TW198723B - - Google Patents

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TW198723B TW080107973A TW80107973A TW198723B TW 198723 B TW198723 B TW 198723B TW 080107973 A TW080107973 A TW 080107973A TW 80107973 A TW80107973 A TW 80107973A TW 198723 B TW198723 B TW 198723B
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    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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Description

198723 Λ 6 η 6 五、發明説明（1 ) 1 .發明領域： 本發明僳闋於3—位置上具有二硫代縮醛部份之新穎 口服用之生化上可使用碩代硫青徽素核烯類抗菌繭及其藥 學上可接受之鹽類。本發明之磺代硫青徽素核烯類化合物 據發現具有抗菌活性。因此，本碩代硫青徽素核烯類抗薗 劑及其藥學組成物可用以治療人類及其他動物之抗蕕性感 染，其僳單獨地或和其他抗菌劑一起投服。 本文中亦掲示前述碩代硫青徽素核烯類抗薗剤之製法 及某些新穎中間體。 2.命名法： 此類化合物之命名可根據採用通俗命名条統之字根” 0¾代硫青徽素"或根據化學摘要之糸統命名。在本案中， 位置係依照化學摘要条統编號，例如，3 — R3 — 4 — R2 — 6 — R2 — 7 -合氧基一1—氮雜二琛〔3. 2. 0〕 庚一2-烯一 2-甲酸係如下式所示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消赀合作社印製 R2
”碩代硫青徽素核烯"如本文中所用之一類化合物係可和 7—合氣基一1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2—烯一 2 —甲酸之名稱交互使用。但是，在所有情況下，所採用 本紙張尺度边用中a國家榣準(CNS)甲4規格(210x297公没) -4 ~ 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（2 ) 之编號条統將為如前所述之根據化學摘要的编號条統。 3.掲示内容： 很多碩代硫青徽素核烯抗菌劑僳為此藉中已知的。此 類抗薗剤以睡暍徽素（美國專利3950357號， 1 976年4月13日發證給Kahan et al.),其僳先由 醱酵作用分離出而具有廣效抗菌活性。隨後發展出依咪盤 尼恩（Imipenem,美國專利 4194047 號，1980 年3月1 8日發證給ChriS/tensen et al.),其像為瞎嗯 徽素之一種化學上更安定之衍生物。
0H
s —ch2ch2nhr 睡嗯徽素；R = Η
依眯盤尼恩；R=CH=NH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央橾準局β工消費合作社印製 最近之發展包括通式I所示3— （經取代硫代）一4 —甲基碌代硫青徽素，其係掲示於Shih et al.，Heterocycles, 21» 29-40 (1984)。
NHs\X. N(CH3)
II 本紙張尺度逍用中8 Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公没) -5 - Λ 6 13 6 198*723 五、發明説明（3 ) 美國專利468330 1號（1 987年7月28日 發證給Ch〇uns係蘭於通式贝所示硝代硫青徽素：
III 式中，R 〃和各別示經或未經取代之烷基，環烷基， 苯基或一起形成（^5-5亞烷基。 美國專利4880922號（1989年11月14 日發證給Dextraze)像關於如下所示碩代硫青徽素核烯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
S-<CH2)nS C00H
N -— R' 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中，R示Η或烷基，R6示Ci-β烷基；η示1— 3以 及 示含有0 — 3選自0, S或Ν之其他雜原子的芳香族5 — 或6—原子含氣雜環，前述芳香環之可使用環上碳原子或 本紙張尺度逍用中困Β家樣準(CNS)甲4規格(210x297公茇） -6 - 198723 Λ 6 Π 6 五、發明説明（4 ) 氮原子上係任意經取代基所取代，且前述環像經環 上硪原子連接至S上且具有經级化之環上氤原子。 歐洲專利申請案169410號和168707號（ 均在1 9 8 4年7月2日公告）掲示如下所示之一大類硪 代硫青徽素核烯類化合物：
：OOH 式中，R示Η或甲基。 本發明之另一相關技藝可見於Sato et al·，The Journal of Antibiotics» 40, 4, pp 483-495 (1987), 其中係掲示如下所示之碩代硫青徽素核烯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 經濟部中央標準局EX工消t合作社印製 t紙張尺度逍用中國®家樣準（CNS)甲4規格（210X297公；¢) -7 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（5 ).
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 無論自從依眯盤尼恩和睡嗯徽素以來的磺代硫青徽素 核烯的安定性和抗菌活性範圍之一般改良為何，仍無具有 任何顯著口服可使用性及口服活性之碩代硫青徽素的報導 。令吾人大感訝異的是，本發明之某些二硫代縮醛和二硫 代縮酮碩代硫青徽素具有顯著之口服可使用性及口服抗菌 活性。因此，本發明之目的係為提供據發現具有除了體外 之有效抗菌活性之外的非所預期性質之新穎碩代硫青徽素 核烯類化合物。因此，本發明之化合物大可用於治療人類 和其他動物之傳染性疾病。 發明總論： 本發明僳關於如下所示之新穎3—經二硫代縮醛取代 線- 本紙張尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) -8 - Π 五、發明説明（6 ) 之碩代硫青徵素核烯類抗菌劑
0H
>YSR! R3 (I ) 式中， R2示Η或C卜6烷基； η示0 , 1或2 ; R3示Η或C/-e烷基； R2示烷基，任意經氱基.一 CONH2 , 一 CH2OH，一 CH2NH2，一 CONHNHa 或高達 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 5個齒原子 甲基，其苯 C i - 6院氧 其中，P示 子或4個氮 代；或包含 C i - 6院基 或其無毒性 ,烷基或C,-6烷氧基取代之苯基，苯 環上任意經高達5個鹵原子.Ci-6烷基或 基取代，或如下所示之基團： —(CH2) p — X 0或1;X為含有高達1個4¾原子，1値氧原 原子之5節芳族雜環，其任意經C:-6烷基取 高達4値氮原子之6節芳族雜環，其任意經 取代； 藥學上可接受鹽類，生理上可水解之酯類或溶 劑化物。 在另一標的中，本發明僳關於通式I化合物及其非毒 本紙張尺度逍用中a 8家揾準(CNS)甲4規格(210x297公货) 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（7 ) 性藥學上可接受鹽類，生理上可水解之酯類或溶劑化物。 本發明之代表性碩代硫青徽素核烯經選擇來作測試而 證明出具有有效之抗菌活性和非所預期之口服可使用性。 因此，本發明之再一標的僳為含有前述碩代硫青徽素核嫌 類抗菌劑之藥學組成物以及包括投服前述磺代硫青徽素核 嫌類抗菌劑或其藥學組成物之治療方法。 本發明之詳細説明： 本發明提供如下所示之新穎3 -經二硫代縮醛取代之 碩代硫青徽素核烯抗菌劑： 个/ η SR2 ( I )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
式中，R2 , R2 , R3和η悉如上定義。 通式I之較理想化合物像為式中，Rz示Η或甲基； η示0或1 ; R3示Η或C.z-ff院基；R2不院基 ;苯基，其任意經氛基，_C〇2NH2, - ch2〇h， 一 CH2NH2, — C0NH2或多達5個鹵原子或 院基取代；苯甲基，其任意經多達5個鹵原子或烷 基取代於苯環上；或如下所示之基圄： —(CH2) P — X 本紙張尺A边用中β ffl家搵準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -10 - A 6 J) 6 198723 五、發明説明（8 ) 其中，P示◦或1;X示吡啶基，呋喃基或如下所示之基 團：
CH3 式中，Y示硫或氣原子； 本案亦提供有用之中間體和製備通式I化合物及其中 間體之方法。 在以上通式I所示化合物之定義中，Ci-e烷基像指 直鏈或支鐽之烷基，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基， 正丁基，正戊基，正己基，3—甲基戊基，等烷基；經多 達5個鹵原子或C卜6烷基取代之苯基係指諸如下列之基 圃：2, 3, 4, 5, 6 —六氣苯基，2 —氣一 3 —甲基 苯基，2—乙基一3_甲基苯基，4一甲基苯基，4一溴 一3-氣一5_甲基苯基，4一第三丁基苯基，3, 5— 二氮苯基；含有多達1個硫原子，1個氧原子或4個氮原 子之5—原子芳香族雜環僳指諸如瞎噍基，呋喃基，吡咯 基，眯唑基，吡唑基，_唑基，異睡唑基，噁唑基，異噁 挫基，三唑基，睡二唑基，噁二唑基，四唑基，睡三唑基 ，噁三唑基，等基園；含有多達4個氮原子之6—原子芳 香族雜環係指諸如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，瞜 嗪基，四嗪基等之芳香族基團；鹵原子係指碘，氛，氟或 漠原子。 本紙張尺度逍用中國Η家楳準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂- .線， 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 11 - 經濟部中央標準局貝工消"合作社印製 198^23 Λ 6 __Π6__ 五、發明説明（9 ) 如本中所用之''無毒性藥學上可接受之鹽類"意欲包 括無毒性酸和鹼鹽，以及兩性離子鹽類。含鹸之鹽類意欲 包括無機金屬鹽，諸如納，鉀，鈣和鎂，銨鹽，以及含無 毒性胺類之鹽，諸如三烷胺，吡啶，皮可啉，二苯甲胺， 乙醇胺，Ν_甲基嗎福啉及其他已用以形成羧酸鹽之胺類 。含酸之鹽顧意欲包括無機酸鹽，其諸如氫氯酸鹽，氫溴 酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，等，以及有機酸鹽， 諸如甲酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，檸樺酸酸，琥珀酸鹽， 抗壊血酸鹽，乳酸鹽，富馬酸鹽及酒石酸鹽，其己被用於 形成驗性胺類之鹽。 生理上可水解之酯類可藉由在體内水解産生抗菌薄I之 前驅藥。因為在很多情況下，它們主要在消化海之影響下 水解而宜由經口投服。當酯類本身僳為活性的或者水解作 用發生於血液中之情況下可使用非經腸之投服。通式I化 合物之生理上可水解酯類之實例包括烷酯，苯甲酯 ,4_甲氣基苯甲酯，茹滿酯，某酯，甲氧基甲酯， 烷醛氧基（Ci-6 )烷酯，例如，乙醛氧基甲酯， 戊醯氣基甲酯或丙醯氣基甲酯；C 烷氧羰基氣基（C 2-6 )烷酯；例如，甲氧羰基氧基甲酯或乙氣羰基氧基甲 酯，甘氨醯氧基甲酯，苯基甘氨醯氧基甲酯，（5—甲基 —2 —合氧基一1, 3 —二嚼茂嫌—4 —基）甲醋及其他 盤尼西林和頭穿孢素技藝中已知和使用之生理上可水解酯 類。前述酯類傜由此藝中已知之傳統技術製成。 本發明化合物具有幾値不對稱碩原子，因而存在幾種 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度边用中B Η家搵準(CNS)甲4規格(210父297公釐) —12 — 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 198^23 \ β _Π_6_ 五、發明説明（10) 立體化學形態。本發明包括異構體之混合物及各別之立體 異構物。通式I之最理想化合物具有4 R , 5 S , 6 S組 態於1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚烷環結構上。此外， 3 —取代基可包含不對稱碩原子和/或亞磺醯基，其具有 R或S組態。本發明意欲包括3-取代基之R和S異構髏 ，例如以下取代基之R和S異構髏： 3 —〔〔〔（對一氯苯基）亞磺醛〕甲基〕硫代〕， 3 —〔〔〔（吡啶一 3 —基）甲基〕亞磺醯〕甲基〕硫代 ], 3 —〔〔（甲基亞磺醯）甲基〕硫代〕以及 3 —〔〔1一 （甲硫基）乙基〕硫代〕。 通式I之新穎碩代硫青黴素核烯衍生物或其藥學上可 接受之鹽類係為對抗各種格菌氏-陽性扣格蘭氏一陰性細 菌之有效抗菌劑而其可被用為，例如.促進成長之動物餵 料添加劑，食品之防腐繭，工業用殺菌Λ,例如，在以水 為底質之油漆和紙磨機之自水中用以抑制有害細菌成長用 殺菌劑以及消滅或抑制製藥和牙醫儀器上之有害細菌成長 用之消毒劑。但是，它們尤可用於治療人類和其他動物之 因格菌氏一陽性或格蘭氏一陰性细菌引起的疾病。 本發明之藥學活性化合物可單獨使用或被諝製成含有 碳代硫青徽素核烯活性成份以及藥學上可接受載體或稀釋 劑之藥學組成物。前述化合物可由各種方式投服；主要令 人感興趣的方式包括：經口，局部或非绖腸投服（靜脈内 或肌内注射）。藥學組成物可為固態，豬如膠囊，片劑， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度边用中a B家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) Λ 6 Β 6
五、發明説明（11) 粉末，等，或為液態，諸如溶液，懸浮液或乳液。注射用 (理想之輸送途徑）組成物可製成在安餌中之單位劑量形 態或受劑量容器中而可包含諸如懸浮劑，安定劑和分散劑 之諏配試劑。組成物可為現成可使用形態或為投服時用適 當載體（諸如無菌水）重新組合之粉末形態。 投服劑量大部份係依所用特定化合物，所調配之特定 組成物，投服途徑，宿主之本質和症狀及所治療之待定位 置及微生物而定。特別理想劑量和投服途徑之選擇保留待 醫護人員決定。但是，通常化合物傜由非經腸或經口方式 ，以約5 — 2 0 0 mg / kg / day之數量投服至哺乳類宿主 。投服通常係以分開劑董進行，例如，每天3—4次。 通式I所示碩代硫青徽素核烯類化合物可由使用烷化 劑V烷化通式IV所示中間體而製成，其係如製程A中所示 製程A (請先閲誚背而之注意事項再蜞寫本育) 裝- 訂- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
r8-s,
hQ 步驟: OH Rl 步駿2
步部 私紙張尺度遍用中B國家楳华規格(210X297公ft) OH Rl
VI OH R1
-14 - Λ 6 13 6 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 五、發明説明（12) 在此一製程中，R7 ，R2，R3和η悉如前所定義 。Μ*為金屬陽離子或Η,理想之金屬陽離子像為銀。當 Μ +示Η時，步驟1可在胺驗之存在下進行；理想之胺鹼 像為三（Ci-6 )烷胺，更理想之_僳為二異丙基乙胺。 在通式V中，Q示離去基，諸如碘基，溴基或氦基。 在通式IV和VI中，R7示傳統羧基保護基。可用於本 發明中之傳統羧基保護基僳為熟悉此藉之士已知者，而且 ，前述基圄宜為若必要時可藉由不顯著破壤分子，其餘部 份之方法移除，例如，藉由化學或酶之水解，用化學邇原 劑在溫和條件下處理，用紫外光照射或催化性氫化。前述 可輕易移除之羧基保護基實例包括諸如Ci-β烷基，2 — 蒹甲基，4一吡啶甲基，苯醛基，丙酮基，2, 2, 2— 三氣乙基，甲矽烷基，諸如三甲基甲矽烷基和第三丁基二 甲基甲矽烷基，苯基，環上經取代之苯基，如，4一氯基 苯基，甲苯基和第三丁基苯基，苯基（C,-6 )烷基，環 上經取代之苯基（C,-e )烷基，例如，苯甲基，4 一甲 氧基苯甲基，4 一硝基苯甲基，（對一硝基苯甲基），2 —硝基苯甲基，二苯甲基和三苯甲基，甲氧基甲基，2, 2, 2 —三氣基乙氧羰基，苯甲氧基甲基，烷醛氧 基（C7-6 )烷基，諸如乙醛氧基甲基，丙醛氧基甲基， C2-6烯基，諸如乙烯基和烯丙基。最有利之羧基保護基 係為苯甲基，4 一硝基苯甲基，2 —硝基苯甲基，2, 4 一二甲氣基苯甲基，4 一甲氧基苯甲基，烯丙基和經取代 稀丙基。其他適當之羧基保護基係掲示於'' Protective (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中a®家«準（CNS)〒4規格(210x297公:¢) -15 - 198723 Λ 6 Π 6 五、發明説明（13) Groups in Organic Synthesis " ， Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981)，第 5章中。 在通式V和VI中，Rs示Ci-e烷基，苯甲基，其任 意經多逹5個鹵原子所取代，Ci-e烷氧基或Ci-e烷基 取代於苯瑗上；苯基，其任意經気基，一 C0NH2或多 高5値鹵原子，C2-6烷基或C』-6烷氧基取代；如下所 示之基固：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 其中，B示可被轉化成一CH2〇H, — CHsNH：?或一 C〇NHNH2之基園，或如下所示之基圃： —(CH^) p— X 其中，P和X悉如上定義。 B基團之相化成所要基團宜在步驟2中和羧基保護基 R7之移除一起進行。例如，當R7為對一硝基苯甲基時 ，則可藉由催化性氫解移除。在氫解期間内可被轉化之 一 CH2〇H, — CH2NHdtI— C〇NHNH2 的最便 利前驅體像分別為一CH2〇C〇2PNB, —CH2N3和 —C0NHNHC02PNB〇 在通式I z和I 〃中R3示Η或鹼鹽之陽離子。例如 ，當R7保護之移除像在鈉或鉀陽離子之存在下進行時， 則R3分別變成鈉或鉀離子。若必要時，硫原子可於步驟 •^ 線· 本紙張尺度逍用中國Β家楳準（CNS)甲4規格(210x297公龙) -16 - Λ 6 Π 6
五、發明説明（14)3中，由此藝中高度發展之技術氧化成亞磺醯基或磺醯基 〇在製程A中，通式IV所示之一般中間體（其中，為Ag +和H)可分別由製程B和C中所示之反應順序製 〇 製稈B
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製
本紙張尺度逍用中國困家槔準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -17 -
五、發明説明（15) 剪稈C 0H R1 OH R1
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在製程B和C中，R2和只3悉如前定義。通式VI化 合物之轉化成通式VI化合物利於使用Ci?PO (OPhh 和D I PEA進行。一 ΟΡΟ (OPh) 2 (其係為離去 基）係以四氫吡喃一 2_基硫醇或TrSH在驗（諸如 DIPEA)之存在下取代。或者，一 OPO (〇Ph)2 基園傜以L i S Η取代。在通式X和IX化合物中之硫一碩 鍵結係以AgN〇3裂解。 以下特定實例說明製程A, B和C中所示之合成步驟。 而不用以限制本發明之範圍。所掲示之方法可經改良以製 備涵括在本發明中，但未詳細掲示之化合物。此外，在某 些不同方式下，製備相同化合物之方法的變化亦為熟悉此 替之士所習知的。 本文中所用之縮寫代號傜為熟悉此藝之士已知之傳統 縮號代號。某些涵括之縮寫代號如下所示： 本紙張尺度边用中8國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- 線. -18 - 198723 Λ 6 η 6 縮號代號 五、發明説明（16) min :分鐘（s ) h :小時（s ) DIPEA :N , N —二異丙基 異丙基乙胺） THF :四氫呋喃 Ph及彡 :苯基 ΤΗΡ :四氫吡喃 PNB :硝基苯甲基 Pd/ C :耙/碩 ether :二乙醚 DMF :二甲基甲酵胺 trityl及Tr :三苯甲基 DMAP :4一二甲胺基吡啶 ps i :磅/平方时 eq . :當量數（s ) Ar :芳基 R . T .及 r t :室溫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 特定體条之說明： 所有溫度當未指定時係為攝氏溫度（υ)。核磁共振 (NMR)光譜特性僳指以相對於四甲基甲矽烷（TMS )參考標準之PPm表示的化學位移（δ)。在質子 NMR光譜中之不同位移的相對面積等於分子中特定官能 本紙尺度边用中《國家«华(CNS)甲4規格(210x297公龙） Λ 6 li 6 五、發明説明（17) 基型態之氫原子。有關多重性之位移本質傜以寬單峰（ bs),寬雙重峰（bd),寛三重峰（pt),寬四重 峰（bq),單重（s),多重（m),二重峰（d), 四重峰（q),三重峰（t),二重之二重峰（dd), 三重之二重峰（dt)和四重之二重峰（dq)。取得 NMR光譜所用之溶則係為DMSO - de , D2〇, CDCJ?3及其他傳統重氫化溶劑。紅外線（I R)光譜 說明僅包括具有官能基辨認值之吸收波數（cm 。 Ce 1 i t e像為 Johns-Manu i 1 1 e Products Corporation 之砂 藻土的註冊商_。 、 實例1 : (4R. FSS. 6S) - 6〔1· (R) —羥乙基]-4 — 甲某一 鋸硫醇某一 7—合氯基一1_氣雜二癀Γ3. 2. 01庠一2 —烯一 2 —甲醇對一硝基荣甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- -線- 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製
方法I 步驟A : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R)-羥乙基〕一4 一甲基一 3 —〔（四氫吡喃一 2 —基）硫代〕一 7 —合氣 基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸 本紙張尺度逍用中B B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) ~ 20 - ^98723 A 6 Π 6 五、發明説明（18) 對一硝基苯甲酯
經濟部中央標準局β工消費合作社印製 在乾燥 CHaCN (300m)M 中之（2R, 4R ,5S, 6S) — 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4 一甲基 一 3, 7 —二合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚院 —2 —甲酸對一硝基苯甲酯（41. 33g, 114· 2 mmoin 冷（冰一MeOH 浴）用 CiPO (Ο 必）2 (27. 4 m i , 131mmoin 和 DIPEA ( 2 4 . 0 m ί , 137mmoi2)逐滴處理。攪拌混合物 3 ◦分鐘以使磷酸烯醇酯形成，共再以四氫呋喃一2 —基 硫醚（1 5 m 又，1.3 7mmoin 和 DIPEA (25 m5，143mmo)M逐滴處理。再攪拌混合物1. 5 小時（一 5*0〜0¾),再用更多之硫醇（3. 7mi2, 34mm〇i)和 DIPEA (6mJ2, 3 4 m m o j?) 處理，再留置於一 20*C下18小時。用冰冷H2〇 ( 600m5)稀釋並以 EtOAc (3X400miM 萃 取。綜合乙酸乙酯萃取液，用冷的1N HCi (400 min ,冷的H2〇 (400min ,冷的1M含水 N a H C 0 3 (40〇miM ,冷的食鹽水（400mi )洗滌，乾燥（Mg S〇4 ),再以天然活性碩處理。溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 本紙尺度逍用中a Η家標华(CNS)甲4規格(210父297公龙) -21 - ^.98723 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製 五、發明説明（19) 劑 蒸 發 後所得之 殘 餘 物用 Ε t 〇 A c ( 7 〇 m ) 和石油 醚 ( 7 5 0 m ) 稀 釋而使 標 題 物 質 沉 澱 出 0 重 複 二 次此 一 方法而得純粹所 要 物質 ( 5 4 • 3 s 9 1 〇 0 96) 〇 I R (C Η 2C l 2 ) V m a X # • 3 6 0 〇 一 3 4 0 0 ( 0 Η ) t 1 7 7 0 和 17 1 5 c m -i ( c = 0 ) 2Η N M R (C D C 1 3 200MHz) δ • • 8 2 2 9 8 • 1 5 (2 Η m f P N B — Η ) 9 7 6 7 — 7 « 6 (2 Η t m > P N B — H ) 9 5 5 » 5 ♦ 4 5 t 5 . 2 5 ， 5 • 1 7 ( 2 Η » A B q 9 J = 1 4 Η z t C Η 2 - -Ρ Ν Β ) 9 4 3 — 4 • 2 ( 1 Η , m t H — 1 ，） t 4 2 ( 1 Η 9 d d ,J = 2 * 7 H z 9 J = 6 - 2 Hz 9 Η — 5 ) f 4 1 5 — 3 • 9 ( 1 Η 9 m $ H — 2 T Η Ρ ) 9 3 7 5 — 3 « 4 ( 3 Η 負 m $ H — 4 和 C Η 2 0 ) t 3 〇 5 ( 1 H 9 d d , J = 2 • 7 H z 9 Η — 6 ) f 2 〇 — 1 • 5 (7 Η , m 3 0 H $ (C H 2 ) 3 ) f 1 3 7 (3 H 9 d ,J = 6 • 3 H z 1 C Η 3 ) > 1 2 9 P Ρ m ( 3 Η , d 9 J = 7 3 H ζ * C H 3 ) Ο 步驟Β :(4R，5S, 6S) - 6-〔l’（R)-羥乙基〕一4 一甲基一3_銀硫醇基—7 —合氧基_1—氮雜二環〔3 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. -22 - 198723 Λ 6 Π 6 五、發明説明（20) ,2. 0〕庚一 2 —烯—2 —甲酸對一硝基苯甲酯 0Η r μ
OH c. w
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在乾燥 CH3CN(250mJn 中之（4R, 5S， 6S) —6 —〔1，（R) —羥乙基〕一 4 一甲基一3 —〔 (四氫吡喃一 2 —基）硫代〕一 7 —合氧基一1_氮雜二 琛〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯 (52. 7g，114mmoi?)之冷（冰浴）溶液用 Me〇H (250miM 和吡啶（13. 8mi2, 17 1 mmoiM 中之 AgN〇3 (29. 3 g , 171 mmoj?)冷溶液處理。所得混合物經攪拌30分鐘後， 傾入遽烈攪拌之冰水（500mi2)中。過濾固體並用冷 的112〇(50〇111$)碾磨。再由過濾收集此一固體，用 冷水（500miM ,乙醚（2x500min洗滌，再 乾燥而得固態標題物質（55g, 99. 5%)。 IR (Nujol) v ma X ： 3700 — 3200 (OH ),1775, 1670 (C = 0)和 1520cm …（ N 〇 2) 〇 方法I : 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公；¢) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 - 198723 Λ 6 Π 6 五、發明説明（21) 步驟A ： (4R，5S, 6S) — 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4 —甲基一 3 —〔（三苯甲基）硫代〕_7_合氧基一 1一 氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基 苯甲酯
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局具工消费合作社印製 在 DMF (50min 中之（4R, 5S, 6S) — 3 —二苯氧基亞磷醛氧基一 6—〔l’（R) —羥乙基〕一 4一甲基一7_合氧基一1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚 _2 —烯_2_甲酸對一硝基苯甲酯之冷（冰浴）溶液用 TrSH (7. 96g, 28. 8mmo5)及逐滴用 DIPEA (5. Ιπιβ, 29. Ommoin 處理並攪 伴30分鐘。移除冰浴，再攪拌混合物48小時，其後， 用冰水（5〇m$)稀釋。含水混合物用EtOAc/乙 酿之1/1混合物（4X20miM萃取。綜合有機層， 用冷的H2〇(3x5〇miM洗滌並加以乾燥（ MgS〇4)。譲殘餘物通過矽膠墊（125g氧化矽； 先用CH2Cj2，再依序用5%, 10%和15% EtOAc/CH2CJ?2洗提）而得標題物質（1. 15 g , 1 9 % ) 〇 IR (CH2CI2) v ma, ：3600, 3300 -5 - 線. 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公茇) -24 - 198723 Λ 6 η 6 五、發明説明（22) ( 〇 Η ) 1 7 7 5 9 1 7 3 〇 ( C = 〇 ) 和 1 5 2 C m -1 ( Ν 0 2 ) ， 1 Η Ν Μ R (C D C 1 3 2 0 0 MHz) δ 8 • 2 7 一 8 • 0 2 ( 2 H t m 9 P N B 一 H ) * 7 * 6 0 — 7 • 4 ( 2 H 9 m 9 P N B 一 H ) » 7 • 4 — 7 -· 1 ( 1 5 H 9 m t t Γ i ty 1 H ) 9 5 • 5 2 » 5 • 3 5 $ 5 • 1 8 t 5 • 〇 0 (2 H， A Β q 9 j = 1 3 « 8 H z C H 2 ) > 4 * 2 5 — 3 • 9 ( 1 H 9 m t H — 1 ，） 9 3 • 5 7 ( 1 Η f d d 9 J = 2 • 5 H z J = 8 • 9 Η ζ * H — 5 ) f 3 * 0 7 ( 1 Η 9 d d * J = 2 • 5 H z > J = 7 • 2 Η ζ t H — 6 ) t 2 * 7 — 2 ♦ 2 5 ( 1 H * m f H — 4 ) f 1 * 7 〇 ( 1 Η 9 b s 9 0 H ) 9 1 • 2 6 (3 Η t d 9 J = 6 • 2 H z > c H 3 ) 9 〇 • 9 8 Ρ Ρ m ( 3 H 1 d 9 J = 7 • 1 H z 9 C H ο (請先閲讀背面之注意事項再堪寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 步驟Β : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一4 —甲基_ 3 —銀硫醇基一 7 —合氧基一1—氮雜二環〔3 .2. 0〕庚一2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯 本紙张尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公;!I：) -25 - 198723 Λ 6 Η 6 五、發明説明（23)
經濟部中央標準局货工消费合作社印驳 在無水 CHaCN (5min 中之（4R, 5S， 6S) - 6_〔l’（R) —翔乙基〕一4 -甲基一 3 —〔 (三苯甲基）硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2_烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（842 mg, 1. 36mmoiM冷（冰浴）溶液逐滴用MeOH (5miM 中之 AgNOa ( 3 4 5 mg , 2 . 0 3 mmoi?)和 Dtt 陡（0♦ 16mi?， 2. 03mm〇i) 處理。加完之後，在51C下攪拌混合物1. 5小時，再用 冷Η 20 ( Γ Ό mi)稀釋且再攪拌5分鐘以上。過濾收 集固體，用冷H2〇 (2x20miM ,乙醚（2X20 m艾）洗滌，再於高度真空下乾燥而得標題物質（604 呢，9 2 %),淡棕色固髅。 IR (Nujol) v max :3650-3200 (OH )，1760, 1670 (C = 〇)和 1520cm-2 ( N 0 2) 〇 賁例2 : (4R. 5S. 6S) — 6 - ri’（R)—羥乙基]一4 一甲基一3 —銀硫醇基一 7_合氩基一 1—氣雜二環f3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 線· 本紙張尺度逍用中a國家榣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) -26 - 198723 Λ 6 Π 6 0Η r u
步驟A : (4R, 5S，6S) —〔1，（R) 一 羥乙基〕_4_ 甲 基_3一〔（四氫吡喃一 2 —基）硫代〕一 7 —合氣基一 1一氮雜二環〔3. 2. 〇〕庚一 2 —嫌一 2 —甲酸嫌丙
CHjCN (2〇Omi2)中之（2R， 4R， 5S (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局β工消#合作社印製 ，6S) — 6 — 〔l'(R)—羥乙基〕—4 一 甲基一 3， 7 —二合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚烷一 2 — 甲酸烯丙酯（13. 6g，50. SmmoiH冷（冰一 MeOH 浴）逐滴用 C^PD(〇0)2 (11. 8 m 5 ,5 7. 1 m m o ) , DIPEA (10. 3mi. 58. 7mmo)M和撤量DMAP (15mg)處理並於 一 1 Οΐ：〜Ot：下攪拌1小時。所得磷酸烯醇酯溶液用氛 本紙張尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公法) -27 - 198723 Λ 6 _____η 6__ 五、發明説明（25)
氣沖碟並依序地用CH^CN (25min中之四氫吡喃 —2 —基硫醇（6. 6g，56mm〇jn *DIPEA (10. 7mi’ 61. Ommop)逐滴處理。在 5*0 下提伴混合物1小時，再於約22¾下攪拌2〇小時。用 冰浴冷卻混合物，用另外的ch3cn (5min中之硫 醇（1. 5.g, 12. 和 DIPEA ( 2. 28mi?，13. OmmoiM 處理，再於 22ΐ:下 提拌8小時，再於5 «Ο下攪拌18小時。混合物用冰冷 Η2Ο (250mi?)稀釋並用 Et〇Ac 萃取（3x2 OOmiH。綜合乙酸乙酯萃取液，用冷的〇. 5N含水 H C J2 (ix200mi?)，水（lX200m)2), 0. 5M含水NaHC〇3 (lX2〇〇mi),水（1 x200mJM ,食鹽水（200min洗滌，再加以乾 燥（MgSCU )。讓殘餘物通過矽膠墊（200g氣化 矽；先用洗提，再依序用2%, 5%, 10% 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 和25%EtOAc/CH2C52洗提）而得標題物質（ 13. 9 g , 75¾),(帶有少許磷酸烯醇酯），其係 為非對異立體異構物之混合體。 1 R ( neat) 1/ …：360 ◦- 3200 (0H) ，1770 和 1720cm-i(C = 0); 2 H NMR (CDCla，200ΜΗζ) δ: 6. 1—5. 7 (1H， m， vinylic Η)， 5，5 — 5. 1 (2H，m，vinylic H)， 4. 9-4. 5 (2H, m, CH-vinyl), 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210X297公犮） -28 - Λ 6 Π 6 198723 五、發明説明（26) 4. 3— 4. 9 (4H, m, Η— 1·, Η — 5， Τ Η Ρ - Η 2 , 6 ), 3 . 7-3.4 ( 2 Η , m , Τ Η Ρ - Η 6 , Η - 4 )， 3.3-3.2(lH,m，H-6)， 2 — 1 . 5 ( 7 Η , 1 m > (CH2) 3 和 〇Η)， 1. 3 — 1 . 1 ρ ρ m ( 6 Η , m , C Η 3 ) 〇 步驟Β : (4R，5S，6S) — 6 -〔1，（R) —羥乙基〕一4 一甲基一 3 —銀硫醇基一 7 —合氧基一 1 一氮雜一環〔3 .2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸烯丙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂-
