NO310197B1 - Penem-derivater - Google Patents
Penem-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO310197B1 NO310197B1 NO19950941A NO950941A NO310197B1 NO 310197 B1 NO310197 B1 NO 310197B1 NO 19950941 A NO19950941 A NO 19950941A NO 950941 A NO950941 A NO 950941A NO 310197 B1 NO310197 B1 NO 310197B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- penem
- hydroxyethyl
- carboxylic acid
- group
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 carboxylate anion Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- VFOYLURAZONJPE-MIBRVMSUSA-N (5R,6S)-3-[2-[[(2-aminoacetyl)amino]-methylamino]acetyl]-5-(aminomethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN(CC(=O)C=1S[C@@]2(N(C=1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)CN)NC(CN)=O VFOYLURAZONJPE-MIBRVMSUSA-N 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNCC(N)=O VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGXUJCXBDGJRB-DSBWDSPYSA-N (5R,6S)-3-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-methylamino]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-5-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN(C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)C=1S[C@]2(N(C=1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C OUGXUJCXBDGJRB-DSBWDSPYSA-N 0.000 description 1
- XLSKKGUFOUYWOC-ZCFIWIBFSA-N (5r)-3-(hydroxymethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound S1C(CO)=CN2C(=O)C[C@H]21 XLSKKGUFOUYWOC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- XVASOOUVMJAZNJ-MBNYWOFBSA-N Penicillin K Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H]21 XVASOOUVMJAZNJ-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Penem-derivat ifølge formel (I). der R, er valgt blant gruppen bestående av H, Q-C-alkyl, CVQ-alkoksy, C-C-. sykloalkyl, valgfritt beskyttet C,-C-hydroksyalkyl, Rer valgt blant gruppen bestående av fri karboksylgruppe eller forestret med en gruppe som lett aktiveres in vfvo, karboksylat-anion, Rer valgt blant gruppen bestående av H, C,-C-alkyl som valgfritt er substituert, R« er valgt blant gruppen bestående av H, C,-C-alkyl som valgfritt er substituert, C,-C-hydroksyalkyl som valgfritt er substituert, C,-C-. merkaptoalkyl som valgfritt er substituert, C,-C-aminoalkyl som valgfritt er substituert, C,-C-alkyl substituert med en kvatemær ammoniumgruppe, C,- C6-. karboksyalkyl som valgfritt er substituert, sykloalkyl, aryl, arylaklyl, heterosyklyl-. alkyl som valgfritt er substituert, mettet eller umettet heterosyklisk gruppe der heteroatomene i den heterosykliske ringen kan være N, O eller S, eller at Rog R,. er lenket sammen og danner en heterosyklisk ring med 3 til 7 atomer, valgfritt substituert, Rog Rer uavhengig valgt blant gruppen bestående av H, C,-C-alkyl,. C-Q-hydroksyalkyl, C,-C-merkaptoalkyl, C,-C-aminoalkyl, alkenyl, sykloalkyl,. aryl, arylalkyl, alkylaryl, heterosyklyl-alkyl, CQ-alkyl-karboksyamid der alkylgruppen kan være lineær eller forgrenet, idet alle disse gruppene valgfritt kan være substituerte, eller Rog R» sammen danner en heterosyklisk ring med 3 til 7 atomer, som valgfritt er substituert, og n er 1, 2 eller 3, samt farmasøytisk akseptable salter av disse.
Description
Oppfinnelsen angår penem-deri vater ifølge den generelle formel (I)
der
R, er valgt blant gruppen bestående av H og C,-C6-hydroksyalkyl,
R2 er valgt blant gruppen blant gruppen bestående av karboksylat-anion, fri karboksylgruppe eller forestret med en gruppe som lett aktiveres in vivo valgt blant gruppen bestående av forbindelser med den generelle formel (a) og (b)
der
R7 og R8 er valgt blant gruppen bestående av: H, metyl, etyl, tert-butyl, isopropyl og fenyl, og m er 0 eller 1,
R3 er valgt blant gruppen bestående av H, C,-C4-alkyl som valgfritt er substituert med en karboksyamid-gruppe,
R4 er valgt blant gruppen bestående av H, C,-C6-alkyl og benzyl, eller R3 og R4 er lenket sammen og danner et C2 - C6 alkylen valgfritt substituert med metyl, OH, karboksyamid-gruppe, karboksyester eller karbamoyloksy,
R5 og R6 er uavhengig valgt blant gruppen bestående av H, C,-C6-alkyl, eller R5 og R6 danner sammen med N-atomet en heterosyklisk ring med 3 til 7 atomer, valgt fra gruppen omfattende 1-aziridin, 1-pyrrolidin, 1-azetidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin og 4-metyl-piperazin,
n er 1, 2 eller 3,
samt farmasøytisk akseptable salter av disse.
Bakgrunn
Forbindelsene kjent som penem representerer en stor familie av forbindelser med antibakterielle egenskaper.
Siden bakterier raskt blir resistente mot midler som brukes mot det, er det viktig å utvikle nye forbindelser for å tilfredsstille det farmakologiske behov for medikamenter som er effektive mot ineffektive midler (kjente eller til nå ukjente), med god stabilitet, lavere giftighet osv.
Oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer nye forbindelser penem-familien med interessante farmasøtiske egenskaper.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er kjenneteknet ved formelen (I):
der R,, R2, R3, R4, R5, R6, og n er som definert foran.
Fra formelen I foran går det fram at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bestå av ulike optiske og geometriske isomerer, samt blandinger av slike, som anses omfattet av oppfinnelsen. Foretrukkete forbindelser ifølge formel I er de som har konfigurasjon (5R,6S).
Foretrukne forbindelser ifølge formel I er de der R, = alfa-hydroksyetyl og aller helst de der slike grupper har konfigurasjonen IR, dvs. konfigurasjonen der alfa-C-atomet i etylgruppen er R.
R2 er karboksylat-anion eller en fri karboksylgruppe eller forestret med en gruppe som lett lar seg aktivere in vivo valgt blant gruppen bestående av forbindelser med den generelle formel (a) og (b) der R7 og R8 er valgt blant gruppen bestående av: H, metyl, etyl, tert-butyl, isopropyl og fenyl, og m er 0 eller 1.
Blant grupper som lett lar seg aktivere in vivo er for eksempel:
-acetoksymetyl [(a): R7 = H; R8 = CH3; m = 0]
-propanoyloksymetyl [(a): R7 = H; Rg = CH2CH3; m = 0]
-pivaloyloksymetyl [(a): R7 = H; R8 = C(CH3)3; m = 0]
-1-acetoksyetyl [(a): R7 = CH3; R8 = CH3; m <=> 0]
-1-acetoksypropy] [(a): R7 = CH2CH3; Rg - CH3; m = 0]
-1-sykloheksylkarbonyloksyetyl [(a): R7 = CH3; R8 = sykloheksyl; m = 0]
-benzoyloksymetyl [(a): R7 = H; R8 = fenyl, m = 0]
-1-benzoyloksyetyl [(a): R7 = CH3; R8 = fenyl, m = 0]
-metoksykarbonyloksymetyl [(a): R7 = H; R8 = CH3; m = 1]
-1-metoksykarbonyloksyetyl [(a): R7 = CH3; R8= CH3; m <=> 1] isopropyloksykarbonyloksymetyl [(a): R7 = H; R8 = CH(CH3)2; m = 1] -1-isopropyloksykarbonyloksyetyl [(a): R7 = CH3; R8 = CH(CH3)2; m = 1] -sykloheksyloksykarbonyloksymetyl [(a): R7 = H; R8 = sykloheksyl, m = 1] -sykloheksylmetyloksykarbonyloksymetyl [(a): R7 = H; R8 = sykloheks-CH2; m = 1] -1-sykloheksyloksykarbonyloksyetyl [(a): R7 = CH3; R8 = sykloheksyl; m = 1] -(2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl [(b): R7 = H; R8 = H] -(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl [(b): R7 = H; R8 = CH3] -(5-tertbutyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl [(b): R7 = H; R8 = C(CH3)3]
-(5-fenyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl [(b): R7 = H; R8 = fenyl]
R3 er fortrinnsvis en metyl- eller etyl-gruppe som valgfritt er substituert. R4 er
fortrinnsvis H, C,-C6-alkyl eller benzyl.
Når R3 og R4 er forenet danner de et C2 - C6 alkylen valgfritt substituert med metyl, OH,
karboksyamid-gruppe, karboksyester eller karbamoyloksy.
R5 og R6 er fortrinnsvis H, C,-C6-alkyl, eller R5 og R6 danner sammen med N-atomet en heterosyklisk ring med 3 til 7 atomer, valgt fra gruppen omfattende 1-aziridin, 1-pyrrolidin, 1-azetidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin og 4-metyl-piperazin.
i Blant mulig substituent-grupper er de foretrukne: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, benzyl, OH, C,-C6-alkoksy, karboksyamid-gruppe (valgfritt substituert), karboksyester, karbamoyloksy.
Blant de farmakologisk akseptable salter av forbindelsen ifølge formel I i henhold til oppfinnelsen er de som vanligvis brukes innen feltet penicillin og cephalosforin slik som saltene dannet med uorganiske baser som alkalimetallhydroksid eller jordalkalimetall-hydroksid (fortrinnsvis NaOH, KOH) og salter av organiske baser inkludert aminosyrer slik som lysin; farmakologisk akseptable salter i henhold til oppfinnelsen inkluderer også interne salter (zwitterioner).
Forbindelser ifølge formel I i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er for eksempel (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-((N-prolinamido)-metyl)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-metyl-fenylalaninamido)-metyl)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-
i karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(3'-karboksyamido-piperidin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(3'-propionamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(4'-metyl-l'-piperazin)amidokarboksy-metylaminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(N-etyl-N-(2'-acetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-
) karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(N-metyl-N-((N',N'-dimetyl)acetamido)-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3 -karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(2'-karboksyamido-piperidin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
> (5R,6S)-2-(4-karboksyamido-piperidin-l'-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5'-metyl-2'-okso-1 ',3'-dioksolen-4'-yl)-metyl (5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6- [(1 R)-1 - hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
acetoksymetyl-(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
(5R,6S)-2-(2'-karboksyamido-aziridin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(N-(D-prolinamido))-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-[N-metyl-(N'-glycinamido)-glycyl]-aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
natrium-(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
acetoksymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penern-3-karboksylat,
(5'-metyl-2'-okso-1 ',3'-dioksolen-4'-yl)-metyl (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l'-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
(5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-metyl)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penern-3-karboksylsyre,
pivaloyloksymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-pivaloyloksymetyl karboksylat,
Produktene ifølge oppfinnelsen kan administreres som de er eller i kombinasjon med additiver som vanligvis anvendes med penicillin og cephalosforiner i framstilling av preparater for oral eller parenteral bruk eller i kombinasjon med kjente antibiotika eller med inhibitorer av beta-laktamaser.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en utstrakt antibakteriell aktivitet og kan administreres i dosene og ifølge den modalitet som allerede er kjent innen farmasi for de analoge penicilliner og analoge antibiotika.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan framstilles fra de tilsvarende hydroksymetyl-forbindelser ifølge formel II (tabell 1) der R, er som definert foran (fortrinnsvis alfa-hydroksyetyl) og Y er en estergruppe slik som allyl eller p-nitrobenzyl.
Forbindelsen ifølge formel II er kjent og kan framstilles (se reaksjonsskjema nedenfor) fra azetidinon-forbindelser III eller fra derivatene av naturlig penicillin IV ved bruk av kjente framgangsmåter [for eksempel E. Fontana et al., J. Lab. Comp. Radiopharm., 24, 41
(1986); A.J.Corraz et al, J. Med. Chem., 25, 1828 (1992)].
Hydroksymetyl-penem II omdannes til de tilsvarende sulfonyl-derivater V, der R, og Y er som definert foran, og Z er en alkyl- eller aryl-gruppe (fortrinnsvis metyl eller p-tolyl), ved å ragere forbindelsen II med det passende sulfonylklorid i nærvær av en organisk base, slik som trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin, i et inert organisk løsningsmiddel, slik som diklormetan eller kloroform, ved en temperatur fra -70°C til +20°C. Sulfonyl-derivatet V reageres med forbindelsen ifølge formel VI, der n, R3, R4, R5 og R6 er som definert foran, i et organisk løsningsmiddel slik som dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran eller etylacetat ved en temperatur fra -20°C til +20°C; reaksjonen kan utføres på derivatet V ubehandlet eller renset. Alternativt kan syntesen utføres ved å omdanne sulfonylderivatet V til de tilsvarende halid VIII der X er klor, brom eller iod, gjennom en reaksjon med uorganiske halider, fortrinnsvis kalsiumhalider. Forbindelsen ifølge den generelle formel VII kan oppnås fra halidene VIII gjennom en reaksjon med forbindelsen ifølge formel VI, der n, R3, R4 R5 og R6 er som definert foran i et organisk løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran eller etylacetat ved en temperatur fra -20°C til +20°C; også i dette tilfellet kan reaksjonen utføres ved å starte med de tilsvarende halider VIII i isolert form eller i ubehandlet form. Ved slutten av reaksjonen isoleres penem VII og karakteriseres på vanlig måte.
Når R, er en hydroksyalkylgruppe utføres reaksjonssekvensen etter at alkoholfunksjonen er beskyttet med de vanlige beskyttende grupper, slik som p-nitrobenzyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, t-butyldimetylsilyl eller trimetylsilyl. De beskyttende gruppene fjernes ved slutten av reaksjonsforløpet. Alternativt kan rekasjonen utføres med et dialkohol-derivat II som ikke er beskyttet (R, = CH3CHOH-).
Forbindelsen ifølge den generelle formel I oppnås til slutt fra de tilsvarende estere VII ved hydrolyse eller hydrogenolyse eller ved andre metoder.
Forbindelsen ifølge den generelle formel I innehar en fremragende antibakteriell aktivitet sammenliknet med de ordinære beta-laktam-antibiotika, både mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer samt mot anaerobe mikroorganismer som evt. kan produsere beta-laktamase.
Eksempel 1 Allyl ( 5R, 6S)- 2-( N-( 2- acetamido)- N- metyl)- aminometyl)- 6-[( lR)- l-ter- butyldimetylsilyloksyetyl]- penem- 3- karboksylat
Trietylamin i en mengde av 3.2 ml (23.2 mmol) og 1.8 ml (23.2 mmol) metansulfonyl-klorid ble tilsatt ved 0°C i en nitrogenatmosfære til en løsning av 6 g (15 mmol) allyl (5R,6S)-2-hydroksymetyl-6-[(lR)-l-ter-butyldimetyl-silyloksy-etyl]-penem-3-karboksylat i 150 ml vannfri metylen-diklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 30 minutter. Den kalde løsningen ble vasket med vann, 5% NaHC03 og igjen med vann. Løsningen ble tørket over Na2S04 og fordampet for å gi en gul rest.
Det ubehandlete produktet ble oppløst i dimetylsulfoksid (150 ml) og en løsning av 2.4 g (19.3 mmol) sarcosinamid-hydroklorid [framstilt ifølge Marvel et al., J. Am. Chem. Soc, 6£, 1685 (1946)] og 2.8 ml (20.1 mmol) trietylamin i 40 ml dimetylsulfoksid ble tilsatt. Trietylamin i en mengde av 2.8 ml (20.1 mmol) ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble hensatt over natta ved samme temperatur og ble helt over i vann og is og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og tørket over Na2S04, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum.
Råproduktet ble renset ved kolonne-kromatografi (silikagel; etylacetat/sykloheksen 70:30 v/v), som ga et lysegult fast stoff med smeltepunkt 118-119°C.
Eksempel 2 ( 5R, 6S)- 2-( N-( 2- acetamido)- N- metyl)- aminometyl)- 6-[( lR)- l-hydroksyetyl]- penem- 3- karboksylat
Eddiksyre i en mengde av 2.9 ml (50.7 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (IM løsning i tetrahydrofuran; 25 ml,25 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminoetyl)-6-[(lR)-l-tert-butyl-dimetylsilyl-oksyetyl]-penem-3-karboksylat (4 g, 8.5 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, konsentrert til 50 ml, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og 5% NaHC03, tørket og inndampet.
Residuet ble krystallisert fra etyleter, vasket på filteret med etyleter og tørket under vakuum, som ga et gult fast stoff med smeltepunkt 83-85 °C.
Eksempel 3 ( 5R, 6S)- 2-( N-( 2- acetamido)- N- metyl)- aminometyl)- 6-[( 1R)- 1-hydroksyetylJ- penem- 3- karboksylsyre
Trifenylfosfin i en mengde av 80 mg (0.30 mmol), 335 mg (0.29 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) og 0.24 ml (4.2 mmol) eddiksyre ble tilsatt ved 35-40°C i nitrogenatmosfære til en løsning av 1 g (2.8 mmol) allyl-(5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminoetyl)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat i 60 ml vannfri tetrahydrofuran og 60 ml vannfri metylen-diklorid.
Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i omlag 1 time. Løsningen ble konsentrert til 50ml og tilsatt etyleter under omrøring; bunnfallet ble filtrert i nitrogenatmosfære, vasket med etyleter og tørket under vakuum. Råproduktet ble renset ved omvendt fase kolonne-kromatografi (LiChroprep RP-18R; vann/aceton 95:5 v/v). Hvitt fast stoff med smeltepunkt 92-95°Cog molvekt 315.35.
Eksempel 4 Allyl ( 5R, 6S)- 2-(( N- prolinamido) metyl)- 6-[( lR)- l- tert- butyl-dimetylsilyloksyetyl]- penem- 3- karboksylat
Trietylamin i en mengde av 1.0 ml (7.2 mmol) og 0.6 ml (7.7 mmol) metansulfonyl-klorid ble tilsatt ved 0°C i nitrogenatmosfære til en løsning av 2 g (5 mmol) allyl (5R,6S)-2-hydroksymetyl-6-[(lR)-l-tert-butyl-dimetylsilyloksy-etyl]-penem-3-karboksylat i 60 ml vannfri metylendiklorid.
Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C og deretter vasket med vann, 5% NaHC03 og igjen med vann. Løsningen ble tørket over NajSO,, og inndampet for å gi en gul rest.
Råproduktet ble oppløst i dimetylsulfoksid (60 ml). Prolinamid i en mengde av 0.7 g (6 mmol) og 0.7 ml (5 mmol) trietylamin ble tilsatt til løsningen som ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter hensatt ved romtemperatur over natta. Løsningen ble helt over i vann og is og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene ble samlet, vasket med vann, tørket over NajSC^ og inndampet i vakuum.
Råproduktet ble renset ved kolonne-kromatografi (silikagel med etylacetat) som ga en lysegul voks.
Eksempel 5 Allyl ( 5R, 6S)- 2-(( N- prolinamido) metyl)- 6-[( lR)- l- hydroksyetylj-penem- 3- karboksylat
Eddiksyre i en mengde av 0.9 ml (15.7 mmol) og 2.5 g (7.9 mmol) tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat ble ved romtemperatur tilsatt til en løsning av allyl-(5R,6S)-2-((N-prolinamido)-metyl)-6-[(lR)-l4ert-butyldimetylsilyloksyetyl]-penem-3-karboksylat (1.3 g; 2.62 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml).
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og 5% NaHC03, tørket og inndampet. Forbindelsen ble renset ved kolonne-kromatografi (silikagel; etylacetat). Gul olje.
Eksempel 6 ( 5R, 6S)- 2-(( N- prolinamido) metyl)- 6-[( l R)- l - hydroksyetyl]- penem- 3-karboksylsyre
Trifenylfosfin i en mengde av 130 mg (0.50 mmol), 560 mg (0.48 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) og eddiksyre (0.27 ml; 4.6 mmol) ble ved romtemperatur og i nitrogenatmosfære tilsatt til en løsning av (5R,6S)-2-((N-prolinamido)metyl)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-allylkarboksylat (0.93 g; 2.4 mmol) i 100 ml vannfri tetrahydrofuran.
Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, deretter fortynnet med etyleter, bunnfallet filtrert i nitrogen, vasket med etyleter og tørket under vakuum.
Råproduktet ble renset ved omvendt fase kolonne-kromatografi (LiChroprep RP-18R; vann/aceton 95:5 v/v). Hitt fast stoff med smeltepunkt 133-135°C og molvekt 341.38.
