CZ254193A3 - Antibiotic compounds - Google Patents
Antibiotic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ254193A3 CZ254193A3 CZ932541A CZ254193A CZ254193A3 CZ 254193 A3 CZ254193 A3 CZ 254193A3 CZ 932541 A CZ932541 A CZ 932541A CZ 254193 A CZ254193 A CZ 254193A CZ 254193 A3 CZ254193 A3 CZ 254193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- hydroxyethyl
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 152
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title 1
- -1 nitro, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 137
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- JCDVSWJWUDLVTR-UHFFFAOYSA-N SC(=O)CC1CCNC1 Chemical compound SC(=O)CC1CCNC1 JCDVSWJWUDLVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical group C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZHKHACZQDMGGI-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-thiophenecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CS1 SZHKHACZQDMGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNEPVPOHGXLUIR-UHFFFAOYSA-N 6317-37-9 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 UNEPVPOHGXLUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGOUQDVWSOUPD-UHFFFAOYSA-N 4-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CSC(C(O)=O)=C1 CQGOUQDVWSOUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDRZMDDHPPVQJU-UHFFFAOYSA-N 5-o-tert-butyl 2-o-ethyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]thiophene-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=1OC(C)(C)C NDRZMDDHPPVQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ILYCZKOBLRJJSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=CSC=1N ILYCZKOBLRJJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- BOUIDEPAKOISBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-carbonazidoyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]thiophene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(OC(C)(C)C)=C(C(=O)N=[N+]=[N-])S1 BOUIDEPAKOISBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 2
- MYFIPSUFYFSAPD-STQMWFEESA-N (2s,4s)-4-acetylsulfanyl-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](SC(=O)C)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MYFIPSUFYFSAPD-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VANVCHUEALPLAG-AHXFUIDQSA-N 1-hydroxyethyl (5S)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OC(C)OC(=O)C1=CC([C@H]2N1C(C2)=O)C VANVCHUEALPLAG-AHXFUIDQSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINYSMPNXLIASO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(OC(C)(C)C)=C(C(O)=O)S1 QINYSMPNXLIASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYDHNCAKIMYMQX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophene-2-carboxylic acid thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)O.[N+](=O)([O-])C=1C=C(SC1)C(=O)O SYDHNCAKIMYMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVYDKBDWBOMSA-UHFFFAOYSA-N 5-butoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S1)C(=O)O FAVYDKBDWBOMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFMYZBOYLGYGB-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(C(O)=O)=CC=1O OUFMYZBOYLGYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJUNWUOAKEIKG-UHFFFAOYSA-N 5-nitrothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC([N+]([O-])=O)=C1 VNJUNWUOAKEIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000421809 Brisaster fragilis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100117236 Drosophila melanogaster speck gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFBNYIKOIVOKO-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CC1OC(C)(C)C)C(=O)OCCCC Chemical compound NC=1SC(=CC1OC(C)(C)C)C(=O)OCCCC OUFBNYIKOIVOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M potassium;hexanoate Chemical compound [K+].CCCCCC([O-])=O BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká karbapenemu a zejména pak sloučenin obsahujících thienylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou. Vynález se dále týká jejich přípravy, meziproduktů pro jejich přípravu, jejích použití jako léčiv a farmaceutických přípravků, které je obsahují. Sloučeniny podle vynálezu jsou antibiotika a mohou- být použity k léčení jakékoliv nemoci, která se obvykle léčí antibiotiky, například k léčení bakteriální infekce u savců včetně člověka.
Karbapenemy byly poprvé tředí v roce 1974, přičemž by trum antibakteriální aktivity izolovány z fermentačního prošlo zjištěno, že mají široké spek . Od té doby byly provedeny rozsáhlé studie nových karbapenemových derivátů a byly publikovány stovky patentů a vědeckých článků.
První a dosud jediný komerčně uplatněný karbapenem je imipenem (N-formimidoylthienamycin). Tato sloučenina má široké spektrum antibakteriální aktivity.
Podstata_vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny se širokým spektrem antibakteriální aktivity, a to jak proti grampozitivním tak gramnegativním, aerobním a anaerobním bakteriím. Mají dobrou stabilitu vůči beta-laktamázám. Kromě toho některé sloučeniny podle vynálezu mají příznivé vlastnosti pokud se týká farmakokinetiky.
Zde uvedené karbapenemové deriváty jsou pojmenovány v souladu s obecně přijatou semisystematickou nomenklaturou:
Předmětem vynálezu je tedy sloučenina obecného vzorce I
představuje 1-hydroxyethýlovou skupinu, 1-fluorethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, , ,
R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a thienylový kruh je popřípadě dále substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny ,zahrnující halogen, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonovou kyselinu, skupinu alkylS(O)n- ,
- 3 ve které alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a n je celé číslo o hodnotě 0 až 2, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 a- —- torny uhlíku, alkanoylíií-alkyDaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atorny uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tetramethylenovou skupinou připojenou k sousedním atomum uhlíku na thienylovém kruhu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolysovatelný ester.
Výraz alkyl zahrnuje všechny struktury s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje n-butylovou skupinu a 2-methylpropylovou skupinu.
je s výhodou 1-hydroxy ethy lová skupina.
R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy 5 uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, 1-methylethylová skupina a n-butylová skupina.
R je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina. Zejména je R methylová skupina.
o
R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, 1-methylethylová skupina a n-butylová skupina.
R je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina. Zejména je R^ atom vodíku.
...r
- 4 Vhodné substituenty pro thienylový kruh jsou například jako halogen:
jako alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku:
jako alkoxyskupině s 1 až 4 atomy uhlíku:
atom fluoru, chloru, bromu a jodu methylová, ethylová, propylová, 1-methylethylová, butylová a 2-methylpropylová skupina methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina a 2-methylpropoxyskupina j ako alkylkarbarnoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části:
methylk.arhamo.ylo-vá-,—et-hy-l-k-a-rba moylová a propylkarbamoylová skupina j ako di-alkylkarbarnoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části:
jako alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku:
jako di-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku:
jako skupina alkylS(O) n s 1 až 4 atomy uhlíku:
dimethylkarbamoylová a diethylkarbamoylová skupina met hylamino skup ina, e t hylaminoskupina a propylaminoskupina dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a methylethylaminoskupina methylthioskupina, methy1sulfinylová skupina a methylsulfonylová skupina jako alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku:
jako alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části:
acetamicoskupina a propionamidoskupina - .
methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová a propoxykarbonylová skupina jako alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové i alkyiové části:
jako N-alkansulfonamidoskupiha s 1 až 4 atomy uhlíku:
Když thienylový kruh je pádné substituenty s výhodou atom halogenu, kyanoskupinu, torny uhlíku, nitroskupinu, vou skupinu, lovou skupinu, tetrámethylénovou
N-methylacctamidoskupina a K-ethylacetamidoskupina
N-methansulfonamidoskupina a N-ethansulfonamidoskupina.
popřípadě substituován, jsou pří zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 akarboxylovou skupinu, hydroxyloalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoyaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu a skupinu.
Nejvýhodnéjší je, když thienylový kruh není dále substituován nebo je dále substituován jednou hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo tetramethylenovou skupinou.
Vynález zahrnuje všechny epimerní, diastereoižomerní a tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je absolutní stereochemie v poloze 5, jak znázorněno v obecném vzorci I. Když je vazba znázorněna ve tvaru klínu, znamená to, že v případě trojrozměrného znázornění by vazba vystupovala dopředu z papíru, a když je vazba znázorněna šrsfováním, znamená to, že v případě trojrozměrného znázornění by vazba zapadala zpět do papíru. Sloučeniny obecného vzorce X mají řadu jiných stereocenter, a sice: ve skupině R^ (když R^ je 1-hydroxyethylová nebo 1-fluorethylová skupina); v poloze 6; v poloze 1 (když R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) a v poloze 2 a4*v pyrrolidinovém kruhu:
(II)
Výhodné sloučeniny jsou takové, ve kterých jsou protony beta-Iaktamu vzájemně v konfiguraci trans. Když R1 ,j 1-hydroxyethylová nebo 1-fluorethylová skupina, je výhodné, aby 8-substituent měl konfiguraci R. Výhodnou skupinou sloučenin jsou tedy sloučeniny obecného vzorce III:
» i
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery hydrolyzovatelné in vivo, kde R , RJ a případné substituenty na thienylovém kruhu mají shora uvedený význam.
Když R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, je výhodné, aby sloučenina byla ve formě konfigurace IR.
Výhodné sloučeniny jsou takové, ve kterých má pyrrolidinový kruh následující absolutní stereochemii v poloze 2' a 4 :
. RI
CON
-COOH
- Vhodnou skupinou sloučenin ny obecného vzorce IV:
podle vynálezu jsou sloučeniOfí
(IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery hydrolyzovatelné in vivo, kde iP a případné substituenty na thienylovém kruhu mají význam definovaný shora u obecného vzorce I.
Podle jiného význaku vynálezu vhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a případné substituenty na thienylovém kruhu mají význam definovaný shora u obecného vzorce I.
Podle dalšího význaku vynálezu vhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém je thienylový kruh popřípadě dále substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru,zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, fluor, chlor, hrom, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, me- 8 thoxyskupinu, ethoxyskupinu a propoxyskupinu.nebo tetramethylenovou skupinou připojenou k sousedním atomům uhlíku na thienylovém kruhu a RJ má význam definovaný shora u obecného vzorce I.
Speciální skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a thienylový kruh je popřípadě dále substituován jedním substituent em zvoleným ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chlor, brom, nitroskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a tetramethylenovou skupinu.
' ' Výhodnou skupinu'sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R^ představuje atom vodíku a thienylový kruh je popřípadě dále substituován jedním substituent em zvoleným ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, hydroxyskupinu, chlor, tetramethylenovou skupinu a karboxylovou skupinu.
Výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R^ představuje atom vodíku a thienylový kruh bu<5 není dále substituován nebo je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu a tetramethylenovou skupinu.
Konkrétními sloučeninami podle vynálezu jsou například následující sloučeniny obecného vzorce IV:
(IR,55,65,38,2 's,4 *5)-2-(2-(2-karboxy-4-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyi)-i-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina;
(1Η,5S,63,SR,2 * S , 4 * S)-2-(2-(2-karboxy-3 -1hi enyIkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -6-(1-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina; - — „ ..