線< 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製
HaO (9mi2)中之 AsN〇3(442ng，2. 6 mmoi2 (溶液用N2沖滌1 ◦分鐘後，再加入乙_ (4 m5)中之妣旋（◦. 〇8mi2, 1. 〇mmo 又）。於 此一正遽烈攪拌之混合物中加入乙醚（3m5)中之（ 4R, 5S，6S) — 6 —〔l’（R)—翔乙基〕一 4 — 甲基一3 —〔（四氫吡喃一2 —基）硫代〕一7_合氧基 一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚—2 —烯一 2 —甲酸嫌 丙酯（190呢，0. 52mmoin溶液，再於黑暗中 本紙張尺度逍用中國®家«準(CNS)甲4規格(210 X 297公龙) -29 - Λ 6 Π 6 198723 五、發明説明（27) 持绩攪拌30分鐘以上。過濾收集沉澱物，用水（1 Ο min ,乙醚（2xi0m5)洗滌，再乾燥而得標題物 質（186mg, 92%),棕色固體。
IR (Nujol) :3700-3200 (OH )，1760 和 167〇cm-2(C = 〇）。 實例3 : (5R, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一 3-銀硫 醇基一7 —合氣基一1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 一烯一甲酸對一硝基苯甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
0H
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 步驟A : (5R, 6S) — 6 —〔l’（R)—羥乙基〕一3 —〔（ 三苯甲基）硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2 .0〕庚一2—烯一2—甲酸對一硝基苯甲酯 0 Η
本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 一 30 - 198723 五、發明説明（28) 在 CHaCN (4〇mJ2)中之（2R, 5R, 6S )—6〔（1，（R) — 1，一羥乙基〕一3, 7 -二合氣 基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚烷一 2 —甲酸對一硝 基苯甲酯（3. 48g, lOmmoP)冷（冰浴）溶液 先用 C)2PD(O0)2 (2. 3 3 m il) , 11. 0 minoi?) » 再用 DIPEA (1. 96mi?， 11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 mmoi)處理並加以攪拌1小時。於所得磷酸烯醇酯溶 液中加入T r S H ( 8 • 3 g t 3 0 m m 〇 ί ),隨之逐 滴加入D I P E A ( 5 • 3 m ，3 0 m m ο ¢)。所得 混合物在約2 2 t：下攪拌2 1小時， 用 E t 0 Ac ( 3 0 0 m il ) 稀釋 t 用 H 2 〇 (4x200m)n ,食鹽 水， 洗滌 * 再加以乾燥 (M g S 0 4 ) 〇 讓殘餘物通過矽 膠墊 ( 1 2 5 s 矽膠 » 用 c H 2C 5 2 至 E t Ο A c洗提） 而得標題物質 ( 4 « 8 7 g t 8 0 %) 〇 I R ( C H 2C 1 2 ) V m a X :3 6 0 〇 ( OH), 17 7 0 $ 1 7 2 0 ( C = 〇 ) 和1 5 2 〇 C m (N 〇 2) ； 2 Η N M R (C D C ] 3 9 8 0 Μ H z ) δ ： 8 . 2 8 一 8 ♦ 0 2 (2 H » m ，P N B 一 Η ), 7 . 7 7 — 7 ♦ 5 1 ( 2 H 9 m ，P N B — Η ), 7 . 4 6 — 7 * 2 3 ( 1 5 H $ m , a roma t ic H ), 5 . 6 3 $ 5 • 4 5 > 5 • 2 9 ,5 * 1 1 ( 2 H , A B q 9 J = 1 4 H Z » C H 2 P N B ) 4 一 3 5 ( 2 H t m $ H — 1 ’和H — 5 ) f 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210父297公茇） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 装· 訂- 線. -31 - Λ 6 I? 6 五、發明説明（ 2 . 8 4 ( 1 Η 9 d d 9 J = 2 .5 H z J = 7 • 0 Η 2 t H — 6 ) t 2 . 7 1 % 2 • 5 9 * 2 * 4 8 ,2 • 3 6 , 2 • 1 9 2 . 0 7 9 1 • 9 6 1 1 • 8 4 (2 H $ m , C H 2 ) 1 . 5 ( 1 Η > b s 1 〇 H ) 9 1 . 2 5 Ρ Ρ m ( 3 H t d » J =6 • 3 Hz f C H 3 ) J98723 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 步驟Β : (5R, 6S) — 6 —〔l’（R) —淫乙基〕一3 —銀硫 醇基_7 —合氧基一 1_氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯_2_甲酸對一硝基苯甲酯 裝. 訂
OH 0 Η
線 經濟部中央標準局Μ工消t合作社印製 在 CHsCN (lm5)中之（5R, 6S) — 6- 〔l'(R)—羥乙基〕一3 —〔（三苯甲基）硫代〕一7 一合氧基一 1一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一 2 一甲酸對硝基苯甲酯（225mg，0. 37ιηπι〇ί)冷 (冰浴）溶液用0. 15Μ之MeOH中的AgN〇3溶 液（2. 7 m ί , 0 . 4 1 m m ο ^ )和吡啶（34w 芡 ,0. 41mmoin處理後，再加以攥拌25分鐘。混 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公犮) -32 - Λ 6 η 6 198723 五、發明説明（3G) 合物用冰冷H2〇 (5m5)稀釋，再過濂移除沉澱物。 固髏以H2〇,乙_ (4xlOmi)洗滌並於高度真空 下乾燥18小時而得標題物質（155mg, 89%),黃 色固體。 I R (Nujol) i/max· 3600 — 3200 (OH), 1775,1 670 (C = 〇)和 1520cm-i (N Ο 〇 實例4 : (5R, 6S) - 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一 3 —〔（ 甲硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3 .2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸鈉或鉀（la) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂
經濟部屮央標準局κχ工消费合作社印製 步驟A ·· (5R，6S) — 6 —〔l.(R) —羥乙基〕一3 —〔〔 (甲硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一1_氮雜二環〔 3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一 2_甲酸對一硝基苯甲酯 本紙張尺度边用中a a家«半(CNS)甲4規格(210x297公龙） —33 - 1987 3 Λ 6 I? 6
五、發明説明（31) 0H
0H
，SWa 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 ( 5 R 9 6 s ) 一 6 一〔 1 .( R ) — 羥 乙 基 ] 一 3 — 銀 硫 醇 基 — 7 一 合 氧 基 — 1 — 氮 雜 二 環 c 3 • 2 • 0 〕庚 — 2 — 烯 一 2 — 甲酸對 — 硝基 苯 甲 酷 ( 4 4 2 mg t 0 • 9 0 〇 m m Ο St ) 之 乙腈 溶液 ( 1 〇 m 9. ) 用 C C Η 2 S C Η 3 (8 7 0 • 9 9 m m o S. ) 處理 並加以攪拌 3 小 時 Ο 混合物再於真空下濃 縮 並通過矽 膠急 驟層析管柱 (2 0 s 氣 化矽， 用 C Η 3C N洗提） 而得標 題 物 質 ( 1 4 0 mg f 3 7 % ) Ο I R ( C H 2 C 1 2 ) V m a X 了 3 6 8 0 t 3 6 0 0 - 3 4 0 〇 ( 〇 H ) 9 1 7 8 0 9 1 7 〇 〇 ( c = 〇 ) 和 1 5 2 5 C m -i ( N 0 2 ) Ο JH N M R (C D C 1 , 9 2 〇 0 M H z ) δ • • 8 • 2 2 — 8 • 1 8 (2 Η， b d f J = 8 • 7 Η Ζ 9 P N B — Η ) 7 * 6 5 9 7 • 6 1 (2 Η , b d f J = 8 • 7 Η Ζ 9 P N B — Η ) 9 5 • 5 3 9 5 • 4 6 9 5 .2 6 9 5 • 1 9 (2 Η i A B q 9 J = 1 3 • 9 Η ζ , C H 2 P N B ) 9 4 3 — 4 1 ( 2 Η 9 m , H — 1 1 和 H 一 5 ) 9 表紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公犮） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂' -34 Λ 6 η 6 五、發明説明（32) 3 * 9 3 ,3 » 8 5 5 9 3 • 8 4 6 t 3 • 7 7 6 (2 : 9 A B q ,J = 1 4 * 〇 H z » S C H 2 \ S ) t 3 • 5 2 ,3 • 4 7 » 3 • 4 3 9 3 • 3 8 t 3 • 2 8 , 3 • 2 4 ,3 • 2 0 9 3 • 1 5 ( 2 H t m 9 C H 2 — 4 ) » 3 * 2 1 (1 H t d d t J = 2 • 4 H z » J = 6 .7 Η z 9 H 一 6 ) 9 2 • 2 2 (3 H 9 s 1 S C H 3 ) » 1 * 6 7 (1 H » b d t J = 4 * 8 H z t o H ) f 1 3 5 P P m ( 3 H f d * J = 6 2 H z 9 C H 3) 198723 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 步驟B : (5R, 6S) — 6 —〔l'(R)—淫乙基〕一3 —〔（ 甲硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一 1—氮雜二環〔3 .2. 0〕庚一2 —烯—2 —甲酸鉀或鈉（la)
OH 〇H
在 THF (25min ，乙醚（25miH 和 0 . 0 5 Μ ρ Η 7 . 0 NaH2P〇4/NaOH 或 ΚΗ2Ρ〇4/ΚΟΗ 缓衝溶液（25miM 中之（5R, 本紙張尺度边用中國國家標準(CHS)甲4規格(210X297公没） 35 - Λ 6 η 6 198723 五、發明説明（33) 6S) — 6 —〔l’（R) -羥乙基〕一 3 —〔〔（甲硫基 )甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1一氮雜二璟〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（300呢， 0· 70〇mm〇jn 之溶液在 45ps i H2 及 15 〜201C下，用1 0% Pd/C催化劑進行氫解。濾除 催化劑並用H2〇 (5m)M洗滌。有機層用PH7. ◦ 缓衝液（2Xmi?)萃取。綜合含水部份，用乙醚（2X 20m5)洗滌並通過逆相Cu 以BondaPak管柱（3 0 S,逆相CIS wBondaPak管柱物質，先用H2〇，再用2 % CH3CN/H2〇洗提）而得標題物質（1 80呢， 7 8 %),白中帶黃色固體。 Η 2 0 U V λ 302(8,900); max (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製
Tl/2=2〇h (pH7. 4)； I R (Nu j ο l) V m a x • • 3 6 0 0 — 3 2 0 0 ( OH) 9 1 7 5 0和1 5 9 0 c m -1 ( C = 0 ) 0 ^ Η N M R (D 2 0 f 2 0 0 M H z ) δ • • 4 • 3 — 4 . 1 7 (2 H t m H — 1 t 和 H 一 5 ), 4 • 0 5 ,3 . 9 8 , 3 • 9 4 t 3 • 8 7 (2 H > A B q 9 J = 1 3 .7 H 2 f S C H 2 ! S ) 9 3 • 4 6 ,3 . 4 0 , 3 • 3 7 • 3 « 3 3 • 3 • 2 7 . 3 2 3 .3 . 1 9 . 3 • 1 4 ( 2 H 1 m f C H 2 — 4 本紙張尺度逍用中®國家標準(CNS)甲4規格(210x297公逑） -36 ~
Qfi723 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（34) 3 . 4 2 ( 1 Η ，d d ，J =2 . 6 Hz, J = 5 • 9 Η 2 .H 一 6 ) f 2 . 2 3 ( 3 Η ,s * SC H a), 1 . 2 9 Ρ Ρ m (3 H ,d ,J = 6 .4 H z， 〇 實例5 : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R)—羥乙基〕一 4 一甲基一3 — 〔〔（甲硫基）甲基〕硫代〕_7—合氣基 一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —稀一 2 —甲酸鈉 或鉀（I b )
C〇2K (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 步驟A : (4R, 5S, 6S) - 6 —〔l'(R)—羥乙基〕一4 一甲基一3 —〔〔（甲硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氣基 一 1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一2 —甲酸對 一硝基苯甲酯 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公没) -37 - 198723 Λ 6 I? 6 五、發明説明（35)
經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 在 DMF (40mi2)中之（4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R) —翔乙基〕一 4 一甲基_3 —銀硫醇基一 7—合氧基一1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2—烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（4. 85g, 10. 0 mmoiM冷（冰浴）溶液用DMF (5min中之碘甲 基甲基硫化物（1. 〇4m)?, 12. 5mmo)M和 Lil (2. 0g, 15mmojn缓缓地處理。混合物 在5t：下攪拌1小時，用冰水（100mP)和冷的 EtOAc (lOOmi?)稀釋及經由Celite墊過濾。該 熱用EtOAc (4xi〇〇mjn洗滌並分離二溶液層 。水層再用EtOAc (2X50mi)萃取。綜合有機 靥，依序用冷水（2xi50miM ,冷的0. 1N含水 H C ( 1 5 0 m )，水（150min · 0· 1M 含 τΚ N a H C Ο 3 ( 1 5 0 m 5 )，水（150mi2)和食 鹽水洗滌並加以乾燥（Mg S〇4 )。將殘餘物載於矽謬 塾（35g)上並依序用下列溶劑（冰冷於Ot：下）洗提 :先用 CH2C$2,再用 5，10% 和 2〇%Et〇Ac /CH2Ci22。在此一純化步驟之後，得到2. 4g ( 5 5 %)檫題物質。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -5 · -線< 本紙張尺度边用中ffl困家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) —38 - Λ 6 13 6 五、發明説明?6 )IR (CH2C12) v m a, :3680-3600 ( Ο Η ) , 1 7 7 5, 1 7 1 0 (C = 0)和 1525 cm_i (Ν〇2)；2 H NMR (CDCla, 200ΜΗζ) δ: 經濟部屮央標準局Μ工消費合作社卬製 8 • 2 3 — 8 • 1 8 ( 2 H t m t P N B 一 H ) 9 7 * 6 7 一 7 • 6 2 (2 H 9 b d 9 J = 7 * 7 H 2 9 Ρ Ν Β — Η ) > 5 ♦ 5 4 » 5 • 4 7 9 5 • 2 3 t 5 • 1 8 (2 H » A Β q t J = 1 2 • 8 H z 1 C H 2 ) 1 4 « 2 6 ( 1 Η * d d 9 J = 2 * 6 H z 9 J = 9 • 2 Η ζ 9 Η 一 5 ) 4 * 3 2 一 4 • 1 9 ( 1 H » m 9 H — 1 ') » 4 • 0 2 9 3 • 9 5 t 3 ♦ 7 8 t 3 • 7 1 ( 2 H A Β q 1 J = 1 3 « 7 H z t C H 2 ) 9 3 * 6 3 — 3 • 4 7 ( 1 H m » H — 4 ) » 3 * 2 6 ( 1 Η 9 d d f J = 2 * 6 H z t J — 7 • 8 Η Ζ 9 Η 一 6 ) » 2 • 2 1 (3 Η f s 9 c H 3 ) 9 1 • 3 5 7 ( 3 Η t d > J = 6 * 3 H z t C H 3 ) 9 1 2 6 Ρ Ρ m ( 3 H * d J =： 7 3 H z 9 C H 3 ) Ο 步驟B : (4R, 5S, 6S) - 6-〔l’（R)—羥乙基〕一4 各紙張尺度通用中國困家標準（CNS)甲4規格（210X297公澄） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 39 _
1987^3 五、發明説明（37) 一甲基一3 — 〔〔（甲硫基）甲基〕硫代〕一7—合氧基 一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸納 (lb')
在 THF ( 7 0 m i?)中之（4R, 5S, 6S)— 6 —〔1*(R) _經乙基〕一 4 —甲基一3 — 〔〔（甲硫 基）甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2 .0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（6. 00 g , 13. 7mmoin 溶液和◦. 1M N a Η 2 P 0 4 /NaOH pH7. 0 缓衝溶液（255m5, 25.5mmoin 在 10% Pd/C 催化劑（6g) 上，在45 — 50ps i及室溫（約22¾)下氫解 3. 5小時。濾除催化劑並用0.1M磷酸鹽pH7. 0 缓衝溶液（2X1 5m5)洗滌。分離二溶液層而有機層 用PH7. 0缓衝溶液（2Χΐ5ιηβ)萃取。綜合水層 ,用乙醚（3Xl〇〇min洗滌且讓其通過Partisil逆 相管柱（275g partisil逆相物質，先用H2O，再用 1 0 % CH3CN/H2〇洗提）而得標題物質（ 3 . 3 7 g , 7 6 %)，白色固體。 本紙張尺度通用中國B家標準（CNS)甲4規格（210父297公茇） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ -5 - 線· 經濟部中央標準局貝工消t合作杜印製 -40 - 198723 Η 2〇 A 6 Η 6 五、發明説明（38) u V λ 3 0 4 ( 1 〇 2 〇 8 ) 9 m a X I R (Nu j 〇 1) V m a x • 1 7 4 0 和 1 5 8 0 c m -i ( C = 0 )； 7H N M R (D 2 0 $ 2 0 0 M H z ) δ • • 4 • 3 2 -4 . 1 9 ( 1 H » m 9 H — 1 .) * 4 • 2 2 (1 H » d d t J = 2 * 5 H z 9 J = 9 . 2 Η Z H -5 ) 9 4 * 1 1 ,4 . 0 4 1 3 • 8 7 t 3 • 8 1 ( 2 H , A B q > J = 1 3 • 7 H 2 9 S c H 2 S ) » 3 * 6 一 3 . 4 8 ( 1 H t m 9 H — 4 ) t 3 * 4 4 (1 H t d d t j = 2 • 6 H 2 f J = 6 . 2 Η z 9 H —6 ) 1 2 * 2 2 (3 H » s t C H 3 ) ， 1 • 3 0 (3 H t d 9 J = 6 * 4 H z t c H 3 ) 和 1 2 1 ppm ( 3 H f d J = 7 3 H z 9 C H 3 ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局兵工消t合作社印M 步驟A : (4R, 5S, 6S) — 6 -〔l’（R)—羥乙基〕一 4 —甲基一 3 —〔〔（甲硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氣基 一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —稀一 2 —甲酸稀 丙酯 本紙張尺度边用中® S家標準（CNS)甲4規格（210X297公犮） -41 - ^98^¾3 Λ 6 ____Β_6 五、發明説明严）
經濟部屮央標準局员工消费合作社卬11 在 Me〇H (1ιη)Π 中之（4R, 5S, 6S)-6 —〔1*(R) —經乙基〕一4 一甲基一3 —〔（四氫耻 喃_2 -基）硫代〕一 7_合氣基一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸烯丙酯（l〇4mg, 0. 280mmoi?)冷（冰一 MeOH浴）溶液逐滴用 MeOH (3mJM 中之 AgN〇3 ( 1 4 5 mg , 0. 85mmo)2)溶液及 Dtt 晚（0. 045mi2, 0. 560mmoin處理並於一15t：下檯拌5分鐘。 加入乙醎（15m)2)以沉澱出所形成之銀鹽。傾析溶劑 而固體用乙醚（2X1 Omi)碾磨。銀鹽再於真空下乾 燥且溶入CH3CN (2min中。乙睛溶液冷卻至 -20¾ (冰一MeOH 浴）並以 Ci2CH2SCH3( 0. 10mi?，1. 2mmoiM處理。所得混合物在 —15¾至0Ϊ：下攪拌1小時，通過矽膠墊（2. 5g氧 化矽，用EtOAc洗提）並濃縮而得殘餘物，其施加於 製備级 TLC 片上（用 CH2Ci?2/Et0Ac : 1/1 洗提）。分離出低産率之標題物質，油狀物。 IR (neat) V …：3600-3300 (0H), 1770 和 171〇cm-』（C = 0)； 各紙張尺度通用中a B家橾準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装· 訂- 線· -42 - 經濟部屮央標準局员工消費合作社卬吸 A 6 B 6 五、發明説明θ) ^ Η Ν Μ R (C D C ： l 3 * 2 〇 〇 M H z ) δ • 6 • 0 2 一 5 • 8 4 ( 1 H t m 9 v i ny 1 i c - -H ) t 5 • 4 7 一 5 • 2 〇 (2 H t m » V i ny 1 i c - -H ) 9 4 • 8 7 — 4 * 6 1 ( 2 H t m 9 C H 2 - -V i ny 1 ) 9 4 • 3 — 4 • 1 5 ( 1 H 9 m > H — 1 ，） t 4 • 2 1 (1 Η » d d 9 J = 2 • 4 H z * J — 8 • 8 H Z t Η — 5 ) 3 « 9 9 $ 3 « 9 2 t 3 • 7 6 > 3 • 6 9 (2 H t A Β q t J = 1 3 • 7 H z f S C H 2 S ) 9 3 * 6 — 3 • 4 ( 1 H 9 m 9 H — 4 ) * 3 ♦ 2 2 5 ( 1 Η * d d * J = 2 • 4 H z ，J = 6 * 9 Η ζ 9 Η — 6 ) t 2 • 2 1 (3 Η t S 負 S c H 3 ) 9 1 • 3 3 5 ( 3 Η 9 d f J = 6 • 2 H z » C H 3 ) * 1 2 4 Ρ Ρ m ( 3 H 9 d f J = 7 3 H z , C H 3 ) ο 步驟Β : (4R，5S，6S) — 6 -〔l’（R) —羥乙基〕一4 —甲基一3 —〔〔（甲硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氧基 —1 一氮雜二璟〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸鉀 (I b ") 各紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- -43 - Λ 6 13 6 198723 五、發明説明（51 )
由（4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基 〕一 4 一甲基一 3 —〔（四氫吡喃一 2 —基）硫代〕一 7 一合氣基一 1 一氮雜二環〔3· 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 一甲酸烯丙酯（2. 0g, 5. 45mmoiM製得之銀 鹽如上所述地用理而得（4R, 5S ，6S) — 6_〔l'(R) —翔乙基〕一 4 一 甲基一 3_ 〔〔（甲硫基）甲基〕硫代〕—合氧基一1 一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯_2 —甲酸烯丙酯，未加以 分離即將之冷卻至51C (冰浴）並用Pd (P03) 4 ( 381mg, 0. 33mm〇5) * Ρ Φ 3 ( 3 7 2 mg ,
1. 42mmoin 和 EtQAc (20miM 中之乙基 己酸鉀（3. 6g, 19mmoiM溶液處理。所形成之 沉澱物由加入CH3 (20m5)而再度溶解並於室溫（ 約22Ό)下持缠攪拌2小時。混合物用乙醚（50mi2 )溶解並以0.05M PH7.4磷酸鹽缓衝液（3X lOmj?)萃取。鹼性含水萃取液用乙醚（2x25mi )洗滌並通過逆相C 〃管柱（80g逆相物質；管柱先用 H2〇,再用 2%, 5% 和 10% CHaCN/HsO 洗 提）而得不純之標題物質。低壓凍乾此物質而所得粉末再 4紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公藿） "" -44 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部屮央櫺準局员工消費合作社卬製 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明d2) 度於〇28逆相管柱（5〇g Cu物質；管柱先用1^2〇 ，再依序用2%和5%CH3CN/H2〇洗提）純化而得 純的標題物質（135呢，7%)，其物理數據和以上所 述之鈉鹽柑同；純度：99· 94% (HPLC), T i/2 7 5 h ( ρ Η 7 . 4 ) ； Τ 2/2 1 8 . 8 m η (Ρ Η 2 ) 〇 實例6 : (5R, 6S) - 6 —〔l.(R)-羥乙基〕一3 —〔〔 (吡啶一 4 一基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2_烯一 2 —甲酸鉀或納 (I c )
0H
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局员工消費合作社卬製 步驟A : (5R, 6S) — 6_〔1，（R) — 羥乙基〕一3 -〔〔 〔（吡啶_4 一基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1_氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一 硝基苯甲酯 t紙張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4規格(210乂297公埂） ^ -45 - 198723 Λ 6 ϋ 6 五、發明説明（43)
S Ag C0,?N8
OH
經濟部中央標準局兵工消費合作社印11 在 DMF (20miM 中之（5R, 6S) — 6 -〔 l’（R)—羥乙基〕一 3 —銀硫醇基一 7 —合氣基一 1 — 氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基 苯甲酯（2. 5g, 5. 3mmoin冷（冰浴）懸浮液 逐滴用DMF (5ιϊι)Π中之4 一〔（氯甲基）硫代〕吡 啶（1. 〇〇g, 6. 36mmoiM處理，隨後加入 Lil ( 1 . 4 2 g , 10. 6mm〇5)和DIPEA (1. lmiZ, 6· 36mmoJ?)。混合物在約 221C 下攪拌24小時，再用H2〇 (25min和EtOAc 稀釋，再加以過濾。分離二溶液層，水層用EtOAc ( 2x40mi)萃取。綜合有機層，用冰冷H2〇 (5X 和食鹽水（5〇mi2)洗滌並加以乾燥（ Mg S〇4 )。蒸發溶劑後回收之殘餘物用冷（5¾)的 CH2Cj?2/乙醚1/1混合物（25m)M碾磨而得固 態標題化合物，其再用相同溶劑混合物（2X1 0m)2) 洗滌並加以乾燥（1. 47g)。蒸發母液而得之油性殘 餘物施加於裂備级TLCH (用Et〇Ac/CH3CN ,9/1洗提）上亦得到標題物質（總産率1. 56g, 6 0 % ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 表紙張尺度逍用中H a家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 46 — 198723 Λ 6 η 6 五、發明説明 (44) IR (CH2CI2) v …：3600-3100 ( ◦ Η) , 1800, 1690 (C = 〇)和 1520 cm'1 ( Ν Ο 2)； "H NMR (DMSO, 200MHz) δ： 8. 43-8. 39 (2H, m, pyridine-H2 和 H - 6 ), 8 . 2 2 -8 . 1 4 (2 Η , τη , Ρ Ν Β - Η ) 9 7 . 6 7 -7 . 6 3 (2 Η , d , J = 8 . 8 Η ζ , P N B — Η ), 7 . 3 8 -7 . 3 4 (2 Η , m , py r i dine — Η 3和 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 H - 5 ), 5.4 4, 5. 3 7, 5 . 2 8 , 5 . 21 ( 2 H , A B q , J=14. 1 H z , CH2 — PNB)， 5. 0 8 5 (1H, d , J = 5 .〇H‘：. OH)， 4. 72 ( 2 H , S C H 2 S )， 4. 18 ( 1 H , dt, J = 2. 7 H z . J = 9. 8 Hz, H — 5 ), 3. 99-3. 85 ( 1 H , m , H - 1 ')， 3.48 — 3. 3 ( 2 H , m , C H ? - 4 )， 3. 35 ( 1 H , d d , J = 2 . 8Hz, J = 6 . 1 Hz, H - 6 ), 1. 1 2 p p m ( 3 H , d , J 二 6. :)Hz，CHj) 步驟B : 裝- 訂- 線· ‘紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公放) 47 198723 Λ 6 Μ6 五、發明説明（45) (6R，6S) — 6_〔1，（R) —羥乙基〕一3 -〔〔 〔（吡啶一 4 一基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸鉀或 納（I c )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局β工消費合作社印^ 在 THF (40m)n ，乙醚（40miM 和 0. 05M pH7. 0 NaH2PO«/NaOH 或 KH2P〇4/KOH 缓衝溶液（4〇mi. 2. 0 mmo)2)中之（5R, 6S) - 6- 〔l’（R) —羥乙 基〕一3 —〔〔〔（吡啶一 4 一基）硫代〕甲基〕硫代〕 一 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯 一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（750«g. 1. 54 mmoP)溶液在使用10%Pd/C (750呢）催化 劑之40p s i Hz下氫解反應1小時。移除催化劑並 用H,0 (5m)M洗滌。濾液用乙醚（50mjn洗滌 ，而有機層用H2〇 (2X5min萃取。綜合水層，用 乙醚洗滌（2 X 5 0 m ，再讓其通過C η ti Bonda- Pak逆相管柱（40g逆相，先用HzUofc提，再依序用5 %, 10%和15%CH3CN/H2〇洗提）而得標題物 質（217mg, 37%);純度 97. 9% (由 HPLC 各紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -~ 198723_Be 五、發明説明（46) 檢視）；Ti/2 15 小時（PH7.4)。 Η 2 0 U V λ 300(13250),270(12,000) max I R (Nu j ο 1) V m a x • • 3 6 0 0 一 3 2 0 0 (〇H ) f 1 7 5 0和 1 6 9 0 c m -2 ( C 一 0 ) 2 Η Ν Μ R (D 2 0 » 2 0 0 M H 2 ) δ ： 8 « 3 7 一 8 • 3 3 ( 2 H $ m 9 py r i d i ne H - -2和 Η — 6 ) f 7 4 1 -7 • 3 8 ( 2 H » m f py r i d i ng H - -3和 Η — 5 ) 4 • 5 5 ,4 * 8 1 9 4 • 4 7 7 f 4 • 4 1 ( 2 Η , A Β q 9 J =1 4 • 1 H z » S C H 2 S ) f 4 • 2 9 -4 * 1 6 ( 1 H s m 9 H — 1 ，） $ 4 * 2 0 (1 Η f d t 9 J — 2 • 5 H z f J = 6 . 7 Η ζ $ Η — 5 ) » 3 • 4 0 (1 Η 9 d d t J = 2 • 5 H z 9 J = 8 . 0 Η ζ > Η 一 6 ) $ 3 « 4 6 ,3 « 3 8 t 3 • 3 3 9 3 • 2 9 ,3 .2 5 » 3 • 2 1 ,3 « 1 7 (2 H 1 m f C H 2 -4 ), 1 # 2 8 P P m ( 3 H ♦ d 9 J = 6 4 H z , C Η 3) ο 經濟部中央標準局貝工消费合作社印災 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例7 : 各紙張尺度逍用中8 Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公；g：) ^ -49 - Λ 6 Β 6
C0〇K/Na 198723 五、發明説明 (4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕_4 一甲基一〔〔（苯硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 〇〕庚一2—烯一2—甲酸鉀或銷 (Id)
OH
(4R, 5S, 6S) — 6 -〔1，（R) -羥乙基〕一 4 一甲基一 3 —〔〔（苯硫基）甲基〕硫代〕一7_合«基 一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對 一硝基苯甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局β工消费合作社印览
在 CH3CN (25miH 中之（4R, 5S, 6S )一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一甲基一 3 —銀硫醇 基一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 烯_2 —甲酸對一硝基苯甲酯（760mg, 1. 57 minoj?)冷（冰浴）溶液用氯甲基苯基硫化物（ 0. 255mj2, 1. 9mmoin處理並攪拌3 0分鐘 ‘紙張尺度遑用中a B家標準(CNS)甲4規格(210x297公婕) 7" 198723 Λ 6 Η 6 五、發明説明#) 。重複加入二次氣甲基苯基硫化物（0. 5mi?, 3. 8 rnmoiM ,在每次加完之後隨之分別癀拌30和45分 鐘。讓冷的混合物通過矽腠墊（5 g)並用冷的 EtOAc (20mJ2)洗滌該墊。濾液用EtOAc ( 50miM稀釋，用冰冷之Ο. 05M pH7. 4含水 磷酸鹽缓衝液（2X50m)2),水（lx50m)M和 食鹽水（50m)n洗滌，乾烽（MgS〇4 )及加以濃 縮。讓殘餘物通過矽膠管柱（25 g)並依序用己烷， CH2Ci2/己烷（1/1) , CH2CJ?2, 10% EtOAc/CHsCi^ 和 25% EtOAc/ CH2C;2洗提而得標題物質（300¾. 38%)。 1 R ( C H 3 C 1 2) ν …:3600 ( Ο Η ), 1775, 1710 和 1525cm …（Ν〇 2); 2 H NMR (CDCl^, 200ΜΗζ) δ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 8 • 1 5 一 8 • 1 1 ( 2 H $ m 9 P N B — H ) ί 7 • 5 7 9 7 • 5 3 ( 2 H 9 b d ，J = 8 .7 Hz P Ν Β — Η ) f 7 * 3 9 一 7 * 1 8 ( 5 H f m f 芳族- H ), 5 • 4 6 t 5 • 3 9 f 5 • 1 8 > 5 . 1 1 (2 H , A Β q f J = 1 4 • 8 H z t C H 2 ) 1 4 • 2 4 * 4 ♦ 1 7 9 4 • 1 1 $ 4 . 0 5 (2 H， A Β q 1 J = 1 3 • 4 H 2 t b C H , 6 ) J i 4 ♦ 2 4 — 4 * 1 1 ( 2 H 9 h i d d e n H - - 1 ,和 Η — 5 ) t紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公埂） J ·· ^ 1 — 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明（49) 4 • 0 0 一 3 * 3 2 ( 1 H , m » H 一 4 ) 4 3 • 1 9 5 ( 1 Η t d d ,J = 2 • 6 H z 9 J = 6 . 8 Η Ζ f Η 一 6 ) f 1 * 6 4 — 1 * 6 2 ( 1 H , b d * J == 4 • 5 H z , 0 Η ) * 1 • 2 9 7 .(3 Η t d 9 J = 6 • 2 H z * c H 3 ) $ 1 1 7 Ρ Ρ m ( 3 H t d , J = 1 7 3 H z t C H 3 / Ο 步驟B : (4R，5S，6S) — 6_〔1，（R) — 羥乙基〕一 4 一甲基一3 —〔〔（苯硫基）甲基〕硫代〕一 7_合氣基 一 1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯_2 —甲酸鉀 或銷（I d)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局员工消费合作社印踅 在 THF ( 1 0 m ί )，乙醚（10m5)和 0 . 0 5 Μ ρΗ7. ◦磷酸鹽缓衝溶液（lOmiH中 之（4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R)—羥乙基〕_ 4 一甲基_3 —〔〔（苯硫基）甲基〕硫代〕_7_合氧 基一1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚—2 —烯一2 —甲酸 表紙張尺度逍用中國國家橒準（CNS)甲4規格(210X297公龙) -52 - 198723 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消费合作社卬^ 五、發明説明（50) 對一硝基苯甲酯（230mg，0. 46mmoin溶液在 10% Pd/C 催化劑（23 0 mg )上，4 0 p s i Hs下氫解反應1小時。濂除催化劑。分離有機層並再於 40ps i下，使用PH7. 0缓衝溶液（lOmi?), 在10% Pd/C催化劑（23〇mg)上氫解反應1小 時。重複相同方法而在氫解反應結束時，綜合三水層，用 乙醚（2Xl0miM洗滌並通過Ch w BandaPak逆相 管柱（23g嫫充物質；管柱先用112〇,再依序用5% ,10%和20^CH3CN/H2〇洗提）而得標題物質 (1 2 0 mg , 6 6¾) ；Ti/2 =100h (PH7. 4 ),Ί ι,2 =18. 8min (PH2);純度= 99. 9% (由 HPLC 檢視）。 Η 2〇 U V λ 306(10,050)，254(6440)； max I R ( Nujol) v …：3600-3200 (OH) ，1775 和 1600<3γπ-2(〇 = 0); 1 H NMR (D^O, 200MHz) δ： 7. 63, 7. 36 (5H，m,芳族 Η)， 4.45,4. 3 8,4. 2 2,4. 15 ( 2 Η , ABq, J = 14. OHz, SCH2S), 4. 2 7-4. 15 ( 1 H , m , H - 1 '), 3. 9 15 ( 1 H , dd, J = 2 . 5 H z , J = 9 . 2 Hz, H - 5 ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) ~ 53 - 198723 Λ 6 Β 6
五、發明説明（51) 3. 3 6 0 ( 1 Η , d d , J = 2. 5 Η ζ , J 6 Η ζ , Η - 6 ), 3. 34-3. 1 7 ( 1 Η , m , Η - 4 )， 1. 27 (3Η, d, J = 6. 4Hz, CH3), 1. 108ppm (3Η, d, J = 7. 3Hz, C Η 3 實例8 : (5R, 6S) — 6—〔l'(R)—羥乙基〕一3 —〔〔 〔（吡啶一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一2 —甲酸鈉（ I e )
OH
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社.·"" 步驟A : (5R, 6S) —〔l’（R)—羥乙基〕一3 —〔〔〔（ 吡啶一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一7 —合氧基一1 一 氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯—2 —甲酸對一硝基 苯甲酯 各紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） -54 - L98723 \ 6 U 6 五 、發明説明（52 )
CO.PNB
0H
在 DM.F (2mJ?)中之（5R, •(R) —羥乙基〕一 3 —銀硫醇基一 7 雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 -烯一 2 經濟部屮央標準局β工消費合作社.-^製 甲酯（235呢，0. 500m 用 DMF (0. 5min 中之 2 (96mg, 0. 60mmoi? Li I ( 1 3 4 mg , 1. 〇〇m 0. 10mi2. 0. 60mmo 拌2 5小時，用冰冷H 2 0 ( 2 . (2. 5γπ)Π稀釋並加以過濾 )和 EtOAc (5mjn 稀釋 XI 0mi2)举取。綜合有機層 (5Xl0min和食鹽水（1 乾燥（M g S 0 4 )。殘留物用 固體，其在製備级TLC片上純 CH2Ci?2: 1/1 洗 fe)而得 6 6%)。 I R (CHaC 1 2) V max 1 7 8 0, 1 7 0 0 ( C = 0 ) m ο兑 -〔（ )溶掖 m ο ί 9. ) 〇 5 m J 。濾掖 而水層 (举取 X 1 0 C C ί 化用Ε 標題物 6 S ) — 6—〔1 —合氣基_ 1 一氣 一甲酸對一硝基苯 >於（冰浴）溶液 氰甲基）硫代〕妣 «理，隨之加入 )和 D I P E A ( 鉍合物在室溫下攪 ?)及 E t ◦ A c 用 H 2〇 ( 5 m 5 用 E t 0 A c ( 4 掖），用冷Η 2 Ο m β )洗滌及加以 <碾磨而得暗褐色 t Ο A c / 質（1 6 0 mg , :3 6 0 0 (OH) 和 1 525cm_i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 私紙張&度通用中a Β家樣準(CNS)甲4規格（210x297公理:) 198723 \ 6 Η 6 經濟部中央標準局β工消费合作社卬製 五、發明説明Ρ3 ) (N 0 2)； J Η Ν Μ ： R (C D C 1 3 2 0 〇 M H z ) δ • 參 8 • 4 7 — 8 * 4 4 ( 1 H 9 m » py r i d i ne — H ) 9 8 • 2 1 — 8 • 1 7 (2 H » d > J — 9 * 8 H 2 9 Ρ Ν Β 一 Η ) f 7 • 6 4 — 7 * 6 〇 ( 2 H t d 9 J = 9 * 8 H Z 9 Ρ Ν Β — Η ) 9 7 • 5 8 一 7 • 4 9 ( 1 H t m * py r i d i ne H ) 9 7 • 2 0 一 7 * 1 6 ( 1 H t b d 9 j *- 8 * 1 H z * pyr i d i ne — H ) 7 • 0 9 — 7 * 0 3 ( 1 H 9 m • py r i d i ne — H ) 9 5 • 5 1 $ 5 • 4 5 f 5 • 2 5 • 5 • 1 8 ( 2 H f A Β q » J = 1 3 • 8 H z > C H 2 - -l· Ν B ) f 4 • 6 9 i 4 ♦ 6 2 t 4 * 5 5 (2 H • A B q f J = 1 4 Η ζ t S c H 2 S ) i 4 • 4 — 4 • 1 5 ( 2 H t m > H — 1 •扣H - -5 ) 9 3 • 5 9 9 3 * 5 4 f 3 • 5 〇 t 3 • 4 5 9 3 • 3 7， 3 « 3 2 f 3 * 2 8 9 3 2 3 ( 2 H • m f C H 2 ) 9 3 « 2 4 ( 1 H 9 d d J = 2 • 7 H z » J = 6 • 8 Η ζ I Η — 6 ) 9 1 • 7 4 ( 1 H 9 d 9 J = 4 • 8 H z « 〇 H ) » 1 3 7 5 P P m (3 H 1 d t J = ϋ . 3 H z 1 c H 3 〇 (請先閱讀背面之注意事項再媾寫本頁) ‘紙怅尺度逡用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公没) % - 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製 98723____ill_ 五、發明説明（54) 步驟B : (5R, 6S) — 6_〔l.(R) —羥乙基〕一3 —〔〔 〔（吡啶_2_基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 一合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸銷（ I e )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 THF (50m5),乙醚（50miM 和 〇 · 〇 5 Μ Ρ Η 7 . 0 NaHsPCU/NaOH 缓衝 溶液（80mi^, 4mmoiM 中之（5R, 6S) - 6 _〔l’（R) _ 羥乙基〕一3 -〔〔〔（吡啶一 2 —基） 硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2-烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（880 昵，1. 82mmoiM 溶液在 45ps i H2 和 15 t：下，使用10% Pd/C (880mg)為催化劑進行 氫解反應1小時。逋除催化劑並用H2〇 (25m)n洗 滌。有機層用H2〇 (2x20miM萃取。綜合水層， 用乙醚（2X25miM洗滌並通過C!8 W BondaPak逆 相管柱（75g填充物質；管柱先用H2〇,隨之再依序 用2%, 5%和8%CH3CN/HpO洗提）而得檫題物 質（320mg, 47%);純度= 99. 9% (由 t紙張尺度通用中8国家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 二 裝· 線. 198723 Λ 6 η 6 五、發明説明夸5) HPLC 檢視）；T!/2 19h (pH7. 4)。 Η 2〇 U V λ 298(16,100), 246(9,950)； 經濟部屮央標準局貝工消費合作社
max I R (Nu j o 1) V ’ m a x 1 3 6 〇 0 -34 0 0 ( 0 H ) f 1 7 6 〇 和 1 5 9 5 C m -1 ( c = 0 ); J H N M R (D 2 0 9 2 0 0 M Hz) δ ： 8 • 4 6 — 8 • 4 2 ( 1 H 9 m t pyridine -H ) t 7 * 8 1 一 7 * 7. 3 ( 1 H f m f pyridine -H ) 9 7 • 5 〇 9 7 * 4 6 ( 1 H t d f j =8 . 1 H z 9 pyr i d i ne H ) 9 7 * 3 2 — 7 • 2 5 ( 1 H 9 m 9 pyridine H ) 9 4 • 5 9 9 4 • 5 2 t 4 * 5 0 f 4 .4 3 (2 H t A B q » J = 1 3 ♦ 9 H z 9 S c H 2S )， 4 ♦ 2 5 — 4 • 1 2 ( 2 H 9 m 9 H -1 ’ 和 H - 5 ) t 3 « 3 9 ( 1 H » d d f J = 2 • 6 Hz, J = 5 • 9 Η z 9 H — 6 ) f 3 * 4 3 9 3 • 3 8 9 3 * 3 4 9 3 .2 9 ，3 . 2 5 , 3 * 2 1 3 • 1 6 1 3 • 1 2 (2 H , m ,C H 2 - -4 ) 9 1 2 8 5 P P m ( 3 H f d 9 J = 6 . 4 Hz, c H 3 O 實例3 : ‘紙張尺度逍用中國國家標準（CHS)甲4規格（210x297公釐) Λ 6 Β 6 五、發明説明^6) (4R, 5S，6S) —6 —〔1，（R)—羥乙基〕一4 一甲基一 3 —〔〔〔 （Dtt陡一2_基）硫代〕甲基〕硫代 〕_7-合氧基—1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 烯一2 —甲酸鈉（If)
步驟A : (4R，5S, 6S) - 6 —〔l'(R)-羥乙基〕一4 一甲基一3 —〔〔〔（吡啶一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代 〕一7 —合氧基一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 嫌一2—甲酸對一硝基苯甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 CH .
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在 DMF (7miM 中之（4R, 5S, 6S) - 6 一〔l’（R)—羥乙基〕一4_甲基一 3 —銀硫醇基一7 一合氧基一1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2_烯_2 _甲酸對一硝基苯甲酯（788mg, 1. 62mmoiM 溶液在51C (冰浴）下，用DMF (lmi?)中之2— 〔 ‘紙張尺度逍用中國國家標华(CHS)甲4規格(210x297公釐) -59 - 經濟部屮央標準局员工消费合作社卬製 _\}l_ 五、發明説明户7) (氯甲基）硫代〕吡啶（31 lmg, 1. 95mmoin 處理，隨之加入 Li I (434 mg, 3. 42mm〇5) 和 DIPEA (◦. 32m5, 1. 95mmoi?)。混 合物在約22*0下攪拌24小時，用乙酸乙酯（25m又 )和冷H2〇 (25miM稀釋。濾除鹽類並用 EtOAc (10min洗滌。分離二溶液層而水層用乙 酸乙酯（3X1 〇mi)萃取。綜合有機萃取液，用冰冷 之 H2O (5x20min 和食邇水（lx20miM 洗 滌及加以乾燥（MgS〇4 )。讓殘餘》通過矽腠（15 g)管柱（先用CH2C)22,再依序用5%, 10%, 15%和25%ETOAc/CH2Ce,洗提）而得標題 物質，其再於製備级TLC片上純化（用CH2C)?2/ EtOAc : 1/1 洗提）而得 440« (54%)純産 物。 IR (CH2CI2) v max ：3600 (0H) 1775, 1710cm-i(C = 0)扣 1525cm-i N 〇 2); 1 H NMR (CDClJt 200MHz) 5： 8.45 _ 8. 42 (1H, m, pyridine H 一 6 ), 8. 19-8. 13 ( 2 H , m . PNB-H)， 7. 63，7. 58 ( 1 H , d. J = 8. 7 H z , PNB-H), 7. 57—?. 48 (1H， m, pyridine H), 7. 19-7. 15 ( 1 H , d , J = 8 . 1 H z , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ‘紙張尺度逍用中Η國家標準（CNS)甲4規格(210x297公逢） - 1967^3-— 五、發明説明（58) pyridine Η)， 7 • 〇 8 一 7 • 〇 1 ( 1 H f m 9 py r ζ d i ne H ) 9 5 * 5 1 » 5 • 4 4 * 5 • 7 2 , 5 .1 5 (2 H , A Β q t J = 1 3 • 8 H 2 t C H 2 - -P N B ), 4 • 7 4 t 4 • 6 8 » 4 • 6 0 * 4 .5 4 (2 H , A Β q 1 J = 1 3 • 2 H Z i S c H 2 S ) * 4 • 2 5 ( 1 H 9 d d t J = 2 • 5 Hz t J = 9 . 1 Η 2 t H — 5 ) t 4 • 3 一 4 • 2 ( 1 H t hidd en m , H - -1 ，) $ 3 • 6 8 — 3 • 5 3 ( 1 H t m 9 H -4 ) 9 3 • 2 8 ( 1 H 9 d d t J = 2 • 5 Hz J = 6 . 8 Η Ζ f H 一 6 ) 9 1 * 3 7 (3 H $ d t J = 6 • 2 H z , c H 3) » 1 3 4 P P m ( 3 H 9 d 9 J = 7 • 3 H z , C H 3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線- 經濟部中央標準局员工消t合作社.-'"製 步驟Β : (4R，5S, 6S) _6_〔l’（R)—經乙基〕一 4 —甲基一3 —〔〔〔（吡啶一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代 〕一7 —合氣基一 1_氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 烯一 2 —甲酸鈉（If) 夂紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -61 - 198723 Λ 6 136 五、發明説明（?9)
在 THF (35mJ2),乙醚（35mi?)和 pH 7. 0磷酸鹽缓衝液（〇. 〇5M, 35mi)中之（ 4R, 5S, 6S) — 6 -〔1，（R) — 1 — 羥乙基〕一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社卬1ί 4 一甲基一3 —〔〔〔（吡啶一 2 —基）硫代〕甲基〕硫 代〕一 7 —合氧基—1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 一烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（435呢，0. 868 mmojn 溶液在 45ps i H2 和 15 〜22*C 下， 使用10% Pd/C (435呢）催化剤進行氫解反應 1小時。混合物用乙醚（20mi2)稀釋，濾除催化劑並 用HaO洗滌（lOmiH。分離二溶液層而乙醚層用 H2〇萃取（2x5miM。綜合水層，用乙醚（3X 20m5)洗滌及通過Cu 以BondaPak逆相管柱（3 ◦ 5 C I 8 juBondaPak逆相物質；管柱先用HaO,再依 序用 2%, 5%, 8% 和 10%CH3CN/H2〇 洗提） 而得標題物質，其帶有些撤活性磺。低壓凍乾産物而將所 得粉末溶入H2〇 中並讓其通過小的逆相Ci8 u Bonda-Pak 墊（5 g 逆相 Cu wBondaPak 物質；先用 H2O， 再依序用2%, 5%和10%CH3CN/H2〇洗提）而 得純的標題物質（85呢，25%)。T2/2 :79h ( '7 各紙张尺度返用中S國家標準(CNS)甲4規格(210x297公逄) -62 - 五、發明説明（?0) Ρ Η 7 . 4 ) ； T i/2 ： 3 6 m i η ( p Η 2 );純度： 99. 2% (由 HPLC 在 298nm 下檢視）。 Η 2〇 U. V. λ 298(13,500)， 246(899); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬製 d 6 d ， ， 3 · > « H ) · H ) H m 41153163 p • 5 ( _ - ( - ( p o » ο H 1 2 H 9 9 3 H 1 , 54，21 .1 · z · · z · . 4(4H33H11 4 2-)= ♦ 1 J 4 I ， ,H d 7 ， d 7 1X4 t IX 24 2 • 9 II J z H 6 2
4 · 6 II ， J \)^ , 4 z - H H 6 f · m 2 ,II H J 和 Λ1/ 3 H c Λ»/ J f Η z c H ， 1 z . H 7 4 -I . J 6 , -I d J , ,H d 3 max I R (Nu j 〇 1) V m a x ,： 3 6 0 0 一 3 2 0 0 (0 9 1 7 7 5和 16 0 0 C m -1 ( C = 0 ) f N M R (D 2 0 » 2 0 0 M H z ) δ • • 8 • 4 8 -8 .3 9 ( 1 H 1 m 9 pyr i d i ne H - -6 ) 7 • 8 2 —7 .7 3 ( 1 H 9 m > py r i d i ne — H ), 7 • 5 3 ,7 .4 9 ( 1 H t d » J = 8 • 0 H z , py r i d i ne H ) s 7 • 3 4 -7 .2 7 ( 1 H f m t pyr i d i ne — H ), 4 • 6 〇 ，4 .5 3 t 4 • 4 7 * 4 * 4 〇 ( 2 H， A B q 9 J = 13 9 H z t S c H 2 S ) 9 各紙張尺度逍用中國8家猱準(CNS)甲4規格（210x297公龙) -63 - 198723 Λ 6 Ϊ3 6 五、發明説明户1) Ο 實例1〇 (4R, 5S，6S) _6 —〔l’（R)—羥乙基〕一 4 _甲基一 3_〔〔〔（吡啶一 4_基）硫代〕甲基〕硫代 〕_17_合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 烯一 2 —甲酸鉀或鈉（I g ) 0 H r u
C 0 2 K / N α Μ 步驟A : 4_〔（氣甲基）硫代〕吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線·
經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製 在苯（40miM中之4 一甲硫基吡啶（2. 28g ,18. 2mmoin , N —氯基琥珀醯亞胺（3. 〇g ，23mm〇e)和B比晚（2. 9m5, 3. Ommoi? )溶液在50 — 601C下加熱3小時。讓混合物冷卻至室 溫。傾析溶劑而殘餘物用苯（2X1 0mi2)清洗。綜合 表紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公¢) ~ -64 ~ 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（f2 有機層並加以蒸發。讓殘餘物通過矽膠（40 g)墊而得 標題物質（1. 35g),其帶有些微起始物。不純産物 再於矽膠製備级片上純化（用CH3CN/CH3CN : 1 /1洗提）而得純的標題物質（926mg, 32%)，黃 色油狀物。 IR (neat) Vmax· 1 570, 1 540cm_i (芳族）； 1 Η N M R ( C D C 8. 55 — 8. 4 7 ( 2 H 7. 3 3 - 7. 25 ( 2 H 5. 0 4 p p m ( 2 H , s 步驟B : (4R, 5 S , 6 S ) — 6 一甲基_3 —〔〔〔（吡啶 〕一7 —合氣基一 1 一氮雜 烯一2—甲酸對一硝基苯甲 3 , 8 Ο Μ Η ζ ) δ ： ，m，芳族—Η ), ,m ,芳族—Η ), ，C Η 2) 〇 _〔l’（R)—羥乙基〕一4 —4 —基）硫代〕甲基〕硫代 二環〔3. 2. 0〕庚一2 — 酯鉀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製
0 H r u
C〇2PN0 在 DMF (8min 中 一〔l’（R) — 羥乙基〕一 4紙張尺度遑用中囷B家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 之（4R, 5S, 6S) -6 4 —甲基—3 —銀硫醇基一 7 198723 Λ 6 B6 五、發明説明（?3) —合氣基一 1 一氦雜二環〔3. 2. ◦〕庚—2 -烯一 2 一甲酸對一硝基苯甲酯（794呢，1. OOmmoj?) ，4_〔（氛甲基）硫代〕吡啶（314mg, 1. 97 mm〇5) ， Li I (440呢，3. 28.mmoJ2)和 DIPEA (0. 345mi?，2. Oinmoi)溶液在 約22t：下攪拌2 0小時。混合物用乙酸乙酯（l〇m)2 )和水（5m)2)稀釋並過濾。水層用乙酸乙酯（2X 25mi2)萃取。綜合有機萃取液*用冷H2〇 (4X lOmiM和食鹽水（lxl〇mj)洗滌，乾燥（ MgS〇4 )及濃縮。殘餘物在製備级TLC片上純化（ 用10%CH：iCN/EtOAc洗提）而得標題物質（ 430mg. 5 2¾) 〇 IR (CH2C12) u …：3600 (OH)， 1775 和 1615(2111-7(0 = 0); i H NMR (CDC13，200MHz) 5: 8. 48-8. 44 (2H, m. H-2, 6 — pyridine (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- -線· 經濟部屮央標準局β工消費合作杜·十货 8 7 7 23-8. 18 ( 2 H , m , P N B - H ), 6 4 - 7. 60 ( 2 H , m , PNB — H), 19-7. 15 (2H, m，H-3, 5 - pyridine 5 . 5 1 , 5 . 44, 5. 24, 5. 17 ( 2 H , ABq, J=13. 8Hz, CH2-PNB), 4. 31 ( 2 H , s , S C H 2 S )， ‘紙張尺度逍用中國_家搮準(CHS)甲4規格(210x297公釐) -66 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（64) 4. 3 0-4. 17 ( 1 Η , m , Η - 1 ')， 4. 27，4. 26 (1H, part of d d , J = 2 . 7 Η Z , part of H 5 ), 3. 6 — 3.4 ( 1 H , m , H - 4 ), 3. 29 ( 1 H , d d , J = 2 . 7 H z , J = 6 . 8 Hz, H - 6 ), 1.7(lH,bd,0H), 1. 366 (3H, d, J = 6. 3Hz, CH3)， 1. 29ppm (3H#, d, J = 7. 3Hz, CH3) 〇 步驟C : (4R, 5S, 6S) - 6-〔l’（R)—羥乙基〕一4 一甲基_3 —〔〔〔（吡啶一4 —基）硫代〕甲基〕硫代 〕一7 -合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2-烯_2 —甲酸鉀或銷（I g) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 線· 經濟部屮央標準局员工消費合作社卬災
在 THF (3〇mjn ,乙醚（30miM 和 pH 7.0 NaH2P〇4/NaOH 或 KH2P〇4/KOH 缓衝溶液（0. 05M, 30min 中之（4R, 5S, 各紙張尺度通用中S國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇) 一 67 - 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明f5 ) 6S) — 6— 〔1，（R)—羥乙基〕一4 —甲基一3 —〔 〔〔（Dtt症一4_基）硫代〕甲基〕硫代〕一7—合氧基 _ 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —稀—2 —甲酸對 —硝基苯甲酯（663mg, 1. 32mmoin溶液在 1 0 % Pd/C 催化劑（663mg)上，在 40psi H2下氫解1小時。混合物用乙醚（50m5)稀釋及過 濾。催化劑用PH7. 0缓衝溶液（0. 05M, 5mi )和水（5mJ2)洗滌。水層用乙醚（3x20m)n洗 滌並通過C!s W BondaPak逆相管柱（5 5 g C wBondaPak逆相物質）而得282mg (54%)標題物質 ，黃色固體；T2/2=34min(pH2);纯度： 99. 9% (由HPLC檢視，駐留時間，9. 63 min, 10% CHaCN/pH?缓衝液）。 Η 2〇 U V λ 300(13,100). 270 (11,750) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂- 經濟部中央標準局员工消費合作社卬製 max I R (N u j o 1) V max * 1 7 5 0 和 1 6 0 〇 c m , 2 Η N M R (D 2 0 t 2 〇 〇 M H Z ) δ • 8 . 3 8 5 - 8 . 3 5(2 H i m 9 H — 2 9 6 一 pyr i d- i ne) f 7 . 4 5 -7.4 1 ( 2 H > m 9 H — 3 9 5 一 pyridine ), 4 . 5 5 ,4.4 8,4 • 4 7 9 4 • 4 〇 (2 H A B q J = 1 3 .8 H z f S c H 2 S ) f 各紙張尺度通用中國因家標準（CHS)甲4規格（210X297公茇） -68 - Λ 6 Β6 五、發明説明Ρ6 ) 4 . 3-4. 2 ( 1 H , m , Η - 1 '), 4. 173 ( 1 Η , d d , J = 2 . 6Hz, J = 9 . 2 Η ζ , Η - 5 ), 3. 5 5-3. 4 ( 1 Η , m , Η - 4 ), 3.44 ( 1 Η , dd, J = 2 . 6 Η ζ , J = 6. 2 Hz, Η — 6 ), 1. 29 (3Η, d, J = 6. 3Hz, CH3)和 1. 2 1 ρ ρ m ( 3 Η , d , J = 7 . 2 1 Η ζ , C Η 3 實例1 1 : (5R, 6S) —6 —〔l’（R) —經乙基〕一3 —〔〔 〔（吡啶_3 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7_合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸納（ I h ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線- 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製
OH
步驟A : (5R, 6S) — 6 —〔l’（R)—經乙基〕_3 —〔〔 〔（吡啶—4 一基）硫代〕甲基〕硫代〕_7 —合氧基— 4紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公没） -69 - 198723
五、發明説明（67) 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一 2 —甲酸對一 硝基苯甲酯鉀 OH 0H
經濟部中央標準局貝工消費合作社·'"製 於 DMF (30mj?)中之（5R，6S) — 6_ 〔 l’（R) —淫乙基〕一 3 —銀硫醇基一 7 —合氣基一 1 一 氮雜二環〔3. 2. 〇〕庚一 2 —烯一2 —甲酸對一硝基 苯甲酯（3. 〇g，6. 37mm〇jn冷（冰浴）懸浮 液中加入DMF (l〇m)2)中之〔（氣甲基）硫代 〕一吡啶（1. 22g，7. 65mm〇j2) , Li I ( 1. 7g, 12. 74mmo)2)和 DIPEA ( 1. 27m5，7. 65mmoin 。混合物在約 22t： 下攪拌24小時，再用冰冷水（50〇mJ2)和 EtOAc (250min稀釋且經由Ceiite墊過濂。此 墊以Et〇Ac (5x20〇mjn清洗並分離各層。水 層用Et〇Ac (2x50min萃取。綜合有機層，用 冷 HsO (4x250m5)和冷食鹽水（250miM 洗滌，用活性磺（天然）處理並加以乾燥。蒸發溶劑所得 固態殘餘物用CH2Ci2/乙醚（9. 5/0. 5, 4〇 mJ?)稀釋，過濾收集且用乙醚（l〇mi)清洗而得 1 . 1 7 ( 5 5 %)標題物質。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 卷紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -70 - 198723 Ae B 6 經濟部屮央標準局员工消費合作社卬製 五、發明説明（68 ) I R (C H 2C 1 2 ) V m a X * 3 6 〇 〇 3 3 0 0 - 3 1 0 0 (0 H ) t 17 9 〇 9 1 6 8 5 ( C = 0 )和 1 5 1 8 c m -1 ( N O 2) • 1 Η N M R (acetone D 6 » 2 0 0 Μ H z ) δ ： 8 • 6 4 (1 H 9 d ,J = 2 • 2 » pyr i d i ne H - 2 )， 8 • 4 8 (1 H f d d , J — 1 5 H z t J 4 .8 Η ζ t pyr i d i ne H - ~ 6 ) * 8 • 2 5 —8 • 2 0 (2 H $ m 9 P N B 一 H ) » 7 • 9 3 -7 « 8 7 (1 H $ m t py r i dine H - -4 )， 7 • 7 9 -7 • 7 4 (2 H 9 d f j = 8 * 8 H z , Ρ Ν Β — H ) 9 7 • 3 9 一 1 • 3 3 (1 H y m 9 py r i d i ne H - -5 ), 5 * 5 3 ,5 • 4 6 ，5 • 3 〇 9 5 * 2 3 ( 2 Η , A Β q > J = 1 4 • 2 H z » C H 2 - F > N B ) 9 4 « 5 6 ,4 * 5 5 (2 H 9 part 〇 f A B q ，S C H 2 S ) 9 4 * 3 4 — • 2 3 (1 H 9 m $ H 一 5 ) $ 4 * 2 — 4 . 〇 ( 1 Η , m f H 一 1 ，） 9 3 * 6 5 ,3 « 6 1 ,3 • 5 6 9 3 • 5 2 $ 3 .47, 3 * 4 3 ,3 • 3 8 (2 H > 7 lines out 〇 f 8， Η — 4 ) t 3 3 4 (1 H d d , J — 2 . 8 H z 9 J = 6 . 6 H z , Η - 6 )， 2 . 8 6 ( s , Ο Η ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線. 一 71 _ ‘紙張尺度通用中困國家標準(CNS)甲4規格(210X297公逄) A 6 U6 198 作 3 ------ 五、發明説明6 ) l 26pPm (3H, d，J = 6. 3Hz, CH3) 〇 步驟B : (5R, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一3 -〔〔 〔（Bit症一 .3 一基）硫代〕甲基〕硫代〕一7 —合氣基一 1 一氣雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —嫌一2 —甲酸納（ I h ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝- -5 · 在 THF (30min ,乙醚（3〇m5)和 0 . 0 5 Μ ρΗ7. 0 含水 NaH2P〇4/NaOH 緩 衝溶液（30mi2, 1. 5mm〇i?)中之（5R, 6S )_6 —〔l’（R) —翔乙基〕一3 —〔〔〔（妣症一3 —基）硫代〕甲基〕硫代〕—合氣基一 1 一氮雜二環 〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（ 40 0呢，〇. 8 2mmoiM溶液在Parr氫化器中， 4 5 p s i 只2及1〇1〇至約22°C下，使用10% Pd/C (400mg)催化劑搖晃1小時。混合物用乙酸 稀釋並濾除催化劑。再用PH7. 0缓衝溶液（2X5 mi?)清洗。分離有機層並用緩衝溶液萃取（2X25 各紙張尺度通用中國B家楳準（CNS)甲4規格(210父297公货） 線- 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社卬t -72 - 198723 Λ (j Β6 五、發明説明（7G) mJ2)綜合水層，用乙醚（2x25miM洗滌並通過 C I 8 /iBondaPak 逆相管柱（3 0g Ci8 /iBondaPak 逆 相物質；先用H2〇,再依序用2%, 5%, 8%和12 %CH3CN/H2〇洗提）而得檫題化合物（120呢， 39%)低壓凍乾粉末；純度99. 3% (由HPLC檢 視）；Τι/2 22 小時（pH7. 4) ，Ti/2 2min (p Η 2 ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部屮央橾準局员工消費合作社卬货 Η 2〇 υ V 入 3 0 2 ( 1 0 > 5 0 0 )； m a X I R (Nu j ο 1) 1 m a x 3 6 0 0 — 3 1 0 0 (〇 H t 1 7 4 5 和 1 6 9 0 c m -i ( C = 0 ) « > 2 Η Ν Μ R (D 2 0 9 2 0 0 M H z ) δ ： 8 • 6 4 — 8 « 6 2 ( 1 H f m 9 py r i di ne H - -2 ) f 8 • 5 — 8 • 4 6 ( 1 H f m f py r i d i ne H - 2 )， 8 • 0 6 一 7 • 9 9 ( 1 H 9 m $ py r i d i ne H - -4 ) t 7 • 4 8 — 7 • 4 1 ( 1 H 9 m $ py r i d i ne H - -5 ) 9 4 » 4 3 * 4 « 3 6 9 4 • 3 0 i 4 * 2 1 (2 H , A Β q 9 J = 1 4 • 0 H z 9 S C H 2 S ) > 4 • 2 7 一 4 • 1 5 ( 1 H f m H — 1 ，） 9 4 • 0 8 ( 1 Η > d t 9 J = 2 • 6 H 2 9 J = 9 . 0 Η ζ » Η — 5 ) t 3 • 3 2 ( 1 Η I d d » J = 2 • 6 H Z t J = 6 . 0 Η ζ Η — 6 ) 9 t紙张尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公诠) -73 - -装- 198723 Λ 6 Β 6 發明説明 (71) 2 8， 3 . 2 3 , 3 . 〇 3， 2 . 9 8 , 2 . L 9 , 3. 15，3. 07, .98, 2. 94 (2Η, 8 lines, C Η 2 - 4 ), 1. 27ppm (3Η, d, J = 6. 4Hz, CH3) 實例1 2 : (4R, 5S, 6S) —6 —〔1，（R) —羥乙基〕一4 一甲基一 3 —〔〔〔（吡啶一 3_基）硫代〕甲基〕硫代 〕—7 -合氣基—1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 -烯一 2 —甲酸鈉（I i )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -•° 線· 經濟部中央標準局员工消t合作杜卬¾ 步驟A : (4R，5S, 6S) — 6 —〔l'(R) —羥乙基〕一 4 —甲基一 3_〔〔〔 （Hit症一 3_基）硫代〕甲基〕硫代 〕_7 -合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2· 0〕庚_2_ 烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯 4紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） -74 - 198723 Λ b Β 6 五、發明説明（72)
S\ .s 經濟部中央標準局KX工消费合作社，5-¾ 於 DMF (15miM 中之（4R, 5S, 6S)— 3 —銀硫醇基一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0 〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（1. 7g, 3. 5mmo)n冷（冰浴）溶液中加入3 —〔（氯甲基 )硫代〕耻症（67〇mg, 4. 2mmoi?),随之加入 Li I (940mg, 7. OmmoiM 和 DIPEA ( 0· 69mi2, 4. 。混合物在約 22Ό 下 攪拌22小時後，再用冰冷HzO和EtOAc稀釋且經 Celite墊過濾。該墊用EtOAc (4x20m)M清洗 而水層用EtOAc (2X400min萃取。綜合有機 萃取液，用冷H2〇 (4X25miM和食鹽水洗滌，乾 燥（Mg S〇4 )及加以濃縮。殘餘物再通過矽膠急驟管 柱（30g氧化矽，管柱依序用CH2Ci?2, 10%, 25%和50%CH2Cί2/EtOAc，EtOAc， 10%和20%CH3CN/Et0Ac洗提）而得標題 物質（8〇4mg，46%) 〇 I R ( C Η 2 C 1 2) ν max 3600-3200 (〇H)，1775, 1710cm_i(C = 0)和 152〇cm_i (NO2)； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 取紙張&度边用中国國家標準(CNS)甲4規格(21〇><297公釐) -75 — 198723 \ f] Π f; 五、發明説明（73) 1 H NMR ( C Ό C I 3 t 200ΜΗζ) δ： 經濟部中央標準局员工消费合作社.--fli 8 * 6 6 一 8 • 6 3 ( 1 H 9 m 9 pyridine H - -2 ) 9 8 5 5 — 8 * 4 9 ( 1 H f m 9 pyridine H - -6 ) t 8 * 2 3 — 8 • 1 7 8 ( 2 H » m t P N B -H ), 7 泰 8 0 — 7 * 7 1 ( 1 H t m 9 pyridine H - -4 ) 9 7 • 6 5 — 7 * 6 1 (2 H f d » j =8 . 8 H z , P Ν Β — Η ) » 7 • 2 8 一 7 • 2 2 ( 1 H t m 1 pyridine H - -4 ) 9 5 * 5 2 * 5 * 4 5 > 5 • 2 5 » 5 • 18 (2 H， A Β q 9 J = 1 3 • 8 H z 9 C H 2 - -P N B )， 4 • 3 0 » 4 • 2 2 t 4 • 1 5 • 4 .0 8 (2 H , A Β q 9 J = 1 3 • 5 H z 9 S C H 2 S ), 4 • 3 一 4 • 2 2 ( 2 H 1 m 1 H — 1，H - 5 )， 3 令 5 4 一 3 • 3 9 ( 1 H 9 m » H 一 ’·) 9 3 2 7 ( 1 Η I d d f J — 2 • 6 H 7., J = 6 . 7 Η ζ f Η 一 6 ) 9 1 * 8 4 ( 1 Η 9 6 s 9 OH) > 1 • 3 6 ( 3 Η 9 d 9 J = 6 • 3 H z . C H 3) 1 2 4 P P m ( 3 H f d 9 J = 7 .4 H z , C H 3 ) ο 步驟Β : (4R，5S, 6S) — 6 —〔1，（R> -羥乙基〕一4—甲基一3 —〔〔〔（吡啶一3 —基）《代〕甲基〕硫代 ‘紙張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 線. 76 198723
Wi K ii 五、發明説明) 〕—7 一合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 — 烯一2 —甲酸鈉
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經濟部中央標準局貝工消贽合作社卬製
在 THF (45mi?) ，·乙齡（45m_i)和 0.05M p Η 7 . 0 NaH2PO«/NaOH 缓衝 水溶液（50m5， 2. 5mm〇5)中之（4R， 5S ，6S) — 6 — 〔l'(R)—翔乙基〕一4 一 甲基一 3 — 〔〔〔（吡啶一 3 —基）硫代〕甲基〕績代〕一 7 —合氣 基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚-烯一 2 —甲酸 對一硝基苯甲酯（725呢，1. 44mmo)M溶液在 4 5 p s i Η 2和15〜22¾下之Par「氫化器中，使用 1 0 % Pd/C(725mg)催化劑«宪1小時。混合 物用乙醚（50min稀釋。濾除催化劑並用pH7. 0 缓衝溶液（2X1 OmiH清洗。分離二溶液層而有機層 用PH7. 0緩衝水溶液（lxiOmi?)萃取。綜合水 層，用乙醚洗滌（2x25m5)且通過逆相Cu iuBo-ndaPak管柱（7 5 g逆相C is u BondaPak物質；先用 H2〇,再依序用 2%,5%， 10%+U15%CH3CN /H2〇洗提）而得標題物質（220bk. 39%);純 度 99. 6% (由 HPLC 檢視）：T w , 7 4 h (pH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公没) 198723 a6 五、發明説明?5)7.4) i τ ί/2 35min (pH2. Ο) 〇 Η 2〇U V λ 302(9350)， 258(6000); max 經濟部屮央標準局貝工消费合作社卬製 I R ( Nu j o 1) 1 m a x • 3 6 〇 0 一 3 2 0 0 ( 0 H 1 1 7 4 0 和 1 6 9 5 C m -2 ( c = 0 ) 9 i Η N M R (D 2 0 9 2 〇 0 M H z ) δ • • 8 • 6 5 9 8 * 6 4 ( 1 H 9 d > J = 2 - 0 H Z 9 pyr i d i ne ( H — 2 ) t 8 * 4 9 ( 1 H t d d 9 J = 1 2 • H z 9 j = 3 • 9 Η 2 > py r i d i ne H - 6 ) 9 3 * 0 5 — 8 * 0 ( 1 H 9 m 9 py r i d i ne H - -5 ) t 7 • 4 8 — 7 * 4 1 ( 1 H 9 m 9 py r i d i ne H - -4 ) 9 4 * 4 6 f 4 • 3 9 9 4 • 2 2 t 4 • 1 5 (2 H t A Β q » J = 1 4 • 1 H z $ S c H 2 s ) 9 4 • 2 8 — 4 * 1 5 ( 1 H 9 m 9 H — 1 ，） 9 3 • 9 6 ( 1 H 1 d d ) J = 2 • 5 H z t J = 9 • 2 Η 2 9 H — 5 ) 9 3 ♦ 3 8 ( 1 H f d d f J = 2 • 5 H z t J = 6 • 1 Η 2 9 H — 6 ) 9 3 • 3 6 — 3 • 2 ( 1 H t m 9 H — 4 ) 9 1 * 2 8 ( 3 H 9 d 9 J = 6 * 3 H z $ c H 3 ) $ 1 1 2 P P m (3 H 9 d f J = 7 2 H z 9 C H 3 ) ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210><297公釐） -78 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（76) 實例1 3 : (5R, 6S) — 6 —〔l’（R) —翔乙基〕一3 —〔〔 〔（對一氯苯基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一1 —氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸鈉（ I J )
0H
步驟A : (5R, 6S) — 6—〔l’（R) —翔乙基〕一 3 —〔〔 〔（對一氯苯基）硫代〕甲基〕硫代〕一7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝 基苯甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局员工消费合作社·'f'il
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於 DMF ( 6 m 5 )中之（5R, 6S) — 6 — 〔1 (R) _羥乙基〕_3 —銀硫醇基一 7—合氧基_1 一氮 各紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） -79 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明f7) 雜二環〔3. 2· 0〕庚一2—烯一2—甲酸對一硝基苯 甲酯（47lBg, ImmoiM之冷（冰浴）懸浮液中加 入4 -氛苯基氣甲基硫化物（〇. I8mi?，1. 3 mmoi2) ， Li I (267mg， 2mm〇i?)和 DIEPA (0. 20mi?，1. 2mmoi?)。所得混 合物經攪拌.18小時，再用冷H2〇 (12mi?)和 經濟部屮央楳準局貝工消费合作社印製 E t O A c ( 1 2 m in 稀釋並經由 Celite愁過滅。 該 墊用E t 0 A c ( 6 X 1 5 m 9. ) 洗滌並分離二溶液層。 水層用E t 〇 A c ( 3 X 1 5 m ) 萃取。综合有機萃取 液， 用冷H 2〇 (2 X 2 5 m 5 ) 和食鹽水（25miM 洗滌及加以乾燥 (M g s Ο 4 ) Ο 溶劑蒸發後所得殘留物 用乙醚/ C H 2 C殳2 混合物 ( 9 / 1 1 ,2 0 m ί) 碾磨 而得標題物質 ( 3 5 5 mg f 6 8 % ) f 淡棕色固體。 I R ( C H 2C 1 2 ) V m a X • 3 6 0 0 - 3 4 0 0 (0 Η ) 9 1 7 8 0 ,1 7 0 0 ( C = 0 )和 1 5 2 5 cm N 〇 2 ) • ^ H N M R (C D C ] i 3 > 2 0 〇 ΜΗζ) δ ： 8 . 2 3 一 8 * 1 8 (2 Η t m * Ρ N Β - Η ), 7 . 6 4 9 7 * 6 0 (2 Η t b d t J =8 . 8 Η ζ P N B - H ) > 7 . 3 9 — 7 « 2 5 (4 Η f m 9 芳族 Η ), 5 . 5 2 5 • 4 5 ,5 • 2 5 9 5 * 18 ( 2 Η , A B q . J = 1 3 • 9 H ζ 9 C Η 2 -Ρ N B ), 4 . 3 - 4 1 6 (2 H > m 9 Η 一 1 ’和 Η - 5 ), 卷紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ· 在··； · -80 - 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（78) 4 • 1 6 * 4 • 15 ( 2 H 9 part O f A B q » S C Η 2 S ) $ 3 • 4 7 $ 3 • 4 2 9 3 • 3 8 , 3 • 3 3 9 3 ♦ 2 2 , 3 • 1 8 3 • 13 9 3 • 0 9 ( 2 H » m » C H 2 - -4 ) 1 3 • 2 0 (1 Η ,d d t J = 2 . 4 H z » J = 6 • 8 Η Ζ Η — 6 ) » 1 • 7 3 ( 1 Η ,b d f J = 4 . 5 H z » o H ) 9 1 3 6 Ρ Ρ m (3 Η t d t J = 6 3 H z t C H 3 ) 步驟B :(5R, 6S) — 6 —〔l’（R)—經乙基〕一3 —〔〔〔（對一氣苯基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一1 —氮雜二環〔3· 2. 0〕庚一2 —烯—2 —甲酸鈉（ I J ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作社··"'"
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在 THF (4〇min ;乙_ (4〇min 和 0. 05M磷酸鹽緩衝溶液（pH7. 0, 64mi, 3. 2mmoi?)中之（5R, 6S) — 6 — 〔l’（R) 各紙張尺度边用中困國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -81 - 198723 Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印货 五、發明説明（79) 一羥乙基〕一 3 —〔〔〔（對一氛苯基）硫代〕甲基〕硫 代〕一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔3· 2· 〇〕庚一 2 一嫌一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（900mg, 1. 7 3 mmoiM溶液在45〜5.0ps i H2下之Parr氫化器 上，使用10% Pd/C (2X900mg)催化剤搖晃 3小時。濾除催化劑並用pH7. 0溶液（2X10mi )洗滌。有機層用PH7. 0溶液（2X10min萃取 。綜合水層，用乙酸洗滌（2x50miM並通過 W BondaPak逆相管柱（9 0g逆相Cu yBondaPak逆相 物質；管柱先用HsO,再依序用5%, 10炻和20¾ CHaCN/HaO洗提）而得標題物質，其再於相同形態 管柱（2 0 g逆相物質）上再度純化而最後得到高産率之 純物質（212呢，30%);純度99. 4% (由 HPLC 檢視）：Ti/2 26h (pH7. 4)。 IR (Nujol) v „αχ ： 3 6 0 0 - 3 2 0 0 (OH) ,1760 和 1690cm-1 (C = 0)； 2 H NMR (D2〇, 200MHz) δ : 7. 57 — 7. 39 (4H, m,芳族一H), 4 . 39, 4 . 32, 4. 27, 4. 20 ( 2 H , A B q , J = 1 4 . 1Hz, SCHsS), 4. 27-4. 13 ( 1 H , m , H - 1 '), 4 . 04 ( 1 H , dt, J = 2 . 4 H z , J = 9. 2 Hz, H — 5 ), 3. 22 ( 1 H , d d , J = 2 . 6 H z , J = 6 . 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) _ 82 _ 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明) Η Ζ 9 Η - -4 ) $ 3 • 1 9 , 3 . 1 4 , 3 . 1 〇 ,3 • 〇5 , 2 .87, 2 • 8 3 , 2 . 7 9 , 2 . 7 4 (2 Η ,m , C Η 2- 4 ) t 和 1 . 2 8 P P m (3 Η 9 d , J =6 , 4 Η ζ , C Η 3 ) Ο 實 例 1 4 : (4R，5S, 6S) — 6 -〔1，（R)-羥乙基〕一4 一甲基一 3 —〔〔〔（對一氣苯基）硫代〕甲基〕硫代〕 一 7 —合氧基一1 一氮雜二環〔3. 2· ◦〕庚一 2 —烯 -2 —甲酸鈉（I k ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 OH r u
經濟部屮央標準局员工消費合作社.-f'5i 步驟A : (4R, 5S，6S) — 6 —〔l’（R)—羥乙基〕一 4 一甲基一 3 —〔〔〔（對一氯苯基）硫代〕甲基〕硫代〕 一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一2 —稀 一2_甲酸對一硝基苯甲酯 各紙張尺度通用中國國家標华（CNS)甲4規格（210X297公藿） -83 - Μ β 五、發明説明tei)
經濟部中央標準局员工消费合作社·>f1i 在 DMF (15miM 中之（4R. 5S, 6S) — 6 —〔1*(R) —羥乙基〕一 4 一甲基一 3 —銀硫醇基一 7 —合氣基—1 一氣雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —嫌一 2_甲酸對一硝基苯甲酯（1. 5mg. 3. lmmoiM 之冷（冰浴）懸浮液用氯甲基4 _氛苯基硫化物（ 0. 56mi2, 3. 9mmojn 處瑁.隨後加入 Li I (422昵，6. 2mmoi?)和 D1 ΕΡΑ (0. 62 mi?, 3. 72mm〇5)。所得混合在約22*0下攪 拌23小時，再用冷Η2〇 (50ιηβ)和EtOAc ( 5〇mi?)稀釋並濾除固體。此一固*再以EtOAc ( 2X20miH清洗。分離水層並用EtOAc (2X 2〇min萃取。綜合有機層，用冷H:0 (2X50 mi?)和食鹽水洗滌，乾燥（MgSO* )且加以濃縮。 讓殘餘物通過矽膠急驟管柱（3 0 g矽膠；管柱先用 CH2CJ?2,再依序用 10%, 20% 和 30% EtOAc/CH2C)?2洗提）而得標題物質（819mg ,49%),不定形淡黃色固體。 IR (CH2C12) v nax :3600-3200 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 象 各紙張尺度逍用中國國家掭準（CHS)甲4規格(210x297公釐） -84 1的竹3_nj 經濟部+央標準局员工消费合作社.-"製 五、發明説明（82) ( 〇 Η ) f 1 7 7 5 9 1 7 1 〇 ( c = 〇 ) 和 1 5 2 0 C m -I ( Ν 0 2 ) • 9 1 Η Ν Μ R (C D C 1 ^ * 2 〇 0 M H z ) δ • 8 • 2 4 — 8 • 1 7 ( 2 H 9 m » P N B 一 H ) f 7 * 6 6 一 7 • 5 8 (2 H m » P N B — H ) f 7 • 3 8 — 7 * 2 4 ( 4 H * m t 芳 族 — H ) 9 5 • 5 1 一 5 • 4 4 f 5 • 2 4 $ 5 • 1 7 (2 H $ A Β q t J = 1 3 • 8 H z C H 2 - -P Ν B ) f 4 * 2 3 ( 1 H t d d » J = 2 * 6 H z 9 J = 9 • 9 Η ζ t Η — 5 ) f 4 • 3 5 一 4 • 0 ( 1 H f m • H — 1 •) t 4 • 2 6 t 4 • 2 0 > 4 • 1 3 1 4 • 0 6 (2 H $ A Β q * J = 1 3 • 4 H z 9 S C H 7 S ) f 3 * 5 5 — 3 * 3 5 ( 1 H $ m » H 一 4 ) 3 • 2 6 7 ( 1 H f d d t J = 2 • G H z t J = 6 • 8 Η ζ 9 Η — 6 ) f 1 • 7 7 ( 1 H ) d J = 4 • 4 H z 1 〇 H ) 9 1 • 3 6 ( 3 H 9 d * J = 6 • 3 H • C H 3 ) t 1 2 4 P P m (3 H » d 9 J 7 3 H z t c H 3 ) Ο 步驟B : (4R, 5S，6S) — 6 - 〔1，（R)-羥乙基〕一4 —甲基一 3 —〔〔〔（對一氯苯基）《代〕甲基〕硫代〕 衣紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐)
-8S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 198723 經濟部屮央標準局员工消费合作社.-·ρ^ 五、發明説明$3 ) 一 7 -合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯 一 2 _甲酸鈉（I k )
在 THF (40miM ,乙醚（40miM 和 pH 7. 0. NaHsPO^r/NaOH 缓衝溶液中之（4R， 5S, 6S) — 6 -〔1，（R)-羥乙基〕一4 一甲基一 3 —〔〔〔（對—氱苯基）硫代〕甲基.〕硫代〕一 7 —合 氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一2 —甲 酸對一硝基苯甲酯（800呢，1. 49mm〇iM溶液 在Parr氫解裝置上，在45ps i H2下，使用10% Pd/C (800mg)為催化劑搖晃3小時。經Celite餅 減除催化劑而該餅用PH7. 0缓衝溶液（2X20m^ )清洗。分離有機層並以0. 05M pH7. 0磷酸鹽 缓衝溶液（2x20min萃取。综合水層，用乙齡（2 X50miM洗滌且通過Cu it BondaPak逆相管柱（ 4 0 g C 2 8 /i BondaPak逆相物質；管柱先用H2O,再 依序用5%, 10%和20%CH3CN/H2〇洗提）而 得標題物質（315mg, 50%);純度99. 4% (由 HPLC 檢視）97h (pH7. 4)。 癱 卷紙張尺度通用中ΒΒ家樣準(CNS)甲4規格(210X297公S) -86 - Λ 6 Β 6 198^23 五、發明説明fe4 ) Η 2〇 U V λ 306(10,100) 262(8050) max IR (Nujol) ν …：3600-3200 (OH) ,1750 和 1695cm-2 (C = 0)； 1H NMR (D2〇, 200MHz) δ ： 7 • 5 6 1 7 • 5 2 (2 H 9 d 9 J = 8 • 3 H Z , 芳族 — Η ) $ 7 • 4 4 t 7 • 3 9 (2 H 9 d > J = 8 • 3 H Z , 芳族 — Η ) 9 4 « 4 3 f 4 « 3 6 9 4 • 1 9 t 4 • 1 2 ( 2 H , A Β q > J = 1 4 • 0 H z t S c H 2 S ) 9 4 « 3 一 4 • 1 5 ( 1 H > m f H — 1 ，） > 3 • 8 9 ( 1 H f d d f j = 8 • 9 H Z 9 H — 5 ) t 3 • 4 5 ( 1 H t d d $ j = 2 • 4 H z t J = 6 . 0 Η ζ 9 Η —- 6 ) t 3 • 3 0 一 3 • 1 6 ( 1 H 9 m f H — 4 ) $ 1 • 2 8 ( 3 H 9 d 9 J = 6 • 3 H z 9 c H j ) ♦ 1 1 〇 P P m ( 3 H t d f J = 7 . 2 H z 9 C H 3 ) 實例1 5 : (4R，5S，6S) — 6 —〔l’（R)—經乙基〕一4 _甲基一 3 — 〔〔（甲亞磺醯基）甲基〕硫代〕一7 —合 4紙張尺度遑用中圉國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製 87 - 198*723 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬级 五、發明説明（85) 氣基_1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —稀一 2 —甲 酸鈉（I m )
在 H2O (10miM 中之（4R. 5S, 6S) — 6一 〔i，（R) —羥乙基〕一4 -甲基一3 — 〔〔（甲硫 基）甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1— «雜二環〔3· 2 .〇〕庚一 2 — 烯一 2 — 甲酸納（lb.) ( 1 〇 〇 mg . 〇. 31mm〇i)溶液逐滴用3〇%H2〇2水溶液（ 〇. 03m·?，0· 31mmoi2)麻理並於 5Ό (冰浴 )下攪拌8. 5小時。溶液再通過C，* w BondaPak逆相 管柱（1 〇 g) Cis juBondaPak逆柑物質；管柱用 H2〇 2洗提）而得標題物質，亞砚之非對異立體異構體混 合物，有些為純産物〔78呢，74%.純度99· 54 %(由HPLC檢視）〕；非對映立體異構物比值：6/ 4；Ti/2 46h (pH7. 4) 0 Η 2 Ο U V λ 296(960 0); max IR (Nujol) v …：360 0- 3 100 (〇H) 各紙張尺度逍用中S國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公龙) -8« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 198723 \ 6 Η 6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬货 五、發明説明（86) i 1 7 4 0 和1 6 〇 〇 c m -； ( C = 〇 ) ! 1 Η N M R (D 2 0 t 2 〇 〇 M H z ) δ ： 4 * 5 6 9 4 . 4 9 9 3 * 9 2 9 3 * 9 9 (A B q· > J = 1 4 • 5 Η Z > s C H 2 S ) t 4 ♦ 3 6 f 4 . 2 9 t 4 • 1 7 9 4 - 0 9 (A B q f J = 1 4 • 2 A B q t S C H 2 S ) t 4 2 9 — 4 . 1 6 ( 2 H f m 9 H — 1 •和H - -5 ) t 3 6 2 一 3 . 4 4 ( 2 H 9 m f H — 4 和 H - 6 ) 9 2 8 1 ( 1 . 8 Η 9 s 9 c H 3 S 0 ) • 2 7 6 ( 1 . 2 Η * s f c H 3 S 0 ) » 1 2 4 ( 3 Η 9 d J — 7 • 3 H z • C H 3) 和 1 2 2 — 1 . 1 9 P P m ( 3 H 9 m » C H 3) o 實 例 1 6 ( 4 R t 5 S， 6 S ) — 3 — ( c 〔 ( — 氯苯基） 亞磺 m ] 甲 基 ] 硫代 — 6 — C 1 .( R ) — 乙 基〕 -4 —甲 基 一 7 一 合 氣基 — 1 一 氮 雜 二 環 [ 3 •<L • 0〕 庚一 2 - 烯 一 2 一 甲 酸鈉 ( I n )
0H
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 各紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)甲4規格（210X297公潑） 89 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（87) 在 H2〇(15mj?)中之（4R，5S, 6S) — 3 —〔〔〔（對一氛苯基）硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔 1*(R) —羥乙基〕一 4 —甲基一7 —合氧基一1—氮雜 二環〔3. 2.0〕庚一 2 —烯一2 — 甲酸鈉（Ik)( 324mg, 〇. 77mmoJ?)冷（冰浴）溶液逐滴用 30%Η2〇2 水溶液（0. 〇87mj?，0· 77 mmo$)處理並於51C下攪拌2天。冷水溶液傾於 // BondaPak逆相管柱（3 0 g , C 2 e /i BondaPak逆相物 質；管柱先用Ha◦，再依序用2%, 5%和10% CH3CN/H2〇洗提）而得標題物質（158mg, 47 %),其傺為非對映立艨異構物之26/74混合物； Ί i,2 106h (pH7. 4, 37*0) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -=* 經濟部屮央標準局Μ工消費合作社卬'" Η 2 Ο u V λ 3 〇 4 ( 8 5 0 0 ) • * m a X I R (Nu j 〇 l) V m a x ； 3 6 〇 0 - 3 2 0 0 (OH) t 1 7 5 0和 1 5 9 5 c m -2 ( C =0 ) 9 N M R (D 2 0 * 2 0 〇 Μ H z )δ ： 7 • 8 1 -7 • 7 5 ( 2 H 9 m 9 芳族 — H ), 7 ♦ 7 — 7 . 5 8 (2 H * m 9 芳族H ) 9 4 • 5 0 ,4 4 3 , 4 * 3 2 f 4 . 2 6 ,( 0 . 7 H t A B q ,J = 1 3 . 6 H z S C H 2 S ), 4 « 4 1 (0 • 3 H , s 9 S C H 2 S ) 9 4 • 1 8 (1 H 9 cent e r o f 5 1 i nes , J = 6 . 2 H z ‘紙張尺度逍用中1困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 1987^3 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（88) ,Η = 1 ’）， 3 . 5 7 ( 1 Η ,d d 9 J Hz Η — 5 ) I 3 . 3 3 — 3 • 2 8 ( 1 Η 3 . 0 — 2 • 7 (1 Η f m 1 . 2 5 ( 3 Η ,d 9 J = 1 . 0 2 p p m ( 3 Η , d
實例1 7 : (4 R , 5 S , 6 S ) - 6 一甲基一 3 —〔〔〔（社症 〕硫代〕_7 —合氣基一 1 一 2 —稀一2 —甲酸鈉（I Ο Η
Να 步驟A : (4 R , 5 S , 6 S ) — 6 —甲基_ 3 _ 〔〔〔（吡啶 〕硫代〕一 7—合氧基_1 =2. 5 H z , J = 9 . 4 ,m , Η — 6 ), ,Η - 4 ), 6 . 3 Η ζ , C Η 3), ,J = 7. 2Hz, CH3) —〔l’（R)—羥乙基〕一4 一 3_基）甲基〕硫代〕甲基 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚 〇 )
—〔l’（R) —羥乙基〕一4 一 3 —基）甲基〕硫代〕甲基 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 私紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） -91 Λ 6 It 6 五、發明説明（89 ) —2 —烯一 2_甲酸對一硝基苯甲酯
0H
經濟部中央棵準局员工消费合作社卬製 於 DMF (6miM 中之（4R, 5S, 6S) - 6 一〔l'(R) —趣乙基〕_4 一甲基一3 —銀硫酵基一 7 一合氣基一1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 一甲酸對一硝基苯甲酯（1. 0g, 2. 06mm〇i) 冷（冰冷）溶液中加入DMF (4miM中之剛製好3 — 〔〔（氛甲基）硫代〕甲基〕吡啶（*Θ1. 24g, lOmmoi? 3 —皮考啉基硫醇）洛ft,隨之加入L i I (280呢，4. 12mmo5)和 ϋΙΡΕΑ ( 〇. 41mi?, 2. 47mmoJn 。所得混合物在約 22它下攪拌18小時，再用4Η2〇 (25ιηβ)和冷 Et〇Ac (25m)H稀釋，再通《Celite墊。該墊用 EtOAc (4Xl0min洗滌並分離二溶液層。水層 用Et〇Ac (2xl0min準取並綜合有機部份。用 冷^12〇 (2x25miM和食鹽水洗滌並 加以乾燥（Mg SCU )。令Μ發溶劑而得之殘餘物通過 矽醪管柱（20g氧化矽；管柱先用CH2Ci?2,隨之， 依序用 10%, 20%, 4096和 6 0%EtOAc/ 最後用EtOAc洗提）而得標題物質（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂· 線· 各紙張尺度逍用中明B家樣準(CNS)甲4規格(210父297公龙) 五、發明説明会〇 ) Λ 6 ΰ 6 4 1 3 mg 9 4 1 % ) f 典 色 固 體 0 I R ( C H aC 1 2 ) V m a X • • 3 6 〇 0 - 3 2 〇 〇 ( 0 H ) 1 7 7 5 f 1 7 1 〇 ( C = 〇 )和 1 5 2 0 C m -1 ( N 〇 2 ) • 9 1 H N M R (c ：D C ] [3 9 2 0 〇 M Hz ) δ « « 8 • 5 4 一 8 • 4 8 ( 2 H t m 9 芳族 — H ) 9 8 • 2 4 t 8 • 1 9 ( 2 H » d I J = 8 .7 H z 9 P N B — H ) 9 7 « 6 8 — 7 • 6 2 (5 H 9 m 9 芳族 H和 P N B — H ) t 7 • 2 8 — 7 • 2 1 ( 1 H 9 m 9 芳族 H ), 5 * 5 6 9 5 * 4 9 > 5 • 2 7 t 5 * 2 0 ( 2 H 9 A B q t J = 1 3 • 8 H z t C H 2 F 〉N B ), 4 2 7 ( 1 H 9 d d y J = 2 • 0 H z ，J = 9 • 4 Η z 9 H 一 5 ) $ 3 • 8 5 — 3 • 7 ( 4 H f m 9 H — 1 曹 9 S C H 2 s 9 C H 2 py Γ i d i ne ) f 經濟部屮央標準局员工消费合作杜·-'p製 3 J 3 3 5 6 3 5 5 2
Hz H 8 6 5 3 1 c H , (Sid 8 > ( d 5Z3 , .H . H 3 6 3 1
d s » 2 Η H a p Q BA f o
6 II J )z 4 H I 4 H . ，2 m II ,J 7 H cz H ，2 sly * H 6 〇 II , J s ， b d )Η H 6 i—13 各紙張尺度逍用中國國家橒準(CNS)甲4規格(210X297公茇) -93 - _ 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印^ 五、發明説明) 1. 20ppm (3H, d, J = 7. 3Hz, C H 3) o ♦ 步驟B : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一4 —甲基一3 — 〔〔〔〔 （Oft症一 3 —基）甲基〕硫代〕甲 基〕硫代〕一 7 -合氧基_1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕 庚一 2 —烯一 2 —甲酸鈉（1〇)
0H
0H
COjHa COjPHB 在 THF (40〇min ，乙醚（4〇mJ2)和 0.05M p Η 7 . 0 NaH2P〇4/NaOH 缓衝 溶液（5〇m 又，2. 5mmoiM 中之（4R， 5S, 6S) — 6 — 〔1，（R) —羥乙基〕一4 —甲基一3 —〔 〔〔〔（吡啶基一 3 —基）甲基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一 2_甲酸對一硝基苯甲酯（718mg, 1. 39mmo又 )溶液在Parr·氫化器中，45ps i H2和約221〇下 ，使用10%Pd/C (700mg)催化劑搖晃3小時。 濾除催化劑並用0. 05M pH7. 0磷酸鹽緩衝溶液 (2X1 〇mj)清洗。分離溶液層而有機層用 各紙張尺度遑用中國國家«準（CNS)甲4規格（210x297公垃) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -94 - 198^23 Λ 6 D 6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社.^製 五、發明説明) 〇 . 0 5 Μ ρΗ7. 0磷酸鹽缓衝溶液萃取。綜合水層 ，用乙_ (2x5〇miM洗滌並通過逆相 C 1 8 μ, Bon-daPak管柱（40g逆相Cu w BondaPak物質；先用 H2〇,再依序用 2%, 5%, 10% 和 15%CH3CN /H2〇洗提）而在低壓凍乾後得到灰色固體（2 6 7mg ，48%)_。再謓此一固體通過C〗e a BondaPak管柱（ 7 . 5 g C i8 W BondaPak物質；管柱先用H 2〇 ,再 依序用2%和5%CH3CN/H2〇洗提）而得檫題物質 (2. 33呢，42%),白色低壓凍乾固體； 77h (pH7. 4;37t!)，純度：99. 9% (由 Η P L C檢視）。 Η 2 Ο U V λ 266(6,003),304(9790)； max 1 R (Nujol) ν …：3600-3200 (OH) ，175 ◦和 1600(^-2(0 = 0); 2 H NMR (D.O, 200MHz) δ： 8. 53 (1H, bs, pyridine— H), 8.45，8.42 ( 1 H , b d , J = 5. 0 H z , pyridine— H ), 7. 93，7. 88 ( 1 H , b d , J = 7 . 9 H z Pyridine — H), 7 · 48，7. 45，7.44, 7. 4 1 ( 1 H , d d 'J — 5. 1Hz, J = 7. 8Hz, pyridine— H), 各紙張g 家科規格(210x297公發) _ Q<： _ ：- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -4- Λ 6 Β 6 五、發明説明（93) 4.30,4.27,4.24,4.21,4. 18 ( 1H, 5 lines, Η— 1'), 4. 11 ( 1 Η , d d , J = 2. 2 Η ζ , J = 9 . 2 Η ζ , Η - 5 ), 3. 95 (2Η, s, C Η 2- pyridine), 3.92,3.85,3.81,3.74(2Η, ABq, J = 1 3 . 8 Η ζ , S C Η 2 S ), 3. 39 ( 1 Η , d d , J = 2 . 2 Η ζ , J = 6 . 0 Η ζ , Η - 6 ), 3.30,3.26,3.22,3. 18,3. 1 4 ( 1Η, 5 lines, Η~ 4), 1· 29 (3Η, d, J = 6. 3Hz, CH3), 1. llppm (3Η, d, J = 7. 3Hz, CHa) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準局A工消費合作杜.-?製 實例1 8 : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R)—翔乙基〕_4 —甲基一3 —〔〔〔〔（吡啶一 3 —基）甲基〕亞磺醯〕 甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0 〕庚一 2 —缔一 2 —甲酸鈉（I P) 0 Η
0
木紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公潑） -96 - 1987：3 Λ 6 136 經濟部屮央標準局β工消費合作社卬製 五、發明説明似） 在1^2〇 (20min 中之（4R, 5S, 6S)— 6 — 〔l’（R) —羥乙基〕一4 一甲基一3 -〔〔〔〔（ 吡啶—3 —基）甲基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氣基 _1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸納 (I 〇 ) (390mg, 〇. 97mmoj?)冷（冰浴）溶 液用 Η：ί0 (5ιη)η 中之 NalCU ( 2 2 9 mg , 1. 07mm〇in冷溶液處理。混合物在5*0下攪拌2 小時，再通過Cu iU BondaPak逆相管柱（5 ◦ g C is U BondaPak逆相物質；管柱先用H2◦，再依序用2 %和 5%CH3CN/H2〇洗提）而在低壓凍乾後得到黃色固 體（2 10呢，52%)及極性較少之物質（90呢）〇 此一物質用冷Η2〇 (διηβ)中之NaHC〇3(3eq )處理並再通過逆相管柱（l〇g逆相物質，管柱先用 H2〇,再用2%CH3CN/H2〇洗提）而得標題物質 (73mg)。综合如此得到之二部份並再經由Cu wB〇-ndaPak管柱（30g逆相物質；管柱依序用H2〇, 2% 和洗提）而得純産物（169mg, 32%)，非對映立體異構體混合物（7 1/ 29);純 度：99. 2% (由 HPLC 檢視）43h ( 7 . 4 , 3 7 V ) 〇 Η 2〇 U V λ 266(7,610),272(7,787),298(11,876); max I R (Nujol) v …：3600-3200 (OH) 表紙張尺度逍用中a a家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) ~ ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 198723 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社卬製 五、發明説明) 1 1 7 4 5 和 1 6 〇 0 c m -1 ( c = 〇 ) ; Ν Μ ： R (D 2 〇 % 2 〇 0 M Η ζ ) δ ： 8 • 5 7 — 8 • 5 2 (2 H t m t 吡啶 — Η ) 9 7 » 9 1 一 7 • 8 5 ( 1 H t m f 吡啶 一 Η ) t 7 • 5 6 — 7 • 4 9 ( 1 H t m t 吡啶 一 Η ) 9 4 • 5 6 一 3 • 9 0 ( 6 H 9 m f Η — 1 I f Η - -5， C Η 2 - -吡啶， S C Η 2 S ) f 3 ♦ 4 5 ( 1 Η t d d f J = 2 * 5 Η ζ 9 J = 6 . 1 Η Ζ 9 Η 一 6 ) * 3 * 3 7 9 3 * 3 4 9 3 • 3 〇 9 3 * 2 9 » 3 .2 6， 3 • 2 ( 1 Η t m f H — 4 ) * 1 « 2 8 (3 Η 9 d 9 J = 6 * 3 Η ζ » C Η 3 ) 9 1 * 1 7 ( d f J = 7 • 1 H z 9 C Η 3 ) 9 1 * 1 6 Ρ P m ( d f J = 7 * 2 Η ζ $ C Η 3 ) 〇 實 例 1 9 : (4 R 9 5 S 9 6 S ) — 3 — ( [ 〔3 $ 4 一 二 氣苯基） 硫代 ] 甲 基 3 硫代 3 一 6 — 1： 1 '( R ) — 羥 乙 基 〕一 4 — 甲 基 一 7 — 合 氣 基 — 1 — 氮 雜 二 環 C 3 • 2 * 0〕 庚- 2 — 烯 一 2 一 甲 酸 鈉 ( I g ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* *1Τ_ 線- 衣紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公逄） 一 98 — 198Y23 Λ 6 13 6 五、發明説明Θ6 )
OH
C I 步驟A : (4R，5S，6S) — 3—〔〔（3, 4 -二氛苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) —羥乙基〕_4一 甲基一 7 —合氣基一1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一2—甲酸對一硝基苯甲酯
0H
C I (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装- -5 - 線. 經濟部中央標準扃员工消费合作社卬製 於 DMF (6miH 中之（4R, 5S, 6S) - 6 一〔1，（R)—羥乙基〕一3 —銀硫醇基—4 —甲基一7 一合氧基一 1_氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一 2 _甲酸對一硝基苯甲酯（1. 0〇g, 2. 〇6mmoi2 )冷（冰浴）溶液中加入D M F ( 4 m β)中之剛製好1 一氯甲基硫代一 3，4 一二氯苯（由3, 4 —二氯苯基硫 醇（1. 27m32, 1〇.Ommo又）製成）溶液。所 得混合物在約22t!下攪拌18小時，再用冷EtOAc t紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明) (20min和冷H2〇 ( 2 0 m ί )稀釋並通過Celite 墊以移除固體。該墊用EtOAc (2x20miM洗滌 並分離二溶液層。水層用EtOAc (ix20mi2)举 取並綜合有機部份，用H2〇 (3x25mfi)和食鹽水 (7 X 2 5 m )洗滌，乾燥（MgS〇4 )及加以濃縮 。讓殘餘物通過急驟矽膠管柱（2 0 g氣化矽；管柱先用 ，再依序用 5%, 10%, 15% 和 20% Et〇Ac，CH2C$2洗提）而得標題物質（462呢 ，4 0 % ) 〇 IR (CH2C1s) ν„αχ :3600-3400 (OH)，1775 和 1710cm-2(C = 0)； NMR(CDC13, 20〇MHz) δ: (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝. ,可- 經濟部中央#準局员工消费合作杜卬驭 8 • 2 2 — 8 • 1 6 ( 2 H I m $ P N B 一 H ) 9 7 • 6 4 » 7 « 5 9 ( 2 H f b d t J = 8 .7 Hz, P N Β — Η ) 9 7 * 4 8 9 7 • 4 7 8 ( 1 H 9 d $ J = 2 .1 Hz, 芳族 — Η ) > 7 • 3 8 > 7 • 3 4 ( 1 H $ d » J = 8 • 3 H z , 芳族 — Η ) 9 7 • 2 5 f 7 « 2 4 1 7 • 2 1 9 7 ♦ 2 0 (1 H , d i J = 2 * 1 Η z » J = 8 * 3 H z t 芳族 H ) 9 5 • 5 1 t 5 ♦ 4 4 t 5 • 2 5 t 1 « 7 8 (2 H， A Β q 9 J = 1 3 • 7 H z 9 C H 2 - -I )N B ), 4 • 3 2 一 4 . 1 4 ( 1 H 9 m t H 一 1 ，） 9 1紙張尺度逍用中國國家橒準(CNS)甲4規格(210x297公茇） 線· -100 - 198723 λ 6 _Η 6 五、發明説明98 ) 4 • 2 5 ( 1 Η 9 d d t J = 2 • 5 H z * J 9 . 4 Η Ζ t Η — 5 ) f 4 • 2 7 » 4 • 2 〇 9 4 • 1 4 9 4 • 〇 7 ( 2 H , A Β q t J = 1 3 • 4 H Z 9 S c H 2 S ) 9 3 * 5 3 — 3 • 3 8 ( 1 H m » H — 4 ) 9 3 - 2 7 ( 1 Η 9 d d 9 J = 2 • 6 H z f J = 6 . 7 Η ζ t Η — 6 ) t 1 • 6 1 ( 1 Η 1 b s 9 0 H ) f 1 • 3 6 ( 3 Η 9 d 9 J = 7 * 2 H z $ c H 3 ) » 1 2 4 Ρ Ρ m ( 3 H 9 d 9 J = 6 3 H z 9 C H 3 ) 步驟Β : (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔〔3, 4 -二氣苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4_ 甲基一7 —合氧基一1—氮雜二環〔3. 0〕庚一 2 —嫌一 2 —甲酸銷（Iq)
閲 讀 背 面 之 事 項 再 f- 寫 本 頁 装 ΤΓ 線 紙張尺度通用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） -101 198723 Λ 6 B 6 經濟部屮央標準局S工消费合作社.-Γ'ιί 五、發明説明β9 ) 溶液（14. 5m5, 1. 45mmojn溶液中之（ 4R, 5S, 6S) - 3 —〔〔〔 （3，4 一二氯苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一 甲基一 7 —合氣基一1 一氮雜二璟〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（447昵，0. 786 mmo)2)_溶液在Parr氫化器中，在4 0 — 4 5 ps i H2下，使用l〇%Pd/C (447mg)為催化劑搖晃 2小時。濾除催化劑並以缓衝溶液（2X1 Omi)洗滌 。分離二溶液層而有機層用缓衝溶液（2X1 Omi)萃 取。綜合水層，用乙醚（3X20mi)洗滌並通過C2« /zBondaPak 逆相管柱（第一次洗提：27g C18 //Βοη- daPak逆相物質；先用H2〇,再依序用2%, 5%, 10 %和20%0113〇1^/^2〇洗提；第二次洗提：7. 5 g逆相物質；依序用H2〇和5%, 10%及20% CH3CN/H2〇洗提）而得標題物質（1〇2呢，29 %),低壓凍乾粉末；Ti/2 = 99h (pH7. 4, 371C),純度 99. 3% (由 HPLC 檢視）， Η 2〇 U V λ 304(9120),266(7800); max 1 R (Nujol) 3600-3200 (OH) ，1750 和 1600〇Γη·2(0 = 0); 2 H NMR (D2〇, 200MHz) δ： 7. 75, 7. 74 ( 1 H , d , J = 2 . 0 H z , 紙張尺度通+ 83 B家料(CHS) T傾格(210x挪公龙) '' -102 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 198723 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社·-^¾ 五、發明説明（LOd 芳族Η ), 7. 55, 7. 51 ( 1 Η , d, J = 8 . 4 Η z , 芳族Η ), 7.4 7, 7.46, 7.4 3, 7.42 ( 1 Η , d d ，J = 2. ΟΗζ, J = 8. 4Ηζ,芳族 Η), 7.47, 7.46, 7.4 3, 7.42 ( 1 Η , d d ,J=2. 〇Ηζ, J=8. 4Ηζ,芳族 Η)， 4.46,4. 3 9,4. 2 1,4. 14 ( 2 Η , A Β q , J = 1 4 . 1Hz, S C Η 2 S )， 4. 2 5-4. 14 ( 1 Η , m , Η - 1 ')， 3. 88 ( 1 Η , d d , J = 2 . 5 Η ζ , J = 9 . 1 Η ζ , Η - 5 ), 3. 36 ( 1 Η , d d , J = 2 . 5 Η ζ , J = 6 . 0 Η ζ , Η — 6 ), 3. 34-3. 1 ( 1 Η , m , Η - 4 )， 1. 28 (3Η, d, J = 6. 3Hz, CH3)， 1. llppm (3Η, d, J = 7. 2Hz, CHa) O 實例2〇： (4R, 5S, 6S) — 6 -〔l’（R)—羥乙基〕一4 -甲基_3_〔〔〔 （2, 3，4, 5, 6 —五氟苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一 7_合氧基—1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一2 —甲酸鈉（Ir) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線_ ‘紙张尺度遑用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公煃） 103 — 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明
步驟A : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R) 一羥乙基〕—4 一甲基一 3 —〔〔〔（2, 3, 4，5 —五氟苯基）硫代 〕甲基〕硫代〕—7 —合氣基一 i —氮雜二琛〔3. 2. 〇〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯
i 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 在 DMF (12mi2)中之（4R, 5 S , 6 S )-S —〔1，（R)-羥乙基〕一 4一甲基一 3 —銀硫醇基一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3· 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（2. 0g，4. 12mm〇5 )冷（冰浴）溶液用剛製好之DMF (8mi2)中之1一 氯甲基硫代一2，3, 4, 5，6—五氟苯（由1 一硫醇 基一2, 3, 4, 5, 6 —五氟苯製成，1. 33m5, lOOmmoi?)溶液，Li I (560mg，8. 24 mmoi?)和 DIPEA (0. 82mi2， 4. 94 各紙張尺度边用中困Β家楳準（CNS)甲4規格(210X297公龙） -104 - 198723 Λ6 —------B6 五、發明説明14)2 ) mmoi?)處理。混合物在約221〇下摄伴ig/j、時再 用冰冷H2〇（40mi?)和Et〇Ac (4〇m^)稀 釋並經Celite墊過濾。該墊用Et〇Ac (3X10mi? )洗滌並分離二溶液層。水層用EtOAc (2X20 mi?)萃取。再綜合有機層，用冰冷只2〇 (3X50 miH和食鹽水（50m5)洗滌，乾燥（MgS〇4 ) 及加以濃縮。讓殘餘物通過矽膠管柱（40 g氧化矽；管 柱依序用CH2C5 2和2%, 5%, 8%和10% EtOAc/CH2Cj2洗提）而得標題物質（820mg ,34%)。 IR (CH2C12) V …：3600-3400 (OH) , 1780, 1 7 1 5 (C = 〇)和 1520 cm_i (NOa); i H NMR (CDCI3, 200MHz) 5： 8. 25-8. 21 ( 2 H , m , PNB — H)， 7. 68, 7. 63 ( 2 H , b d , J = 8. 7Hz， S, 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 本 Μ 裝 線 經濟部中央橾準局员工消費合作杜卬製 ,Η II .ζ c J 5 Η s , ,6 , d 2 s d 5 3,，， , ♦ 1 Η Η ) )5 = 215 Η » J ( ( _ 18 ， 8 6 Η Β 5 q 8 2 , Ν . Β . .ζ ρ 5 Α44 Η 3 C2S2 5 2 ,Η 2 Η 2 Β Ν 4 9 = J 9 z Η 7 4 3 2 4 - 9 2 Η m Η 6 2 8 6 II J ζ Η 7 2 - J d 1α Η ^紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公:s) 一 105 - 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（103 Η ζ Η — 6 ) 9 3 . 0 —— 2 • 8 (1 Η t m 9 H — 4 ) t 1 . 6 5 ( 1 Η ,d t J = 4 * 6 H z ,0 H ), 1 . 3 3 (3 Η ,d t J = 6 ♦ 2 H z ,c H 3 ), 1 . 〇 4 Ρ Ρ m (3 Η » d 9 J = 7 3 H z ,c 步驟Β : (4R, 5S，6S) — 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 -甲基一 3 —〔〔〔（2, 3，4, 5, 6_五氟苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2—嫌一2 —甲酸鈉（I r)
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局β工消費合作社卬製 在THF ( 1 0 m 5 )，乙醚（10m5)和 〇 . 1 〇 Μ ρ Η 7 . 0 NaH2P〇4/Na〇H 缓衝 溶液（6. 3m5, 0· 63mmoin 中之（4R, 5 S, 6S) — 6 — 〔1，（R) —羥乙基〕一4 —甲基一3 一〔〔〔（2, 3，4，5, 6 —五氟苯基）硫代〕甲基 〕硫代〕一 7 —合氧基一 1—氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚 _2 —烯_2 —甲酸對一硝基苯甲酯（200mg, 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公澄) -106 - 198723 Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（104 〇. 3 4mm 〇 5)溶液在Parr氫化器中，4 ◦一 4 5 p s i 下，用l〇%Pd/C (200呢）為催化 劑搖晃3小時。濾除催化劑並用PH7. 0缓衝溶液（2 X5〇mi)和乙醚（lxlOmi?)清洗。分離二溶液 層，有機層用PH7. 0缓衝溶液（2X5miM举取。 冷凍水層直到需要更進一步地操作為止。有機層再於Parr 氫化器中，用10%Pd/C催化劑（130呢），在 4 0 - 4 5 p s i 下處理2小時並進行如上所述之 相似萃取步驟。最後，綜合所有水層並通過Cu u Bon-daPak逆相管柱（30g C28jL£ BondaPak逆相物質；管 柱先用H2〇,再依序用2%, 5%和1 0%CH3CN/ Η 2〇洗提）而得標題物質（4 5 mg，2 8 %):純度 100% (由 HPLC 檢視）；T〇2 = 41h (pH 7 . 4 , 3 7 t： ) 〇 Η 2〇 U V λ 304(13,600); max IR (Nujol) ν …：3600-3200 (OH) ，1750 和 160〇〇111-2(0 = 0); ^ H NMR (D2〇, 200ΜΗζ) δ: 4. 82 ( 2 Η , s , S C H 2 S )， 4. 28 — 4. 15 ( 1 H , m , Η— 1’）， 4. 18 ( 1 H , d d , J = 2. 6 H z , J = 9. 3 Hz, H - 5 ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線- ‘紙張尺度逍用中Β國家搮準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -107 - 1987S3 Λ 6 13 6 五、發明説明（l〇3 3. 42 ( 1 Η , d d , J = 2 . 6 H z , J = 6. 2 Hz, H - 6 ), 3. 01, 2. 98, 2. 94, 2. 89, 2. 86 ( 1 H , 5 lines, H - 4 ), 1. 26 (3H, d, J = 6. 4Hz, CH3)和 1. 02 ppm (3H, d, J = 7. 3Hz, CH3) 實例2 1 : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R) —羥乙基〕一3 一〔〔（異丙硫基）甲基〕硫代一 4_甲基_7 —合氧基 一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一 2_甲酸銷(Is)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬製 步驟A : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R) —羥乙基〕一3 一〔〔（異丙硫基）甲基〕硫代一4 一甲基一7 —合氧基 一 1—氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對 一硝基苯甲酯 ‘紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） —108 — 198723 Λ 6 136 五、發明説明（10d
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經濟部屮央標準局员工消费合作社卬製 在60mi2乾燥二甲基甲醛胺中之（4R，5S, 6S) - 6—〔1，（R)-羥乙基〕一4 —甲基一 3-銀 硫醇基一 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（7. 279g, 15. Ommoin冷（20溶液用15mi?乾燥二甲 基甲醯胺中之2 —〔（氯甲基）硫代〕丙烷（2. 805 g, 22. 5mm〇5)溶液，碘化鋰（6. 023g, 45. OmmoiM和N, N —二異丙基乙胺（ 2. 9〇8g, 3. 92m)2， 22. 5mmo 芡）處理 。在5¾下攪拌1小時及2〇υ下攪拌18小時，溶液用 乙酸乙酯（15〇m)n和冷（21C)水（150mi2) 稀釋並經Ceiite墊過濾。從水層分離有機層，而水層用乙 酸乙酯（3Xl5〇min萃取。綜合有機層，用水（3 xiOOmiH和食鹽水（20〇mjn洗滌，乾燥（ MgS〇4 ),過濾及蒸發，粗産物（4. 87g)由砂 膠層析（25〇g氧化矽，用二氯甲烷/乙酸乙酯，3/ 1洗提）而得2. 483g (35%)黃色泡沫狀檫題産 物。"H NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ ： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ‘紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公放) -109 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（1〇1 1 • 2 4 — 2 • 3 7 ( 1 2 H 9 m ,1 f -C H 3 , 4 *— C Η 3 , C Η 3 ,s of i sopr 〇py 1) 1 3 1 5 ( 1 Η > m C H o f is opropy 1) t 3 2 6 ( 1 Η 9 d d 1 J = 2 * 5 8 H z f 6 8 0 Η Ζ 9 Η — 6 ) 9 3 5 6 ( 1 Η t m 9 H — 4 ) » 3 9 1 ( 2 Η 9 A B q f — S c H 2 S - -) f 4 2 2 一 4 • 2 9 ( 2 H 9 m t H - 5 9 H - 1 ，） 5 3 6 ( 2 Η 9 A B q i C 0 2 C H 2) f 7 9 2 Ρ Ρ m ( 4 H 9 A B q > 芳族 H , S ) 〇 步驟 B ： ( 4 R 5 S 9 6 S ) — 6 — C 1 ，（R ) — 羥乙基 3 — 3 — C ( ( 異 丙硫 基 ) 甲 基 〕 硫代 — 4 - 甲 基 -7 - 合 氣 基 一 1 一 氮 雜 二 環 c 3 2 〇 ] 庚 -2 — 烯 -2 - 甲 酸 鈉 Is) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局A工消费合作社-:p'5i
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P d / C
於乙醚（30miM和四氫呋喃（30min混合物 中之（4R, 5S, 6S) — 6 -〔l’（R) —羥乙基〕—3 —〔〔（異丙硫基）甲基〕硫代一4 —甲基一7 —合 各紙張尺度逍用中8困家楳準(CNS)甲4規格(2】0x297公；¢) -110 - 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（iod 氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯—2 —甲 酸對一硝基苯甲醋（1. 399g, 3. 0mmo5)溶 液中加入 60mi? P Η 7 . 0 , 0 . 1 Μ NaH2P〇4/NaOH缓衝液。所得混合物在1 0% Pd/C 催化劑（1.399g)上，在42psi Η ^ 下氫解3小時。濾除催化劑（在Celite墊上）並用乙_ ( 3〇Γη)Π和PH7. 0缓衝溶液（30miM洗滌。分 離水層及在逆相矽膠上層析，用5—15%水中之乙睛洗 提。混合適當部份及低壓凍乾。所得固體在逆相矽膠上再 度層析，用乙睛/水（12/88)洗提。再度地，混合 適當部份且低壓凍乾而得0. 357g (33%)標題産 物，淡褐色固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -3- 經濟部屮央標準局员工消費合作社印'ii I R (KB r ) V m a X ：1 5 9 9 ( — C 0 2 - 1 7 5 0 c m ' i ( β 一 内醯胺） U V (water) λ in a x ♦ ♦ 3 0 4 n m ( ε 110 ) Ϊ 1 Η N M R (D 丨2 0 2 0 〇 M H z ) δ ·· 1 2 〇 -1 . 3 1 ( 1 2 H , m f 1 I · -C H 3， 4 — C Η 3 , C H 1 3 s o f isopropyl) 3 « 4 2 -3 . 5 9 ( 2 H ,m H — 4 1 H - 6 ) 4 • 〇 1 (2 H 9 A B q > -S c H 2 S —) t 4 • 2 0 -4 . 3 2 P P m (2 H > m $ H -1., Η 5 ) 〇 線· 各紙張尺度逍用中國國家樣準(CHS)甲4規格(210X297公龙) -111 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（l〇g 實例2 2 : (4R, 5S，6S) — 6 —〔l'(R)-羥乙基〕一3 一〔〔〔（苯甲基）硫代〕甲基〕硫代〕一4_甲基一 7 一合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 -烯_2 一甲酸鈉（I t )
•S -CH 步驟A : (4R, 5S，6S) — 6—〔1，（R) —羥乙基〕一3 —〔〔〔（苯甲基）硫代〕甲基〕硫代〕_4 一甲基一7 一合氧基—1 一氮雜二環〔3· 2. 0〕庚一 2 -烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬製
SRs + (^-CHjSCHjCl Ο,ΡΝΒ
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-ch2c6h3 在60mi2乾燥二甲基甲醯胺中之（4R，5S， 6S) - 6— 〔1，（R)—羥乙基〕一4 —甲基一3 — 銀 硫醇基一7 —合氧基一 1—氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 t紙張尺度逍用中S 81家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） -112 - 198723 Λ 6 136 經濟部中央標準局C3：工消費合作社·-'"製 五、發明説明（ηό 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（7. 279g, 15. OmmoJn冷（21C)溶液用15m)2乾燥二甲 基甲醛胺中之氯甲基硫甲基苯（3. 885g, 22. 5 mmojn 溶液，碘化鋰（6. 023g, 45. 0 mmoi?)和 N, N — 二異丙基乙胺（2. 908g, 3. 92mJ2, 22. 5mmoin 處理。在 5t：下攪拌 1小時之後，溶液用乙酸乙酯（150min和冷（2Ό )水（1 5 Ο m又）稀釋並經Ceiite墊過濾。從水層分離 有機層。水層用乙酸乙酯（3X1 50miM萃取。綜合 有機層並以水（3X1 OOmiM和食鹽水（200m芡 )洗滌，乾燥（MgS〇4 )，過濾且加以蒸發。粗産物 (5 . 18g)由矽膠層析（250g氧化矽；用二氛甲 院/乙酸乙酯，3/1洗提）而得2. 772g (36¾ )檫題産物，黃色泡沫。 ^ H NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ: 1. 17 (3Η, d, J = 7. 33Hz, 4-CH3) ,1. 35 ( 3 Η , d , J = 6. 2 6 H z , 1 ' - C H 3 ),3.24(lH,dd,J = 2.5Hz, 6. 72Hz, H-6), 3.39(lH,m,H-4), 3. 68 ( 2 H , ABq, - S C H 2 S -)， 3. 83 (2H, ABq, — SCH2CsH3), 4 . 18-4. 28 (2H, m , H — 5, H - 1 '), 5. 38 (2H, ABq, C〇2CH2)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 各紙張尺度逍用中8國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) -113 - 198723 Λ 6 136 五、發明説明dll) 7. 2 4-7. 31 ( 5 Η , m , - S C H 2 C 6 Η 5)， 7. 93 ppm (4H, ABq, C〇2CH2CeH4N〇2) 〇 步驟B : (4R, 5S, 6S) —6 —〔1*(R) —羥乙基〕一 3 一〔〔〔（苯甲基）硫代〕甲基〕硫代〕_4 一甲基一 7 一合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —嫌一 2 一甲酸鈉（I t )
(請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁)
經濟部中央標準局员工消費合作社印U
將乙BI (30mj2)和四氫呋喃（30mJ2)之混合 物中之（4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R) —羥乙基 〕一 3 —〔〔〔（苯甲基）硫代〕甲基〕硫代〕一 4 一甲 基_7 -合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚_2 — 稀一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（1. 544g, 3. 0 mmoi?)溶液加至 60m)2 p Η 7 . 0 , 0 . 1 Μ NaH2P〇4/Na〇H缓衝溶液中。所得混合物在10 % Pd/C催化劑（1.544g)上，42psi Η 2下氫解反應3小時。濾除催化劑（在Celite墊上）並 用乙醚（30m)2)和pH7. 0缓衝溶液（30miM 各紙張尺度通用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) -114 - Λ 6 Β6 五、發明説明αΐ3 洗滌。從有機層分離水層並於逆相矽膠上層析，用5—2 0%水中之乙睛洗提；混合適當部份且低壓凍乾。如此 而得之固醭再於逆相矽膠上層析，用乙腈/水（15/8 5)洗提；再度混合適當部份且低壓凍乾而得 0.390g (32%)白色粉末狀標題化合物。 經濟部中央標準局貝工消费合作社·''·ρ製 I R (K B Γ ) V m a X ♦ 1 5 9 9 ( 一 c 0 2 —)， 1 7 5 0 cm -2 (β 一 lactam) • 9 U V (water) Am β X ·· 3 0 4 n m ( € 1 10 19 ) « 9 7 Η N M R ( D 2 0 * 2 〇 0 M H z ) δ • • 1 • 0 9 (3 H ,J = 7 • 2 6 H z 9 4 一 c H 3), 1 • 2 9 (3 H ,d f J = 6 ♦ 3 5 H z f 1 * - C H 3) » 3 ·. 1 5( 1 H , m 9 H — 4 ) t 3 ♦ 3 8 (1 H ,d d f J = 2 • 4 7 H Z 9 6.03 Η Ζ ί H —6 ) 9 3 « 8 1 (2 H ，A B q 9 — S C H 2 s - -) t 3 • 9 2 (2 H » s f 一 s C H 2 C 6 H 5 ) $ 4 « 1 0 (1 H ，d d > J = 2 • 3 6 H z 9 9.13 Η Ζ t H -5 ) t 4 • 2 3 (1 H t m * H — 1 ，） > 7 • 3 3 -7 • 4 3 P P m (5 H 1 m t — S C H 6 H 5)〇 實例2 3 • 表紙張尺度边用中团國家樣準(CNS)甲4規格(210父297公货） __ 一 115 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -5 - 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（id (4R，5S，6S) — 6 -〔l’（R)—羥乙基〕一3 一〔〔〔（呋喃一2 —基）甲基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 4 —甲基一7 —合氧基一1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚 一 2 —嫌一 2 —甲酸鈉（Iu)
步驟A :(4R, 5S，6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一 3一〔〔〔（呋喃一2 —基）甲基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 4 一甲基_7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚 一2_烯一2—甲酸對一硝基苯甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作杜卬¾
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在60mJ2乾燥二甲基甲醯胺中之（4R, 5S, 6S) - 6—〔1，（R) _ 羥乙基〕一4 —甲基一 3 — 銀 硫醇基一7—合氧基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（7· 279g， t紙張尺度逍用中國國家樣準(CHS)曱4規格(210x297公犮） 116 198723 Λ 6 136 五、發明説明（χΐ4 15. OmmoiM冷（2它）溶液用15mi2乾燥二甲 基甲酵胺中之2_〔〔（氛甲基）硫代〕甲基〕呋喃（ 3. 659g, 22. 5mmoi?)溶液，确化埋（ .6. 023g, 45. Ommoi?)和N，N — 二異丙基 乙胺（2. 9 0 8 g , 3. 9 2 m 5 , 22· 5 m m ο )2 )處理。在51C下攪拌1小時及在20t：下撗拌18小時 之後，溶液用乙酸乙酯（150miM和冷（2t!)水（ 1 5 0 m )稀釋並經Cel ite墊過濾。從水層分離有機層 ;水層用乙酸乙酯（3Xl50mi?)萃取。綜合有機靥 ，用水（3xl00m)n和食鹽水（200m)n洗雔 ，乾燥（MgS〇4 ),過濾及蒸發。粗産物（3. 80 g)由矽膠層析（250g矽膠；用二氛甲烷/乙酸乙酯 ，3/1洗提）而得2. 471g (33%)標題産物， 黃色泡沫。 2 H NMR (CDC13, 200ΜΗζ) δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- - 線- 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬製 1 . 2 3 ( 3 Η f d * J = 7 • 3 1 H z 1 4 - C H s) ,] . 3 4 (3 Η 9 d f J = 6 « 2 5 H z ,1 1 _ -C H 3 ), 3 • 2 6 ( 1 Η 9 d d 3 J = 2 • 5 7 Hz t 6 . 7 4 Η Ζ > Η — 6 ) 9 3 . 4 7 ( 1 Η 9 m H — 4 ) 3 . 7 9 ( 2 Η > A B q » 呋喃 基 — S H 2 ) 9 3 . 8 8 (2 Η 9 A B q f 一 S C H 2 S - -) 1 4 . 2 1 — 4 • 2 8 ( 2 H > m y H 0 5 t H - 1 *), 5 . 3 6 ( 2 Η 9 A B q f C 0 2C H 2) 1 各紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) -117 - Λ 6 Β 6 198713 五、發明説明QL13 6. 19, 6. 29 和 7. 35 ( 1 Η , 1 Η , 1 Η , m ,m , m ,呋喃基 Η ’ S )， 7. 92ppm (4Η, ABq， C〇2CH2CsH4N〇2) 〇 步驟Β : (4R，5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一3 一〔〔〔（呋喃一2 —基）甲基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 4 一甲基一7 —合氧基一1—氮雜二環〔3. 0〕庚 一 2 —烯一2 —甲酸鈉（Iu) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
ΤΓ 經濟部中央標準局β工消費合作社.-"製 在乙醚（30mi?)和四氫呋喃（30miM中之（ 4R, 5S，6S) — 6_〔1，（R) —羥乙基〕一3- 〔〔〔（呋喃一 2_基）甲基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 4 一甲基—7 —合氧基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（1. 512g, 3.〇mm〇5)溶液中加入6〇m义 P Η 7 . 0 〇 . 1 M NaH2P〇4/NaOH缓衝溶液。所得混合 物在10%Pd/C催化劑（1. 512g)上，42 psi Η 2下氫解反應3小時。濾除催化劑（於Cel ite墊 t紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 118 - Λ 6 136 五、發明説明（11合 上）並用乙醚（30miM和ρΗ7. 0缓衝溶液（30 mi?)洗滌。從有機層分離水層並於逆相矽膠上靥析，用 5-20%水中之乙睛洗提；混合適當部份且低壓凍乾。 如此而得之固體於逆相矽膠上再度層析，用乙腈/水（ 12/88)洗提；再度混合適當部份且低壓凍乾而得 0. 339g (29%)白色粉末狀標題産物。I R ( K B r ) 1/ …：1599 (-C〇2-),1750cm (;S -内醒胺）； U V (water) v …：304nm(e 10989 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製 N M R (D 2 0 9 2 0 0 M H z ) δ 1 • 1 7 ( 3 H 9 d 9 J = 7 • 2 4 H z f 4 — c Η β) $ 1 • 3 0 (3 H 9 d 9 J = 6 • 3 6 H z 9 1 v _ -C Η 3 ) » 3 • 3 2( 1 H 9 m t H — 4 ) $ 3 • 4 2 ( 1 H 1 d d » J = 2 • 4 4 H z f 5 着 9 3 Η Ζ » Η — 6 ) t 3 • 8 9 (2 H 9 A B q f — S C H 2 S ) 3 • 9 5 ( 2 H f A B q $ 呋喃 基 — s c H 2 ) » 4 • 1 5 — 4 . 2 8 ( 2 H 9 m > H 一 5 * H 一 1 .), 6 • 3 7 > 6 . 4 3 和 6 • 5 〇 P P m ( 1 H 9 1 Η , 1 Η f m m , m * 呋 喃 基 H ’ s ) o 實 例 2 4 ·· (4 R f 5 S , 6 S ) 一 6 —— c 1 .(R ) — 羥 乙 基 〕一4 訂- 線- 私紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -119 - 1987C3 Λ 6 I? 6 五、發明説明（11) 一甲基一3 — 〔〔 （R和S)—甲硫基）乙基〕硫代〕一 4 —甲基一7 —合氣基一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚 一 2 —烯一 2 —甲酸鈉（Iy)
C Η 丫 S C Μ (4R, 5S, 6S) — 6_〔l'(R)-羥乙基〕一 4 —甲基一 3 — 〔〔 （1 一 （甲硫基）乙基〕硫代〕一 7 — 合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —稀一 2 — 甲酸對一硝基苯甲酯
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(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- .νφ · 線· 經濟部屮央標準局员工消費合作社卬吸
在 DMF (2miM 中之（4R, 5S, 6S) — 6 一〔l’（R)—羥乙基〕一4 -甲基-3—銀硫醇基一7 —合氧基—1_氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚_2_烯一 2 -甲酸對一硝基苯甲酯（242mg，0. 5mni〇jn冷 (冰浴）溶液逐滴用DMF (lmP)中之1一氯乙基甲 基硫化物（69呢，0. 625mmoin溶液，Li I t紙張尺度边用中a B家搮準（CNS)甲4規格（210X297公龙） 198723 Λ 6 136 經濟部屮央標準局员工消费合作社卬¾ 五、發明説明（11¾ (6 8 mg , 1. OmmoiM 和 DIEPA (〇. χ m ^ ，〇.6]71111〇又）處理。所得混合物在51〇下攪拌3〇 分鐘，再用◦ . 5當量之先前試劑（CH3CHC1SCH3，L i I 和D I PEA)處理。再攪拌混合物30分鐘，然後用冰 冷 EtOAc (20mjn 和 H2〇 (20mJ?)稀釋並 經Celite墊過濾。該墊用EtOAc (3Xl〇mJ2)清 洗並分離二溶液層。水層用EtOAc (3xi〇miM 萃取。綜合有機層並用冰冷HaO (4X20miM和食 鹽水（20πι)Π洗滌，乾燥（MgS〇4),再加以濃 縮。殘餘物在製備级TLC上純化（用CH2CP2/ EtOAc, 1/1洗提）而得標題化合物（73mg, 32¾),非對映立體異構物之混合體。由製備级TLC (用乙醚洗提）分離1 一非對映立體異構物並分別特徴化 Ο 畕様物A .極性較小之異構體： IR (CH2C12) V …：3600-3300 (0 Η ) , 1770-1710 (C = 〇)和 1520 cm_i (NO2); 2 H NMR(CDC13, 200ΜΗζ) δ: 8. 25-8. 19 ( 2 Η , m , P N B - Η ), 7. 6 8 - 7. 64 ( 2 H , m , PNB-H), 5. 56, 5. 49，5. 27, 5. 20 (2H, ABq, J = 13. 8Hz, CH2-PNB), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 表紙張尺度逍用中國B家樣毕(CNS)甲4規格(210父297公潑） -121 - 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（Ιΐθ 4 * 3 7 9 4 • 3 4 9 4 * 3 〇 ( 1 H * pa r t 〇 f q $ = 7 • 〇 Η ζ t S C H S ) 9 4 • 2 8 ( 1 Η f d d > J = 2 * 4 H z * J = 9 • 4 Η ζ 9 Η — 5 ) f 4 • 3 4 — 4 • 2 3 ( 1 H f m 9 H — 1 ，） t 4 • 8 — 4 • 6 ( 1 H f m $ H — 4 ) » 3 • 2 8 ( 1 Η t d d t J = 2 • 6 H z 9 j = 6 « 8 Η ζ t Η — 6 ) 9 2 * 1 3 ( 3 Η t s 9 s C H 3) 9 1 * 6 5 ( 3 Η > d 9 J = 7 • 0 H z 9 c H c H 3) * 1 • 3 7 (3 Η 9 d t J = 6 • 3 H z 9 c H 3 ) 1 • 2 8 Ρ Ρ m ( 3 H » d t J = 7 • 4 H z 9 C H 3 ) ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 里搆物Β .極性較大之異構體： 1 R ( C H 2C 1 2) 1/ …：3600-3320 (Ο Η ) , 1 7 7 0, 1 7 1 0 (C = 0)和 1525 cm_i (NO2)； 2 H NMR (CDCI3, 200MHz) δ： 8. 25-8. 19 ( 2 Η , m , P N Β - Η ), 7. 6 9 - 7. 64 ( 2 Η , d , J = 8 . 9 H z , P N B - H ), 5. 56, 5. 49, 5. 27, 5. 20 ( 2 H , ABq, J = 13. 8Hz, CH2PNB), 各紙張尺度逡用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公婕) -122 - 1987:3 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 五、發明説明αζα 4 • 3 一 4 • 2 ( 1 H 9 m hi dden H - 1 1 4 * 2 6 ( 1 Η f d d t J = 2 • 5 H z > J = 9 • 3 Η Z > Η — 5 ) t 4 • 2 4 » 4 • 2 1 9 4 • 1 7 ( 1 H 9 pa .Γ t 〇 f q t J = 6 • 8 Η z t S c H S ) 9 3 « 7 — 3 » 3 5 ( 1 H > m 9 H — 4 ) t 3 * 2 8 ( 1 Η * d d * J = 2 • 6 H z t J = 6 « 8 Η Z > Η — 6 ) t 2 • 2 8 ( 3 Η t s 9 S c H 3 ) 9 1 • 7 6 ( 1 Η f b s 9 0 H ) f 1 • 6 5 ( 3 Η » d 9 J = 6 • 8 H z » c H C Η 3) t 1 3 8 ( 3 Η 9 d 9 J = 6 • 3 H z $ c H 3) 9 1 • 2 8 P P m (3 H $ d 9 J = 7 • 3 H z , c Η 3 ) Ο 步驟 B * « ( 4 R 9 5 S f 6 S ) — 6 — c 1 ，（ R ) — 羥乙 基 ] — — 甲 基 — 3 — ί c ( 1 — 甲 硫 基 ) 乙 基 ] 硫 代〕 — 7 — 氧 基 — 1 — 氮 雜 二 環 C 3 • 2 • 〇 3 庚 — 2 —烯 — 2 — 酸 鈉 ( I V )
CH * I S^^-SCH
S CH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公浼） 123 經濟部中央標準局β工消費合作社.〒'" 1987：3 Λ 6 136 五、 發明説明 (I2i 在Τ Η F ( 1 0 m il ) 9 乙 醚 ( 1 0 m 9.) 和 0 . 1 〇 Μ N a H 2 P 0 - N a 〇 Η 缓 衝溶液 ( 4 . 7 m il ,〇 • 4 7 m m o 5 ) 中 之 ( 4 R t 5 S , 6 S )- β _ C 1 '( R ) — 羥 乙基〕 一 4 一 甲 基 — 3 -〔 ( 1 -( 甲硫基）乙基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3 .2. 〇〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對-硝基苯甲酯（異構 物A, 120呢，O._26mmoi?)溶液在Parr氫化器 上，40 — 45psi ，使用 10%Pd/C 為催 化劑（12 〇mg)搖晃1. 5小時。濾除催化劑並從水層 分離有機層及再度用H2，在40 - 45ps i下，在P-arr氫化器中，l〇%Pd/C催化劑（120呢）和p Η 7 . 0 N a Η 2Ρ Ο N a Ο Η缓衝溶液存在下處理 。搖晃混合物1. 5小時，其後，濾除催化劑。綜合二氫 解步驟之水層，用乙醚（3X20mi)洗滌後，再通過 C is il BondaPak管柱（3 0 g C : 8 /i BondaPak管柱物 質；管柱先用H2〇,再依序用2%, 5%和10% CH3CN/H2〇洗提）而得灰色固態標題物質。此固體 再於 C!8 //BondaPak管柱（7 g Ci8 /uBondaPak物質 ;依序用 H2〇, 5% 和 10%CH3CN/H2〇 洗提） 而得一純異構體I v - A ( 3 5 mg , 40%);純度 96. 9% (由 HPLC 檢視）；T:/2 20 分鐘（pH 2 , 3 7 1C ) 〇 各紙張尺度遑用中國Η家樣準（CNS)甲4規格（21〇><297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -5 _ -124 - 1987:3 Μ 五、發明説明（123Η 2〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社.十货 U V λ 3 〇 2 ( 7 〇 4 5 ) * » m a X I R (Nu j 〇 1) V m α χ ： 3 6 〇 0 — 3 2 0 0 ( 0 Η ) f 1 7 4 5和 1 6 〇 0 c m -i ( c = 〇 ) f N M R (D ^ ο $ 2 0 0 Μ Η ζ ) δ • ♦ 4 4 7 ,4 * 4 4 9 4 • 4 〇 > 4 • 3 7 ( 1 Η 9 q f J = 7 ♦ 0 Η Z S c Η S ) i 4 • 3 1 —丨_ ♦ 1 8 ( 1 H f m Η — 1 ') 9 4 « 2 3 (1 H 9 d d » J = 2 * 5 Η ζ 9 Η 一 5 ) 9 3 • 6 5 ,3 • 6 2 * 3 • 5 8 > 3 • 5 7 > 3 • 5 3 9 3 • 5 0 (1 H 9 6 1 i nes f H 一 4 ) ί 3 ♦ 4 4 (1 H ) d d i J = 2 • 5 Η Ζ 1 J = 6 « 1 Η Z » Η 一 6 ) 9 2 • 1 5 (3 H t s 1 C H 3 ) 1 1 6 〇 (3 H 9 d 1 J = 7 * 〇 Η ζ ， C Η 3 ) 9 1 • 2 9 (3 H 9 d t J = 6 4 Η ζ 9 C Η 3 ) J 1 • 2 1 P P m (3 H 1 d t J = 7 • 3 Η ζ t c Η 3 ) ο 由 異 構物 B 9 ( 4 R 1 5 S 9 6 S ) — 6 — c 1 '( R ) — 羥 乙 基〕 — 4 — 甲 基 — 3 — c [ ( 1 — 甲 硫 基 ) 乙 基 ] 硫 代〕 -7 — 合 氧 基 一 1 — 氮 雜 二 環 C 3 • 2 • 0 庚 — 2 — 烯 -2 一 甲 酸 對 — 硝 基 苯 甲 酯 之相似步 驟 産 生 另 一 里構體 I ν — Β ( 3 7 mg , 4 2%);純度 99. 0% ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線* 各紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公煃） -125 - 1987 3 Λ 6 L36 經濟部中央標準局员工消費合作杜卬製 五、發明説明（Ι22ί 由 HPLC 檢視）；T;/2 56h (pH7. 4, 37t! )；2 0 m i n (pH2. 0, 3 7 V) 〇 H 2〇 U V λ 302(9831); max IR (Nujol) ν».αχ： 3600 — 3200 (OH) ,1750 和 1600cm-MC = 0)； i H NMR (D2〇, 200MHz) δ： 4. 3 6,4. 3 3,4. 2 9,4. 26 ( 1 H , q , J = 6. 8Hz, SCHS), 4 . 2 1 (part of dd, J = 2. 4Hz, part of H - 5 ), 4. 29—4. 21 (1H, m, hidden H — 1 ')； 3.44 (1H, d d , J = 2 . 4 H z , J = 6 . 1 Hz, H — 6 ), 3. 50 — 3. 34 (1H, m, hidden H — 4 ), 2. 29 (3H, s, CH3), 1. 60 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH — CH3) ,1. 29 (3H, d, J = 6. 4Hz, C H 3), 1. 21ppm (3H, d, J = 7. 3Hz, CH3) 0 實例2 5 ·· (4R, 5S, 6S) —3_〔〔（對一氰苯基）硫代〕 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂' -線· 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） -126 ~ Λ 6 06 五、發明説明α2$ 甲基〕硫代〕一6 — 〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一甲基一 7 -合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2_烯一 2 —甲酸鈉（I w ) u η p u
•CN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟Β : 4 一〔（溴甲基）硫代〕苯睛
•SCH3
CN
裝- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社·-f'ii 在苯中之4一 （甲硫基）苯睛（0. 3〇〇g, 2 nmoin和N -溴基琥珀醯亞胺（0. 445g, 5mmo5)溶液經回流26小時。再於卻混合物並 ΙΠ以過濾。蒸發濾液，溶入冷CCJ?4 (lOmin中並 导度過濾。在另一時間重複此一操作。最後，蒸發溶劑而 g下0. 32g (70%)標題産物，固化之黃色油狀物 各紙張尺度逍用中國a家樣华（CNS)甲4規格(210X297公潑) -127 _ 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明CL23 I R ( C Η 2 C 1 2) v ma (-C N ); 2 2 2 3 cm "H NMR (CDCI3, 200MHz) δ ： 7. 65 (2H，d，芳族一 H，J = 8. 59), 7.51 (2H, d，芳族一 H，J = 8. 59Hz), 4. 8 8 ppm ( 2 H , s, S — C H 2 — ) 〇 t f—- CBBC T) · W SIR ϋ · (4R, 5S, 6S) - 3 —〔〔〔（對—氣苯基）硫代 〕甲基〕硫代〕一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4一甲基 一 7 —合氧基一 1_氮雜二環〔3. 2. 0〕庚—2 —烯 —2_甲酸對一硝基苯甲酯
C0,PHB
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁} 裝. 訂_ 經濟部屮央標準局员工消费合作社.'"製 於二甲基甲醯胺（5min中之（4R, 5S, 6S )-6—〔l’（R)-羥乙基〕一4 —甲基一3 -銀硫醇 基一7 —合氧基一1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 — 烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（〇. 606g, 1. 25 rnmoi?)冷（冰浴）溶液中逐滴加入二甲基甲醯胺（1 m5)中之4 —〔（溴甲基）硫代〕苯睛（〇. 328g ，1.44mmo5)溶液，隨之加人Lil ( 各紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公茇） -128 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社-'P製 198723 Λ 6 ______Β6_ 五、發明説明（120 0. 255g, 3. 75mmoJ?)和Ν, Ν - 二異丙基 乙胺（0. 37m5, 2. 19mmoi2)。反應混合物 在室溫下攪拌18小時，再用乙酸乙酯（25mi)和水 (2 5 mi)稀釋並加以過濾。分離二層，水層用乙酸乙 酯萃取（3X1 〇mj?)。綜合有機層並用冷水和食豔水 洗滌。然後，乾燥有機溶液（Mg S〇4 )並加以蒸發。 不純化合物由矽膠層析（用0%— 20%乙酸乙酯/ 層析而得0. 298S (45%)檫題産物 ，黃色固體。 I R ( C H 2C 1 2) 1/ …：2223 (-CN), 1775 (泠一内醯胺），lTlOcmdi-COa-)； i H NMR (C Ό C \ 3, 200MHz) δ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 8 .2 2 ( 2 Η $ d f 芳族 一 H ) » 7 .6 4 ( 2 Η $ d 9 芳族 一 H ) > 7 .5 9 ( 2 Η $ d 9 芳族 一 H ) 1 7 .4 2 ( 2 Η * d t 芳族 — H ) s 5 .2 9 ( 2 Η 9 A B q t c H 2 -B z ) f 4 .2 3 — 4 * 3 0 ( 4 H $ m t — C H 2 S 9 H - 1 ·, Η -5 ) > 3 • 5 〇 ( 1 H i m $ H — 4 )， 3 .3 〇 ( 1 Η 1 d d f J = 2 * 5 6 9 6 . 7 4 H z ) > 1 . 3 8 (3 H > d 9 J = 6 - 2 5 H z , 1 _ C Η 3) t 1 .2 8 P P m ( 3 H f d 1 J :7 2 7 , 4 - C H 3 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 3 線- -129 - 198723 Λ b U 6 經濟部屮央標準局H3C工消費合作社·卞製 五、發明説明¢27) )〇 步驟C : (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔（對一氛苯基）硫代〕 甲基〕硫代〕一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一甲基一 7 —合鎮基_1 一氣雜二環〔3. 2. 〇〕庚一 2 —嫌一 2 —甲酸鈉（I w ) HO CHj 〇/ ^COjPMS 將四氫呋喃（12min中之（4R, 5S, 6S) _3 —〔〔（對一氰苯基）硫代〕甲基〕硫代〕一6_〔 1，（R)—羥乙基〕一 4 —甲基一 7 —合氧基一 1 一氮雜 二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲 醋（0. 168g, 0. 32ιηιη〇β)溶液加至 Et2〇(12min 和 0.1M N a Η 2 P 0 Na〇H緩衝溶液（ρΗ7. ◦, Ι6ιη5)溶液之混合 物中。讓混合物在10%Pd/C催化劑（〇. 168g )上，在45ps i下氫解反應2. 75小時。再濾除催 化劑並用Et2〇萃取濾液。水層在逆相矽膠上層析，用 ◦ 一 1 0%，CH^CN /水洗提。綜合適當部份並低壓 凍乾而得0. 30s (22. 7%)標題化合物。
木紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線- -130 - 198723 經濟部屮央標準局兵工消費合作社.^—製 Λ 6 Β6 五、發明説明（L28) I R (Nu j 〇1) V m a x 1 7 5 〇 ( β 内 醯 胺）， 1 5 9 〇 c m — Μ — C 〇 2 ― ) Ο i Η N M R (D 2 0 2 〇 〇 Μ H z ) » δ ： 7 • 4 4 (2 Η， d 負 芳族 一 Η ) 9 7 • 6 1 (2 Η， d I 芳族 一 Η ) t 4 • 4 4 (2 Η , A B q 一 C Η 2 ~ -) f 4 • 2 5 (1 Η , m 1 H - 1 ') f 4 • 1 〇 (1 Η , d d 9 J = 2 * 3 6 f 9 * 2 7 Η Ζ 9 Η -5 ), 3 • 2 8 -3 .4 5 (2 H * m > H - 4 f Η 一 6 ), 1 ♦ 3 0 (3 Η , d J = 6 • 2 9 H z f 1 * -C Η 3 » 1 • 1 Op ρ m (3 H 9 d 9 J = 7 * 2 1 Η ζ , 4 ― C Η 3 ) Ο 實 例 2 6 « * ( 4 R 9 5 S ,6 S ) - 3 ― c C C ( 對 一 胺 甲 醯苯基 硫代 3 甲 基〕 硫代 ] - 6 - C 1 '( R ) 一 羥 乙 基 〕一 4 甲 基 ― 7 -合 氧基 - 1 一 氮 雜 二 環 C 3 • 2 • 0 〕庚- 一 烯 ―丨…丨 2 -甲 酸鈉 ( I X )
CON (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t紙張尺度通用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -131 - 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明α29) 步驟A : 4一〔（氦甲基）硫代〕苯甲醯胺
S CH
SCH SCH2C!
