CZ285816B6 - Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents

Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ285816B6
CZ285816B6 CZ95657A CZ65795A CZ285816B6 CZ 285816 B6 CZ285816 B6 CZ 285816B6 CZ 95657 A CZ95657 A CZ 95657A CZ 65795 A CZ65795 A CZ 65795A CZ 285816 B6 CZ285816 B6 CZ 285816B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydroxyethyl
penem
carboxylate
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ95657A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ65795A3 (en
Inventor
Maria Altamura
Federico Maria Arcamone
Enzo Perrotta
Vittorio Pestellini
Piero Sbraci
Giuseppe Cascio
Original Assignee
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L.
Istituto Lusofarmaco D'italia S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L., Istituto Lusofarmaco D'italia S.P.A. filed Critical A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L.
Publication of CZ65795A3 publication Critical patent/CZ65795A3/cs
Publication of CZ285816B6 publication Critical patent/CZ285816B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jsou popsány penemové deriváty obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. je vybrán ze skupiny, zahrnující H, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkoxy, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.cykloalkyl, popřípadě chráněný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.hydroxyalkyl, R.sub.2.n. je vybrán ze skupiny, zahrnující karboxylovou skupinu volnou nebo esterifikovanou skupinou snadno aktivovatelnou "in vivo", karboxylátový aniont, R.sub.3.n. je vybrán ze skupiny, zahrnující H, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl, popřípadě substituovaný, R.sub.4.n. je vybrán ze skupiny H, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.hydroxyalkyl popřípadě substituovaný, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.aminoalkyl popřípadě substituovaný, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl substituovaný kvarterní amoniovou skupinou, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.karboxyalkyl popřípadě substituovaný, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.cykloalkyl, C.sub.6.n.-C.sub.10.n.aryl, C.sub.6.n.-C.sub.10.n.aryl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, heterocyklyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl popřípadě substituovaný, postraŕ

Description

Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká penemových derivátů obecného vzorce I
5
(i)
Vynález se dále týká způsobu přípravy penemových derivátů obecného vzorce I a použití těchto penemových derivátů pro přípravu farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které jsou známé jako penemy, představují širokou skupinu sloučenin, které mají antibakteriální vlastnosti, např. z literatury EP-A-0 201 459.
Protože se bakterie stávají rychle rezistentními k opakovaně používaným činidlům, je důležité vyvinout nové sloučeniny za účelem zajištění farmakologických požadavků na to, aby léčiva byla opět účinnými činidly /známými nebo ještě neznámými/, majícími dobrou stabilitu, malou toxicitu atd.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje nové sloučeniny penemové skupiny, které mají zajímavé farmaceutické vlastnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I kde
R, je vybrán ze skupiny, zahrnující H, Ci-C6alkyl, Ci-Cýalkoxy, C3-C7cykloalkyl, C I-C6hydroxyalky 1,
R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující karboxylátový aniont COO', karboxylovou skupinu COOH nebo karboxylovou skupinu esterifikovanou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (a) a (b),
-COO-CH—OCO(O) R
(b)
- 1 CZ 285816 B6 kde
R-7 a R8 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, Ct-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C3-Cgcykloalkyl nebo cykloalkenyl, fenyl a m je 0 nebo 1,
R3 je vybrán ze skupiny, zahrnující H, C]-C4alkyl popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Ci-Cealkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy,
R4 je vybrán ze skupiny H, Ci-C6alkyl, C|-C6hydroxyalkyl, Ci-Cemerkaptoalkyl, Ci-C6aminoalkyl, Ci-Cóalkyl substituovaný kvartemí amoniovou skupinou, C]-C6karboxyalkyl, C3C7cykloalkyl, postranní řetězec přirozené alfaaminokyseliny, vybrané ze skupiny zahrnující alanin, asparagovou kyselinu, asparagin, cystein, glutamovou kyselinu, glutamin, fenylalanin, glycin, histidin, isoleucin, lysin, leucin, methionin, prolin, arginin, serin, threonin, valin, tryptofan, tyrosin nebo
R3 a R4 spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1-pyrrolidin, 1-azetidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methylpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Q-Cóalkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou,
R5 a Ré nezávisle na sobě jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarboxyamid s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená nebo
R5 a Rů spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1—azetidin, 1-pyrrolidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methyl-lpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Ci-C6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou, n je zvoleno ze skupiny, zahrnující 1,2,3, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Penemové deriváty obecného vzorce I mají s výhodou konfiguraci 5R,6S.
Penemové deriváty podle vynálezu mají s výhodou Ri tvořené alfahydroxyethylovou skupinou, kde alfa-C atom ethylové skupiny má konfiguraci R.
Penemové deriváty podle vynálezu jsou s výhodou vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou,
-2CZ 285816 B6 kyselinu (5R,6S)-2-(N-methylfenylalaninamido)-methyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(3’-karboxyamido-piperidin-r-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxy lovou.
kyselinu (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aniinomethyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(3 ’-propionamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(4’-methyl-l’-piperazin)-amidokarboxymethyl-aminomethy 1-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxy lovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-ethyl-N-(2’-acetamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(N’,N’-dimethylacetamido)-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)2-(2’-karboxyamido-piperidin-l’-yl)-methyl-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(4’-karboxyamido-aziridin-l’-yl)-niethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, (5’-methyl-2’-oxo-r,3’-dioxolen—4’-yl)-methyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6/(1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido))-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxymethyl/-penem-3-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-aziridin-l ’-y 1 )-methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(D-prolinamido))-methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxy-ethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/N-methyl-(N’-glycinamido)-glycyl/-aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido)-ammomethyl-6-(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát sodný, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3karboxylát, (5’-methyl-2’-oxo-l’,3’-dioxolen—4’-yl)methyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl/aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’ S,4’R-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou,
-3 CZ 285816 B6 kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-methyl/-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3pivaloyloxymethyl-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/N-(2’R)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/2’R,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6/(1R)-1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lovou, kyselinu (5R,6S)-(2’S,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-(2’R,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)“ l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbanioyloxy-pyrrolidin-l’-yl/-methyl-
6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(D-prolinamido)methyl-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-y 1 )-methyl(5R,6S)-2-/N-(D-prolinamido)/methyl-6-/( 1R)1 -hydroxyethy 1/—penem-3 -karboxylát, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/aminoniethyl-6-/(lR}-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl—6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-methyl)-methyl-(5R,6S)-2-/N-(2 ’ S)-2 ’-propionamido-Nmethyl/aminomethyl—6-/(1 R)-l -hydroxyethy l/-penem-3 - karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-ryl/methy 1-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-methyl)-methyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S,4’R)-2’-karboxyamido4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, cyklohexylkarbonyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/(lR)-1 -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
-4CZ 285816 B6
-{/(1’ S,2 ’R,5 ’ S)-2 ’-isopropyl-5 ’-methyl-cyklohexan-l ’-yl/oxykarbonyloxy} ethyl-(5R,6S)2-/(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-y 1 /methy 1-6-/( 1R)-1 hydroxyethyl/-penem-3—karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxypyrrolidin-ryl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido—4’-hydroxypyrrolidin-ryl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-l ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-1 ’-y 1 /methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylát,
-(isopropy lkarbonyloxy )ethy l-(5 R,6S)-2-/ (2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-acetamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát.
Mezi farmakologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I podle předloženého vynálezu patří sole, které se běžně používají v oblasti penicilinů a cefalosporinů, jako například soli vytvořené s anorganickými bázemi jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin /výhodně NaOH, KOH/ a soli s organickými bázemi, zahrnujícími aminokyseliny jako je například lysin. Farmakologicky přijatelné soli podle vynálezu zahrnují také vnitřní soli /zwitterionty/.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se hydroxymethylpenemové sloučeniny obecného vzorce II
kde Ri má výše definovaný význam a Y je esterová skupina, nechají reagovat se vhodným sulfonylchloridem za přítomnosti organické báze v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -70 do +20 °C, sulfonylderiváty vzorce V,
COOY (V)
-5CZ 285816 B6 kde R] a Y mají výše definovaný význam a Z je alkyl nebo aryl, se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI r3 Rs
H-N-^CH-JCO-N^ r4 π (VI) kde n, R3, Rt, R5 a Rs mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle při -20 až +20 °C a získané penem deriváty obecného vzorce VII
(VII) kde η, Y, Rb R3, R», R5 a Ré mají výše definovaný význam, se převedou na sloučeniny obecného vzorce I s výhodou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
S výhodou se sulfonylderiváty obecného vzorce V
COOY (V) kde Rt, Y a Z mají výše definovaný význam, převedou na odpovídající halogenidy vzorce VIII
s.
ch2 - X (VIII)
COOY kde X je vybrán ze skupiny, zahrnující chlor, brom, jod, reakcí s anorganickým halogenidem a potom se nechají reagovat jak je výše uvedeno.
Dalším vynálezem je použití penemových derivátů podle obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků, majících antibakteriální vlastnosti.
Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat různé optické a geometrické isomery, a do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny tyto isomery jakož i jejich směsi.
-6CZ 285816 B6
Produkty podle předloženého vynálezu mohou být podávány v kombinaci s přísadami běžně používanými s peniciliny a cefalosporiny pro přípravu přípravků pro orální nebo parenterální použiti nebo v kombinaci se známými antibiotiky nebo s inhibitory beta-laktamas.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají širokou antibakteriální aktivitu a mohou být podávány v dávkách a způsobem obecně uváděným v lékopisech pro analogická penicilinová a analogická antibiotika.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny z odpovídajících hydroxymethyl-sloučenin vzorce II /tabulka 1/, kde R] má uvedený význam /výhodně alfa-hydroxyethyl/ a Y je esterová skupina jako například allyl nebo p-nitrobenzyl.
Sloučeniny vzorce Π jsou známé a mohou být připraveny /Schéma 1/ z azetidinonových sloučenin vzorce III nebo z derivátů přírodních penicilinů vzorce IV použitím známých postupů /např. E. Fontana a spol., J.Lab.Comp.Radiopharm. 24, 41 /1986/, A.J.Corraz a spol., J.Med.Chem., 35, 1828/1992/.
Schéma 1
COOY
OD
CHjOSOjZ ^COOY r1 Λ
H-N-£H-yCO-N' ί 'Π \R
R n6 (VI)
I3
CHj-n-CH^CO-N
(l)
Hydroxymethyl-penemové deriváty vzorce II se transformují na odpovídající sulfonylderiváty vzorce V, kde Ri a Y mají výše definovaný význam a Z je alkylová nebo arylová skupina /výhodně methyl nebo p-tolyl/, reakci sloučenin vzorce II se vhodným, sulfonylchloridem za přítomnosti organické báze, jako je například triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform, při teplotě v rozmezí od -70 do +20 °C. Sulfonylderiváty vzorce V se nechají reagovat se sloučeninami vzorce VI, kde n, R3, R4, R5 a R^ mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran nebo ethylacetát při teplotě od -20 do +20 °C. Reakce může být provedena se surovými nebo čistými deriváty vzorce V. Alternativně může být syntéza provedena transformací sulfonylderivátů vzorce V na odpovídající halogenidy vzorce VIII
R-l \ ch2 - X
I | (VIII)
Z~N--\
O COOY kde X je chlor, brom nebo jod, reakci s anorganickými halogenidy, výhodně halogenidy vápenatými.
Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být získány z halogenidů vzorce VIII reakci se sloučeninami vzorce VI, kde n. R3, R4, R5 a R$ mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran nebo ethylacetát při teplotě -20 až +20 °C. Také v tomto případě může být reakce provedena tak, že se vychází z odpovídajících halogenidů vzorce VIII izolovaných nebo čistých. Po ukončení reakce se penemy izolují a charakterizují obvyklými metodami.
Jestliže je Ri hydroxyalkylová skupina, provádí se reakční sekvence po chránění alkoholové funkce obvyklými chránícími skupinami jako je například p-nitrobenzyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, terc.butyldimethylsilyl nebo trimethylsilyl. Chrániči skupina se odstraní na konci reakční sekvence. Alternativně může být reakce provedena s dialkoholovým derivátem vzorce II nechráněným /Ri = CH3CHOH-/.
Sloučeniny obecného vzorce I se nakonec získají z odpovídajících esterů vzorce VII hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo jinými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují významnou antibakteriální aktivitu ve srovnání s běžnými beta-laktamovými antibiotiky, jak vůči gram-pozitivním, tak gram-negativním mikroorganismům a také vůči anaerobním mikroorganismům buď produkujícím, nebo neprodukujícím beta-laktamasy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl-6-/(lR)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylát
3,2 ml (23,2 mmol) triethylaminu a 1,8 ml (23,2 mmol) methansulfonylchloridu se přidá při 0 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 6 g (15 mmol) allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-/(lR)-lterc.butyldimethyl—silyloxy-ethyl/-penem-3-karboxylátu ve 150 ml bezvodého methylen
-8CZ 285816 B6 chloridu. Reakční směs se míchá po 30 minut při 5 °C. Studený roztok se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným 5% a opět vodou. Roztok se suší nad síranem sodným a odpařením se získá žlutý zbytek.
Surový produkt se rozpustí v dimethylsulfoxidu /150 ml/ a přidá se roztok 2,4 g (19,3 mmol) hydrochloridu sarkosinamidu /připravený podle Marvela a spol., J.Am.Chem.Soc., 68, 1685, (1946)/ a 2,8 ml (20,1 mmol) triethylaminu ve 40 ml dimethylsulfoxidu. K roztoku se přidá 2,8 ml (20,1 mmol) triethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se ponechá přes noc při téže teplotě a pak se nalije do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií /silikagel:ethylacetát:cyklohexan 70:30 obj./obj./ a získá se světležlutá pevná látka, t.t. 118 až 119 °C.
Příklad 2
Allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethy 1-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/penem-3-karboxylát
Kyselina octová 2,9 ml /50,7 mmol/ a tetrabutylamoniumfluorid /1M roztok v tetrahydrofuranu, 25 ml, 25 mmol/ se přidá při teplotě místnosti k roztoku allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-Nmethyl)-aminomethyl)-6-/( 1 R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylátu /4 g, 8,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /200 ml/. Směs se míchá po 24 hodin při teplotě místnosti, zahustí se na 50 ml, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a 5% hydrogenuhličitanem sodným, suší a odpaří.
Zbytek se krystaluje z ethyletheru, promyje se na filtru ethyletherem a suší se za vakua a získá se žlutá pevná látka, t.t. 83 až 85 °C.
Příklad 3 (5 R,6 S)-2-(N-(2-Acetamido)-N-methyl)-aminomethy 1-6-/ (1 R)-l -hydroxyethy l/-penem-3karboxylová kyselina mg /0,30 mmol/ trifenylfosfinu, 335 mg /0,29 mmol/ tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a 0,24 ml /4,2 mmol/ kyseliny octové se přidá při 35 až 40 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 1 g /2,8 mmol/ allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylátu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 60 ml bezvodého methylendichloridu.
Směs se při téže teplotě míchá asi jednu hodinu.
Roztok se zahustí na 50 ml a přidá se za míchání k ethyletheru. Sraženina se odfiltruje pod dusíkem, promyje se ethyletherem a suší se za vakua. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci s reverzní fází /LiChroprep RP-18r, voda/aceton 95:5 obj./obj./. Bílá pevná látka: t.t. 92 až 95 °C, M.hmotn. 315,35.
Příklad 4
Allyl-(5R,6S)-2-((N-prolinamido)methyl)-6-/( 1R)-1 -terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3karboxylát
-9CZ 285816 B6
1,0 ml /7,2 mmol/ triethylaminu a 0,6 ml /7,7 mmol/ methansulfonylchloridu se přidá při 0 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 2 g /5 mmol/ allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-/(lR)-lterc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylátu v 60 ml bezvodého methylendichloridu. Směs se míchá 30 minut při 5 °C a potom se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným 5% a opět vodou. Roztok se suší nad síranem sodným a odpařením se získá žlutý pevný zbytek. Surový produkt se rozpustí v dimethylsulfoxidu /60 ml/. K roztoku se přidá 0,7 g /6 mmol/ prolinamidu a 0,7 ml /5 mmol/ triethylaminu za míchání při teplotě místnosti během 2 hodin a pak se reakční směs ponechá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se nalije do vody a ledu a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a suší nad síranem sodným a odpaří za vakua.
Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí /silikagel, ethylacetát/ a získá se světležlutý vosk.
Příklad 5
Allyl-(5R,6S)-2-((N-prolinamido)methyl)-6-7(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
0,9ml/15,7 mmol/ kyseliny octové a přidá se 2,5 g /7,9 mmol/ trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti, k roztoku allyl-(5R,6S)-2-((N-prolin-amido)-methyl)-6-/(lR)l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-penem-3-karboxylátu /1,3 g, 2,62 mmol/ v tetrahydrofuranu /70 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a 5% hydrogenuhličitanem sodným, suší se a odpaří. Sloučenina se čistí sloupcovou chromatografíí /silikagel, ethylacetát/.
Žlutý olej.
Příklad 6
Kyselina (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylátová 130 mg /0,50 mmol/ trifenylfosfínu, 560 mg/0,48 mmol/ tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a kyseliny octové (0,27 ml, 4,7 mmol) se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku k roztoku (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/( lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-allylkarboxylátu /0,99 g, 2,4 mmol/ ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Směs se míchá při téže teplotě 30 minut. Potom se zředí ethyletherem, sraženina se odfiltruje pod dusíkem, promyje se ethyletherem a suší se za vakua. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí s reverzní fází (LiChroprep RP-18r, voda/aceton 95:5 obj./obj.).
Bílá pevná látka, t.t. 133 až 135 °C, M. hmotn. 341,38.
Příklad 7 (5’-Methyl-2’-oxo-r,3’-dioxolen-4’-yl)-methyl(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)aminomethyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
106 mg /1,0 mmol/ bezvodého uhličitanu sodného se přidá, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku k roztoku 261 mg /0,83 mmol/ kyseliny (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-Nmethyl)aminomethyl)-6-/( lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylové v dimethylformamidu /15 ml/.
-10CZ 285816 B6
Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a smísí se se 192 mg /1,0 mmol/
4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxolen-2-onu. Nechá se reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, suší nad síranem sodným a odpaří.
Zbytek se vysráží ze směsi chloroform/cyklohexan, solubilizuje se vodou a lyofilizuje.
Produkt se čistí HPLC za použití kolony Hypersil 10 ODSR,10pm, 25 cm x 20 mm, mobilní fáze: voda/acetonitril 40/60, průtok lOml/min. Získá se 105 mg /výtěžek 30%/, M. hmotn. 427,43. HPLC (analytická): kolona: Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm. UV detektor: 220 a 320 nm, mobilní fáze: voda/acetonitril (40/60), průtok: 1 ml/min, tR = 5,8 min, lambdamax = 325 nm.
Příklad 8 (5R,6S)-2-(N-(2-Acetamido-N-methyl)aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát sodný mg /0,13 mmol/ trifenylfosfinu, 145 mg /0,12 mmol/ tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 326 mg /1,96 mmol/ 2-ethylhexanoátu sodného se přidá při teplotě místnosti, k roztoku 450 mg /1,26 mmol/ allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)aminomethyl)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut.
Zahuštěním roztoku se získá surový produkt, který se čistí pomocí HPLC za použití kolony Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, mobilní fáze: voda/acetonitril 90/10, průtok 20 ml/min. Získá se 235 mg /výtěžek 54 %/, M. hmotn. 338,34.
HPLC (analytická): kolona: Hypersil 5 ODS5. 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, UV detektor: 220 a 320 nm, mobilní fáze: voda/acetonitril (95/5), průtok 1 ml/min, tR = 4,0 min.
Postupem popsaným v příkladech 3, 6, 7 a 8 a použitím vhodných reaktantů se také získají následující sloučeniny:
Kyselina (5R,6S)-2-(N-methylfenylalaninamido)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylová,
M. hmotn. = 405,47
MS /FAB/: m/z 406 (M+lT)
HPLC, fáze: voda/acetonitril /80/20/, tR = 5,7 min,
Kyselina (5R,6S)-2-(3’-karboxyamido-piperidin-l’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová »
M. hmotn.: 355,412 /Získány dva stereoisomery (A) a (B), odděleny pomocí HPLC (preparativní), fáze: voda/acetonitril (95/5), kolona Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, průtok 20 ml/min/ HPLC /analytická/: tR(A) = 8,2, tR(B) = 9,9 min kyselina (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
-11CZ 285816 B6
M. hmotn.: 358,37
MS(FAB): m/z 359 (M+H*) 13C NMR (50 MHz, D2O) δ (ppm) charakteristické signály: 56,0, 61,1, 66,8, 69,1, 74,0 kyselina (5 R,6S)-2-(N-methyl-N-(3 ’-propionamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/penem-3-karboxylová,
M. hmotn. = 329,37, HPLC: tR = 5,0 min, lambdamax = 314 nm kyselina (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(4’-methylaminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem3-karboxylová
M. hmotn. = 398,48, 13C NMR (50 MHz, D2O) (ppm) charakteristické signály: 46,3, 47,4, 59,9, 67,9, 74,6 kyselina (5R,6S)-2-(N-ethyl—N-(2’-acetamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn. = 329,37, HPLC: tR = 4,8 min, lambdamax = 310 nm kyselina (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(N’,N’-dimethylacetamido}-amino-methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 343,40
HPLC: tR = 9,1, lambdamax = 315 nm kyselina (5R,6S)-2-(2 ’-karboxyamido-piperidin-l ’-yl)-methyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 355,411 /Získány dva stereoisomery (A) a (B): byly rozděleny pomoci HPLC (preparativní), fáze: voda/acetonitril (99/1), kolona Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cm x 20 mm, průtok 20 ml/min/ HPLC (analytická): tR(A} = 9,1, tR(B) = 11,0 min kyselina (5R,6S)-2-(4’-karboxyamido-piperidin-r-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 355,412
t.t. 136 až 137 °C (5 ’-methyl-2 ’-oxo-l ’,3 ’-dioxolen-4 ’-yl)-methyl-(5R,6S}-2-(N-prolinamido)methyl-6/(1R)- 1-hydroxyethy l/-penem-3-karboxylát
M. hmotn.: 453,470
MS(EI): m/z 453 (M*)
HPLC: fáze voda/acetonitril (20/80), tR = 4,2 min, lambdainax = 325 nm, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido))-amino-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
M. hmotn.: 387,41
HPLC: fáze: voda/acetonitril (50/50), tR = 3,0 min
-12CZ 285816 B6
MS(TS): m/z 388 (M+FT) kyselina (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-aziridin-l’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 313,33
HPLC: fáze voda/acetonitril (98/2), tR = 1,8 min, lambdamax = 306 nm
MS(FAB):m/z 314 (M+H+) kyselina (5R,6S)-2-(N-prolinamido))-methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 341,38
HPLC: fáze voda/acetonitril /95/5/, tR = 4,4 min
MS (FAB):m/z 342 (M+FT) kyselina (5R,6S)-2-/N-methyl-(N’-glycinamido)-glycyl/-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 372,40
HPLC: fáze voda/acetonitril (95/5), tR = 3,4 min, lambdamax = 308 nm
MS(FAB): m/z 373 (M+FT) acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido}methyl-6-/(lR-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát
M. hmotn.: 413,449
HPLC: fáze voda/acetonitril (50/50), tR = 11,1 min, larnbdamax = 328 nm.
MS(TS): m/z 414 (M+řT) kyselina (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/-methyl-6/(1R)-1 -hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová
M. hmotn.: 357,38
HPLC: fáze: voda (100 %), tR = 3,0 min, lambdamax = 306 nm
MS(FAB): m/z =358 (M+řT) kyselina (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-methyl/-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová.
M. hmotn.: 329,1
t.t. 105 °C (rozkl.) pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát
M. hmotn.: 455,17
t.t. 51 až 55 °C pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-methyl—6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát
M. hmotn.: 429,16
t.t. 50 až 53 °C
Pracovní podmínky u HPLC /analytické/ byly následující /pokud není uvedeno jinak/:
-13CZ 285816 B6 kolona Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm x 4,6 mm, UV detektor 220 a 320 nm, fáze: voda/acetonitril (95/5), průtok 1 ml/min.