(lR,5S,6S,SR,2*S,4*S)-2-(2-( 4-karboxy-2-thienyIkarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio)-6-( 1-hydroxyethyl) -1-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina;
(IR,52,6S,SR,2's,4's)-2-( 2-( 3-karboxy-2-( 4,5,6,7) -tetrahydrobenzo [b ]-thi eny Ikarb amoyl) pyrrolidin-4-ylthio) -6- (1-hydroxy ethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina; , (IR, 5 2, 6 S, 8R, 2 * S, 4 ' S)-2 - (2 - (3-karb oxy-4 -me t hyl -2 -t hi eny Ikarb a moyl)pyrrolidin-4-ylthio) -6-( 1-hydroxyethyl) -1-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina;
(IR,5S,6S,8R,2 *S,4 *S) -2-(2-(2-karboxy-5-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -6-( 1-hydroxyethyl) -l-methylkarbapenem-3karboxylová kyselina;
(IR,52,6S,8R,2'S,4 *5) -2-(2-(5-karboxy-3-hydroxy-2-thienylkarbamoyl )pyrrolidin-4-yl thio) -6-( 1-hydroxyethyl) -1 -methy lkarbapenem-3-karboxylová kyselina
a. jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo hydrolyzovatelné estery.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou například adiční soli s kyselinami jako hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát s soli vytvořené s kyselinou fosforečnou a s kyselinou sírovou. Podle jiného význaku jsou vhodnými solemi ba zické soli jako sůl alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, sůl kovu alkalické zeminy, například vápníku nebo hořčíku, sůl organického aminu, například triethylaminu, morfolinu, H-methylpiperidinu, H-ethylpiperidinu, prokainu, dibenzylaminu, lT,h-dibenzylethylaminu , nebo aminokyselin, na příklad lysinu.
Aby se předešlo pochybnostem, je třeba uvést, že mohou být jeden, dva k a r b o xy1o vých , tři nebo čtyři solitvorné kationy podle počtu funkcí a podle valence uvedených kationů.
Výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli sodné a draselné. Avšak pro usnadnění izolace soli během její přípravy, je možno dát přednost solím, které jsou méně rozpustné ve zvoleném rozpouštědle, aí jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné nebo ne.
Estery hydrolýzovatelné in vivo jsou takové farmaceuticky přijatelné estery, které hydrolyzují v lidském těle sa vzniku základní hydroxysloučeniny nebo karboxyslcučeniny. Ty to estery mohou být identifikovány podáním pokusnému zvířeti např. intravenózně sloučeniny, která je testována, a následným vyšetřením tělesných tekutin pokusného zvířete. Vhodné in vivo hydrolyžovatelný ester vytvářející skupiny s hydroxylovou skupinou zahrnují acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, alkoxykarhóňylovou'skupinu s ~l~až“Tj·-atomy uhl’íku v alkoxylové části, například ethoxykarbonylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu. Vhodné in vivo hydrolýzovatelné estery s karboxylovou skupinou zahrnují alkoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxymethylester, alkanoyloxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, například pivaloyloxymethylester, cykloalkoxykarbonyloxyalkylester s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylester, l,3-dioxolen-2-onylmethylestery, například 5-methyl-1,3 -dioxolen-2-onylmethýlester, ftalidylestery a alkoxvkarbonyloxyethylestery, například 1-methoxykarbonyloxyethylester, a mohou být vytvořeny na kterékoliv karboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.
Aby se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyžovatelný ester použil pro léčení savců včetně člověka, zejména pro léčení infekce, zpracuje se normálně v souladu se standardní farmaceutickou praxí na farmaceutický přípravek.
Proto podle jiného význaku je předmětem vynálezu farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou súl nebo in vivo ..hydrolyzovatelný ester a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být aplikovány standardním způsobem pro onemocnění, které má být léčeno, například orální, rektální nebo parenterální aplikací. Pro tyto účely se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovat osobě známými způsoby do formy například tablet, tobolek, vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, emulzí, dispergovat elných prášků, čípků a sterilních injekčních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány jako suchým práškem naplněné ampulky, které mohou obsahovat sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve formě suché směsi. Například kyselá sloučenina podle vynálezu může být smíšena za sucha s. uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu. Lyofilizované přípravky sloučenin podle vynálezu samotných nebo ve směsi se standardními excipienty přicházejí též v úvahu. Standardní excipienty zahrnují prostředky vytvářející strukturu, kryoprotektory a modifikátory pK, jako například mannitol, sorbitol, laktosu, glukosu, chlorid sodný, dextran, sacharosu, maltosu, želatinu, hovězí sérum albumin, glycin, mannosu, ribosu, polyvinylpyrrolidin (PVP), deriváty celulosy, glutamin, inositol, glutamát draselný, erythritol, serin a jiné aminokyseliny a pufry, např. dinatrium-hydrogenfosforečnan a citrát draselný.
Kromě sloučenin podle vynálezu mohou farmaceutické přípravky podle vynálezu též obsahovat nebo mohou být aplikovány společně s jedním nebo více známými léčivy zvolenými z jiných klinicky použitelných antibakteriálních prostředků (například jiných beta-laktamů nebo aminoglykosidů), inhibitorů beta-laktamáz (například klavulanová kyselina), ledvinných tubulárních blokátorů (např. probenecid) a inhibitorů metabolizujících enzymů (například inhibitorů dehydropeptidáz, například Z-2-acylamino-3-substituovaných propenoátů jako je cilastatin) a N-acylovaných aminokyselin jako je betamipron (viz též EP-A-178911). .....
Vyhovující farmaceutický přípravek podle vynálezu je takový, který je vhodný pro orální aplikaci ve formě jednotlivých dávek, například tableta nebo tobolka, která obsahuje 100 mg až 1 g sloučeniny podle vynálezu.
Výhodný farmaceutický přípravek podle vynálezu je takový, který je vhodný pro intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární aplikaci, například sterilní injěkční přípra-vek—obsahuj řcí~l-va~ž~50~%^b~jD slouČeniny podle vynále zu.
Konkrétní příklady přípravků podle vynálezu, která jsou vytvořeny jako 1% roztok ve vodě, lyofilizovány a ke kterým může být přidán 0,9% vodný roztok chloridu sodného k docílení potřebné koncentrace, s výhodou 1 mg až 10 mg/ml, jsou následující:
Přípravek 1
Sloučenina z příkladu 1 50 mg
Přípravek 2
Sloučenina z příkladu 1 50 mg
Glycin 31 mg
Další konkrétní příklady farmaceutických přípravků podle vynálezu jsou obdobné shora uvedeným s tím rozdílem, Že sloučenina ž příkladu 1 je nahrazena kteroukoliv sloučeninou z příkladů 2 až 7.
- 13 Farmaceutické přípravky podle vynálezu se budou normálně podávat člověku v boji proti infekcím způsobeným bakteriemi stejným obecným způsobem, jaký je používán. pro imiper.em, s potřebnou odchylkou v hladinách dávkování pro farmakokinetiku sloučeniny podle vynálezu vzhledem kě klinickému použití imipenemu. Každý pacient tak dostane denní intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární dávku 0,05 až 5 g, s výhodou 0,1 až 2,5 g, sloučeniny podle vynálezu, přičemž se přípravek bude. podávat 1 až 4 krát denně, s výhodou 1 nebo 2 krát denně. Intravenózní, subkutánní a intramuskulární dávka se může aplikovat jednorázově. Intravenózní dávka se však může aplikovat kontinuální infuzí během určité doby. Nebo dostane každý pacient denní orální dávku, která je přibližně ekvivalentní denní parenterální dávce. Vhodná denní orální dávka je 0,05 až 5 g sloučeniny podle vynálezu, přičemž se přípravek podává 1 sž 4 krát denně.
Fodle dalšího význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich in vivo hydrolýzovatelných esterů, který spočívá v tom, že se sejmou chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém je thienylový kruh po případě dále substituován oproti obecnému vzorci I:
ve kterém 810
R^ má shora uvedený význam, je skupina nebo skupina chránící aminoskupinu, je skupina R1, chráněná hydroxymethýlova skupina nebo l-(chráněná hydroxy)ethylová skupina,
- 14 R11
R12
R13 a ve je atom vodíku nebo skupina chránící karboxylovou skupinu, je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, je karboxylová skupina nebo chráněná karboxylová skupina kterýkoliv případný substituent na thienylovém kruhu je popřípadě chráněn a ve kterém je přítomna nejméně jedna chránící skupina, načež se popřípadě (i) vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl, (ii) esterifikuje za vzniku in vivo hydrolýzovatelného esteru._____________________________.... ...... ...........- — -—.........-.....-
Chrániči skupiny mohou být obecně zvoleny z libovolných skupin popsaných v literatuře nebo známých odborníkům jako vhodné pro chránění příslušné skupiny a mohou být zavedeny obvyklými metodami.
Chrániči skupiny mohou být sejmuty libovolnou vhodnou metodou popsanou v literatuře nebo známou odborníkům jako vhodnoupro sejmutí příslušné chránící skupiny, přičemž se taková metoda zvolí tak, aby bylo dosaženo sejmutí chránící skupiny s minimálním narušením jinde v molekule umístěných skupin.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou nové a představují další předmět vynálezu.
Dále jsou uvedeny konkrétní příklady chránících skupin, ve kterých výraz nižší” znamená, že příslušná skupina má s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Tyto příklady nejsou samozřejmě vyčerpávající. Pokud jsou uvedeny konkrétní příklady metod
- 15 pro sejmutí chránících skupin, nejsou tyto obdobně vyčerpávající. Do rozsahu vynálezu samozřejmě spadá použití chráničích skupin a mětoďjéjich sejmutí, které ne jsou konkrétně jmeno.vány.
Skupinou chránící karboxylovou skupinu může být zbytek alifatického nebo aralifatického alkoholu vytvářejícího es ter nebo silanolu vytvářejícího ester, přičemž uvedený alkohol 'nebo silanol obsahuje s výhodou 1 až ,20 atomů uhlíku.
Příklady skupin chránících karboxylovou skupinu zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, např. isopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu; nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, např. methoxymethýlovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, isobutoxymethýlovou skupinu; nižší alifatický acyloxy nižší alkylové skupiny, např. acetoxymethylovou skupinu, propionyloxymethýlovou skupinu, butyryloxymethýlovou skupinu, pivaloyl oxymethylovou skupinu; nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkylové skupiny, např. 1-methoxykarbonyloxyethylovou skupinu, 1-ethoxykarbonyloxyethylovou skupinu; aryl nižší alkylové skupiny, např. p-methoxybenzylovou skupinu, o-nitrobenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu a ftalidylovou skupinu; tri(nižší alkyl)silylové skupiny,'např. trimethylsilylovou skupinu a terč.butyldimethylsilylovou skupinu; tri(nižší alkyl)silyl nižší alkylové skupiny, např. trimethylsilylethylovou skupinu; diaryl(nižší alkyl)silylové skupiny, např. terc.butyldifenylsilylovou skupinu a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, např. allylovou skupinu a vinylethylovou skupinu.
