FI104075B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksitienyylikarbamoyylipyrrolidin-4-yylitiokarbapeneemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksitienyylikarbamoyylipyrrolidin-4-yylitiokarbapeneemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI104075B
FI104075B FI935245A FI935245A FI104075B FI 104075 B FI104075 B FI 104075B FI 935245 A FI935245 A FI 935245A FI 935245 A FI935245 A FI 935245A FI 104075 B FI104075 B FI 104075B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carboxy
compound
pyrrolidin
hydroxyethyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
FI935245A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI104075B1 (fi
FI935245A (fi
FI935245A0 (fi
Inventor
Frederic Henri Jung
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI935245A publication Critical patent/FI935245A/fi
Publication of FI935245A0 publication Critical patent/FI935245A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104075B1 publication Critical patent/FI104075B1/fi
Publication of FI104075B publication Critical patent/FI104075B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 104075
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksitie-nyy 1 ikarbamoyyl ipyr rol idin- 4 -yy 1 i t iokarbapeneemi - 3 - karbok -- syylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 2-karboksi- substituoidun tienyyliryhmän sisältävien karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat antibiootteja, ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa mitä tahansa sairautta, jota tavalli-10 sesti hoidetaan antibiooteilla, esimerkiksi nisäkkäiden, myös ihmisten, bakteeri-infektioiden hoitoon.
Karbapeneemejä eristettiin ensimmäisen kerran fer-mentointiväliaineesta 1974, ja niillä todettiin olevan laajakirjoista antibakteerista aktiivisuutta. Tämän kek-15 sinnön jälkeen on suoritettu laajaa tutkimustyötä uusien karbapeneemijohdannaisten kehittämiseksi, ja karbapenee-meistä on julkaistu useita satoja patentteja ja tieteellisiä julkaisuja.
Ensimmäinen ja tähän mennessä ainoa kaupallisesti 20 markkinoitu karbapeneemi on imipeneemi (N-formidoyyliti- enamysiini). Tällä yhdisteellä on laajakirjoinen antibak-: teerinen aktiivisuus.
Muita karbapeneemi johdannaisia, joille kuvataan an- • '/·· tibakteerista aktiivisuutta, esitetään FI-patenttijulkai- 25 suissa 81 576, 84 826, 88 037 ja 96 863, EP-patentti jul- ·*; kaisuissa 126 587, 182 213, 243 686 ja 341 557 sekä WO- • « patenttihakemusjulkaisussa 92/17 481. Näissä julkaisuissa kuvatut yhdisteet eroavat rakenteeltaan esillä olevista kaavan I mukaisista yhdisteistä.
I.. 30 EP-patenttijulkaisuissa 126 587, 182 213, 243 686
* I I
’ *, ja 341 557 kuvataan kussakin karbapeneemijohdannaisia, · · ! joissa on 2-asemassa 2-substituoitu pyrrolidinyylitioryh- :mä, jonka pyrrolidiiniryhmässä ei kuitenkaan voi olla « < i ./ substituenttina substituoitua tai substituoimatonta fenyy- 35 1ikarbamoyyliryhmää. Samoin PI-patenttijulkaisussa 81 576 (f 4 2 104075 kuvataan karbapeneemijohdannaisia, joiden 2-asemassa on 1,2-disubstituoitu pyrrolidin-4-yylitioryhmä, joka eroaa esillä olevista kaavan I mukaisista yhdisteistä sekä pyr-rolidiinirenkaan typpiatomin pakollisen substituentin että 5 pyrrolidiinirenkaan 2-aseman erilaisten valinnaisten subs-tituenttien suhteen. Tässä FI-patenttijulkaisussa kuvatuilla antibakteerisilla yhdisteillä esitetään olevan vähentynyt munuaistoksisuus.
FI-patenttijulkaisussa 84 826 kuvataan karbapenee-10 mijohdannaisia, joissa on mahdollinen 2-pyrrolidinyyliryh-mä, mutta pyrrolidiinirenkaan substituenttina ei mainita fenyylikarbamoyyliryhmää, kuten esillä olevassa keksinnössä. FI-patenttijulkaisussa 88 037 kuvataan EP-julkaisussa 126 587 kuvatun (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3 -[4-(dimetyyliami-15 nokarbonyyli) pyrrolidinyylitio] -4-metyyli-6- (1-hydroksi- etyyli) -1-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-en-7-oni-2-karboksyyli-hapon kiteinen muoto.
FI-patenttijulkaisussa 96 863 kuvataan karbapeneemi johdannaisia, joiden 2-aseman substituentti sisältää 20 pakollisen kvaternaarisen typpiatomin. WO-patenttihakemus- julkaisussa 92/17 481, joka julkaistiin lokakuussa 1992 !' : esillä olevan hakemuksen etuoikeuspäivän jälkeen, kuvataan karbapeneemi johdannaisia, joiden 2-asemassa on mahdolli- • · ·,’· sesti substituoitu 2-karboks if enyylikarbamoyyli ryhmä ja : 25 jotka eroavat esillä olevista kaavan I mukaisista yhdis- teistä siinä, etteivät esillä olevan keksinnön mukaisesti • · valmistettavat yhdisteet voi sisältää orto-karboksisubs- « tituentteja fenyylirenkaassa.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavilla » · * * * ^ 30 yhdisteillä on laajakirjoista antibakteerista aktiivi- 1 · · « suutta sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia aero- I *·· V · bisia ja anaerobisia bakteereja vastaan. Niiden kestävyys : ; beta-laktamaasien suhteen on hyvä. Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat farmakokineetti- 35 siltä ominaisuuksiltaan edullisia.
!
I II
c 3 104075 Tässä käsitellyistä karbapeneemijohdannaisista käytetään yleisesti hyväksytyn puolisystemaattisen nimistön mukaisia nimiä:
5 -VfA
CL/ O H- 3
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeutti-10 sesti käyttökelpoisen 2-karboksitienyylikarbamoyylipyrro-1 idin- 4 -yyl i t iokarbapeneemi - 3 - karboksyyl ihappo j ohdannai sen valmistamiseksi, jonka kaava on 15 U>
^ N—y \_NH
co2h j ossa 20 R1 on 1-hydroksietyyli; R2 on C,.4-alkyyli; f,· j ja tienyylirenkaassa on mahdollisesti lisäksi yksi · tai kaksi substituenttia, joka on CM-alkyyli tai hydroksi tai tienyylirenkaan viereisiin hiiliatomeihin liittynyt : . \ 25 tetrametyleeniryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- · · · ··.·. van suolan valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, Y·. että suo j a ryhmä/suo j aryhmät poistetaan yhdisteestä, jonka • · · ' kaava on • · * 30 H R2 Rio ___ s: χΚ ··< O >11 co2r1,l '·· 35 i « f < 4 104075 jossa R2 on edellä määritelty, R10 on vety tai aminon suoja-ryhmä, R13 on edellä määritelty ryhmä R1 tai 1-(suojattu -hydroksi)etyyli, Ru on vety tai karboksin suojaryhmä, R12 on vety tai aminon suojaryhmä, R18 on karboksi tai suojattu 5 karboksiryhmä, jossa tienyylirenkaan valinnaiset substi- tuentit ovat edellä määriteltyjä ja ovat mahdollisesti suojattuja ja jossa on läsnä vähintään yksi suojaryhmä, ja sen jälkeen tarvittaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
10 Ilmaisuun alkyyli sisältyvät kaikki suora- haara- ketjuiset rakenteet, esimerkiksi CM-alkyyli käsittää n-bu-tyylin ja 2-metyylipropyylin.
Esillä olevan keksinnön suojapiiriin kuuluvat kaikki kaavan (I) mukaisen yhdisteen epimeeriset, diastereo-15 isomeeriset ja tautomeeriset muodot, jolloin 5-aseman absoluuttinen stereokemia on kaavassa (I) esitetyn mukainen. Kun sidos on esitetty kiilana, se osoittaa, että kolmiulotteisena sidos olisi paperin tason yläpuolella, ja kun sidos on esitetty vaakaviivoituksena, se osoittaa, että 20 kolmiulotteisena sidos olisi paperin tason alapuolella. Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on useita muita stereo-| keskuksia, nimittäin: ryhmässä R1 (R1 on 1-hydroks ie tyyli) ; *i' 6-asemassa; 1-asemassa (kun R2 on CM-alkyyli) ; ja pyrroli- diinirenkaan 2'- ja 4'-asemissa: • f : 25 : //
::V
,sn • · · ^ • · · ··· · 30 • · · • · · *.* ' Edullisia ovat sellaiset yhdisteet, joissa beta- laktaamiprotonit ovat trans-konf iguraatiossa toistensa .·*·. suhteen. Kun R1 on 1-hydroksietyyli, niin 8-substituentilla on edullisesti R-konfiguraatio. Siten edullisen yhdistely : " 35 luokan muodostavat yhdisteet, joiden kaava on (III): • « m s 104075 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jossa kaavassa R2 ja tienyylirenkaan valinnaiset substituentit merkitsevät edellä määriteltyä.
10 Kun R2 on C,.4-alkyyli, esimerkiksi metyyli, niin yhdisteen konfiguraatio on edullisesti 1R.
Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa pyrro-lidiinirenkaalla on 2'- ja 4'-asemissa seuraava absoluuttinen stereokemia:
15 H
5 20
Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettava yhdis-;Y: te on yhdiste, jolla on kaava (IV): 1;·;· 25 ;·:·· 5 (ΙΪ) o 30 • · · . γ : Erityisien edullisia keksinnön mukaisesti valmis- ,···, tettavia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat kaavan (IV) • · i mukaiset yhdisteet: i i ·*
I < I
< I I
« I I
6 104075 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S) - 2- (2 - (2-karboksi-4-tienyylikarbamo-yyli)pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydroksietyyli) -1-metyyli-karbapeneemi-3 -karboksyylihappo; (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karboksi-3 -1ienyylikarbamo-5 yyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyyli-karbapeneemi-3-karboksyylihappo; (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-karboksi-2-tienyylikarbamo-yyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6- (1-hydroksietyyli) -1-metyyli-karbapeneemi-3-karboksyylihappo; 10 (1R,5S,6S,8R,2 ' S, 4' S)-2-(2-(3-karboksi-2- (4,5,6,7)-tetra- hydrobentso [b] tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitio) -6-(1-hydroksietyyli) -l-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihap-po; (1R, 5S,6S,8R,2'S,4'S) -2 - (2 - (3-karboksi-4-metyyli-2-tienyy-15 likarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)- 1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo; (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S) -2 - (2 - (2-karboksi-5-tienyylikarbamo-yyli) pyrrol idin-4-yylitio) - 6- (1-hydroksietyyli) -1 -metyyli -karbapeneemi-3-karboksyylihappo; 20 (1R,5S,6S, 8R, 2 ' S, 4 ' S)-2 - (2 - (5-karboksi-3-hydroksi-2-1ie- nyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyy- • « « : li)-1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo; ...: ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
• «
Sopiviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin • i ·,· : 25 kuuluvat happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobro- :*·*: midi, sitraatti, maleaatti ja fosforihapon ja rikkihapon ·*·’ kanssa muodostetut suolat. Toisena aspektina sopivia suo- loja ovat emässuolat, kuten alkalimetallisuolat, esimer-kiksi natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, • · · 3 0 esimerkiksi kalsium- tai magnesiumsuolat, orgaanisten • « i *. amiinien suolat, esimerkiksi trietyyliamiinin, morfolii- V : nin, N-metyylipiperidiinin, N-etyylipiperidiinin, prokaii- • · « i-tii nin, dibentsyyliamiinin, N,N-dibentsyylietyyliamiinin suo- ;·. lat, tai aminohappojen suolat, esimerkiksi lysiinisuolat.
« « · • · • · · 7 104075
Varmuuden vuoksi mainittakoon, että suolaa muodostavia kationeja voi olla yksi, kaksi, kolme tai neljä riippuen karboksyylihappofunktioiden luvusta ja mainittujen kationien valenssista.
5 Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat natrium- ja kaliumsuolat. Kuitenkin helpottamaan suolan eristämistä valmistuksen aikana voidaan edullisesti käyttää valittuun liuottimeen vähemmän liukenevia suoloja riippumatta siitä, ovatko ne farmaseuttisesti hyväksyttä-10 viä vai eivät.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä suojaryhmät voidaan yleensä valita mistä tahansa kirjallisuudessa kuvatuista tai ammattitaitoisen kemistin tuntemista kyseessä olevalle ryhmälle sopivista ryhmistä, ja ne 15 voidaan liittää tavanomaisin menetelmin.
Suojaryhmät voidaan poistaa millä tahansa tavanomaisella kirjallisuudessa kuvatulla tai ammattitaitoisen kemistin tuntemalla kyseessä olevan ryhmän poistamiseen sopivalla menetelmällä, joka valitaan siten, että suoja-20 ryhmän poistaminen aiheuttaa mahdollisimman vähän häiriötä muualla molekyylissä oleviin ryhmiin.
: Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja muodos- ...:1 tavat keksinnön vielä erään aspektin.
• · :,'i Seuraavassa esitetään mukavuussyistä erityisiä esi- j:: 25 merkkejä suojaryhmistä, joissa "alempi" merkitsee, että ;1·1: ryhmä jota koskien sitä käytetään, sisältää edullisesti « · .1!1. 1-4 hiiliatomia. On ymmärrettävä, että nämä esimerkit m eivät ole tyhjentäviä. Samoin milloin suojaryhmien pois- ,···, tamisesta on seuraavassa esitetty erityisiä esimerkkejä, • · ♦ 3 0 nämä eivät ole tyhjentäviä. Tässä erikseen mainitsemat to- • i i • · · ' mien suojaryhmien käyttö ja niiden poistamismenetelmät
• M
V I kuuluvat tietenkin keksinnön suojapiiriin.
Karboksisuojaryhmä voi olla esteriä muodostavan ;·] alifaattisen tai aralifaattisen alkoholin tai esteriä muo- « · · « · f · « t < · a 8 104075 dostavan silanolin tähde (mainittu alkoholi tai silanoli sisältää edullisesti 1-20 hiiliatomia) .
Esimerkkejä karboksisuojaryhmistä ovat suora- ja haaraketjuiset CM2-alkyyliryhmät (esim. isopropyyli, tert-5 butyyli); alempialkoksi-alempialkyyliryhmät (esim. metok- simetyyli, etoksimetyyli, isobutoksimetyyli); alempi-ali-faattinen-asyylioksi-alempialkyyliryhmät (esim. asetoksi-metyyli, propionyylioksimetyyli, butyryylioksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli); alempialkoksikarbonyylioksi-alem-10 pialkyyliryhmät (esim. 1-metoksikarbonyylioksietyyli, 1-etoksikarbonyylioksietyyli); aryyli-alempialkyyliryhmät (esim. p-metoksibentsyyli, o-nitrobentsyyli, p-nitrobent-syyli, bentshydryyli ja ftalidyyli); tri(alempialkyyli)si-lyyliryhmät (esim. trimetyylisilyyli ja tert-butyylidime-15 tyylisilyyli);tri(alempialkyyli)silyyli-alempialkyyliryh-mät (esim. trimetyylisilyylietyyli); diaryyli(alempialkyyli) silyy li ryhmät (esim. tert-butyylidifenyylisilyyli); ja C2.6-alkenyyliryhmät (esim. allyyli ja vinyylietyyli) .
Erityisen sopivia menetelmiä karboksyylisuojaryh-20 mien poistamiseksi ovat esimerkiksi happo-, emäs-, metal-likatalysoitu tai entsymaattisesti katalysoitu hydrolyysi • < < '' · sellaisille ryhmille kuin p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, . hydraus ja sellaisille ryhmille kuin o-nitrobentsyylioksi- ! karbonyyli fotolyysi .
i 25 Esimerkkejä hydroksisuojaryhmistä ovat alemmat al- ;*·’ kenyyliryhmät (esim. allyyli) ; alemmat alkanoyyliryhmät • · (esim. asetyyli) ; alemmat ai koksi karbonyyli ryhmät (esim. tert-butoksikarbonyyli); alemmat alkenyylioksikarbonyyli-ryhmät (esim. allyylioksikarbonyyli) ; aryyli-alempialkok- • · · 30 sikarbonyyliryhmät (esim. bentsoyylioksikarbonyyli, p-me- ΐ · · · 1 · · t toksibentsyylioksikarbonyyli, o-nitrobentsyylioksikarbo- · nyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli); tri (alempialkyy- li)silyyli- (esim. trimetyylisilyyli, tert-butyylidimetyy-lisilyyli) ; diaryyli (alempialkyyli) silyyli- (esim. tert- II· • · • I « 5 104075 butyylidifenyylisilyyli) ja aryylialempialkyyliryhmät (esim. bentsyyli).
Esimerkkejä aminosuojaryhmistä ovat formyyli-, aralkyyliryhmät (esim. bentsyyli ja substituoitu bentsyy-5 li, esim. p-metoksibentsyyli, nitrobentsyyli ja 2,4-dime-toksibentsyyli, ja trifenyylimetyyli); di-p-anisyylimetyy-li- ja furyylimetyyliryhmät; alempialkoksikarbonyyli (esim. tert-butoksikarbonyyli); alempi alkenyylioksikarbo-nyyli (esim. allyylioksikarbonyyli); aryyli-alempialkoksi-10 karbonyyliryhmät (esim. bentsyy1ioksikarbonyyli, p-metok-sibentsyylioksikarbonyyli,o-nitrobentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli); trialkyylisilyyli (esim. trimetyylisilyyli ja tert-butyylidimetyylisilyyli); di-aryyli(alempialkyyli)silyyli (esim. tert-butyylidifenyyli-15 silyyli); alkylideeni (esim. metylideeni); bentsylideeni-ja substituoidut bentsylideeniryhmät,
Sopivia menetelmiä hydroksi- ja aminosuojaryhmien poistamiseksi ovat esimerkiksi happo-, emäs-, metallikata-lysoitu tai ensymaattisesti katalysoitu hydrolyysi sellai-20 sille ryhmille kuin p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, hyd- raus ja sellaisille ryhmille kuin o-nitrobentsyylioksikar- • 1 : bonyyli fotolyysi.
, Edullisia suojaryhmiä kaavan (I) mukaisten yhdis- ·/ j teiden karboksi- ja hydroksiryhmille ovat allyyli- ja : : : 25 p-nitrobentsyyliryhmät. Allyyliryhmän poistamiseksi edul- ;*·*: linen menetelmä suoritetaan palladiumkatalysaattorilla • · käyttäen tetrakis (trifenyylifosf iini) palladiumia ja
Meldrumin happoa DMF:ssa tai dipolaarisen aproottisen liuottimen ja tetrahydrofuraanin seoksessa, kuten dimetyy- • · · 30 lisulfoksidi/tetrahydrofuraaniseoksessa tai 1,3-dimetyyli- * * * * \ 2-oksotetrahydropyrimidiini/tetrahydrofuraaniseoksessatai ··· •w· ί alkoholi/tetrahydrofuraaniseoksessa, kuten isopropanoli/- : tetrahydrofuraani- tai etanoli/tetrahydrofuraaniseoksessa, edullisesti huoneenlämpötilassa. Vaihtoehtoisesti Meldru- • f 35 min hapon sijasta voidaan käyttää metyylianiliinia dikloo- • · • ai 10 104075 rimetaanissa. Näissä olosuhteissa tuote voidaan eristää saostamalla se natriumsuolana lisäämällä natriumsuolaa kuten natrium-2-etyyliheksanoaattia.
Edullinen menetelmä p-nitrobentsyyliryhmän poista-5 miseksi suoritetaan hydraamalla käyttäen palladiumkataly-saattoria.
Kaavojen (I) ja (V) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa a) saattamalla reagoimaan yhdisteet, joiden kaavat ovat (VI) ja (VII): H *·* f
„ »" V,· -«VV
joissa R2, R10, R11, R12 ja R18 merkitsevät edellä määriteltyä, tienyylirenkaan valinnaiset substituentit ovat edellä määritellyt ja L on poistuva ryhmä, tai 20 b) syklisoimalla yhdiste, jonka kaava on (VIII):
! I
! ji; ”
·*·*» COjlC
• · · “ jossa R2, R10, Ru, R12 ja R18 merkitsevät edellä määriteltyä, ··· ί,ί ί 30 tienyylirenkaan valinnaiset substituentit ovat edellä mää- :T: ritellyt ja R14, R15 ja R16 valitaan toisistaan riippumatta #ij. seuraavista: C^-alkoksi, aryylioksi, di-C,.6-alkyyliamino ja • · · diaryyliamino, tai mitkä tahansa kaksi ryhmistä R14 - R16 • ♦ . .
'1' muodostavat o-f enyl e eni di oksi ryhmän tai yksi ryhmistä RH - ’* * t I · 35 R16 on C,.4-alkyyli, allyyli, bentsyyli tai fenyyli ja toiset ! · t # * · t « 1 t « ! u 104075 kaksi valitaan toisistaan riippumatta seuraavista: CM-al-kyyli, trifluorimetyyli ja fenyyli, jolloin mikä tahansa fenyyliryhmistä on valinnaisesti substituoitu C^-alkyyli-tai C1.3-alkoksiryhmällä; ja jossa funktionaaliset ryhmät 5 ovat valinnaisesti suojattuja, ja sen jälkeen tarvittaessa (i) suojaryhmät poistetaan; ja (ii) muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola;
Kaavan (VI) mukaisessa yhdisteessä L on sopivasti 10 hydroksiryhmän reaktiivinen esteri, kuten sulfonaatti (esimerkiksi C^-alkaanisulfonyylioksi, trifluorimetaani-sulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi, tolueenisulfonyy-lioksi) fosforihappoesteri (esimerkiksi diaryylifosfori-happoesteri, kuten difenyylifosforihappoesteri) tai L on 15 halogenidi (esimerkiksi kloridi). Vaihtoehtoisesti L on sulfoksidi, esimerkiksi-SOCH=CH-NHCOCH3, joka voidaan helposti poistaa. Edullisesti L on difenyylifosforihappoeste-ri (-OP(O) (OPh)2) .
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet ja niiden valmistus 20 ovat hyvin tunnettuja karbapeneemiä koskevasta kirjalli-. , suudesta, esimerkiksi julkaisuista EP-A 126 587, 160 391, I » | ·' 243 686 ja 343 499.
• i i : Kaavojen (VI) ja (VII) mukaisten yhdisteiden väli- > · \ ! nen reaktio suoritetaan tyypillisesti emäksen, kuten or- • t ·,· * 25 gaanisen amiinin, esimerkiksi di-isopropyylietyyliamiinin a « • *fi läsnäollessa, tai epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi alka- limetallikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, läsnäolles-sa. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa -25 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, sopivasti noin 4 °C:ssa. Reak-30 tio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, kuten 7 · · · asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa. Reaktio suori- v · · V · tetaan yleisesti samanlaisella menetelmällä kuin kirjaili- » * i suudessa kuvatut samankaltaiset menetelmät.
i
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat uusia.
« f 1 f
f t t < I
« I
« · * 12 104075
Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa poistamalla suojaryhmä yhdisteestä, jonka kaava on (IX) 10 jossa R10, R12 ja R18 merkitsevät edellä määriteltyä, tienyy-lirenkaan valinnaiset substituentit ovat edellä määritellyt ja R17 on suojaryhmä, esimerkiksi C^-alkanoyyli, Cw-alkoksikarbonyyli tai bentsoyyli. R17:n edullisia merkityksiä ovat asetyyli ja tert-butoksikarbonyyli. Kaavan (IX) ’ 15 mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan (VII) mukaisiksi yhdisteiksi suojaryhmän poistamiseen käytetyin standardi-menetelmin, esimerkiksi asetyyliryhmät voidaan poistaa ; emäksisellä hydrolyysillä vesipitoisessa alkanolissa, al- kenolissa, esimerkiksi allyylialkoholissa, tai tetrahydro- 20 furaanissa.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet ovat uusia.
; Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) mukaisen yhdisteen aktivoitu joh-dannainen, joka voidaan valmistaa in situ, reagoimaan kaa- « « «J : 25 van (XI) mukaisen yhdisteen kanssa: : Sfy- 3 0 • · · joissa kaavoissa R10, R12 ja R18 merkitsevät edellä määri- ! · · · V teltyä ja tienyylirenkaan valinnaiset substituentit ovat edellä määritellyt. Kaavan (X) mukaisen yhdisteen aktivoi- ·.’ tuihin johdannaisiin kuuluvat happohalogenidit, happoan- • · · 35 hydridit ja "aktivoidut" esterit, kuten ΙΗ-bentso[1,2,3]- • 1 • » i · 13 104075 triatsol-l-yyli-, pentafluorifenyyli- ja 2,4,5-trikloori-fenyyliesterit tai kaavaa (X) vastaavan tiokarboksyyli-hapon bentsimidatsol-2-yyliesteri. Kaavojen (X) ja (XI) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan standar-5 dimenetelmin, esimerkiksi sulfonyylikloridin läsnäolessa huoneenlämpötilassa.
Kaavojen (X) ja (XI) mukaisia yhdisteitä valmistetaan ammattitaitoisen kemistin tuntemin standardimenetelmin, kuten esimerkiksi siten kuin jäljempänä olevissa 10 esimerkeissä, julkaisussa EP-A-126 587 on kuvattu tai näiden menetelmien kanssa analogisten tai niitä muistuttavien menetelmien mukaisesti.
Kaavan (VIII) mukaisissa yhdisteissä R14, R15 ja R16 valitaan sopivasti toisistaan riippumatta seuraavista: C,.6-15 alkoksiryhmät, kuten metoksi, etoksi, isopropoksi, n-pro-poksi tai n-butoksi; aryylioksiryhmät, kuten valinnaisesti substituoidut f enoksi ryhmät; di-C1.6-alkyyliaminoryhmät, kuten dimetyyliamino tai dietyyliamino; diaryyliaminoryh-mät, kuten difenyyliamino, tai mitkä tahansa kaksi ryhmis-20 tä R14 - R16 muodostavat o-fenyleenidioksiryhmän. Edullises- >«t*_ ti kaikki ryhmät R14 - R16 merkitsevät samaa ja ovat C,.6-al- koksiryhmiä, esimerkiksi metoksi, etoksi, isopropoksi tai n-butoksi, tai fenoksiryhmiä.
' ' Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet syklisoidaan alal-
• « I
·'··' · 2 5 la tunnetuin tavanomaisin menetelmin kaavan (V) mukaisten • · · : V yhdisteiden muodostamiseksi. Tyypillisissä olosuhteissa • « · · niitä kuumennetaan olennaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, ksyleenissä tai etyyli-asetaatissa lämpötila-alueella 60 - 150 °C. Tyypillisesti 30 reaktio suoritetaan typpikehässä ja radikaalia sitovan - · aineen, esimerkiksi hydrokinonin läsnäollessa.
• · ·
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa '·;* ja syklisoida in situ. Kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan sopivasti valmistaa kaavojen (XII) ja (XIII) mu-35 kaisten yhdisteiden välisellä reaktiolla: ( ( i 14 104075 ,ϋ v-v 5 o y° <4„ a" PR14R15R16 (XIII) 10 ' joissa kaavoissa R2, R10 - R16 ja R18 merkitsevät edellä mää riteltyä ja tienyylirenkaan valinnaiset substituentit ovat edellä määritellyt. Kaavan (XIII) mukainen yhdiste on sopivasti fosfiitti tai tällaisen yhdisteen funktionaalises-15 ti samanarvoinen yhdiste.
Kaavojen (XII) ja (XIII) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan sopivasti orgaanisessa liuotti-messa, kuten tolueenissa, ksyleenissä, etyyliasetaatissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa, asetonitriilissä tai 20 dimetyyliformamidissa. Tyypillisesti reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 60 - 150 °C:ssa.
I I
jj : Kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa · monin erilaisin alalla tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloi- : 25 maila yhdiste, jonka kaava on (XIV) : < 4 | £'° ·*:*. P* Ooril —β 2L Λ'* j 0 30 U, V- («», I· · u jossa R2, R10, R12 ja R18 merkitsevät edellä määriteltyä ja .···, tienyyli renkaan valinnaiset substituentit ovat edellä mää- ; ·’ ritellyt, yhdisteellä, jonka kaava on (XV) .·
• · I
V
Il • · • · · 15 104075
Cl-CO-COOR" (XV) jossa R11 merkitsee edellä määriteltyä.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 5 kaavojen (XVI) ja (VII) mukaisten yhdisteiden välisellä reaktiolla: 10 (xvi) rNli jossa R2 ja R13 merkitsevät edellä määriteltyä. Kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet ovat alalla tunnettuja, ja ne voidaan 15 saattaa reagoimaan kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden kanssa tavanomaisin alalla tunnetuin asylointimenetelmin.
Kaavojen (VII), (XII) ja (XIV) mukaiset yhdisteet ovat uusia.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseutti-20 sesti hyväksyttävän suolan käyttämiseksi nisäkkäiden, myös ihmisten, terapeuttiseen hoitoon yhdiste muodostetaan nor-maalisti farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti farmaseuttiseksi koostumukseksi.
: Tällainen farmaseuttinen koostumus sisältää kaavan ; : 25 (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- tävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.
• · «
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa lääkkeek-... si sellaisin standardimenetelmin, joita käytetään käsitel- • I ( *·’ * 30 tävän sairaustilan hoitoon, esimerkiksi suun kautta, pe- • · · • · · V * räsuolen kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti.
Tässä tarkoituksessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan . formuloida alalla tunnetuin menetelmin esimerkiksi table- • · teiksi, kapseleiksi, vesi- tai öljyliuoksiksi tai -suspen- ·' *' 35 sioiksi, -emulsioiksi, dispergoituviksi jauheiksi, perä- • · *«* 16 104075 puikoiksi ja steriileiksi injektoitaviksi vesi- tai öljy-liuoksiksi tai -suspensioiksi.
Yhdisteet voidaan formuloida pulloihin täytettäviksi kuiviksi jauheiksi, jotka voivat sisältää esillä olevaa 5 kaavan (I) mukaista yhdistettä sellaisenaan tai kuivase-koitettuna seoksena. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen hapan yhdiste voidaan muodostaa kuivaseokseksi alkalimetallikar-bonaatin tai -vetykarbonaatin kanssa. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden kylmäkuiva-10 tut koostumukset yksin tai seoksina standardilisäaineiden kanssa ovat mahdollisia. Standardilisäaineet sisältävät rakennetta muodostavia aineita, jäätymissuoja-aineita ja pH-säätöaineita, kuten mannitoli, sorbitoli, laktoosi, glukoosi, natriumkloridi, dekstraani, sakkaroosi, maltoo-15 si, gelatiini, naudan seerumialbumiini (BSA), glysiini, mannoosi, riboosi, polyvinyylipyrrolidiini (PVP), selluloosa j ohdannaiset , glutamiini, inositoli, kaliumglutamaat-ti, erytritoli, seriini ja muut aminohapot ja puskuriai-neet, esim. dinatriumvetyfosfaatti ja kaliumsitraatti.
20 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen ,. yhdisteiden lisäksi farmaseuttinen koostumus voi myös si- · : sältää yhtä tai useampaa tunnettua lääkettä (tai voidaan
< I I
·...' annostella yhdessä sellaisen kanssa) , joka voidaan valita · muista kliinisesti käyttökelpoisista antibakteerisista • · ·.· j 25 aineista (esimerkiksi muut beta-laktaamit tai aminoglyko- :*·*: sidit) , beta-laktamaasi-inhibiittoreista (esimerkiksi kla- vulaanihappo) , munuais tiehyitä salpaavista aineista (esim. probenesidi) ja metaboloivien entsyymien inhibiittoreista (esimerkiksi dehydropeptidaasin inhibiittorit, esimerkiksi • ♦ · 30 Z-2-asyyliamino-3-substituoidut propenoaatit, kuten silas- • ♦ · tätiini) ja N-asyloiduista aminohapoista (esim. betamipro- • · · ·.· · ni) (katso myös EP-A-178 911) .
« t · :>if: Sopiva farmaseuttinen koostumus on sellainen, joka voidaan antaa suun kautta annosyksikkömuodossa, esimerkik- « ! Ml i i 17 104075 si tabletti tai kapseli, joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä 0,1 - 1 g.
Edullinen farmaseuttinen koostumus on sellainen, joka sopii suonensisäiseen, ihonalaiseen tai lihaksen-5 sisäiseen injektioon, esimerkiksi steriili injektoitava koostumus, joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä 1-50 paino/paino-%.
Erityisiä esimerkkejä koostumuksista, jotka on valmistettu 1-prosenttisista vesiliuoksista kylmäkuivaamalla 10 ja saadaan käyttömuotoon lisäämällä natriumkloridin 0,9-prosenttista vesiliuosta tarvittavaan konsentraatioon, edullisesti 1-10 mg/ml, ovat seuraavat:
Koostumus 1
Esimerkin 1 yhdiste 50 mg 15 Koostumus 2
Esimerkin 1 yhdiste 50 mg Glysiini 31 mg
Muita erityisiä esimerkkejä koostumuksista ovat edellä olevien kaltaiset koostumukset, joissa esimerkin 1 20 yhdiste on korvattu jollakin esimerkkien 2-7 yhdisteistä.
: Farmaseuttisia koostumuksia annetaan normaalisti f I i ·" ihmiselle bakteerien aiheuttamien infektioiden torjumisek- ; si samalla yleisellä tavalla, jota käytetään imipeneemin : ; 25 annostuksessa, jolloin esillä olevan keksinnön mukaisesti ·· * • valmistettujen yhdisteiden annostustaso riippuu yhdisteen :T: farmakokineettisistä ominaisuuksista ja on kliinisessä käytössä imipeneemin annostustason kanssa samaa suuruus-luokkaa. Siten jokainen potilas saa päivittäin suonen-,·;* 30 sisäisesti, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti annoksen • i · 0,05 - 5 g, ja edullisesti 0,1 - 2,5 g tämän keksinnön • · · • · | *.· * mukaisesti valmistettua yhdistettä, ja koostumusta anne taan 1-4 kertaa päivässä, edullisesti 1 tai 2 kertaa :1. päivässä. Suonensisäinen, ihonalainen ja lihaksensisäinen 35 annos voidaan antaa lääkepulloinjektiona. Vaihtoehtoisesti
t I
4 ( 104075 18 suonensisäinen annos voidaan antaa tietyn ajanjakson aikana jatkuvana infuusiona. Vaihtoehtoisesti jokainen potilas voi saada päivittäin suun kautta annoksen, joka on suunnilleen samanarvoinen kuin päivittäin annettu ruuansula-5 tuskanavan ulkopuolinen annos. Siten sopiva suun kautta otettava annos on 0,05 - 5 g tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä päivässä, ja koostumusta annetaan 1-4 kertaa päivässä.
Seuraavat biologiset koemenetelmät, koetulokset ja 10 suoritusesimerkit esitetään esillä olevan keksinnön valaisemiseksi .
Antibakteerinen aktiivisuus
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat farmaseuttisesti hyväksyttävät karbapeneemi-yhdisteet ovat 15 käyttökelpoisia antibakteerisia aineita, joilla on laaja aktiivisuuskirjo in vitro laboratoriostandardikokeissa sekä gram-negatiivisia että gram-positiivisia bakteereja vastaan, joita käytetään seulontakokeissa aktiivisuuden määrittämiseksi patogeenisiä bakteereja vastaan. Antibak-20 teerinen kirjo ja kulloinkin kokeillun yhdisteen teho voidaan määrittää standardikoesysteemissä. Erityisesti esillä
• « I
: olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat karbapeneemit f I i osoittavat hyvää pysyvyyttä beta-laktamaasien suhteen, ja \ \ niiden eliminoitumisen puoliintumisaika nisäkkäissä on ; 25 erityisen hyvä. Yleisesti yhdisteet ovat imipeneemiin ver- : *j rattuina merkitsevästi parempia.
t*;‘: Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden antibakteeriset ominaisuudet voidaan osoittaa myös ta-vanomaisissa in vivo -kokeissa.
i I I
,·.·# 30 Karbapeneemit on yleisesti todettu lämminverisille • · t eläimille suhteellisen myrkyttömiksi, ja tämä yleistys pi- • · 9 V : tää paikkansa myös esillä olevien kaavan (I) mukaisten yh-
I I I
:tt#? disteiden suhteen. Edustavia yhdisteitä annettiin hiirille :·. annoksina, jotka ylittivät bakteeri-infektion vastaiseen ]... 35 suojaan tarvittavat annokset, eikä mitään annettujen yh- • · • I I 1 i 19 104075 disteiden antamisesta johtuvia selviä myrkytysoireita tai sivuvaikutuksia huomattu.
Edustavilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset in vitro -koesysteemissä käyttämällä diagnostista herk-5 kyyskoetta. Antibakteerinen aktiivisuus on kuvattu mini-miestokonsentraation (MIC) avulla, joka määritettiin agar-laimennustekniikalla käyttäen ymppiä kooltaan 104 CFU/tap-lä.
10 MIC (μg/τal)
Organismi Esimerkki 1 S. aureus 0,125
Oxford 15 E. coli 0,008
DCO
P. morganii 0,008 20 I + 001 i · Enterobacter 0,008 cloacae P99- ; 25 B. fragilis 0,125
AMP S
• · • « · · · # · «
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on yllättävän hyvä farmakokinetilkka, ja kar- • · · #*..t 3 0 boksiryhmän uskotaan olevan tarpeen hyvän farmakokinetii- • · · kan kannalta näissä yhdisteissä. Tämä uskomus perustuu • · · V · havaintoon, että karboksiryhmän poisto vaikuttaa vahingol lisesti farmakokinetiikkaan sukulaisyhdisteillä : hakijat ovat esimerkiksi tehneet silkkiapinoilla kokeita, joista » i « 35 käy ilmi ero puoliutumisajassa EP-julkaisun 126 587 yhdis- • « • · « 20 10407b teellä A, yhdisteellä B ja yhdisteellä, joka on samanlainen kuin B mutta substituoitu karboksilla (yhdiste C).
Koe suoritettiin seuraavasti. Kolmen silkkiapinan muodostamille ryhmille annettiin suonensisäisesti 10 mg/kg 5 koeyhdistettä, verinäyte otettiin hännästä määräajoin, ja antibakteerinen aktiivisuus seeruminäytteissä mitattiin biologisella määritysmenetelmällä. Näistä tuloksista laskettiin farmakokineettiset parametrit käyttäen tietokoneohjelmaa. j3-laktaamiantibiooteilla, joilla minimiestokon-10 sentraation (MIC) ylittävän pitoisuuden kesto seerumissa on tärkeää, mitä suurempi on alue seerumipitoisuuskuvaajan (AUC) alla, sitä parempi. Kuvaajan alla oleva alue on oleellisesti ja merkittävästi (p<0,05) suurempi yhdisteelle C kuin yhdisteelle A tai yhdisteelle B: 15 OH Me J-N—!\ ^C^^CONHR 0 \
20 COOH
;\\ Yhdiste R AUC
(mg/l/h) t · • · # ;· .·’ 25 A -CH2Ph 7,4 • · · • « « « · · · • · 0 : *·: B -Ph 15,9 f · · • · · • · · :T: 30 c 487, o ··· ' • · · • · · *
Esimerkistä 1 255,0 • » ·
Esimerkistä 2 102,0 « i
Esimerkistä 3 90,0 s : 35 Esimerkistä 6 467,0 1 · (41 • · I · · 21 104075 Nämä tulokset osoittavat odottamattoman parannuksen esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden farmakokinetiikassa verrattuna yhdisteisiin A ja B. Seuraavissa keksintöä edustavissa esimerkeissä: 5 (a) NMR-spektrit otettiin taajuuksilla 200 MHz tai 400 MHz, jollei muuta ilmoiteta; (b) Allyylioksi tarkoittaa propen-l-yylioksiryhmää -OCH2CH=CH2; (c) THF tarkoittaa tetrahydrofuraania; 10 (d) DMF tarkoittaa dimetyyliformamidia; (e) DMSO tarkoittaa dimetyylisulfoksidia; (f) Liuottimien haihdutus suoritettiin alennetussa paineessa; (g) HPLC tarkoittaa suuripaineista nestekromatografiaa; 15 (h) Lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina; (i) TFA tarkoittaa trifluorietikkahappoa ja (j) tie tarkoittaa ohutkerroskromatografiaa.
Esimerkki 1 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karboksi-4-tienyyli-20 karbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydroksi- e tyyli)-1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo · : (dikaliumsuola) ·. : 4-nitrobentsyyli- (1R, 5S, 6S, 8R, 2' S, 4 ' S) -2- (1- (4-nit- • 9 ·.*· robentsyylioksikarbonyyli) -2- (2-karboksi-4-tienyylikarba- ·.· j 25 moyyli)pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydroksietyyli) -1-metyy-Γ*’: likarbapeneemi-3-karboksylaatin (di-isopropyylietyyliamii- :*·*: nisuola) (vastaa 250 mg vapaata happoa, 0,31 mmol) liuosta vedessä (10 ml) ja kaliumkarbonaattia (65 mg, 0,629 mmol) hydrattiin normaalipaineessa palladium/hiilikatalysaatto- • · · 30 rin (10-%:inen, 200 mg) läsnäollessa. Reaktiota seurattiin • · · analyyttisellä HPLC:llä. Reaktion päätyttyä katalysaattori ··· ·.· : poistettiin suodattamalla, ja jäännösliuos puhdistettiin preparatiivisella HPLCrllä (Nucleosil C-18, 10 μΜ, halkai- ;·. sija 2,4 cm, pituus 25 cm) . Eluenttina käytettiin vettä ja • · · 35 haluttua tuotetta sisältävät fraktiot konsentroitiin ja • « f · « 22 104075 lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (65 mg, 37%) .
NMR ( (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta: 1,15 (2d, 2H) ; 1,75 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,2 (dd, 1H); 3,3 - 3,5 5 (m, 2H) ; ; 3,65 (m, 1H) ; 3,85 - 4,05 (m, 2H) ; 4,15 (dd, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,78 (s, 1H).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 4-nitro-2 -tiofeenikarboksyylihappo 2-tiofeenikarboksyylihappo (6,4 g, 50 mmol) sus-10 pendoitiin etikkahappoanhydridiin (15 ml) ja suspensioon lisättiin hitaasti tunnin kuluessa samalla sekoittaen savuavaa typpihappoa (16 ml) jääetikassa (25 ml) pitäen reaktioseoksen lämpötila alle 30 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Tuote puhdis-15 tettiin kromatografoimalla HP20SS-hartsilla (470 ml) käyttäen eluenttina metanoli/(vesi + 1 % etikkahappoa)-seoksia: 0/100 -* 50/50. Puhdas otsikon tuote (1,3 g) saatiin yhdessä 4- ja 5-nitrotiofeeni-2-karboksyylihapposeoksen (4,4 g) kanssa.
20 NMR (CDClj) : delta 8,35 (d, 1H) ; 8,5 (d, 1H) .
4-amino-2 -tiofeenikarboksyylihappo • · · 4-nitro-2-tiof eenikarboksyylihappo (1 g, 5,7 mmol) ,. V lisättiin sekoittaen SnCl2.2H20:n (3,25 g, 14,4 mmol) • · *.*·; liuokseen väkevässä kloorivetyhapossa (10 ml) . Seosta se- · • j 25 koitettiin 6 tuntia huoneenlämpötilassa ja tuote puhdis- ;***: tettiin kromatograf oimalla HP20SS-hartsilla käyttäen elu- • · ;*·*. enttina vettä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,59 g, 71 %) .
.·♦·. NMR (DMSO-d6) + AcOD-d4) : delta 7,6 (s, 2H) .
• 4 m 30 (2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylikarbonyyli) -2-(2-karbok- • · · si-4-tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitioase-V ' taatti : (2S, 4S)-4-asetyylitio-2-karboksi-l-(4-nitrobentsyy- , y. lioksikarbonyyli)pyrrolidiini (1,5 g, 4,08 mmol) liuotet- ! 35 tiin huoneenlämpötilassa tionyylikloridiin (10 ml) . Seosta • · · 23 1 0 4 0 7 5 sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Tionyylikloridi haihdutettiin, jäännöksenä saatu öljy liuotettiin dikloo-rimetaani/tolueeniseokseen (10 ml, 1:1) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöksenä saatua öljyä kuivat-5 tiin vakuumisssa tunnin ajan, sitten se liuotettiin di-kloorimetaaniin (25 ml) . Tämä liuos lisättiin 4-amino-2-tiofeenikarboksyylihapon (0,58 g, 4,08 mmol), trimetyyli-silyylikloridin (1 ml, 8,2 mmol) ja di-isopropyylietyyli-amiinin (3 ml, 17,25 mmol) seokseen dikloorimetaanissa 10 (40 ml) 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin DMFriin ja kromatografoitiin HP20SS-hartsilla käyttäen eluointiin asetonitriili/vesi/etikkahapposeosta (40:60:1), sopivat fraktiot konsentroitiin ja lyofilisoi-15 tiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,84 g, 42 %).
NMR (DMSO-d<$ + AcOD-d4) delta 1,92 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,76 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,9 - 4,2 (m, 2H) ; 4,42 (m, 1H); 5,0- 5,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,96 (d, 1H); 8,22 (d, 1H).
20 (2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(2- karboksi - 4 - tienyy likarbamoyy 1 i) pyrrol idin- 4 -yyli - : i : tioli « .y (2 S,4 S)- 1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2 -(2 - y ! karboksi-4-tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitioase- * 25 taatti (0,475 g, 0,963 mmol) liuotettiin dioksaani/vesi- * M « seokseen (1:1) (20 ml) ja liuosta käsiteltiin 1 M NaOH- * · vesoliuoksella (2,5 ml, 2,4 mmol). Reaktionkulkua seurat- tiin HPLC:llä. 1 tunnin kuluttua pH säädettiin pH 3:ksi ... 6 M HC1-vesiliuoksella 0 °C:ssa. Sitten reaktioseos haih- • · « • · t 3 0 dutettiin ja jäännöstä kuivattiin vakuumissa tunnin ajan.
• · · • · i • · · • ♦ 1 • · · • · · * · t ·
« « I
f 1 • · > · · f · • | • · I I « 24 1 0 4 0 7 5 4-nitrobentsyyli- (lRjSS/eSjSR^'S^'S) -2- (1- (4-nit-robentsyylioksikarbonyyli)-2-(2-karboksi-4-tienyy-likarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatti(di-5 isopropyylietyyliamiinisuola) 4-nitrobentsyyli- (1R, 5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroksietyy-li) -l-metyyli-2-difenyylifosforyylioksikarbapeneemi-3-kar-boksylaatin (0,575 g, 0,968 mmol) liuos DMF:ssa (5 ml) lisättiin(2S,4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(2- 10 karboksi-4-tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitiolin liuokseen DMF:ssa (5 ml). Di-isopropyylietyyliamiinia (0,505 ml, 2,9 mmol), tri-n-butyylifosfiinia (0,24 ml, 0,968 mmol) ja vettä (20 μΐ, 0,968 mmol) lisättiin reak- tioseokseen, jota sekoitettiin 4°C:ssa 14 tuntia. Otsikon 15 yhdiste puhdistettiin kromatografoimalla HP20SS-hartsilla (100 ml) käyttäen eluenttina asetonitriili/vesiseosta (30:70) . Haihduttamalla ja lyofilisoimalla saatiin otsikon yhdiste (0,375 g, 49 %).
NMR (DMSO-do + AcOD-d4) : delta 1,15 (t, 15H; 1,25 (2d, 6H) ; 20 1,95 (m, 1H) ; 2,81 (m, 1H) ; 3,15 (q, 2H) , 3,3 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H); 3,5-3,7 (m, 3H); 3,9 - 4,2 (m, 3H); 4,2 -4,35 (m, 1H) ; 4,35 - 4,55 (m, 1H) ; 5,15 - 5,45 (m, 4H) ; ,1’ 7,35 - 8,05 (m, 8H) ; 8,15 (s, 1H) ; 8,18 (s, 1H) .
·/· Esimerkki 2 j 25 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S,4'S) - 2- (2 - (2 -karboksi-3 -tienyyli- ·’·*· karbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydroksi- • etyyli)-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo (dikaliumsuola) t...< Allyyli-(1R, 5S, 6S, 8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobentsyy-
« I I
30 lioksikarbonyyli)-2-(2-karboksi-3-tienyylikarbamoyyli)- *, pyrrolidin-4-yylitio)-6- (1-hydroksietyyli) -1-metyylikarba- · · ί peneemi-3-karboksylaatin di-isopropyylietyyliamiinisuolan (vastaa 0,4 9 g: aa vapaata happoa, 0,7 mmol) liuosta ..j THF:ssa (25 ml) käsiteltiin trifenyylifosfiinilla (20 mg,
I I I
35 0,076 mmol), kaliumheksanoaatilla (0,46 M liuos etyyliase- I 1 ·’·* taatissa, 3,2 ml, 1,47 mmol), heksaanihapolla (0,235 ml, i 25 1 0 4 0 7 5 1,47 mmol) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumilla (70 mg) tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten reaktio-seokseen lisättiin etyyliasetaattia (25 ml) ja sakka koottiin suodattamalla. Sakka pestiin etyyliasetaatilla ja 5 kuivattiin (0,45 g, 87 %) . Tämä raakatuote liuotettiin veteen (10 ml) ja hydrattiin normaalipaineessa palladium/ hiilikatalysaattorin läsnäollessa (10-%:inen, 0,35 g).
Suojaryhmän poistumista seurattiin HPLC:llä. Reaktion päätyttyä (tavallisesti 0,5 - 1 tunti) katalysaattori suoda-10 tettiin pois ja suodos konsentroitiin ja puhdistettiin preparatiivisella kromatografiällä (Nucleosil C-18) käyttäen eluenttina vettä, jolloin sopivien fraktioiden kon-sentroinnin ja lyofilisoinnin jälkeen saatiin otsikon yhdiste (0,13 g, 38 %).
15 NMR (DMS0-d6 + AcOD-dJ : delta 1,15 (2d, 6H) ; 1,75 (m, 1H) ; 2,5 - 2,7 (m, 2H) ; 3,18 (dd, 1H) ; 3,2 - 3,65 (m, 3H) ; 3,9 - 4,05 (m, 2H) ; 4,15 (dd, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1H) .
(2S,4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2 -(2 -20 karboksi-3 - tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4-yyli- tioasetaatti · ' ; Otsikon yhdiste valmistettiin 3-nitro-2-tiofeeni- karboksyylihaposta käyttäen samankaltaista menetelmää kuin I | !,'· esimerkissä 1, jolloin kuitenkaan silylointia ei tarvittu.
: 25 Aminohappo liuotettiin dikloorimetaaniin di-isopropyyli- ;1·1: amiinin avulla.
• « NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4, TFA-d) : delta 2,15 (m, 1H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,85 (m, 1H) ; 3,4 (m, 1H) ; 3,85 - 4,3 (m, 2H) ; 4,53 (dd, 1H) ; 5,22 (d, 2H) ; 7,5 (d, 2H) ; 7,75 (d, 1H) ; '.1.1.1 30 7,92 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) .
• · · • » · »·« • · · • · < • 4 1 · f ·
• I I I I
f ·
« I
f 1« • f 4 • · * · < I « 26 1 0 4 0 7 5
Allyyli-(1R,5S,6S,8R#2/S,4/S)-2- (1- (4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli)-2-(2-karboksi-3-tienyylikarbamo-yyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-itietyylikarbapeneemi-3-karboksylaatti (di-isopropyy-5 lietyyliamiinisuola)
Otsikon yhdiste valmistettiin (2S,4S)-1-(4-nitro-bentsyylikarbonyyli) -2- (2-karboksi-3-tienyylikarbamoyyli) -pyrrolidin-4-yylitiolista ja allyyli-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-l-metyyli-2-difenyylifosforyylioksikarba-10 peneemi-3-karboksylaatista käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 1.
NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (s, 15H) ; 1,3 (2d, 6H) ; 2,05 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 3,15 (q, 2H); 3,25 (dd, 1H); 3,32 - 3,58 (m, 2H) ; 3,62 (qi, 2H) ; 3,9 - 4,05 (m, 2H) ; 15 4,05 - 4,3 (m, 2H); 4,4 - 4,65 (m, 3H); 5,0 - 5,4 (m, 4H) ; 5.85 (m, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,64 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) ; 7.85 - 8,02 (m, 2H); 8,25 (d, 1H).
Esimerkki 3 (1R,5S,6S,8R,2,S,4'S)-2-(2-(4-karboksi-2-tienyyli-20 karbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksi etyyli) -l-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo (dikaliumsuola) II»·
Otsikon yhdiste valmistettiin allyyli-(1R, 5S, 6S, - • i i · j 8R,2'S,4'S) - 2- (1- (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli) - 2- (4- t · :.·. 25 allyylioksikarbonyyli-2-tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4- f * i •V yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-l-metyylikarbapeneemi-3-kar- • # boksylaatin di-isopropyylietyyliamiinisuolasta käyttäen • t ! * samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 2.
NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,16 (2xd, 6H) ; 1,67 (m, *’·** ** 30 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,64 (m, 1H) ; 3,2 (dd, 1H) ; 3,39 - 3,43 * * * V : (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,93 - 3,97 (m, 2H); 4,15 (dd, 1H); 7,15 (s, 1H) ; 7,67 (s, 1H) .
t j Allyyli-2-nitro-4-tiofeenikarboksylaatti I · 2-nitro-4-tiokarboksyylihappo (2,5 g, 14,45 mmol) , ·' " 35 suspendoitiin DMF:iin (25 ml) kaliukarbonaatin (4 g, 28,9 f t « 27 1 0 4 0 7 5 mmol) läsnäollessa huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin allyylibromidia (5 ml, 57,8 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Konsentroinnin 5 jälkeen jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/petrolieetteriseosta (10:30), jolloin saatiin otsikon yhdiste (2,45 g, 77 %).
NMR (CDC13) : delta 4,78 (m, 1H) ; 4,80 (m, 1H) ; 5,25 (m, 1H) ; 5,45 (d, 1H) ; 6,0 (m, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,75 (d, 10 1H).
Allyyli-2 -amino-4 -tiofeenikarboksylaatti
Allyyli-2-nitro-4 -tiofeenikarboksylaatti suspen- doitiin väkevään kloorivetyhappoon (25 ml) 0 °C:ssa. Suspensioon lisättiin SnCl2.2H20:ta (7,44 g, 32,36 mmol) ja 15 4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa pH sää dettiin NaOH:lla 10:ksi. Uuttamalla etyyliasetaatilla ja puhdistamalla silikageelillä flash-kromatografiällä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/petrolieetteriseosta (25:75) saatiin otsikon yhdiste (1,15 g, 55 %).
20 NMR (CDClj) : delta 3,75 (m, 2H) ; 4,65 (m, 1H) ; 4,72 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 5,35 (d, 1H); 6, (m, 1H); 6,57 (d, 1H); 7,35 (d, ih) .
·.'· (2S,4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(4- : ’ ·,; allyylioksikarbonyyli-2-tienyylikarbamoyyli)pyrro- • · : 25 lidin-4-yylitioasetaatti(di-isopropyylietyyliamii- ··· · nisuola) • ·
Otsikon yhdiste valmistettiin allyyli-2-amino-4- • · · tiofeenikarboksylaatista käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 1, jolloin kuitenkin allyyli-2-amino- • · a ’·’ * 30 4-tiofeenikarboksylaatti liuotettiin dikloorimetaaniin di- • * « *·* * isopropyylietyyliamiinin avulla siten kuin esimerkissä 2 kuvattiin.
' NMR (DMSO-d6) : delta 1,9 (m, 1H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,75 (m, 1H) ; 3,25 (m, 1H) ; 3,85 - 4,25 (m, 2H) ; 4,5 (m, 1H) ;
I I
r 1 1 28 1 0 4 0 7 5 4,65 - 4,85 (m, 2H) ; 5,05 - 5,5 (m, 4H) ; ; 6,0 (m, 1H); 6,9 - 8,4 (m, 6H) .
Allyyli- (1R, 5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l- (4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli)-2-(4-allyylioksikarbonyyli)-2-5 tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hyd- roksietyyli) -l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin (2S,4S)-1-(4-nitro-benstyylioksikarbonyyli) -2- (4-allyylioksikarbonyyli-2-tie-10 nyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitioasetaatista käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 2.
NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (2d, 6H) ; 1,9, (m, 1H) ; 2.8 (m, 1H) ; 3,25 (dd, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H); 3.9 - 4,05 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,4 - 4,75 (m, 5H); 5,0 -15 5,4 (m, 6H) ; 5,8 - 6,1 (m, 1H); 7,4 - 8,3 (m, 6H) .
Esimerkki 4 (lR,5S,6S,8R,2,S,4,S)-2-(2-(3-karboksi-2-(4,5,6,7)-tetrahydrobentso[b]tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin- 4-yylitio) -6- (1-hydroksietyyli) -1-metyylikarbape-20 neemi-3-karboksyylihappo (dikaliumsuola)
Otsikon yhdiste valmistettiin allyyli-(1R,5S,6S,-: 8R, 2 ' S , 4 ' S) - 2 - (1 - (4-nitrobentsyy 1 ioksikarbonyyli) -2- (3 - •:· karboksi-2-(4,5,6,7)-tetrahydrobentso [b] tienyylikarbamoyy-
«III
li) pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydroksietyyli) -1-metyyli-25 karbapeneemi-3-karboksylaatin di-isopropyylietyy- • · · · liamiinisuolasta käyttäen samankaltaista menetelmää kuin • · *..! esimerkissä 2.
• · · ’** * NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (2d, 6H) ; 1,60 - 185 (m, 4H); 2,4 - 2,85 (m, 6H); 3,18 (dd, 1H); 3,3 - 3,65 (m, ! 30 3H); 3,88 - 4,1 (m, 2H) ; 4,15 (dd, 1H) .
• · » • · · • · · « • M • ·
• · I
«
I I
» I I
f » f < <|| 4 « • « ( lit m ! i 29 104075 (2S,4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2 -(3 -karboksi-2- (4,5,6,7) -tetrahydrobentso [b] tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4 -yylitioasetaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-amino-3-karboksi-5 4,5,6,7-tetrahydrobentso[b]tiofeenista käyttäen samankal taista menetelmää kuin esimerkissä 2.
NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,62 - 1,82 (m, 4H) ; 2,15 (m, 1H); 2,5 - 2,9 (m, 5H); 3,45 (m, 1H); 3,95 - 4,25 (m, 2H) ; 4,6 (dd, 1H) ; 5,15 (d, 1H) ; 5,37 (d, 1H) ; 7,5 (d, 10 2H); 8,05 (d, 2H).
Allyyli- (1R, 5S, 6S, 8R,2'S,4'S) -2- (1- (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli) -2-(3-karboksi-2-(4,5,6,7)-tetrahydrobentso [b]tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yy-litio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapeneemi-15 3-karboksylaatti (di-isopropyylietyyliamiinisuola)
Otsikon yhdiste valmistettiin allyyli-(1R,5R,6S,-8R)-6-(1-hydroksietyyli)-l-metyyli-2-difenyylifosforyyli-oksikarbapeneemi-3-karboksylaatista ja (2S,4S)-1-(4-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)-2-(3-karboksi-2-(4,5,6,7)-tetra-20 hydrobentso [b] tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4 -yylitiolis- ta käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 1. NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (2d, 6H) ; 1,7 (s, 4H) ; ;;· 2,05 (m, 1H) ; 2,65 (s, 4H) ; 3,25 (dd, 1H) ; 3,3 - 4,75 (m, 10H) ; 4,9 - 5,45 (m, 4H) ; 5,75 (m, 1H) ; 7,1 - 8,35 (m, • « : .·. 25 4H) .
• « · • · · ·
Esimerkki 5 • · (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2- (3-karboksi-4-metyyli-2- • · · tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hyd- ,φ< roksietyyli) - 1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyyli- • · t *·* 3 0 happo (dikaliumsuola) M» ’·* * Otsikon yhdiste valmistettiin allyyli-(1R, 5S, 6S , - 8R, 2 ' S , 4 ' S) - 2- (1- (4- nitrobentsyylioksikarbonyyli) - 2 - (3 -karboksi-4-metyyli-2-tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yy-litio) -6- (1-hydroksietyyli) -1-metyylikarbapeneemi-3- • " 35 karboksylaatin di-isopropyylietyyliamiinisuolasta käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 2.
30 104075 NMR (DMSO-dö + AcOD-d4) : delta 1,15 (2d, 6H) ; 1,7 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H); 2,52 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 3,18 (dd, 1H); 3,19 (m, 1H) ; 3,50 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,02 (τη, 1H) ; 4,15 (dd, 1H); 6,55 (s, 1H).
5 (2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(3- etoksikarbonyyli-4-metyyli-2-tienyylikarbamoyyli)-pyrrolidin-4-yylitioasetaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-amino-4-metyyli-3-tiofeenikarboksylaatista käyttäen samankaltaista menetel-10 mää kuin esimerkissä 2, jolloin kuitenkin etyyli-2-amino- 4-metyyli-3-tiofeenikarboksylaatti liuotettiin dikloori-metaaniin di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa.
NMR (CDC13) : delta 1,35 (m, 3H) ; 2,2 (m, 1H) ; 2,35 (2s, 6H); 2,82 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,12 - 4,4 15 (m, 3H) ; 4,4 - 4,7 (m, 1H) ; 4,9 - 5,5 (m, 2H) ; 6,42 (s, 1H); 7,2 - 8,3 (m, 4H).
(2S,4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(3-karboksi-4-metyyli-2 - tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4-yyli tioli 20 (2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(3- etoksikarbonyy1i-4-metyyli-2 -1 ienyylikarbamoyyli) pyrroli-r:: din-4-yylitioasetaattia (0,86 g, 1,6 mmol) käsiteltiin ·· dioksaanin (10 ml) ja veden (5 ml) seoksessa 1 M NaOH- 1 » 1 · : liuoksella (5 ml, 4,8 mmol) 60°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos * I I • : 25 neutraloitiin 0°C:ssa 6 M HCl-liuoksella pH-arvoon 6.
• · · *
Saostunut valkea kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedel- • · lä ja kuivattiin vakuumissa.
• · · * * Allyyli-(1R, 5S, 6S, 8R,2'S,4'S) -2-(1-(4-nitrobentsyy lioksikarbonyyli) -2-(3-karboksi-4-metyyli-2-tienyy- V * 30 likarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksi- ··· V · etyyli)-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatti(di- .*!·. isopropyylietyyliamiinisuola) ,···, Otsikon yhdiste valmistettiin allyyli-(1R,5R,6S,- ’ 8R)-6-(1-hydroksietyyli)-l-metyyli-2-difenyylifosforyyli- « 1 : “ 35 oksikarbapeneemi-3-karboksylaatistaja (2S,4S)-1-(4-nitro- 1 ; \ I [ 3i 104075 bentsyylioksikarbonyyli) -2- (3-karboksi-4-metyyli-2-tienyy-likarbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitiolista käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 1.
NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (m, 6H) ; 2,05 (m, 1H) ; 5 2,15 (m, 3H) ; 2,9 (m, 1H) ; 3,12 (dd, 1H) ; 3,4 - 3,6 (m, 2H); 3,9 - 4,15 (m, 2H); 4,42 (m, 2H); 4,6 (m, 3H); 5,0 - 5.4 (m, 4H) ; 5,6 - 6,05 (m, 1H) ; 6,62 (m, 1H) ; 7,2 - 8,3 (m, 4H).
Esimerkki 6 10 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karboksi-5-tienyyli- karbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksi-e tyyli)-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo (dikaliumsuola) 4-nitrobentsyyli- (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nit-15 robentsyylioksikarbonyyli) -2- (2-allyylioksikarbonyyli-5-tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydroksi-etyyli)-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatin (1 g, 1,2 mmol) liuokseen metyleenikloridin (5 ml) ja etyyliasetaatin (5 ml) seoksessa lisättiin trifenyylifosfiinia (32 mg, 20 0,12 mmol), tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumia (48 mg, 0,04 mmol) ja 2-etyyliheksanoaatin 0,4 M etyyliasetaatti-liuosta (3,5 ml, 1,38 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, seos laimennettiin etyy- .·. : liasetaatilla ja sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja · : ,·, 25 kuivattiin vakuumissa. Raakahappo liuotettiin kaliumvety- • · · XV karbonaatin (132 mg, 1,32 mmol) liuokseen vedessä (30 ml) • # · • · *.,* ja liuokseen sekoitettiin 10-%:ista palladium/hiilikataly-
« I I
’·* * saattoria (0,5 g) . Seosta sekoitettiin typpikehässä 2 tun tia. Katalysaattori suodatettiin pois, orgaaninen faasi ··· V : 30 hylättiin, vesifaasi konsentroitiin osittain ja puhdistet- • « « V : tiin käänteisfaasikromatografiällä (Nucleosil C18 10 μτα, 3.5 x 20 cm) käyttäen eluenttina vettä, jolloin lyofili- ,···. soinnin jälkeen saatiin otsikon yhdiste (183 mg, 27 %) .
• » NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (d, 3H) ; 1,17 (d, 3H) ; · : '·· 35 1,75 (m, 1H) ; 2,63 (m, 1H) ; 2,76 (m, 1H) ; 3,20 (dd, 1H) ; r · « • · • i il· 32 1 0 4 0 7 5 3,34 - 3,43 (m, 2H) ,· 3,64 (m, 1H) ; 3,94 - 4,02 (m, 2H) ; 4,15 (dd, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,49 (d, 1H).
MS (FAB + ve): 482 (M+H)+; 520 (M+K)+.
Lähtöaineet valmistettiin seuraavasti: 5 5-nitro-2-tiofeenikarboksyylihappo
Otsikon yhdiste saatiin samanaikaisesti 4-nitro-2- tiofeenikarboksyylihapon kanssa lähtien 2-tiofeenikarbok- syylihaposta kuten edellä esimerkissä 1 kuvattiin.
NMR(CDC13) : delta (d, 1H) ; 7,88 (d, 1H) .
10 Allyyli-5-nitro-2-tiofeenikarboksylaatti 5-nitro-2-tiofeenikarboksyylihapon (20 g, 0,11 mol) liuokseen DMF:ssa (140 ml) lisättiin peräkkäin allyylibro- midia (40 ml, 0,46 mol) ja trietyyliamiinia (64 ml, 0,46 mol) samalla jäähdyttäen niin, että reaktioseoksen lämpö- 15 tila pysyi alle 30 °C:ssa. Reagenssien lisäämisen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten seos laimennettiin etyyliasetaatilla. Saostunut kiinteä aine suodatettiin pois, suodos pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja 20 konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina CH2Cl2/petrolieetteri- seosta (3:7), jolloin otsikn yhdiste saatiin valkeana j. kiinteänä aineena (8,8 g, 38 %) .
: NMR (CDC13) : delta 4,84 (d, 2H) ; 5,36 - 5,45 (m, 2H) ; 6,00 • · · 25 (m, 1H) ; 7,71 (d, 1H) ; 7,88 (d, 1H) .
• ♦ · |*V Allyyli-5-amino-2-tiofeenikarboksylaatti • «
Allyyli-5-nitro-2-tiofeenikarboksylaatin (3,2 g, 15 • « · * ' mmol) liuokseen väkevässä kloorivetyhapossa (35 ml) lisät tiin jäähdyttäen SnCl2.H20:ta (10,1 g, 45 mmol). Seosta • ·** V * 30 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia, seos laimen- ««< V : nettiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 5 N NaOH-liuoksella. Orgaaninen kerros pestiin vedellä .·*·, ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja • · konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla • : " 35 silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/petro- * « · • « • « «11 -m m 33 1 0 4 0 7 5 lieetteriseosta (3:7), jolloi saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä (1,94 g, 72 %).
NMR (CDClj) : delta 4,34 (br s, 2H) ; 4,73 (d, 2H) ; 5,23 (d, 1H) ; 5,36 (d, 1H) ; 5,99 (m, 1H) ; 6,09 (d, 1H) ; 7,48 (d, 5 1H) .
(2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(2-allyy1ioks ikarbonyy1i-5-tienyy1ikarbamoyy1i)pyrro-lidin-4-yylitioasetaatti (2S, 4S) -4-asetyylitio-2-karboksi-l- (4-nitrobentsyy-10 lioksikarbonyyli)pyrrolidiinin (3,79 g, 10,3 mmol) liuok seen dikloorimetaanissa (12 ml) lisättiin tionyylikloridia (3,75 ml, 51,5 mmol) ja DMF:a (0,055 ml). Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa, seos konsentroitiin ja jäännöksenä saatu ökjy liuotettiin CH2Cl2/tolueeniseokseen 15 ja haihdutettiinuudelleen. Jäännös kuivattiin vakuumissa ja liuotettiin dikloorimetaaniin (25 ml) . Tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisätiin N-di-isopropyyli-etyyliamiinia (2,05 ml, 11,8 mmol) ja allyyli-5-amino-2-tiofeenikarboksylaatin (1,9 g, 10,3 mmol) liuos. 15 minuu-20 tin kuluttua huoneenlämpötilassa liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kui- * · viin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-
I I
.·. : Iillä käyttäen eluenttina CH2Cl2/eetteriseosta (9:1), joi- • I · I « : ,·. 25 loin saatiin otsikon yhdiste keltaisena vaahtona (4,68 g, I.".* 85 %) .
9 · · NMR (DMSO-dö + AcOD-d4) : delta 2,33 (s, 3H) ; 2,80 (m, 1H) ; * · · '·* ' 3,38 (m, 1H) ; 4,00 - 4,15 (m, 2H) ; 5,52 (m, 2H) ; 4,77 (d, 2H); 5,02 - 5,42 (m, 4H); 6,00 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 7,45 • · « V ; 30 (m, 1H); 7,60 - 7,68 (m, 2H); 7,95 (m, 1H), 8,23 (m, 1H).
• « · V * (2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(2- . . ai lyyl ioks ikarbonyy 1 i - 5 -1 ienyy 1 ikarbamoyy 1 i) pyr ro - * ,··. lidin-4-yylitioli ( « '' (2S , 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(2- < « ·' ' 35 allyylioksikarbonyyli-5-tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4- I f I | « t ( „ 104075 34 yylitioasetaatin (1,06 g, 2 mmol) liuokseen dikloorimetaa-nissa (2 ml) lisättiin 0°C:ssa etanolia (4 ml) ja senjäl-keen metyyliamiinin 5 N etanoliliuosta (0,8 ml, 4 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huonenelämpötilassa 1,5 tuntia, 5 sitten seos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 6 N HCl-liuoksella. Liuokseen lisättiin etyyliasetattia, orgaaninen kerros pestiin vedellä ja NaCl-vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena vaahtona (0,96 g, 97 %) .
10 NMR (DMSO-d6) - TFA) : delta 1,87 (m, 1H) ; 2,73 (m, 1H) ; 3,29 (m, 1H) ; 3,44 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,42 (m, 1H) ; 4,72 (br S, 2H); 5,02 - 5,40 (m, 4H); 6,01 (m, 1H); 7,76 (m, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,61 - 7,68 (m, 2H) ; 7,93 (d,1H) ; 8,25 (d, 1H).
15 4-nitrobentsyyli-(1R, 5S, 6S, 8R, 2# S, 4'S) -2-(1- (4-nit- robentsyylioksikarbonyyli) -2- (2-allyylioksikarbo-nyyli-5-tienyylikarbaiaoyyli)pyrrolidin-4-yylitio) - 6- (1-hydroksietyyli) -l-metyylikarbapeneemi-3-kar-boksylaatti 20 4-nitrobentsyyli-(1R,5S,6S,8R)-6-(1-hydroksietyy li) -l-metyyli-2-difenyylifosforyylioksikarbapeneemi-3-kar-boksylaatin (940 mg, 1,9 mmol) liuokseen asetonitriilissä i t . · « (10 ml) lisättiin peräkkäin N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,33 ml, 1,9 mmol), (2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbo- < i · 25 nyyli)-2-(2-allyylioksikarbonyyli-5-tienyylikarbamoyyli) - « · · "*,* pyrrolidin-4-yylitiolia (1 g, 1,9 mmol) tri-n-butyylifos- • · 1 • ** fiinin (0,095 ml, 0,38 mmol) ja veden (0,03 ml) seoksessa.
··· ' ' ' ^ i · · V * Reaktioseosta pidettiin 4°C-.ssa yön yli, seos haihdutet tiin kuiviin ja jäännös pudistettiin kromatografoimalla • t · V * 30 silikageelillä käyttäen eluenttina CH2C12/CH3CN-seosta !fi : (7:3) , jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena vaahtona (1,03 g, 72 %) .
NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,17 (d, 3 H); 1,19 (d, 3H) ; 1,95 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 3,30 -3,62 (m, 3H); 3,96- 4,30 35 (m, 4H) ; 4,47 - 4,60 (dt, 1H) ; 4,73 (br S, 2H) ; 5,03 - «Il p I l i * * 1 «il -m :sm i 1 i 35 104075 5,44 (m, 6H); 6,00 (m, 1H); 6,77 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,7 (d, 2H) ; 7,94 (d, 1H) ; 8,21 (d, 1H); 8,24 (d, 2H).
Esimerkki 7 5 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-3-hydroksi- 2-tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyy-lihappo
Natrium-(1R,5S,6S,8R,21 S,4'S) -2-(1-(4-nitrobentsyy-10 lioksikarbonyyli)-2-(5-karboksi-3-hydroksi-2-tienyylikar- bamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-me-tyylikarbapeneemi-3-karboksylaatin (92 mg, 0,13 mmol) liuos veden (5 ml) ja natriumvetykarbonaatin (pH säädetty 7,5:ksi) seoksessa hydrattiin normaalipaineessa 10-%:isen 15 Pd/C-katalysaattorin (45 mg) läsnäollessa. Reaktionkulkua seurattiin analyyttisellä HPLCrllä; reaktioaika oli noin 45 minuuttia. Katalysaattori suodatettiin pois ja vesi-liuos konsentroitiin ja puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (Nucleosil C-18) käyttäen eluenttina vettä. Lyo-20 filisoimalla sopivat fraktiot saatiin otsikon yhdiste . ;.· (30 mg, 42 %) .
' V NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (m, 6H) ; 1,7 (m, 1H) ; 2,65 (m, 2H) ; 3,2 (dd, 1H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,6 (m, 1H) ; 3,95 (dq, 1H) ; 4,05 (t, 1H) , 4,15 (dd, 1H) ; 7,18 (s, 1H) .
· · : 25 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: « · * • · · ί .* Tert-butyyli-3-tert-butoksi-2-etyylioksikarbonyyli- »»» ·.· * 5-tiofeenikarboksylaatti
Etyy1i-3 -hydroks i- 5-karboks i-2 -1 io feeni karboksy1aa-tin (25 g, 0,115 mmol) liuokseen vedettömässä dikloorime-30 taanissa (200 ml) lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa • di-isopropyyli-tert-butyyli-isoureaa. Tämä aiheutti ekso-• · · termisen reaktion ja kuumensi seoksen palautus jäähdytys- * * • '·' lämpötilaan. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia, kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja CH2Cl2 haihdutet-35 tiin. Jäännöksenä saatu öljy puhdistettiin kromatografoi- • · · 36 104075 maila silikageelillä käyttäen eluenttina petrolieetteri/ eetteriseosta (90:10), jolloin saatiin kahden tuotteen seos (28,5 g). Nämä kaksi tuotetta erotettiin flash-kroma-tografialla käyttäen eluointiin CH2Cl2/petrolieetteriseosta 5 (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (12,6 g, 33 %).
NMR (DMSO-d6) : delta 1,29 (t, 3H) ; 1,36 (s, 9H) ; 1,53 (s, 9H); 4,25 (q, 2H); 7,41 (s, 1H).
Tert-butyyli-3 -tert-butoks i-2-karboksi-5-1iofeeni-karboksylaatti 10 Ter t -butyyl i - 3 -1 ert -butoksi - 2 - etyylioksikarbonyyli- 5-tiofeenikarboksylaatin (11,5 g, 35 mmol) dioksaaniliuosta kuumennettiin 2 N NaOH-liuoksen (34,5 ml, 70 mmol) kanssa 1,45 tuntia 50°C:ssa. Seos jäähdytettiin 0°C:seen, neutraloitiin 2 N HCl-liuoksella ja liuotin haihdutettiin.
15 Jäännöstä hierrettiin väkevässä Na2C03-vesiliuoksessa (400 ml) ja eetterissä (200 ml) . Vesifaasi erotettiin, jäähdytettiin 0°C:seen, tehtiin happameksi 5 N HCl-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin, konsentroitiin ja puhdistettiin flash-kromatografiällä 20 silikageelillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (3,45 g).
NMR (CDCl3) : delta 1,55 (s, 9H) ; 1,58 (s, 9H) ; 7,5 (s, 1H) .
Tert-butyyli - 2 - at sidokarbonyyli - 3 - tert-butoksi - 5-tiofeenikarboksylaatti • · i
Tert-butyyli-2-karboksi-3-tert-butoksi-5-tiofeeni-
I I
25 karboksylaatin (3 g, 0,01 mmol) liuokseen vedettömässä • · · • ·* asetonissa (100 ml) lisättiin 0 °C:ssa tipoittain trietyy- V* liamiinia (1,7 ml, 0,012 mmol). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten siihen lisättiin tipoittain 0 °C:ssa ·«» ί etyyliklooriformiaattia (1,25 ml, 0,013 mmol). 30 minuutin :Vi 30 kuluttua seokseen lisättiin hitaasti 0 °C:ssa natriumatsi- • dia (1,1 g, 0,017 mmol) vedessä (5 ml). 4 tunnin sekoitta- ♦ · ♦ I.. misen jälkeen huioneenlämpötilassa reaktioseos suodatet- tiin ja liuotin haihdutettiin. Öljymäinen jäännös liuotet- • '·. tiin dikloor imet ääniin ja liuos pestiin (2 x) vedellä, • « t • « * · • « · 37 1 0 4 0 7 5 kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saa- , tiin otsikon yhdiste (3,25 g, 100 %).
NMR (DMS0-d6) : delta 1,50 (s, 9H) ; 1,60 (s, 9H) ; 7,45 (s, 1H) .
5 Tert-butyyli-2-allyylioksikarbonyyliamino-3-tert- butoksi-5-tiofeenikarboksylaatti
Tert-butyyli-2-atsidokarbonyyli-3-tert-butoksi-5-tiofeenikarboksylaatin (1,5 g, 4,6 mmol) liuosta allyyli-alkoholin (0,5 ml, 7,3 mmol) ja vedettömän tolueenin 10 (15 ml) seoksessa kuumennettiin 100 °C:ssa 30 minuuttia kunnes typenkehitys lakkasi. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä käyttäen eluointiin petrolieetteri/eetteriseosta (4:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,64 g, 100 %).
15 NMR (CDC13) : delta 1,28 (s, 9H) ; 1,49 (s, 9H) ; 4,66 (m, 2H); 5,25 - 5,37 (m, 2H); 6,0 (m, 1H); 7,25 (m, 1H).
Tert-butyyli-2 -amino-3 -tert-butoksi- 5-tiofeenikar-boksylaatti
Tert -butyyl i - 2 - ai lyyl ioksikarbonyyl iamino- 3 - tert -20 butoksi-5-tiofeenikarboksylaatin (1,64 g, 4,62 mmol) liuokseen vedettömässä THFrssa (50 ml) lisättiin PPh3:a (240 mg, 0,923 mmol), dimedonia (1,3 g, 9,23 mmol) ja Pd(PPh3)4-katalysaattoria (300 mg, 0,277 mmol). 30 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 25 f lash-kromatograf iällä silikageelillä käyttäen eluointiin • ♦ ‘ · •m ·' petrolieetteri/eetteriseosta (80:20), jolloin saatiin ot- *·* * sikon yhdiste (975 mg, 98 %) .
NMR (DMSO-dg) : delta 1,24 (s, 9H) ; 1,45 (s, 9H) ; 6,0 (s, :.:*ί 2H) ; 7,08 (s, 1H) .
.* 30 (2S, 4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(3- .· j ·. ter t -butoksi - 5 - ter t - butyyl ioksikarbonyyli - 2 -1 ienyy- • · · likarbamoyyli) pyrrolidin-4 -yylitioasetaatti (2S, 4S) -1- (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli) -4-ase-
I I
• ’· tyylitio-2-karboksipyrrolidiini (1,5 g, 4 mmol) liuotet- * * * 35 tiin vedettömään dikloorimetaaniin (15 ml) ja liuokseen 38 1 0 4 0 7 5 lisättiin tionyylikloridia (1,5 ml, 20 mmol) ja katalyyttinen määrä DMF:a (20 ml) . Seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin haihdutettiin ja jäännöksenä saatua öljyä kuivattiin vakuumissa 2 tuntia, öljy liuotet-5 tiin dikloorimetaaniin (15 ml) ja liuos lisättiin 0 °C:ssa tert-butyyli-2-amino-3-tert-butoksi-5-tenoaatin (1,1 g, 4 mmol) liuokseen dikloorimetaanin (15 ml) ja di-isopro-pyylietyyliamiinin (0,85 ml, 4,9 mmol) seoksessa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja 10 jäännös puhdistettin flash-kromatografiällä silikageelillä käyttäen eluointiin petrolieetteri/eetteriseosta (20:80), jolloin saatiin otsikon yhdiste (2,17 g, 85 %) .
NMR (CDC13) : delta 1,56 (s, 9H) ; 1,58 (s, 9H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,74 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1H) ; 4,01 (m, 15 1H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,63 (m, 1H) , 5,3 (m, 2H) ; 7,39 (s, 1H); 7,52 (m, 2H); 8,22 (m, 2H).
(2S,4S)-1-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(3-hydroks i- 5-karboksi-2 -tienyylikarbamoyyli) pyrroli-din-4-yylitioli 20 (2S,4S)-1- (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-(3- t ert-butoksi - 5 -1 er t-but yyl ioksikarbonyyl i - 2 -1 ienyyl ikar- « M ( bamoyyli)pyrrolidin-4-yylitioasetaatti (1 g, 1,6 mmol) liuotettiin dikloorimetaanin (2 ml) ja vedettömän etanolin ' '·' (5 ml) seokseen ja liuokseen lisättiin metyleeniamiinia · 25 (4,24 M) etanolissa (1,15 ml, 4,83 mmol). Reaktionkulkua Γ 1.1 seurattiin tlcrllä. 1,5 tunnin kuluttua seos haihdutet- M» V 1 tiin, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml) ja liuosta käsiteltiin huoneenlämpötilassa TFA:lla (5 ml) 1,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin 30 eetterissä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,1 g, 100 %) .
I · I
NMR (DMSO-d6) : delta 1,8 (m, 1H) ; 2,7 (m, 1H) ; 3,4 (m, 1H) ; '>;· 4,00 (m, 2H) ; 4,62 (m, 1H) ; 5,00 - 5,26 (m, 2H) ; 7,16 (m, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,65 (m, 1H) ; 7,94 (m, 1H) ; 8,23 (m, 35 1H) .
• · 39 1 0 4 0 7 5
Allyyli- (1R, 5R, 6S, 8R/2'S,4/S) -2- (1- (4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli) -2- (3-hydroksi-5-karboksi-2-tie-nyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydrok-sietyyli) -1-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatti 5 Allyyli-(1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyy- 1i-2 -di fenyyli fosforyylioks ikarbapeneemi-3 -karboksylaat in (800 mg, 1,6 mmol) liuosta DMFrssä (8 ml) käsiteltiin argonkehässä huoneenlämpötilassa (2S,4S)-1-(4-nitrobent-syylioksikarbonyyli)-2-(3-hydroksi-5-karboksi-2-tienyyli-10 karbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitiolilla (752 mg, 1,6 mmol), di-isopropyylietyyliamiinilla (0,853, 4,8 mmol), tributyy-lifosfiinilla (200 μΐ, 0,8 mmol) ja vedellä 15 ml, 0,8 mmol) 12 tunnin ajan. Seos puhdistettiin sitten kromato-grafoimalla HP20SS-kolonnissa eluoimalla asetonitriili/ve-15 sigradientilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (286 mg, 25 %) .
NMR (DMS0-d6 + AcOD-d4) : delta 1,1 - 1,3 (m, 6H) ; 1,85 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,5 - 3,7 (m, 1H); 3,7 - 4,3 (m, 4H); 4,5 - 4,8 (m, 3H); 4,9 - 5,5 20 (m, 4H); 5,9 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,66 (m, 1H) ; 7,96 (m, 1H) , 8,73 (m, 1H) .
"V (lR,5R,6S/8R,2'S,4,S)-2-(l - (4-nitrobentsyylioksi- i karbonyyli) -2- (3-hydroksi-5-karboksi-2-tienyylikar-
• < I
/ ‘ bamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyy- I i "··’ ’ 25 li)-1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo 1 • i «
Allyyli-(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobentsyy- • · Φ V ·' lioksikarbonyyli) -2- (3-hydroksi-5-karboksi-2-tienyylikar- bamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-me- :Ti tyylikarbapeneemi-3-karboksylaatin (240 mg, 0,335 mmol) 3 0 liuokseen DMF: ssa (4 ml) lisättiin argonkehässä Pd(PPH3)4-katalysaattoria (30 mg, 0,026 mmol) ja Meldrumin happoa • · · * · · (48 mg, 0,335 mol). Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin, jäännös liuotettiin : veteen, pH säädettiin NaHC03:lla 7,5:een, ja liuos puhdis- 35 tettiin C18 (Nucleosil) kromatografiällä eluoimalla vesi/ 40 104075 CH3CN-gradientilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (92 mg, 39 %) .
NMR (DMSO-d6 + AcOD-d4) : delta 1,15 (m, 6H) ; 1,85 (m, 1H) ; 2,5 (m, 1H) (DMSO: ssa) ; 2,77 (m, 1H) ; 3,19 (dd, 1H) ; 5 3,25 - 3,5 (m, 1H) ; 3,8- 4,2 (m, 3H) ; 4,6 (m, 1H) ; 4,7 (m, 1H) ; 5,0 - 5,3 (m, 2H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,46 (m, 1H) ; 7,67 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,24 (m, 1H).
• « « • t < « < « | · • · · • · • · • · · • · · • · * • · · • · .· • · <.
• I 4 • · * · t « *·♦ • · · • · · » · »

Claims (9)

4i 104075
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-kartioksi t ienyylikarbamoyylipyrrolidin-4-yylit iokarbapeneemi-5 3-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaa va on 10 (I. \_NH CO 2 H 15 jossa R1 on 1-hydroksietyyli; R2 on C^-alkyyli; ja tienyylirenkaassa on mahdollisesti lisäksi yksi tai kaksi substituenttia, joka on C1.4-alkyyli tai hydroksi 20 tai tienyylirenkaan viereisiin hiiliatomeihin liittynyt j:::: tetrametyleeniryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- vän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että · i t suojaryhmä/suojaryhmät poistetaan yhdisteestä, jon-: .·, ka kaava on • I f 25 • · · • · • · H R2 R10 __. :T: jo e'—""f ,.'—"^*12 • co2r1x • · · ^ • · · ·«· < * • t : " jossa R2 on edellä määritelty, R10 on vety tai aminon suoja- • a · ·...' 35 ryhmä, R13 on edellä määritelty ryhmä R1 tai 1-(suojattu 104075 42 hydroksi) etyyli, R11 on vety tai karboksin suojaryhmä, R12 on vety tai aminon suojaryhmä, R18 on karboksi tai suojattu karboksiryhmä, jossa tienyylirenkaan valinnaiset substituent it ovat edellä määriteltyjä ja ovat mahdollisesti 5 suojattuja ja jossa on läsnä vähintään yksi suojaryhmä, ja sen jälkeen tarvittaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on OH H CH3 H QJ-\_nh co2h
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on J f p: (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karboksi-4-tienyylikarbamo- '· yyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyyli- karbapeneemi-3-karboksyylihappo.
< : 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • 4 f • « I · 25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on • · (1R, 5S, 6S, 8R, 2 'S,4 ’S) -2- (2- (2-karboksi-3-tienyylikarbamo- • · · • yyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyyli-karbapeneemi-3-karboksyy1ihappo. • · t
*·' * 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • n · 30 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (1R, 5S , 6S, 8R, 2 ' S, 4 ' S) - 2 - (2 - (4 - karboksi-2 -tienyylikarbamo-.···, yyli)pyrrolidin-4-yylitio) -6- (1-hydroksietyyli) -1-metyyli- 1 i - • · · karbapeneemi-3 -karboksyylihappo.
" 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, * I i 35 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 104075 43 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2 - (4,5,6,7)-tetra-hydrobentso[b]tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihap-po.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-metyyli-2-tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karboksi-5-tienyylikarbamoyyli) pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyyli-karbapeneemi-3-karboksyylihappo.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(5-karboksi-3-hydroksi-2-tienyylikarbamoyyli)pyrrolidin-4-yylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-1-metyylikarbapeneemi-3-karboksyylihappo. « • ' > 1 • · • · · • V • · • » | • · t « · · * · · * · · « · · • · f • · · • · · • t · • · · • · · • 1 I » · • · · • · · • 1 · • · « • « • · « 1 » • I • 1 • f · 44 1 0 4 0 7 5
FI935245A 1992-03-26 1993-11-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksitienyylikarbamoyylipyrrolidin-4-yylitiokarbapeneemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi FI104075B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92400836 1992-03-26
EP92400836 1992-03-26
EP92402763 1992-10-09
EP92402763 1992-10-09
GB9300603 1993-03-24
PCT/GB1993/000603 WO1993019070A1 (en) 1992-03-26 1993-03-24 Carbapenem derivatives as antibiotics and intermediates thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI935245A FI935245A (fi) 1993-11-25
FI935245A0 FI935245A0 (fi) 1993-11-25
FI104075B1 FI104075B1 (fi) 1999-11-15
FI104075B true FI104075B (fi) 1999-11-15

Family

ID=26132349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935245A FI104075B (fi) 1992-03-26 1993-11-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksitienyylikarbamoyylipyrrolidin-4-yylitiokarbapeneemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5519015A (fi)
EP (1) EP0586663B1 (fi)
JP (1) JP3313366B2 (fi)
KR (1) KR100283196B1 (fi)
CN (1) CN1036713C (fi)
AP (1) AP9300561A0 (fi)
AT (1) ATE185140T1 (fi)
AU (1) AU662972B2 (fi)
CA (1) CA2108356C (fi)
CZ (1) CZ254193A3 (fi)
DE (1) DE69326588T2 (fi)
DK (1) DK0586663T3 (fi)
ES (1) ES2136124T3 (fi)
FI (1) FI104075B (fi)
GB (1) GB9304156D0 (fi)
GR (1) GR3031340T3 (fi)
HU (1) HUT65713A (fi)
IL (1) IL105135A (fi)
MW (1) MW11393A1 (fi)
NO (1) NO303938B1 (fi)
NZ (1) NZ249947A (fi)
SK (1) SK132193A3 (fi)
WO (1) WO1993019070A1 (fi)
ZW (1) ZW3493A1 (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2106330A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Patrice J. Siret Antibiotic compounds
WO1994029313A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-22 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited NOVEL β-LACTAM COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0923545A1 (en) 1996-08-17 1999-06-23 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
JPH1077285A (ja) 1996-09-04 1998-03-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
CN101367812B (zh) * 2007-06-28 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物
CN101372490B (zh) * 2007-08-15 2011-02-09 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物
BRPI0905681A2 (pt) * 2008-01-08 2015-07-07 Purdue Pharma Lp "análogos da prolina como ligantes para receptores de canabinóide"
CN101613352B (zh) * 2008-06-25 2013-03-27 山东轩竹医药科技有限公司 含有甲酰胺杂环基巯基吡咯烷的培南衍生物
IT201800009385A1 (it) 2018-10-11 2020-04-11 Isagro Spa Derivati caffeinici ad attività nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso
IT201900001339A1 (it) 2019-01-30 2020-07-30 Isagro Spa Derivati teofillinici ad attività nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso
CN113666907A (zh) * 2021-08-25 2021-11-19 都创(上海)医药开发有限公司 一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0017992A1 (en) * 1979-04-19 1980-10-29 Merck & Co. Inc. 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
EP0243686B1 (en) * 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5194624A (en) * 1988-05-23 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
CA2036941A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-24 Isao Kawamoto Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
GB9107341D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
RU2093514C1 (ru) * 1991-06-04 1997-10-20 Санкио Компани Лимитед Производные 1-метилкарбапенема и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
FI104075B1 (fi) 1999-11-15
IL105135A0 (en) 1993-07-08
CA2108356A1 (en) 1993-09-27
ZW3493A1 (en) 1994-03-02
FI935245A (fi) 1993-11-25
GR3031340T3 (en) 1999-12-31
HU9303304D0 (en) 1994-03-28
NZ249947A (en) 1996-02-27
HUT65713A (en) 1994-07-28
EP0586663A1 (en) 1994-03-16
MW11393A1 (en) 1994-06-08
ATE185140T1 (de) 1999-10-15
CN1036713C (zh) 1997-12-17
CA2108356C (en) 2004-01-20
SK132193A3 (en) 1994-11-09
CZ254193A3 (en) 1994-04-13
AU3763693A (en) 1993-10-21
IL105135A (en) 2000-01-31
GB9304156D0 (en) 1993-04-21
DK0586663T3 (da) 2000-04-10
JPH06508372A (ja) 1994-09-22
CN1077957A (zh) 1993-11-03
AU662972B2 (en) 1995-09-21
AP9300561A0 (en) 1995-02-26
DE69326588D1 (de) 1999-11-04
KR100283196B1 (ko) 2001-03-02
JP3313366B2 (ja) 2002-08-12
ES2136124T3 (es) 1999-11-16
FI935245A0 (fi) 1993-11-25
NO934264L (no) 1993-11-25
WO1993019070A1 (en) 1993-09-30
US5519015A (en) 1996-05-21
NO934264D0 (no) 1993-11-25
DE69326588T2 (de) 2000-01-20
EP0586663B1 (en) 1999-09-29
NO303938B1 (no) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7041836B2 (en) Antibiotic compounds
FI104075B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksitienyylikarbamoyylipyrrolidin-4-yylitiokarbapeneemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
EP0508682B1 (en) Antibiotic carbapenem derivatives
US5441949A (en) Carbapenem antibiotic compounds
EP0562855B1 (en) Carbapenem compounds as antibiotics
EP0581501B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
US5444057A (en) Carbapenem-antibiotic compounds
EP0590885B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
EP0592167B1 (en) Antibiotic pyrrolidinylthiopenem derivatives
EP0581502B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
US5527793A (en) Antibiotic carbapenem compounds
US5527791A (en) Carbapenem antibiotic compounds
HRP931189A2 (en) Antibiotic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired