CZ285816B6 - Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents
Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285816B6 CZ285816B6 CZ95657A CZ65795A CZ285816B6 CZ 285816 B6 CZ285816 B6 CZ 285816B6 CZ 95657 A CZ95657 A CZ 95657A CZ 65795 A CZ65795 A CZ 65795A CZ 285816 B6 CZ285816 B6 CZ 285816B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxyethyl
- penem
- carboxylate
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 C.sub.1-C.sub.6 Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- TXBWSYVLSPHIGI-XZWPNRMQSA-N methyl (5R)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2[C@@H](C)O)=O TXBWSYVLSPHIGI-XZWPNRMQSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- QPBZFVOHHLLUFW-XZWPNRMQSA-N aminomethyl (5R)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NCOC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2[C@@H](C)O)=O QPBZFVOHHLLUFW-XZWPNRMQSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQTMFSXOWUOADC-LSNRDSIRSA-N (5R)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2[C@@H](C)O)=O NQTMFSXOWUOADC-LSNRDSIRSA-N 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- IYPZTSDEYRDCBO-AJAOVWJASA-N (5R)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)C1[C@@H]2N(C(=CS2)C(=O)O)C1=O IYPZTSDEYRDCBO-AJAOVWJASA-N 0.000 claims description 2
- RXCNILVLOHRALM-LSNRDSIRSA-N (5r)-3-(aminomethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C([C@H](O)C)[C@H]21 RXCNILVLOHRALM-LSNRDSIRSA-N 0.000 claims description 2
- XLSKKGUFOUYWOC-ZCFIWIBFSA-N (5r)-3-(hydroxymethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class S1C(CO)=CN2C(=O)C[C@H]21 XLSKKGUFOUYWOC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZFQFHTJSFLDGRQ-CLZZGJSISA-N [(1R)-1-hydroxyethyl] (5R)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H](C)OC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2)=O ZFQFHTJSFLDGRQ-CLZZGJSISA-N 0.000 claims 1
- ZIJAEYJQUSIJAI-UHFFFAOYSA-M [Na+].C=CC(CC)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C=CC(CC)C(=O)[O-] ZIJAEYJQUSIJAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYZGMTDJCGEDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbut-3-enoic acid Chemical compound CCC(C=C)C(O)=O WYZGMTDJCGEDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNCC(N)=O VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGXUJCXBDGJRB-DSBWDSPYSA-N (5R,6S)-3-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-methylamino]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-5-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN(C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)C=1S[C@]2(N(C=1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C OUGXUJCXBDGJRB-DSBWDSPYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- PJAYEAPSGCEZHT-GJAGTZDDSA-N C[C@H](C([C@H]1[S+](C)C=C(C([O-])=O)N11)C1=O)O Chemical compound C[C@H](C([C@H]1[S+](C)C=C(C([O-])=O)N11)C1=O)O PJAYEAPSGCEZHT-GJAGTZDDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Jsou popsány penemové deriváty obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. je vybrán ze skupiny, zahrnující H, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkoxy, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.cykloalkyl, popřípadě chráněný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.hydroxyalkyl, R.sub.2.n. je vybrán ze skupiny, zahrnující karboxylovou skupinu volnou nebo esterifikovanou skupinou snadno aktivovatelnou "in vivo", karboxylátový aniont, R.sub.3.n. je vybrán ze skupiny, zahrnující H, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl, popřípadě substituovaný, R.sub.4.n. je vybrán ze skupiny H, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.hydroxyalkyl popřípadě substituovaný, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.aminoalkyl popřípadě substituovaný,
C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl substituovaný kvarterní amoniovou skupinou, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.karboxyalkyl popřípadě substituovaný,
C.sub.3.n.-C.sub.7.n.cykloalkyl, C.sub.6.n.-C.sub.10.n.aryl, C.sub.6.n.-C.sub.10.n.aryl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, heterocyklyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl popřípadě substituovaný, postraŕ
Description
Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká penemových derivátů obecného vzorce I
5
(i)
Vynález se dále týká způsobu přípravy penemových derivátů obecného vzorce I a použití těchto penemových derivátů pro přípravu farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které jsou známé jako penemy, představují širokou skupinu sloučenin, které mají antibakteriální vlastnosti, např. z literatury EP-A-0 201 459.
Protože se bakterie stávají rychle rezistentními k opakovaně používaným činidlům, je důležité vyvinout nové sloučeniny za účelem zajištění farmakologických požadavků na to, aby léčiva byla opět účinnými činidly /známými nebo ještě neznámými/, majícími dobrou stabilitu, malou toxicitu atd.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje nové sloučeniny penemové skupiny, které mají zajímavé farmaceutické vlastnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I kde
R, je vybrán ze skupiny, zahrnující H, Ci-C6alkyl, Ci-Cýalkoxy, C3-C7cykloalkyl, C I-C6hydroxyalky 1,
R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující karboxylátový aniont COO', karboxylovou skupinu COOH nebo karboxylovou skupinu esterifikovanou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (a) a (b),
-COO-CH—OCO(O) R
(b)
- 1 CZ 285816 B6 kde
R-7 a R8 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, Ct-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C3-Cgcykloalkyl nebo cykloalkenyl, fenyl a m je 0 nebo 1,
R3 je vybrán ze skupiny, zahrnující H, C]-C4alkyl popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Ci-Cealkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy,
R4 je vybrán ze skupiny H, Ci-C6alkyl, C|-C6hydroxyalkyl, Ci-Cemerkaptoalkyl, Ci-C6aminoalkyl, Ci-Cóalkyl substituovaný kvartemí amoniovou skupinou, C]-C6karboxyalkyl, C3C7cykloalkyl, postranní řetězec přirozené alfaaminokyseliny, vybrané ze skupiny zahrnující alanin, asparagovou kyselinu, asparagin, cystein, glutamovou kyselinu, glutamin, fenylalanin, glycin, histidin, isoleucin, lysin, leucin, methionin, prolin, arginin, serin, threonin, valin, tryptofan, tyrosin nebo
R3 a R4 spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1-pyrrolidin, 1-azetidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methylpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Q-Cóalkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou,
R5 a Ré nezávisle na sobě jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarboxyamid s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená nebo
R5 a Rů spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1—azetidin, 1-pyrrolidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methyl-lpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Ci-C6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou, n je zvoleno ze skupiny, zahrnující 1,2,3, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Penemové deriváty obecného vzorce I mají s výhodou konfiguraci 5R,6S.
Penemové deriváty podle vynálezu mají s výhodou Ri tvořené alfahydroxyethylovou skupinou, kde alfa-C atom ethylové skupiny má konfiguraci R.
Penemové deriváty podle vynálezu jsou s výhodou vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou,
-2CZ 285816 B6 kyselinu (5R,6S)-2-(N-methylfenylalaninamido)-methyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(3’-karboxyamido-piperidin-r-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxy lovou.
kyselinu (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aniinomethyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(3 ’-propionamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(4’-methyl-l’-piperazin)-amidokarboxymethyl-aminomethy 1-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxy lovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-ethyl-N-(2’-acetamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(N’,N’-dimethylacetamido)-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)2-(2’-karboxyamido-piperidin-l’-yl)-methyl-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(4’-karboxyamido-aziridin-l’-yl)-niethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, (5’-methyl-2’-oxo-r,3’-dioxolen—4’-yl)-methyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6/(1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido))-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxymethyl/-penem-3-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-aziridin-l ’-y 1 )-methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(D-prolinamido))-methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxy-ethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/N-methyl-(N’-glycinamido)-glycyl/-aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido)-ammomethyl-6-(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát sodný, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3karboxylát, (5’-methyl-2’-oxo-l’,3’-dioxolen—4’-yl)methyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl/aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’ S,4’R-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou,
-3 CZ 285816 B6 kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-methyl/-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3pivaloyloxymethyl-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/N-(2’R)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/2’R,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6/(1R)-1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lovou, kyselinu (5R,6S)-(2’S,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-(2’R,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)“ l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbanioyloxy-pyrrolidin-l’-yl/-methyl-
6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(D-prolinamido)methyl-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-y 1 )-methyl(5R,6S)-2-/N-(D-prolinamido)/methyl-6-/( 1R)1 -hydroxyethy 1/—penem-3 -karboxylát, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/aminoniethyl-6-/(lR}-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl—6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-methyl)-methyl-(5R,6S)-2-/N-(2 ’ S)-2 ’-propionamido-Nmethyl/aminomethyl—6-/(1 R)-l -hydroxyethy l/-penem-3 - karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-ryl/methy 1-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-methyl)-methyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S,4’R)-2’-karboxyamido4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, cyklohexylkarbonyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/(lR)-1 -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
-4CZ 285816 B6
-{/(1’ S,2 ’R,5 ’ S)-2 ’-isopropyl-5 ’-methyl-cyklohexan-l ’-yl/oxykarbonyloxy} ethyl-(5R,6S)2-/(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-y 1 /methy 1-6-/( 1R)-1 hydroxyethyl/-penem-3—karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxypyrrolidin-ryl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido—4’-hydroxypyrrolidin-ryl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-l ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-1 ’-y 1 /methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylát,
-(isopropy lkarbonyloxy )ethy l-(5 R,6S)-2-/ (2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-acetamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát.
Mezi farmakologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I podle předloženého vynálezu patří sole, které se běžně používají v oblasti penicilinů a cefalosporinů, jako například soli vytvořené s anorganickými bázemi jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin /výhodně NaOH, KOH/ a soli s organickými bázemi, zahrnujícími aminokyseliny jako je například lysin. Farmakologicky přijatelné soli podle vynálezu zahrnují také vnitřní soli /zwitterionty/.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se hydroxymethylpenemové sloučeniny obecného vzorce II
kde Ri má výše definovaný význam a Y je esterová skupina, nechají reagovat se vhodným sulfonylchloridem za přítomnosti organické báze v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -70 do +20 °C, sulfonylderiváty vzorce V,
COOY (V)
-5CZ 285816 B6 kde R] a Y mají výše definovaný význam a Z je alkyl nebo aryl, se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI r3 Rs
H-N-^CH-JCO-N^ r4 π (VI) kde n, R3, Rt, R5 a Rs mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle při -20 až +20 °C a získané penem deriváty obecného vzorce VII
(VII) kde η, Y, Rb R3, R», R5 a Ré mají výše definovaný význam, se převedou na sloučeniny obecného vzorce I s výhodou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
S výhodou se sulfonylderiváty obecného vzorce V
COOY (V) kde Rt, Y a Z mají výše definovaný význam, převedou na odpovídající halogenidy vzorce VIII
s.
ch2 - X (VIII)
COOY kde X je vybrán ze skupiny, zahrnující chlor, brom, jod, reakcí s anorganickým halogenidem a potom se nechají reagovat jak je výše uvedeno.
Dalším vynálezem je použití penemových derivátů podle obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků, majících antibakteriální vlastnosti.
Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat různé optické a geometrické isomery, a do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny tyto isomery jakož i jejich směsi.
-6CZ 285816 B6
Produkty podle předloženého vynálezu mohou být podávány v kombinaci s přísadami běžně používanými s peniciliny a cefalosporiny pro přípravu přípravků pro orální nebo parenterální použiti nebo v kombinaci se známými antibiotiky nebo s inhibitory beta-laktamas.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají širokou antibakteriální aktivitu a mohou být podávány v dávkách a způsobem obecně uváděným v lékopisech pro analogická penicilinová a analogická antibiotika.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny z odpovídajících hydroxymethyl-sloučenin vzorce II /tabulka 1/, kde R] má uvedený význam /výhodně alfa-hydroxyethyl/ a Y je esterová skupina jako například allyl nebo p-nitrobenzyl.
Sloučeniny vzorce Π jsou známé a mohou být připraveny /Schéma 1/ z azetidinonových sloučenin vzorce III nebo z derivátů přírodních penicilinů vzorce IV použitím známých postupů /např. E. Fontana a spol., J.Lab.Comp.Radiopharm. 24, 41 /1986/, A.J.Corraz a spol., J.Med.Chem., 35, 1828/1992/.
Schéma 1
COOY
OD
CHjOSOjZ ^COOY r1 Λ
H-N-£H-yCO-N' ί 'Π \R
R n6 (VI)
I3
CHj-n-CH^CO-N
(l)
Hydroxymethyl-penemové deriváty vzorce II se transformují na odpovídající sulfonylderiváty vzorce V, kde Ri a Y mají výše definovaný význam a Z je alkylová nebo arylová skupina /výhodně methyl nebo p-tolyl/, reakci sloučenin vzorce II se vhodným, sulfonylchloridem za přítomnosti organické báze, jako je například triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform, při teplotě v rozmezí od -70 do +20 °C. Sulfonylderiváty vzorce V se nechají reagovat se sloučeninami vzorce VI, kde n, R3, R4, R5 a R^ mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran nebo ethylacetát při teplotě od -20 do +20 °C. Reakce může být provedena se surovými nebo čistými deriváty vzorce V. Alternativně může být syntéza provedena transformací sulfonylderivátů vzorce V na odpovídající halogenidy vzorce VIII
R-l \ ch2 - X
I | (VIII)
Z~N--\
O COOY kde X je chlor, brom nebo jod, reakci s anorganickými halogenidy, výhodně halogenidy vápenatými.
Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být získány z halogenidů vzorce VIII reakci se sloučeninami vzorce VI, kde n. R3, R4, R5 a R$ mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran nebo ethylacetát při teplotě -20 až +20 °C. Také v tomto případě může být reakce provedena tak, že se vychází z odpovídajících halogenidů vzorce VIII izolovaných nebo čistých. Po ukončení reakce se penemy izolují a charakterizují obvyklými metodami.
Jestliže je Ri hydroxyalkylová skupina, provádí se reakční sekvence po chránění alkoholové funkce obvyklými chránícími skupinami jako je například p-nitrobenzyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, terc.butyldimethylsilyl nebo trimethylsilyl. Chrániči skupina se odstraní na konci reakční sekvence. Alternativně může být reakce provedena s dialkoholovým derivátem vzorce II nechráněným /Ri = CH3CHOH-/.
Sloučeniny obecného vzorce I se nakonec získají z odpovídajících esterů vzorce VII hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo jinými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují významnou antibakteriální aktivitu ve srovnání s běžnými beta-laktamovými antibiotiky, jak vůči gram-pozitivním, tak gram-negativním mikroorganismům a také vůči anaerobním mikroorganismům buď produkujícím, nebo neprodukujícím beta-laktamasy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl-6-/(lR)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylát
3,2 ml (23,2 mmol) triethylaminu a 1,8 ml (23,2 mmol) methansulfonylchloridu se přidá při 0 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 6 g (15 mmol) allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-/(lR)-lterc.butyldimethyl—silyloxy-ethyl/-penem-3-karboxylátu ve 150 ml bezvodého methylen
-8CZ 285816 B6 chloridu. Reakční směs se míchá po 30 minut při 5 °C. Studený roztok se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným 5% a opět vodou. Roztok se suší nad síranem sodným a odpařením se získá žlutý zbytek.
Surový produkt se rozpustí v dimethylsulfoxidu /150 ml/ a přidá se roztok 2,4 g (19,3 mmol) hydrochloridu sarkosinamidu /připravený podle Marvela a spol., J.Am.Chem.Soc., 68, 1685, (1946)/ a 2,8 ml (20,1 mmol) triethylaminu ve 40 ml dimethylsulfoxidu. K roztoku se přidá 2,8 ml (20,1 mmol) triethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se ponechá přes noc při téže teplotě a pak se nalije do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií /silikagel:ethylacetát:cyklohexan 70:30 obj./obj./ a získá se světležlutá pevná látka, t.t. 118 až 119 °C.
Příklad 2
Allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethy 1-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/penem-3-karboxylát
Kyselina octová 2,9 ml /50,7 mmol/ a tetrabutylamoniumfluorid /1M roztok v tetrahydrofuranu, 25 ml, 25 mmol/ se přidá při teplotě místnosti k roztoku allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-Nmethyl)-aminomethyl)-6-/( 1 R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylátu /4 g, 8,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /200 ml/. Směs se míchá po 24 hodin při teplotě místnosti, zahustí se na 50 ml, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a 5% hydrogenuhličitanem sodným, suší a odpaří.
Zbytek se krystaluje z ethyletheru, promyje se na filtru ethyletherem a suší se za vakua a získá se žlutá pevná látka, t.t. 83 až 85 °C.
Příklad 3 (5 R,6 S)-2-(N-(2-Acetamido)-N-methyl)-aminomethy 1-6-/ (1 R)-l -hydroxyethy l/-penem-3karboxylová kyselina mg /0,30 mmol/ trifenylfosfinu, 335 mg /0,29 mmol/ tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a 0,24 ml /4,2 mmol/ kyseliny octové se přidá při 35 až 40 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 1 g /2,8 mmol/ allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylátu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 60 ml bezvodého methylendichloridu.
Směs se při téže teplotě míchá asi jednu hodinu.
Roztok se zahustí na 50 ml a přidá se za míchání k ethyletheru. Sraženina se odfiltruje pod dusíkem, promyje se ethyletherem a suší se za vakua. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci s reverzní fází /LiChroprep RP-18r, voda/aceton 95:5 obj./obj./. Bílá pevná látka: t.t. 92 až 95 °C, M.hmotn. 315,35.
Příklad 4
Allyl-(5R,6S)-2-((N-prolinamido)methyl)-6-/( 1R)-1 -terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3karboxylát
-9CZ 285816 B6
1,0 ml /7,2 mmol/ triethylaminu a 0,6 ml /7,7 mmol/ methansulfonylchloridu se přidá při 0 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 2 g /5 mmol/ allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-/(lR)-lterc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylátu v 60 ml bezvodého methylendichloridu. Směs se míchá 30 minut při 5 °C a potom se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným 5% a opět vodou. Roztok se suší nad síranem sodným a odpařením se získá žlutý pevný zbytek. Surový produkt se rozpustí v dimethylsulfoxidu /60 ml/. K roztoku se přidá 0,7 g /6 mmol/ prolinamidu a 0,7 ml /5 mmol/ triethylaminu za míchání při teplotě místnosti během 2 hodin a pak se reakční směs ponechá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se nalije do vody a ledu a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a suší nad síranem sodným a odpaří za vakua.
Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí /silikagel, ethylacetát/ a získá se světležlutý vosk.
Příklad 5
Allyl-(5R,6S)-2-((N-prolinamido)methyl)-6-7(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
0,9ml/15,7 mmol/ kyseliny octové a přidá se 2,5 g /7,9 mmol/ trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti, k roztoku allyl-(5R,6S)-2-((N-prolin-amido)-methyl)-6-/(lR)l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylátu /1,3 g, 2,62 mmol/ v tetrahydrofuranu /70 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a 5% hydrogenuhličitanem sodným, suší se a odpaří. Sloučenina se čistí sloupcovou chromatografíí /silikagel, ethylacetát/.
Žlutý olej.
Příklad 6
Kyselina (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylátová 130 mg /0,50 mmol/ trifenylfosfínu, 560 mg/0,48 mmol/ tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a kyseliny octové (0,27 ml, 4,7 mmol) se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku k roztoku (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/( lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-allylkarboxylátu /0,99 g, 2,4 mmol/ ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Směs se míchá při téže teplotě 30 minut. Potom se zředí ethyletherem, sraženina se odfiltruje pod dusíkem, promyje se ethyletherem a suší se za vakua. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí s reverzní fází (LiChroprep RP-18r, voda/aceton 95:5 obj./obj.).
Bílá pevná látka, t.t. 133 až 135 °C, M. hmotn. 341,38.
Příklad 7 (5’-Methyl-2’-oxo-r,3’-dioxolen-4’-yl)-methyl(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)aminomethyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
106 mg /1,0 mmol/ bezvodého uhličitanu sodného se přidá, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku k roztoku 261 mg /0,83 mmol/ kyseliny (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-Nmethyl)aminomethyl)-6-/( lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylové v dimethylformamidu /15 ml/.
-10CZ 285816 B6
Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a smísí se se 192 mg /1,0 mmol/
4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxolen-2-onu. Nechá se reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, suší nad síranem sodným a odpaří.
Zbytek se vysráží ze směsi chloroform/cyklohexan, solubilizuje se vodou a lyofilizuje.
Produkt se čistí HPLC za použití kolony Hypersil 10 ODSR,10pm, 25 cm x 20 mm, mobilní fáze: voda/acetonitril 40/60, průtok lOml/min. Získá se 105 mg /výtěžek 30%/, M. hmotn. 427,43. HPLC (analytická): kolona: Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm. UV detektor: 220 a 320 nm, mobilní fáze: voda/acetonitril (40/60), průtok: 1 ml/min, tR = 5,8 min, lambdamax = 325 nm.
Příklad 8 (5R,6S)-2-(N-(2-Acetamido-N-methyl)aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát sodný mg /0,13 mmol/ trifenylfosfinu, 145 mg /0,12 mmol/ tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 326 mg /1,96 mmol/ 2-ethylhexanoátu sodného se přidá při teplotě místnosti, k roztoku 450 mg /1,26 mmol/ allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)aminomethyl)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut.
Zahuštěním roztoku se získá surový produkt, který se čistí pomocí HPLC za použití kolony Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, mobilní fáze: voda/acetonitril 90/10, průtok 20 ml/min. Získá se 235 mg /výtěžek 54 %/, M. hmotn. 338,34.
HPLC (analytická): kolona: Hypersil 5 ODS5. 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, UV detektor: 220 a 320 nm, mobilní fáze: voda/acetonitril (95/5), průtok 1 ml/min, tR = 4,0 min.
Postupem popsaným v příkladech 3, 6, 7 a 8 a použitím vhodných reaktantů se také získají následující sloučeniny:
Kyselina (5R,6S)-2-(N-methylfenylalaninamido)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylová,
M. hmotn. = 405,47
MS /FAB/: m/z 406 (M+lT)
HPLC, fáze: voda/acetonitril /80/20/, tR = 5,7 min,
Kyselina (5R,6S)-2-(3’-karboxyamido-piperidin-l’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová »
M. hmotn.: 355,412 /Získány dva stereoisomery (A) a (B), odděleny pomocí HPLC (preparativní), fáze: voda/acetonitril (95/5), kolona Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, průtok 20 ml/min/ HPLC /analytická/: tR(A) = 8,2, tR(B) = 9,9 min kyselina (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
-11CZ 285816 B6
M. hmotn.: 358,37
MS(FAB): m/z 359 (M+H*) 13C NMR (50 MHz, D2O) δ (ppm) charakteristické signály: 56,0, 61,1, 66,8, 69,1, 74,0 kyselina (5 R,6S)-2-(N-methyl-N-(3 ’-propionamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/penem-3-karboxylová,
M. hmotn. = 329,37, HPLC: tR = 5,0 min, lambdamax = 314 nm kyselina (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(4’-methylaminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem3-karboxylová
M. hmotn. = 398,48, 13C NMR (50 MHz, D2O) (ppm) charakteristické signály: 46,3, 47,4, 59,9, 67,9, 74,6 kyselina (5R,6S)-2-(N-ethyl—N-(2’-acetamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn. = 329,37, HPLC: tR = 4,8 min, lambdamax = 310 nm kyselina (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(N’,N’-dimethylacetamido}-amino-methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 343,40
HPLC: tR = 9,1, lambdamax = 315 nm kyselina (5R,6S)-2-(2 ’-karboxyamido-piperidin-l ’-yl)-methyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 355,411 /Získány dva stereoisomery (A) a (B): byly rozděleny pomoci HPLC (preparativní), fáze: voda/acetonitril (99/1), kolona Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, průtok 20 ml/min/ HPLC (analytická): tR(A} = 9,1, tR(B) = 11,0 min kyselina (5R,6S)-2-(4’-karboxyamido-piperidin-r-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 355,412
t.t. 136 až 137 °C (5 ’-methyl-2 ’-oxo-l ’,3 ’-dioxolen-4 ’-yl)-methyl-(5R,6S}-2-(N-prolinamido)methyl-6/(1R)- 1-hydroxyethy l/-penem-3-karboxylát
M. hmotn.: 453,470
MS(EI): m/z 453 (M*)
HPLC: fáze voda/acetonitril (20/80), tR = 4,2 min, lambdainax = 325 nm, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido))-amino-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
M. hmotn.: 387,41
HPLC: fáze: voda/acetonitril (50/50), tR = 3,0 min
-12CZ 285816 B6
MS(TS): m/z 388 (M+FT) kyselina (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-aziridin-l’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 313,33
HPLC: fáze voda/acetonitril (98/2), tR = 1,8 min, lambdamax = 306 nm
MS(FAB):m/z 314 (M+H+) kyselina (5R,6S)-2-(N-prolinamido))-methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 341,38
HPLC: fáze voda/acetonitril /95/5/, tR = 4,4 min
MS (FAB):m/z 342 (M+FT) kyselina (5R,6S)-2-/N-methyl-(N’-glycinamido)-glycyl/-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 372,40
HPLC: fáze voda/acetonitril (95/5), tR = 3,4 min, lambdamax = 308 nm
MS(FAB): m/z 373 (M+FT) acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido}methyl-6-/(lR-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
M. hmotn.: 413,449
HPLC: fáze voda/acetonitril (50/50), tR = 11,1 min, larnbdamax = 328 nm.
MS(TS): m/z 414 (M+řT) kyselina (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/-methyl-6/(1R)-1 -hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 357,38
HPLC: fáze: voda (100 %), tR = 3,0 min, lambdamax = 306 nm
MS(FAB): m/z =358 (M+řT) kyselina (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-methyl/-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová.
M. hmotn.: 329,1
t.t. 105 °C (rozkl.) pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát
M. hmotn.: 455,17
t.t. 51 až 55 °C pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-methyl—6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát
M. hmotn.: 429,16
t.t. 50 až 53 °C
Pracovní podmínky u HPLC /analytické/ byly následující /pokud není uvedeno jinak/:
-13CZ 285816 B6 kolona Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, UV detektor 220 a 320 nm, fáze: voda/acetonitril (95/5), průtok 1 ml/min.
kyselina (5R,6S)-2-/N-(2’R)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxyIová
t.t. 145 °C
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 95:5, kyselina (5R,6S)-2-/(2’R,4’R’)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-yl/methyl-6/(1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 118 až 123 °C, kyselina (5R,6S)-2-/(2 ’ S,4 ’ S)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-yl/-methyl-6/(1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 98 až 103 °C, kyselina (5R,6S)-2-/(2’R,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6/{1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxypyrrolidin-l ’-yl/methyl-6/(1 R)-hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lová,
t.t.l22až 125 °C, kyselina (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-acetyloxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6/(1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 85 až 88 °C, kyselina. (5R,6S)-2-/(2’S,4’S)-2’-karboxyamido-4’-amino-pyrrolidin-l ’-yl/methyl-6-/( 1R)hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 162 až 168 °C, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(D-prolinamido)/-methyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát,
t.t. 135 až 140 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 50:50, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(I>-prolinamido)/methyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát,
t.t. 130 až 135 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol—4-yl)-methyl-(5R>6S)-2-/(N-(D-prolinamido)/methyl-6-/(lR)1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát,
-14CZ 285816 B6
t.t. 165 až 170 °C
HPLC: kolona pBondaPack Cis, fáze: voda/acetonitril 50:50, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 138 až 142 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C]8, fáze: voda/acetonitril 50:50, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/-aminomethyl-6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 151 až 153 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ct8, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoM-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(N-(2’S)-2’-propionamido-Nmethyl/aminomethy 1-6-/(1 R)-l -hydroxyethyl/-penem—3-karboxy lát,
t.t. 153 až 155 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cjg, fáze: voda/acetonitril 50:50, pivaloyloxymethyl-(5R,6S}-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyaniido-4’-hydroxypyrrolidin-l’yl/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 158 až 160 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C]8, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-1 ’-yl/methyI-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 160 až 162 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C18, fáze: voda/acetonitril 50:50, cyklohexylkarbonyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-y l/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 164 až 167 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 60:40, l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methy 1-6-/( 1 R)-hydroxyethy l/-penem-3-karboxylát, tt. 176 až 177 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 50:50,
1— {/( 1 ’ S,2 ’R,5 ’ S)-2 ’-isopropyl-5 ’-methyl-cyklohexan-l ’-yl/oxykarbonyloxy} ethyl-(5R,6S)-
2- /(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pynOlidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 170 až 175 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C]g, fáze: voda/acetonitril 50:50,
-15CZ 285816 B6 pivaloyloxymethyl-(5R,6S}-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxy-pyrrolidin-ry l/methyl/-6-/( 1 R)-hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát,
t.t. 173 až 175 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, voda/acetonitril 50:50, l-pivaloyloxyethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-l’yl/methyl/-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 168 až 170 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50,
-(cyklohexy lkarbonyloxy)ethyl-(5 R,6S)-2-/(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, tt. 150 až 152 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol—4-yl)-methyl-{5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-1 ’-yl/methy 1-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 172 až 174 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cjg, fáze: voda/acetonitril 50:50, l-(isopropylkarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxyIát,
t.t. 156 až 158 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50, l-pivaloyloxyethyl-(5R,6S)-2-/N-(2-acetamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 140 až 142 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Penemové deriváty obecného vzorce IO < 1 >-16CZ 285816 B6 kdeRi je vybrán ze skupiny, zahrnující H, Ci-C6alkyl, C]-C6alkoxy, C3-C7cykloalkyl, C ]-C6hydroxyalky 1,R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující karboxylátový aniont COO’, karboxylovou skupinu COOH nebo karboxylovou skupinu esterifikovanou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (a) a (b), (a)--C00-CH—OCO(O) R m Θ R7 (b) kdeR7 a Rg jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl nebo cykloalkenyl, fenyl a m je 0 nebo 1,R3 je vybrán ze skupiny, zahrnující H, Cj-C4alkyl popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Ci-C6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy,Ri je vybrán ze skupiny H, Ci-C6alkyl, Ci-C6hydroxyalkyl, Ci-C6merkaptoalkyl, Ci-C6aminoalkyl, Ci-C6alkyl substituovaný kvartemí amoniovou skupinou, Ci-C6karboxyalkyl, C3C7cykloalkyl, postranní řetězec přirozené alfaaminokyseliny, vybrané ze skupiny zahrnující alanin, asparagovou kyselinu, asparagin, cystein, glutamovou kyselinu, glutamin, fenylalanin, glycin, histidin, isoleucin, lysin, leucin, methionin, prolin, arginin, serin, threonin, valin, tryptofan, tyrosin neboR3 a R4 spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1-pyrrolidin, 1-azetidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methylpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, C]-C6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou,R5 a R$ nezávisle na sobě jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarboxyamid s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená neboR5 a R« spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1-azetidin, 1-pyrrolidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methyl-lpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem,-17CZ 285816 B6 cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Cj-Céalkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou, n je zvoleno ze skupiny, zahrnující 1,2,3, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
- 2. Penemové deriváty podle nároku 1, mající konfiguraci 5R,6S.
- 3. Penemové deriváty podle nároku 2, kde Rj je alfa-hydroxyethylová skupina, kde alfa-C atom ethylové skupiny má konfiguraci R.
- 4. Penemové deriváty podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3— karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methylfenylalaninamido)-methyl-6-7( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(3 ’-karboxyamido-piperidin-l ’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou.kyselinu (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(3’-propionamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(4’-methyl-l’-piperazin)-amidokarboxymethyl-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-ethyl-N-(2’-acetamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(N’,N’-dimethylacetamido)-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-piperidin-r-yl)-methyl-6-V(IR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(4’-karboxyamido-aziridin-l’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, (5 ’-methyl-2’-oxo-l ’,3 ’-dioxolen-4’-yl)-methyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6/(1R)- l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido))-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxymethyl/-penem-3-karboxylát,-18CZ 285816 B6 kyselinu (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-aziridin-r-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(D-prolinamido))-methyl-6-/(lR)-l-hydroxy-ethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/N-methyl-(N’-glycinamido)-glycyl/-aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido)-aminomethyl-6-( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3karboxylát sodný, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3karboxylát, (5’-methyl-2’-oxo-l’,3’-dioxolen—4’-yl)methyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl/aminomethyl-6-7( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-methyl/-aminoniethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-methyl-6-/(lR)-l-hydiOxyethyl/-penem-3pivaloyloxymethyl-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/N-(2’R)-2’-propionainido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/2’R,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6/(1R)-1 -hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-(2’S,4’S)-2’-karboxyamido—4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-(2’R,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxy-pyrrolidin-r-yl/-methyl6-/QR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(D-prolinamido)methyl-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol—4-y 1 )-methyl(5R,6S)-2-/N-(D-prolinamido)/methyl-6-/( 1R)1 -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’ S)-2 ’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,-19CZ 285816 B6 pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2 ’ S)-2 ’-propionamido-N-methyI/aminomethyl—6-/( 1R)1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát, (5-methy 1-2-oxo-1,3-dioxol-4-methy l)-methyl-(5R,6S)-2-/N-(2 ’ S)-2 ’-propionamido-Nmethyl/aminomethyl—6-/(1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3 - karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-ryl/methyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, (5-methy 1-2-oxo-1,3-dioxol-4-methy l)-methy 1-(5R, 6 S)-2-/N-(2 ’ S,4 ’R)-2 ’-karboxyamido4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, cyklohexylkarbony loxymethyl-(5R,6 S)-2-/(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát,1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2 ’ S,4 ’R)-2 ’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát,1 -{/( Γ S,2 ’R,5 ’ S)-2 ’-isopropyl-5 ’-methyl-cyklohexan-l ’-yl/oxykarbonyloxy}ethyl-(5R,6S)2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido—4’-karbamoyloxypyrrolidin-ry 1/methy 1-6-/( 1R)-1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-r-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R, 6 S)—2—/ (2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol—4-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylát,1 -(isopropylkarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2 ’ S,4’ R)-2 ’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-acetamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát.
- 5. Způsob přípravy penemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydroxymethylpenemové sloučeniny obecného vzorce II (Π)-20CZ 285816 B6 kde R] má výše definovaný význam a Y je esterová skupina, nechají reagovat se vhodným sulfonylchloridem za přítomnosti organické báze v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -70 do +20 °C, sulfonylderiváty vzorce V,COOY (V) kde R| a Y mají výše definovaný význam a Z je alkyl nebo aryl, se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI r3 RsH-N-(CH-)CO-N' r4 n (VI) kde n, R3, R4, R5 a Ré mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle při -20 až +20 °C a získané penem deriváty obecného vzorce VII (VII) kde η, Y, Rb R3, R4, R5 a Ró mají výše definovaný význam, se převedou na sloučeniny obecného vzorce I s výhodou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se sulfonylderiváty obecného vzorce VCHjOSOjZ (V) \COOY kde Ri, Y a Z mají výše definovaný význam, převedou na odpovídající halogenidy vzorce VHI-21CZ 285816 B6 (VIII)Rj ch2 - xZ~N--kOz COOY kde X je vybrán ze skupiny, zahrnující chlor, brom, jod, reakcí s anorganickým halogenidem a potom se nechají reagovat jak je výše uvedeno.
- 7. Použití penemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických přípravků, majících antibakteriální vlastnosti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI920181A IT1262908B (it) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono |
| US08/414,081 US5747483A (en) | 1992-09-17 | 1995-03-17 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ65795A3 CZ65795A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ285816B6 true CZ285816B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=26330512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95657A CZ285816B6 (cs) | 1992-09-17 | 1993-09-15 | Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747483A (cs) |
| EP (1) | EP0660837B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08501543A (cs) |
| AT (1) | ATE203027T1 (cs) |
| AU (1) | AU674874B2 (cs) |
| BG (1) | BG62569B1 (cs) |
| BR (1) | BR1100549A (cs) |
| CA (1) | CA2144961A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285816B6 (cs) |
| DE (1) | DE69330430T2 (cs) |
| DK (1) | DK0660837T3 (cs) |
| ES (1) | ES2158865T3 (cs) |
| FI (1) | FI951273A (cs) |
| GR (1) | GR3036817T3 (cs) |
| HU (1) | HU221318B1 (cs) |
| IT (1) | IT1262908B (cs) |
| NO (1) | NO310197B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ256013A (cs) |
| PL (1) | PL176236B1 (cs) |
| PT (1) | PT660837E (cs) |
| RO (1) | RO113644B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126410C1 (cs) |
| SK (1) | SK280476B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994006803A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5408002A (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Azlactone-functional polymer blends, articles produced therefrom and methods for preparing both |
| EP3523309B1 (en) * | 2016-10-10 | 2024-04-17 | The Johns Hopkins University | Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0297042A1 (de) * | 1987-06-23 | 1988-12-28 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Penem-Verbindungen |
| IT1239275B (it) * | 1990-05-16 | 1993-10-01 | Menarini Farma Ind | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi |
| GB9011151D0 (en) * | 1990-05-18 | 1990-07-04 | Secr Defence | Zeolites |
-
1992
- 1992-09-17 IT ITFI920181A patent/IT1262908B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-09-15 AT AT93920728T patent/ATE203027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 NZ NZ256013A patent/NZ256013A/en unknown
- 1993-09-15 WO PCT/EP1993/002493 patent/WO1994006803A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-15 SK SK271-95A patent/SK280476B6/sk unknown
- 1993-09-15 ES ES93920728T patent/ES2158865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 RO RO95-00546A patent/RO113644B1/ro unknown
- 1993-09-15 RU RU95108539A patent/RU2126410C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CA CA002144961A patent/CA2144961A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-15 PT PT93920728T patent/PT660837E/pt unknown
- 1993-09-15 CZ CZ95657A patent/CZ285816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 DK DK93920728T patent/DK0660837T3/da active
- 1993-09-15 PL PL93308145A patent/PL176236B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 DE DE69330430T patent/DE69330430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 EP EP93920728A patent/EP0660837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 AU AU48170/93A patent/AU674874B2/en not_active Ceased
- 1993-09-15 HU HU9500791A patent/HU221318B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 JP JP6507791A patent/JPH08501543A/ja not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-13 NO NO19950941A patent/NO310197B1/no unknown
- 1995-03-17 FI FI951273A patent/FI951273A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-03-17 US US08/414,081 patent/US5747483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 BG BG99507A patent/BG62569B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100549-1A patent/BR1100549A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-05 GR GR20010401678T patent/GR3036817T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276964B6 (en) | Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| EP0635488B1 (en) | Novel process for preparing azetidinone compound and novel starting compound therefor | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| CA1300604C (en) | Methoxymethyl compounds | |
| NZ207632A (en) | 6-(hydroxyalkyl)-2-(cycloaliphaticalkylthio)-penem derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Fujimoto et al. | From Penicillin to Penem and Carbapenem. VII.: Synthesis and Antibacterial Activity of Penem Derivatives | |
| US5164382A (en) | 6-fluoro-shikimic acid derivatives, pharmaceutical compositions and use as antibacterials and fungicides | |
| CZ285816B6 (cs) | Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
| JPS60120881A (ja) | ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体 | |
| KR20050075392A (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법 | |
| CA1248520A (en) | Penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| HU195772B (en) | Process for producing n-(substituted methyl)-azetidin-2-one compounds | |
| KR20010029454A (ko) | 신규한 β-락탐 화합물 및 이의 제조 방법 | |
| KR100297468B1 (ko) | 페넴유도체,그의제조방법및그제조방법 | |
| US4587241A (en) | Heterocyclic substituted penems | |
| KR100286083B1 (ko) | 이미페넴의 제조방법 | |
| JP3242677B2 (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| US5214165A (en) | Compounds useful as intermediates in the synthesis of shikimic acid derivatives | |
| JPH06211860A (ja) | カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物 | |
| KR100476672B1 (ko) | 티올 유도체 및 이를 치환기로 갖는 1-베타-메틸-카바페넴유도체 | |
| KR100309703B1 (ko) | 이중고리 티올 유도체, 이를 치환기로 갖는 1-β-메틸-카바페넴 유도체, 및 그들의 제조방법 | |
| NO842882L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 2-heterocykloalkyltiopenem-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050915 |