Eksempel 7 ( 5'- metyl- 2'- okso- l\ 3'- dioksolen- 4'- yl)- metyl ( 5R, 6S)- 2-( N-( 2- acet-amido)- N- metyl) aminometyl)- 6-[( lR)- l- hydroksyetyl]- penem- 3-karboksylat
Vannfritt natriumkarbonat i en mengde av 106 mg (1.0 mmol) ble ved romtemperatur og
i nitrogenatmosfære tilsatt til en løsning av 261 mg (0.83 mmol) (5R,6S)-2-(N-(2-acet-amido)-N-metyl)aminometyl)-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre i dimetylformamid (15 ml).
Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, kjølt til 0°C og tilsatt 192 mg (1.0 mmol) 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksolen-2-on) som ble reagert i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet.
Residuet ble utfelt fra kloroform/sykloheksen, løst i vann og lyofilisert. Produktet ble renset med HPLC ved bruk av en kolonne Hypersil 10 ODS<R>, 10 um 25 cm x 20 mm, mobil fase: vann/acetontril 40/60, flyt 10 ml/min. Resultat 105 mg (utbytte 30%) med molvekt 427.43.
HPLC (analytisk): kolonne: Hypersil 5 ODS<R>, 5 um 25 cm x 4.6 mm. UV-detektor: 220 og 320 nm, mobil fase: vann/acetonitril (40/60), flyt: 1 ml/min, tR = 5.8 min, = 325 nm.
Eksempel 8 Natrium ( 5R, 6S)- 2-( N-(- 2- acetoamido)- N- metyl) aminometyl- 6-[( 1R)-1 - hydroksyetylJ- penem- 3- karboksylat
Trifenylfosfin i en mengde av 35 mg (0.13 mmol), 145 mg (0.12 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) og 326 mg (1.96 mmol) natrium-2-etylheksanoat ble ved romtemperatur og i nitrogenatmosfære tilsatt til en løsning av 450 mg (1.26 mmol) allyl-(5R,6S)-2-(N-(-2-acetoamido)-N-metyl)aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat i 10 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
Løsningen ble konsentrert og ga et råprodukt som ble renset med HPLC ved bruk av en kolonne Hypersil 10 ODS<R>, 10 um 25 cm x 20 mm, mobil fase: vann/acetontril 90/10, flyt 20 ml/min. Resultat 235 mg (utbytte 54%) med molvekt 338.34.
HPLC (analytisk): kolonne: Hypersil 5 ODS<R>, 5 um 25 cm x 4.6 mm. UV-detektor: 220 og 320 nm, mobil fase: vann/acetonitril (95/5), flyt: 1 ml/min, tR = 4.0 min.
Ved bruk av framgangsmåten beskrevet i eksempel 3, 6, 7 og 8 ble det ved bruk av passende reagenser dessuten oppnådd følgende forbindelser: (5R,6S)-2-(N-metyl-fenylalaninamido)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 405.47
MS(FAB): m/z 406 (M+H<+>)
HPLC, fase: vann/acetonitril (80/20), tR = 5.7 min
(5R,6S)-2-(3'-karboksyamido-piperidin-1 '-yl)-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre
Molvekt = 335.412
[Det ble oppnådd to diastereoisomere (A) og (B); disse ble separert med HPLC (preparativ), fase: vann/acetonitril (95/5); kolonne Hypersil 10 ODS<R>, 10 um, 25 cm x 20 mm, flyt 20 ml/min.]
HPLC (analytisk): tR(A) <=> 8.2; tR(B) <=><9.>9 min.
(5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre. Molvekt = 358.37
MS(FAB): m/z 359 (M+H<+>)
,<3>C-NMR: (50 MHz, D20) 5 (ppm) karakteristiske signaler: 56.0, 61.1, 66.8, 69.1, 74.0.
(5R, 6S)-2-(N-metyl-N-(3'-propionamido)-aminometyl-6-[(lR)-hydroksyetyl]penem-3-karboksylsyre.
Molevekt = 329,37
HPLC: tR = 5.0 min, Xmax= 314 nm
(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(4'-metyl-l'-piperazin)amidokarboksy-metylaminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 398.48
<13>C-NMR: (50 MHz, D20) 5 (ppm) karakteristiske signaler: 46.3, 47.4, 59.9, 67.9, 69.0, 74.6.
(5R,6S)-2-(N-etyl-N-(2'-acetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 329.37
HPLC: tR = 4.8 min, Xmax = 310 nm
(5R,6S)-2-(N-metyl-N-((N',N'-dimetyl)-acetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 343.40
HPLC: tR = 9.1 min, ^ = 315 nm
(5R,6S)-2-(2'-karboksyamido-piperidin-l'-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 355.411
[Det ble oppnådd to diastereoisomere (A) og (B); disse ble separert med HPLC (preparativ), fase: vann/acetonitril (99/1); kolonne Hypersil 10 ODS\ 10 um, 25 cm x 20 mm, flyt 20 ml/min.]
HPLC (analytisk): tR(A) = 9.1 tR(B) = 11.0 min.
(5R,6S)-2-(4'-karboksyamido-piperidin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 355.412
Smeltepunkt: 136-137X
(S^metyW-okso-r^^dioksolen-^-yO-metyKSR^S^KN-prolinamidoJ-metyl-e-fClR)-!-hydroksyetyl] -penem-3 -karboksylat
Molvekt = 453.470
MS(EI): m/z 453 (M<+>)
HPLC: fase: vann/acetonitril (20/80), tR = 4.2 min, Å.max = 325 nm
Aecetoksymetyl(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyety 1] -p enem-3 -karboksylat
Molvekt = 387.41
HPLC: fase: vann/acetonitril (50/50), tR = 3.0 min
MS(TS): m/z 388 (M+H")
(5R,6S)-2-(2'-karboksyamido-aziridin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 313.33
HPLC: fase: vann/acetonitril (98/2), tR = 1.8 min, Xmax = 306 nm
MS(FAB):m/z314(M+H<T>)
i
(5R,6S)-2-(N-(D-prolinamido))-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 341.38
HPLC: fase: vann/acetonitril (95/5), tR = 4.4 min
MS(FAB): m/z 342 (M+H<+>)
(5R,6S)-2-[N-metyl-(N'-glycinamido)-glycyl]-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 372.40
HPLC: fase: vann/acetonitril (95/5), tR = 3.4 min, A.max = 308 nm
) MS(FAB): m/z 373 (M+H<+>)
Acetoksymetyl (5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat.
Molvekt = 413.449
HPLC: fase: vann/acetonitril (50/50), tR = 11.1 min, X.max = 328 nm MS(TS):m/z414(M+H<+>)
(5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l'-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 357.38
HPLC: fase: vann (100%), tR = 3.0 min, Xmax = 306 nm
MS(FAB): m/z 358 (M+H<+>)
(5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-metyl)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre.
Molvekt = 329.1
Smeltepunkt: 105 °C (dekomponerte)
Pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat.
Molvekt = 455.17
Smeltepunkt: 51-5°C
Pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-(N-acetoamido)-N-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat.
Molvekt = 429.16
Smeltepunkt: 50-3 °C
De operative betingelsene ved HPLC (analytisk) var som følger (med mindre annet er angitt): Hypersil 5 ODS<R>, 5 um 25 cm x 4.6 mm. UV-detektor: 220 og 320 nm, fase: vann/acetonitril (95/5), flyt: 1 ml/min.
(5R,6S)-2-[N-(2'R)-2'-propionamido-N-metyl]-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
Smeltepunkt: 145°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 95:5.
(5R,6S)-2-[(2,R,4,R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l,-yl]-metyl-6-[(lR)-l^ hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
Smeltepunkt: 118-123 °C
(5R,6S)-2-[(2'S,4,S)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l,-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
Smeltepunkt: 98-103 °C
(5R,6S)-2-[(2'R,4'S)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-1 '-yl]-metyl-6-[( 1 R)-1 - hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-karbamoyloksy-pyrrolidin-r-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, Smeltepunkt: 122-125 °C
(5R,6S)-2-[(2,S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-acetyloksy-pyrrolidin-l'-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
Smeltepunkt: 85-88°C
(5R16S)-2-[(2,S,4,S)-2'-karboksyamido-4,-amino-pyrrolidin-l'-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre,
Smeltepunkt: 162-168°C
Acetoksymetyl (5R,6S)-2-[N-(D-prolinamido)]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 135-140°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
Pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-[N-(D-prolinamido)]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 130-135°C
) HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
(5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl) metyl (5R,6S)-2-[N-(D-prolinamido)]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 165-170°C
HPLC: kolonne: uBondaPack CIg; fase: vann/acetonitril 50:50.
Acetoksymetyl (5R,6S)-2-[N-(2'S)-2,-propionamido-N-metyl]-aminometyl-6-[( 1 R)-1 - hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 138-142°C
HPLC: kolonne: uBondaPack Clg; fase: vann/acetonitril 50:50.
Pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'-propionamido-N-metyl]-aminometyl-6-[( 1 R)-1 - hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 151-153 °C
HPLC: kolonne: uBondaPack Cl8; fase: vann/acetonitril 50:50.
(5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl (5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'-propionamido-N-rnetyl]-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 153-155°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
Pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l'-yl]-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 158-160°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
(5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4' -hydroksy-pyrrolidin-r-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat, Smeltepunkt: 160-162°C
HPLC: kolonne: uBondaPack Clg; fase: vann/acetonitril 50:50.
Sykloheksylkarbonyloksymetyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l'-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 164-167°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 60:40. l-(sykloheksyloksykarbonyloksy)etyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-1 '-yl]-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 176-177°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C,8; fase: vann/acetonitril 50:50.
1- {[(l'S,2'R,5'S)-2'-isopropyl-5'-metyl-sykloheksan-l'-yl]oksykarbonyloksy}etyl (5R,6S)-2- [(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l,-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyety 1] -penem-3 -karboksylat,
Smeltepunkt: 170-175°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
Pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-karbamoyloksy-pyrrolidin-1 '-y 1] -metyl-6- [(1 R)-1 -hy droksyetyl] -penem-3 -karboksylat,
Smeltepunkt: 173-175 °C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
1-pivaloyloksyetyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l,-yl]-mety 1-6- [(1 R)-1 -hy droksyetyl] -penem-3 -karboksylat,
Smeltepunkt: 168-170°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50. l-(sykloheksylkarbonyloksy)etyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l'-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 150-152 °C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
(5-tert-butyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l'-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat, Smeltepunkt: 172-174°C
HPLC: kolonne: uBondaPack CI8; fase: vann/acetonitril 50:50. l-(isopropylkarbonyloksy)etyl (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-l'-yl]-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat,
Smeltepunkt: 156-158°C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
1 -pivaloyloksyetyl (5R,6S)-2-[N-(2-acetamido-N-metyl]aminometyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat.
Smeltepunkt: 140-142 °C
HPLC: kolonne: uBondaPack C18; fase: vann/acetonitril 50:50.
Sammenlignings-eksempler.
Med henvisning tilbake til Formel (I), representerer henholdsvis forbindelsene A-K i foreliggende analyse;
For alle forbindelsene var R, = CH3-CH(OH)- og R2 = COOH.
Merk: I tabellen overfor, refererer (R) og (S) til den spatiale konfigurasjonen av de refererte gruppene.
For en bedre forståelse av de angitte data, skal de bemerkes at den nærmeste kjente teknikk (dvs EP-A-201 459), angir at forbindelsene som er angitt der viser en aktivitet gitt som 0,05 - 16 ug mot gram-positive og 0,2 - 32 ug/ml mot gram-negative mikro-organismer, også anført spesifikke eksempler på testete mikro-organismer.
Analysene som ble utført av søker mot de samme mikro-organismene ga resultatene som er gitt i det følgende:
Stapylococcus aureus (Gram-pos.) Streptococcus pyogenes (Gram-pos.) Streptococcus pneumoniae (Gram-pos.) Enterobacteriaceae (Es. E.coli) (Gram-neg.) Haemophilus influenzae (Gram-neg.)
Bacteroides sp. (Gram-neg.)
Claims (6)
1. Penem-derivat ifølge den generelle formel (I)
karakterisert ved at
R, er valgt blant gruppen bestående av H og C,-C6-hydroksyalkyl,
R2 er valgt blant gruppen blant gruppen bestående av karboksylat-anion, fri karboksylgruppe eller forestret med en gruppe som lett aktiveres in vivo valgt blant gruppen bestående av forbindelser med den generelle formel (a) og (b)
der
R7 og R8 er valgt blant gruppen bestående av: H, metyl, etyl, tert-butyl, isopropyl og fenyl, og m er 0 eller 1,
R3 er valgt blant gruppen bestående av H, C,-C4-alkyl som valgfritt er substituert med en karboksyamid-gruppe,
R4 er valgt blant gruppen bestående av H, CrC6-alkyl og benzyl, eller R3 og R4 er lenket sammen og danner et C2 - C6 alkylen valgfritt substituert med metyl, OH, karboksyamid-gruppe, karboksyester eller karbamoyloksy,
R5 og R6 er uavhengig valgt blant gruppen bestående av H, C,-C6-alkyl, eller R5 og R6 danner sammen med N-atomet en heterosyklisk ring med 3 til 7 atomer, valgt fra gruppen omfattende 1-aziridin, 1-pyrrolidin, 1-azetidin, 1-piperidin, 4-morfolin, 1-piperazin og 4* metyl-piperazin,
n er 1, 2 eller 3,
samt farmasøytisk akseptable salter av disse.
2. Penem-derivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at den oppviser konfigurasjonen 5R,6S.
3. Penem-derivat ifølge krav 2,
karakterisert ved at R, er en alfa-hydroksyetyl-gruppe der alfa-C-atomet i etylgruppen har konfigurasjonen R.
4. Penem-derivater ifølge et av kravene 1-3,
karakterisert ved at de er valgt blant gruppen bestående av (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl)-6-[(lR)-l-hydroksyety]]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-((N-prolinamido)-metyl)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-metyl-fenylalaninamido)-metyl)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(3'-karboksyamido-piperidin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N,N-diacetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(3'-propionamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-metyl-N-(4'-metyl-r-piperazin)amidokarboksy-metylaminometyl-6-[( 1 R)-l - hydroksyety 1] -penem-3 -karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-etyl-N-(2'-acetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-metyl-N-((N',N'-dimetyl)acetamido)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(2'-karboksyamido-piperidin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(4-karboksyamido-piperidin-r-yl)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5'-metyl-2'-okso-l',3'-dioksolen-4'-yl)-metyl (5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat, acetoksymetyl-(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3 -karboksylat,
(5R,6S)-2-(2'-karboksyamido-aziridin-1 '-yl)-metyl-6-[( 1 R)-1 -hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-(D-prolinamido))-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-[N-metyl-(N'-glycinamido)-glycyl]-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, natrium-(5R,6S)-2-(N-metyl-N-(2-acetamido))-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat, acetoksymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat, (5'-metyl-2'-okso-l',3'-dioksolen-4'-yl)-metyl (5R,6S)-2-(N-(2-acetamido)-N-metyl)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-karboksylat, (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-karboksyamido-4'-hydroksy-pyrrolidin-1 '-yl)-metyl-6-[( 1 R)-1 - hydroksyetyl]-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-propionamido-N-metyl)-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penern-3-karboksylsyre, pivaloyloksymetyl-(5R,6S)-2-(N-prolinamido)-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penern-3-karboksylat,
pivaloyloksymetyl (5R,6S)-2-(N-acetamido)-N-metyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-penem-3-pivaloyloksymetyl karboksylat.
5. Anvendelse av penem-derivater ifølge krav 1 til bruk i framstilling av farmasøytiske blandinger med antibakterielle egenskaper.
6. Farmasøytisk blanding for oral eller parenteral administrering,
karakterisert ved at den som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med passende additiver og valgfritt andre antibiotika eller inhibitorer av beta-laktamaser.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI920181A IT1262908B (it) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono |
| PCT/EP1993/002493 WO1994006803A1 (en) | 1992-09-17 | 1993-09-15 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US08/414,081 US5747483A (en) | 1992-09-17 | 1995-03-17 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO950941D0 NO950941D0 (no) | 1995-03-13 |
| NO950941L NO950941L (no) | 1995-03-13 |
| NO310197B1 true NO310197B1 (no) | 2001-06-05 |
Family
ID=26330512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19950941A NO310197B1 (no) | 1992-09-17 | 1995-03-13 | Penem-derivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747483A (no) |
| EP (1) | EP0660837B1 (no) |
| JP (1) | JPH08501543A (no) |
| AT (1) | ATE203027T1 (no) |
| AU (1) | AU674874B2 (no) |
| BG (1) | BG62569B1 (no) |
| BR (1) | BR1100549A (no) |
| CA (1) | CA2144961A1 (no) |
| CZ (1) | CZ285816B6 (no) |
| DE (1) | DE69330430T2 (no) |
| DK (1) | DK0660837T3 (no) |
| ES (1) | ES2158865T3 (no) |
| FI (1) | FI951273A0 (no) |
| GR (1) | GR3036817T3 (no) |
| HU (1) | HU221318B1 (no) |
| IT (1) | IT1262908B (no) |
| NO (1) | NO310197B1 (no) |
| NZ (1) | NZ256013A (no) |
| PL (1) | PL176236B1 (no) |
| PT (1) | PT660837E (no) |
| RO (1) | RO113644B1 (no) |
| RU (1) | RU2126410C1 (no) |
| SK (1) | SK280476B6 (no) |
| WO (1) | WO1994006803A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5408002A (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Azlactone-functional polymer blends, articles produced therefrom and methods for preparing both |
| WO2018071358A1 (en) * | 2016-10-10 | 2018-04-19 | The Johns Hopkins University | Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0297042A1 (de) * | 1987-06-23 | 1988-12-28 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Penem-Verbindungen |
| IT1239275B (it) * | 1990-05-16 | 1993-10-01 | Menarini Farma Ind | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi |
| GB9011151D0 (en) * | 1990-05-18 | 1990-07-04 | Secr Defence | Zeolites |
-
1992
- 1992-09-17 IT ITFI920181A patent/IT1262908B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-09-15 EP EP93920728A patent/EP0660837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 DE DE69330430T patent/DE69330430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 JP JP6507791A patent/JPH08501543A/ja not_active Ceased
- 1993-09-15 HU HU9500791A patent/HU221318B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 DK DK93920728T patent/DK0660837T3/da active
- 1993-09-15 AU AU48170/93A patent/AU674874B2/en not_active Ceased
- 1993-09-15 RO RO95-00546A patent/RO113644B1/ro unknown
- 1993-09-15 AT AT93920728T patent/ATE203027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 PL PL93308145A patent/PL176236B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CZ CZ95657A patent/CZ285816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 ES ES93920728T patent/ES2158865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 WO PCT/EP1993/002493 patent/WO1994006803A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-15 NZ NZ256013A patent/NZ256013A/en unknown
- 1993-09-15 CA CA002144961A patent/CA2144961A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-15 SK SK271-95A patent/SK280476B6/sk unknown
- 1993-09-15 RU RU95108539A patent/RU2126410C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 PT PT93920728T patent/PT660837E/pt unknown
-
1995
- 1995-03-13 NO NO19950941A patent/NO310197B1/no unknown
- 1995-03-17 US US08/414,081 patent/US5747483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 FI FI951273A patent/FI951273A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-03-17 BG BG99507A patent/BG62569B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100549-1A patent/BR1100549A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-05 GR GR20010401678T patent/GR3036817T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77661B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-oxiarylpenemer. | |
| US5583218A (en) | Carbapenem derivatives | |
| NZ207632A (en) | 6-(hydroxyalkyl)-2-(cycloaliphaticalkylthio)-penem derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5164382A (en) | 6-fluoro-shikimic acid derivatives, pharmaceutical compositions and use as antibacterials and fungicides | |
| NO310197B1 (no) | Penem-derivater | |
| NO171501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater | |
| US6037341A (en) | Carbapenem derivatives | |
| JPS60120881A (ja) | ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体 | |
| AU600536B2 (en) | Crystalline salts of {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-thiazolyl) -2-{{2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl}-amino-2- oxoethylidene}-amino}oxy}acetic acid | |
| US5338733A (en) | Isoxazolidinyl carbapenem derivative | |
| GB2105329A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents | |
| AU2005252126B2 (en) | 1beta-methylcarbapenem derivative and process for the preparation thereof | |
| US6482818B2 (en) | C-2 S/O-and S/N formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and β-lactamase inhibitors | |
| US4540580A (en) | 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| KR100297468B1 (ko) | 페넴유도체,그의제조방법및그제조방법 | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JPH06211860A (ja) | カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物 | |
| KR100233232B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| KR100476672B1 (ko) | 티올 유도체 및 이를 치환기로 갖는 1-베타-메틸-카바페넴유도체 | |
| JP2910356B2 (ja) | ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 | |
| DK157302B (da) | Estere af clavulansyre til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af clavulansyre eller farmaceutisk tolerable salte deraf |