kyselina (5R,6S)-2-/N-(2’R)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxyIová
t.t. 145 °C
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 95:5, kyselina (5R,6S)-2-/(2’R,4’R’)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-yl/methyl-6/(1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 118 až 123 °C, kyselina (5R,6S)-2-/(2 ’ S,4 ’ S)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxy-pyrrolidin-l ’-yl/-methyl-6/(1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 98 až 103 °C, kyselina (5R,6S)-2-/(2’R,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6/{1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxypyrrolidin-l ’-yl/methyl-6/(1 R)-hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lová,
t.t.l22až 125 °C, kyselina (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-acetyloxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6/(1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 85 až 88 °C, kyselina. (5R,6S)-2-/(2’S,4’S)-2’-karboxyamido-4’-amino-pyrrolidin-l ’-yl/methyl-6-/( 1R)hydroxyethyl/-penem-3-karboxylová,
t.t. 162 až 168 °C, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(D-prolinamido)/-methyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát,
t.t. 135 až 140 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 50:50, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(I>-prolinamido)/methyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát,
t.t. 130 až 135 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol—4-yl)-methyl-(5R>6S)-2-/(N-(D-prolinamido)/methyl-6-/(lR)1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát,
-14CZ 285816 B6
t.t. 165 až 170 °C
HPLC: kolona pBondaPack Cis, fáze: voda/acetonitril 50:50, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 138 až 142 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C]8, fáze: voda/acetonitril 50:50, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’S)-2’-propionamido-N-methyl/-aminomethyl-6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 151 až 153 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ct8, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoM-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(N-(2’S)-2’-propionamido-Nmethyl/aminomethy 1-6-/(1 R)-l -hydroxyethyl/-penem—3-karboxy lát,
t.t. 153 až 155 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cjg, fáze: voda/acetonitril 50:50, pivaloyloxymethyl-(5R,6S}-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyaniido-4’-hydroxypyrrolidin-l’yl/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 158 až 160 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C]8, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-1 ’-yl/methyI-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 160 až 162 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C18, fáze: voda/acetonitril 50:50, cyklohexylkarbonyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-y l/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 164 až 167 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 60:40, l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methy 1-6-/( 1 R)-hydroxyethy l/-penem-3-karboxylát, tt. 176 až 177 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Ci8, fáze: voda/acetonitril 50:50,
1— {/( 1 ’ S,2 ’R,5 ’ S)-2 ’-isopropyl-5 ’-methyl-cyklohexan-l ’-yl/oxykarbonyloxy} ethyl-(5R,6S)-
2- /(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pynOlidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 170 až 175 °C,
HPLC: kolona pBondaPack C]g, fáze: voda/acetonitril 50:50,
-15CZ 285816 B6 pivaloyloxymethyl-(5R,6S}-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxy-pyrrolidin-ry l/methyl/-6-/( 1 R)-hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát,
t.t. 173 až 175 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, voda/acetonitril 50:50, l-pivaloyloxyethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-l’yl/methyl/-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 168 až 170 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50,
-(cyklohexy lkarbonyloxy)ethyl-(5 R,6S)-2-/(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, tt. 150 až 152 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol—4-yl)-methyl-{5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-1 ’-yl/methy 1-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 172 až 174 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cjg, fáze: voda/acetonitril 50:50, l-(isopropylkarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxyIát,
t.t. 156 až 158 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50, l-pivaloyloxyethyl-(5R,6S)-2-/N-(2-acetamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
t.t. 140 až 142 °C,
HPLC: kolona pBondaPack Cig, fáze: voda/acetonitril 50:50.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Penemové deriváty obecného vzorce I
    O < 1 >
    -16CZ 285816 B6 kde
    Ri je vybrán ze skupiny, zahrnující H, Ci-C6alkyl, C]-C6alkoxy, C3-C7cykloalkyl, C ]-C6hydroxyalky 1,
    R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující karboxylátový aniont COO’, karboxylovou skupinu COOH nebo karboxylovou skupinu esterifikovanou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (a) a (b), (a)
    --C00-CH—OCO(O) R m Θ R7 (b) kde
    R7 a Rg jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl nebo cykloalkenyl, fenyl a m je 0 nebo 1,
    R3 je vybrán ze skupiny, zahrnující H, Cj-C4alkyl popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Ci-C6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy,
    Ri je vybrán ze skupiny H, Ci-C6alkyl, Ci-C6hydroxyalkyl, Ci-C6merkaptoalkyl, Ci-C6aminoalkyl, Ci-C6alkyl substituovaný kvartemí amoniovou skupinou, Ci-C6karboxyalkyl, C3C7cykloalkyl, postranní řetězec přirozené alfaaminokyseliny, vybrané ze skupiny zahrnující alanin, asparagovou kyselinu, asparagin, cystein, glutamovou kyselinu, glutamin, fenylalanin, glycin, histidin, isoleucin, lysin, leucin, methionin, prolin, arginin, serin, threonin, valin, tryptofan, tyrosin nebo
    R3 a R4 spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1-pyrrolidin, 1-azetidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methylpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem, cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, C]-C6alkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou,
    R5 a R$ nezávisle na sobě jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylkarboxyamid s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená nebo
    R5 a R« spolu tvoří heterocyklický kruh, mající 3 až 7 atomů, vybraný ze skupiny, zahrnující 1-aziridin, 1-azetidin, 1-pyrrolidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methyl-lpiperazin, popřípadě substituovaný methylem, ethylem, propylem, butylem, pentylem,
    -17CZ 285816 B6 cyklopentylem, cyklohexylem, fenylem, benzylem, OH, Cj-Céalkoxy, karboxyamidovou skupinou, karbamoyloxy skupinou, n je zvoleno ze skupiny, zahrnující 1,2,3, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  2. 2. Penemové deriváty podle nároku 1, mající konfiguraci 5R,6S.
  3. 3. Penemové deriváty podle nároku 2, kde Rj je alfa-hydroxyethylová skupina, kde alfa-C atom ethylové skupiny má konfiguraci R.
  4. 4. Penemové deriváty podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl)-aminomethyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-methyl)-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3— karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methylfenylalaninamido)-methyl-6-7( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(3 ’-karboxyamido-piperidin-l ’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou.
    kyselinu (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminomethyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(3’-propionamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(4’-methyl-l’-piperazin)-amidokarboxymethyl-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-ethyl-N-(2’-acetamido)-aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(N’,N’-dimethylacetamido)-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-piperidin-r-yl)-methyl-6-V(IR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(4’-karboxyamido-aziridin-l’-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, (5 ’-methyl-2’-oxo-l ’,3 ’-dioxolen-4’-yl)-methyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6/(1R)- l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido))-amino-methyl-6-/( 1 R)-lhydroxymethyl/-penem-3-karboxylát,
    -18CZ 285816 B6 kyselinu (5R,6S)-2-(2’-karboxyamido-aziridin-r-yl)-methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(D-prolinamido))-methyl-6-/(lR)-l-hydroxy-ethyl/-penem-3karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/N-methyl-(N’-glycinamido)-glycyl/-aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, (5R,6S)-2-(N-methyl-N-(2-acetamido)-aminomethyl-6-( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3karboxylát sodný, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3karboxylát, (5’-methyl-2’-oxo-l’,3’-dioxolen—4’-yl)methyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-methyl/aminomethyl-6-7( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-methyl/-aminoniethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-prolinamido)methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-methyl-6-/(lR)-l-hydiOxyethyl/-penem-3pivaloyloxymethyl-karboxylát, kyselinu (5R,6S)-2-/N-(2’R)-2’-propionainido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/2’R,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6/(1R)-1 -hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-(2’S,4’S)-2’-karboxyamido—4’-hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3 -karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-(2’R,4’S)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou, kyselinu (5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-karbamoyloxy-pyrrolidin-r-yl/-methyl6-/QR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylovou pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-(D-prolinamido)methyl-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-penem-3karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol—4-y 1 )-methyl(5R,6S)-2-/N-(D-prolinamido)/methyl-6-/( 1R)1 -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, acetoxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2’ S)-2 ’-propionamido-N-methyl/aminomethyl-6-/( 1 R)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát,
    -19CZ 285816 B6 pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-(2 ’ S)-2 ’-propionamido-N-methyI/aminomethyl—6-/( 1R)1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát, (5-methy 1-2-oxo-1,3-dioxol-4-methy l)-methyl-(5R,6S)-2-/N-(2 ’ S)-2 ’-propionamido-Nmethyl/aminomethyl—6-/(1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3 - karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-ryl/methyl-6-/( 1 R)-l -hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, (5-methy 1-2-oxo-1,3-dioxol-4-methy l)-methy 1-(5R, 6 S)-2-/N-(2 ’ S,4 ’R)-2 ’-karboxyamido4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, cyklohexylkarbony loxymethyl-(5R,6 S)-2-/(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát,
    1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2 ’ S,4 ’R)-2 ’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát,
    1 -{/( Γ S,2 ’R,5 ’ S)-2 ’-isopropyl-5 ’-methyl-cyklohexan-l ’-yl/oxykarbonyloxy}ethyl-(5R,6S)2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxy-pyrrolidin-r-yl/methyl-6-/(lR)-lhydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido—4’-karbamoyloxypyrrolidin-ry 1/methy 1-6-/( 1R)-1 -hydroxyethy l/-penem-3-karboxy lát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-r-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-(5R, 6 S)—2—/ (2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karboxyamido-4 ’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/( 1 R)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxol—4-yl)-methyl-(5R,6S)-2-/(2’S,4’R)-2’-karboxyamido-4’hydroxy-pyrrolidin-l’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/penem-3-karboxylát,
    1 -(isopropylkarbonyloxy)ethyl-(5R,6S)-2-/(2 ’ S,4’ R)-2 ’-karboxyamido-4’-hydroxypyrrolidin-1 ’-yl/methyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3 -karboxylát, pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-/N-acetamido-N-methyl/aminomethyl-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-penem-3-karboxylát.
  5. 5. Způsob přípravy penemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydroxymethylpenemové sloučeniny obecného vzorce II (Π)
    -20CZ 285816 B6 kde R] má výše definovaný význam a Y je esterová skupina, nechají reagovat se vhodným sulfonylchloridem za přítomnosti organické báze v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -70 do +20 °C, sulfonylderiváty vzorce V,
    COOY (V) kde R| a Y mají výše definovaný význam a Z je alkyl nebo aryl, se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI r3 Rs
    H-N-(CH-)CO-N' r4 n (VI) kde n, R3, R4, R5 a Ré mají výše definovaný význam, v organickém rozpouštědle při -20 až +20 °C a získané penem deriváty obecného vzorce VII (VII) kde η, Y, Rb R3, R4, R5 a Ró mají výše definovaný význam, se převedou na sloučeniny obecného vzorce I s výhodou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se sulfonylderiváty obecného vzorce V
    CHjOSOjZ (V) \
    COOY kde Ri, Y a Z mají výše definovaný význam, převedou na odpovídající halogenidy vzorce VHI
    -21CZ 285816 B6 (VIII)
    Rj ch2 - x
    Z~N--k
    Oz COOY kde X je vybrán ze skupiny, zahrnující chlor, brom, jod, reakcí s anorganickým halogenidem a potom se nechají reagovat jak je výše uvedeno.
  7. 7. Použití penemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických přípravků, majících antibakteriální vlastnosti.
CZ95657A 1992-09-17 1993-09-15 Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují CZ285816B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI920181A IT1262908B (it) 1992-09-17 1992-09-17 Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono
US08/414,081 US5747483A (en) 1992-09-17 1995-03-17 Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ65795A3 CZ65795A3 (en) 1995-09-13
CZ285816B6 true CZ285816B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=26330512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95657A CZ285816B6 (cs) 1992-09-17 1993-09-15 Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5747483A (cs)
EP (1) EP0660837B1 (cs)
JP (1) JPH08501543A (cs)
AT (1) ATE203027T1 (cs)
AU (1) AU674874B2 (cs)
BG (1) BG62569B1 (cs)
BR (1) BR1100549A (cs)
CA (1) CA2144961A1 (cs)
CZ (1) CZ285816B6 (cs)
DE (1) DE69330430T2 (cs)
DK (1) DK0660837T3 (cs)
ES (1) ES2158865T3 (cs)
FI (1) FI951273A0 (cs)
GR (1) GR3036817T3 (cs)
HU (1) HU221318B1 (cs)
IT (1) IT1262908B (cs)
NO (1) NO310197B1 (cs)
NZ (1) NZ256013A (cs)
PL (1) PL176236B1 (cs)
PT (1) PT660837E (cs)
RO (1) RO113644B1 (cs)
RU (1) RU2126410C1 (cs)
SK (1) SK280476B6 (cs)
WO (1) WO1994006803A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5408002A (en) * 1993-09-09 1995-04-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Azlactone-functional polymer blends, articles produced therefrom and methods for preparing both
WO2018071358A1 (en) * 2016-10-10 2018-04-19 The Johns Hopkins University Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0297042A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Substituierte Penem-Verbindungen
IT1239275B (it) * 1990-05-16 1993-10-01 Menarini Farma Ind Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi
GB9011151D0 (en) * 1990-05-18 1990-07-04 Secr Defence Zeolites

Also Published As

Publication number Publication date
ITFI920181A1 (it) 1994-03-17
HU221318B1 (en) 2002-09-28
RO113644B1 (ro) 1998-09-30
SK280476B6 (sk) 2000-02-14
ITFI920181A0 (it) 1992-09-17
NZ256013A (en) 1996-11-26
RU2126410C1 (ru) 1999-02-20
BG62569B1 (bg) 2000-02-29
CZ65795A3 (en) 1995-09-13
CA2144961A1 (en) 1994-03-31
NO950941L (no) 1995-03-13
DK0660837T3 (da) 2001-10-15
HU9500791D0 (en) 1995-05-29
GR3036817T3 (en) 2002-01-31
ATE203027T1 (de) 2001-07-15
RU95108539A (ru) 1997-01-10
US5747483A (en) 1998-05-05
EP0660837A1 (en) 1995-07-05
SK27195A3 (en) 1995-07-11
NO950941D0 (no) 1995-03-13
HUT71520A (en) 1995-12-28
NO310197B1 (no) 2001-06-05
BG99507A (bg) 1996-01-31
PT660837E (pt) 2002-01-30
IT1262908B (it) 1996-07-22
AU4817093A (en) 1994-04-12
ES2158865T3 (es) 2001-09-16
WO1994006803A1 (en) 1994-03-31
PL176236B1 (pl) 1999-05-31
EP0660837B1 (en) 2001-07-11
PL308145A1 (en) 1995-07-24
AU674874B2 (en) 1997-01-16
BR1100549A (pt) 2000-03-14
DE69330430D1 (de) 2001-08-16
JPH08501543A (ja) 1996-02-20
FI951273A (fi) 1995-03-17
DE69330430T2 (de) 2002-08-29
FI951273A0 (fi) 1995-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS276964B6 (en) Process for preparing 6&#39;-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide
EP0635488B1 (en) Novel process for preparing azetidinone compound and novel starting compound therefor
EP0368259B1 (en) Carbapenem derivatives
CA1300604C (en) Methoxymethyl compounds
NZ207632A (en) 6-(hydroxyalkyl)-2-(cycloaliphaticalkylthio)-penem derivatives and pharmaceutical compositions
Fujimoto et al. From Penicillin to Penem and Carbapenem. VII.: Synthesis and Antibacterial Activity of Penem Derivatives
US5164382A (en) 6-fluoro-shikimic acid derivatives, pharmaceutical compositions and use as antibacterials and fungicides
CZ285816B6 (cs) Penemové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují
JPS60120881A (ja) 2−アザシクロアルキルチオペネム誘導体
KR20050075392A (ko) 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법
CA1248520A (en) Penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
HU195772B (en) Process for producing n-(substituted methyl)-azetidin-2-one compounds
KR20010029454A (ko) 신규한 β-락탐 화합물 및 이의 제조 방법
KR100297468B1 (ko) 페넴유도체,그의제조방법및그제조방법
US4587241A (en) Heterocyclic substituted penems
KR100286083B1 (ko) 이미페넴의 제조방법
JP3242677B2 (ja) 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
US5214165A (en) Compounds useful as intermediates in the synthesis of shikimic acid derivatives
JPH06211860A (ja) カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物
KR100476672B1 (ko) 티올 유도체 및 이를 치환기로 갖는 1-베타-메틸-카바페넴유도체
KR100309703B1 (ko) 이중고리 티올 유도체, 이를 치환기로 갖는 1-β-메틸-카바페넴 유도체, 및 그들의 제조방법
NO842882L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 2-heterocykloalkyltiopenem-derivater

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050915