BG62569B1 - Пенемови производни, тяхното получаване и приложението им въвфармацевтични композиции - Google Patents

Пенемови производни, тяхното получаване и приложението им въвфармацевтични композиции Download PDF

Info

Publication number
BG62569B1
BG62569B1 BG99507A BG9950795A BG62569B1 BG 62569 B1 BG62569 B1 BG 62569B1 BG 99507 A BG99507 A BG 99507A BG 9950795 A BG9950795 A BG 9950795A BG 62569 B1 BG62569 B1 BG 62569B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
hydroxyethyl
group
alkyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
BG99507A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99507A (bg
Inventor
Maria Altamura
Federico M. Arcamone
Enzo Perrotta
Vittorio Pestellini
Piero Sbraci
Giuseppe Cascio
Original Assignee
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L.
Istituto Lusofarmaco D'italia S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L., Istituto Lusofarmaco D'italia S.P.A. filed Critical Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L.
Publication of BG99507A publication Critical patent/BG99507A/bg
Publication of BG62569B1 publication Critical patent/BG62569B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, които са производни на пенема, както и до фармацевтично приемливите соли на съответните пенемови производни. Също така изобретението се отнася до начините за тяхното получаване, както и до приложението им във фармацевтични композиции, тъй като тези съединения притежават широкоспектърна антибактериална активност.
Предшестващо състояние на техниката
Съединенията, познати като пенемови, обхващат една голяма група от съединения с антибактериални свойства.
Тъй като бактериите стават бързо резистентни към агентите, използвани срещу тях, то проблем е да се откриват нови съединения, които да удовлетворяват фармакологичното търсене на медикаменти, ефективни срещу причинителите на инфекции (известни или все още неизвестни), и които притежават добра стабилност, по-ниска токсичност, по-широк спектър на действие.
Техническа същност на изобретението
Проблемът се решава с настоящото изобретение, което се отнася до нови съединения, производни на пенема с обща формула (I)
(I) където:
Ri е избран от групата, състояща се от Н, СгС6 алкил, СрС6 алкокси, С3-С7 циклоалкил, по избор защитен СгС6 хидроксиалкил;
R2 е избран от групата, състояща се от карбоксилна група, свободна или естерифициранасгрупа, активирана лесно “in vivo” или карбоксилен анион;
R3 е избран от групата, състояща се от Н, по избор заместен Ср С4 алкил;
R4 е избран от групата,състояща се от Н, по избор заместен Ср С6 алкил, по избор заместен СрСб хидроксиалкил, по избор заместен СрС6 меркаптоалкил, по избор заместен СрС6 аминоалкил, СрС6 алкил, заместен с една кватернерна амониева група, по избор заместен СрС6 карбоксиалкил, С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил, С6-С10 арил СрС6 алкил, по избор заместен хетероциклил-СрСб алкил, странична верига на природна алфа- аминокиселина, наситен или ненаситен С3-С7 хетероцикъл, в който хетероатомите в хетероцикличния пръстен могат да бъдат N, О, S;
или R3 и R4 са свързани заедно под формата на един хетероцикличен пръстен с 3 до 7 атома, по избор заместени, наситени или ненаситени, които могат да съдържат други хетероатоми като Ο, N, S;
R5 и независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от Н, СрС6 алкил, Cj-Q хидроксиалкил, СрС6 меркаптоалкил, Cj-C6 аминоалкил, C^-Cg алкенил, С3-С7 циклоалкил, С6-Сю арил, С^-Сю арил СрС^ алкил, Cj-C^ алкил С^-Сю арил, хетероциклил-С1-С6 алкил карбоксиамид, където алкидната група може да бъде линейна или разклонена (всички тези групи по избор може да са заместени);
или R3 и R$ взети заедно образуват един хетероцикличен пръстен, който е с 3 до 7 атома, по избор могат да бъдат заместени:
и е избрано от групата 1,2,3.
Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите соли на съответните пенемови производни.
Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите соли на съответните пенемови производни.
Настоящото изобретение прави достъпни нови съединения от групата на пенема, които притежават интересни фармацевтични качества.
Пенемовите производни съгласно настоящото изобретение, са съединения с обща формула (I) (I)
където Rb R2, R3, R4, R5, R$ и η са дадени по-горе.
Очевидно е от горната формула (I), че съединенията съгласно изобретението, могат да се отнасят до множество оптични и геометрични изомери, поотделно като изомери, както и до техните смеси, поради което естествено е те да се включат в обхвата на настоящото изобретение.
Предпочитани са съединенията съгласно формула (I), които са с конфигурация (5R, 6S).
Предпочитани са съединенията съгласно формула (I), при които R1=aлφa- хидрокси етил и по-специално тези, при които всяка група има конфигурация 1R, ето защо конфигурацията на алфа-С атома от етиловата група е R.
R2 е карбоксилен анион или карбоксилна група, свободна или сстерифицирана с група, която лесно се активира “in vivo”, и която е избрана от групата, състояща се от съединения с обща формула (а) и (Ь)
-COO-CH- I -COO-СЯ /Ri -OCO(OlmR. o z \
*7
Ο (a) (b) в който R7 и R8 са избрани от групата, съставена от: Н, СГС6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или циклоалкенил, С6С]о арил или СрСб алкил Q-Cjo арил, a m е 0 или 1.
Сред групите, които лесно се активират “in vivo” са например:
- ацетоксиметил [(a): R7=H; Rs=CH3; m=0],
- пропаноилоксиметил [(a): R7=H; Re=CH2CH3; m=0],
- пивалилоксиметил [(a): R7=H; R8=C(CH3)3; m=0],
- l-ацетоксиетил [(a): R7=CH3; R«=CH3; m=0],
- l-ацетоксипропил [(a): R7=CH2CH3; R8=CH3; m=0],
- l-циклохексилкарбонилоксиетил [(a) : R7=CH3; Rg= циклохексил; m=0],
- бензоилоксиметил [(a): R7=H; R$=Ph; m=0],
- l-бензоилоксиетил [(a): R7=CH3; R8=Ph; m=0],
- метоксикарбонилоксиметил [(a): R7=H; R8=CH3; m=l],
- 1 -метоксикарбоиилоксиетил [(a): R7=CH3; R8=CH3; m=l],
- изопропилоксикарбонилоксиметил [(a): R7=H; R8=CH(CH3)2; m=l],
- 1-изопропилоксикарбонилоксиетил Г (a1) : R? = CH7; R« = CH (CH3)2 ; m=l],
- циклохсксилоксикарбонилоксимстил [(a): R7=H; R8=hhkjioхексил; m— 1] ,
- циклохексилмепшоксикарбонилоксимспш [(a): R7 = H; R8 = циклохекс-СН2: m=ll,
- l-циклохексилоксикарбонилоксиетил [(a): R7 = CH3 ; R8 = циклохексил; ϊιϊ= 1],
- (2-оксо-1,3-диоксолеи-4-ил)метил [(b): R7=H; R8=H], — (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил [(b): R7 = Η ; R8 = CH3], — (5-тер-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил [(b): R7=H; R8= С(СН3)3], — (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил [(b): R7=H; R8=Ph]
R3 е за предпочитане метилова или етилова група, заместена по желание.
R4 е за предпочитане Н, СГС6 алкил 7 по желание субституиран, СрС6 хидроксиалкил, Cj-Q меркаптоалкил, Сг С6 аминоалкил, СГС6 карбоксиалкил, арил,по желание субституиран, арилалкил^например бензил, алкил СГС6,субституиран с кватернерна амониева група, хетероциклил-СгС6 алкил или странична верига на природна алфа-аминокиселина.
Когато R3 и R4 са съединени един с друг, те образуват пръстен, който е с 3 до 7 атома, по желание субституирани, където другите хетероатоми, освен N, могат да бъдат представени например от 1-пиролидин, 1-азетидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-пиперазин.
R5 и са за предпочитане Н, СгС6 алкил, С6-Сю арил, С6-С10 арил СгС6 алкил, СрС6 алкил С6-С1о арил, СгС6 алкилкарбоксиамид или заедно те оформят един хетероциклен пръстен,който има от 3 до 7 атома, по желание субституирани, като например: I-азиридин, 1-азетидин, 1-пиролидин, 4морфолин, 1 -пиперазин, 4-метил шшеразин, 1-пиперидин.
Сред субституиращите групи са за предпочитане: метил, етил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, ОН, СгС6 алкокси, карбоксиамидна група (субституирана по желание), карбоксиестер, карбамилокси.
Съгласно настоящото изобретение сред фармацевтично приемливите соли на съединенията по формула (I) са тези, които обикновено биха могли да се приложат в областите, където се използват пеницилин и цефалоспорин . Например такива са солите с неорганични бази като: хидроокиси на алкален или алкалоземен метал , за предпочитане NaOH, КОН; соли на органични бази,включително аминокиселини, например лизин. Към фармацевтично приемливите соли съгласно изобретението, се включват също вътрешните амфотерпи соли т.п. цвитерйони.
Предпочитани съединения по формула (I) съгласно изобретението са:
(5К,68)-2-(Н-(2-ацетамидо)-^метил)-аминометил)-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R, 65)-2-(Н-пролинамидо)-метил)-6-[(1К)-1-хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина;
(5К,63)-2-(7Ч-метил-фенилаланинамидо)-метил-6-[(1 R)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(3’-Kap6oKCHaMHAO-nmiepHAHH-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N,N-AHaHeTaMHAo)-aMHHOMenui-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5К,68)-2-(Н-метил-М-(3’-пропионамидо)-аминометил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N-MeTHH-N-(4’-MeTHH-1 ’пиперазин)аминокарбоксиметил-аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилова киселина;
(5К,68)-2-(№етил-№(2’-ацетамидо)-аминометил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N-Me'nui-N-((N‘,N’-AHMenui)aHeTabumo)-aMHHOMeTHH-
6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5К,68)-2-(2’-карбоксиамидо-пиперидин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(4’-Kap6oKCHaMiwo-nnnepnAHH-r-mi)-MeTiui-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5’-метил-2’-оксо-1 ’,3’-/tHOKConeH-4’-nji)MeTHJi(5R,6S)-2-(Nпролинамидо)метил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
AHeTOKCHMeTiui(5R,6S)-2-(N-MeTHJi-N-(2-aHeTaMHflo)аминометил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат; (5К,68)-2-(2’-карбоксиамидо-азиридин-Г’Ил)-метил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5^68)-2-(№(Л-пролинамидо))-метал-6-[(1К)-1-хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина;
(5 R,6S) - 2 - [N-м етил - (Ν’ - гл ицин амид о) - гл ицил] - амин о м етил - 6 [(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; Натриев(5К,68)-2-(Н-метал^-(2-ацетака1до)-амииометил-6[(1R)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксш1ат;
Ацетоксиметил(5К, 65)-2-(К-пролинамидо)метил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
(5’-Метил-2’-оксо-Г,3’-диоксолен-4’-ил)метил(5К, 6S) -2- [N-(2ацетамидо)-М-метил]-аминометил*6-[(1 R)-1-хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
(5К^65)-2’[(2’8,4’Е)-2’-карбоксиамидо-4’-хидроксипиролид1Ш-Гил]-метал-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-[N-(2S)-2-npomioHaMnflo-N-Meirui]-aMnHOMeTwi-6[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
Пивалилоксиметил(5Я,68)-2-0Ч-пролинамидо)метил-6-[(1Е)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
Плвалилоксимепи1(5К,68)-2-(№ацетамидо)-№метил-6-[(^)-1 хидроксиетил]-пеием-3-пивалилоксиметил карбоксилат.
Продуктите, получени съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат прилагани, както всички други, в комбинация с ексципиенти, обикновено използвани с пеницилините и с цефадоспорините за приготвяне на състави за орална или парентерална употреба, или в комбинация с познатите антибиотици, или с инхибитори на бета-лактамазите.
Съединенията съгласно настоящото изобретение имат широкоспектърна антибактериална активност и могат да бъдат прилагани в дозите и по начин, познат от фармакопеята за подобните пеницилини и антибиотици.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени от съответните хидроксиметилови съединения с формула II (от схема 1), където Rt е, както е дефиниран (за предпочитане алфа-хидроксиетил) и Y е една естерна група, например алкил или р-нитробензил.
Схема 1
(Ш)
h ___/S.,CH2OH
Q-? N ZCOOY (П) αν)
R, ___^...CHjOSOjZ (П) -> I J I
O'S N ~ZCOOY (V)
H-N-(CH)--CO-NCp5
R< (TV) ------------>
?
R, .CH,-N-(CH)-CO-N
I--------------------\ I r4 oZ/ N Wooy
Съединенията с формула II са познати и могат да се получат (съгласно схема 1) от азетидинонови съединения III или от производни па природни пеницилини IV по познати начини, описани например от Fontana R et al., J. Lab. Comp. Radiopharm., 24» 41 (1986); от Corraz A J. et al., J. Med. Chem., 25» 1828 (1992) (цитирани за сведение).
Хидроксиметил пенемите II се превръщат в съответните сулфонилни производни V, където Rj и Y са дадени по-горе, a Z е алкидна или арилна група (за предпочитане метил или ртолил), като съединенията II реагират с подходящ сулфонилхлорид в присъствието на органична основа, например триетиламип или Ν,Ν-диизопропилетиламии, в един iniepTen органичен разтворител, например дихлорметан или хлороформ, при температура в диапазон от -70°С до +20°С. Сулфонилните производни V реагират със съединенията с формула VI, където п, R3, R4, R5 и R$ са определени по-горе, в един органичен разтворител, например диметилсулфоксид, диметилформамид, диоксан, тетрахидрофуран или етилацетат при температура от -20°С до +20°С; реакцията може да се извърши с производни V, които са необработени или чисти.
Алтернативно синтезът може да бъде извършен чрез превръщането на сулфонилните производни V в съответни халогениди VIII, (VIII)
R1 о
снгх
COOY където X е хлор, бром или йод, получени посредством реакция с неорганични халогениди, за предпочитане с калциеви халогениди.
Съединенията с обща формула VII могат да бъдат получени от халогенидите VIII чрез реакция със съединенията с формула VI, където n, R3, R4, R3 и R^ са дадени по-горе, в един органичен разтворител като например димегилсулфоксид, димегилформамид, диоксан, тетрахидрофуран или етилацетат, при температура от -20°С до +20°С; при този случай реакцията също може да се извърши, като се използва съответния халогенид VIII в чист вид или като полупродукт. В края на реакцията получените пенеми с формула VII се изолират и характеризират с конвенционални методи.
Когато Rj е хидроксилна група^ ходът на реакцията се извършва след защитата на алкохолната функция с познатите блокиращи групи, например р-нитробензилоксикарбонил, алилоксикарбонил, t-бутилдиметилсилил или триметилсилил. Блокиращите групи се отделят в края на реакцията. Алтернативно реакцията може да се извърши с диалкохолни производни II, които не са защитени (Rj = СН3СНОН-).
Съединенията с обща формула I се получават накрая от съответните естери VII чрез хидролиза или хидрогенолиза, или по други начини.
Съединенията с обща формула I притежават значителна антибактерпална активност, която, сравнена с конвенционалните бста-лактамови антибиотици показва, че и двете групи са срещу грам-положителните и грам-О1рицателнитс микроорганизми, но освен това съединенията съгласно изобретението имат активност и срещу анаеробните микроорганизми, които произвеждат или не произвеждат бета-лактамази.
Следните примери илюстрират изобретението,без да го ограничават.
Пример 1.
Алил (5К,68)-2-(7<-(2-ацетамидо)->1-метил)-аминометил)-
6-((1 К)-1-тер-бутилдиметил-силилоксиетил]-пенем-3карбоксилат.
3.2 ml (23.2 mmol) тр метиламин и 1.8 ml (23.2 mmol) метаносулфонил хлорид се добавят при 0°С в азотна атмосфера към разтвор от 6 g (15 mmol) на алил (5К,68)-2-хидроксиметил-
6-((1 R)-l -тер-бугилдиметил-силилокси-етил]-пепем-3карбоксилат в 150 ml от безводен метилешдихлорид. Реакци
1 опната смес се бърка при 5°С за 30 мин. Студеният разтвор се измива с вода, 5% NaHCO3 и отново с вода. Разтворът се суши над Na2SO4 и се изпарява до получаване на жълт остатък.
Суровият продукт се разтваря в диметилсулфоксид (150 ml) и разтвор от 2.4 g (19.3 mmol) на саркозинамид хидрохлорид [получен съгласно Marvel et al. J. Am. Chem. Soc., 68, 1685, 1946], като се добавят и 2.8 ml (20.1 mmol) от триетил· амин в 40 ml диметилсулфоксид. След добавянето на 2.8 ml (20.1 mmol) триетиламин към разтвора, сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Сместа се оставя за една нощ при същата температура, след което се излива във вода и лед и се екстрахира двукратно с етилацетат. Органичните екстракти се измиват с вода и се сушат над Na2SO4, след което разтворителят се изпарява под вакуум.
Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с характеристика: силикагел, еталацетат/циклохексал 70:30 (об./об.) като се получава бледо жълт твърд продукт с точка на топене 118-9°С.
Пример 2,
Алил (5R,6S)-2-(N-(2-aneTaMHflo)-N-Me'nm)-aMHHOMeTmi)-
6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пснем-3-карбоксилат.
Оцетна киселина 2.9 ml (50.7 mmol) и тетрабутиламониев флуор и д (25 ml, 25 mmol, 1 М разтвор в тетрахидрофуран) се добавят при стайна температура към разтвор на алил(5К,68)-2(К-(2-ацетамидо)-Н-метил)-аминометил)-6-[(1В.)-1-тер-бутилдиметилсидил-оксиетил]-пенем-3-карбоксилат (4 g, 8.5 mmol) в тетрахидрофуран (200 ml). Сместа се разбърква 24 часа при стайна температура, концентрира се до 50 ml, разрежда се с етилацетат, измива се с вода и 5% NaHCO3, след което се суши и се изпарява. Остатъкът изкристализира от етилетер, измива се върху филтъра с етилетер и се суши под вакуум. Получава се твърд жълт продукт с точка на топене 83 - 85°С.
Пример 3.
(5И,68)-2-(1Ч-(2-ацетамидо)-ТЧ-метил)-аминометил)-6[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
mg (0.30 mmol) трифенилфосфин, 335 mg (0.29 mmol) тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) и 0,24 ml (4,2 mmol)
2 оцетна киселина се добавят при 35-40°С в азотна атмосфера към разтвор от lg (2.8 mmol) на алил(5Я,68)-2-(М-(2-ацетамидо)-Н-метил)-амшюметил)-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат в 60 ml безводен тетрахидрофуран и 60 ml безводен метилешдихлорид.
Сместа се разбърква при същата температура един час. Разтворът се концентрира до 50 ml и към него се добавя при бъркане етилетер; получената утайка се фитрува в азотна атмосфера, измива се с етилетер и се суши под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез реверсна фаза на колонна хроматография с характеристика: LiChroprep RP-18 ; вода/ацетон 95:5 (об./об.). Получава се бял твърд продукт с точка на топене 92-95°С и молекулно тегло 315.35.
Пример 4.
Алил(5К,68)-2-((ТСшролинамидо)метил)-6-[(1Я)-1-тербутил-диметилсилилоксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
1.0 ml (7.2 mmol) от триетиламин и 0.6 ml (7.7 mmol) от метансулфонил/хлорид се добавят при 0°С в атмосфера на азот към разтвор на 2 g (5 mmol) от алил(51<,68)-2-хидроксиметил-6[(1R)-1 -тер-бутил-диметилсилилоксиетил]-пенем-3-карбокси-лат в 60 ml безводен метилен дихлорид.
Сместа се разбърква 30 мин. при 5°С и след това се измива с вода, с 5% NaHCO3 и отново с вода. Разтворът се суши над Na2SO4 и се изпарява до получаване на жълт остатък.
Суровият продукт се разтваря в диметилсулфоксид (60 ml). Към разтвора се добавят 0.7 g (6 mmol) от пролинамид и 0.7 ml (5 mmol) от триетиламин, като сместа се разбърква при стайна температура 2 часа и след това се оставя при тази температура за една нощ. Разтворът се излива във вода и лед и се екстрахира двукратно с стилацетат. Органичните екстракти се събират заедно, измиват се с вода, сушат се над Na2SO4 и се изпаряват под вакуум.
Онечистеният продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и етилацетат. Получава се бледожълт восък.