S CH2CI
CO,H
COC I
COC I CONH. 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製 SOCp2 (5m5)中之4一 （甲硫基）苯酸（ 1. 68g, lOmmoiM溶液經回流1小時。再蒸發 溶劑而得一固體。將所形成之不純酸氣化物溶入 CHaCi^ (lOmiH中，在冷浴中冷卻並用 C H 2C ^ 2 ( 5 m β )中之 S〇2C^2(l. 48g, 1 lmmo ί)溶液緩缓處理。在5t：下攪拌混合物2小 時之後，蒸發溶劑。將粗産物溶入C«H« (50m；n中 並用NH3在2 Ot：下飽和此溶液。立即形成沉澱物。在 攪拌15分鐘之後，收集白色固體且於矽膠上層析（用 CH,CN洗提）而得1. 74g (86. 2%)標題醛 胺；m. p. 14〇一142°C。 IR (CH2Cl2) v …：1680 (-CO-) ,1 5 9 5 c m (芳族）。 2 H NMR (CDCIj, 200MHz) δ： 7. 80 (2H, δ,芳族一H), 7. 54 (2H, δ,芳族一Η), 5. Ο 3 p p m ( 2 H , s , — C H 2 ) 〇 各紙張尺度逍用中國Η家標毕(CNS)甲4規格（210X297公*) -132 - lS8t23 Λ 6 U6 五、發明説明$30) 步驟B : (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔〔（對—胺甲醯苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一 甲基—7 —合氧基一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 一烯一2_甲酸對一硝基苯甲酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社卬製 在二甲基甲醯胺（10mi2)中之（4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕_4一 甲基一 3 — 銀 硫醇基一 7 -合氧基一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2-烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（500呢，1. 03 mmoJM冷（5ΐ!)溶液逐滴用4一〔（氣甲基）硫代 〕苯醯胺（0. 23g, 1. 19mmoin , Li I ( 0. 414g, 3. 09mmoin 和 N, N -二異丙基 乙胺（0· 233g, 1. 8mmoi?)處理。在 下 攪拌混合物2小時及在20ΐ!下攪拌16小時，用乙酸乙 酯稀釋，用冷的稀HC5劇烈搖晃且加以過濾。分離二溶 液層，而水溶液用乙酸乙酯萃取。綜合之有機萃取液用食 鹽水洗滌，乾燥（Mg S〇4 )且加以蒸發。粗産物由砂 膠層析（用乙酸乙酯，再用CHaCN洗提）純化而得 0. 322g (57. 5%)標題産物，褐色泡沫。 ‘紙張尺度通用中a B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -133 - 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（131) I R ( C H 2C 1 2 )v m a X 1 7 7 2 (β - 内醯胺 ) t 1 7 7 〇 (- c 〇 2 P Γν I Β ) 多 16 7 5 cm ' i ( C 〇 N H 2 ) o 1 Η N M R (C D C 1 3 } 2 0 0 M H z )， δ ： 8 1 9 ( 2 H * d 9 芳族 — H ) » 7 7 3 ( 2 H 9 d f 芳族 一 H ) 9 7 6 2 ( 2 H t d t 芳族 一 H ) > 7 4 3 ( 2 H f d f 芳族 一 H ) 9 5 3 4 ( 2 H 9 A B q , C H 2 _ 3 z ) 9 4 4 0 — 4 • 1 〇 C 4 Η H 一 1 曹 9 4 . 2 8 (2 H 9 A B q C H 2 S , 4 . 1 7 (] L H， c d J = 2 • 5 3 f 9 • 2 5 Η z > Η — 5 ) ) 9 3 • 3 9 ( 1 H » m f Η - 4 ) 9 3 « 2 5 ( 1 H } d d ,J = 2 • 5 4 * 6 .7 0 Hz, Η 一 6 ) t 1 . 3 5 ( 3 H 9 d 9 J = 6 * 2 6 H 2 $ 1 ' - C H 3) » 1 2 4 P P m ( 3 Η， d 9 J = 7 • 2 8 H z ，4 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- 訂- 線_ 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社.^¾ C Η 3) 〇 步驟C : (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔〔（對一胺甲醯苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一 甲基一7—合氧基一1一氮雜二環〔3. 2.◦〕庚一2 一烯一 2 —甲酸鈉（lx) 各紙張尺度逍用中B困家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) -134 - 五、發明説明（13为 Λ 6 13 6
經濟部屮央標準局兵工消费合作杜··"'" 將四氫呋喃（40min中之（4R，5S, 6S) _3一〔〔〔（對一胺甲醯苯基）硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l'(R) _經乙基〕~·4 —甲基一"7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3· 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝 基苯甲酷（0. 543g, ImmoJ?)溶液加至 EtaO (40mi?)和 0. 1M N a HsP Ο 4/ NaOH缓衝溶液（ΡΗ7. 0, 20mjM之混合物中 。混合物在10%Pd/C催化劑（0. 543g)上， 4 0 p s i H2下氫解反應3小時。再濾除催化劑並用 E t 2〇萃取濾液。水層在逆相矽膠上層析，用0 — 1 ◦ % CHaCN/水洗提。綜合適當部份並低壓凍乾而得 0. 13〇g (30. 2%)標題化合物。 IR (nujol) 1740 (/3 -内醯胺）， 1660 (-CONHa) , 1590cm-i(-C〇2-)； 1 H NMR (D2〇， 2〇〇ΜΗζ) δ ： 7. 77 (2Η, d,芳族—Η), 7. 61 (2Η, d,芳族一Η), 4 . 37 ( 2 Η , ABq, - C Η 2 S -), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 4紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210><297公度·） -135 - 1987^3 Λ 6 Β 6 五、發明説明α33ί 4. 19 ( 1 Η , m , Η - 1 '), 3. 87 ( 1 Η , d d , J = 2. 3 Η ζ , 9. 19, Η - 5 ), 3. 36 ( 1 Η , d d , J = 2. 46, 6. Ο 7 Η ζ , Η - 6 ), 3.56(lH,m,H-4), 1.26 ( 3 Η , d , J = 6 . 3 Η ζ , 1 ' - C Η 3), 1. 1 2 ρ ρ m ( 3 Η , d , J = 7 . 2 4 Η ζ , 4 - C Η 3) 〇 實例2 7 : (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔〔（對一胺甲基）苯基 〕硫代〕甲基〕硫代〕一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4 一甲基一7 —合氣基一 1一箭雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —嫌一2 —甲酸納（Iy) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 線- 經濟部屮央標準局员工消費合作社卬製
步驟A : 4一 （甲硫基）苯甲基叠氮化物 ‘紙張尺度逍用中國B家橒準(CNS)甲4規格(210x297公釐） Η , Ν Η -136 - 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明0L34) SCK- SC Η- ΌΗ SC Η,
'Ν- 經濟部+央標準局貝工消費合作社印製 在CH2Ci22(40min中之4 一甲硫基苯甲酸（ 3. Og, 19. 45mmo)M 冷（5t!)溶液用三乙 胺（2. 17g, 21. 4mmo)2)和甲院横醛氣（ 2. 45g, 21. 4mmoi2)處理。攪拌混合物1小 時，再用◦稀釋及加以過濾。蒸發濾液至乾，再溶入 CHaCN 中並用 NaN3 (1. 52g, 23. 34 mmo 又）和（Bu) 4NCi2 (0. 150g)處理。 在室溫下攪拌混合物18小時，再用乙酸乙酯稀釋並依序 用水，稀NaHC〇3和食鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4 )，最後再加以蒸發。不純化合物藉矽膠層析（用石油醚 和CH2Ci2洗提）純化而得2. 79g ( 8 0. 8 96) 標題産物，流動油狀物。 IR (CH2C12) V ma, ' Z Z 〇 〇 C m~l { - ^ 3 ); 'H NMR (CDC13, 200MHz) δ： 7. 25 (4H, s,芳族一 Η), 4. 29 ( 2 Η , s , C Η 2-), 2. 49ppm (3Η, s, — CHj) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 線. 張尺度逍用中國國家橒準(CHS)甲4規格(210x297公煃） -137 198723 Λ ti 136 五、發明說明135) 步驟B 4 一〔（氯甲基）硫代〕苯甲基疊氮化物 cru qfM£C1
在中之4一 （甲硫基）苯甲基叠氮化物（ 0. 359g, 2mmojn溶液在冰中冷卻並缓缓用 S Ο 2 C J2 2 ( 0 . 297g, 2· 2mm〇5)處理。反 應混合物在5t!下攪拌1 . 5小時後，再蒸發至乾。得到 不純化合物，黃色油狀物。 I R (neat) v max ' 2200cm_i ( — Na)； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線< 經濟部屮央標準局员工消費合作杜.-ft N M R (C D C ] .3 2 0 0 Μ Η ζ ) 7 . 5 3 (2 Η , d ，芳族 — Η ) > 7 . 3 3 (2 Η , d ，芳族 一 Η ) 9 4 . 9 8 (2 Η , s » — s c Η 2 -), 4 . 3 6 P P m ( :2 Η , s * — C Η 2 Ν 3) 〇 步驟C : (4R, 5S, 6S) — 3_〔〔〔（對一ft 氮基甲基） 苯基〕硫代〕甲基〕硫代〕_6 —〔l’（R) —羥乙基〕 一4一甲基一7—合氣基一1一氮雜二環〔3. 2.◦〕 各紙張尺度遑用中a國家櫺準(CNS)甲4規格（210X297公放） -138 - 1987^3 Λ b Β6 五、發明説明戊36) 庚一 2 —嫌—2 —甲酸對一硝基苯甲酷
SAg C0,PN3
CM: 部 屮 央 標 準 局 貝 X 消 費 合 社 製 在 DMF (15min 中之（4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4 一甲基一 3 —銀硫酵基一 7—合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —嫌一 2 —甲酸對一硝基苯甲酷（849呢，1. 75mmoi2 )冷（5Ό)溶液用4 —〔（氯甲基）硫代〕苯甲基疊氮 化物（0. 417g, 2mm〇5) ，Li I ( 0. 7〇3g, 5. 25mmojn 和N，N — 二異丙基 乙胺（0. 396g, 3mmoi2)處理。在5¾下攪拌 20小時後，溶液用乙酸乙酯稀釋並用冷的稀HCi水溶 液劇烈搖晃。過濾混合物並分離有機層。水溶液用乙酸乙 酯萃取。綜合有機層，用食鹽水洗滌，乾燥（Mg )及加以蒸發。粗産物由矽膠層析（用0— 10% CH3CN/CH3C52洗提）純化而得 0. 485g ( 49. 9%)標題産物。 IR ( C H 2C \ 2) ν max ：2200 (-N3) 1772 (冷一内醒胺），171 0cm_i(—C〇2 — 'Η N M R ( C D C 度通用'Tii；家標準(CNS)lfM 規格(210X297M) 2 0 0 MHz) δ -139 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- 線. 198723 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局β工消費合作社印製 五、發明説明α37 8. 20 (2Η, d,芳族一Η)， 7. 63 (2Η, d,芳族一Η)， 44 (2Η, d,芳族一Η)， 7. 27 (2Η，d,芳族一Η), 5. 36 ( 2 Η , A Β q , - C Η 2 Β ζ )， 4 . 4 5 — 4. 12〔 ( 6 Η , m , — C Η 2 Ν 3 (4. 34, s ) , - C Η 2 S (4. 22, A Β q ), Η - 5 , Η - 1 ·)〕， 3.45 ( 1 Η , m , Η - 4 ), 3. 27 ( 1 Η , d d , J = 2 . 55，6. 7 7 Η ζ , Η -.6 ), 1. 36 ( 3 Η , d, J = 6 . 2 7 Η ζ , 1 * - C Η 3) ，1. 2 4 ρ ρ m ( 3 Η , d , J = 7 . 3 1 Η ζ , 4 - C Η a) 〇 步驟D : (4R, 5S, 6S) — 3 -〔〔〔（對一胺甲基）苯基 〕硫代〕甲基〕硫代〕一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4 一甲基一 7 —合氧基一1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —稀一2 —甲酸納（Iy)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- ‘紙張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -140 ™ 198723 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消费合作杜卬1¾. 五、發明説明03¾ 將四氫呋喃中之（4R, 5S，6S) — 3 —〔〔〔 (對一叠氮甲基）苯基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔 1，（R) —羥乙基〕一4 一甲基一7 —合氧基一 1 一氮雜 二琛〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲 醋（0. 470g, 0. 846mmoin 溶液加至 Et2〇 (32miM 和 〇. 1M N a Η 2Ρ Ο NaOH緩衝溶液（pH7. 0, 16min之混合物中 。混合物在10%Pd/C催化劑（0. 42〇g)上， 4 0 p s i Η 2下氳解反應3. 75小時。再濾除催化劑 並用E t2〇萃取濾液。水層在逆相矽膠上層析，用1 0 —25%CH3CN/水洗提。綜合適當部份並低壓凍乾 而得0. 065g (19. 5%)標題化合物。 IR (Nujol) 1 753 (冷一内醛胺）， 1 580cm_i (― C〇2— ) 〇 1 H NMR (DaO, 200MHz) δ： 7. 62 (2H, d，芳族一 Η), 7. 43 (2H, d,芳族一 Η), 4 . 31 ( 2 Η , A Β q , S C Η 2 -), 4. 20 ( 2 Η , s , - C Η 2Ν ), 4 . 25 ( 1 Η , m , Η - 1 '), 3 . 99 ( 1 Η , d d , J = 2 . 51, 9. 5 6 Η ζ , Η - 5 ), 3. 4 1 ( 1 Η , d d , J = 5 . 52, 2. 8 1 Η ζ , Η - 6 ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丁 象 表紙張尺度逍用中a B家標準(CNS)甲4規格(210x297公：¢) -141 - _»6_ 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜卬製 五、發明説明α39 3.36(lH,m,H-4), 1. 28 (3H, d, J = 6. 38Hz, 1 ' - C H 3) ,1. 1 2 p p m ( 3 H , d, J = 7. 2 5 H z , 4 - C H 3) 〇 實例2 8 : (4R, 5S, 6S) — 3-〔〔〔（對一羥乙基）苯基 〕硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4 一甲基一7—合氧基一1一氮雑二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸鈉（I z)
C Η,ΟΗ 對一硝基苯甲酯碩酸一對一（甲硫基）苯甲酯 sch3
sch3
OCOpPNB 在CH3CN (25m)2)中之對一（甲硫基）苯甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) ‘紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公址) -142 - Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明d4d 醇（1. Og, 6. 48mmoin ,羰基二咪唑（ 1 . 1 6 g , 7 . 13mm〇e)和鈉代咪唑（ 0. 010g)溶液在20C下攪拌30分鐘，再加入對 一硝基苯甲醇（1. 09g, 7. 13mmo)n 。持鑲 再攪拌24小時，再蒸發反應混合物至乾。粗産物藉矽騮 靥析（用洗提）純化而得2. 13g ( 98. 6%)標題化合物，白色固體，熔黏：84—86 t： 〇 IR (CH2C12) ι/»α, ： 1753cm-2 (一 C 0 —）； 'H NMR (CDC13. 200MHz) 5： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部屮央標準局CX工消费合作杜印製 8 . 2 2 (2 Η , d 9 硝 基 苯 甲 基- -Η ). 7 . 5 2 (2 Η , d * 硝 基 苯 甲 基 -Η ). 7 . 2 7 (4 Η , A B q 9 甲 硫 基苯甲 基_ Η ), 5 . 2 5 (2 Η , s t — c Η 2 ) * 5 . 1 4 (2 Η , s 9 一 c Η 2 ~ -) t 2 . 4 8 (3 Η , s t — s C Η a) 0 步驟 B • • 业1 對一 C ( 氯甲 基） 硫代 ] 苯 甲 基 對- -m 基苯 甲基碩酸酯 訂· 線· 14.1 私紙張尺度遑用中國B家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 1987^3 Λ 6 136 五、發明説明（141)
S CH
S C Η
CH,OCO,P Ν Β 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬t 在CHsCi?：» (50miM中之對一（甲硫基）苯甲 基對一硝基苯甲基磺酸酯（1. 〇g, 3mmo)n冷（ 5Ό)溶液逐滴用S〇2CJ?2 (50mi?)處理。在5¾ 下攪拌所得溶液30分鐘之後，蒸發溶劑而留下固化之油 狀標題化合物（1. l〇g産量，99. 7%)。此固體 不需純化即用於次一步驟中。 IR (CHjCIs) v max ：1752cm_i ( — CO — ); 'H NMR (CDC13, 200MHz) δ：25 (2H, d,硝基苯甲基一Η),d,硝基苯甲基一Η), ABq,甲硫基苯甲基一Η), s , — C Η 2 —), s , - C Η 2-), 8 7 7 5 5 4 5 4 ( 2 Η 2 7 ( 4 Η 2 6 ( 2 Η 1 8 ( 2 Η .9 7 ρ ρ m ( 2 Η , s , — C Η 2 C 1 ) 步驟C : (4 R , 5 S , 6 S ) - 3 各紙張尺度逍用中鼷國家揉毕（CNS)甲4規格（210x297公菠） 一 144 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L98723 Λ 6 B6 五、發明説明丨42) 一硝基苯甲基）連氧基〕羰基〕連氣基〕甲基〕苯基〕硫 代〕甲基〕硫代〕一 6 一〔1’（r) __經乙基〕一 4 一甲 基一 7 -合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 烯一2—甲酸對一硝基苯甲酯
CH, H,C
C0,PM3
CH,0C0?PN3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消費合作社-ft 在二甲基甲醯胺（15mi?)中之（4R, 5S, 6S) — 6 -〔1，（R) —羥乙基〕一4 —甲基一 3 —銀 硫醇基一7—合氣基一1一氮雜二環〔3. 2. 〇〕庚一 2 —烯一2 —甲酸對一硝基苯甲酯（〇. 849g， 1. 75mmoi2)冷（51C)溶液用對一〔（氣甲基） 硫代〕苯甲基對—硝基苯甲基碩酸酯（0. 736g, 2 mmoj?) , Li I (0. 7 0 3 g , 5. 2 5 m m o ^ )和N, N —二異丙基乙胺（0. 369g, 3mm〇5 )處理。反應混合物在5Ό下攪拌1 8小時，再用乙酸乙 酯稀釋並用冷的稀HC 2劇烈搖晃。過濾混合物，分離有 機層而水層用乙酸乙酯萃取。綜合有機萃取液，用食鹽水 洗滌，乾燥（MgS〇4 )及層析（用0—10% CH3CN/CH2Ci^2洗提）。綜合適當部份並蒸發而 得〇.638g (51.4%)泡沫狀標題化合物。 I R (C U 2C I 2) v …：3610 ( - Ο Η ), 裝. 訂- -線· 各紙張尺度遑用中國a家標準（CNS)甲4規格（210χ29·7公釐） -145 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（L43 1775 (y3 — 内醯胺），1755 (― OC〇2—)， 17 10cm-i (― C〇2— ) 〇 J H NMR (CDC13, 200MHz) δ： 8 . 2 3 (2 Η 9 d 9 硝 基 苯 甲 基 一 Η ) 9 8 . 2 0 (2 Η t d t 硝 基 苯 甲 基 一 Η ) 9 7 . 6 3 (2 Η 9 d t 硝 基 苯 甲 基 一 Η ) $ 7 . 5 3 (2 Η 9 d f 硝 基 苯 甲 基 — Η ) > 7 . 3 8 (4 Η 9 A B q 9 甲 硫 基 苯 甲基 — Η ) 9 5 . 3 6 (2 Η 9 A B q t 硝 基 苯 甲 基一 C Η 2) 9 5 . 2 6 (2 Η 9 s f — c Η 2 -) 9 5 . 1 7 (2 Η t s t — c Η 2 - -) f 4 . 3 5 一 4 * 0 5 ( 4 H t m » Η -5 t Η - 1 ’， 4 . 2 2 (2 Η > A B q S — C Η 2~) > 3 . 4 3 (1 Η 9 m t H — 4 ) 3 . 2 6 (1 Η f d d 9 J — 6 . 8 8 , 2 .6 0 Η ζ , Η - 6 ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 1. 36 ( 3 Η , d , J = 6'. 2 7 Η ζ , 1 1 - C Η 3) ,1. 2 8 ρ ρ m ( 3 Η , d , J = 6 . 3 4 Η ζ , 4 - C Η 3) 〇 步驟D : (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔〔〔（對一羥甲基）苯 基〕甲基〕硫代〕一 6 —〔1 ’（R) —羥乙基〕一4 —甲 基一 7 —合氧基一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 祕尺度通用中困困家樣準(CNS)甲4規格⑵0X2嶋) _ 146 _ 19S7.3 Λ 6 Β6 五、發明説明（L44) 烯一 2 —甲酸鈉（I z)
HO CHj H ,C
C0,?H3 ο-
HO CH, CHjOCQtPHB
CHt〇H 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 將四氫呋喃（35m5)中之（4R, 5S, 6S) 一 3 —〔〔〔〔（對一硝基苯甲基）連氧基〕羰基〕連氣 基〕甲基〕苯基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) 一羥乙基〕一4 一甲基一 7 —合氣基一1 一氮雜二琛〔3 .2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（ 0. 635g, 0. 895mm〇5)溶液加至 EtaO (35mJ2)和 0.1M NaH2P〇4/Na〇H 缓衝 溶液（17. 8mi2, pH:7. 0)之混合物中。混合 物在10%Pd/C催化劑（0. 60g)上，40 psi Η 2下氫解反應3小時。再濾除催化剤並用 Et2〇萃取濾液。水層在逆相矽膠（partisil)上層析 ，用0 — 1 0%CH3CN/水洗提。低壓凍乾適酋部份 而得0. 08g (21. 4¾)白色泡沫狀標題産物。 IR (Nujol) 1 745 (/3 —内醛胺）， 1 590cm-M-C〇2-) 〇 "H NMR (D2〇, 200ΜΗζ) δ : 7. 58 (2Η, d,芳族一Η)， 7. 38 (2Η, d,芳族一Η)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)_ 裝- 線· ‘紙張尺度逍用中Β國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公《) -147 - :198723 Λ6 13 6 五、發明説明（L45J 4 . 6 5 ( 2 H , s, — C Η 2 —), 4. 46-4. 12 (3Η, m, H-l', 4. 20： 2H, ABq, -CH2S), 3 . 8 1 ( 1 H , unresolved d d , H — 5 ), 3 . 3 4 ( 1 H , unresolved d d , H — 6 ), 3.19(lH,m,H-4), 1. 26 ( 3 H , d , J = 6 . 2 9 H z , 1 ' - C H 3) ,1. 0 8 p p m ( 3 H , d , J = 7 . 1 7 H z , 4 - C H 3) 〇 實例2 9 : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R)—羥乙基〕一4 一甲基一3 — 〔〔〔 （1 一甲基四唑_5 —基）硫代〕甲 基〕硫代〕一 7 -合氧基一 1一氮雜二環〔3· 2. ◦〕 庚一2 —烯一2 —甲酸鈉（Iaa) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫木頁) 裝· -線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
S / S 步驟A : 5 —〔（氯甲基〕硫代〕
C Η 甲基一四唑 ‘紙尺度遑用中B國家標率（CNS)甲4規格（210X297公;*：) -148 - Λ 6 It 6 五、發明説明（14Θ S Ν α
SCH Ν C Η Ν -C Η Ν — Ν Ν-Ν 在CH3CN (50mJM中之鈉代5 —硫醇基一 1 一甲基四唑水合物（1. 38g：，10. OmmoiM溶 液在冰浴中冷卻並逐份地用一溴基一氛基甲烷（6. 47 g, 50mmoin處理。移除水浴並於室溫下攪拌混合 物18小時。再蒸發溶劑而粗産物在矽B上層析純化（用 洗提）而得1. 27g (77%)標題化合物 ,m. p. 55 — 57Ό〇 'H NMR (CDC1.) δ： 5. 26 (2H, s, - CH,). 4. Olppm (3H, s, — CHj). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線. 經濟部中央標準局貝工消t合作社印¾. 步驟B :(4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) -羥乙基〕一 4 一甲基一 3 —〔〔〔 （1 —甲基四哇_5 —基）硫代〕甲 基〕硫代〕—合氣基一1—気雜二環〔3· 2· 〇〕 庚一 2 —烯一2 —甲酸對一硝S苯甲酷 各紙張尺度逡用中國國家標準(〇跖）甲4規格(210X297公;8:) 198 竹 3 Λ6 136 五、發明説明（147
在 DMF (20miM 中之（4R, 5S, 6S) _ 6 —〔l’（R) —經乙基〕一4 一甲基一3 —銀硫醇基~* 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. «2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（970mg, 2mmoi2)冷溶 液用5 —〔（氛甲基）硫代〕一 1 一甲基一四唑（362 mg, 2. 2mm〇5),碘化鋰（803mg，6mmoi? )和 DIPEA (427mg, 3. 3mmoi?)處理。反 應混合物在51C下攪拌20小時，再用EtOAc稀釋， 用冷的稀HCJ2刺烈搖晃並加以過濾。分離有機層且用食 鹽水洗滌三次。乾燥（Mg S〇4 )之後，蒸發溶劑而不 純之二硫代縮醛在矽膠上層析純化（用CH3CN (04 15%) / CH2Ci?2 洗提〕而得 275呢（27· 1% 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) )標題産物。 I R (c H 2〇 1 2 ) V max • • 3 6 0 0 (一 0 H ), 1 7 7 8 (β 一 内醯肢）， 17 2 〇 ( 酯 ) ，1 5 2 5 C m -1 ( -N 〇 2 ); 2H N M R ( C DC 1 3) δ • 8 • 2 3 (2 H ，d , J = 8 . 8 H z A r ) 7 6 4 (2 H ,d , J ― 8 . 8 H z $ A r ) $ 各紙張尺度通用中《困家標毕(CNS)甲4規格（210X297公;¢) -150 - Λ 6 13 6 五、發明説明α4^ 5 • 3 6 ( 2 Η * A B q > H 一 b e n z yl) 9 9 * 7 〇 (2 Η t A B q f — s c H 2 —) t 4 • 2 9 ( 1 Η 9 d d $ J = 2 • 6 6， 9 • 4 1 Η z 9 Η 一 5 ) f 3 * 9 3 ( 3 Η 9 s $ N — C H 3 ) * 3 * 6 0 (1 Η $ d * d q * H — 1 ，）, 3 3 1 ( 1 Η t d d » J — 2 • 6 8 , 6 « 6 4 Η z t Η 一 6 ) 9 1 • 3 6 (3 Η 9 d 9 J = 6 ♦ 2 8 Hz t 1 1 -C Η 3 ) 9 1 • 3 0 P Ρ m ( 3 H * d 9 J = 7 . 2 9 Η z , 4 一 C Η 3 ) 〇 步驟 C « • ( 4 R » 5 S 1 6 S ) — 6 — c 1 ，（ R ) 一 羥 乙 基〕一 4 一 甲 基 — 3 — C C C ( 1 — 甲 基 四 唑 -5 — 基 ) 硫代〕 甲 基 ] 硫 代 ] — 7 — 合 氧 基 — 1 — 雜 二環 c 3 • 2 . 0 庚 一 2 一 烯 —— 2 一 甲 酸 鈉 ( I a a ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局员工消費合作杜卬製
H , C
HO H ,C
CO t Η σ 將 THF (2〇min 中之（4R, 5S， 6S)- 6 — 〔1，（R) —羥乙基〕一4 一甲基一3 - 〔〔〔 （1 t紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)甲4規格(210x297公澄） 151 - 19_3 Λ 6 Η 6 五、發明説明（14¾ 一甲基四唑一 5 —基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基 —1 一気雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —稀一 2_甲酸對 一硝基苯甲醋（270mg，〇· 53mmo$)丨容液加至 EtaO (20miM 和 〇♦ 1M N a Η 2 P O NaOH缓衝溶液（pH7. 0, lOrniH之混合物中 〇此一混合物在l〇%Pd/C (270mg)催化爾上， 在4〇P s i H2下氫解反應4小時。再濾除催化剤並 用Et2〇萃取濾液。水層在逆相矽膠上層析，先用H2〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製 9 再用 5 %水 中之 C H N洗提。 綜合《當部份並低壓 凍乾而得 5 2 mg ( 2 4 • 8 96 ) 檩 題 産 ο I R (Nu j 〇1) V m a x « « 1 7 5 〇 ( β 一 内醯胺）， 1 5 9 5 cm -2 ( 一 C 0 2 - -) O 1 Η N M R (D 2 0 ) δ * 4 « 5 9 (2 H , A B q > s c H 2 — -) » 4. « 2 7 (1 H , d q 9 H — 1 •) » 4 • 1 7 (1 H , d d 9 J = 2 • 6 2 • 9 * 3 6 Η ζ , Η — 5 ) f 4 0 5 (3 H , s t — N 一 C H 3 ) • 3 • 4 5 (2 H , m f H — 6 t H — 4 ) • 1 • 3 2 (3 H , d J = 6 • 3 8 Η z I 1 • - C Η 3) 1 1 • 2 Op pm (3 H 9 d I J = * 2 6 Η ζ , 4 — C Η 3 ) 〇 實例3 0 : 冬紙張尺度逍用中B困家標準(CNS)甲4規格(210X297公 裝· 訂 線. 152 198723 Λ 6 I! 6 五、發明説明a5d (4R, 5S, 6S) - 3 -〔〔〔（對一肼基羰基）苯 基〕硫代〕甲基〕硫代〕—6 -〔1 UR)—羥乙基〕一 4 —甲基一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚 一2 —烯一2 —甲酸鈉（Ibb)
C-NHNH II 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A : 4一〔（氣甲基）硫代〕苯酸胼
SCH2CI
3 CH 裝- 訂 線-
、C I
0' N 經濟部中央標準局KX工消費合作社卬製 於 CH3CN (15min 中之胼（0. 64g, 20mmo)2)溶液中，在室溫下逐滴加入CH3CN ( lOmin中之4 —〔（氣甲萏）硫代：苯醯氣（2. 0 g, 9. llmmoin溶液。産生放熱反應形成白色固 髏。攪拌混合物30分鐘後，再蒸發罕乾。粗産物由矽膠 層析純化（用EtOAc洗提）而得0. 758g標題所 ‘紙張尺度遑用中國B家揉準(CNS)甲4規格(210父297公潑） 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明（L51) 示肼化物，白色固體。 IR (CH2C12) 1/ …：1673 (-C0-) 1 6 0 〇 c m d (芳族）。 2H NMR (CDC13, 2〇〇ΜΗζ) δ ： 7. 63 (4Η, ABq,芳族—Η)， 5. Ο 2 p p m ( 2 Η , s , - S C Η 2 — ) 〇 步驟Β : 2 —〔對一〔（氣甲基）硫代〕苯醛〕肼一甲酸對一硝 基苯甲酯
於CH3CN (25mi2)中之4 —〔（氣甲基）硫 代〕一苯酸肼化物（◦. 433g, 2mmo)M冷（5 t：)懸浮液中逐滴加入N, N —二異丙基乙胺（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社·-'·ρ^ 0. 285g, 2. 2mm〇j?)。反應混合物在5Τ：下 攪拌1 5分鐘及在201C下攪拌1 5分鐘。再蒸發溶劑而 所得粗産物由矽膠層析純化（用〇-10%CH3CN/ CH2Ci?2洗提）。綜合適當部份並蒸發而得〇. 34g (4 2 . 9 %)檫題産物，黃色固體。 私紙張尺度逍用中國β家標準(CNS)甲4規格(210父297公茇） 154 - 198713 Λ 6 Β6 五、發明説明CL53 I R (C H 2 C 1 2 ) V m a χ : 3 5 1 〇(- Ν Η ) 〇 17 6 〇 (- CO 2 P N B ) t 1 6 9 5 c m -2 (- C 0 Ν ) o 2 Η N M R (C DC ] [3 ,2 0 0 Μ Η ζ ) δ • • 8 . 2 1 (2 H , d , 硝基 苯 甲基一 Η ) * 7 . 7 9 (2 H , d , 芳族 — Η ), 7 . 5 9 (4 H , 2 c 1 ,硝 基 苯甲基 — Η ，芳族 — Η ), 5 . 3 0 (2 H , s , -C Η 2 —), 5 . 0 3 (2 H , s , -C Η 2 — ) ο 步驟C : (4R, 5 S , 6 S ) — 3—〔〔〔4 —〔2—〔〔（對 一硝基苯甲基）連氧基〕羰基〕一胼基〕苯基〕硫代〕甲 基〕硫代〕一 6 —〔l’（R)—羥乙基〕一4 一甲基_7 —合氣基一 1—氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一2 —烯_2 一甲酸對一硝基苯甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製
H ,C
SAg cOjPNa
C-HHHHCO,PHa II 0 C0.PS3 在二甲基甲醯胺（lOmi)中之（4R, 5S, 6S) — 6 -〔l’（R) —羥乙基〕一4 一甲基一3 — 銀 硫醇基一 7 -合氧基一1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 t紙張尺度逍用中H a家標準(CNS)甲4規格(210x297公逄） -155 - 五、發明説明0·53 2-嫌一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（◦. 379g, 〇. 78mmoiM 冷（5¾)溶液用 2 — 〔對一〔（氣 甲基）硫代〕苯醯〕肼一甲酸對一硝基苯甲酯（〇· 34 g 〇. 86mm〇i) ，Li I (0. 3 4 5 g , 2. 58mmoin和N, N—二異丙基乙胺（ 0. 166'g，1. 29mmoi?)處理。在 51C 下携拌 18小時後，溶液用乙酸乙酯稀釋，用冷的稀HC$剌烈 搖晃並加以過濾。分離有機層而水層用乙酸乙酯萃取。綜 合萃取液，用食鹽水洗滌二次.乾燥（Mg SCU )及蒸 發至乾。粗産物由層析純化（用〇 — 1 〇%CH3CN/ C H 2C il 2,再用乙酸乙酯洗提）而洱0. 227g ( 39. 5%)標題産物，黃色泡沫物: I R ( C H 2C 1 2) 1/ : 1775 (/3 — 内醯胺 ),1747 (-NCOiPNB) , 1705 (C 0 2 P N B ) , 1685cm-y (-CON-) 〇 1 H NMR (CDCIj, 200ΜΗζ) δ: (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線' 經濟部屮央標準局貝工消费合作社卬吸 8 ♦ 2 6 -7 • 4 3 ( 1 2 H t series 〇 t d , 芳族一 ) 5 « 3 5 (2 Η f A B q * — c 0 2 C H i 5 • 3 0 (2 Η I s 1 — N C 〇 ,C H ,) » 4 * 4 〇 —4 • 1 〇 ( 4 H > r» i i i i ,H - 1 * , H - -5 ； 4 • 2 8 :2 Η $ A B q 1 — S C Η ϊ —） t 3 * 4 〇 一 3 • 2 1 (2 H 9 m ,H — ·1 ;3 . 2 3: 1 Η 9 d d , J == 2 • 5 8 9 6 .3 3 H z , H 一 6 ) -lx» ' 4紙張尺度通用中B困家標準（CNS)甲4規格（210X297公货） 經濟部屮央標準局貝工消費合作杜卬製 19¾123_ ^_ 五、發明説明¢154) 1. 33 ( 3 H , d , J = 6 . 2 5 Η z , 1 ' - C H j) * 1. 2 2 P P m ( 3 H , d , J = 7 . 2 9 H z , 4 - C H 3) 〇 步驟D : (4R，5S, 6S) — 3 —〔〔〔（對一肼基羰基）苯 基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4一甲基一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚 一 2 —稀一 2 —甲酸納（Ibb) (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁)
將四氫呋喃（2〇m)M中之（4R, 5S, 6S) —3 —〔〔〔4一〔2 —〔〔（對一硝基苯甲基）連氣基 〕羰基〕肼基〕苯基〕硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔1 ’（ R) —羥乙基〕一 4 一甲基一7 —合氣基一 1 一氮雜二璟 〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一 2 —甲酸對一硝基苯甲酯（ 0. 29g, 0. 393mmo)M 溶液加至 Et2〇 ( 20m)M 和 Ο. 1M NaH2P〇4/NaOH 缓衝溶 液（10mi2, pH : 7. ◦)之混合物中。混合物在 10%Pd/C催化劑（0. 29g)上，40ps i H2下氫解反應4小時。在該點，濾除催化劑並用新鮮批 體（0· 175g)取代。再進行氫解反應2小時。再過 -裝· - 線- 木紙》尺度逍用中8國家搮毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) -157 - 198723 Λ 6 Β 6 五、發明説明（L53 滤反應混合物並用Et2〇萃取濾液。水層在逆相矽膠（ partisil)上層析，用◦ 一 5 % C H 3C N/水洗提。綜 合適 當 部份且低壓凍乾 而 得 白 色泡沫物 ( 0 • 0 4 8 s産 量 f 2 7 • 4 96 ) o I R (Nu j 〇 1 ) V m a x * 1 7 5 0 ( β — 内 醛胺） » 1 5 9 5 c m ''( 一 C 0 2 - -) Ο 1 Η N M R (D 2 0 9 2 0 0 M H z ) δ « • 7 • 6 7 (4 H , A B q 9 芳族 — H ) 9 4 • 3 8 (2 H， A B q f — S C H 2 一 -) » 4 * 1 7 (1 H , m * H — 1 ，） t 3 • 8 8 (1 H， d d 9 J • • 9 • 1 3 * 2 • 3 7 , Η — 5 ) 9 3 • 3 8 (1 H , d d 9 J = 6 * 0 6 9 2 • 4 9 Η ζ , Η — 6 ) f 3 • 2 7 (1 H , m $ H — 4 ) 9 1 * 2 7 (3 H , d 9 J = 6 • 3 6 H z 9 1 (_ C Η 3) » 1 1 3 p p m ( 3 H > d 9 J = 7 ♦ 1 9 Η ζ , 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部+央標準局貝工消費合作社卬製 C Η 3) 〇 實例3 1 : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一4 —甲基一3 — 〔〔 〔 （5 —甲基一1，3，4 —噁二唑一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸鈉（Icc) 各紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公;¢) -158 - 198723
N—N
Λ 6 Β6 五、發明說明讧5设 cm3 q ’ C Ο 2 N σ 步驟a : 2 一〔（碘甲基）硫代〕一5 —甲基一1, 3, 4_噁二 唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局β工消费合作社.〒製 在CH3CN (330mjn中之2 —硫醇基一5 — 甲基一 1, 3, 4 —噁二唑鈉鹽（33. Og, 214 mmoi?)懸浮液在室溫下攪拌24小時（在 BrCH2Ci (130g, lmoi)存在下）。再蒸 發溶劑而殘餘物在H2〇和E t OAc之間分配。分離有 機層，乾燥（Mg S〇4 )及加以蒸發。如此而得之殘餘 物再度溶入E t 中；乙醚溶液用活性碩處理並經Celi-fe墊過濾 。蒸發濾液而留下 29. 4g 無色 油狀物。將此 不純油狀物溶入丙酮（35〇ιηβ)中，再加入碘化納（ 134g, 894mmoi)。回流所得混合物24小時 ，用E t2〇稀釋並用H2〇洗滌。水層用E tsO再度萃 本紙張尺度逍用中B B家標準(CNS)甲4規格(210父297公茇) -159 - 198723 Λ 6 Β6 五、發明説明（L57) 取。綜合有機举取液，用Η3◦和食鹽水洗滌，乾燥（ MgS〇4)，用活性硪處理，過濾及最後蒸發而得 4 0 . 0 g (87. 3%)標題化合物，黃色油狀物。1 H NMR (CDC13) δ：4. 66 ( 2 Η , s, — C Η 2 —),2. 56ppm (3Η, s, — CHa) 〇 步驟Β : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R) — 羥乙基〕一4 -甲基一3 — 〔〔〔 （3 — 甲基一1, 3, 4 —噁二唑一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕_7 —合氧基一 1 一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸烯丙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製
在 THF (15〇Om)2)中之（4R, 5 S , 6 S )一6 —〔1，（R) —羥乙基〕一 3 — （二苯基膦基）一 4 一甲基一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚 -線- 本紙張尺度逍用十Η困家標毕(CNS>甲4規格(210父297公龙） -160 - _156__198723 Λ 6 五、發明説明（153 一 2 -烯一 2 —甲酸烯丙酯（75. 9g, 152 mmoiM 冷（51C)溶液逐份用 L i SH〔10. 3g ,258mmoi2, LiSH係由使用H2S飽和等體積 己烷和THF中之BuLi冷（51C)溶液，過濾沉澱之 鹽類及乾燥而彳尋〕。攪拌溶液3 5分鐘後，再加入2 —〔 (碘甲基）硫代〕一5 —甲基一1, 3, 4 —噁二唑（ 58.4g, 228mm〇5),隨之加入二異丙基乙胺 (40mJ2, 228mmoi2)。攪拌反應混合物30分 鐘之後，加入乙酸（14miM和冷H，0 (10 00 mi)。將産物萃入EtOAc中。有機萃取液依序用 H2〇,重硪酸納水溶液和食鹽水洗滌.乾燥（Mg S〇4 )且加以蒸發。所得不純二硫代缩醛再於矽膠上層析純化 ，用 CHaCi^ 中之 CHaCN (0-25%CH3CN 洗 提）而得15. 5g (24. 8%)樣B化合物。 I R ( C H 2 C 1 2) ν …:3600 ( - Ο Η )， 1777 (冷一内醛胺），(酯） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- - 線. 經濟部中央標準局员工消费合作社.-ft 2H NMR (CDCIj) δ： 6 . 1 0 -4 • 6 3 ( 5 H 烯 丙 基 型 式） 4 . 5 8 (2 Η f A B q t 一 s c Η ?). 4 . 2 6 (2 Η > m 9 H — 5 » Η — 1 .) 3 . 5 3 (1 Η ) d q i H — ) I 3 . 2 8 (1 Η » d d f J = 2 • 6 3 . Η ζ f Η 一 6 ) $ 2 . 5 4 (3 Η I s f H e t 一 C Η j ). 本紙張尺度逍用中國a家樣準(CNS)甲4規格(210><297公釐) 一 1Μ - 198^23
五、發明説明（159 1 . 3 6 ( 3 H , d , J =6. 26Hz, 1*-CH3) 3 〇 p p m (3H，d > J = 7 . 3 2 H z « 4 — C H 3) 步驟C : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一4 _ 甲基一 3 — 〔〔〔 （5 —甲基一 1，3，4 一嚼二唑一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一1 一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲酸鈉
CHj Η, Ο
Ν—Η乂。乂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 在 CH2Ci?2(130mi)中之（4R, 5S， 6S) — 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一甲基一 3 —〔 〔〔（5 —甲基一 1，3，4 一噁二唑一 2 —基）硫代〕 甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0 〕庚一 2 —烯一2 —甲酸烯丙酯（15. 35g， 37. 3mmoin溶液經冷卻至51〇，再依序用Pd ( PPha) 4(1. 〇g, 〇· 87mmojn , P Φ 3 ( l〇0mg, ◦. 38mmoin和EtOAc中之乙基己 酸銷（74. 6mi2, 37. 3mmoiM ◦. 5M 溶液 逐滴地處理。在5Ό下攪拌90分鐘後，反應混合物用於 H2〇 (2xi50min萃取。水溶液在逆相矽膠（Β〇- 各紙張尺度逍用中Β Β家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) -162 - 198723 Λ 6 13 6 五、發明説明 nd aPak C - -18) 上層析， 用H 2 〇 中 之 c Η 3 C N ( 〇 — 2 0 96 C H 3C N ) 洗提。 低壓凍乾適當部份而得 1 3 • 0 s ( 8 8 • 6 % ) 所 要 産物 〇 I R ( Nu j 〇 1) V m αχ ： 1 7 5 〇 ( β — 内醯胺）， 1 5 9 5 c m -1 ( — C ο^- -) 〇 i H N M R (D 2 ο ) δ • « 4 • 5 5 ( 2 H , A B q , 一 S C Η 2 ) I 4 • 2 3 ( 1 H , d q ,Η — 1 ，） 9 4 * 2 1 ( 1 H , d d ,J = 9 • 3 2 t 2 • 5 8 H z Η — 5 ) » 3 * 5 〇 ( 1 H , d q ,Η —* 4 ) 9 3 • 4 6 ( 1 H , d d ，J = 6 « 0 9 ί 2 • 7 2 H z Η — 6 ) 9 2 * 5 6 ( 3 H , s » He t — C Η 3 ) t 1 * 3 〇 (3 H , d f J = 6 • 3 9 Η ζ f 1 '-C H ； 9 1 2 1 P p m ( 3 H , d 1 J = 7 . 2 Η z , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *1T- 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社卬奴 3 — C Η 3) 〇 實例3 2 :(4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R)—羥乙基〕一4一甲基一3 — 〔〔 〔 （5-甲基一1，3，4-噻二唑一 2 —基〕硫代〕甲基〕硫代〕一合氧基一 1 一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一2-烯一2 —甲酸鈉（Idd) 冬紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇) -163 - 198723 \ fi It ϋ 五、發明説明（16:0
，Ν_\。… 步驟A : 2 —〔（碘甲基）硫代〕一5 —甲基—1, 3, 4 —睡二 唑
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬製 將2 —硫醇基一 5 —甲基一1, 3. 4_睡二唑（ 41.4g, 313mm〇5)加至EtOH (160 m)n 中之 85%KOH (20. 7g. 313mm〇i )冰浴冷卻（5Ί0)水溶液中。移除冰浴並攪拌混合物直 到完全溶解為止（30m i η)。再Μ«溶劑而得固化之 黏稠油狀物。將所得鉀鹽溶人CHaCN (2〇0min 中，再於冰浴中冷卻溶液並用一溴基-氰基甲烷（121 g，939mm〇 S)處理。讓浴中之冰溶解並在室溫下 再攪拌25小時。反應混合物在E t ϋΛί^ΠΗ2◦之間 分配。乾燥MgS〇4)有機層及加以Μ發。讓殘餘物通 過矽膠墊而純化，先用C H 2 C i? 2 ,丙用5 % C Η 3 C Ν 提而得 93. 〇g (7Γ). 0%) 2 -〔 -1 f v-1 衣紙張尺度逍用中a國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公龙） i爹 3 '6 11 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製 五、發明説明CL63 (氣甲基）硫代〕一 5 —甲基一 1，3，4 -睡二唑。 將睡二唑溶入丙酮（450mi2)中，用冰浴冷卻至 51C 用缓缓用 Nal (17.8g，1. 19mmoiM 處 理。譲浴中之冰溶解並於室溫下«拌混合物7 5小時。蒸 發大部份丙酮而殘餘物在E t 2◦和H2〇之間分配。乙醮 層用含水NaHS〇3和H2〇洗滌，乾燥（MgSOd ，再加以蒸發。所得粗産物在矽膠上層析，用CH2C^ 2 和 CH3CN (0^10%) / CH2CJ?2 洗提而得 50. 0g (77. 2%)標題化合物ώ "H NMR (CDCla) δ： 4. 78 (2H, s, - CH.), 2. 79ppm (3H, s, — CHj) 步驟B : (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l.(R)—羥乙基〕一4 -甲基一 3 — 〔〔〔 （5 — 甲基一1. 4-噻二唑一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕—7 —合ίί基一 1一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲fe烯丙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘紙張尺度遑用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) Λ 6 Β6 五、發明說明各6习
.OH CH3 ——ί
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社卬製 在 THF (2ί)中之（4R, 5S, 6S) — 6 — 〔l'(R) —羥乙基〕一 3 — （二苯基勝基）一4 一甲基 一 7 -合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一 2 —烯 -2 — 甲酸烯丙酯（100g, 0. 2moin 冷（_5 t：)溶液逐份用 LiSH (12. Os, 0. 3mo)2) 處理。攪拌25分鐘之後，加入THF (l〇0mi2)中 之2 —〔（碘甲基）硫代〕一 5 —甲基一 1, 3, 4 —睡 二唑（50g, 0. 184moiM ,隨之加入 DIPEA (25. 9g, 200mmoin。反應混合 物在0Ό下攪拌30分鐘及在室溫下攪拌3◦分鐘。在反 應混合物中加入乙酸（15min ,隨之加入冷H：»〇（ 25)。水溶液用EtOAc萃取。綜合有機荦取液，依 序用H2〇, NaHC〇3和食鹽水洗滌，乾燥（ Mg S〇4),再加以蒸發。所得粗産物由矽膠層析純化 〔用 CHaCN (0 - 60%) / CH2Ci?2 洗提〕。綜 合適當部份及蒸發而留下固體，其在Et2〇中碾磨而由 τ 各紙張尺度边用中a Β家樣準（CNS)甲4規格(210父297公龙） -166 - 108723 經濟部屮央標準局员工消費合作社卬製 Λ 6 Β 6 五、發明説明CL64 過 濾 收 集 得到 2 9 .9 3 g (2 8 • 〇 % ) 標 題 化合物 0 I R ( C Η 2C 1 2 ) V m a X : 3 6 0 〇 ( — Ο Η ) f 1 7 7 5 ( β — 内 醯胺 ) 9 1 7 1 5 c m -1 ( 酯 )〇 7 Η N M R (C D C 1 3 ) δ • 6 • 1 — 4 • 6 (5 Η t 烯丙 基 型 式 ) 9 4 • 6 7 (2 Η f A B q f — S c H 2 - -) 9 4 * 2 8 — 4 • 2 2 ( 2 H m s H — 1 t Η - -5 ), 3 • 5 8 ( 1 Η f d q * H — 4 ) > 3 • 2 7 ( 1 Η $ d d $ J — 2 - 5 9 » 6 ♦ 8 5 Η ζ t Η 一 6 ) f 2 • 7 6 ( 3 Η 9 s , H e t — c H 3 ) 9 1 * 3 6 ( 3 Η t d , J = 6 • 2 7 H z 9 1 • -C Η 3 ) » 1 • 3 0 Ρ Ρ m (3 H t d 9 J = 7 « 3 0 Η ζ , 4 — C Η 3 ) ο xL·. ta& W SK C ： (4 R t 5 S 9 6 S ) — 6 — c 1 '( R ) 一 羥 乙 基〕一 4 — 甲 基 — 3 一 C C C ( 5 — 甲 基 — 1 t 3 9 4 — 睡二唑 — 2 一 基 ) 硫代 ] 甲 基〕 硫 代 ] — 7 — 合 氧 基 — 1 —氮雜 二 環 [ 3 « 2 • 0 ] 庚一 2 — 烯 — 2 — 甲 酸 鈉 ( I d d )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 各紙張尺度逍用中®困家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -167 - ΙΘΒ'?^3 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製 五、發明説明<16$ 在 CH2C52(20〇m5)中之（4R, 5S， 6S) 一 6 — 〔l’（R)—羥乙基〕一4一 甲基一 3— 〔 〔〔（5 —甲基一1, 3, 4 —瞎二唑一2_基）硫代〕 甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0 〕庚一 2 —烯_2 —甲酸烯丙酯（23. 93g, 55. 97mmo5)冷（5*0)溶液依序用 PPh3( 150岖，〇.57mmoiM ， Pd ( P P h 3) 4 ( 1 .3g, 1. ISmmoiM 和 〇. 5M EtOAc 中 之己酸乙酯溶液（1 12m又，56mmoi2)處理。在 51C下攪拌反應混合物2. 5小時，於此期間内沉澱出固 體。在用丙酮（300min稀釋溶掖之後，過濾收集沉 澱物，洗滌（丙酮）及乾燥。此一粗産物（〜30g)在 逆相矽膠上層析（W BondaPak C—1H)，先用H2〇, 再用CHaCN (0— 10%) / Η2ϋ疣提。低壓凍乾之 後 回 收 1 8 ♦ 9 s (8 2 • 5 % ) 白 色 態標題化合物 I R ( Nu j o 1) V m a x • 1 7 5 0 ( β 一内醛胺）， 1 6 0 0 c m -2 ( 酯） i Η N M R (D 2 0 ) δ • 4 • 5 4 ( 2 H 9 A B q f — s C H 2 ) f 4 • 2 6 ( 1 H 1 d q 1 H — 1 .) » 4 ♦ 1 5 ( 1 H ) d d t J 二 o * 5. 1 1 9 . 3 1 Η z Η — 5 ) f 3 « 5 5 — 3 • 2 7 ( 2 H 9 m « H — ,Η - 4 )， 2 • 7 8 ( 3 H 9 s , H e t 一 C H J i » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 各紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公茇） -Η>λ ^98723 Λ 6 Γ. 6 經濟部中央標準局C3：工消费合作社印製 五、發明説明（166 1. 32 ( 3 Η , d , J = 6 . 3 8 Η ζ , 1 ' — C Η a).1· 2 Ο ρ ρ m ( 3 Η , d , J = 7 . 2 5 Η ζ , 4 - C Η 3) 〇實例3 3 : 牛物话# 為證明本發明之磺代硫青徽素之有效抗菌活性及顯著 的口服可使用性，表I,][和分別示出經口投服代表性 藥物（C™。，，ti/2和AUC後之鼸外活性（MIC) ,口服體内活性（PD5。）和血中濃度。 I .醱外活性： 表I示出代表性抗菌劑之《小抑制*度（Μ I C ’s ) 。其測定傜由使用撤滴肉湯稀釋掖（使用營養肉湯）而來 自細菌過夜培養液之最後細菌接種為约S00000C F II / 進行。微滴定阱再於35t下孵餐β夜。測得以wg /mi?表示之MIC 's,其傜為抑制细岛肉眼可見及成 長之最低藥物濃度。 I . 口服體内活性： 在表I中示出經口投服代表性化合物至以〇. 5m又 各種細薗懸浮液經腹膜内感染鼷鼠後的饅内治療活性。該 活性值傜以PD5。（保護50%經感％«鼠之劑量，呢/ kg ) 表示。 _ 1(，ΰ - ‘紙張尺度遑用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 198723 Λ 6 η 6 五、發明説明（16：? HI .藥物動力學： 表I中示出本發明之經選擇化合物在經口投服5 〇mg /kg於鼸鼠之後的血中濃度和半生期。 表 1 經濟部中央標準局Μ工消費合作社.-"製 MIC (U 8 /ml) 化合物 有機物 Ik I c c I d d 抗肺炎鍵球菌 A9525 0.004 0.001 0.001 金黃色葡萄球菌 PenR 0.030 0.030 0.016 大腸桿菌 A15119 2.000 0.004 0 · 008 需氧假單孢菌 A9843 63-000 32.00 32.00 表 I 在經感染鼸鼠之口服治療中的保護作用 P D 5。/治療（mg/kg) 有機物 剌激 化合物 (有機物 Iq lb I cc Idd Ibb 數量） 抗肺炎鏈A-9585 5xl03 NT 1.40 0.20 0.3 16 · 5 球菌 大腸桿菌A-15119 6x10« 25.0 3.50 1.40 3.85 NT 芒梢假單A-9900 4xl06 NT 3.60 NT NT NT 孢菌 NT==未測試 4紙張尺度賴中 8 8 家料(CHS) Τ·(210χ2974«；) -「 (請先閱讀背面之注意事項再磷寫本頁) i賴23 Λ 6 Β 6 五、發明説明（163 表 I rfn液 髒 化合物 C m a x t 1 / 2 A U C (U g/m1) (mi n ) { u s * h/ml ) I k 4 〇 3 3 3 4 I q 3 3 2 5 2 4 I b 2 7 2 5 2 1 I c c 2 0 1 4 1 1 I d d 1 2 2 4 1 0 I b b < 1 N D N D Ν D = 未測定 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製 ‘紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） -171 -

Claims (1)

  1. 六 中功寻十丨範00 ύΐ- A7 B7 C7 D7 附件一（A ): 第80107973號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年3月修正 1.一種如下所示之化合物： Λ I / π (I)
    (請先聞讀背面之注意事項再填驾本頁 k. 經濟部屮火標平釣β工消费合作社·tl'si 式中， R1 或C/-4烷基； η示0或1 ; R3示Η或C/-4烷基； R2 院基，任意經氣基，一 CONH2 , 一 CH2OH，一 CH2NH2，一 CONHNH2 或至多 5 個鹵原子，Ci-4烷基或Ci-4烷氧基取代之苯基，苯甲 基，或如下所示之基圍： -(C Η 2) p - X 其中，Ρ示0或1 ;Χ為含有至多1個硫原子，1個氧原 子或4個氮原子之5節芳族雜環，其任意經C/-4烷基取 代；或包含1個氮原子之6節芳族雜環，其任意經 本纸a尺度適用中國S家墦準（CNS)甲4規格（210x297公釐）_ — 1 - Α7 Β7 ^98^23 C7 ______〇7 六、中熗專利苑園 烷基取代； 或其無毒性藥學上可接受鹽類，生理上可水解之酯類或溶 劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1示 Η或甲基；η示0或1 ; R3示Η或Ci-4烷基；R2示 烷基，任意經氣基，一 C〇2NH2, _CH2〇H — CH2NH2, —C0NH2或至多5個鹵原子或 烷基取代之苯基，苯甲基，或如下所示之基團： -(C Η 2) p - X 式中，Ρ示◦或1;X示吡啶基，呋喃基或如下所示之基 團： (請先聞請计面之注意事項再填寫本頁)
    經浒部十央標-iil-"JR工消贽合作社印奴 其中，Y示硫或氣原子。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，式中，R1示 甲基，R3示Η而η示0。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，式中，Ρ示◦ 而R2示以下通式所示之基圍： 本纸ft尺度通用中B國家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) -2 - A7 B7 C7 D7 六、中锖專Ή筅ffl 式中，Y悉如上定義。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其傜為 (4R, 5S, 6S) - 6 —〔l'(R) —羥乙基〕一 4 一甲基一 3- 〔 〔〔 （5-甲基一1, 3, 4-噁二唑一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一 2 —甲酸。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其僳為 (4R, 5S, 6S) — 6 -〔1*(R) —羥乙基〕一4 一甲基一3 —〔〔〔 （5 — 甲基一 1, 3, 4-噪二唑一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一7 —合氣基一 1 一氮雜二 環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一2 —甲酸。 7. 如申請專利範圍第3項之化合物，其俗為 (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔〔（對—甲胺醯苯基） 硫代〕甲基〕硫代〕一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一4_ 甲基一 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 一稀一2—甲酸。 經浒部十央標-"而只工消贽合作社卬垃 8. 如申請專利範圍第3項之化合物，其僳為 (4R, 5S, 6S) - 3_〔〔〔（對一氰基苯基）硫 代〕甲基〕硫代〕一6 — 〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一甲 基一 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —
    9.如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) - 3-〔〔〔（對一胺甲基）苯基 〕硫代〕甲基〕硫代〕一 6 — 〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一 3 - ί^先閱請背面之注意事項再填"本頁) 本纸强尺度適用中家焓孕（CNS)甲4規格(210x297公釐） 1881^3 ^ _D7 六、中請專利範ffl 一甲基一7-合氧基-1-氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2—烯一2—甲酸。 10.如申請專利範圍第3項之化合物，其僳為 (4R, 5S, 6S) — 〔l'(R) —羥乙基〕一3 — 〔 〔〔（苯甲基）硫代〕甲基〕硫代〕一 4 一甲基一 7 —合 氧基一1-•氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —嫌一 2 —甲 酸。 1 1 .如申請專利範圍第3項之化合物，其俗為 (4R, 5S, 6S) — 3 — 〔〔〔（對一羥甲基）苯基 〕硫代〕甲基〕硫代〕一6 —〔1 ’（R) _羥乙基〕一 4 一甲基一7—合氧基一1一氦雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一2 —甲酸。 12. 如申請專利範圍第3項之化合物，其偽為 (4R, 5S，6S) - 6 —〔1，（R)—羥乙基〕_4 一甲基一3 — 〔〔〔 （1 一甲基四唑一 5 -基）硫代〕甲 基〕硫代〕一7 —合氧基一 1 一気雜二環〔3. 2.〇〕 庚一2 —烯一2 —甲酸。 經濟部十央^工消费合作社.ll,3i (琦先闖讀背面之注意事項再滇荈本頁) 13. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) — 3 —〔〔〔（對一胼基羰基）苯 基〕硫代〕甲基〕硫代〕一6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 一甲基一7 —合氧基一1一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚 —2_烯一2 —甲酸。 14. 如申請專利範圍第3項之化合物，其俗為 (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R) —羥乙基〕一4 本纸强又度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） _ 4 _ 六、中諸專利苑ffl 一甲基一 3 —〔〔（甲硫基）甲基〕硫代〕_7_合氣基 一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2 —烯一2 —甲酸。 〈消先閱請背而之注意事項再填寫本頁 15. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R，5S, 6S) — 6 —〔l.(R) —羥乙基〕一 4 —甲基一 3 — 〔〔〔（吡啶一 3 —基）甲基〕硫代〕一7 一合氣基一1一氮雜二環〔3. 2· 0〕庚一2—烯一2 —甲酸。 16. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R，5S, 6S) — 3 —〔〔〔 （3, 4 —二氯基苯 基）硫代〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) _羥乙基〕一 4 一甲基一 合氣基一1—氮雜二環〔3,. 2. 0〕庚 —2 —播一 2 —甲酸。 17. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) _6 —〔l.(R) —羥乙基〕一4 -甲基_3 —〔〔〔 （2, 3, 4，5, 6 —五氟基苯基 )硫代〕甲基〕硫代〕一7 —合氧基~1 一氮雜二環〔3 .2. 0〕庚一2 —稀一 2 —甲酸。 經濟部屮央工消费合作社卬製 18. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) — 〔l'(R)—羥乙基〕—3 — 〔 〔（異丙硫基）甲基〕硫代〕一 4_甲基一 7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一 2_甲酸。 19. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R，5S，6S) _〔1*(R) —羥乙基〕—3 —〔 〔〔〔（呋喃一 2 —基）甲基〕硫代〕甲基〕硫代〕一4 本纸張尺度適用中國甬家懔毕（CNS)甲4規格（210x297公釐） -5 _ A7 B7 ^_ 六、中猜專利範® 一甲基一7—合氣基_1一氮雜二環〔3. 2.◦〕庚一 2 —烯一2 —甲酸。 (汸先闇請背面之注意事項再填宵本頁) 20.如申請專利範圍第3項之化合物，其俗為 (4R, 5S，6S) -6 -〔1，（R) -羥乙基〕-4 一甲基一3 —〔〔〔（吡啶一 4 一基）硫代〕甲基〕硫代 〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 烯一 2 —甲酸。 2 1.如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) — 6 — 〔l'(R) —羥乙基〕一4 一甲基一3 — 〔〔〔（吡啶一2 —基）硫代〕甲基〕硫代 〕一7—合氣基_1 一氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一2 — 烯一 2 —甲酸。 22. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) — 6 — 〔l’（R) —羥乙基〕一4 —甲基一 3 —〔〔〔（妣陡一 3 —基）硫代〕甲基〕硫代 〕_7 —合氧基一 1 一氣雜二環〔3. 2. 0〕庚—2_ 烯一 2 _甲酸。 23. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) - 6— 〔l’（R)—羥乙基〕一 4 —甲基一 3 — 〔〔〔（對一氯苯基）硫代〕甲基〕硫代〕 —7 —合氣基_1_氮雜二環〔3. 2.. 0〕庚—2 —大希 —2 —甲酸。 24. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l’（R)—羥乙基〕一 4 本纸任尺度逋用中國3家惇準（CNS)甲4規格（210x297公S) -6 - ΛΛο. rc < A B c D 六、中ϋ專彳·丨苑固 一甲基一 3 —〔〔（苯硫基）甲基〕硫代〕一7 —合氧基 一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一2 —甲酸。 【锖先«1讀背面之注意事項再填寫本ΙΓ) 25. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R7 示甲基，R3示Η而η=1。 26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其僳為 (4R，5S,6S)-3-〔〔〔（對-氣苯基）亞磺 醯〕甲基〕硫代〕一 6 —〔l’（R) —羥乙基〕一 4 —甲 基一7 —合氣基一 1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 — 烯一 2 —甲酸。 27. 如申請專利範圍第25項之化合物，其僳為 (4R, 5S, 6S) - 6 —〔l.(R)—羥乙基〕一 4 一甲基一 3 — 〔〔〔〔（吡啶一3 —基）甲基〕亞磺醯〕 甲基〕硫代〕-7-合氧基-1—氮雜二環〔3. 2. ◦ 〕庚一2 —稀一 2 —甲酸。 28. 如申諳專利範圍第25項之化合物，其僳為： (4R, 5S, 6S) — 6 —〔l'(R)-羥乙基〕一4 _甲基一 3 — 〔〔（甲基亞磺醯）甲基〕硫代〕一 7 —合 氣基一 1—氮雜二環〔3· 2. 0〕庚一 2 —烯一 2 —甲 酸。 29. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Ri 和R3示Η而n = 〇。 30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其傜為 (5R, 6S) — 6 —〔l'(R) —羥乙基〕一3 —〔〔 〔（D比症—3 —基）硫代〕甲基〕硫代〕_7_合氧基一 本纸張尺度適用中國B家桴準（CNS)f4規格口⑴父四了公釐） 198*7^3 g ____D7__ 六、中利苑圓 1 一會緣二環〔3· 2· ◦〕庚一2 —嫌一 2 -甲酸。 3 1.如申請專利範圍第29項之化合物，其傜為 (5R, 6S) — 6 —〔1，（R) —羥乙基〕一3 —〔〔 (甲硫基）甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔 3. 0〕庚一 2 —烯一2 — 甲酸。 32.如申請專利範圍第29項之化合物，其傜為 (5R, 6S) — 6 — 〔l'(R) —羥乙基〕一 3 — 〔〔 〔（妣陡一 2 —基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氣基一 1—氮雜二環〔3. 2. ◦〕庚一2-烯一2 —甲酸。 3 3.如申請專利範圍第2 9項之化合物，其俗為 (5R, 6S) — 6 —〔1，（R) — 羥乙基〕一 3 —〔〔 〔（耻旋一 4 一基）硫代〕甲基〕硫代〕一 7 —合氧基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2_烯一2 —甲酸。 34.如申請專利範圍第29項之化合物，其係為 (5R，6S) — 6 —〔l'(R) —羥乙基〕一3 —〔〔 〔（對一氣苯基）硫代〕甲基〕硫代〕_7 —合氣基一 1 一氮雜二環〔3. 2.◦〕庚一2—烯一2—甲酸。 經濟部中央^^工消许合作社印" (請先«!讀背面之注意事項再填寫本II *訂. 3 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R 2 示甲基，R3示甲基而n示0。 36.如申請專利範圍第35項之化合物，其係為 (4R, 5S，6S) — 6 -〔l'(R) —羥乙基〕一4 一甲基一 3 — 〔〔〔 （R)—(甲硫基）乙基〕硫代〕_ 7-合氧基一1一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一2—烯一 2 —甲酸。 本紙任尺度通用中國Η家蜞準（CNS)甲4規格(210x297公釐） ~ 8 ~ A7 B7 C7 D7 六、中ΐ/f專利範ffl 37. 如申請專利範圍第35項之化合物，其係為 (4R, 5S, 6S) — 6 —〔1，（R)—羥乙基〕一 4 一甲基一3 —〔〔〔 （S) — （甲硫基）乙基〕硫代〕一 7 -合氧基一 1—氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —稀一 2 —甲酸。 38. —種供治療哺乳類之細菌感染用藥學組成物， 其包含抗薗有效數量之如申請專利範圍第1項之化合物和 至少一種蕖學上可接受之載體。 (請先κι讀背面之注意事項再蜞寫本頁 k. 經濟部屮央肽準’-ί Α工消费合作社·3-¾. 本-¾¾尺度適用中國國家桴準(CNS)甲4規格(210x297公砮）' -9 -
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