Metodou zvláště vhodnou pro sejmutí skupin chranxcxch karboxylovou skupinu je například hydrolýza katalyzovana kyselinou, bází, kovem nebe enzymaticky, pro skupiny jako p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu je to hydrogenace a pro skupiny jako o-nitrcbenzyloxykarbonylcvou skupinu je to fotolýza.
karbonylové skupiny, např. terc.butoxykarbonylovou skupinu; nižší alkenyloxykarbonylové skupiny, např. allyloxykarbonylóvcu skupinu; aryl nižší alkoxykarbonylové skupiny, např. benzoyloxykarbonylovou skupinu, p-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, o-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu; tri nižší alkylsilylové skupiny, např. trimethylsilylovcu skupinu, terc.butyldimethylsilylovou skupinu; diarylCnižší alkyl)silylové skupiny, např. terc.butyldifenylsilylovou skupinu, a aryl nižší alkylové skupiny, např. benzylovou skupinu.
Příklady skupin chránících.—amino’skupiňU zahrnují íóřmy-lovou— s-kupi-nuv-ficrsů^ylove-skupiny, rapř. benzylovou skupinu a substituovanou benzylovou skupinu, např. p-methoxybenzylo— vou skupinu, nitrobenzylovou skupinu a 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, a trifenylmethýlovou skupinu; di-p-anisylmethýlovou skupinu a íurylmethýlovou skupinu; nižší alkoxykarbonylové skupiny, např. terč.-butoxykarbonylovou skupinu; nižší alkenyloxykarbonylové skupiny, např. allyloxykarbonylovou skupinu; aryl nižší alkoxykarbonylové skupiny, např. benzyloxykarbonylovou skupinu, P “*íuS thoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, o-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, trialkylsilylové skupiny, např. trimethylsilylovou skupinu a terc.butyldimethylsilylovou skupinu; diarylCnižší alkyl)silylové skupiny, např. terč.butyldifenylsilylovou skupinu; alkylidenové skupiny, např. methylidenovou skupinu; benzylidenové skupiny a substituované benzylidenové skupiny.
- 17 je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupinaje to hydrogenace a pro skupiny jako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina je to fotolýza.Výhodnými chránícími skupinami pro karboxylovou skupinu a pro hyároxylovou skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I jsou allylová skupina a p-nitrobenzylová skupina. Výhodnou metodou pro sejmutí allylové skupiny je katalýza palladiem za použití'tetrakis(trifenylfosfin)palladia a Meldrumovy kyselí-, ny v DMF nebo ve směsi dipolárního aprotického rozpouštědla a tetrahydrofuranu, jako například ve směsi dimethylsulf oxidu a tetrahydrofuranu nebo 1,3-dimethyl-2-oxo-tetrahydropyrimidinu a tetrahydrofuranu, nebo ve směsi alkoholu a tetrahydrofuranu, jako například ve směsi isopropanolu a tetrahydrofuranu nebo ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu, s výhodou při teplotě místnosti. Místo Meldrumovy kyseliny může být též použit methylanilin v dichlormethanu. Tyto podmínky umožňují izolaci produktu vysrážením sodné soli po přídavku sodné soli jako například 2-ethylhexanoátu sodného.
7··’
Výhodnou metodou pro sejmutí p-nitrobenzylové skupiny je hydrogenace s použitím palladiového katalyzátoru.
Podle jiného význaku.vynálezu mohou být sloučeniny obecných vzorců I a V připraveny tím,
a) že se nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců VI a VII:
(VI)
ve kterých rj2 tjlO pH dT2 d13 d18 . , j ' *
R , κ , K , R , R a R mají snora uvedený vyznám, případné substituenty na thienylovém kruhu mají shora uvede ný význam a
L je odstupující skupina, nebo
b) se cyklizuje sloučenina obecného vzorce VIII
ve kterém
R^, R10 R11, R12, a &18 maj£ shora uvedený význam, případné substituenty na thienylovém kruhu mají shora uvedený význam a
R , R a R jsou nezávisle násobě zvoleny ze souboru tvořeného alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a diarylaminoskupinami nebo kterékoliv dva ze substituentu R14 až R1^ představují o-fenylendioxyskupinu nebo jeden ze substituentů R14 až R16 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, allylová skupina, benzylová skupina nebo fenylová skupina a ostatní dva významy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru tvořeného alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou a fenylovou skupinou, přičemž kterákoliv fenylová skupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a přičemž kterákoliv z funkčních skupin je popřípadě chráněna, načež se popřípadě (i) sejmou chránící skupiny, (ii) vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl, (iii) esterifikuje za vzniku in vivo hydrolyžovatelné ho esteru.
fe.
Ve sloučenině obecnéhovzorce VI je L s výhodou reaktivní ester hydroxylové skupiny, jako je sulfonát, například alkansulfonyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluorraethansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, toluensulfonyloxy., ester fosforečné kyseliny, například ester diarylfosforečné kyseliny, jako ester difenylfosforečné kyseliny, nebo je 1 halogenid, například chlorid. L může být též sulfoxid, například -SOCE=CK-EHCQCH^, který může být snadno vytěsněn. S výhodou je L ester difenylfosforečné kyseliny (-OP(O)(0Ph)2) · ιέ
Sloučeniny obecného vzorce VI a jejich příprava jsou dobře známy z literatury o karbopenemech, viz například EP-A-126587, EP-A-16O3S1, EP-A-243686 a EP-A-343493.
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce VI a obecného vzorce VII se provádí v zásadě za přítomnosti báze, jako organického aminu, například di-isopropylethylaminu, nebo anorganické báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhlicitanu draselného. Reakce se provádí účelně při teplotě v rozmezí -25 °C až teplota místnosti, s výhodou při teplotě kolem 4 °C. Reakce se provádí obvykle v organickém rozpouštědle, jako v acetonitrilu nebo dimethylformamidu. Obecně se reakce provádí podobným způsobem, jaký je popsán v literatuře pro podobné reakce.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou nové sloučeniny a jsou předmětem dalšího význaku vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce VTI se mohou připravit sejmutím chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzoroe IX:
(IX)
-v-e—k-t-e-rém---10 12 18
R , R a R mají shora uvedený význam, případné substituenty na thienylovém kruhu mají shora uvedený význam a ^17 je chránící skupina, například alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo benzoylová skupina, s výhodou acetylová skupina nebo terč. butoxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce VTI standardními metodami pro sejmutí chránících skupin. Například acetylová skupiny se mohou odstranit zásaditou hydrolýzou ve vodném alkanolu, alkenolu, například allylalkoholu, nebo tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzoroe IX jsou nové sloučeniny a jsou předmětem dalšího význaku vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce IX se mohou připravit reakcí aktivovaného derivátu sloučeniny obecného vzorce X, který muže být vytvořen in šitu, se sloučeninou obecného vzorce XI:
R17S
COOH (X)
Κι
HN
JT n
R' (Π)
Ί Ο Ί 2 17 18 ve kterém R , R , R a R mají shora uvedený význam a případné substituenty na thienylovém kruhu mají shora uvedený význam.
Aktivované deriváty sloučeniny obecného vzorce X zahrnují halogenidy kyseliny, anhydridy kyseliny a 'aktivované* estery jako lK-benzo[l,2,3]triazol-l-ylester, pentafluorfenylester a 2,4,5-trichlorfenylester nebo benzimidazol-2-ylester thiokarboxylové kyseliny odpovídající obecnému vzorci X.
Reakce sloučenin obecných vzorců X a XI se provádí standardními metodami, například za přítomnosti sulfonylchloridu při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecných vzorců X a XI se připravují standardními metodami známými zkušenému chemikovi, jako metodami podle dále uvedených příkladů, metodami popsanými v EP-A-126587 nebo metodami s nimi analogickými nebo jim podobnými.
Ve sloučeninách obecného vzorce VIII jsou R^^r-^ a pló účelně nezávisle na sobě zvoleny z alkoxyskupin s 1 az 6 atomy uhlíku, jako z methoxyskupiny, ethoxyskupiny, isopropoxy — skupiny, n-propoxyskupiny nebo n-butoxyskupiny; z aryloxy22 skupin, jako z popřípadě substituované fenoxyskupiny; z di-O^alky lamino skupin, jako z dimethylaminoskupiny nebo diethylaminoskupiny; z diarylaminoskupin, jako z difenylaminoskupiny nebo kterékoliv ze dvou symbolů R1^ až R^ představují o-fenylendioxyskupinu. S výhodou má každý ze symbolů R^' až R^ stejný význam a znamená alkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskucmu, isopropoxyskupinu nebo n-butoxyskupinu nebo znamená fenoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se cyklizují za obvyklých o sobe známých podmínek za vzniku sloučenin obecného vzorce V, Typické podmínky jsou zahřívání v organickém rozpouštědle v podstatě inertním, jako. v toluenu,- -.......xylenu nebo ethylacetátu přiteplotáchv—rozmezí 60 až — 150 °C. Obvykle se reakce provádí v atmosféře dusíku a za přítomnosti látky zachycující radikály, například hydrochinonu.
Sloučeniny obecného vzorce Vlil se mohou tvořit a cyklizovat in sítu. Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou účelně připravovat reakcí sloučenin obecných vzorců XII a XIII:
?r14r15r16 (kzzz)
- 23 Ο 7 ΓΊ ζΖ 7 Q ve kterých R , R±u až R a R mají shora uvedený význam a případné substituenty na thienylovým kruhu mají shora uvedený význam. Sloučenina obecného vzorce XIII je účelně fosfit nebo funkční ekvivalent_této sloučeniny.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XII a XIII se provádí s výhodou v organickém rozpouštědle, jako v toluenu, xylenu, ethylacetátu, chloroformu, dichlormethanu, acetonitrilu .nebo dimethylformamidu. Obvykle se reakce provádí při zvýšené teplotě, například v rozmezí 60 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou připravit řadou o sobě známých metod. Například se sloučeniny obecného vzorce XII mohou připravit acylací sloučeniny obecného vzorce 'XIV:
? TO 1 ? τ 3 18 ve kterém R , R , R , R J a R mají shora uvedený význam a případné substituenty na thienylovém kruhu mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XV:
Cl-CO-CGOR““ (XV) ve kterém R má shora uvedeny význam.
Sloučeniny obecného vzorce XIV se mohou připravit reakcí sloučenin obecnvch vzorců XVI a VEI:
COOK (Σ7Ι)
13 ve kterém R a R J mají shora uvedený význam. Sloučeniny o· beoného vzorce XVI jsou známé sloučeniny a mohou se nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce Vil za použití ob· vyklých acylačních metod.
Sloučeniny obecných vzorců VII, XII a XIV jsou nové sloučeniny a jako takové tvoří další předmět vynálezu.
Následující biologické zkušební metody, údaje a pří klady slouží k ilustraci vynálezu.
Antibakteriální aktivita
Farmaceuticky přijatelné karbapenemové sloučeniny jsou užitečné antibakteriální prostředky s širokým spektrem akti vity in vitro vůči standardním laboratorním mikroorganismům a to jak gramnegativním tak grampozitivním, které se používají ke zjišťování aktivity vůči patogenním bakteriím. Ant i bakteriální spektrum a účinnost určité sloučeniny se může stanovit standardním zkušebním systémem. Karbapenemy podle vynálezu se vyznačují zejména dobrou stabilitou vůči beta-laktamázám a zvláště dobrým poločasem vylučování u savců. Celkově představují sloučeniny podle vynálezu významné zdokonalení oproti imipenemu.
ho*.
Antibakteriální vlastnosti sloučenin podle vynalezu nobýt demonstrovány in vivo obvyklými testy.
karbapenemových sloučeninách obecně bylo zjištěno, že jsou'relativně netoxické vůči teplokrevným zvířatům., a. toto. . obecné zjištění platí pro sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu byly aplikovány myším ve vyšších dávkách, než jaké jsou potřebné k dosažení ochrany proti bakteriálním infekcím, a nebyly pozorovány žádné zjevné toxické symptomy nebo vedlejší účinky, které by bylo možno přičíst aplikovaným sloučeninám. .......
Následujících, výsledků bylo dosaženo pro určité sloučeni ny podle vynálezu při standardním testovacím systému in vitro za použití diagnostického testu na senzitivitu. Antibakteriál ní aktivita je popsána jako minimální koncentrace pro inhibici (MIC) stanovená technikou ředění agaru s velikostí inokula 104 CPU/terčík.
| MIC (jíxg/ml) | |
| Organismus | Příklad 1 |
| S.aureus Oxford | 0,125 |
| E.ccli DCC | 0, cos |
| P.morganii I + 001 | 0,008 |
| Enterobacter cloacae ?S9- | 0,008 |
| B.fragilis AMP S | 0,125 |
- 26 V následujících příkladech, které charakterizují rozsah vynálezu:
(a) Spektra NMR byla stanovena při 200 .KHz nebo 400 MHz, pokud není uvedeno jinak.
(b) Allyloxyskupina znamená propen-l-yloxyskupinu -OCHgCHsGHg.
(c) THP znamená tetrahydrofuran.
(d) LMP znamená dimethylformamid.
(e) DMSO znamená dimethylsulfoxid.
(f) Odpařování rozpouštědel bylo prováděno za sníženého tlaku.
(g) HPLC znamená vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
(h) Teploty jsou ve stupních Celsia.
(i) TPA znamená trifluoroctovou kyselinu a (j) tle znamená chromátografii na tenké vrstvě. — ............. ' ?£Íki&^2_E£2ÍĚÉĚ2í_T£2álezu
Příklad 1 (IR,5S,6S,8R,2 *S,4 *S)-2-(2-(2-Karboxy-4-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina (dikaliová sůl)
Roztok diisopropylethylaminové soli 4-nitrobenzyl-(IR,53, 6S ,8R, 2 *S, 4 *S) -2-( l-( 4-nitro’oenzyloxykarbonyl) -2-( 2-karboxy-4-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylátu (ekvivalentní 250 mg volné kyseliny, 0,31 mSI) v 10 ml vody a hydrogenuhličitanu draselném (65 mg, 0,629 mM) se hydrogenoval za atmosferického tlaku v přítomnosti 200 mg 10% palladia na uhlí. Po reakci následovala analytická HPLC. Ke konci reakce se katalyzátor odfiltroval a zbývající roztok se vyčistil preparativní HPLC (Nucleosil C-18, 10 juLí, průměr 2,4 cm, délka 25 cm). Za použití vody jako elučního činidla se frakce obsahující požado- 27 vanou sloučeninu odpařily a lyofilizovaly sa vzniku v nadpisu uvedené sloučeniny (65 mg, 37 %).
NMR (EMSO-dá+ AcOD-d^): C 1,15 (2d, 2Ή) ; 1,75 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,62 <m, 1Ξ-); 3,2 (dd, 1K); 3,-3-3,5 (m ,. 2.H).3 , 6.5.....
(m, 1H); 3,55-4,05 (m, 2H); 4,15 (dd, 1H); 7,72 (s, 1H);
7,73 (s, 1H)
Výchozí materiál byl připraven následovně:
4-Nitro-2-thiofenkarooxylová kyselina 2-Thiofenkarboxylová kyselina (6,4 g, 50 πώί) se suspendovala v 15 ml acetanhydridu a během 1 hodiny za současného míchání, přičemž se teplota reakčni směsi udržovala pod 30 C, se pomalu přidalo 16 ml dýmavé kyseliny dusičné v 25 ml ledové kyseliny octové. Reakčni směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Produkt se vyčistil tím, že se podrobil chromatografii (470 ml) na pryskyřici HP20SS za použití směsi methanolu a vody s 1 % kyseliny octové v poměru 0 :100 až 50; 50 jako elučního činidla. Čistá v nadpisu uvedená sloučenina se získala (1,3 g) společně se směsí 4- a 5-nitrothiofen-2-karboxylové kyseliny (4,4 g).
NMR (CEClj): cí 8,35 (d, 1H); 8,5 (d, 1H)
4-Amino-2-thiofenkarboxylová kyselina
4-Nitro-2-thiofenkarboxylová kyselina (1 g, 5,7 mmol) se přidala za současného míchání k roztoku SnC^· 2Η£θ (3,25 g, 14,4 mmol) v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchala 6 hodin při teplotě místnosti a vyčistila se chromatografick;.'· na pryskyřici H?20SS.za použití vody jako elučního činidla, čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina (0,59 g, 71 £).
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d^): J 7,6 (s, 2Ή) (25.45) —1—(4-Nitrohenzylkarhonyl)-2-(2-karboxy-4-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát (2S,4S)-4-Acetylthio-2-karhoxy-l-(4-nitrobenzyloxykarhonyl)pyrrolidin (1,5 g, 4,08 mmol) se rozpustil při teplotě místnosti v 10 ml thionylchloridu. Směs se míchala 4 hodiny při teplotě místnosti. Ťhionylchlorid se odpařil, zbývající olej se vyjmul do 10 ml směsi dichlormethanu s toluenem v poměru 1:1a rozpouštědlo se odpařilo. Zbylý olej se sušil ve vakuu 1 hodinu a rozpustil se v 25 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidal při 0 °C ke směsi 4-amino-2-thiofenkarhoxylové kyseliny (0,58 g, 4,08 mmol), trimethylsilylchloridu (1 ml, 8,2 mmol) a diisopropylethylaminu (3 ml, 17,25 mmol) ....
v 40 mí dichlormethanu. Reakční směs se_mío.hala—po—dobu—1-2hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestilovalo a odparek se rozpustil v DMP a podrobil se chromatografii na pryskyřici HP20SS, přičemž jako eluční činidlo se použila směs acetonitrilu, vody a kyseliny octové v poměru 40 : 60 .
: 1, načež následovalo odpaření a lyofilizace za vzniku v nadpisu uvedené sloučeniny (0,84 g, 42 %).
(DMS0-dg+ AcOD-d^): / 1,92 (m, 1H); 2,32 (s, 3H) ; 2,76 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,9-4,2 (m, 2H); 4,42 (m, 1H); 5,0-5,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,96 (d, 1H); 8,22 (d, 1H) (25.45) —1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-karboxy-4-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol (2S,4S)—1—(4-Nitrobenzyloxykarbcnyl) -2-(.2-karboxy-4-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát (0,475 g,
0,963 mmol) se rozpustil v 20 ml směsi dioxanu s vodou v poměru 1:1a nechal se reagovat s IM vodným roztokem NaOH (2,5 ml, 2,4 mmol). Reakce byla sledována vysokotlakou kapali novou chromátografií. Po uplynutí 1 hodiny se při 0 °C pH upravilo na hodnotu 3 pomocí 6ií vodného roztoku kyseliny chlo rovodíkové. Pak se reakční směs odpařila a sušila ve vakuu 1 hodinu.' .....................
4-Nitrobensyl-( IR, 5P,oS ,SR,2 *S,4 *S) -2-(l-( 4-nitrobenzyloxykarbonyl) -2-( 2-karboxy-4-thienylkarbamoyI)pyrrolidin-4-ylthio) -6-( 1 -hydroxyethyl) -1 -me thylkarbapenem-3-karboxylát (diisopropylethylaminová súl) Roztok 4-nitrobenzyHIR,5P,6S,8R)-6-(l-hydroxyethyl)-1-methyl-2-dif enylfosf oryloxykarbapenem-3-karboxylátu (0,575 g 0,568 mmol) v 5 ml DKP se přidal k roztoku (2S,4S)-l-(4-nit/ robenzyloxykarbonyl) -2-( 2-karboxy-4-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiolu v 5 ml DLE*. K reakční směsi, která se míchala 14 hodin při 4 °C, se přidal diisopropylethylamin (0,505 ml,
2,5 mmol), tri-n-butylfosfin (0,24 ml, 0,568 mmol) a voda (20-jul, 0,563 mmol). Produkt se vyčistil chromátografií na pryskyřici HP20SS (100 ml) za použití směsi acetonitrilu a -«zody v poměru 30 : 70 jako elučního činidla. Po odpaření s lyofilizací se získala v nadpisu uvedená sloučenina (0,375 g, 49 %).
NLíR (DMSO-dg-i- AcOD-d^) : š 1,15 (t, 15H); 1,25 (2d, 6H);
1,55 (m, 1H) ; 2,81 (m, 1H); 3,15 (q, 2H); 3,3 (m, 1K);
3,42 (m, 1H); 3,5-3,7 (m, 3H); 3,5-4,2 (m, 3H); 4,2-4,35 (m, 1H); 4,35-4,55 (m, 1H); 5,15-5,45 (m,4H); 7,35-3,05 (m, SH); 8,15 (s, 1H); 8,13 (s, 1H)
Příklad 2 (η d “ τ < c op o k X Λ 9 j u , O u > ·- Λ ř 4 pyrrolidin-4-yl
S,4 *S) -2-( 2-(2-Karboxy-3-.thienylkarbamoyl) thio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3-karboxylová kyše (dikaliová sůl)
- 30 Roztok diisopropylaminové soli allyt(lR,5S,6S,8R,2,S, *S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxyksrbonyl)-2-(2-karboxy-3-thienylksrbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3-karboxylátu (ekvivalentní 0,49 g volné kyseliny, 0,7 mmol) v 25 ml THF se nechal reagovat s trifenylfosfinem (20 mg, 0,076 mmol), hexanoátem draselným (0,46 M roztok v ethylacetátu, 3,2 ml, 1,47 mmol)? hexanovou kyselinou (0,235 ml, 1,47 mmol) a 75 mg tetrakis(fenylfosfin)palladia po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se pak přidalo 25 ml ethylacetátu a sraženina se odfiltrovala, načež se promyla ethylacetátem a vysušila se (0,45 g, 87 %). Tento surový produkt se rozpustil v 10 ml vody a hydrogenoval se za atmosferického tlaku nad 0,35 g 10% palladia na uhlí. Po sejmutí chránící skupiny následovala analytická HPLC. Ke konci reakce, obvykle za 0,5.až 1 hodinu, se. katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil a 'zyčistil preparativní chromatografií (Nucleosil C-18) za použití vody jako elučního činidla. Po odpaření a lyofilizaci požadovaných frakcí se získala v nadpisu uvedená sloučenina (0,13 g, 38 %)
BR (DMS0-dg+ AcOD-d4): £ 1,15 (2d, 6H); 1,75 (m, 1H); 2,5-2,7 (m, 2H)j 3,18 (dd, 1H); 3,2-3,65 (m, 3H); 3,9-4,05 (m, 2H); 4,15 (dd,lH)j 7,55 (d, 1H); 7,93 (d, 1H) (2S,4S)—1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-karboxy-3-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát
V nadpisu uvedená sloučenina byla připravena z 3-aitro-2-thiofenkarboxylové kyseliny za použití podobné metody jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že nebyla zapotřebí silylace. Aminokyselina se rozpustila v dichlormethanu s diisopropylethylaminem.
NMR (DKS0-dg+ Ac0D-d4, TPA-d): J 2,15 (m, 1K); 2,27 (s, 3H); 2,85 (m, 1H); 3,4 (m, 1K); 3,85-4,3 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H);
- 31 5,22 (d, 2H)i 7,5 (d, 23); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1K) ;
8,05 (d, 23)
Allyl·/IR,5S,6S,SR,2_'S, 4's)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-( 2-karboxy-3-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3-karboxylát (diisopropylethylaminová sůl)
Shora uvedená sloučenina byla připravena z (2S,4S)-1-(4-r.itrobenzylkarbonyl) -2-( 2-karboxy-3-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiolu a ally3r{lR,5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-2-difenylfosforyloxykarbapenem-3-karboxylátu za použití podobné metody jako v příkladu 1.
MÍR (DKSO-dg+ AcOD-d^): 1,15 (s, 15H); 1,3 (2d, 6H); 2,05 (m, 13); 2,88 (m, 13); 3,15 (q, 23); 3,25 (dd, 1H); 3,32-3,53 (m, 2E); 3,62 (qi, 23); 3,9-4,05 (m, 2H); 4,05-4,3(m, 23)} 4,4-4,65 (m, 3H); 5,0-5,4 (m, 4H); 5,85 (m, 1H); 7,45 (d, 1H) ; 7,64 (d, 13); 7,7 (d, 13); 7,85-3,02 (m, 2H)} 8,25 ,(d, 13)
Příklad 3 (IR, 5S,6S,8R,2's, 4 '3)-2-( 2-( 4-karboxy-2-thienylkarbamoyl)pyr rolidin-4-yl thio) -6-( 1 -hydroxye thyl) -1 -me t hylkarbap enem-3-karboxylová kyselina (dikaliová sůl)
Shora uvedená sloučenina byla připravena z diisopropylethylaminové soli allylíIR,53,6S,SR,2*S, 4 S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl) -2-( 4-allyloxykarbonyl-2-thienylkarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio) -4-( 1-hydroxyethyl) -1 -methylkarbapenem-3-karboxylátu použitím podobné metody jako v příkladu 2.
MÍR (DKSO-dg+ AcCD-d4): íf 1,16 (2xd, (m, 13); 2,65 (m, 1H); 3,2 (dd, 13);
2,55
3,60.
63); 1,67 (m, 1H);
3,39-3,43 (m, 23);
- 32 (m, 1H); 3,93-3,97 (m, 2H) ·, 4,15 (dd, IE); 7,15 (s, IE); 7,67 (s, 1H)
Allyl-2-nitro-4-thiofenkarboxylát
2-Nitro-4-thiofenkarboxylová kyselina (2,5 g, 14.45 mmol) se suspendovala v 25 ml DLL? za přítomnosti uhličitanu draselného (4 g, 28,9 mmol) při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidal allylbromid (5 ml, 57,8 mmol). a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zředila vodou a extrahovala se ethylacetátem. Po odpaření se odparek vyčistil chromatografií na silikagelu za použití směsi ethyl acetátu a petroletheru v poměru 10 : 30 jako eluantu, čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina (2,45 g, 77 %).
'MÍR (CDC1?) ; ď 4,78 (m, IE) 5,45 (d, IhTT6,0 (m, 1H)T
Li,^(^,ilH);5-,-2-5--(-m-,l-H-)-í8,25 (d, 1H); 8,75 (d, 1H) ,
Ally1-2-amino-4-thiofenkarboxylát
Allyl-2-nitro-4-thioíenkarboxylát se suspendoval při 0 °C v 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K suspen zi se přidal SnClg.PHgO (7,44 g, 32,36 mmol) a po míchání po dobu 4 hodin při teplotě místnosti se upravilo pH na hodnotu 10 pomocí NaOE. Po extrakci s ethylacetátem a vyčištění pomocí ultrarychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 25 : 75 jako eluč ního činidla se získala v nadpisu uvedená sloučenina (1,15 g 55 %).
NMR (CDC13): 3,75 (m, 2K); 4,65 (m, IE); 4,72 (m, IE) ;
5,2 (m, IE); 5,35 (d, 1H); 6 (m, 1H); 6,57 (d, IE); 7,35 (d, 1H)
- 33 (23,43)-1-( 4-Hitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-£llyloxykarbonyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát (diisopropylsfhylaninová sůl)____. _ ....._ ........____
.....Shora uvedená - slouč enina byla připravena· z- allyl-2-amino-4-thiofenkarboxylátu za použití podobné metody jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že allyl-2-amiho-4-thiofenkar’ooxylát byl rozpuštěn v dichlormethanu s diisopropylethylaminero, jak popsáno v příkladu 2.
SER (DMSO-dg) : cf 1,9 (ro, IH); 2,35 (s, 3H); 2,75 (m, IH);
3,25 (ro, IH); 3,35-4,25 (m, 2H); 4,5 (m, IH); 4,65-4,85 (ro, 2H); 5,05-5,5 (m, 4H); 6,0 (ro, IH)j 6.9-8,4 (m, 6H)
Allyl-(IR,5S,6S,8R,2 *S, 4*S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl) -2 - (4-al ly 1 o xykarb ony1 -2 -1 hi enyIkarb amoy 1) pyrr o 1idin-4-y1thio) -6-( 1-hydroxyethyl) -1-met h.ylkarbapenem-3-karboxylát
Shora uvedená sloučenina byla připravena z (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-( 4-&llyloxykarbonyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetátu za použití podobné metody, jaká byla použita v příkladu 2.
SIR (DMSO-dg+ AcOD-d4): o 1,15 (2d, 6H) j 1,9 (ro, IH) j 2,8 (m, IH); 3,25 (dd, IH), 3,35 (m, IH); 3,55 (ro, IH); 3,94,05 (m, 2H); 4,2 (m, IH); 4,4-4,75 (ro, 5H); 5,0-5,4 (m, 6H); 5,8-6,1 (m, IH) ; 7,4-8,3 (ro, 6H)
Příklad 4 (IR,5S,oS,8R,2 S, 4 S)-2-(2-(3-Harboxy-2-(4,5,6,7)'-tetrahyd robenzo [b jthienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -6-(l-hydroxyezhyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina (dikalio vá sůl)
Shora uvedená sloučenina byla připravena z diisonropyl
- 34 ethyláminové soli allyl-(lR,5S,6S,8R,2 *S,4 *S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbónyl)-2-( 3-karboxy-2-( 4,5,6,7) -tetrahydrobenzo[b]thiénylkařbamoyl)pyrrolidin-4-yltiiio)-6-(1-hydroxyethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylátu za použití podobné metody, jaká je popsána v příkladu 2.
NMR (DMS0-dg+ AcOD-d4): A 1,15 (2d, 6H); 1,60-1,85 (m, 4H);
2,4-2,85 (m, 6Ή); 3,18 (dd, 1H); 3,3-3,65 (m, 3H); 3,88-4,1 (m, 2H)j 4,15 (dd, 1H) (2S,4S)—1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-2-(4,5,6,7)-tetrahydrobenzo[b]thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát
Shora uvedená sloučenina byla.připravena z -2-amino—3-.....— ^karhoxy^-,5-,-6-,V—tef-rah-yd-ro-benz-o-[-h-]-fhi-of-enu— za— použití-pocťoc^ né metody, jaká byla popsána v příkladu 2 .
BMR (LMSO-dg+ AcOD-d4)í ó 1,62-1,82 (m, 4H); 2,15 (m, 1H);
2,5-2,9 (m, 5H); 3,45 (m, 1H); 3,95-4,25 (m, 2H); 4,6 (dd, 1H); 5,37 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,05 (d, 2H)
AllyXIR,5S,6S,8R,2*S, 4 *S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-2-(4,5,6,7)-tetrahydrobenzo[b]thienyIkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3-karboxylát (diisopropylefhylaminová sůl)
Shora uvedená sloučenina byla připravena z allyXlR,5R, 6S,8R)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-2-difenylfosforyloxykarbapenem-3-karboxylátu a (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbohyl)-2-(3-karboxy-2-(4,5,6,7)-tetrahydrobenzo[b]thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiolu za použití podobné metody, jaká byla popsána v příkladu 1.
NKR (DMSO-dg+ ACOD-d4): S 1,15 (2d, 6H); 1,7 (s, 4H) ; 2,05 (m, 1H); 2,65 (s, 4H); 3,25 (dd, 1H) ; 3,3-4,75 (m, 10H);
- 35 4,9-5,45 (ra, 4H); 5,75 (ra, 1H); 7,1-8,35 (ra, 4H)
Příklad 5 (IR, 5S, 6S,SR, 2 's, 4 's) -2-( 2-( 3-Karboxy-4 methyl ^2-thieny.1-.....
karb amo yl) pyrro 1 i d in-4 -y 1t hi o) -6 - (1 -hydroxyet hy 1) -1 -me t hy 1 karbapenera-3-karboxylová kyselina (dikaliová sůl)
Shora uvedená sloučenina byla připravena z diisopropylethylaminové soli allyl(ÍR,53,6S,oR,2 S,4 S)-2-(1-( 4-nitrobenzyloxykarbonyl)-(2-( 3-karboxy-4-methyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyl) -1-methylkarbapenemkarboxylátu za použití podobné metody, jaká byla popsána v příkladu 2.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): 1,15 (2d, 6H); 1,7 (ra, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,52 (m, IR); 2,67 (ra, 1H); 3,18 (dd, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 3,95 (ra, 1H); 4,02 (ra, 1H); 4,15 (dd, 1H);
6,55 (s, 1H) (2S,4S)—1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-sthoxykarbonyl-4-methyl-2-thienylkarbg.raoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát
Shora uvedená sloučenina byla připravena z ethyl-2-amino-4-methyl-3-thiofenkarboxylátu za použití podobné metody, jaká byla popsána v příkladu 2 s tím rozdílem, že ethyl-2-amino-4-methyl-3-thiofenkarboxylát byl rozpuštěn v dichlormethanu za přítomnosti diisopropylethylaminu.
NMR (ODCl3):ď 1,35 (ra, 3H); 2,2 (ra, 1H); 2,35 (2s, 6H);
2,82 (ra, IR); 3,52 (m, 1H); 4,0 (ra, 1H); 4,12-4,4 (m, 3H); 4,4-4,7 (m, IR); 4,9-5,5 (ra, 2H); 6,42 (s, IR); 7,2-8,3 (ra, 4H)
- 36 (2S,4S)-l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-4-aethyl2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol (2S,4S)—1—(4-Hitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-ethoxykarbonyl-4-methyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát (0,86 g, 1,6 mmol) v 10 ml dioxanu a 5‘ffil vody sě nechal reagovat s IM Na OH (5 ml, 4,8 mmol) po dobu 3 hodin při 60 °C. Reakční směs se zneutralizovala při 0 °C s 6M HCl na pH 6. Bílá sraženina, která se vytvořilaj se odfiltrovala, prómyla se vodou a vysušila ve vakuu.
Allyl-(1R,5S,6S,8R,2*S,4*S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-( 3-karboxy-4-methyl‘-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-yl*thio)-6-(1-hydroxyethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylát (di isopropylethylaminová sůl... ------ -------- ·
Shora uvedená sloučenina byla připravena z allyl-(lR,5R 6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-difenylfo sforyloxykarba penem-3-karboxylátu a (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-4-methyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiolu za použití podobné metody, jaká byla popsána v příkla du 1.
NMR (DMSO-dg+ AcOD-d4): cf 1,15 (a, 6H); 2,05 (a, 1H); 2,15 (a, 3H); 2,9 (m, 1H); 3,12 (dd, 1H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,9-4,15 (a, 2Ξ); 4,42 (m, 2H); 4,6 (m, 3H); 5,0-5,4 (a, 4H);
5,6-6,0 (m, 1H)j 6,62 (m, 1H); 7,2-8,3 (a, 4H)
Příklad 6 (lR,5S,6S,8R,2-S,4zS)-2-(2-(2-Karboxy-5-thisnylkarbamoyl)pyr rolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina (dikaliová sůl)
K roztoku 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2*S,4*S)-2-(l37 ff
-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-allyloxykarbonyl-5-thienylkarbemoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -6-(l-hydroxyethyl)-1•-mothylkarbapenem-3-karcoxylátu , (1 g, 1,2 mmol) ve smě si 5 ml methylenchloridu a 5 ml ethylacetátu se přidal trifenylfosfin (32 mg, 0,12 mmol),' tetrakišCtrifenylfosfin)palladium (43 mg, 0,04 mmol) a 0,411 roztok 2-ethylhexanoátu draselného v ethylacetátu (3,5 ml, 1,38 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, zředila se ethylacetátem a sraženina se odfiltrovala, promyla se etherem a vysušila ve vakuu. Surová kyselina se rozpustila v 30 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (132 mg, 1,32 mmol) a smísila se s 0,5 g 10% palladia na uhlí. Směs se míchala pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltroval, organická fáze se odstranila, vodná fáze se částečně odpařila a vyčistila chromatografií s obrácenými fázemi (Nucleosil 10ji, 3,5 x 20 cm) s použitím vody jako elučního činidla, čímž se po lyofilizači získala v nadpisu uvedená sloučenina (183 mg, 27 %).
NMR (DMSO-dg, AcOD-d4): £ 1,15 (d, 3H); 1,17 (d, 3H)j 1,75 (m, lH)j 2,63 (m, 1H); 2,76 (m, 1H); 3,20 (dd, 1Ξ); 3,34-3,43 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 3,94-4,02 (m, 2H); 4,15 (dd,
1H); 6,87 (d, 1Ξ); 7,49 (d, 1H)
MS (PAS + ve): 482 (M+H)+; 520 (M+K)+
Výchozí materiály byly připraveny následovně:
5-Nitro-2-thiofenkarboxylová kyselina
Shora uvedená sloučenina se získala z 2-thiofen-karboxylové kyseliny současně s 4-nitro-2-thiofenkarboxylovou kyselinou, jak popsáno dříve v příkladu 1.
BIR (CDC1,): 7,65 (d, 1H); 7,88 (d, 1H)
- 38 Allyl-5-nitro-2-thiofenkarboxylát
K roztoku 5-nitro-2-thiofenkarboxyl°vé kyseliny (20 g, 0,11 mmol) v 140 ml DMF se přidal postupně allylbrcmid (40 ml, 0,46 mmol) a triethylamin (64 ml, 0,46 mmol) za součas-
při teplotě místnosti a pak se zředila ethylacetát θ n · Vy fc v o * řená sraženina se odfiltrovala, filtrát se promyl vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil se nad síranem hořečnatým a odpařil. Odparek se vyčistil chromatografií na silikagelu za použití směsi CK2C^ a petroletheru v poměru 3 : 7 jako elučního činidla, čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílého produktu (8,8 g, 38 %).
7,71 (d, 1H); 7,88 (d, 1H)
Allyl-5-amino-2-thiofenkarboxylát
K roztoku allyl-5-nitro-2-thiofenkarboxylátu (3,2 g, mmol) v 35 ml koncentrovaného chlorovodíku se za současného chlazení přidal SnClg.í^O (10,1 g, 45 mmol). Směs se míchala po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti, zředila se ethylacetát em a její pH se upravilo na hodnotu 10 pomocí 5N NaOH. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila se nad síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se vyčistil chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 7 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získala v nadpisu uvedená sloučenina ve formě žlutého oleje (1,54 g, 72 %).
- 39 (2S,4S) -l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-allyloxykarbonyl-5-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát
K roztoku (2S,4S)-4-acetylthio-2-karboxy-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (3,79 g, 10, 3 'mmol) v- 12 ml· CH2CI-3 se přidal thionylchlorid (3>75 ml, 51,5 mmol) a 0,055 ml DE?. Směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti, načeš se odpařila a zbylý olej se vyjmul do směsi Cř^Cl^.a toluenu a znovu se odpařil. Odparek se vysušil ve vakuu a rozpustil se v 25 ml tomuto roztoku chlazenému na 0 °C se přidal N-diisopropylethylamin (2,05 ml, 11,3 mmol) a roztok allyl-5-amino-2-thiofenkarboxylátu (1,9 g, 10,3 mmol). Po 15 minutách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpařilo a odparek se vyjmul do směsi vody a ethylacetátu. Organická vrstva se vysušila nad síranem hořečnatým a odpařila se do sucha. Odparek se vyčistil chromatografií na silikagelu za použití směsi CH2CI2 a etheru v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získala se tak v nadpisu uvedená sloučenina ve formě žluté pěny (4,68 g, 85 %).
JHR (DMSO-dg+ AcOD-d4): d* 2,33 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 4,00-4,15 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 4,77 (d, 2H);
5,02-5,42 (m, 4H)j 6,00 (m, 1H) 5 6,77 (m, 1H); 7,45 (m, 1H)5
7,60-7,68 (m, 2H); 7,95 (m, 1H)j 8,23 (m, 1H) (2S, 42>Ί-( 4-Nitrobenzyloxykarbonyl) -2-(2-allyloxykarbonyl-5-t hi enyIkarbamoy1)pyrroli din-4-ylt hi o 1
K roztoku (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-allyloxykarbonyl-5-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetátu (1,06 g, 2 mmol) v 2 ml dichlormethanu se při 0 °C přidaly 4 ml ethanolu a pak 5ΙΓ roztok methylaminu v ethanolu (0,3 ml, 4 mmol). Reakčni směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a okyselila se na pH 4 pomocí 6U kyseliny chlorovodíkové. K roztoku se přidal ethylacetát, organická vrstva se promyla vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušila se nad síranem hořečnatým a odpařila. Tímto způsobem se získala v nadpisu uvedená sloučenina ve formě žluté pěny (0,96 g, 97 %).
4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2 *S,4 *S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxy karbonyl-2-(2-allyloxykarbonyl-5-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -4-(l-hydroxyethyl) -l-methyl.karbapenem-3-karboxylát _K roztoku 4^nii.ro-b-e-n-z-v-l--(-l-R-^5-S-v6-S-r8R~)^6^('l^Svdroxvet~Hvr)
-l-methyl-2-difenylfosforyloxykarbapenem-3-karboxylátu (940 mg, 1,9 mmol) v 10 ml acetonitrilu se postupně přidal N-diisopropylethylamin (0,33 ml, 1,9 mmol)-,a (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-allylozykarbonyl-5-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol (1 g, 1,9 mmol) v tri-n-butylfosfinu (0,095 ml, 0,38 mmol) a vodě (0,03 ml). Reakční směs se udržovala při 4 °C přes noc, pak se odpařila do sucha a odparek se vyčistil chromatografií na silikagelu za použití směsi CHgClg a CH^CN v poměru 7:3 jako elučniho činidla. Tímto způsobem se získala v nadpisu uvedená sloučenina ve formě žluté pěny (1,03 g, 72 %).
NMR (DMS0-dg-Ac03g-Ac0D-d4): 8 1,17 (d, 3H); 1,19 (d, 3S);
Příklad 7 (IR, 55,6 S,SR,2 S, 4 5) -2-( 5-KaTboxy-3-hydroxy-?+thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -6-( l-hydroxyethyl)-l-methylkarb ap enem-3-karboxy1ová kyselina
Roztok (IR,5S,6S,8R,2*S, 4*S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl) -2-( 5-karboxy-3-hydroxy-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -o-( 1-hydroxyethyl) -1-methylkarbapenem-3-karboxylátu sodného (92 mg, 0,13 mmol) v 5 ml vody a hydrogenuhličitanu. sodném (pH upraveno na 7,5) se hydrogenoval za atmosférického tlaku v přítomnosti 45 mg 10>S Pd/C. Po reakci následovala analytická HPLC, která trvala přibližně 45 minut. Katalyzátor se odfiltroval a vodný roztok se odpařil a vyčistil pomocí preparativní HPLC (Hucleosil C-18) s použitím vody jako elučního činidla. Lyofilizací odpovídajících frakcí se získala v nadpisu uvedená sloučenina (30 mg, 42 %).
HDíR (DMSO-d6+ AcOD-d^ : Ji ,15 (m,6H)j 1,7 (m, 1H); 2,65 (m, 2H); 3,2 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,95 <dq, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,15 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H)
Výchozí materiál byl připraven následovně:
terc.Butyl-3-terc.butoxy-2-ethyloxykarbonyl-5-thiofenkarboxylát
Roztok ethyl-3-hydroxy-5-karboxy-2-thiofenkarboxylátu (25 g, 0,115 mmol) v bezvodém CH2C12 (200 ml) se nechal reagovat při teplotě místnosti se 175 ml diisopropyl-terc.butylisomočoviny, která se thermní reakci, která přidávala po kapkách. To způsobilo exozahřála směs k varu. Reakční směs se pak míchala 12 hodin, pevný produkt se odfiltroval a CHgClg se oddestiloval. Zbývající olej se vyčistil chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru a etheru v poměru 90 : TO, čímž se získala směs dvou produktů (28,5 g). Tyto dva produkty se oddělily ultrarychlou chromátOgrafií s použitím směsi CH2C12 a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla za vzniku v nadpisu uvedené sloučeniny (12,6 g, 33 %).
BIffi (DMSO-dg): cf 1,29 (t, 3H); 1,36 (s, 9H) ; 1,53 (s, 9H);
4,25 (q, 2H); 7,41 (s, IH) terč.Butyl-3-terc.butoxy-2-karboxy-5-thiofenkarooxylát
Roztok terc.butyl-3-terc.butoxy-2-ethyloxykarbonyl-5-thiofenkarboxylátu (11,5 g, 35 mmol) v dioxanu s 2R ZíaOE (34,5 ml, 70 mmol) .se zahříval 1,45 hodin při 50 °C.'Směs se ochladila na 0 °C, zneutralizovala se 2ST HCl a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se rozetřel s koncentrovaným vodným roztokem uhličitanu sodného (400 ml) a etherem (200 ml). Vodná fáze se izolovala, ochladila se na 0 °C, okyselila pomocí HCl a extrahovala etherem. Po vysušení, odpaření etherové fáze a vyčištění ultrarychlou chromatografií na silikagelu se získala v nadpisu uvedená sloučenina (3,45 g) * HMR (CDC13): ď 1,55 (s, 9H); 1,58 (s, 9H); 7,5 (s, IH) terc.Butyl-2-azidokarbonyl-3-terc.butoxy-5-thiofenkarboxylát
Roztok terc.butyl-2-karboxy-3-terc.butoxy-5-thiofenkarboxylátu (3 g, 0,01 mmol) v bezvodém acetonu (100 ml) se nechal reagovat při 0 °C s triethylaminem (1,7 ml, 0,012 mmol) který se přidával po kapkách. Směs se míchala 15 minut, načeš se při 0 °C přidal po kapkách chlorformiát (1,25 ml, 0,013 mmol). Po 30 minutách se při 0 °C přidal pomalu azid sodný (1,1 g, 0,017 mmol) v 5 ml vody. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakčni směs přefiltrovala a rozpouštěd- 43 lo se oddestilovalo. Olejovitý zbytek se rozpustil v CHgClg a roztok se promyl dvakrát vodou, vysušil se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestilovalo za vzniku v nadpisu uvedené sloučeniny (3,25, g, 100 %).
NMR (DMSO-dg) : 1,50 (s, °H); 1,60 (s, 9H); 7,45 (s, 1H) terč. Butyl-2-allyloxykarbonylamino-3-terc. butoxy-5-thiof enkarboxylát.
Roztok terč .butyl-2-azidokarbonyl-3-terc.butoxy-5-thiofenkarboxylátu (1,5 g, 4,6 mmol) v allylalkoholu (0,5 ml,
7,3 mmol) a bezvodém toluenu (15 ml) se zahříval při 100 QC po dobu 30 minut, až se zastavil vývoj dusíku. Směs se odpaí; řila a zbytek se vyčistil ultrarychlou chromatografií na si* likagelu s použitím směsi petroletheru a etheru v poměru 4 : 1 za vzniku v nadpisu uvedené sloučeniny (1,64 g, 100 %)
25MR (CDC13): ď 1,28 (s, 9H); 1,49 (s, 9H); 4,66 (m, 2H);
5,25-5,37 (m, 2E); 6,0 (m, 1H); 7,25 (m, IE) terč. butyl-2-amino-3-t erc .butoxy-5-thiofenkarboxylát
Roztok terc.butyl-2-allyloxykarbonylamino-3-terc.butoxy-5-thiofenkarboxylátu (1,64 g, 4,62 mmol) v 50 ml bezvodého THF se nechal reagovat s PPh^ (240 mg, 0,923 mmol), dimedonem (1,3 g, 9,23 mmol) a FdÍPPh^)^ (300 mg, 0,277 mmol). Po 30 minutách se rozpouštědlo oddestilovalo a zbytek se vyčistil ultrarychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru a etheru v poměru 80 : 20 jako elučního činidla, čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina (975 mg, 98 %).
NMR (DMSO-dg): c 1,24 (s, SE); 1,45 (s, 9H); 6,0 (s, 2H); 7,08. (s, IE) (25.45) —1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-terc.butoxy-5-terč Zbutyloxykarbonyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát (25.45) —1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-4-aoetylthio-2-karboxypyrrolidin (1,5 g, 4 mmol) se rozpustil v 15 ml bezvodého methylenchloridu a nechal se reagovat s thionylchloridem (1,5 ml, 20 mmol) a katalytickým množstvím DM?
(20 ml). Směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestilovalo a zbývající olej se sušil hodiny ve vakuu, rozpustil se v 15 ml methylenchloridu a přidal při teplotě 0 °C k roztoku terč,butyl-2-amino-3-terc.butoxy-5-thenoátu (1,1 g, 4 mmol) v 15 ml methylenchloridu a diisopropylaminu (0,85 ml, 4,9 mmol). Směs se míchala.30 minut, rozpouštědlo se oddestilovalo a zbytek Ί3β_vyčřstil—ulú;rarycSlouZchromatbgrafÍÍ^ía^irikageIurk3 použitím směsi petroletheru a etheru v poměru 20 : 80, čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina (2,17 g, 85 %).
B2R (CDC13): ef 1,56 (s, 9H); 1,53 (s, 9H); 2,32 (s, 3Ě) ;
2,55 (m, 1H); 2,74 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 4,01 (m, 1H);
4,15 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,3 (m, 2Ξ); 7,39 (s, 1H);
7,52 (m, 2H); 8,22 (m, 2H) (25.45) —1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-hydroxy-5-karboxy-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol (25.45) —1—(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-terc.butoxy-5-terc.butyloxykarbonyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetát (1 g, 1,6 mmol) se rozpustil v 2 ml methylenchloridu a 5 ml bezvodého ethanolu a nechal se reagovat s roztokem methylaminu (4,24 M) v ethanolu (1,15 ml, 4,83 mmol). Postup reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě. Po 1,5 hodiny se směs odpařila, zbytek se rozpustil v 5 ml methylenchloridu a nechal se reagovat při teplotě
- 45 místnosti po dobu 1,5 hodiny s 5 ml TFA. Rozpouštědlo se
-· oddestilovalo a zbytek se trituroval s etherem za vzniku v nadpisu uvedené sloučeniny (1,1 g, 100 %). —— .
NMR' (EKS0-d6) : J 1,8 (m, 1H) ; 2,7 (m, 1H); 3,4 (m, 1H) j 4,00 (m, 2H)j 4,62 (m, 1H); 5,00-5,26 (m, 2H); 7,16 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,65 (m, 1H) j 7,94 (m, 1H); 8,23 (m, 1H)
Allyl-(IR,5R,6S,8R, 2 *S, 4 *S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl-2-( 3-hydroxy-5-karboxy-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio) -6-( 1 -hydro xyethyl) -1 -methy lkarbapenem-3-karboxylát
Roztok allyl-(lR,5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl —2—difenylfosforyloxykarbapenem—3—karbóxylátu (800 mg, 1,6 f mmol) v 8 ml DMF se nechal reagovat pod atmosférou argonu •po dobu 12 hodin při teplotě místnosti s (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-hydroxy-5-karboxy-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiolem (752 mg, 1,6 mmol) diisopropylethylaminem (0,835 ml, 4,08 mmol), tributylfosfinem (200^x1, v 0,8 mmol) a vodou (15 ml, 0,8 mmol). Směs se pak vyčistila λ chromatografií na koloně s HF20SS s použitím gradientu acetonitrilu a vody jako elučního činidla. Získala se tak v nadpisu uvedená sloučenina (286 mg, 25 %).
NMR (DMS0-d6+ AcOD-d4): ά 1,1-1,3 (m, 6H); 1,85 (m, 1H) í 2,75 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H)j 3,3 (m, 1H); 3,5-3,7 (m, 1H);
3,7-4,3 (m, 4H); 4,5-4,8 (m, 3K); 4,9-5,5 (m, 4H); 5,9 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,96 (m, 1H); 8,73 (m, 1H) (1R,5R,6S,8R,2'S, 4 *S)-2-(1-( 4-1 -(3-hydroxy-5-karboxy-2-thienyli: thio) -6-( 1-hydro xyethyl) -1-meth;; kyselina itrobenzyloxykarbonyl)-2arbamoyl)pyrrolidin-4-yl 1k ar b ap enem-3-ka rb o xylová
Roztok allyl-(lR,5R,6S,8R,2*3, 4*3) -2-(l-(4-r.itrobenzyloxykarbonyl) -2-( 3-hydroxy-5-karboxy-2-thienylkarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3-karboxylátu (240 mg, 0,335 mmol) v 4 ml DLE? se nechal reagovat v atmosféře argonu s ?d(?Phj)^ (30 mg, 0,026 mmol) a Meldrumovou kyselinou (48 mg, 0,335 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se oddestilovalo, zbytek se rozpustil ve vodě, pH se upravilo na hodnotu
7,5 pomocí hydrogenuhličitanu sodného a roztok se vyčistil chromatografií Ο^θ (Nucleosil) s použitím směsi vody a CH-jCN (gradient) , čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina (92 mg, 39 %).
NMR (BMSO-d6+ AcOD-d4): / 1,15 (m, 65); 1,85 (π, 1H); 2,5 (m, 15) (pod DMSO) ;· 2,77 (a, 15); 3,19 (dd, 15); 3,25-3,5.....-(-mv“1-Η-)-;“^τ3=·4τ2-(“ητ^Ή9-ι—4v6-(-m—l’H-)-r-4-77“(mvTH)l—570-5T3 (a, 25); 7,15 (s, 15); 7,46 (m, 15); 7,67 (a, 15); 7,97 (a, 1H); 8,24 (m, 1H)
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY ?/ /rv- η1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterémR^· představuje 1-hydroxyethylovou skupinu, 1-fluorethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a thienylový kruh je popřípadě dále substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny ,zahrnující halogen, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, triřluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonovou kyselinu, skupinu alkylS(O)n~ ,- vě které alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a n je celé čís lo o hodnotě 0 až
- 2, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl(.N-alkyl) amino skupinu s 1 až 4 a torny uhlíku v alkanoylové i alkylové části, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo tetramethylenovou skupinou připojenou k sousedním atomům uhlíku na thienylovém kruhu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.__2-._Sloučen-ina—po -die—nároku—1 xyethylová skupina.-v-e—k-t-ere—R—j-e—l^hydro^·Ci O
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které κ je atom vodíku nebo methylová skupina.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R je methylová skupina.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R^ je atom vodíku.
- 6. Sloučenina podle ho vzorce IV:kteréhokoliv nároků 1 až 4 obecné-- 49 ve kterém a případné substituenty na thienylovém kruhu \ mají význam uvedený v nároku 1.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, ve ktere thienylový kruh je popřípadě substituován halogenem, kyanoskupinou,......alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, aminoskuoinou, trifluormethylovou skupinou nebo tetramethyleno_vou skupinou.0 z 3 ·
- 8. Sloučenina podle nároku 6 nebo 7, ve ktere R je atom vodíku a thienylový kruh. buč není dále substituován nebo je substituován jedním substituentem zvoleným z methylové skupiny, hydroxylové skupiny nebo tetramethylenové skupiny.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je • (IR,5S,6S,SR,2 4 *S) -2-(2-(2-karboxy-4-thienylkarbamoyl) pyrroliáin-4-ylthio) -6-( 1-hydroxyethyl) -1-methy lkarbapenem-3-karboxylová kyselina;(1R,5S,6S,8R,2 S,4 S)-2-(2-(2-karboxy-3-thienylkarbamoyl)pyrr o 1 i d in-4 -y 1 t hi o)-6-(1 -hydroxyethyl) -1-me t hylkarb ap enem-3-karboxylová kyselina;(IR,5S,6S,8R,2 S,4 *S)-2-(2-( 4-karboxy-2-thienylkarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio) -6-(l-hydroxyethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina;(lR,5S,6S,SR,2*S,4eS)-2-(2-(3-karboxy-2-(4,5,6,7)-tetrahydrobenzo[b]-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina;(1R,5S,6S,8R,2 S,4 S)-2-(2-(3-karboxy-4-methyl-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methylkarbapenem-3-karboxylová kyselina;Τ) το· ο ο cz>< r~* Ο (1R,5S,6S,8R,2 S,4 S)-2-(2-(2-karboxy-5-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylkarbapenem-3karboxylová kyselina;(1R,5S,6S,8R,2 S,4 S)-2-(2-(5-karboxy-3-hydroxy-2-thienylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methylkarba- 1 penem-3-karboxylová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 10.Farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 11 . Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 , k léče— —ní--bakteriálních inf ekcí savců.“ ’ ' ' “ - ......-....... ......
- 12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chrání ní skupina ze sloučeniny obecného vzorce V ,18 (V)RR10R13 ve kterém má význam definovaný v nároku 1, je skupina R·^ ve významu definovaném v nároku 1 nebo skupina chránící aminoskupinu, je skupina R^ ve významu definovaném v nároku 1, chráněná hydroxymethylová skupina nebo l-(chráně ná hydroxy)ethylová skupina,- 51 R~.-L je atom vodíku nebo skupina chránící karboxylovou skupinu,R je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu,Σ3 Z M ZR je karboxylová skupina nebo chráněná karboxylová skupina a ve kterém kterýkoliv případný substituent na thienylovém kruhu má význam definovaný v nároku laje popřípadě chráněn a ve kterém je přítomna nejméně jedna chránící skupina, načež se popřípadě (x) vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl, (xx) esterifikuje za vzniku in vivo hydrolýzovatelného esteru.
- 13. Sloučenina obecného vzorce V definovaná v nároku 12.
- 14. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo sloučeniny obecného vzorce V definované v nároku 12, vyznačující se tím,žea) že se nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců VI a VII:- 52 ve kterýchR2, R^°, R^1, R^2, R1^ a R1® mají význam definován;/· v nároku 12, připadne substituenty na thienylovém kruhu .mají význaa definovaný v nároku 12 aL je odstupující skupina, nebo 1b) se cyklizuje sloučenina obecného vzorce VIIIR ve kterém (VIII)R2,R10, R11.E12,13 18R a R mají význam definovaný v nárokuÍ2, případné substituenty na thienylovém kruhu mají význam definovaný v nároku 12 aR^, R^5 a R^·^'jsou nezávisle .na sobě zvoleny ze souboru tvořeného alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a diarylaminoskupinami nebo kterékoliv dva ze substituentů R^ až R^ představují o-fenylendioxyskupinu nebo jeden ze substituentů R1^ az R1^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, allylová skupina, benzylová skupina nebo fenylová skupina a ostatní dva významy jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru tvořeného alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou a fenylovou skupinou, přičemž kterákoliv fenylová skupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy53 skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a přičemž kterákoliv z funkčních skupin je popřípadě chráněna, načež se popřípadě (i) sejmou chránící skupiny, (ii) vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl, (iii) ..esterifikuje za vzniku in vivohydrolyžovatelného esteru.ve ná
- 15. Sloučenina obecného vzorce formě farmaceuticky nepřijatelné
- 16. Sloučenina obecného vzorce v nároku 14.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92400836 | 1992-03-26 | ||
| EP92402763 | 1992-10-09 | ||
| PCT/GB1993/000603 WO1993019070A1 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-24 | Carbapenem derivatives as antibiotics and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ254193A3 true CZ254193A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=26132349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932541A CZ254193A3 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-24 | Antibiotic compounds |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5519015A (cs) |
| EP (1) | EP0586663B1 (cs) |
| JP (1) | JP3313366B2 (cs) |
| KR (1) | KR100283196B1 (cs) |
| CN (1) | CN1036713C (cs) |
| AP (1) | AP9300561A0 (cs) |
| AT (1) | ATE185140T1 (cs) |
| AU (1) | AU662972B2 (cs) |
| CA (1) | CA2108356C (cs) |
| CZ (1) | CZ254193A3 (cs) |
| DE (1) | DE69326588T2 (cs) |
| DK (1) | DK0586663T3 (cs) |
| ES (1) | ES2136124T3 (cs) |
| FI (1) | FI104075B (cs) |
| GB (1) | GB9304156D0 (cs) |
| GR (1) | GR3031340T3 (cs) |
| HU (1) | HUT65713A (cs) |
| IL (1) | IL105135A (cs) |
| MW (1) | MW11393A1 (cs) |
| NO (1) | NO303938B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ249947A (cs) |
| SK (1) | SK132193A3 (cs) |
| WO (1) | WO1993019070A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW3493A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2106330A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Patrice J. Siret | Antibiotic compounds |
| WO1994029313A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | NOVEL β-LACTAM COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| GB9515975D0 (en) * | 1995-08-04 | 1995-10-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO1998007692A1 (en) | 1996-08-17 | 1998-02-26 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
| JPH1077285A (ja) | 1996-09-04 | 1998-03-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| GB9930317D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| GB9930318D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| CN101367812B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物 |
| CN101372490B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-02-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物 |
| JP5236748B2 (ja) * | 2008-01-08 | 2013-07-17 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 疼痛治療のためのカンナビノイド受容体のリガンドとしてのプロリン類似体 |
| CN101613352B (zh) * | 2008-06-25 | 2013-03-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有甲酰胺杂环基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| IT201800009385A1 (it) | 2018-10-11 | 2020-04-11 | Isagro Spa | Derivati caffeinici ad attività nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso |
| IT201900001339A1 (it) | 2019-01-30 | 2020-07-30 | Isagro Spa | Derivati teofillinici ad attività nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso |
| CN113666907A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-11-19 | 都创(上海)医药开发有限公司 | 一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0082133A3 (en) * | 1979-04-19 | 1983-07-20 | Merck & Co. Inc. | A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| DE3579888D1 (de) * | 1984-11-08 | 1990-10-31 | Sumitomo Pharma | Carbapenemverbindungen und deren herstellung. |
| ES2051700T3 (es) * | 1986-03-27 | 1994-07-01 | Sumitomo Pharma | Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama. |
| US4963544A (en) * | 1988-05-23 | 1990-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5194624A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity |
| GB8923844D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenem compounds |
| IE910606A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | Sankyo Co | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their¹preparation and their use |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| GB9107341D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| RU2093514C1 (ru) * | 1991-06-04 | 1997-10-20 | Санкио Компани Лимитед | Производные 1-метилкарбапенема и способ их получения |
-
1993
- 1993-03-02 GB GB939304156A patent/GB9304156D0/en active Pending
- 1993-03-10 ZW ZW3493A patent/ZW3493A1/xx unknown
- 1993-03-23 IL IL10513593A patent/IL105135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 WO PCT/GB1993/000603 patent/WO1993019070A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-24 HU HU9303304A patent/HUT65713A/hu unknown
- 1993-03-24 EP EP93906740A patent/EP0586663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 SK SK1321-93A patent/SK132193A3/sk unknown
- 1993-03-24 AU AU37636/93A patent/AU662972B2/en not_active Expired
- 1993-03-24 JP JP51639893A patent/JP3313366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 DK DK93906740T patent/DK0586663T3/da active
- 1993-03-24 AT AT93906740T patent/ATE185140T1/de active
- 1993-03-24 US US08/142,459 patent/US5519015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 KR KR1019930703616A patent/KR100283196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 CZ CZ932541A patent/CZ254193A3/cs unknown
- 1993-03-24 DE DE69326588T patent/DE69326588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 ES ES93906740T patent/ES2136124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 NZ NZ249947A patent/NZ249947A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 CA CA002108356A patent/CA2108356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-26 CN CN93102800A patent/CN1036713C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-26 AP APAP/P/1993/000561A patent/AP9300561A0/en unknown
- 1993-10-07 MW MW11393A patent/MW11393A1/xx unknown
- 1993-11-25 FI FI935245A patent/FI104075B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 NO NO934264A patent/NO303938B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-30 GR GR990402353T patent/GR3031340T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7342005B2 (en) | Antibiotic compounds | |
| EP0508682B1 (en) | Antibiotic carbapenem derivatives | |
| CZ254193A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| US5441949A (en) | Carbapenem antibiotic compounds | |
| US5571805A (en) | Antibiotic compounds | |
| EP0581501B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| US5447925A (en) | Antibiotic compounds | |
| EP0592167B1 (en) | Antibiotic pyrrolidinylthiopenem derivatives | |
| US5444057A (en) | Carbapenem-antibiotic compounds | |
| EP0581502B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| US5527793A (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| HRP931189A2 (en) | Antibiotic compounds |