3
Пример 5,
AHHH(5R,6S)-2-((N-nponifflaNnino)-Meirui)-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
0.9 ml (15.7 mmol) от оцетна киселина и 2.5 g (7.9 mmol) от тетрабутиламониев флуорид трихидрат се добавят при стайна температура към разтвор на алил(5К,68)-2-^-пролинамидо)метил)-6-[(1 R)-1 -тербутилдаметилсилилоксиетил]-пенем-3карбоксилат в количество 1.3 g (2.62 mmol) в тетрахидрофуран (70 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 16 часа, разрежда се с етилацетат, измива се с вода и 5% NaHNO3, суши се и се изпарява. Съединението се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и етилацетат. Получава се жълто масло.
Пример 6, (5R,6S)-2-((N-πpoлинaмидo)-мeτил)-6-[(l R)-1 -хидроксиетил]-пенсм-3-карбоксилова киселина.
130 mg (0.50 mmol) от трифенилфосфин, 560 mg (0.48 mmol) от тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) и оцетна киселина (0.25 ml; 4.7 mmol) се прибавят при стайна температура в азотна атмосфера към разтвор на (5^68)-2-((Т<-пролии-амидо)метил)-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат (0.93 g; 2.40 mmol) в 100 ml от безводен тетрахидрофуран.
Сместа се разбърква при същата температура 30 мин., след което се разрежда с етилетер, утайката се филтрува в азотна атмосфера, измива се с стилетер и се суши под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез реверсната фаза на колонна хроматография LiChroprep RP-18 ; вода/ацетон 95:5 (об./об.). Получава се бял твърд продукт с точка на топене 133135°С и молекулно тегло 341,38.
Пример 7, (5’-Мегил-2’-оксо-Г,3’-диоксолен-4’-ил)метил(5К,68)-2-(7Ч(2-ацетамидо)-Н-метил)-ам1Шометал)-6-[(Ж)-1-хидроксиетил]пепем-3-карбоксилат.
106 mg (1.0 mmol) от безводен натриев карбонат се добавят при стайна температура и в атмосфера на азот към разтвор от 261 mg (0.83 mmol) па (5R,6S)-2-(N-(2-aneTaMinxo)-N-MeTWi)
4 аминоме'пи1)-6-[(1Я)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина в диметилформамид (15 ml).
Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, охлажда се до 0°С и се добавят 192 mg (1.0 mmol) от 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-ОН, които реагират 2 часа при стайна температура. Разтворът се разрежда с етилацетат, измива се с вода, суши се над Na2SO4 и се лиофилизира.
Полученият продукт се пречиства чрез хроматография тип HPLC, като се използва колона Hypersil 10 ODSR, 10 um, 25 cm x 20 mm, подвижна фаза: вода/ацетонитрил (40/60), поток 10 ml/мин. Получават се 105 mg (добив 30%), молекулно тегло 427.43.
Използваната хроматография за анализ е тип HPLC с колона Hypersil 5 ODSR, 5 um; 25 cm x 4.6 mm; UV детектор 220 и 320 nm; подвижна фаза вода / ацетонитрил (40/60); поток 1 ml/мии; tR=5.8 мин.; ламбда МАХ= 325 nm.
Пример 8.
Натриевия,68)-2-(1Ч-(2-ацетамидо)-1Ч-метил)-аминометил)-6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
mg (0.13 mmol) от трифенилфосфин, 145 mg (0.12 mmol) от тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) и 326 mg (1.96 mmol) от натриев 2-етилхексанат се добавят при стайна температура и азотна атмосфера към разтвор от 450 mg (1.26 mmol) на алил (5К,65)-2-(Н-(2-ацстамидо)-Н-метил)- аминометил)-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пснем-3-карбоксилат в 10 ml безводен тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при стайна температура 30 мин. Разтворът се концентрира до получаване па суров продукт, който се пречиства чрез HPLC с колона Hypersil 10 ODS , 10 um; 25 cm х 20 mm; подвижна фаза вода/ацетонитрил 90/10; поток 20 ml/мин. Получава се продукт 235 mg (добив 54%). Молекулно тегло 338.34.
Анализ се прави чрез HPLC с колона Hypersil 5 ODS , 5um; 25 cm x 4.6 mm; UV детектор 220 и 320 nm; подвижна фаза вода/ацетонитрил (95/5); поток 1 ml/мин., tR = 4.0 мин.
Следвайки процедурата, описана в примери 3, 6, 7 и 8, и като са използвани подходящите реагенти, са получени и следните съединения:
s (5К,68)-2-(ТЧ-метилфенилаланш1амидо)-метил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенсм-3-карбоксилова киселина с молекулно тегло 405.47;
MS (FAB) : m/z 406 (М+Н*);
хроматография HPLC с фаза: вода/ацетонитрил (80/20);
tR 5.7 мин.
(51<,65)-2-(3’-карбоксиамидо-пиперидин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина с молекулно тегло 355.412.
[Получени са два диастереоизомери (А) и (В); те са отделени чрез HPLC (препаративно) при фаза вода/ацетонитрил (95/5), колона Hypersil 10 ODS , 10 urn, 25 cm х 20 mm, поток 20 ml/мин.].
HPLC (аналитично): tR(A) 8.2, 9.9 мин.
(5Ri6S)-2-(N,N-flHaueTaMHHo)-aMHHOMe'nui-6-[(lR)-l· хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло 358.37.
MS (FAB): m/z 359 (М+Н4) l3C NMR (50 MHz, D20) δ (ppm), характеризиращи сигнали: 56.0,61.1,66.8, 69.1,74.0.
(5К^68)-2-(Н-метил-Н-(3’-пропионамидо)-аминометил-6- [(1 R)1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло : 329.37.
HPLC: tR 5.0 мин, ламбдамдх 314 шп. (5R,6S)-2-(N-MeTmrN-(4’-Mermi-1 ’-шшеразин) амидокарбоксиметил-амипометил-6-[(1Р)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло : 398.48.
ч
С NMR (50 MHz, D20) δ (ppm) характеризиращи сигнали: 46.3, 47.4, 59.9, 67.9, 69.0, 74.6.
(5^65)-=2=(Н=етил-Н-(2*’ацетамидо)'ам1ШометиЛ'6'[(^)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Молекулно тегло : 329.37.
HPLC : tR 4.8 мин; ламбдамлх 310 шп. (5К65)-2-(Н-метил^-(Н’^’-диметил)ацетамидо)-аминометил-
6-[(^)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
6
Молекулно тегло : 343.40
HPLC : tR 9.1 мин; ламбдамдх 310 nm.
(5К,65)-2-(2*-карбоксиамидо-шшеридин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло : 355.411 [Получени са два диастереоизомери: (А) и (В). Отделени са чрез HPLC (препаративно), фаза: вода/ацетоиитрил (99/1); колона Hypersil 10 ODSR, 10 um, 25 cm x 20 mm, поток 20 ml/мин.].
HPLC (аналитично): 9.1; Ir(B) 11.0 мин.
(5К,68)-2-(4’-карбоксиамидо-пиперидин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-l хидроксиетил]-пснем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло: 355.412
Точка на топене : 136-7°С.
(5’-Метил-2’оксо-1 ’,3’-диоксоден-4’-ил)метил(5К,68)-2-(1Чпролинамидо)метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат.
Молекулно тегло : 453.470 ;
MS (El): m/z 453 (Μ4);
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (20/80), t 4.2 мин, ламбдамдх 325 nm.
Ацетоксиметил(5Р,68)-2-(К-метил-К-(2-ацетамидо))аминометил-6-[(1Р)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат. Молекулно тегло: 387.41;
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (50/50), tR 3.0 мин;
MS (TS): m/z 388 (Μ+Η4).
(5К,65)-2-(2’-карбоксиамидо-азиридин-1 ’-ил)-метил-б-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло: 313.33;
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (98/2), tR 1.8 мин; ламбдамдх 306 nm. MS(FAB) : m/z 314 (М+Н4).
(5К,68)-2-(?\т-(0-пролинамидо))-метил-6-[(1 R)-l-хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло : 341.38;
HPLC : фаза вода/ацетонитрил (95/5), tR 4.4 мин.
MS (FAB) : m/z 342 (М+Н^.
7 (5К,68)-2-[^т-метил-(^т’-глицш1амидо)-гл1Щил]-амш1ометил-6[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пепем-3-карбоксилова киселина. Молекулно тегло : 372.40;
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (95/5), tR 3.4 мин.; ламбдамлх 308 nm;
MS (FAB): m/z 373 (M + H4).
Ацетоксиметил(5К,68)-2-(№пролинамидо)-мстиЛ’6-[(1К)-1· хидроксиетш1]-пенем-3-карбоксилат.
Молекулно тегло: 413.449;
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (50/50), tR 11.1 мин; ламбдамдх 328 nm
MS(TS): m/z 414(М+Н+). (5Я,68)-2-[(2’8,4’К)-2’-карбоксиамйдо-4’-лИДрокси-пиролидии-Гил]-метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло : 357.38
HPLC : фаза вода (100%). tR 3.0 мин; ламбдаМАХ 306 ши;
MS (FAB) : m/z 358 (М+Н+). (5К,68)-2-[№(28)-2-пропионамидо-Х-метал]-алшнометил-6[(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина. Молекулно тегло : 329.1;
Точка на топене: 105°С (разлага се).
Пивалилоксиметил(5Р,68)-2-(1Ч-пролинамидо)->Тметил-б-[(Ш)1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
Молекулно тегло : 455.17 ;
Точка на топене : 51-5 °C.
Пивалилоксиметил(5Р,68)-2-(?4-ацетамидо)-М-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
Молекулно тегло : 429.16 ;
Точка на топене : 50-3 °C
Работните условия на HPLC (аналитично) са следните : колона Hypersil 50 DSR, 5 um, 25 cm x 4.6 mm, UV детектор 220 и 320 nm, фаза вода/ацетонитрил (95/5), поток 1 ml/мин.
(5R,6S)-2-[N-(2’R)-2’-nponHOHaMHAo-N-MeTJUi]aMHiioMeTHH-6[(1 R)-1 -лидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина .
Точка па топене: 145°С ;
8
HPLC: колона μ BondaPack Cjg ; фаза вода/ацетонитрил (95/5). (5К,68)-2-[(2’К,4’К)-2,-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ил]метил-6-[(1Р)-1-хидроксиетил]-пснем-3-карбоксилова киселина.
Точка на топене : 118-123°С. (5К,68)-2-[(2’3,4’5)-2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ил]метил-6-[(1Р)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина»
Точка на топене : 98’103°С.
(5К,6В)-2-[(2,К,4’2)*2,-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин’ 1 ил]метил*6-[(1В)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)-2’-Kap6oKCHaMHAo-4’-Kap6aMHHOKCHпиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенсм-3карбоксилова киселина.
Точка на топене : 122-125°С. (5К.68)-2“[(2’8.4’К)-2’-карбоксиамидо-4’-ацетилокси-пиролидинГ-ил]метил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Точка на топене : 85-88°С.
(5К,68)-2[(2’5,4’5)’2’-карбоксиамидо-4’-амино-пиролидин-Гил]метил*6'[(1К)“1*хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Точка на топене : 162-168°С.
Ацстокс1™етил(5Р,68)-2-[№(П-про;пшамидо)]метил-6-[(1Р)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
Точка на топене ; 135-140°С.
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Пивалилоксимстил(5Р,68)-2-ГМ-(0-пролинамидр)]метил-6-[(Ш)1-хидроксиетил]-пенсм-3-карбоксилат.
Точка натопено : 130-135°С.
HPLC: колона μ BondaPack С12: фаза вода/ацетонитрил (50/50), (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил(5К,63)-2-[Н-(Впролинамидо)]метил-6-[(^)-1-хидроксиетил]-пеием-3карбоксилат.
Точка на топене : 165-170°С.
9
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацстонитрил (50/50). A4eTOKCHMei3ui(5R,6S)--2-[N-(2’S)-2’-npoiiHOHaMivi,o-Nметил]аминомстил-6-[(1 R)-1 -хидроксистил]-пенем-3карбоксилат.
Точка на топене : 138-142°С.
HPLC: колона μ BondaPack С]8; фаза вода/ацстонитрил (50/50). Пивялилоксиметил(5К,б8)-2-[Н-(2’8)-2’-пропионамидо-Нметил]-ам1шометил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат.
Точка на топене : 151-153°С.
TJDT Г1- ТГ/-Ч ГТ ПТТЛ II Dn V /*** - . · /4лп ηη ΤΊ/Λπη /п ΤΤαΤΗΤΤΤΙ rt>rr rr /ХЛ/СГП
AAA дидила AAXJAIKACLA QVA X3 СААЦ V i C/AT AA A £> AA^A yyV/UVJ.
(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил(5К,68)-2-[К-(2’8)-2’пропионамидо-ТЧ-метил]аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат.
Точка на топене : 153-155°С.
HPLC: колона μ BondaPack Ci8; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Пивалилоксиметил(5К,68)-2-[(2’8,4’К)-2’-карбоксиамидо-4’хидр о кс и- пир о л ид ин -1 ’ - ил ] метил - 6 - [(1R) -1 -хидр оксиетил] пенем-З-карбоксилат.
Точка на топене : 158=160°С.
HPLC: колона μ BondaPack Cjg; фаза вода/ацетонитрил (50/50). (5-Метил-2-оксо-1,3^HOKcoa-4-mi)Me'nui(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)-2’карбоксиамкдо-4’-хидрокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(1 R)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
Точка на топене : 160-162°С.
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Циклохексилкарбонилоксиметил(5Р,68)-2-[(2ъ,4^)-2?карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксистил]-пенсм-3-карбоксилат.
Точка на топене : 164-167°С.
HPLC: колона μ BondaPack Cjg; фаза вода/ацетонитрил (60/40). l-(L(HKnoxeKCHjioKCHKap6oHHjioKCH)eiTui(5R,6S)-2-[(2,S,4’R)”2’карбоксиамидо-4;‘Хидрокси-пиролидин-1’-ил]метил-6-[(1Р)-1хидроксиетил]-пепем-3-карбоксилат.
Точка на топене: 176Τ77Ύλ
HPLC: колона и ЦппНяРяск· С,о· гЪяяя пппя /япртлшгтшт (SO/SOI д, ~~----- ~---“10, 'Г“—--гл“/ .-Ч,-· ~~---~ t ίΓ/Ί 1П nin Г1П\ Г1 1’1 a,z к,з dj-z -изопропил-5 метил-циклохексан-1 -iuij оксикарбонилокси}етил(5Р,68)-2-[(2’8,4’Р)-2’-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидш1-Г-ил]метил-6-[(1Р)-1-хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат.
Точка на топене ; 170-175°С,
HPLC: колона μ BondaPack Ci8; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Пивалилоксиметил(5Р,65)“2-[(2’5,4'Р)-2’-карбоксиамидо-4’карбамилокси-пиролидин- 1’-ил]метил-6-[(1К)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат.
Точка на топене : 173-175°С.
HPLC: колона μ BondaPack Ci8; фаза вода/ацетонитрил (50/50). 1-Пивалилоксиетил(5Р,65)-2-[(2’8,4’Р)-2’-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидии-1 ?-ил]метил-6-[(1 Р)-1-хидроксиетил]пенем-З-карбоксилат.
Точка на топене : 168-170°С.
HPLC; колона μ BondaPack С]8; фаза вода/ацетонитрил (50/50), 1 Т Ттпг ττρν Р· Ifr ТЛ ττγ α ρίτηυττ ΤΤΓ) vr Τ1Ί ΡψΤΙ ττί T?
карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]мегил-6-[(1 R)-l хидроксистил]-пенем-3-карбоксилат.
Точка на топене : 150-152°С.
HPLC: колона μ BondaPack Cj8; фаза вода/ацетонитрил (50/50). (5-Тер-бутил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил(5В,68)-2-[(2’8,4’В)2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(1Р)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
Точка на топене : 172-174°С.
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацетонитрил (50/50). l-(H3onponiuiKap6oH}uioKCH)e'nui(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1’-ил]метил-6-[(Ш)-1хидроксиетил]-пенем’3-карбоксилат.
Точка на топене : 156-158°С.
HPLC: колона μ BondaPack Ci8; фаза вода/ацетонитрил (50/50). 1-Пивалилоксиетил(5В,68)-2-[Н-(2-ацетамидо-И-метил] аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксистил]-пенем-3-карбоксилат. Точка на топене : 140-142°С.
HPLC; колона μ BondaPack С1?; фаза вода/ацетонитрил (50/50).

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Пенемови производни с обща формула (I) (I) където:
    R1 е избран от групата, състояща се от: Н, С]-С6 алкил, Cj-C6 алкокси, С3-С7 циклоалкил, по избор защитен Ci-Сб хидроксиалкил;
    R2 е избран от групата, състояща се от карбоксилна група, свободна или естерифицирана с група, която лесно се активира “in vivo” и карбоксилатен анион;
    R3 е избран от групата на Н, или С1-С4 алкил, заместен по избор;
    R4 е избран от групата на Н, CpQ алкил заместен по избор, Ср С6 хидроксиалкил заместен по избор, С]-С6 меркаптоалкил^ заместен по избор, СгСб аминоалкил,заместен по избор, СгС6 алкил ? заместен с кватернерна амониева група, СгС6 карбоксиалкил, заместен по избор, С3-С7 циклоалкил, С6-Сю арил, С6-Сю арил, С6-С10 арил С]-С6 алкил, хетероциклил-СгС6 алкил,заместен по избор, странична верига на природна алфааминокиселина, наситен или ненаситен С3-С7 хетероцикъл, където хетероатомите в хетероцикличния пръстен могат да бъдат N, О, S;
    или R3 и R4 са свързани заедно под формата на хетероцикличен пръстен с 3 до 7 атома, заместени по избор, наситени или ненаситени, които могат да съдържат и други хетероатоми като Ο, N, S;
    R5 и R^ независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от Н, СгС6 алкил, Cj-Ce хидроксиалкил, СгС6 меркаптоалкил, С]-С6 аминоалкил, Сг-Сб алкенил, С3-С7 циклоалкил, С6-Сю арил, С6-С1о арил Cj-C6 алкил, Cj-C6 алкил С6-С10 арил, хетероциклил-С1-С6 алкил, Ci»C6 алкил карбоксиамид, където алкилната група може да бъде линейна или разклонена,по избор заместени;
    или R5 и R6 взети заедно образуват един хетероцикличен пръстен, който е с 3 до 7 атома, заместени по избор;
    η е избрано от групата,състояща се от числата 1, 2, 3;
    както и фармацевтично приемливите им соли.
  2. 2. Пенемови производни съгласно претенция 1 имащи конфигурация 5R, 6S.
  3. 3. Пенемови производни съгласно претенция 2, където Ri е алфа-хидроксиетилна група, в която алфа-С атома на етилната група има конфигурация R.
  4. 4. Пенемови производни съгласно претенция 3, където R2 е избран от групата, състояща се от карбоксилатен анион или от карбоксилна група свободна или естерифицирана с група, съставена от съединения с обща формула (а) или (Ь) (Ь)
    COO-CH-OCO(O)m Rg (а) където R7 и Rg са избрани от групата, състояща се от: Н, СГС6 алкил, С2-С6 алкенил, Q-Cg циклоалкил или цклоалкенил, С6-Сю арил или СГС6 алкилС6-С10 арил, a m е 0 или 1;
    R3 е избран от групата, състояща се от метил по желание заместен или от етил заместен по желание;
    R4 е избран от групата, състояща се от: Н, СГС6 алкил,заместен по желание, СЦ-Сб хидроксиалкил, СрСб меркаптоалкил, C)-C6 аминоалкил, CpCg карбоксиалкил, по желание заместен С6-Сю арил, С6-Сю арил СГС6 алкил, СгСб алкил, заместен с кватернерна амониева група, хетероциклил-СрСб алкил или раз
    2 3 клонена верига на природна алфа-амино киселина; или когато R3 и R4 са съединени заедно образуват пръстен, избран от групата, състояща се от: 1-азиридин, 1-пиролидин, 1-азетидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-1-пиперазин;
    R3 и са избрани от групата, състояща се от: Н, Ci-C6 алкил, С6-Сю арил, С6-С10 арил СгС6 алкил, СгС6 алкил С6-С10арил; или когато са свързани заедно, образуват пръстен, избран от групата, състояща се от 1-азиридин, 1-азетидин, 1-пиролидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-1-пиперазин.
  5. 5. Пенемови производни съгласно претенция 4, където указаните заместители са избрани от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бугил, пентил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, ОН, СгС6 алкокси, карбоксиамидна група (по желание заместена), карбоксиестер.
  6. 6. Пенемови производни съгласно претенция 5 избрани от групата, състояща се от:
    (5R,6S)“2-(N-(2-aHeTaMHflo)-N-Meiiui)-aMHHOMe-nui)-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R, 68)-2-^-пролинамидо)-метил)-6-[(^)-1-хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(N-MeTEH^eHnnaHaHHHaMHHo)-MeTHn-6-[(l R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5^68)-2-(3’-карбоксиамидо-шшеридин-Г-ил)-метил-6-[(^)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(N,N-ffHaHeTaMHHo)-aMHHOMeirui-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(N-MeTHJi-N-(3’-nponHOHaMHHo)-aMHHOMeTHH-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(N-Me'nui-N-(4’-Menan-rnHnepa3HH)aMHflOKap6oKCHметил-аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(N-eTiurN-(2’-aHeTaMHHo)-aMHHOMeTHir6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-((N\N’-AHMeTHH)aHeTaMHAo)-aMHHOMe'nui-
    6-[(lR)-l -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(2’-Kap6oKCHaMHHO-nnnepivniH-r-iui)-MeTmi-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    2 4 (5К,68)-2-(4’-карбоксиамидо-пиперидин-Г-ил)-метил-6-[(1Я)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5’-Метил-2’-оксо-Г,3’-диоксолен-4’-ил)метил(5К,68)-2-(Нпролинамидо)метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
    Ацетоксиметил(5И,68)-2-(Я-мели1-^1-(2-ацетамидо)аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат; (5К,68)-2-(2’-карбоксиамидо-азиридин-Г-ил)-метил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-(N-(D-npoHHiiaMimo))-Menui-6-[(l R)-l -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5К,68)-2-[№метил-(№-глицинамидо)-глицил]-аминометил-6[(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    Натриев(5К,68)-2-(№метил-№(2-ацетамидо)-аминометил-6[(1R)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
    AneTOKCHMeiTui(5R, 68)-2-(1Ч-пролинамидо)метил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
    (5’-Метил-2’-оксо-Г,3’-диоксолен-4’-ил)метил(5К, 6S) -2- [N-(2ацетамидо)-К-метил]-аминометил-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
    (5К,68)-2-[(2’8,4’К)-2’-карбоксиамидо-4’-хидроксипиролидин-1 ил]-метил-6-[(^)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-[N-(2S)-2-nponnoHaNnmo-N-MeTHH]-aMHHOMe'nui-6[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    Пивалилоксиме1ил(5К68)-2-(7^пролинамидо)метил-6-[(1 R)-l хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
    Пив алил о ксиметил (5 R,6S) - 2 - (N-ац етамидо)-N-м етил-6 - [(1R) -1хидроксиетил]-пенем-3-пивалилоксиметил карбоксилат; (5R,6S)-2-[N-(2’R)-2-nponnoHaMimo-N-MeTHH]-aMHHOMeTHH-6[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5К,68)-2-[(2’К,4,К)-2’-карбоксиамидо-4>-хидрокси-пиролидин-1 ’ил]-метил-6-[(^)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5К,68)-2-[(2Ч$,4’8)-2’-карбоксиа\шдо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ил]метил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    2 5 (5К,68)-2-[(2’К,4’8)-2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-Рил]метил-6-[(Ш)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5К,68)-2-[(2’8,4’К)-2’-карбоксиамидо-4’>карбамилоксИ“ пиролидин-1 *-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-24(2’S,41<)-2’-Kap6oKCHa2u^o-4’-a4eTWioKCH-nHpcxjinHHH1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
    (5R,6S)-2-[(2’S,4’S)-2’Kap6oKcaaMimo-4’-aMinio-mTpojniAKH-l’ил]метил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенеМ3-карбоксилова киселина;
    Ацетоксиметил(5В^68)-2-^-(0-пролинамидо)]метил-6-[(1 R)-lхидроксиетил]-пенем*3-карбоксилат;
    Пивалилоксиметил(5К,68)-2-рЧ-(0-пролинамидо)]метил-6-[(Ш)~
    1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
    (5-Мегш12-оксо-1 t3-OTOKCOH-4-^)MeTWi(5R,6S)-2-[N-(Dпролииамидо)]м етил-6-[( 1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
    Ацетоксиметил(5К,68)-2-рЧ-(2*8)-2’-пропионамидо-Нметил]аминометил-6-[(Ш)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
    Пивалилоксиметил(5К,68)-2-рЧ-(2’5)-2*-пропионамидометил]-аминометил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
    (5-Мегил-2-оксо-1 ,3-;ihokcoji-4-}ui)mc'ihji(5R<6S)-2-[N-(2’S)-2’пропионамидо-К-метил]аминометил-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
    Пивалилоксиметал(5К,65)-2-[(2^/ГК)-2’-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
    (5-Метил-2-оксо-1,3-AH0KC0H-4-mi)MeTaii(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)-2*карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(^)-1 хидроксиетил]-пепем-3-карбоксилат;
    Циклохексилкарбонилоксимегил(5К>65)-2-[(2’8,4^)-2*карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(^)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
    (Циклохексилоксикарбонилокси)етил(51<,68)-2-[(2’8,4^)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пепем-3-карбоксилат;
    1-{[(1’8,2’1<,5’8)-2’-изопро11ил-5’метил-циклохексан-Гил]оксикарбонилокси}етил(5К,68)-2-[(2’8,4’К)-2’-карбоксиамидо4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
    IbiBaHiiJioKCHMenui(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)-2’-Kap6oKCHaMJmo-4’карбамилокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
    1-Пивалилоксиетил(51<,68)-2-[(2’8,4Т<)-2’-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
    (U(HKJioxeKciuiKap6oHiLrioKCH)eTiui(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
    (5-Тер-бутил-2-оксо-1,3-AHOKcon-4-^)Me'nui(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
    l-(H3onponiuiKap6oHJUioKCH)e'nui(5R,6S)-2-[(2’S,4’R)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(^)-1хидр окс иетил] - п ен ем - 3 - кар б оксил ат;
    l-riHBanHjiOKCHe'nui(5R,6S)-2-[N-(2-aneTaM^o-Nметил]аминометил-6-[(^)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат.
  7. 7. Метод за получаване на съединенията с обща формула (I) съгласно претенция ^характеризиращ се с това, че хидроксиметил пенеми с формула (II)
    ОН (II)
    COOY където Rj е такъв, какъвто е дефиниран по-горе, a Y е една естерна група, реагират с подходящ сулфонил^хлорид в
    2 7 присъствието на една органична основа (база) в един инертен органичен разтворител при температура от -70°С до +20°С, като сулфонилните производни с обща формула (V)
    R1 х ^S^^CH2OSO2Z (V) I I I o N 4 C00Y където Rj и Y са дефинирани по-горе, a Z е алкил или арил, реагират със съединение с обща формула (VI) (VI)
    R3
    H-N-(CH)-CO-N I n
    R, където n, R3, R4, R5 и R$ са дефинирани по-горе, в органичен разтворител при температура от -20°С до +20°С, като се получават производни на пенема с формула (VII) (VII)
    R R'\ /S'^CH2-N4CH^CO-nCr 5
    Г Т R* 6
    --ν---\ ^COOY където η, Y, Rb R3, R4, Rj и R^ са дефинирани по-горе, като тези производни се трансформират в производни с обща формула (I) чрез хидролиза, хидрогенолиза или други подобни начини.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че сулфонилпроизводните с формула (V)
    2 8 R1 x S CH2OSO2Z (V) I I >>—N---k
    0 ^COOY където Rb Y и Z са дефинирани по-горе, се превръщат в съответните халиди с обща формула (VIII) (VIII) RIX s СН2-Х
    О'х ^COOY където X е избран от групата, състояща се от хлор, бром, йод чрез реакция с неорганичен халид, след което процесът продължава, както е казано по-горе.
  9. 9. Приложение на пенемовите производни съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтични композиции с антибакгериални свойства.
  10. 10. Фармацевтични композиции за орална или парентерална употреба, характеризиращи се с това, че съдържат като активна съставка пенемовите производни съгласно претенция 1 в комбинация с подходящи ексципиенти и по желание други антибиотици или инхибитори на бета-лактамазите.
BG99507A 1992-09-17 1995-03-17 Пенемови производни, тяхното получаване и приложението им въвфармацевтични композиции BG62569B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI920181A IT1262908B (it) 1992-09-17 1992-09-17 Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono
PCT/EP1993/002493 WO1994006803A1 (en) 1992-09-17 1993-09-15 Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US08/414,081 US5747483A (en) 1992-09-17 1995-03-17 Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99507A BG99507A (bg) 1996-01-31
BG62569B1 true BG62569B1 (bg) 2000-02-29

Family

ID=26330512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99507A BG62569B1 (bg) 1992-09-17 1995-03-17 Пенемови производни, тяхното получаване и приложението им въвфармацевтични композиции

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5747483A (bg)
EP (1) EP0660837B1 (bg)
JP (1) JPH08501543A (bg)
AT (1) ATE203027T1 (bg)
AU (1) AU674874B2 (bg)
BG (1) BG62569B1 (bg)
BR (1) BR1100549A (bg)
CA (1) CA2144961A1 (bg)
CZ (1) CZ285816B6 (bg)
DE (1) DE69330430T2 (bg)
DK (1) DK0660837T3 (bg)
ES (1) ES2158865T3 (bg)
FI (1) FI951273A0 (bg)
GR (1) GR3036817T3 (bg)
HU (1) HU221318B1 (bg)
IT (1) IT1262908B (bg)
NO (1) NO310197B1 (bg)
NZ (1) NZ256013A (bg)
PL (1) PL176236B1 (bg)
PT (1) PT660837E (bg)
RO (1) RO113644B1 (bg)
RU (1) RU2126410C1 (bg)
SK (1) SK280476B6 (bg)
WO (1) WO1994006803A1 (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5408002A (en) * 1993-09-09 1995-04-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Azlactone-functional polymer blends, articles produced therefrom and methods for preparing both
WO2018071358A1 (en) * 2016-10-10 2018-04-19 The Johns Hopkins University Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0297042A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Substituierte Penem-Verbindungen
IT1239275B (it) * 1990-05-16 1993-10-01 Menarini Farma Ind Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi
GB9011151D0 (en) * 1990-05-18 1990-07-04 Secr Defence Zeolites

Also Published As

Publication number Publication date
CZ285816B6 (cs) 1999-11-17
ITFI920181A1 (it) 1994-03-17
HU221318B1 (en) 2002-09-28
RO113644B1 (ro) 1998-09-30
SK280476B6 (sk) 2000-02-14
ITFI920181A0 (it) 1992-09-17
NZ256013A (en) 1996-11-26
RU2126410C1 (ru) 1999-02-20
CZ65795A3 (en) 1995-09-13
CA2144961A1 (en) 1994-03-31
NO950941L (no) 1995-03-13
DK0660837T3 (da) 2001-10-15
HU9500791D0 (en) 1995-05-29
GR3036817T3 (en) 2002-01-31
ATE203027T1 (de) 2001-07-15
RU95108539A (ru) 1997-01-10
US5747483A (en) 1998-05-05
EP0660837A1 (en) 1995-07-05
SK27195A3 (en) 1995-07-11
NO950941D0 (no) 1995-03-13
HUT71520A (en) 1995-12-28
NO310197B1 (no) 2001-06-05
BG99507A (bg) 1996-01-31
PT660837E (pt) 2002-01-30
IT1262908B (it) 1996-07-22
AU4817093A (en) 1994-04-12
ES2158865T3 (es) 2001-09-16
WO1994006803A1 (en) 1994-03-31
PL176236B1 (pl) 1999-05-31
EP0660837B1 (en) 2001-07-11
PL308145A1 (en) 1995-07-24
AU674874B2 (en) 1997-01-16
BR1100549A (pt) 2000-03-14
DE69330430D1 (de) 2001-08-16
JPH08501543A (ja) 1996-02-20
FI951273A (fi) 1995-03-17
DE69330430T2 (de) 2002-08-29
FI951273A0 (fi) 1995-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS276964B6 (en) Process for preparing 6&#39;-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide
US5041644A (en) Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid
JPH06506704A (ja) 抗生物質組成物
SK109293A3 (en) Quinolone carboxylic acids
JPH07502258A (ja) 抗生物質カルバペネム誘導体
FI104075B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksitienyylikarbamoyylipyrrolidin-4-yylitiokarbapeneemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
NZ207632A (en) 6-(hydroxyalkyl)-2-(cycloaliphaticalkylthio)-penem derivatives and pharmaceutical compositions
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
US5164382A (en) 6-fluoro-shikimic acid derivatives, pharmaceutical compositions and use as antibacterials and fungicides
BG62569B1 (bg) Пенемови производни, тяхното получаване и приложението им въвфармацевтични композиции
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
JPS60120881A (ja) ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体
KR870000323B1 (ko) 6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법
KR970005896B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
JP3367126B2 (ja) アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体
EP0661286A1 (en) Novel cephalosporin antibiotics and processes for the reparation thereof
JP2934283B2 (ja) カルバペネム誘導体
KR100297468B1 (ko) 페넴유도체,그의제조방법및그제조방법
JPH06211860A (ja) カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
KR100233233B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
KR100233232B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
KR950011746B1 (ko) 3-프로페닐세펨 유도체
JPH06336483A (ja) アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体
HU194249B (en) Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives