4,18 talált: C 5,97, H 5,05, N 5,22, S 4,34
C. 3- [2-(l-(3,5-Dimetil-piridinium)’etiItio] -6α- [ 1 -(fQ-hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
L reakcióegyenlet
0,6 g (0,80 mmól) p-nitro-benzil-3-[2-(l- (3,5-dimetil-piridinium)) -etiltio] -6α- [ 1 - (R) -hidroxi-etiI] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 36 ml-es vizes tetrahidrofurános oldatához 36 ml étert, 44 ml (0,05 M, pH 7,4) dikálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffért és 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 276 MPa nyomáson 23°C-on 1,25 órán át hidrogénezzük. A szerves fázist elválasztjuk és 2x5 ml pufferral extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, Celiten átszűrjük, 40 ml éterrel mossuk, majd a szerves oldószer nyomokat leszivatjuk és μ-bondapak C-18 oszlop (2,5x10,0 cm) oszlop tetejére visszük. Vízzel eluálunk, majd a megfelelő frakciókat liofilezve 0,186 g (64%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában: IR (KBr) kmax: 3700—3100 (OH), 1760 (β-laktám C=O kötés), 1595 cm-1 (karboxilát), 1H NMR (D2O) ő: 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3-CHOH), 2,45 (6H, s, CH3 a piridinen), 2,81 (d. J=9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J=9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6 Hz, J=6,2 Hz, CH2S), 3,84 (dd, J= =9,2 Hz,J=2,6 Hz, H-5),4,15 (m, CH3CHOH),
4,71 (t, J=6,2 Hz. CH2N+), 8,21 (1H, s, piridin p-H-ja, 8,46 (2H, s, piridin, o-H-ja),
-10193895
UV CH2O) kmax: 279 (ε8345), 296 (ε7714) m, [a]23=+40,7 (c 0,53, H2O), τ1/2=16,9 óra (mérése 10“4 M koncentrációban, foszfát -pufferben pH 7,4-en 36,8°C-on).
3. példa (5R,6S)-3- [2-(3-Hidroxi-metil-piridino)-etil] -tio-6- [l-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3,2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (XC) képlet
A, 3- Hidroximetil-1 -(2-merkapto-etil) -piridium-trifluor-metánszulfonát
M reakcióegyenlet
1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metán-szulfonsavat adunk cseppenként 2,91 mi (0,03mól) 3-piridin-metanolhoz, majd 0,89ml (0,015mól) etilén-szulfidot. A kapott homogén elegyet olajfürdőn, nitrogénatmoszférában 20 órán át 50—70°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 ml vízben vesszük fel, majd 5x5 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, majd C,8 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel való eluálás után a megfelelő frakciókat bepároljuk, így világossárga olajat kapunk. Ezt az anyagot újrakromatografálva közel színtelen olajat kapunk. Csökkentett nyomáson foszfor-pentoxid felett szárítva 4,5 g (94%) terméket kapunk viszkózus olaj formájában.
IR (film) ληαχ: 3450 (s, OH), 2560 (W, SH), cm-1, Ή NMR (d6-aceton) δ: 9,10—8,05 (m, 4H, aromás), 5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H„ CH2OH), 4,43 (br.s, 1H, OH), 3,43—3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34— 2,10 (m, 1H, SH).
B. p-Nitro-benzil-(5B,6S)-3-[2-(3-hidroxi-metil-piridino)-etil-tio] -6- [ 1 -(jg)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát
N reakcióegyenlet
0,174 g (0,5 mmól) p-nitro-benzil-(5R,6S) -6- [1 -(R)-hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l-azabicik lo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 2 ml-es száraz acetonitriles oldatához 0,096 ml (0,55 mmól) diizopropil-etil-amint adunk 0°C-on, nitrogénatmoszférában. 0,114 ml (0,55 mmól) difenil-klór-foszfátot adagolunk cseppenként, majd a reakcióelegyet 0°C-on 30 percig kevertetjük.
0,223 g (0,70 mmól) 3-hidroxi-metil-1 - (2-merkaptc-etil) -piridinium-trifluor-metán-szulfonát 0,50 ml acetonitriles oldatát adjuk a reakcióelegyhez,-majd 0,122 ml (0,70 mmól) diizopropil-etil-amint. Miután 30 percig 0°C-on tartottuk, a reakcióelegyet csökkentett, nyomáson betöményítjük és a maradék sárga gumit vízben felvessszük (elegendő acetonitrilt adunk hozzá, hogy segítse a gumi oldódását). Ezt az oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük, majd 15%-os acetonitriíes vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat liofilezve kapunk 0,305 g terméket (81%) drapp színű szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax: 3420 (br, OH), 1775 (β-Iak20 lám C=O csoportja), 1695 (PNB-CO2 csoport) cm1; ’H NMR (d6-aceton) δ: 9,44—
7,72 (m, 8H, aromás), 7,22—6,19 (m, 1 OH, difenil-foszfát), 5,53, 5,27 (AB q, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,04 (t, J=7,4 Hz, 2H, N-CH2), 4,75 (s, 2H, CH2OH), 4,5-3,1 (m, 8H),
1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH-Me).
C. (5R,6S)-3- [2-(3-Hidroxi-metiI-piridino)-etil-tio] -6-[l-(j$)-hidroxi-etiI] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
O reakcióegyenlet
0,145 g (0,194 mmól) p-nitrobenzil-(5R, 6S) -3- [2- (3-hidroximetil-pirídino) -etil-tio] -6- il- (R)-hidroxietil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2r 0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát 10 ml THF-es oldatához, mely 5 csepp vizet tartalmaz, 6,0 mi foszfát-puffért (0,05 M pH 7,4), 0,145 g csontszenes palládiumot és 10 ml été t adunk. A keveréket 276 MPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük (Parr), majd Gelite rétegen szűrjük át. A kiszűrt csapadékot kevés vízzel majd éterrel mossuk, és a vizes fázist háromszor extraháljuk éterrel. A vizes oldatot 0°C-ra hütjük és a pH-ját 7,0-ra állítjuk pH 7,4 -es pufferral. Miután a maradék illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítóitok, a vizes oldatot CI8 fordított fázisú oszlopra visszük, majd vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciók liofilezésével 36 mg (51%) világossárga szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Fordított fázisú HPLC-vel tovább tisztítva kapjuk a szilárd terméket (31 mg, 41%). IR (KBr) ν,„αϊ: 3300 (br, OH), 1755 (β-laktám C=O), 1590 (-CO2) cm1, Ή NMR (D2O) δ: 8,78—7,94 (rr, 4H aromás), 4,83 (t, J=6,0 Hz, N-CH2),
4,83 (s, 2H, CH20H), 4,16 (q d-je, J=J’= =6,2 Hz, 1H, H-L), 3,98 (t, d-je, J=9,l Hz, J’=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75—3,20 (m, 3H), 3,20—2,65 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe); UV (H2O) lmax: 294 (ε7614), 266 (ε6936) nm; τ1/2 (pH 7,4, 36,8°C) 14,0 óra.
4. példa (5R,6S)-3- [2-(4-Hidroxi-metil-piridino)-etiltioJ -6- [ 1 -(R)-hidroxi-etil ] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát elő állítása (XCI) képlet
A. 4-Hidroxi-metil-l- [2-merkapto-etil] -piridinium-trifluor-metán-szulfonát
P reakcióegyenlet
1,635 g (0,015 mól) 4-piridin-metanol 10 ml-es diklór-metános oldatához 0°C-on ni'rogénatmoszférában cseppenként 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metán-szulfonsavat adunk. További 1,635 (0,0154 mól) 4-piridin-metanolt adunk ehhez az elegyhez, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva otojszerü terméket kapunk. Ehhez az olajhoz 0,891 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot adunk és a kapott homogén elegyet olajfürdőn 60°C-on tartjuk 3 órán át. A reakcióelegyet ezután 15 mól vízben felvesszük és az oldatot 5x5 mi diklór-metánnal mos11
-11193895 suk. Miután a maradék szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel való eluálás és a megfelelő frakciók bepárlása után olajszerű terméket kapunk, melyet vákuumban foszfor-pentoxid felett tovább szárítva 4,64 g (97%) terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR (film) vmax: 3455 (s, OH),2565 ((ü.SHjcm'1, Ή NMR (d6-aceton) δ: 9,07, 8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromás), 5,03 (s, 2H, CH20H), 4,96 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br, s, 1H, -OH), 3,5-3,1 (m, 2H, S-CH2), 2,25 (br, s, 1H, -SH).
B. p-Nitro-benziI-(5£,6S)-3- [2-(4-hidroxi-metil-piridinio)-etiltio] -6- [ 1 - (I£)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát
Q reakcióegyenlet
0,348 g (1,0 mmól) p-nitrobenzil-(53>6S)-[ 1 - (g) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo-1 - azabicik lo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 5 ml száraz acetonitriles oldatához 0°C-on nitrogénatmoszférában cseppenként 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, majd 0,228 ml (1:1 mmól) difeníl-klór-foszfátot. A kapott aranysárga oldatot 0°C-on 40 percig kevertetjük. Ehhez az oldathoz 0,447 g (1,4 mmól)
4-hidroxi-metil-1 - (2-merkapto-etil) -piridinium -trifluor-metánszulfonát 1 ml acetonitriles oldatát adjuk, majd 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyből vörösesfekete gumiszerű anyag válik ki. 20 percig 0°C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot minimális mennyiségű 1:1 arányú aceton:víz elegyben vesszük fel, majd C,8 fordított fázisú oszlopra viszszük. 25%-os acetonitriles vízzel eluálunk, majd a megfelelő frakciókat liofílizálva 0,353 g (47%) terméket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában.
IR (KBr) vmax: 3240 (br, OH), 1775 (β-laktám C=O kötése), 1695 (PNB -CO2 csoportja) cm-1, Ή NMR (d6-aceton) ö: 9,24—
7,84 (m, 8H, aromás), 7,4—6,9 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,52, 5,24 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,15—4,80 (m, 4H), 4,53—3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3- ]2-(4-Hidroxi-metil-piridino)-etiltio] -6- [ 1 - ( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
R reakcióegyenlet
0,348 g (0,465 mmól) p-nitrobenzil-(5R, 6S)-3- [2-(4-hidroxi-metil-piridinio)-etiltio] -6- [ 1- (R) - hidroxi-etil] - 7-oxo-1- azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi lát-difenil-foszfát és 0,35 g 10%-os csontszenes palládium keverékét 11 ml foszfát-puffer (0,05 M, pH 7,4), 5 ml THF és 10 ml éter keverékében szuszpendáljuk, majd 276 MPa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. A keveréket ezután Celite rétegen szűrjük át, és a vizes fázist háromszor mossuk éterrel. Ezután a vizes fázis 12 pH-ját további pH 7,4-es puffer felhasználásával 7,0-ra állítjuk. Miután a maradék illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávclítottuk, a vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük. 2%-os acetonitriles vízzel eluálunk, majd 1 iofilezéssel sárgás-barna szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot újra kromatografálva (C18 fordított fázisú oszlop/víz) 0,06 g (36%) kívánt terméket kapunk világossárga szilárd anyag formájában. IR (KBr) Vmax'· 3400 (br, OH), 1755 (β-laktám C=O csoportja), 1590 (-CCQ cm1. Ή NMR (D2O) Ő: 8,73, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromás), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (q d-je, J=J’=6,3 Hz, 1H, H-l’), 3,96 (t, d-je, J = = 9,2 Hz, J’=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65—3,20 (m, 3H), 3,13—2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J= =6,3 Hz, 3H, CHMe); UV (H2O) kmax: 295 (ε6880), 256 (ε5595), 224 (ε8111) nm; τι/2 (pH 7,4, 36,8°C), 14,5 óra.
5. példa
3- [2-(l-(2-Metil-piridinium))-etiltio] -6a- [l-(B)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát előállítása
XCII
A. l-(2-Merkapto-etil)-2-metil-piridinium-metánszulfonát
S reakcióegyenlet
2-metiI-piridinium-met án-szul fonát 2-metil piridines szuszpenziójához, melyet úgy állítunk elő, hogy 0,65 ml (0,010 mól) metánszulíonsavat adunk 2,17 ml (0,022 mól) hideg 2-metil-piridinhez, 0.655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 21 órán át 55°C-on kevertetjük, 23°C-ra hűtjük, majd 5 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 6x4 ml éterrel mossuk, a szerves oldószerek maradványait leszívatjuk, majd μ-bondapak C18 oszlopra (2,5x10,0 cm) visszük. Az oszlopot vízzel eluáljuk, majd a megfelelő frakciókat liofílizálva 2,13 g (85%) címben szereplő vegyületet kapunk. IR (film) vmax: 2520 (SH), 1623 (piridinium), 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (szulfonát), 1038 cm1; Ή NMR (DMSO-d64-D2O) δ: 2,37 (3H, s, CH3SO;), 2,83 (311, s, CH3 csoport a piridinen), 3,09 (2H, J=6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,44 (1H, m, piridin p-H-ja), 8,89 (1H, m, piridin o-H-ja); UV (H2O) kmax'. 266 (e3550) mp.
B. para-Nitro-benzil-3- [2-(l-(2-metil-piridinium))-etiltio] -6a- [l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát
T reakcióegyenlet
Nitrogénatmoszférában tartott, 0,523 g (1,50 mmól) hideg (0°C) p-nitro-benzil-6-α- [1 - (R) - hidroxi-etil] -3,7-dioxo-1 -azabicik lo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 6 ml acetonitriles oldatához 0,314 ml (1,80 mmól) diizoprcpil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on kevertetjük, majd 0,530 g
-12193895 (2,16 mmól) 1 -(2-merkaplo-etil)-2-metiI-piridinium-metánszulfonát 18 ml acetonitriles oldatával kezeljük, utána 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertetjük, majd 26 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk és μ-bondapak C-18 oszlop (3,5x7,0 cm) tetejére visszük. Az oszlopról az anyagot 25% acetonitril 75% víz és 50% acetonitril —50% víz elegyekkel eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilizálása után 1,06 g (96%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por alakjában. IR (KBr) vmax: 3650—3100 (OH), 1770 (β-laktám C=O csoportja), 1696 és 1690 (PNB észter C=O csoportja), 1630 (piridinium), 1595 (fenil) 1518 (NO2), 1335 (NO2), 890 cm-' (NO2);'HNMR (DMSO, d6) δ: 1,15 (3H, d, J=6,l Hz, CH3-CHOH), 2,87 (s, CH3 a piridinen), 3,6—4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,37 (ABq közepe, J = 14 Hz, PNB észter CH2-csoportja), 6,5—7,4 (10 H, m, fenil), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, PNB észter o-H-ja), 8,0 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,24 (2H, d, J= =8,8 Hz, PNB észtere, m-H-ja), 8,50 (IH, m, piridin p-H-ja), 8,95, (IH, brd, J=6,1 Hz, piridin o-H-ja); UV (H2O) 7.„ur: 265 (el 1900), 314 (ε8020) mp.
C. 3-[2-(l-Metil-piridinium)-etiltio] -6a- [l-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-karboxilát
U reakcióegyenlet
0,66 g (0,90 mmól) p-nitro-benzil-3-[2- (1- (2-metil-piridinium)) -etiltio] -6α- [ 1 - (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 34 ml vizes tetrahidrofurános oldatához 34 ml étert, dikálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffért (0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22), és 0,66 g 10% csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 276 MPa nyomáson, 23°C-on 1,25 órán át hidrogénezzük. A szerves fázist elválasztjuk és 2x6 ml pufferral extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, Celite rétegen szűrjük keresztül, 40 ml éterrel mossuk, a maradék szerves oldószer eltávolítására megszívatjuk, majd μ-bondapak C-18 oszlop (2,5x10 cm) tetejére visszük. Az oszlopról az anyagot vízzel eluáljuk, majd a megfelelő frakciók liofilizálásával 0,098 g (31%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában. IR (KBr) vma/. 3650—3100 (OH), 1755 (β-laktám C=O csoportja), 1630 (piridin), 1595 cm-1 (karboxilát); Ή NMR (D2O) δ: 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,83 (s, CH3 a piridinen), 2,7—3,1 (5H, H-4, CH3 a piridinen), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J= =9,1 Hz,J=2,6Hz, H-5), 3,1 (m,CH3CH0H).
4,78 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 7,8 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,3 (IH, m, piridin p-H-ja), 8,65 (IH, m, piridin o-H-ja); UV (H2O)
268 (e9350), 296 (ε8840 (mp, [a]g3= +4Γ (c 0,5, H2O), T|/2=15,0 óra (mérés 10~4 M koncentrációban foszfát pufferban, pH 7,4, 36,8°C-on).
6. példa
3- [2-(l-(4-MetiI-piridinium))-etiltio] -6a- [l-(B)-hldroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (XC1II) képlet
A. l-(2-Merkapto-etiI)-4-metil-piridinium-metánszulfonát
V reakcióegyenlet
4- pikolinium-metánszulfonát 4-pikoJines szuszpenziójához [előállítása 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsavat adunk 2,14 ml (0,022 mól) 4-pikolinhoz hűtés közben] 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulíidot adunk.
reakcióelegyet nitrogénatmoszférában. 24 írén át kevertetjük 55°C-on, majd 23°C-ra Tiltjuk és 5 ml vízzel, majd 10 ml éterrel Tígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 5x5 ml éterrel mossuk, majd pbondapak C-18 oszlop (2,5x10 cm) tetejére visszük, miután az éternyomokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. Az oszlopot 15% acetonitril —85% víz ele'gyével mosva, a megfelelő frakciók liofilezése után 2,66 g (100%) színtelen szirupot kapunk. IR (film) vmax: 2500 (SH), 1640 (piridinium), 1572, 1520, 478, 1200 (szulfonát), 1040, 833 és 768 cm-'; Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,31 (3H, s, CH3SO;), 2,62 (s, CH3 a piridinen), 2,2—2,9 (4H, SH, CH3 a piridinen), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 .;2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, piridinium m-H-ja), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, piridinium o-H-ja); UV (H2O) hnat·. 256 (ε4100), 221 (e7544) mp.
B. t-(2-Merkapto-etil)-4-metil-piridinium-para-toluolszulfonát
Z reakcióegyenlet
1,72 g (0,01 mól) para-toluolszulfonsav 6,5 ml-es benzolos szuszpenziójához 1,17 ml (0,012 mól) 4-pikolint adunk. A kapott keveréket nitrogénatmoszférában 30 percig kevertetjük 23°C-on, 0,65 ml (0,011 mól etilén-szulfidot adunk hozzá, majd 75°C-on 24 órán át kevertetjük. Üjabb 0,65 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot adunk hozzá és a keverést 24 órán át, vagy még tovább folytatjuk 75°Ccn. A reakcióelegyet 23°C-ra hűtjük, majd ml vízzel és 8 ml éterrel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 8 ml éterrel mossuk. A szerves oldószerek nyomait vákuumban eltávolítjuk és a terméket μ-bondapak C-18 oszlopon vízzel, mint eluáló szerrel kromatografálva 2,94 g (90%) címben szereplő vegyületet kapunk színtelen szir jp formájában; IR (film) vraax: 2510 (SH) 1640 (piridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (szulfonát), 1031, 1010, 818 cm-*; Ή NMR (DMSO, d6) δ: 2,29 (3H, s, CH3 a piridinen), 2,61 (s, CH3-Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, CH3Ph), 3,03 (2H, m [D2O hozzáadására
04-nél t, J=6,4 Hz-et kapunk], CH2S),
68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J=7,9 Hz, fenil), 8,00 (2H, d, J=
-13193895 =6,5 Hz, piridin m-H-ja), 8,89 (2H, d, J= =6,5 Hz, piridin o-H-ja); UV (H2O) ÁmaJC: 256 (e4315), 222 (ε17045) mp.
C. para-Nitro-benzil-3- [2-( 1 -4-metil-piridinium)-etiltio] -6α- [ 1 -(R)-hidroxietil] -7-oxo-l -azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát) (X) reakcióegyenlet
0,528 g (1,5 mmól) p-nitro-benzil-6a-[1- (R)-hidroxietil] -3,7-dioxo-1-azabiciklo [3.2.0]heptán-2-karboxilát 6 ml acetonitriles, hidegen (0°C) tartott oldatához 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml, (1,9 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A reakcióelegyet 45 percig kevertetjük, majd cseppenként 0,539 g (2,16 mmól) l-(2-merkapto-etil)-4-metil-piridinium-metánszulfonát 1,8 ml acetonitriles oldatát adjuk az elegyhez, utána 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük 1 órán át, 24 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk, majd egy μ-bondapak C-18 oszlop (2,5x8,5 cm) tetejére visszük. Először (lOOml) 25%—acetonitril—75% víz eleggyel, majd 100 ml 50% acetonitril — 50% víz — elegygyel eluálunk, majd a megfelelő frakciók liofilizálása után 0,91 g (83%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában: IR (KBr) Vmax'· 3700—2800 (OH), (a β-laktám C=O csoportja), 1700 (PNB észter C=O csoportja), 1640 (piridin), 1595 (fenil), 1520 (NO2), 1340 (NO2), 890 cm1 (NO2). Ή NMR (DMSO, d6) Ó: 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 2,61 (S, CH3 a piridinen), 3,1—3,7 (3H, m, H-6, CH2S), 3,7— 4,4 (2H, m, H-5, CH3-CHOH), 4,79 (2H, brt, J=6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (ABq középpontja. J=14,l Hz, PNB CH2-csoportja), 6,7—7,4 (10H, m, fenil), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz, PNB o-H-ja), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, piridin m-H-ja), 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz, PNB m-H-ja), 8,92 (2H, d, J=6,5 Hz, piridin o-H-ja); UV (H2O) Kmax·. 262 (ε10835), 311 (ε9670) mp. ' Elemanalízis C36H36N3O10SP 1,5 H2O-ra számított: C 56,84, H 5,17, N 5,52, S 4,21, talált: C 56,89, H5,13, N5,19, S 4,41.
D. 3- [2-( 1 -(4-Metil-piridinium) )-etiltio] -6a- [l-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabicikío[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
Y reakcióegyenlet
0,587 g (0,80 mmól) p-nitrobenzil-3-[2(1 - (4-metil-piridinium)) -etiltio] -6α- [1 - (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát 30 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 30 ml étert, dikálium-hídrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffért (0,15 M, 14,7 ml, pH 7,22) és 0,59 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 276 MPa nyomáson 1,25 órán át 23°C-on hidrogénezzük. A szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 6 ml pufferral extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, Celite rétegen szűrjük át, háromszor ml éterrel mossuk, a szerves oldószerek maradékának eltávolítására megszívatjuk, majd μ-bondapak C-18 oszlop (2,5x10 cm) tetejére visszük. Vízzel eluálunk, a megfelelő frakciókat liofilizáljuk, így 0,136 g (49%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában; IR (KBr) vmax: 3700— 3000 (OH), 1770 (a β-laktám C=O csoportja), 1642 (piridin), 1592 cm1 (karboxilát); H NMR (D2O) δ: 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CHj-CHOH), 2,59 (3H, s, CH3 a piridinen),
2,84 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,90 (d, J=9,l Hz, H-4,, 3,0- 3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,l Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CHOH), 4,5-4,9 (CH2N+, HÓD-vei elfedve) , 7,80 (2H, d J=6,6 Hz, piridin m-H-ja), 8,58 (2H, d, J=6,6 Hz, piridin o-H-ja); UV (H2O) Xműx: 256 (ε5510), 262 (ε5360), 296 (ε7050) m; [a] 23 +20,8° (c 0,48, H2O), τ1/2=12,8 óra (mérés 10-4 M koncentrációban, pH 7,4-es foszfát pufferben, 36,8°C-on).
7. példa
5-( RJ-3- [2-(4-Metiltio-piridínio)-étiItio] -(6S)- [(lg)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (XCIV) képlet
A. 4-Metiltio-piridin (ennek a vegyületnek az előállítását King és Ware írták le [J. Chem. Soc., 873, (1939)]. Az ebben az irodalmi hivatkozásban közölt eljárást követjük.)
W reakcióegyenlet
5,55 g (50,0 mmól) 4-merkapto-piridint (Aldrich) 50 m1 forrásban lévő abszolút etil-alkoholban oldunk. Az oldhatatlan anyagot Celite-rétegen szűrve távolítjuk el. A szürletet újra íelmelegítjük, hogy a kivált anyag visszaoldódjon, majd mikor körülbelül 50°Cra xisszahült, 3,14 ml (51,0 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, egy adagban. Az elegyet lehűtve kristályosítjuk. A szilárd anyag szűrésekor 6,77 g (26,7 mmól, 53,5%) címben szereplő vegyületet kapunk hidrogén-jodid sója alakjában. Ή NMR (D2O) δ: 2,70 (3H, s, -SCH3) és 7,65-7,77—8,35-8,48 ppm (4H, A2B2 típus, aromás H-k); IR (Nujol)
V max'· 1615, 1585 (aromás) és 780 cm ’; UV (H2O) λ„,οχ. 227 (ε2,02χ104) és 298 nm (ε 1,6 4x 10—4).
A hidrogén-jodid sót (6,33 g, 25,0 mmól) 40 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk és 10 ml vízzel mossuk. A szurlethez 0—5°C közötti hőmérsékleten 5 g szilá’d nátrium-hidroxidot adunk, háromszor extraháljuk 25 ml dietil-éterrel, a vizes fázis nátrium-kloriddal való telítése után. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer mossuk Telített sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva 2,92 g (23,4 mmól, teljes kitermelés 50%) címben szereplő vegyületet kapunk olaj formájában. ’H NMR (CDCI3) δ: 248 (3H, s, -SCH3) és 7,03—7,13— 8,38--8,48 ppm (4H, A2B2típus, aromás H-k); IR (film) vműX: 1580 és 800 cm-1.
-14193895
B. 4-Metiltio-N-(2-merkapto-etil)-piridinium-metánszulfonát
AA reakcióegyenlet
2,75 g (22,0 mmól) 4-metiltio-piridint adunk lassan 0,65 ml (10,5 mmól) metánszulfonsavhoz (ezeket a reagenseket használat előtt desztilláljuk) jeges vízben való hűtés közben. Ehhez a szilárd anyaghoz 0,66 ml (11,0 mmól) etilén-szulfidot (ezeket a reagenseket használat előtt desztilláljuk), (Aldrich) adunk, majd a keveréket 21 órán át 50— 60°C-on tartjuk. A reakció előrehaladtával a szilárd anyag feloldódik. Lehűtés után a reakcióelegyet 5 ml vízben oldjuk és ötször 4 ml dietil-éterrel mossuk. A zavaros vizes fázist Celite-rétegen szűrjük át és a szürletet fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen (10 g C18, mikro-bondapak), tisztítjuk. Vizet használunk eluálószerként és 10 ml-es frakciókat szedünk. A 2. és 3. frakciókat egyesítjük, és a fordított fázisú oszlopon újra tisztítjuk. A 2. frakcióból 1,258 g (4,48 mmól, kitermelés 42,6%) címben szereplő vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. Ή NMR (DMSO-d6, CFT-20) δ: 2,32 (3H, s, MeSOp, 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (IH, m, SH), 2,9-3,2 (2H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH2N®), 7,97 (2H, „d“, J=7,2 Hz, aromás H-k) és 8,72 ppm (2H, „d“, J=7,2 Hz, aromás H-k) IR (tiszta) vmax: 1630, 1200 (br,-SO^), 785 és 770crn V
C. (5R)-p- Nitro-benzil-3- [2-(4-metiltio-piridino)-etiltio] -6( S)- [(l g)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-klorid
BB reakcióegyenlet
475 mg (1,36 mmól) (5R)-p-nitro-benzil-3,7-dioxo- (6S) - [ (1 g)-hidroxi-etil] -1-azabiciklo [3.2.0] heptán-(2R)-karboxilát és 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etil-amin 5 ml acetonitriles oldatához 0—5°C között nitrogénatmoszférában difenil-klór-foszfátot adunk (0,29 ml, 1,41 mmól). A keveréket 0—5°C közötti hőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ehhez a keverékhez 678 mg (1,45 mmól, 60%-os tisztaságú) 4-metiltio-N-(2-merkapto-etil) -piridinium-metánszulfonát olajos szuszpenzióját adjuk 1,5 ml acetonitrilben, majd 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etil-amint. Az elegyet 0—5°C között egy órán át kevertetjük. A bázis hozzáadása után azonnal sárgás csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük és 3 ml hideg acetonitril lel mossuk, így 413 mg sárgás szilárd anyagot kapunk. Ezt 5 ml 10% metanolt tartalmazó vízben porrá törve 314 mg (0,618 mmól, kitermelés 45,4%) címben szereplő vegyületet kapunk fehér kristályok formájában: op. 118—120°C; Ή NMR (DMSO-d6, CFT-20) δ: 1,16 (3H, d, J=6,l Hz, l’-CH3), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N®), 5,15 (IH, d, J=4,9 Hz, OH), 5,20—5,35—5,40— 5,55 (2H, ABq, CO2-CH2-Ar), 7,70 (2H, ,.d“,
J==8,8 Hz, nitroíenil H-k), 7,97 (2H, „d“, J=7,0 Hz, piridinio H-k), 8,25 (2H, „d“, J—8,8 Hz, nitroíenil H-k) és 8,76 ppm (2H, „d“, J=7,1 Hz, piridinio H-k); IR (Nujol) vmax: 3250 (OH), 1775 (β-laktám), 1700 (észter) és 1625 cm'1 (piridinio); UV (absz EtOH) ληαχ: 308 nm (ε4,47χ104); [α]23+24,8 (c 0,5, MeOH);
ÉTemanalízis C24H26N3O6SLCl.H2O-ra számított: C 50,56, H 4,95, N 7,37; talált: C 50,63, H 4,72, N 6,89.
D. (5g)-3-[2-(4-Metiltio-piridinio)-etil tio] -(6S)- [(lg)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
CC reakcióegyenlet
380 mg (0,688 mmól) (5g)-p-nitrobenzil-3- [2- (4-metiltio-piridinio) -etiltio] - (6S) -[ (1 g)-hidroxi-etil] 7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-kloridot 31,5 ml tetrahidrofuránban oldunk és 31,5 ml (pH 7,40, 0,05 M Fisher) foszfát-pufferben és 31,5 ml dietil-éterrel hígítjuk. Ezt az oldatot 380 mg 10%-os csontszenes palládiummal (Engelhard) keverjük el, majd 241 MPa nyomáson, szobahőmérsékleten 1 órán át Parr-rázón hidrogénezzük. A vizes réteget Celite rétegen szüljük, hogy a katalizátort eltávolítsuk, és a Cejite-réteget kétszer 5 ml vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és kétszer 30 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget megszívatjuk, hogy eltávoiítsuk a szerves oldószereket, majd fordított fázisú oszlop-kromatográfiás módszerrel (C,g mikro-bondapak, 13 g, Waters Associates) tisztítjuk, vizet használva eluálószerként. A 307 nm-nél UV-elnyelést mutató frakciókat (kb. 1 liter) összegyűjtjük és liofilezzük, így 127 mg (0,334 mmól, kitermelés 48,5%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában. 'H NMR (D2O, CFT-20) δ: 1,20 (3H, d, J=6,4 Hz, l’-CH3), 2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, m, -SCH2-),
3,19 (IH, dd, J6_,=6,l Hz, J6-5=2,6 Hz,
6-H), 3,32 (2Η, dd, J=ll Hz, .J=5,5 Hz,
4- H-k), 3,92 (IH, dt, J=9,2 Hz, J6_6=2,6 Hz,
5- H) 4,1 (IH, m, l’-H), 4,61 (2H, t, J= =5,9 Hz, -CH2N®), 7,70 (2H, „d“, J=7,l Hz, aromás H-k), és 8,40 ppm (2H, „d“, J= =7,1 Hz, aromás H-k); IR (KBr, lemez) vmax: 3400 (OH), 1750 (β-iaktám), 1630 (piridin) és 1590 cm-1 (karboxilát); UV (H2O) Zmax=+31 (ε9800) és 307 nm (ε25000); [α]ρ3 F3,14 (c 0,5, H2O).
8. példa
3- [2-(3-Metoxi-l-piridinium)-etiltio] -6a- [ *’-(fi)-hidroxi-etil] -7-oxo-I-azabiciklo [3 2.0] hept-2-én-karboxilát előállítása (XCV) képlet
A. 1 -(2 - Merkapto-etil )-3-metoxi-piridiniuns-metánszulfonát
DE) reakcióegyenlet
698 mg (6,4 mmól) előhűtött (5°C) 3-meto? i-piridinhez cseppenként 0,216 ml (3,05 mmól) metánszulfonsavat és 0,19 ml
-15193895 (3,2 mmól) etilén-szuIfidot adunk. A vizes fázist nagy vákuumban 15 percig szívatjuk, és C18 fordított fázisú oszlopra töltjük. A címben szereplő vegyületet vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és nagy vákuumban bepárolva a kívánt tiol-vegyületet kapjuk (61,6 mg, kitermelés 76,3%); IR (CH2C12) vmax: 2550 (W, SH) és 1620, 1600, 1585 cm'1 (m, aromás); ’H NMR (DMSO d6) δ: 8,90—7,90 (4H, m, aromás, H-k), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2N®), 4,01 (3H, s, 0CH3), 3,5-3,0 (m, rejtett CH2S), 2,66 (IH, dd, J=9,5 Hz, SH) és 2,31 ppm (3H, s,CH3SO3).
B. para-Nitro-benzil-3 [2-(3-metoxi-l-piridinium-klórid)-etiltio] -6α- [1 ’-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
EE reakcióegyenlet
1,04 g (3 mmól) p-nitrobenzoI-6a-fl’-(R)-hidroxi-etil) -3,7-dioxo-l -azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát hideg (0°C), 12 ml acetonitriles oldatához cseppenként 0,63ml (3,6mmól) diizopropil-etil-amint és 0,75 ml (3,6 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk, és 0°C-on 30 percig kevertetjük. A kapott enol-foszfáthoz 1,14 g (4,30 mmól) 1-(2-merkapto-etil) -3-metoxi-piridinium-metánszulfonát 7 ml acetonitriles oldatát és 0,63 ml (4,30 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, 30 percig kevertetjük, majd 30 percig —10°C-ra hűtjük. Az elegyből kicsapódó szilárd anyagot kiszűrjük, 2 ml hideg acetonitrillel mossuk, majd megszárítva a címben szereplő vegyületet kapjuk (1,32 g, kitermelés 82%); IR (nujol) v„lox: 3320 (m, OH), 1780, 1765 (s, β-laktám C=O csoportja), 1700, 1695 (m, észter C=O csoport) és 1520 cm-1 (s, NO2); Ή NMR (DMSO d6) δ: 9,0 (IH, bs, Η-3 aromás), 8,75 (IH, bd, J=5,4 Hz H-6 aromás), 8,35—7,95 (4H, m, H-aromás), 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromás), 5,37 (2H, ABq közepe, J=13 Hz, CIj2PNB), 5,17 (IH, d, J=4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2-N®), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 és H-l’), 4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (t egy része, J= =6,3 Hz, CH2S), 3,5—3,20 (3H, m, H-6, H-3) és 1,16 ppm (3H, d, J=6,1 Hz, CJÜ3CHOH
C. 3-[2-(3-Metoxi-l-piridinium)-etiItio] -6a- [l’-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
FF reakcióegyenlet
600 mg (1,12 mmól) para-nitro-benzil-3- [2- (3-metoxi-l-piridinium-klorid) -etiltio] -6a-[Γ-(B) -hidroxi-etil] -7-oxo-1 - azabiciklo [3.2? 0] hept-2-én-2-karboxilát 25 mi tetrahidrofurános oldatát, 25 ml étert és 25 ml foszfát-puffert (0,1 M, pH 7,4) hidrogénezünk, Parr-rázóban 1,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 1 órán át 276 MPa nyomáson. A keveréket éterrel hígítjuk és a vizes fázist#52 jelű, keményített szűrőpapíron szűrjük át. A vizes fázist kétszer mossuk 20 ml éterrel, vákuumban leszivatjuk és fordított fázisú szilikagél oszlopra visszük. A 16 címben szereplő vegyületet 2—5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, liofilizáljuk, így sárga színű szilárd anyagot kapunk, melyet HPLC-technikával újra tisztítva kapunk 150 mg (38%i penem-karboxilátot; IR (nujol) vmax: 1750 (s, β-laktám C=O) és 1580 cm'1 (s, karboxilát); Ή NMR (D2O) δ: 8,55—8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromás); 8,17—7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromás), 4,77 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2N®), 4,10 (IH, 5 sáv része, J=6,3 Hz, H-l’) 3,97 (3H, s, OCH3), 3,85, 3,82 (2 sáv, dt része, J=2,6 Hz, H-5 része), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (2H, dd, J=6,l Hz, J=2,6 Hz, H-6), 2,99—2,60 (2H, 6 sáv, H-4-részc) és 1,20 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); UV (H2O, c 0,05) kmax: 290 (ε10517), 223 (ε6643); τι/2 (0,1 M pH 7,4 foszfát-puffer, 37°C) 20 óra.
9. példa (5R,6S)-3- [2-(3-Metiltio-piridinÍo)-etiI tio] -6- [2-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3,2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállíXCVI képlet
A. 3-Metiltio-l-(2-merkapto-etil)-piridi nium-klorid
GG reakcióegyenlet metiltio-piridin (Előállítás J. A. Zoltawiez és C. Nisi módszerével [J. Org. Chem., 34, 765 (1969)]) , (2,00 g, 0,016 mól) 10 ml éteres oldatához 15 ml IN sósavat adunk és a keveréket alaposan összerázzuk. A vizes fázLt elválasztjuk, 10 ml éterrel mossuk, majd bepároljuk. A maradék sósavas sót csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid fölött szárítva szilárd fehér anyagot kapunk. Ehhez a szilárd sósavas sóhoz 1,88 g (0,015 mól) 3-metiltio-píridint és 0,89 ml (0,015 ml) etilén-szulfidot adunk, majd a kapott keveréket olajfürdőn, nitrogénatmoszférában 15 órán át 55—65°C-on tartjuk. így enyhén’zavaros olajat kapunk, melyet 125 ml vízben veszünk fel, . majd diklór-metánnal mosunk. A vizes oldatot körülbelül 25 ml térfogatra bepároljuk, majd néhány csepp acetonitrilt adunk hozzá, hogy homogénné tegyük a keveréket. A kapott vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel való eluálás és a megfelelő frakciók liofilizálása után 2,66 g (80%) terméket kapunk, világossárga, viszkózus olaj formájában. IR (film) vmax: 2410 (br, -SH) cm'1; Ή NMR (d6 DMSO-|-D2O) δ: 8,88—7,88 (m, 4H, aromái), 4,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (feldúlt t, J=6,5 Hz, 2H, S-CH2); 2,64 (s, 3H, S-Me).
B. p-Nitro-benzil-(5g,6S)-3- [2-(3-metiltio-piridinio)-etiltio] -6- [l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo [3.2,0] hept-2-én-2-karboxilát-klorid
HH reakcióegyenlet
0,522 g (1,50 mmól) p-nitro-benzil-(5£, 6S' -6- [ 1 - (B) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo- 1-azabi-16193895 ciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 7 ml száraz acetonitriles oldatát 0°C-ra hűtjük, majd 0,287 ml (1,65 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá cseppenként. A kapott sárgásbarna oldathoz 0,342 ml (1,65 mmól) difenil-klór-foszfátot csepegtetünk és a reakcióelegyet 30 percig 0°C-on tartjuk. Ezután 0,313 ml (1,80 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,398 g (1,80 mmól) 3-metiltio-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 0,70 ml száraz DMF-es oldatát adjuk hozzá. Körülbelül egy perccel azután, hogy minden anyagot hozzáadtunk, csapadék válik ki a reakcióelegyből, majd tovább hütve —10°C-ra 10 percig szilárd narancsszínű anyagot kapunk. Ezt az anyagot acetonitrilben elporítjuk és a maradékot szűréssel összegyűjtjük. A maradékot acetonitrillel, majd acetonnal mossuk, végül vákuumban szárítva 0,455 g (55%) terméket kapunk, krémszínű szilárd anyag formájában. Az egyesített szűrleteket bepárolva sárga olajat kapunk, melyet minimális mennyiségű acetonitrilben veszünk fel és 0°C-on tartjuk 30 percen át. Ennek a keveréknek a leszűrésével további 0,139 g terméket kapunk, világossárga szilárd termék formájában. Az egyesített kitermelés 0,594 g (72%). IR (KB) v,„a,: 3345 (br. -OH), 1770 (β-laktám C=O kötés), 1680 (-CO2PNB) cm-1; Ή NMR (d6-DMSO) ő: 8,98—7,96 (m, 4H aromás piridin), 8,20—7,60 (ABq, J=7,0 Hz, 4H, aromás PNB), 5,53—4,80 (m, 4H), 4,3-3,7 (m, 2H), 3,6—3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3- [2-(3-Metiltio-piridinio)-etiltio] -6- [l-( R)-hidroxi-etiI] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi!át
JJ reakcióegyenlet
0,551 g (1,0 mmól) p-nitro-benzil-(5g,6S)-3- [2- (3-metiltio-piridinio) -etiltio] -6- [1 - (R) -hidroxi-eti 1 ] -7-oxo-1 - azabiciklo [3.2.0] hept-2-én;2-karboxilát-klorid és 0,55 g 10%-os csontszenes palládium 25 ml foszfát-pufferos (0,05 M, pH 7,4) keverékéhez 5 ml tetrahidrofuránt és 25 ml étert adunk. Ezt a keveréket Parr-rázón 276 MPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A reakciókeveréket ezután Celite-n átszűrjük, és a szűrőréteget vízzel és éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és még háromszor mossuk éterrel. Miután vákuumban eltávolítottuk a maradék szerves oldószereket a vizes oldatot 0°C-ra hűtjük és a pH-ját 7,0-ra állítjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal. Ezt az oldatot azonnal CI8 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel eluáljuk, majd a megfelelő frakciók liofilizálása után 0,25 g élénksárga szilárd anyagot kapunk. Ezt tovább tisztítjuk fordított fázisú HPLC-vel, így 210 mg (55%) terméket kapunk világossárga szilárd anyag formájában. IR (KBr) Vmax' 3400 (br, -OH), 1755 (β-laktám C==Ó kötése), 1590 (-COJ cm-1, Ή NMR (D2O) δ: 8,60—7,76 (m, 4H, aromás), 4,76 (t, J= ==5,8 Hz, 2H, N-CHJ, 4,13 (q d-je, J=J’= ==6,3 Hz, IH, H-l’), 3,95 (t d-je, J=9,0 Hz, J =2,8 Hz, IH, H-5) 3,45—2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe); LV (H2O) kmax: 296 (ε8509), 273 (ε 13005), 231 (εΐ 1576) nm, τ„2 (pH 7,4, 36,8°C) 20 óra.
10. példa
3- [2-(I-(2,6-Dimetil-piridinium)-etiltio] -6a- [l-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxiIát előállítása (XCVII) képlet
KK reakcióegyenlet
19,2 ml (0,165 mól) 2,6-dimetil-piridin és 3,27 ml (0,050 mó!) metánszulfonsav keverékét 15 percig kevertetjük. 4,17 ml (0,070 mól) etilén-szulfidot adunk hozzá, majd 42 órán át nitrogénatmoszférában 100°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 25°Cra hűtjük és 45 ml éterrel, valamint 30 ml vízzel hígítjuk. A két fázist elválasztjuk és a szerves fázist kétszer extraháljuk 5 ml vízzel. A vizes fázisokat egyesítjük. Celite rétegen átszűrjük, kétszer mossuk 15 ml éterre;, vákuumban eltávolítjuk a szerves oldószerek nyomait, és μ-bondapak C,8 oszlop (3,0x12 cm) tetejére visszük. 3% acetonitril —97% víz elegyével eluáljuk, majd a megfelelő frakciók liofilizálása után 2,5 g szennyezett, címben szereplő vegyületet kapunk, szirup formájában, HPLC-vel tisztítva (μ-bondapak C-18) 0,90 g (7%) címben szereplő vegyületet kapunk.
IR (film) vmax: 2520 (SH), 1640 és 1625 (piridin), 1585, 1490, 1200 cm-1 (szulfonát); Ή NMR (DMSO-d6 + D2O) δ: 2,36 (3H, s, CH2SOJ, 4,62 (2Η, m, CH2N+), 7,74 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,24 (2H, m, piridin p-H-ja), UV (H2O) kmax'. 272 (ε4080) πψ.
B. para-Nitro-benzil-3- [2-1-(2,6-dimetil-piridiniutn)-etiltio] -6α- [ 1 - ( g)-hidroxi -etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát
LL reakcióegyenlet
0,658 g (1,89 mmól) p-nitro-benzil-6a-[ 1 - (R) -hidroxietil] -3,7-dioxo-1 - azabiciklo [3.2. 0] heptán-2-karboxüát 6 ml acetonitriles hideg oldatát nitrogénatmoszférában tartjuk és 0,394 ml (2,26 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,468 ml (2,26 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd 0,720 g (2,73 mmól)
1- (2-merkapto-etil) -2,6-dimetil-pirid inium-metárszulfonát 3 ml acetonitriles oldatát, majd 0,394 ml (2,26 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0°C-on kevertetjük, 27 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk és μ-bondapak C-18 oszlop (2,5x x 9,0 cm) tetejére visszük. Acetonitril-víz elegyekkel való eluálás és a megfelelő frakciók liofilezése után 0,92 g (65%) címben szereplő vegyületet kapunk. IR (KBr) vmax: 37C0-3000 (OH), 1765 (β-laktám C=O csoport), 1690 (PNB észter C=O csoport), 1620 (piridin), 1590 (fenil), 1517 (NO2),
-17193895
1330 (ΝΟ2), 880 cm-' (NO2); Ή NMR (DMSO, d6) δ: 1,15 (3H, d, J=6,2 Hz, CHjCHOH), 2,7-3,7 (11 H, CH2S, 2-CH3 a piridinen, H-4, H-6),3,7—4,4 (2H,CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (IH, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (ABq közepe, J= 13,2 Hz, PNB CH2 csoport), 6,7—7,5 (10H, m, fenil), 7,5—8,7 (7H, piridin, PNB aromás Hjei. UV (H2O) λ,ηαχ·. 274 (ε14150), 319 (ε9445) ιημ.
C. 3- [2-(1-(2,6-Dimetil-piridinium) )-etiltio] -6a- [l-(g)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxiiát
MM reakcióegyenlet
0,80 g (1,07 mmól) para-nitro-benzil-3- [2- (1 - (2,6-dimetil-piridinium)) -etiltio] -6a- [ 1- (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1 - azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 42 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 21 ml dikálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffért (0,15 M, pH 7,22) és 0,80 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 1 órán át 276 MPa nyomáson 23°C-on hidrogénezzük, majd Celite rétegen szűrjük át. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 8 ml pufferrel extraháljuk. A vizes fázist egyesítjük, 50 ml éterrel mossuk, a szerves oldószerek nyomait csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd μ-bondapak C-18 oszlop (3,0x10,2 cm) tetejére visszük. 5% acetonitril —95% víz elegyével eluáljuk, a megfelelő frakciók liof ilezésével 0,246 g (63%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában. ÍR (KBr) v„,„: 3700—2800 (OH), 1750 (β-laktám C=O csoportja), 1620 (piridin), 1585 cm 1 (karboxilát); Ή NMR (D2O) δ: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 a piridinen), 3,8—4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,5-4,9 (CH2N+, HÓD), 7,64 és 7,74, (2H, A2B rendszer A része, piridin m-H-ja, 8,07, 8,16, 8,18 és 8,27 (IH, A2B rendszer B része, piridin p-H-ja); UV (ΪΤ Ο /.......277 (ε9733), 300 (ε8271) mp.
ia|f -)-50,7° (c 0,48, H2O).
Elemanalízis C|8H22N2O4S l,5H2O-ra -/ámított: C 55,51, H 6,47, N7.19, talált: C 55,14, H 6,23, N 6,46.
11. példa (5R,6S)-3- [2-(2-Metiltio-3-metil-imidazolio)-etiltio] -6- [ 1 -(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.1 ] hept-2-én-2-karboxi!át előállítása
XCVIII képlet
A. 2-Metiltio-3-metil-l - (2-merkapto-etil )-imidazolium-trifluor-metánszulfonát
NN reakcióegyenlet
4,0 g (0,03 mól) 2-metiltio-1 -metil-imidazolhoz (előállítása: A. Wohl és W. Marckwald, Chem. Bér., 22, 1353 (1989)) 0°C-on nitrogénatmoszférában cseppenként 1,38 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat adunk. Ezután 0,9 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot adunk hozzá, és az elegyet nitro18 génatmoszférában 24 órán át 55°C-on tartjuk A reakciókeveréket éterrel háromszor eldörzsöljük, a maradékot acetonban felvesszük, szűrjük és bepároljuk. így 4,2 g (82%) terméket kapunk félig kristályos szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk. ÍR (film) vmav2550 (iv, SH) cm'1: Ή NMR (d6-aceton δ: 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz, 2H, metilén), 4,17 (s, 3H, N-Me),
3,20 (d-t, J=7 Hz, J=9 Hz, 2H, metilén), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, IH, -SH).
B. para-Nitro-benzil-(5R,6S)-3- [2-(2-metiltio-3-meti!-imidazolio)-etiltio] -6- [l-( R)-hidroxietil ] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát
OO reakcióegyenlet
1,40 g (4,0 mmól) (p-nitro-benzil-(5g,6S) -6- [ 1 - (R) -hídroxi-etil] -3,7-dioxo-1 -azabicik lo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 50 ml száraz acetonitriles oldatához 0°C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, majd 0,91 ml (4,1 mmól) difenil-klór-foszfátot. Miután a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük, 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropií-etil-amint, majd 2,0 g (5,9 mmól)
2-netiltio-3-metil-1 - (2-merkapto-etil) -imidazoliu u-trifluor-metán-szulfonát 5 ml acetonitriles oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumi’ vízben felvesszük, majd 20%-os acetonit'iles vízzel, végül 30%-os acetonitriles vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilizálásával 0,90 g (30%) terméket kapuik világos-sárga szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax·. 3380 (br, OH), 17 70 (β-laktám C=O csoport) cm; Ή NMR (db-aceton) δ: 8,35 (br, s, IH), 8,24, 7,78 (ABq, J=8,8 Hz, 4H, aromás), 7,89 (br, s, IH), 7,25—6,91 (m, 10H, difenil-foszfát),
5,50, 5,25 (AB q, J = 12 Hz, 2H, benzil),
4,75—4,27 (m, 3H), 4,03 (s, 3H, N-Me),
4,15—2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me),
1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3- [2-(2-Metiltio-3-metil-imidazolio)-etiltio] -6- [l-(R)-hidroxi-etil] -7 -oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát
PP reakcióegyenlet
1,20 g (1,56 mmól) para-nitro-benzil- (5R, 62) -3- [2- (2-metiltio-3-metil-imidazolio-etiltio] -6- [1- (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-ka rboxilát-dif enil-foszfát 70 ml THF-ban, 70 ml éterben és 31 ml foszfát-pufferben (0,05 M, pH 7,4) készült oldatához 1,2 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk, A reakcióelegyet Celite-rétegen szűrjük át és a Celite-réteget vízzel, majd éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 0°C-ra hűtjük, pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-ra állítjuk. A
-18193895 szerves oldószerek nyomait csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes oldatot Cl8 fordított fázisú oszlopra visszük. Először vízzel, majd 8% acetonitril —92% víz eleggyel eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilizálásával 0,25 g szilárd terméket kapunk. Ezt az anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva 0,114 g (19%) fehér szilárd terméket kapunk. IR (KBr) vmax 3420 (OH), 1750 (β-laktám C=O csoport), 1590 (-COf) cm'1; Ή NMR (D2O), ő: 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28—3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40—2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d. J=6,4 Hz, 3H, -CHMe); UV (H2O) ληαχ·. 297 (ε7572), 262 (s 6259), 222 (ε7955) nm.
12. példa (5g,6S)-3- [2-(3-Amino-piridinio)-etiltio] -6- [l-(R[)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi!át előállítása
IC képlet
A. 3-Amino-I-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid
RR reakcióegyenlet
1,50 g (0,016 mól) 3-amino-piridint oldunk 15 ml IN metanolos sósavban és a kapott oldatot bepárolva kapjuk a hidrokloridot olaj formájában. Ehhez az olajhoz 1,32 g (0,015 mól) 3-amino-piridint, majd 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot adunk és a kapott keveréket olajfürdőn, nitrogénatmoszférában 2 órán át 55—65°C-on tartjuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal mossuk, majd 25ml vízben vesszük fel. A vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük, melyet vízzel eluálunk. A megfelelő frakciók bepárlásával 1,26 g (44%) terméket kapunk, színtelen viszkózus olaj formájában. IR (film) vmax: 3180 (NH2) cm-'. *H NMR [Ő6-DMSO) δ:
8.19— 7,59 (m, 4H, aromás), 4,59 (t, J= =6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (br, s, 2H, -NH2),
3.20— 2,77 (m, 3H).
B. para-Nitro-benzil (5g,6S)-3-(2-(3-amino-piridinio)-etiltio)-6-( 1 - (R)-hidroxi-etil )-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát
SS reakcióegyenlet
0,696 g (2,0 mmól) p-nitrobenzil-(5£,6S)-6-(l-(R) -hidroxi-etil) -3,7-dioxo-1 -azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 10 ml száraz acetonitriles oldatához 0°C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként 0,382 ml (2,2 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,457 ml (2,2mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. 0°C-on 30 percig kevertetjük, majd 0,475 (2,5 mmól) 3-amino-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 1 ml száraz dimetil-formamidos oldatát, majd további 0,435 ml (2,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 1,5 órán át, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott gumiszerü anyagot acetonitril-víz 1:1 arányú elegyében oldjuk, majd C,8 fordított fázisú oszlopra viszszük. Először vízzel, majd 20% acetonitril —80% víz elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilezése után 0,730 g (50%) terméket kapunk drapp színű anyag formájában. IR (KBr) vműJf: 3330 (br, OH), 3180 (br, NH2), 1770 (β-laktám C=O csoport), 1690 (-CO2PNB) cm-'; Ή NMR (de-DMSO) ö: 8,29—7,63 (m, 8H aromás), 7,2-6,7 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,47, 5,18 (AB q, J= = 14 Hz, 2H, benzil), 4,73—3,45 (m, 3H),
4,2-3,8 (m, 1H), 3,6-2,6 (m, 7H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3- [2-(3-Amino-piridinio)-etiltio] -6-(l-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
TT reakcióegyenlet
0,730 g (1,0 mmól) p-nitro-benzil-(5R,6S)3- [2- (3-amino-piridinio) -etiltio] -6- (1 - (R) hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2én-karboxilát-difenil-foszfát és 0,7 g 10%-os csontszenes palládium 25 ml foszfát pufferben (0,05 M, pH 7,4) készült keverékéhez 8 ml tetrahidrofuránt és 20 ml étert adunk. Ezt a keveréket Parr-készülékben 276 MPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A kapott elegyet Celite rétegen szűrjük, a szűrőréteget vízzel, majd éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk éterrel, kétszer mossuk és a maradék illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot azonnal C18 fordított fázisú oszlopra visszük, majd vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciók 1 ofilizálásával 0,45 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva 0,123 g (35%) kívánt terméket kapunk, elefántcsont-színű szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax: 4430 (br), 1750 (br, β-laktám C=O), 1580 (br, -COf) cm-'. Ή NMR (D2O) δ: 8,07-7,59 (m, 4H. aromás), 4,61 (t, J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (q d-je J=J’=6,3 Hz, ÍH, H-l’), 3,97 (t d-je, J=9,2 Hz, J’=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d d-je J=6,0 Hz, J’=2,6 Hz, ÍH, H-6), 3,17—2,5 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe), UV (H2O). ληαχ 299 (ε7949), 256 (ε8822) nm, τ/2 (pH 7,4, 36,8°C) 18,5 óra).
13. példa
A (C) képletű (5g,6S)-3-[l-(S)-metil-2-(1 -piridinium)-etiltio] -6- [1-(R.)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát és a (Cl) képletű (5g,6S.)-3-[l-(R)-meti’-2- (1 -piridinium) -etiltio] -6- [1 - (R)-hidroxi-etí 1 ] -7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-Karboxilát előállítása.
A.dl-l-(2-Merkapto-2-metiItio)-piridinium-metánszulfonát dl-l-(2-merkapto-l-metil-etil)-piridinium -metánszulfonát
UU reakcióegyenlet
Lassan 1,95 ml (0,030 mól) metánszulfonsavat 7,83 ml (0,097 mól) hideg piridinhez adunk és a kapott elegyet 40°C-on 15 percig kevertetjük, majd 1,59 ml (0,033 mól) 19
-19193895 dl-propilén-szulfidőt adunk hozzá és nitrogénatmoszférában 90 órán át kevertetjük 60°C-on. A piridint csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel keverjük és kromatográfiásan tisztítjuk (HPLC, bondapak C-18). A megfelelő frakciókat egyesítjük, liofilezzük, így 1,14 g (15%) dl-l-(2-merkapto-2-metil-etil) - piridinium-metánszulfonátot kapunk színtelen szirup formájában; IR (film) v„,ax 2520 (SH), 1640 (piridin), 1180 (s, CH3SO;), 1040 (CH3SO3) cm-'; Ή NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHSH), 2,30 (s, 3H), CH3SO;), 2,90 (d, J=8,5 Hz, IH, SH), 3,2---3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, J12,9 Hz, J=8,4 Hz, CHCH2N+) 4,87 (dd, J^„=12,9 Hz, J=6,0 Hz, CHCH2N+), 8,0—8,4 (m, 2H, piridin m-H-ja), 8,5—8,8 (m, IH, piridin p-H-ja), 9,04 (dd, J=l,4 Hz, 2H, piridin o-H-ja); UV (H2O) Zmax 208 (ε5267), 259 (e3338) nm.
Elemanalízis C9H15NO3S2-2H2O-ra számított: C 37,88, H6,71, N4,91, S 22,47. talált: C 37,49, H 6,85, N 4,86, S 22,09.
valamint 0,82 g (11%) dl-l-(2-merkapto-l- meti 1 -et i 1) -piridinium-metánszulfonátot színtelen szirup formájában, IR (film) vműx 2500 (SH), 1628 (piridin), 1180 (szulfonát, 1035 szulfonát) cm-1; *H NMR (DMSO-d6) δ: 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+) 2,31 (s, 3H, CH3SO3) 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2— 5,2 (m, IH, CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H, piridin m-H-ja), 8,5-8,8 (m, IH, piridin p-H-ja), 9,0—9,2 (m, 2H, piridin o-H-ja); UV (H2O) λ,„„χ209 (ε4987), 258 (ε3838) nm.
Elemanalízis C9H15NO3S2.L5H20-ra számított: C 39,11, H 6,56, N 5,07 talált: C 39,13, H 5,92, N 5,20
B. (5R,6S)-para-Nitro-benzil-3- [1-(R,S)metil-2-( 1 -piridiníum)-etiltio] -6- [ 1 -(g)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difeniI-foszfát
VV reakcióegyenlet
0,523 g (1,5 mmól) (5g,6S)-para-nitro-benzil-6- [1-(2) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo- 1-azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 6 ml hideg, nitrogénatmoszférában tartott acetonitriles oldatához cseppenként 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373ml (l,8mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük,majd0,539g (2,16mmól) dl -1 - (2-merkapto-2-metil-etil) -piridinium-metánszulíonát 2 ml acetonitriles oldatát és 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük 0°C-on, 24 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk és preperatív bondapak C-18 oszlopon (2,5x8,5 cm) kromatografáljuk, eluáló oldószerként 25—50% acetonitrilt tartalmazó vizet használva, így liofilezés után 1,07 g (97%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában; IR (KBr) vműX 3700- 3100 (OH), 1770 (β-laktám C=O csoport), 1695 (PNB észter C=O csoport), 1630 (piridin), 1590 (fenil), 1518 (NO2), 1348 (NO2), 885 (NO2) cm1; Ή NMR 20 (DMSO-d6) δ: 1,14 (d, .1=6,1 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H,CH3CHS),
4,6-5,0 (m, CH2N+), 5,14 (d, J=5,2 Hz, IH, OH), 5,37 (AB q közepe, J = 12,4 Hz, 2H, PNBCH2 csoport), 8,0—8,4 (m, 4H PNB o-H-ja, piridin m-H-ja), 8,4—8,8 (m, IH, piridin p-H-ja), 9,08 (d, J=5,6 Hz, 2H, piridin o-H-ja); UV (H2O) kmax 263 (el3325), 308 (ε8915) nm:
Elemanalízis C36H36N3O10SP.H2O-ra számított: C 57,52, H5,10, N 5,59, S 4,27 talált: C 57,76, H 4,96, N 5,36, S 4,35.
C. (5R,6S)-3-[1-(R és S)-Metil-2-( 1-piridinium)-etiltio] -6- [I-( R-hidroxi-etil] -7 -oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát
YY reakcióegyenlet
0,60 g (0,82 mmól) (5g,6S)-para-nitro-benzil-3- [1 -(R,S) -metil-2- (1 -piridinium)-etiltio] -6- [1 -(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-ka rboxilát-difen il-f ősz fát (0.60 g, 0,82 mmól) 33 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 33 ml étert, 17 ml dikálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffért (0,15 N, pH 7,22) és 0,60 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 23°C-on, 2’6 MPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A két fázist elválasztjuk és a szerves fázist háromszor 7 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük. Celite rétegen szűrjük át, háromszor 20 ml éterrel mossuk és preparatív bondapak C-18 oszlopon (2,5x9,5 cm) kromatografáljuk, vizet használva eluálószerként. így 0,18 g (63%) diasztereoizomer keveréket kapunk. A két diasztereoizomert HPLC-vel (preparatív bondapak C-18) választjuk szét, vizet használva eluálószerként; az alacsonyabb retenciós idejű izomer, a „B vegyület mennyisége 0,068 g (23%). IR (KBr) λ„αχ 1770 (β-laktám C=O csoport), 1633 (piridin), 1593 (karboxilát) cm ’; Ή NMR (D2O) δ: 1,20 (d, J= =6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,42 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 2H, H-4, H-6), 3,5-3,9 (m, IH, SCH), 3,9—4,2 ím, 2H, H-5, CH3CfcjO), 4,3-5,1 (m, CH2N+), 7,8-8,2 (m, 2H, piridin m-H-ja), 8,4—8,7 (m, IH, piridin p-H-ja), 8,7—9,0 (m,2H,piridin o-H-ja) UV ÍH2O) Zmox: 260 (ε6727), 300 (ε8245) nm. [a]23 —39,3° (c H2O), τ1/2=12,6 óra (mérése- 10-4 M koncentrációban foszfát pufferben, pH 7,4, 36,8°C-on), a magasabb retenciós idejű izomer az „A“ vegyület mennyisége 0,081 g (28%) IR (KBr) vműx: 1755 (β-laktám C=O csoport), 1630 (piridin), 1590 (karboxilát) cm-'; lH NMR (D2O) δ: 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J= =9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd, J=2,7 Hz, J=5,9 Hz, IH, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CHO, H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7— 8,1 (m, 2H, piridin m-H-ja), 8,3—8,65 (m, 1H“, piridin p-H-ja), 8,65—8,9 (m, 2H, piridin o-H-ja); UV (H2O) Xmax: 259 (ε5694), 296 (ε6936), [α]^3 +96,9° (c 0,56, H2O)
-20193895 τ1/2 15,6 óra (mérése 10“4 M koncentrációban foszfát pufferben, pH 7,4, 36,8°C-on).
14. példa
A (CII) képletű (5g,6S) -3- [2- [ (S) - (1 -piridinium) ] -1-(S) -ciklohexiltio] -6- [1- (β) -hidroxi-etil] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát és a (Cili) képletű (5£,6S) -3- [2- [ (β) - (1-piridinium) j -1- (R) -ciklohexiltio] -6- [ 1 - (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A. di-1- [2-Merkapto-l-ciklohexil)-piridinium-metánszulfonát
ZZ reakcióegyenlet
0,65 ml (0,01 mól) metánszulfonsavat adunk cseppenként hűtés közben 2,42 mi (0,03 mól) piridinhez. A keveréket nitrogénatmoszférában 10 percig kevertetjük, hozzáadunk 2,377 g 85%-os tisztaságú (0,0102 mól) dl-ciklohexén-szulfidot és 25 órán át 72°C-on kevertetjük. A piridin feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot pedig vizgőzdesztilláljuk. A maradékot vízzel keverjük, majd preparatív bondapak C-18 oszlopon (5x13 cm) kromatografáljuk, eluálószerként 0—2% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. Liofilezés után 1,57 g (53%) színtelen szirupot kapunk: IR (film) vmax 2500 (SH), 1625 (piridin), 1190 (SO3); Ή NMR (DMSO-d6) ő: 1,2-2,5 (m, 8H, ciklohexil H), 2,32 (s, 3H, CH3SO;), 2,82 (d, J=9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, IH, CHSH),
4,2-4,9 (m, IH, CHN+), 8,0-8,3 (m, 2H, piridin m-H-ja), 8,4—8,8 (m, IH, piridin p-Hja), 8,9-9,3 (m, 2H, piridin o-H-ja), UV (H2O) λ,ηαι: 214 (ε5365), 258 (ε3500) nm.
Elemanalízis C!2H19NO3S2.H2O-ra számított: C 46,88, H 6,88, N 4,56, talált: C 46,61, H 6,46, N4,65.
B. (5R,6S)-para-Nitro-benziI-3- [2- [(R vagy §)-( 1-piridinium)]-1-(R vagy S)-ciklohexiTtio] -6- (l-(g)-hidroxi-etil] -7-oxo-I-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenii-foszfát
AAA reakcióegyenlet
1,37 g (3,93 mmól) (5g,6S)-para-nitro-benzil-6- [ 1 - (β) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo-1 -azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát hideg (0°C), nitrogénatmoszférában tartott 15 ml acetonitriles oldatához 0,822 ml (4,7 mmól) díizopropil-etil-amint és 0,979 ml (4,7 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A kapott oldatot 30 percig kevertetjük, majd 1,64 g (5,66 mmól) d_l-l-(2-merkapto-l-ciklohexil)-piridinium-metánszulfonát 4,7 ml acetonitriles oldatát, utána 0,822 ml (4,7 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertetjük, 75 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk, majd preparatív bondapak C-18 oszlopon kromatografáljuk 25—50% acetonitrilt tartalmazó vizet használva eluáló oldószerként. A megfelelő frakciók liofilizálása után 1,9 g (53%) címben szereplő vegyületet kapunk. IR (KBr)
3700-3000 (OH), 1770 (β-laktám C=O csoport), 1700 (PNB C=O csoport), 1628 (piridin), 1590 (fenil), 1515 (NO2), 1345 (NO2), 880 (NO2) cm'1. Ή NMR (D2O) ő: 1,13 (d, J=6,l Hz, 3H, CH3CHOH), 1,2-2,5 (m, 8H, ciklohexil) 2,7-3,5 (m, 3H, H-4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH3CHOH, H-5),
4.4— 5,0 (m, IH, CHN+), 5,30 (ABq közepe, J=12,8 Hz, PNB CH2-csoport), 6,7—7,4 (m, IH, fenil), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 2H, PNB o-H-ja), 7,9—8,4 (m, 4H, PNB m-H-ja, piridin m-H-ja), 8,4—8,8 (m, IH, piridin, p-H-ja), 9,0-9,4 (m, 2H, piridin o-H-ja); UV (H2O) Lmax 263 (ε9038) 309 (ε6394) nm.
Elemanalízis C39H40N3O)0SP.H2O-ra számított: C 59,16, H 5,35, N5.31, talált: C 58,95, H5,15, N5,57.
C. (5g,6S)-3-[2-[(R vagy S)-(1 -Piridinium)]-l-(R vagy S)-ciklohexiItio] -6- [1*( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.~ 0] hept-2-én-2-karboxi!át
BBB reakcióegyenlet
1,85 g (2,34 mmól) (5R,6S)-para-nitro-benzil-3- [2- [ (β vagy S) - (1 -piridinium) ] -1 (S vagy S)-ciklohexiltio] -6-[ 1 - (β)-hidroxietil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2 karboxilát-difenil-foszfát 96 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 96 ml étert, 50 ml dikálium-hid rogén-foszf át-nátrium-hidroxid puffért (0,15 M, pH 7,22) és 1,9 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 23°C-on, 276 MPa nyomáson hidrogénezzük 1,25 órán át. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor 20 ml vízzel mossuk. A vizes oldatokat Celite rétegen szűrjük át, kétszer 60 ml éterrel mossuk, a szerves oldószerek maradványainak eltávolítására megszívatjuk, majd preparatív bondapak C-18 oszlopon (4,5x9 cm) kromatografáljuk, eluáló oldószerként 0—5% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. A diasztereoizomerek elválasztását HPLC-vel végezzük (prepbondapak C 18), 4% acetonitrilt tartalmazó vizet használva eluálószerként, az alacsonyabb retenciós idővel rendelkező izomer, az „A“ vegyület mennyisége 0,29 g (31%), IR (KBr) vmu- 1750 (β-laktám C=O csoport), 1620 (sb, piridin), 1685 (karboxilát) cm-1.
Ή NMR (D2O) Ő: 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,4-2,5 (m, 8H, ciklohexil H),
2.5— 3,05 (m, 2H, H-4), 3,05—3,25 (m, IH, H-6), 3,3-3,7 (m, IH, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHOH), 4,3-4,8 (m, CHN+), 7,8-8,2 (m, 2H, m-H piridin), 8,3—8,7 (m, IH piridin, p-H-ja), 8,8—9,1 (m, 2H, piridin o-H-ja); UV (H2O) ληαχ: 260 (ε7123), 30C (ε8685) nm, [α] j3 +6,2° (c 0,63, H?O). τ,/2 —16,6 óra (mérési 1Ó-4 M koncentrációban, foszfát pufferben pH 7,4, 36,8°C);
Elemanalízis C20H24N2O4S.2H2O-ra számított: C 56,59, H 6,65, N 6,60, S 7,55, talált: C 56,83, H 6,47, N 6,59, S 7,43, a magasabb retenciós idővel rendelkező izomer, a„B“ vegyület mennyisége 0,35 g (38%); IR (KBr) vmű(: 1750 (β-laktám) C=O cso21
-21193895 port), 1622 (sh, piridin), 1588 (karboxilát) cm1; Ή NMR (D2O) δ: 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,3—2,5 (m, 8H, ciklohexil H), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, IH, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5, CHS), 4,1 m közepe. IH, CH3CHO), 4,25—4,7 (m, IH,
CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H piridin m-H-ja),
8,3—8,7 (m, IH, piridin p-H-ja), 8,75—9,0 (m, 2H, piridin o-H-ja); UV (H2O) 'K^'· 259 (e5992), 296 (ε7646) nm. [a]j,3’ + 65,3° (c 0,43, H2O). t1/2=20,2 óra (mérésé 10“4 M koncentrációban, foszfát pufferben, pH 7,4, 36,8°C).
15. példa
A. (5R)-Allil-3- [(2-piridinio-etil)-tio] -(6S)· [(Ifi)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0.] hept-2-én-2-karboxi!áí difenil-foszfát a reakcióegyenlet
473 mg (1,87 mmól) (5g) -allil-3,7-dioxo- (6 S) - [ 1 - (R) -hidroxi-etil] -1 -azabiciklo [3.2r 0] heptán-(2E)-karboxilát 6 ml acetonitriles oldatához körülbelül —10°C-on, nitrogénatmoszférában 0,42 ml (2,4 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,50 ml (2,4 mmól) difenil-klór-foszfatot adunk. A keveréket Ó°C-on 30 percig kevertetjük, majd —15°C-ra hűtjük. Ehhez 527 mg (3,00 mmól) N-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid olajos szuszpenzióját adjuk, melyet 5 csepp dimetil-formamidot tartalmazó 1 ml acetonitrillel készítünk, majd 0,42 ml (2,4 mmól) diizop ropd-etil-amint adunk hozzá. A keveréket 30 percig kevertetjük — 15°C-on, majd 20 ml vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet közvetlenül tisztítjuk fordított fázisú szilikagél oszlopon (C18 PrepPAK, 12 g Waters Associates), 200 ml vízzel, 100 ml 10% acetonitrilt tartalmazó vízzel, 100 ml 20% acetonitrilt tartalmazó vízzel, 100 ml 30% acetonitrilt tartalmazó vízzel, majd 100 ml 40% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluálva az anyagot. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd liofilezéssel 786 mg (1,26 mmól, 67,3 %) címben szereplő vegyületet kapunk barnás por formájában. Ή NMR (DMSO-d6, CFT-20), δ: 1,16 (3H, d, J=6 Hz, l’-CH3), 2,6-3,7 (m), 3,75—4,3 (2H, m, 5-H és l’-H), 4,65 (2H, m, -CO2CH2-) 4,87 (2H, t, J=6 Hz, -CH2-N+), 5—6,2 (3H, m, olefin protonok),
6,6—7,4 (m, aromás protonok), 8,15 (2H, „t“, J=7 Hz, a nitrogénhez képest metahelyzetű aromás protonok), 8,63 (IH, „t“, J = =7 Hz, a nitrogénhez képest para-helyzetű aromás proton) és 9,07 ppm (2H, „d“ J= =7 Hz, a nitrogénhez képest orto-helyzetü aromás protonok); IR (film) v: 3400 (OH), 1770 (β-laktám), 1690 (észter), 1625 (piridinio).
B. (5R)-3-[(2-Piridinio-etil)-tio]-(6S) -[(1R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát b reakcióegyenlet
156 mg (0,25 mmól) (5R)-allil-3- [(2-pi22 ridinio-etil) - tio] -6S) -[(ÍR) -hidroxi-etil] -7 -oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 2 ml acetonitriles oldatához körülbelül 22°C-on egymás után kálium-2-eíil-hexanoát etil-acetátos oldatát (0,5 M, 0,6 ml, 0,3 mmól), 15 mg (0,057 mmól) trifenilfoszfint és 15 mg (0,013 mmól) tétrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot adunk. Az elegyet körülbelül 22°C-on, nitrogénatmoszférában 2 órán át kevertetjük. Miután 7 ml vízmentes étert adtunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, 7 ml vízmentes éterrel mossuk csökkentett nyomáson szárítjuk, így 101 mg barnás szilárd anyagot kapunk. Ezt fordított fázisú oszlopon kromatografálva (C18 Prep PÁK, 12 g, Waters Associates) tisztítjuk, vizet használva eluáló oldószerként. A megfelelő frakciókat (7—12. frakciók, mirdegyik 20 ml) összegyűjtjük, liofilizábuk, így 53 mg (0,13 mmól, 64%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában. Ez az anyag kálium-difenil-foszfáttal és kálium-2-etil-hexanoáttal szenynyezett. ’H NMR (D2O, CFT-20), δ: 0,80 (t, J=6,4 Hz, Me az etil-hexanoátból), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, l’-Me), 2,93 (2H, dd, J! 5=9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-H-k), 3,28 (IH, dd, J6-,=6,2 Hz, J6_5=2,5 Hz, 6-H), 3,42 (2H, t, J=6 Hz, -CH2S), 3,98 (IH, td, J5-,=9 Hz, J5_6=2,5 Hz, 5H), 4,15 (IH, q, 1=6,2 Hz, l’-H), 4,80 (2H, t, 1=6,G Hz, -CH2N+), 7—7,5 (m, fenil protonok a difenil foszfátból) 8,03 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,56 (IH, m, piridin p-H-ja) és 8,81 ppm (2H, „d J=6,5 Hz, piridin o-H-ja).
16. példa
3- [2-( N-Metil-tiomorfolinium)-etÍltio] -6a [ 1 ’“(R) -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (CIV) képlet
A. N-Metil-N-(2-merkapto-etil)-tiomorfolinium-metán-szulfonát c reakcióegyenlet
5,00 g (42,7 mmól) előhűtött (jeges víz) N metil-tiomorfolinhoz (J. M. Lehn és J. Wagner, Tetrahedron, 26, 4227 (1970).) 1,47 ml 20,5 mmól) metánszulfonsavat és 1,30 ml (21,4 mmól) etilén-szulfidot adunk. Az elegyet órán át 65°C-on tartjuk, majd háromszor ml dietil-éterrel mossuk, vákuumban megszívatjuk és szilikagél fordított fázisú oszlopra töltjük. A címben szereplő vegyületet vízzel elaáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároijuk, így a tiol vegyületet olaj formában kapjuk. (4,80 g kitermelés 86%), IP (film) vmax: 2550 cm 1 (w, SH), ’H NMR (DMSO de) δ: 3,25—2,95 (6H, m, CH2N®),
3,20—2,65 (7H, m, CH2S, SH) és 2,32 ppm (3H, s, CH3SO3).
B. para- Nitro-benzH-3- [2-( N-metil-tio-morfolínium-difenil-foszfát)-etiltio] -6α- [ 1 ’ -(β) -hidroxi-etil ] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2r 0] hept-2-én-2-karboxilát d reakcióegyenlet
557 mg (1,60 mmól) para-nitro-benzil-6a-22193895
- Γ1 *- (B) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l -azabiciklo[3.2.0] heptán-2-karboxilát 8 ml acetonitriles, hideg (jeges vízfürdő) oldatához cseppenként 0,336 ml (1,92 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,400 ml (1,92 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk, majd 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyhez 893 mg (2,29 mmól) N-metil-N- (2-merkapto-etil)-tiomorfolin-metánszulfonát 4 ml acetonitriles oldatát, majd 0,336 ml (1,92 mmól) diizopropil-etil-amint adunk és 30 percig kevertetjük. Áz oldatot 20 ml vízzel hígítjuk, majd fordított fázisú szilikagél oszlopra öntjük. A kívánt vegyületet 50% acetonitril-víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, két órán át szívatjuk vákuum-szivattyúval, majd liofilezzük, így 1,01 g (85%) címben szereplő vegyületet kapunk. IR (nujol) Vmax'‘ 1760 (s, β-laktám C=O csoport) és 1510 cn1/1 (s, NO2); Ή NMR (DMSO-de) δ: 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromás), 7,70 (2H, d, J= =8,8 Hz, H-aromás), 7,33—6,84 (10H, m, H-aromás), 5,37 (2H, ABq közepe), J=14,2Hz, CH2), 5,14 (IH, d, J=4,5 Hz, OH), 4,35— 3,80 (2H, m, H-l’ és H-5), 3,75—3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45— 2,75 (9H, m, CH2S, H-6 és H-4) és 1,15 ppm (3H, d, J=6,2 Hz, CH3).
C. 3- [2-( N-Metii-tiomorfolinium-etiltio] -6a- [l’-(5)-hidroxi-etíl] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi!át e reakcióegyenlet
1,31 g (1,76 mmól) para-nitro-benzil-3- [2- (N-metil -tio mór tol in ium-difenil -foszt át) -etiltio] -6a- [!’- (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát 48,8 ml foszfát pufferrel készült (0,1 M, pH 7,4) oldatát, 20 ml tetrahidrofuránt és 10 ml dietil-étert 1,5 g 10%-os ckontszenes palládiumon, Parr-rázóban 1 órán át 276 MPa nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet 40 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázisokat kétszer 5 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesít jük,#52 jelű keményített szűrőpapíron átszűrjük, kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszívatjuk. A vizes oldatot fordított fázisú szilikagél oszlopra visszük, és a kívánt karba-penem vegyületet 5%-os acetonitriles vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, liofitizáljuk, így 205 mg (31 %) címben szereplő vegyületet kapunk, amorf szilárd anyag tormájában: IR (nujol) vmax: 1750 (s, β-laktám C=O csoport) és 1590 cm-1 (s, C=O); Ή NMR (D2O) δ: 4,25—3,95 (2H, m, H-l’, H-5), 3,70—3,40 (6H, m, CH2N+ 3,35 (IH, dd, J=6,I Hz, J=2,6 Hz, H-6), 3,08 (3H, s, CH2N+), 3,25—2,75 (8H, CH2S, H-4), és 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); UV (H2O, c 0,062) Kmax: 299 nm (ε10,962) τ,/2 17,7 óra (0,1Μ pH 7, foszfát puffer, 37°C).
17. példa (5R,6S)-3- [2-( l-Metil-morfoIinium)-etiltio] -6- [(g)-1 -hidroxi-etiI] -7-oxo-l-azabi44 ciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
CV képlet
A. 1-Metil-l-(2-merkapto-etil)-morf olinium-trifluor-metánszulfonát f reakcióegyenlet
3,29 ml (0,030 mól) N-metil-morfolinhoz 10°C-on cseppenként 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat adunk, majd 0,89 ml (0,015 mól) étilén-szuIfidot. A kapott sárgásbarna oldatot olajfürdőn, nitrogénatmoszférában 50—60°C-on tartjuk 18 órán át. Az illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk és a maradék olajat 10 ml vízben vesszük fel. A vizes oldatot háromszor 5 ml dietil-éterrel mossuk, majd a maradék szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot Clg fordított fázisú oszlopra visszük, melyet először vízzel, majd 5%-os acetonitriles vízzel, végül 10%-os acetonitriles vízzel eluálunk. A megfelelő frakciók bepárlásával fehér szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítva 1,92 g (41%) terméket kapunk. IR (KBr) vmax'· 2560 (-SH) cm-1; Ή NMR (d6-aceton) δ: 4,25—3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35—2,7 (m, 5H).
B. p-Nitro-benzil-(5R,6S)-3-[2-(I-metil -morfolínium)-etiltio] -6- [(R)-l -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát g reakcióegyenlet
0,348 g (1,0 mmól) p-nitro-benzil-(5R,6S)-6- ](R) -1-hidroxi-etil] -3,7-dioxo-1 -a zabiciklo[3.2.0] heptán-2-karboxilát, 25 ml száraz acetonitriles oldatához 0°C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropil-etil-amint, majd0,228ml (1,1 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. 1 órán át 0°C-on kevertetjük, majd a kapott enol-foszfáthoz 0,226 ml (1,3 mmól) diizopropil-etil-amint, utána 0,373 g (1,2 mmól) l-metil-l-(2-merkapto-etil) -mórtól iníum-t rif luor-metánszulfonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át kevertetjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot vízben felvesszük és C,8 fordított fázisú oszlopra visszük, először vízzel, majd 20% acetonitril —80% víz elegyével, végül 30% acetonitril —70% víz elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 0,360 g (40%) terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában IR (film): 3300 (-OH), 1770 (β-laktám C=O csoport),
1700- (-CO2PNB) cm1; Ή NMR (d6-aceton) δ: 8,25, 7,80 (ABq, J=8,6 Hz, 4H, aromás), 7,4—6,8 (m, 10H, difenil-foszfát),
5,56, 5,27 (ABq, J=14,2 Hz, 2H, benzil), 4,42 (d—t, J=9,2 Hz, J’=2,7 Hz, IH, H-5), 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 1,22 ;d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-( 1-metil-morfolínium) -etiltio] -6- [(R)-l-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxílát
-23193895 h reakcióegyenlet
0,360 g (0,49 mmól) p-nitro-benzil-(5g, 6S)-3- [2- (1-metil-morfolinio)-etiltio] -6- [ (g) -1 -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 13 ml foszfát pufferes (0,05 M, pH 7,4 oldatához 0,36 g 10% csontszenes palládiumot, 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml dietil-étert adunk. A keveréket 221 MPa nyomáson, Parr-rázón hidrogénezzük egy órán át. A keveréket Celite rétegen szűrjük át, majd a szűrőréteget vízzel és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és pH-ját további pH 7,4-es foszfát puffer hozzáadásával 7,0-ra állítjuk. Miután a maradék szerves oldószert vákuumban eltávolítottuk, a vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilezésével 0,130 g amorf szilárd anyagot kapunk. Ezt fordított fázisú HPLC-vel tisztítva 0,058 g (34%) tiszta terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax: 3420 (br, OH), 1750 (β-laktám C=O csoport), 1590 (-CO;) cm”1; Ή NMR (D2O) δ: 4,35—2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me), 1,23 (d, =6,3 Hz, 3H, CHMe); UV (H2O) kmax·. 300 (ε6344) nm: τ1/2 (pH 7,4 36,8°C) 18,5 óra).
18. példa (5R,6§)-3- [2-( 1,4-Dimeti 1-1-piperazinium)-etiltio] -6- [l-( R)-hidroxi-etilj -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (CVI) képlet
A. l-(2-Acetil-tioetil)-l,4-dimetil-piperazininm-bromid i reakcióegyenlet
2,20 g (0,012 mól) 2-bróm-etil-tiolacetát (B. Hansen, Acta Chem. Scand 11, 537-40 (1957)). és 1,95 ml (0,014 mól) 1,4-dimetil-piperazin 4 ml acetonos oldatát 50°C-on kevertetjük 65 órán át. Miután 25°C-ra hűtöttük, a folyadékot leöntjük a keletkezett gumiszerü anyagról, és az anyagot dietil-éterben kétszer elporítjuk, 3,2 g (90%) higroszkópus sárgás port kapunk (Nujol) v„,ax: 1685 (tioészter C=O csoport) cm Ή NMR (D2O) δ:
O ch3
-\ / (s, 3H, ΊΜ ).
_/
B. 1,4-Dimetil-l-(2-merkapto-etíl)-piperizL nium-bromid-hidroklorid j reakcióegyenlet
1,1 g (3,7 mmól) 1 -(2-acetil-tioetil)-1,4-dimetil-piperazinium-bromid 4 ml 6 normál sósavas oldatát egy órán át nitrogénatmoszférában 80°C-on tartjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva 0,41 g (38%) fehér port kapunk. Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,90 24
Η CH3 (s,-^ r ), 3,26 (s,\ / ).
N+ N+ _/ \ -V ch3
Elemanalízis C8H20N2SBrCl.H2O-ra számított: C 31,03, H 7,16, N 9,05, S 10,35, talált: C 31,62, H 7,46, N9,19, S 10,19.
C. (5R,6S)-para-Nitro-benzil-3- [2-(l,4-dimetiM-piperiazinium)-etiItio] -6- [ 1 -(R) -hidroxietil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát k reakcióegyenlet
0,465 g (1,33 mmól) (5g,6S)-para-nitro-benzil-6- [ 1 - (£)-hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l-azabic klo [3.2.0] heptán-2-(R)-karboxilát 2 ml acetonitriles, hideg (0°C), nitrogénatmoszférában tartott oldatához 0,278 ml (1,59 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,33 ml (1,59 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd 0,40 g (1,37mmól) 1,4 dimetil-1 - (2-merkapto-etil) -piperazinium-brómid-hidroklorid acetonitril-víz 3 ml:l ml arányú elegyében készült szuszpenzióját, utána 0,278 ml (1,59 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és 18 órán át 5°C-on kevertetjük, 15 ml hideg vizet adunk az elegyhez, és a kapott oldatot Prep Pak-500 CI8 (Waters Associates) oszlopon (2,5x57,5 cm) kromatografáljuk, eluálószerként 25—35% acetonitriles vizet használva. Liofilezés után 0,50 g (50%) sárgás port kapunk. IR (KBr) vma,: 1765 (β-laktám C=O csoport), 1690 (PNB észter C—O csoport), 1585 (fenil), 1512 (NO2), 875 (NO2) cm'1; Ή NMR (DMSO-d6)ö: 1,16, 1,18 (2d, J=6,l Hz, 3H, CÜ.CHOH), 2,44 (s?^N-CH3), 3,14
CH3 ~\ / (s'_yN^_ ), 5,31 (d, J=6 Hz, OH), 5,39 (ABq közepe, J=13 Hz, PNB CH2-csoport)
6,6—7,4 (m, 10H, foszfát fenil-csoport),
7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H, PNB o-H-ja), 8,26 (d, J=8,8 Hz, PNB m-H-ja).
D. (5g,6S)-3- [2-(l,4-dimetil-l-piperazinium)-etiltio] -6- [l-(É)-hidroxi-etil] -7-oxo- 1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát reakcióegyenlet
0,47 g (0,623 mmól) (5R,6S)-para-nitro-benzil-3- [2- (1,4-dimetil -1 -piperazinium) -etiltio] -6- [ 1 - (g) -hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabicikli) [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 25 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 25 ml dietil-éter, 13 ml dikálium-hidrogén foszfát-nátrium-hidroxidpuffért (pH7,22) és 0,47 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 23°C-on, 276 MPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A két fázist elválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 7 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázi-24193895 sokat egyesítjük, Celite rétegen szűrjük át, kétszer 15 ml dietil-éterrel mossuk, majd Prep Pak-500 C18 (Waters Associates) oszlopon (2,5x9,5 cm) kromatografáljuk, vizet használva eluáló oldószerként. Liofilezés után 0,097 g (43%) terméket kapunk. IR (KBr) vműx; 3000—3700 (OH), 1750 (β-laktám
C=O csoport), 1585 (karboxilát) cm’1; Ή NMR (D2O) δ; 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,33 (s, 3H,-\-Cfcl3), 3,15 ch3
UV (H2O) Lmflx: 296 nm (e9476), [ot]/3 61,1° (c 0,26, H2O). t1/2=12,4 óra [mérése 10 4 M koncentrációban, foszfát pufferben (pH 7,4) 36,8°C-on].
19. példa (5R,6S)-3- [2-( N-Metil-tiomorfoIinium -oxid) -etil tio] -6- [ 1 -(IJ)-hid roxi-eti 1 ] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi!át előállítása
CVII képlet rn reakcióegyenlet
608 mg (1,65 mmól) (5g,6£)-3-[2-(N-metil-tio-morfolinium) -étiítio] -6- [1- (R) -hidroxietil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2 -karboxilát 9 ml acetonitril-víz 1:1 elegyében készült hideg (0°C) oldatához 334,8 mg (1,65 mmól) m-klór-benzoesavat adunk apró részletekben 1 óra alatt. A keveréket ezután 15 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 15 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist vákuumban megszívatjuk, majd fordított fázisú szilikagél oszlopon bocsátjuk keresztül (H2O), így vegyületek keverékéből álló szilárd anyagot kapunk. Ezt a keveréket fordított fázisú HPLC-vel szétválasztva 52,4 mg (12%) A frakciót és 23,6 mg (6%) β frakciót kapunk, melyek a címben szereplő vegyület diasztereomerjei. A frakció: IR (nujol) vmax: 1750 (s, β-laktám C=O csoport és 1580 cm'1 (s, C=O); ‘H NMR (D2O) δ: 4,26—2,91 (20 H, m, H-4, H-5, H-6, H-l’, CH2S, CH2S-O, CH3-N+ és CH2N+) és 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3): UV (HjO, c 0,06), λ„αχ: 302 nm (ε10425) τ,;2: 12 óra (0,065 M, pH 7,4 foszfát puffer, 37°C). B frakció: IR (nujol) vmax: 1750. (s, β-laktám C=O csoport és 1585 cm''(s, C=O), Ή NMR (D2O) δ: 3,86—2,90 (17 H, m, H-4, H-5, H-6, H-l’, CH2S, CH2S-O, CH2N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) és 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); UV (H2Ó, c 0,05) kmax: 2,99 nm (ε6517), τ1/2: 10,75 óra (0,065 M, pH 7,4 puffer oldat, 37°C).
20. példa (5 R, 6 S) -3- [2-(1,4,4-Trimetil-l -piperazin )-éti]tio] -6- [l-(£)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi!át-klorid előállítása
CVIII képlet
A. l-(2-Acetil-tioetil)-l,4,4-trimetil-piperazin-bromid-jodid n reakcióegyenlet
1,48 g (5,0 mmól) I-(2-acetii-tioetil)-1,4dimetil-piperazinium-bromid 10 ml izopropilalkoholos szuszpenziójához 0,373 ml (6,0 mmól) metil-jodidot adunk, majd 30 órán át 55—60°C-on tartjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot hexánban elporítjuk, és 1,85 g szilárd anyagot szűrünk ki a keverékből. A szilárd anyagot 8 ml forró vízben oldjuk, és az oldatot addig hígítjuk acetonnal (70— 80 ml), míg zavaros lesz. Két egymást követő kristályosítással 1,5 g (68%) címben szereplő vegyületet kapunk. Op. 220—225°C (bomlás közben): IR (KBr) vmax: 1692 cm’1 (C=O); Ή NMR (D2O) ő: 2,40 (s, 3H, CH3COO), 3,37 (s, N-CH3), 3,39 (s, N-CH3), 3,99 (s); UV (H2O) λ„,„: 226 nm (ε3144).
Elemanalízis CHH24N2OSBrI-ra számított: C 30,08, H5,51, N 6,38, talált: C 30,48, H 5,53, N 6,86.
Β. 1 -(2-Merkapto-etil )-1,4,4-trimetil-piperazinium-diklorid q reakcióegyenlet
1,84 g (4,19 mmól) 1 - (2-acetil-tioetil) -1,4,4-trimetil-piperazinium-bromid-jodid és 15 ml 6 normál sósav keveréket nitrogénatmoszférában 2,5 órán át 57°C-on tartjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 10 ml vízben szuszpendáljuk, és a jól átkevert szuszpenzióhoz addig adunk S-l Cl~ permutitot, míg oldatot nem kapunk. Az oldatot S-l Cl’ permutit oszlopra öntjük (1,2x60 cm), és 1,5 ml/perc áramlási sebességű vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd diofilezzük, így 0,93 g 85%) fehér port kapunk. Op. 190— 191°C; IR (nujol) vmax: 2460 (SH); H NMR (D2O) δ: 3,4 (s, N-CH3), 3,45 (s, N-CH3), 4,07 (s).
Elemanalízis; C9H22N2SCl2.0,75 H2O-ra számított: C 39,34, H 8,62, N 10,20, SÍ 1,67, talált: C 39,48, H 8,39, N 10,55, S 11,15.
C. (5R,6S)-para-Nitro-benziI-3- [2-( 1,4,4,-trimetil-l-piperazinium)-etiltio] -6-( 1 R -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-diklorid p reakcióegyenlet
0,94 g (2,7 mmól) (5β,6β)-para-nitro-benzil-6- [ 1 R-hídroxi-eti 1 ] -3,7-dioxo-l -azabiciklo [3.2.0] heptán-2R-karboxilát 3 ml acetonitriles, hideg (5°C) oldatához nitrogénatmoszférában 0,557 ml (3,2 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,663 ml (3,2 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A reakcióelegyet 5°C-on 30 percig kevertetjük, majd 0,599 ml (3,44 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,90 g (3,44 mmól) l-(2-merkapto-etil)-l,4,4-trimetil-piperazinium-diklorid 4 ml vizes oldatát adjuk hozzá, 1,25 óra után 0,1 ml (0,57 mmól) diizopropil-etil-amint adunk az elegyhez, és 25
-25193895 a keverést újabb 2 órán át folytatjuk. Az acetonitril egy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott vörös keveréket Prep Pak-500 C)8 (Waters Associates) oszlopon 25—75% acetonitril! tartalmazó vízzel eluálva kromatografáljuk. Liofilezés után 1,4 g sárgás port kapunk. A port vízben oldjuk, majd az oldatot S-l Cl-permutit oszlopon (1,2x58 cm) engedjük keresztül, vizet használva eluáló oldószerként. A megfelelő frakciók liofilezése után 1,17 g port kapunk, melyet Prep Pak-500 C)8 oszlopon tisztítunk újra. A megfelelő frakciók liofilezésével 0,80 g (53%) sárgás port kapunk. IR (KBr) vmax: 3400 (br, OH), 1770 (β-laktám C=O csoport), 1690, (PNB észter C=O csoport), 1605 (aromás), 1515 (NO2), 1345 (NO2) cm· '; Ή NMR (D2O) Ő: 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 3,39 (s, NCH3), 4,00 (s), 5,37 (br, s, PNB CH2 csoportja), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 2H, PNB o-H-ja), 8,20 (d, J=8,7 Hz, 2H, PNB m-H-ja); UV (H2O) ).max: 276 nm (el2094), 306 nm (el0752).
Elemanalízis: C25H36N4O6SCI2.3H2O-ra számított: C 46,51, H 6,56, N 8,68, S 4,97,
Cl 10.98 talált: C 46,31, H6,18, N 8,57, S 5,36,
Cl 11,37.
D. (5g,6S)-3- [2-(l,4,4-Trimetil-l-piperazinium)-etiltio] -6- [1 g-hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-klorid q reakcióegyenlet
0,40 g (0,68 mmól) (5R,6S)-para-nitro-benzil-3- [2- (1,4,4-trimetil-l-piperaziníum) -etiltioj -6- [ 1 R-hidroxi-éti 1 ] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-dik!orid, 30 ml foszfát puffer (0,05 M, pH 7,0), 10 ml tetrahidrofurán, 30 ml éter és 0,50 g 10%-os csontszenes palládium keveréket 1 órán át 241,3xl03 Pa nyomáson, 23°C-on hidrogénezzük. A két fázist elválasztjuk. A szerves fázist 10 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat Celite rétegen szűrjük, 10 ml éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 10 ml-re bepároljuk és PrepPak-500 Cl8 oszlopon (2,2x11 cm) kromatografáljuk, vizet használva eluáló oldószerként. Liofilezés után 70 mg (25%) terméket kapunk. IR (KBr) vmaJt: 3400 (br, OH), 1755 (β-laktám C=O csoport), 1585 (karboxilát) cm-1; Ή NMR (D2O) 6: 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CH0H), 3,36 (s, NCH3), 3,98 (s): UV (H2Ö) Zmax: 296 nm (e7987); [a]f 35,9° (d, 0,30, H2O). τ1/2=9,8 óra (mérése 10koncentrációban, pH 7,4-es foszfát pufferben, 36,8°C-on).
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (VIII) általános képletü karba-penem-származékok és ezek belső és kvaterner sóinak előállítására, melyben R1 hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés,3—6 szénatomos alkenilcsoport vagy nit26 rofenil- (1 -4 szénatomos) -alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy fenti védőcsoport, akkor ellen-ion is van jelen;A ciklopentilén- vagy ciklohexiléncsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkiléncsoport,R14 két hidrogénatomot tartalmazó öttagú aromás heterogyűrűs csoport, amely 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal és a második nitrogénatomján 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, adott esetben hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoporttal, egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, aminocsoporttal helyettesített piridilcsoport, az 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogén mellett további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot vagy -SO csoportot tartalmazó hattagú telített heterogyűrűs csoport, amelynek második nitrogénatomja 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy kvaternerezett lehet, azzal jellemezve, hogy egy (LXXXV) általános képletü vegyületet, melyben R, jelentése a fent megadott, R2 szokásos, könnyen el ávolítható karboxil-védőcsoport, előnyösen p-nitro-benzil-csoport, és L egy szokásos lehasadó csoport, előnyösen difenil-foszfiniloxi-csoport, semleges oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk a HS-A-R14 X- általános képletü tiolvegyülettel, melyben A és R14 a fent megadott és X~ jelentése ellen-ion, előnyösen klorid-ion, majd — ha R2 3—6 szénatomos alkenil- vagy nitrofenil-(1 — 4 szénatomos)-alkilcsoport, — kívánt esetben, ha R2 ezektől eltérő, minden esetben a kapóit (X) általános képletü karba-penem-termékről, melyben R,, A, R14 és X- jelentése a fent megadott, eltávolítjuk az R2 karboxíl-védőcsoportot. (Elsőbbsége: 1983.06.07.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jeltemezve, hogy bázisként nem nukleofil tercier amint, vagy egy tri (1—4 szénatomos) alkíl-amint használunk. (Elsőbbsége: 1983. 06.07.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nem-nukleofil tercier amint használunk. (Elsőbbsége: 1983. 06.07.)
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a —15°C szobahőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983.06.07.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a —I5°C--(-15°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983.06.07.)
- 6. Az 1., 2., 3., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a semleges oldószerként acetonitrilt, acetonitril, dimetil-formamid és tetrahidrofurán-26193895 keverékét, tetrahidrofurán és víz keverékét, vagy acetonitril, víz és aceton keverékét használjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.07.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VIII) általános képletű karba-penem-szárma- 5 zékok és ezek belső és kvaterner sóinak előállítására, melyben R', R2 és A az 1. igénypontban megadott, ésR14 két nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás heterogyűrüs csoport, amely 1—4 10 szénatomos alkil-tio-csoporttal és a második nitrogénatomján 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy adott esetben hidroxi-(1—4 szénatomos)alkil-csoporttal egy, vagy két 1—4 szénatomos 15 alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, aminocsoporttal helyettesített piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti- 20 tuált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983.03.08.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nem-nukleofil ter52 cier amint, vagy egy tri(l—4 szénatomos)alkil-amint használunk (Elsőbbsége: 1983. 03.08.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nem-nukleofil tercier-amint használunk. (Elsőbbsége: 1983. 03.08.)
- 10. A 7—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a —15°C szobahőmérséklet hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983.03.08.)
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a —15°C—H5°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983.03.08.)
- 12. A 7—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semleges oldószerként acetonitrilt, acetonitril, dimetil-formamid és tetrahidrofurán keverékét, tetrahidrofurán és víz keverékét, vagy acetonitril, víz és aceton keverékét használjuk. (Elsőbbsége: 1983.03.08.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47137883A | 1983-03-08 | 1983-03-08 | |
| US49969183A | 1983-06-07 | 1983-06-07 | |
| US55729583A | 1983-12-01 | 1983-12-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34980A HUT34980A (en) | 1985-05-28 |
| HU193895B true HU193895B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=27413179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84911A HU193895B (en) | 1983-03-08 | 1984-03-07 | Process for preparing carbapenem derivatives |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05255250A (hu) |
| KR (1) | KR900002247B1 (hu) |
| AR (1) | AR241016A1 (hu) |
| AT (1) | AT387968B (hu) |
| AU (2) | AU572124B2 (hu) |
| CA (1) | CA1284324C (hu) |
| CH (1) | CH658248A5 (hu) |
| CY (1) | CY1546A (hu) |
| DD (1) | DD228258A5 (hu) |
| DE (1) | DE3408347A1 (hu) |
| DK (1) | DK140584A (hu) |
| ES (2) | ES8505205A1 (hu) |
| FI (1) | FI840863A (hu) |
| FR (1) | FR2542316B1 (hu) |
| GB (1) | GB2136802B (hu) |
| GR (1) | GR81871B (hu) |
| HK (1) | HK82990A (hu) |
| HU (1) | HU193895B (hu) |
| IE (1) | IE57098B1 (hu) |
| IL (1) | IL71149A (hu) |
| IT (1) | IT1178465B (hu) |
| LU (1) | LU85241A1 (hu) |
| NL (1) | NL8400702A (hu) |
| NO (1) | NO166038C (hu) |
| NZ (1) | NZ207346A (hu) |
| OA (1) | OA07674A (hu) |
| PT (1) | PT78211B (hu) |
| SE (2) | SE8401278L (hu) |
| SG (1) | SG35490G (hu) |
| YU (2) | YU46147B (hu) |
| ZW (1) | ZW3884A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| CA1285940C (en) * | 1984-07-02 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| IE851586L (en) * | 1984-07-02 | 1986-01-02 | Interchem Internat S A | I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent |
| US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4880922A (en) * | 1985-11-22 | 1989-11-14 | Bristol-Myers Company | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2036941A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-24 | Isao Kawamoto | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use |
| US5712267A (en) * | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| CA2526209A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Btg International Limited | Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds |
| FR2921258A1 (fr) * | 2007-09-24 | 2009-03-27 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant au moins un precurseur incolore disulfures/thiol, proced de coloration a partir de la composition |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| EP0060612A1 (en) * | 1981-02-04 | 1982-09-22 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| EP0074599A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
-
1984
- 1984-02-29 DK DK140584A patent/DK140584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-29 AR AR295877A patent/AR241016A1/es active
- 1984-03-01 NZ NZ207346A patent/NZ207346A/en unknown
- 1984-03-05 IL IL71149A patent/IL71149A/xx unknown
- 1984-03-05 NL NL8400702A patent/NL8400702A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-03-05 FI FI840863A patent/FI840863A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-03-05 ZW ZW38/84A patent/ZW3884A1/xx unknown
- 1984-03-06 CH CH1103/84A patent/CH658248A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 GR GR73999A patent/GR81871B/el unknown
- 1984-03-06 CA CA000448904A patent/CA1284324C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-07 IT IT19945/84A patent/IT1178465B/it active
- 1984-03-07 OA OA58247A patent/OA07674A/xx unknown
- 1984-03-07 DE DE19843408347 patent/DE3408347A1/de not_active Withdrawn
- 1984-03-07 SE SE8401278A patent/SE8401278L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-03-07 LU LU85241A patent/LU85241A1/fr unknown
- 1984-03-07 PT PT78211A patent/PT78211B/pt unknown
- 1984-03-07 ES ES530337A patent/ES8505205A1/es not_active Expired
- 1984-03-07 AT AT0076984A patent/AT387968B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 IE IE549/84A patent/IE57098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 AU AU25360/84A patent/AU572124B2/en not_active Ceased
- 1984-03-07 NO NO840865A patent/NO166038C/no unknown
- 1984-03-07 HU HU84911A patent/HU193895B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 DD DD84260663A patent/DD228258A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 FR FR8403553A patent/FR2542316B1/fr not_active Expired
- 1984-03-07 GB GB08405984A patent/GB2136802B/en not_active Expired
- 1984-03-08 YU YU42084A patent/YU46147B/sh unknown
- 1984-03-08 KR KR1019840001243A patent/KR900002247B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 ES ES537349A patent/ES8507145A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-03-28 YU YU49486A patent/YU46305B/sh unknown
-
1987
- 1987-07-20 AU AU75924/87A patent/AU605491B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-04-03 SE SE8901162A patent/SE8901162L/xx not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-05-19 SG SG35490A patent/SG35490G/en unknown
- 1990-10-11 HK HK829/90A patent/HK82990A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1546A patent/CY1546A/xx unknown
- 1991-09-27 JP JP3274949A patent/JPH05255250A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0160391B1 (en) | Carbapenem derivatives and compositions containing them | |
| DE3785163T2 (de) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| US4536335A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0050334B1 (en) | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
| HU193895B (en) | Process for preparing carbapenem derivatives | |
| KR880001069B1 (ko) | 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법 | |
| KR890002228B1 (ko) | 카르바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4640799A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
| US4665170A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| FI96311B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE49877B1 (en) | Penems | |
| WO1992002521A1 (en) | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds | |
| EP0341557A1 (en) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation | |
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JP2758413B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
| KR870001743B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| US4642341A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH08134075A (ja) | 新規なカルバペネム誘導体 | |
| US4710568A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH0432830B2 (hu) | ||
| CS250658B2 (cs) | Způsob výroby karbapenemových derivátů | |
| HU197904B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics | |
| JPS5910588A (ja) | カルバペネム抗生物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |