HU221318B1 - Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU221318B1
HU221318B1 HU9500791A HU9500791A HU221318B1 HU 221318 B1 HU221318 B1 HU 221318B1 HU 9500791 A HU9500791 A HU 9500791A HU 9500791 A HU9500791 A HU 9500791A HU 221318 B1 HU221318 B1 HU 221318B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
penem
hydroxyethyl
carbamoyl
ethyl
Prior art date
Application number
HU9500791A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71520A (en
HU9500791D0 (en
Inventor
Maria Altamura
Federico Maria Arcamone
Giuseppe Cascio
Enzo Perrotta
Vittorio Pestellini
Piero Sbraci
Original Assignee
Menarini Farma Ind
Luso Farmaco Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Farma Ind, Luso Farmaco Inst filed Critical Menarini Farma Ind
Publication of HU9500791D0 publication Critical patent/HU9500791D0/hu
Publication of HUT71520A publication Critical patent/HUT71520A/hu
Publication of HU221318B1 publication Critical patent/HU221318B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű penemszármazékok – aképletben R1 jelentése adott esetben tri(1–6 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett 1–6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, R2 jelentéseszabad karboxilcsoport, vagy egy in vivo könnyen lehasíthatócsoporttal észterezett karboxilcsoport vagy karboxilátanion, R3jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal szubsztituált 1–4szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetbenfenilcsoporttal szubsztituált 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 ésR4 összekapcsolódva, azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 kapcsolódikegy 3–7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkot,amely adott esetben egy hidroxil-, amino-, (1–6 szénatomos)alkanoil-oxi- vagy karbamoil-oxi-- csoporttal van szubsztituálva, R5 és R6jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport vagy karbamoil-(1–6 szénatomos)alkil-- csoport, amelybenaz alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, vagy R5 és R6azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5–7 tagútelített gyűrűt képez, amely egy további nitro- génatomot tartalmaz,és adott esetben a nitrogénatomon 1–6 szénatomos alkilcsoporttal lehetszubsztituálva, és n értéke 1, 2 vagy 3 – és sóik antibakteriálishatással rendelkeznek, ennek következtében gyógyszerkészítményekhatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezi a fentivegyületek előállítási eljárása és a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények is. ŕ

Description

A találmány (I) általános képletű penemszármazékokra - a képletben
R, jelentése adott esetben tri(l—6 szénatomos alkil)szilil-csoporttal védett 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
R2 jelentése szabad karboxilcsoport, vagy egy in vivő könnyen lehasítható csoporttal észterezett karboxilcsoport vagy karboxilát anion,
R3 jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 összekapcsolódva, azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 kapcsolódik egy 3-7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkot, amely adott esetben egy hidroxil-, amino-, (1-6 szénatomos)alkanoil-oxi- vagy karbamoil-oxi-csoporttal van szubsztituálva,
R5 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karbamoil-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, amelyben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, vagy
R5 és R6 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú telített gyűrűt képez, amely egy további nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben a nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, és n értéke 1,2 vagy 3 és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A penem néven ismert vegyületek antibakteriális tulajdonságokkal rendelkező vegyületek népes családját képezik. Például az EP 110 826 számú szabadalmi leírásban ismertetnek hasonló szerkezetű vegyületeket.
Mivel a baktériumok gyorsan rezisztenssé válnak az ellenük alkalmazott szerekkel szemben, a gyógyszerekkel szemben támasztott gyógyászati kívánalmak kielégítésére szükség van olyan új vegyületek kifejlesztésére, amelyek (ismert és még nem ismert) fertőző ágensekkel szemben hatékonyak, stabilitásuk jó, toxicitásuk alacsony stb.
A találmány a penemcsaládba tartozó, érdekes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új vegyületekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, a képletben Rb R2, R3, R4, R5, IQ és n jelentése a fent megadott.
Az (I) általános képletből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek különféle optikai és geometriai izomerek formájában létezhetnek, a fenti izomerek, valamint ezek elegyei a találmány tárgykörébe tartoznak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 5R, 6S konfigurációban vannak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése alfa-hidroxi-etil-csoport, és különösen azok, amelyekben ez a csoport ÍR konfigurációban van, azaz az etilcsoport alfa-helyzetű szénatomjának konfigurációja R.
R2 karboxilát aniont vagy szabad karboxilcsoportot jelent, vagy egy in vivő könnyen lehasítható csoporttal észterezett karboxilcsoport, amely egy (a) vagy (b) általános képletű csoport lehet, a képletekben
R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, és m értéke 0 vagy 1.
Az in vivő könnyen lehasítható csoportok közé tartoznak például az alábbiak: acetoxi-metil [(a): R7=H; R8=CH3; m=0j; propanoil-oxi-metil [(a): R7=H; R8=CH2CH3; m=0j; pivaloil-oxi-metil [(a): R7=H; R8=C(CH3)3; m=0];
1-acetoxi-etil [(a): R7=CH3; R8=CH3; m=0];
1-acetoxi-propil [(a): R7=CH2CH3; R8=CH3; m=0];
1-ciklohexil-karbonil-oxi-etil [(a): R7=CH3; R8=ciklohexil; m=0];
benzil-oxi-metil [(a): R7=H; R8=Ph; m=0]; 1-benzil-oxi-etil [(a): R7=CH3; R8=Ph; m=0j; metoxi-karbonil-oxi-metil [(a): R7=H; R8=CH3;
m=l];
1-metoxi-karbonil-oxi-etil [(a): R7=CH3; Rg=CH3; m=l];
izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil [(a): R7 = H;
R8=CH(CH3)2;m=l];
1-izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil [(a): R7 = CH3;
R8=CH(CH3)2; m=l];
ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil [(a): R7=H; R8=ciklohexil; m=l];
ciklohexil-metil-oxi-karbonil-oxi-metil [(a): R7=H;
R8=ciklohex-CH2; m=l];
1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil [(a): R7 = CH3;
Rg=ciklohexil; m=l];
(2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil [(b): R7=H; R8=H]; (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil [(b): R7=H;
R8=CH3];
[5-(terc-butil)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]-metil [(b):
R7=H; R8=C(CH3)3];
(5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil [(b): R7 = H;
R8=Ph],
R3 jelentése előnyösen adott esetben karbamoilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport.
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ha R3 és R4 összekapcsolódva azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 tagú, telített, adott esetben szubsztituált gyűrűt alkotnak, a fenti gyűrű például 1-pirrolidin, 1-azetidin, 1-aziridin vagy 1-piperidin lehet.
R5 és R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karbamoil-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, vagy együtt egy 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, ilyen például az 1-piperazin, 4-metil-piperazin.
A lehetséges szubsztituens csoportok közül előnyösek a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, fenil-, hidroxil-, karbamoil- és karbamoil-oxi-csoport.
HU 221 318 Β1
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a penicillin- és cefalosporinvegyületeknél szokásos sók lehetnek, például a szervetlen bázisokkal, így például alkálifém-hidroxidokkal vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal (előnyösen nátrium-hidroxiddal) képezett sók, és a szerves bázisokkal képzett sók, például az aminosavakkal, mint például a lizinnel képzett sók; a gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a belső sók (ikerionok) is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre példaként említjük az alábbiakat: (5R,6S)-2-{[N-(karbamoil-metil)-N-metil-amino]metil}-6-[(lR)-l -hidroxi-etil] -penem-3 -karbonsav;
(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2- {[N-metil-N-(2-fenil-1 (S)-karbamoil-etil)aminoj-metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
(5R,6S)-2-[(3’-karbamoil-piperidin-l’-il)-metil]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
(5R,6S)-2-{[N,N-di(karbamoil-metil)-amino]-metil}6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 -karbonsav; (5R,6S)-2-{[N-metil-N-(2’-karbamoil-etil)-amino]-metil} -6-[( 1R)- l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-({N-metil-N-[(4’-metil-piperazin-l’-il)-2oxo-etil]-amino }-metil)-6-[(lR)-l -hidroxi-etil] -penem-3 -karbonsav;
(5R,6S)-2-{[N-etil-N-(karbamoil-metil)-amino]-metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-{[N-metil-N-(N’,N’-dimetil-karbamoil-metil)-amino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem3-karbonsav;
(5R,6S)-2-[(2’-karbamoil-piperidin-l’-il)-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; [(5’-metil-2’-oxo-r,3’-dioxolen-4’-il)-metil]-(5R,6S)2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-1 -il)-metíl]-6-[(1R)l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
(acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-{[N-metil-N-(2-karbamoilmetil)-amino]-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]penem-3-karboxilát;
(5R,6S)-2-(2’-karbamoil-aziridin-l’-il)-metil-6-[(lR)1- hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
(5R,6S)-2-{[N-(2(R)-karbamoil-pirrolidin-l-il)]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
(5R,6S)-2-[{N-metil-N-[N’-(karbamoil-metil)-karbamoil-metil]-amino} -metil]-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]penem-3 -karbonsav;
nátrium-(5R,6S)-2-{[N-metil-N-(karbamoil-metil)-amino]-metil} -6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
(acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin1 -il)-meti 1]-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
[(5’-metil-2’-oxo-l’,3’-dioxolen-4’-il)-metil]-(5R,6S)2- {[N-(karbamoil-metil)-N-metil-amino]-metil}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
(5R,6S)-2-{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-1 ’-il]-metil] -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karbonsav;
(5R,6S)-2-[{N-[(l’S)-l’-karbamoil-etil]-N-metil-amino}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
(pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3karboxilát;
(pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[N-(karbamoil-metil)N-metil-amino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]penem- 3 -karboxilát.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban, vagy a penicillinekkel és cefalosporinokkal orális vagy parenterális készítmények előállítására szokásosan használatos segédanyagokkal kombinálva, vagy ismert antibiotikumokkal, vagy béta-laktamáz-inhibitorokkal kombinációban alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek széles spektrumú antibakteriális aktivitással rendelkeznek, és az analóg penicillinek és analóg antibiotikumok gyógyászati alkalmazásával kapcsolatban ismert dózisokban és módokon adagolhatok.
A találmány szerinti vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű hidroxi-metil-vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben R, jelentése a fent megadott (előnyösen alfa-hidroxi-etil-csoport), és Y jelentése észterezőcsoport, például allil- vagy p-nitrobenzil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatok a (II) általános képletű azetidinonvegyületekből vagy a (IV) általános képletű természetes penicillinszármazékokból (1. reakcióvázlat) [lásd például E. Fontana és munkatársai, J. Láb. Comp. Radiopharm., 24, 41 (1986); A. J. Corraz és munkatársai, J. Med. Chem., 35, 1828 (1992), amelyeket leírásunkba referenciaként beépítettünk],
A (II) általános képletű hidroxi-metil-penemeket a megfelelő (V) általános képletű szulfonilszármazékokká - a képletben
R, és Y jelentése a fent megadott, és
Z jelentése alkil- vagy arilcsoport (előnyösen metilvagy p-tolil-csoport) alakítjuk oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő szulfonil-kloriddal reagáltatjuk szerves bázis, például trietil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében szerves, inért oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban, -70 °C és +20 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Az (V) általános képletű szulfonilszármazékokat (VI) általános képletű vegyületekkel - a képletben n, R3, R4, R5 és lejelentése a fent megadott reagáltatjuk szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban, -20 °C és +20 °C közötti hőmérséklet-tartományban; a reakciót nyers vagy tiszta állapotban lévő (V) általános képletű vegyületeken hajthatjuk végre. Alternatív módon a szintézist úgy is elvégezhetjük, hogy az (V) általános képletű szulfonilszármazékokat szervetlen halogenidekkel, előnyösen kalcium-halogenidekkel reagáltatva a megfelelő (VIII) általános képletű halogenidekké alakítjuk, az utóbbi képletben
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
HU 221 318 Bl
A (VII) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű halogenidekből állíthatjuk elő (VI) általános képletű vegyületekkel - a képletben n, R3, R,, R5 és lejelentése a fent megadott végzett reagáltatással, szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban, -20 °C és +20 °C közötti hőmérséklet-tartományban; ebben az esetben a reakciót izolált vagy nyers (VIII) általános képletű megfelelő halogenidekből kiindulva is elvégezhetjük. A reakció befejeztével a (VII) általános képletű penemeket izoláljuk, és szokásos módon jellemezzük.
Abban az esetben, ha R, jelentése hidroxil-alkil-csoport, a reakciósorozatot az alkohol funkció szokásos védőcsoportokkal, például p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, (terc-butil)-dimetil-szilil- vagy trimetil-szilil-csoporttal való védése után hajtjuk végre. A védőcsoportot a reakciósorozat végén távolítjuk el. Alternatív módon a reakciót nem védett (II) általános képletű dialkohol-származékkal is elvégezhetjük (R^CHjCHOH-).
Végül az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VII) általános képletű észterekből állítjuk elő hidrolízissel vagy hidrogenolízissel vagy egyéb eljárással.
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős antibakteriális aktivitással rendelkeznek, ha az ismert béta-laktám antibiotikumokkal hasonlítjuk össze ezeket, és mind béta-laktamázt termelő, mind béta-laktamázt nem termelő Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal és anaerob mikroorganizmusokkal szemben is hatásosak.
1. példa
Allil-(5R,6S)-2-{[N-(karbamoil-metil)-N-metil-amino]-metil}-6-{(lR)-l-[(terc-butil)-dimetil-szililoxi]-etil}-penem-3-karboxilát
3,2 ml (23,2 mmol) trietil-amint és 1,8 ml (23,2 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 6 g (15 mmol) allil-(5R,6S)-2(hidroxi-metil)-6-{(lR)-l-[(terc-butil)-dimetil-szililoxi]-etil}-penem-3-karboxilát 150 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet 5 °C-on 30 percen keresztül keverjük. A hideg oldatot vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és ismét vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Sárga maradékot kapunk.
A nyersterméket 150 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és hozzáadjuk 2,4 g (19,3 mmol) szarkozinamidhidroklorid [előállítása Marvei és munkatársai J. Am. Chem. Soc., 68, 1685 (1946) eljárása szerint] és 2,8 ml (20,1 mmol) trietil-amin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. 2,8 ml (20,1 mmol) trietil-amint adunk az oldathoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül a fenti hőmérsékleten hagyjuk, majd vízbe öntjük, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 70:30 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végezzük. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 118-119 °C.
2. példa
Allil-(5R,6S)-2-{[N-(karbamoiTmetil)-N-metil-amino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát}
2,9 ml (50,7 mmol) ecetsavat és 25 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot (25 mmol) adunk szobahőmérsékleten 4 g (8,5 mmol) allil-(5R,6S)-2-{[N-(karbamoilmetil)-N-metil-amino]-metil}-6-{(lR)-l-[(terc-butil)dimetil-szilil-oxi]-etil}-penem-3-karboxilát 200 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, 50 ml-re koncentráljuk, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk.
A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, szűrőn dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 83-85 °C.
3. példa (5R,6S)-2-{[N-(Karbamoil-metil)-N-metil-amino]metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav 80 mg (0,30 mmol) trifenil-foszfint, 335 mg (0,29 mmol) tetrahisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t és 0,24 ml (4,2 mmol) ecetsavat adunk 35-40 °C-on nitrogénatmoszférában 1 g (2,8 mmol) allil-(5R,6S)-2{[N-(karbamoil-metil)-N-metil-amino]-metil} -6-[(l R)l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához.
Az elegyet a fenti hőmérsékleten körülbelül 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot 50 ml-re koncentráljuk, és dietil-étert adunk hozzá keverés közben; a csapadékot nitrogénatmoszférában leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (LiChroprep RP-18R; 95:5 térfogatarányú víz/aceton elegy). Fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 92-95 °C; móltömeg: 315,35.
4. példa
Allil-(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-l-il)metil]-6-{(lR)-l-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]etil}-penem-3-karboxilát
1,0 ml (7,2 mmol) trietil-amint és 0,6 ml (7,7 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 2 g (5 mmol) allil-(5R,6S)-2-(hidroxi-metil)-6- {(1R)-1 -[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]etil}-penem-3-karboxilát 60 ml vízmentes metiléndikloriddal készült oldatához. Az elegyet 5 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Sárga maradékot kapunk.
A nyersterméket 60 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, az oldathoz 0,7 g (6 mmol) és 0,7 ml (5 mmol) trietil4
HU 221 318 Bl amint adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatot víz és jég elegyébe öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat összegyűjtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
A nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Halványsárga, viaszos anyagot kapunk.
5. példa
Allil-(5R, 6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-l-il)metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát 0,9 ml (15,7 mmol) ecetsavat és 2,5 g (7,9 mmol) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk szobahőmérsékleten 1,3 g (2,62 mmol) allil-(5R,6S)-2-[(2(S)karbamoil-pirrolidin-1 - i 1 )-m et il] -6- {(1R)-1 - [(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-etil}-penem-3-karboxilát 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A vegyületet szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Sárga olajat kapunk.
6. példa (5R,6S)-2-[(2(S)-Karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav
130 mg (0,5 mmol) trifenil-foszfint, 560 mg (0,48 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t és 0,27 ml (4,7 mmol) ecetsavat adunk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,93 g (2,4 mmol) allil(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-1 -il)-metil]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához.
Az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk, a csapadékot nitrogénatmoszférában szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (LiChroprep RP-18R; 95:5 térfogatarányú víz/aceton).
Fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 133-135 °C, móltömeg: 341,38.
7. példa (5 '-Metil-2 ’-oxo-l ’,3 ’-dioxolen-4 ’-il)-metil(5R, 6S)-2- {[N-(karbamoil-metil)-N-metil-amino]metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát 106 mg (1,0 mmol) vízmentes nátrium-karbonátot adunk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 261 mg (0,83 mmol) (5R,5S)-2-{[N-(karbamoil-metil)N-metil-amino] -metil} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem3-karbonsav 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keveijük, 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 192 mg (1,0 mmol) 4-(bróm-metil)-5-metil-l,3-dioxolen-2-ont, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül reagáltatjuk. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kloroform/ciklohexánból kicsapjuk, vízzel szolubilizáljuk, és liofilizáljuk. A terméket HPLCeljárással tisztítjuk (oszlop: Hypersil 10 ODSR, 10 um, 25 cmx20 mm; mobil fázis: víz/acetonitril=40/60; átfolyási sebesség 10 ml/perc).
Hozam: 105 mg (30%). Móltömeg: 427,43.
HPLC (analitikai): oszlop: Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm χ 4,6 mm; UV-detektor: 220 és 320 nm; mobil fázis: víz/acetonitril=40/60; átfolyási sebesség: 1 ml/perc; tR=5,8 perc, lambdamax =325 nm.
8. példa
Nátrium-(5R,6S)-2-{[N-(karbamoil-metil)-N-metilamino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát mg (0,13 mmol) trifenil-foszfint, 145 mg (0,12 mmol) tetrakísz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t és 326 mg (1,96 mmol) nátrium-2-etil-hexanoátot adunk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 450 mg (1,26 mmol) allil-(5R,6S)-2-{[N-(karbamoilmetil)-N-metil-amino]-metil} -6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]penem-3-karboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keveijük.
Az oldatot koncentrálva nyersterméket kapunk, amelyet HPLC-eljárással tisztítunk (oszlop: Hypersil 10 ODSr, 10 pm, 25 cmx20 mm; mobil bázis: víz/acetonitril = 9/10; átfolyási sebesség 20 ml/perc). Hozam: 235 mg (54%). Móltömeg: 338,34.
HPLC (analitikai) : oszlop: Hypersil 5 ODSR, 5 pm, 25 cm χ 4,6 mm; UV-detektor: 220 és 320 nm; mobil fázis: víz/acetonitril=95/5; átfolyási sebesség: 1 ml/perc; tR=4,0 perc.
A 3., 6., 7. és 8. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő reagensek alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(5R,6S)-2- {[N-metil-N-(2-fenil-1 (S)-karbamoil-etil)amino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 405,47
MS (FAB): m/z 406 (M+H+)
HPLC (mozgó fázis: víz/acetonitril = 80/20): tR=5,7 perc;
(5R,6S)-2-[(3’-karbamoil-piperidin-l ’-il)-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 355,412 [két, (A) és (B) diasztereomert kapunk, ezeket preparatív HPLC eljárással választjuk szét (mozgó fázis: víz/acetonitril=95/5; oszlop: Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cmx20 mm; átfolyási sebesség 20 ml/perc)]
HPLC (analitikai): tR(A)=8,2; tR(H)=9,9 perc; (5R,6S)-2-{[N,N-di(karbamoil-metil)-amino]-metil}6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 358,37 MS (FAB): m/z 359 (M+H+) 13C-NMR (50 MHz, D2O) δ (ppm) jellemző jelek:
56,0,61,1,66,8, 69,1,74,0;
(5R,6S)-2-{[N-metil-N-(2’-karbamoil-etil)-amino]-metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 329,37
HU 221 318 Bl
HPLC: tR=5,0perc, lambdamax=314 nm;
(5R,6S)-2- {[N-metil-N-(4’-metil-piperazin-1 ’-il)-2oxo-etil]-amino}-metil)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]penem-3-karbonsav móltömeg: 398,48 13C-NMR (50 MHz, D2O) δ (ppm) jellemző jelek: 46,3, 47,4, 59,9, 7,9, 69,0, 74,6;
(5R,6S)-2- {[N-etil-N-(karbamoil-metil)-amino]-metil} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 329,37
HPLC: tR=4,8 perc, lambdamax=310 nm; (5R,6S)-2-{[N-metil-N-(N’,N’-dimetil-karbamoil-metil)-amino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem3-karbonsav móltömeg: 343,70
HPLC: tR=9,l perc, lambdamax=315 nm; (5R,6S)-2-[(2’-karbamoil-piperidin-l’-il)-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 355,411 [két, (A) és (B) diasztereomert kapunk, ezeket preparatív HPLC eljárással választjuk szét (mozgó fázis: víz/acetonitril=99/l; oszlop: Hypersil 10 ODSR, 10 pm, 25 cmx20 mm; átfolyási sebesség 20 ml/perc)]
HPLC (analitikai): tR(A)=9,l; tR(Bj= 11,0 perc; (5R,6S)-2-[(4’-karbamoil-piperidin-l’-il)-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil] -penem-3 -karbonsav móltömeg: 355,412 olvadáspont: 136-137 °C;
[(5’-metil-2’-oxo-l’,3’-dioxolen-4’-il)-metil]-(5R,6S)2- [(2(S)-karbamoil-pirrolidin-1 -il)-metil]-6-[(1R)l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát móltömeg: 453,470
MS (El): m/z 453 (M+)
HPLC (mozgó fázis: víz/acetonitril = 20/80): tR=5,7 perc;
lambdamax=325 nm;
(acetoxi-metil)-(5R,6S)-2- {[N-metil-N-(karbamoil-metil)-amino]-metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem3- karboxilát móltömeg: 387,41
HPLC (mozgó fázis: víz/acetonitril = 50/50): tR=3,0 perc;
MS (TS): m/z 388 (M + H+);
(5R,6S)-2-[(2’-karbamoil-aziridin-r-il)-metil]-6[(1 R)-l -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 313,33
HPLC (mozgó fázis: víz/acetonitril=98/2): tR=1,8 perc; lambdamax=306 nm;
MS (FAB): m/z 314 (M+H+); (5R,6S)-2-[(2(R)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 -karbonsav móltömeg: 341,38
HPLC (mozgó fázis: víz/acetonitril=95/5): R=4,4perc; MS (FAB): m/z 342(M+H+);
(5R,6S)-2-[{N-metil-N-[N’-(karbamoil-metil)-karbamoil-metil]-amino}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]penem-3 -karbonsav móltömeg: 372,40
HPLC (mozgó fázis: víz/acetonitril=95/5): tR=3,4perc;
lambdaraax=308 nm;
MS (FAB): m/z 373 (M+H+);
(acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-1 il)-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát móltömeg: 413,449
HPLC (mozgó fázis: víz/acetonitril = 50/50): tR=ll,l perc;
lambdamax =328 nm;
MS (FAB): m/z 414 (M+H+);
(5R,6S)-2- {[(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’-karbamoil-4’ -hidroxi-pirrolidin-1 ’ -il]-metil} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 karbonsav móltömeg: 357,38
HPLC (mozgó fázis: víz 100%): tR = 3,0 perc; lambdamax=306 nm;
MS (FAB): m/z 358 (M+H+);
(5R,6S)-2-[{N-[(rS)-l’-karbamoil-etil]-N-metil-amino} -metil]-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav móltömeg: 329,1 olvadáspont: 105 °C (bomlik);
(pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin- l-il)-metil]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karboxilát móltömeg: 455,17 olvadáspont: 51-55 °C;
(pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[N-(karbamoil-metil)N-metil-amino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]penem-3 -karboxilát móltömeg: 429,16 olvadáspont: 50-53 °C.
Az analitikai HPLC műveleti körülményei az alábbiak (hacsak ettől eltérően nem említjük):
oszlop Hypersil 50DSR, 5 pm, 25 cmx4,6 mm, UVdetektor 220 és 320 nm; mozgó fázis: víz/acetonitril=95/5; átfolyási sebesség 1 ml/perc;
(5R,6S)-2-[{N-[(l’R)-l’-karbamoil-etil]-N-metil-amino}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav olvadáspont: 145 °C
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=95/5;
(5R,6S)-2-[{(2’R,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-1 ’-il} -metil]-6-[(lR)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karbonsav olvadáspont: 118-123 °C;
(5R,6S)-2-[{(2’S,4’S)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-1 ’ -il} -metil]-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -penem-3 karbonsav olvadáspont: 98-103 °C;
(5R,6S)-2-[{(2’R,4’S)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3karbonsav;
(5R,6S)-2-[{2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-(karbamoiloxi)-pirrolidin-1 ’ -il]-metil} -6- [(1R)-1 -hi droxi - etil ] penem-3-karbonsav;
olvadáspont: 122-125 °C;
(5R,6S)-2-[{(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-(acetil-oxi)-pirrolidin-1 ’-il]-metil} -6-[(l R)-l -hidroxi-etil]-penem3-karbonsav
HU 221 318 BI olvadáspont: 85-88 °C;
(5R,6S)-2-[{(2’S,4’S)-2’-karbamoil-4’-amino-pirrolidin-1 ’ - il ]-meti 1} -6- [(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 karbonsav olvadáspont: 162-168 °C;
(acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(R)-karbamoil-pirrolidin1 -il)-metil]-6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 135-140 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
(pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(R)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3karboxilát olvadáspont: 130-135 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-(5R,6S)-2[2(R)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 165-170 °C
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
(acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-{[N-[(l’S)-l’-karbamoiletil]-N-metil-amino}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 138-142 °C
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
(pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[{N-[(l’S)-l ’-karbamoil-etil]-N-metil-amino}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 151-153 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-(5R,6S)-2-[{N[(l’S)-l’-karbamoil-etil]-N-metil-amino}-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 153-155 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
(pi valoil-oxi-metil)-(5R,6 S)-2 - [ [N- [(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’ -karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 158-160 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack Cí8; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-(5R,6S)-2{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3karboxilát olvadáspont: 160-162 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C|8; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
(ciklohexil-karbonil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[[(2’S,4’R)2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 164-167 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=60/40;
[ 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2- {[(2 ’ S,4’R)2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 176-177 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C|8; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
[1-{[(1 ’S,2’R,5’S)-2’-izopropil-5’-metil-ciklohexán-1 ’-il]-oxi-karbonil-oxi}-etil]-(5R,6S)-2{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]metil} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -penem-3-karboxilát olvadáspont: 170-175 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
(pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2- {[(2 ’ S,4’ R)-2 ’-karbamoil-4 ’-(karbamoil-oxi)-pirrolidin-1 ’-il]-metil} -6[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 173-175 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack Ct8; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
[ 1 -(pivaloil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2- {[(2 ’ S,4’R)-2 ’ -karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-1 ’-il]-metil}-6-[(1 R)-l hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát olvadáspont: 168-170 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
[ 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-1 ’ -i 1]-meti 1} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karboxilát olvadáspont: 150-152 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C[8; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
{[5-(terc-butil)-2-oxo-1,3-dioxol-4-il]-metil}-(5R,6S)-2{[(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’ -karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin- l’-il]metil} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -penem-3 -karboxilát olvadáspont: 172-174 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitri 1=50/50;
[ 1 -(izopropil-karbonil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2- {[(2 ’ S,4’R)2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 -karboxilát olvadáspont: 156-158 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack C18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50;
[l-(pivaloil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2-{[N-(karbamoil-metil)-N-metil-amino]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]penem-3-karboxilát olvadáspont: 140-142 °C;
HPLC: oszlop: pBondaPack 18; mozgó fázis: víz/acetonitril=50/50.
A találmány szerinti vegyületek antibakteriális aktivitását az EP 201459 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek hatásával hasonlítottuk össze, az ismert vegyületek MIC-értéke (minimális inhibitor koncentráció, in vitro) Gram-pozitív baktériumok ellen 0,05-16 pg/ml, gram-negatív baktériumok ellen 0,1-32 pg/ml. Az 1. táblázatban ismertetett találmány szerinti vegyületek aktivitásának vizsgálatára ugyanezen baktériumtörzseket alkalmazva a 2. táblázatban összefoglalt MIC-értékeket kaptuk.
HU 221 318 Β1
1. táblázat (I) ált. képletű vegyületek (R!=CH3-CH(OH)-, R2=COOH)
Vegyület jele n r3 r4 R5 R
A 1 -ch3 H H H
B 1 -ch3 (S) -ch3 H H
C 1 -ch3 (R) -CH3 H H
D 1 -ch3 (S) -ch2c6h5 H H
E 1 (S) CH2-CH, CH2 H H
F 1 (R) CH2-CH2-CH2- H H
G 2 -ch2-ch2-ch2- H H
H 3 -ch2-ch2- H H
J 1 -CH2-CH(OH)-CH2- H H
K 1 -ch2conh2 H H H
Megjegyzés: (R) és (S) a csoport sztereokémiái konfigurációját jelenti
2. táblázat (I) ált. képletű vegyületek minimális inhibitorkoncentrációja (pg/ml)
Vegyület
A B C D E F G H J K
Gram-pozitív törzsek
Staphylococcus aureus 0,03 <0,03 0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03
Streptococcus pyogenes 0,03 0,03 0,0075 0,015*
Streptococcus pneumoniae 0,03 0,003 0,075 0,075
Gram-negatív törzsek
Enterobacteriaceae 0,12 0,0075 0,12 0,06 0,001 0,12
Haemophilus influenzáé 0,06
Bacteroides sp. 0,03 0,06 0,06 0,015
* A J vegyület 28 különböző S. pyogenes törzs ellen hatékony

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű penemszármazékok - a képletben
    R, jelentése adott esetben tri(l — 6 szénatomos alkil)szilil-csoporttal védett 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
    R2 jelentése szabad karboxilcsoport, vagy egy in vivő könnyen lehasítható csoporttal észterezett karboxilcsoport vagy karboxilát anion,
    R3 jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 összekapcsolódva, azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 kapcsolódik egy 3-7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkot, amely adott esetben egy hidroxil-, amino-, (1-6 szénatomos)alkanoil-oxi- vagy karbamoil-oxi-csoporttal van szubsztituálva,
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karbamoil(1-6 szénatomos)alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, vagy
    R5 és R6 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú telített gyűrűt képez, amely egy további nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben a nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, és
    HU 221 318 Β1 n értéke 1, 2 vagy 3 és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti penemszármazékok, amelyek konfigurációja 5R,6S.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti penemszármazékok, amelyekben R, jelentése alfa-hidroxi-etil-csoport, ahol az etilcsoport alfa-helyzetű szénatomjának konfigurációja R.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti penemszármazékok, amelyekben
    R2 jelentése karboxilátanion, szabad karboxilcsoport vagy (a) vagy (b) általános képletű észterezett karboxilcsoport, ahol
    R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport vagy fenilcsoport, és m értéke 0 vagy 1,
    R3 jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport,
    Rt jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy R3 és R4 összekapcsolódva, a hozzájuk kapcsolódó szén- és nitrogénatomokkal együtt 1-aziridin, 1-pirrolidin- és 1-piperidin-gyűrű közül választott telített gyűrűt alkot, amely adott esetben hidroxil-, karbamoil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal lehet szubsztituálva,
    R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy összekapcsolódva a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot, amely 1-piperazinvagy 4-metil-l-piperazin-gyűrű lehet.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti penemszármazékok, amelyeket az alábbi csoportból választunk: (5R,6S)-2-{[N-(2-karbamoil-metil)-N-metil-amino]metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-{[N-metil-N-(2-fenil-l(S)-karbamoil-etil)amino]-metil} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 -karbonsav;
    (5R,6S)-2-[(3’-karbamoil-piperidin-l’-il)-metil]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[N,N-di(karbamoil-metil)-amino]-metil}6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-{[N-metil-N-(2’-karbamoil-etil)-amino]-metil} -6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-({N-metil-N-[(4’-metil-piperazin-l’-il)-2oxo-etil]-amino} -metil)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]penem-3-karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[N-etil-N-(karbamoil-metil)-amino]-metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil] -penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-{[N-metil-N-(N’,N’-dimetil-karbamoil-metil)-amino]-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem3-karbonsav;
    (5R,6S)-2-[(2’-karbamoil-piperidin-l’-il)-metil]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-2-[4’-karbamoil-piperidin-l ’-il)-metil]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 -karbonsav; [(5’-metil-2’-oxo-l’,3’-dioxolen-4’-il)-metil]-(5R,6S)2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metil]-6-[(lR)l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    (acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-{[N-metil-N-(karbamoil-metil)-amino]-metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karboxilát;
    (5R,6S)-2-(2’-karbamoil-aziridin-l’-il)-metil-6-[(lR)l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
    (5R,6S)-2-[N-(2(R)-karbamoil-pirrolidin-l-il)-metilj6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
    (5R,6S)-2-[ {N-metil-[N ’-(karbamoil-metil)-karbamoilmetil]-amino}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]penem-3-karbonsav;
    nátrium-(5R,6S)-2-{[N-metil-N-(karbamoil-metil)-amino]-metil} - 6 - [(1R) -1 -hidroxi-etil]-penem-3 -karboxilát;
    (acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin1- il)-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [(5’-metil-2’-oxo-l’,3’-dioxolen-4’-il)-metil]-(5R,6S)2- {[N-(karbamoil-metil)-N-metil-amino]-metil}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    (5R,6S)-2-{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidín-1 ’-il]-metil} -6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karbonsav;
    (5R,6S)-2-[{N-[(l’S)-l’-karbamoil-etil]-N-metil-amino} -metil]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
    (pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(S)-karbamoil-pirrolidin-1 -il)-met il]-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karboxilát;
    (pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[N-(karbamoil-metil)N-metil-amino]-metil}-6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]penem-3-karboxilát;
    (5R,6S)-2-[{N-[(l ’R)-1 ’-karbamoil-etil]-N-metil-amino}-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[(2’R,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[(2 ’S,4’ S)-2 ’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-1 ’ -il]-metil} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[(2’R,4’S)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-(karbamoiloxi)-pirrolidin-1 ’-il]-metil} -6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]penem-3-karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[(2’S,4’R)-2’ -karbamoil-4 ’ -(acetil-oxi)-pirrolidin-l’-il]-metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem3- karbonsav;
    (5R,6S)-2-{[(2’S,4’S)-2’-karbamoil-4’-amino-pirrolidin-1 ’-il]-metil} - 6-[(1 R)-l -hidroxi-etil]-penem-3karbonsav;
    (acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(R)-karbamoil-pirrolidin-lil)-metil]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    (pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-[(2(R)-karbamoil-pirrolidin-1 -il)-metil]-6-[( ÍR)- l-hidroxi-etil]-penem-3karboxilát;
    [(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-(5R,6S)-2[(2(R)-karbamoil-pirrolidin-1 -il)-metil]-6-[( 1R)-1 hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    HU 221 318 Β1 (acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-{[(N-(l’S)-l’-karbamoiletil]-N-metil-amino} -metil]-6- [(1R)-1 -hidroxietil]-penem-3-karboxilát;
    (pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-{[(N-(l’,S)-l’-karbamoil-etil]-N-metil-amino} -metil]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3 -karboxilát;
    [(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-(5R,6S)-2{[(N-(l’,S)-l’-karbamoil-etil]-N-metil-amino}-metil]-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    (pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2- {[(2 ’ S,4 ’R)-2 ’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-1 ’ -il]-metil} -6-[( 1R)-1 hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-(5R,6S)-2{[(2 ’ S,4 ’ R)-2 ’ -karbamoil-4 ’ -hidroxi-pirrolidin-1 ’ -i 1] metil }-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-penem-3 -karboxilát;
    (ciklohexil-karbonil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-{[(2’S,4’R)2 ’ -karbamoil-4 ’ -hidroxi-pirrolidin-1 ’ -il]-metil} -6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [(l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil)-(5R,6S)-2{[(2 ’ S,4 ’R)-2 ’ -karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin- l’-il]metil} -6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [ 1 - {[(1 ’S,2’R,5’S)-2’-izopropil-5’-metil-ciklohexán-1 ’-il]-oxi-karbonil-oxi}-etil]-(5R,6S)-2{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]metil}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    (pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-2-{[2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-karbamoil-oxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [ 1 -(pivaloil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2- {[(2 ’ S,4’R)-2 ’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [l-(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin- 1 ’-i 1]-metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3karboxilát;
    {[5-(terc-butil)-2-oxo-1,3-dioxol-4-il]-metil} -(5R,6S)-2{[(2’S,4’R)-2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]metil} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [ 1 -(izopropil-karbonil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2- {[(2 ’S,4’R)2’-karbamoil-4’-hidroxi-pirrolidin-l’-il]-metil}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-penem-3-karboxilát;
    [l-(pivaloil-oxi)-etil]-(5R,6S)-2-{[N-(karbamoil-metil)-N-metil -amino] -metil }-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]penem-3-karboxilát.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű hidroxil-metil-penem-származékot - a képletben
    R, jelentése az 1. igénypontban megadott, és Y jelentése észterezőcsoport egy megfelelő szulfonil-kloriddal reagáltatunk szerves bázis jelenlétében, inért szerves oldószerben, -70 °C és +20 °C közötti hőmérséklet-tartományban; a kapott (V) általános képletű szulfonilszármazékot - a képletben R1 és Y jelentése a fent megadott, és Z jelentése alkil- vagy arilcsoport vagy közvetlenül, vagy szervetlen halogeniddel reagáltatva a megfelelő (VIII) általános képletű halogeniddé - a képletben
    X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom történő átalakítás után egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben n, R3, R4, R5 és Ré jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatjuk szerves oldószerben, -20 °C és +20 °C közötti hőmérséklet-tartományban, és a kapott (VII) általános képletű penemszármazékot - a képletben η, Υ» Rn R3, R<b R-5 és R6 jelentése a fent megadott kívánt vagy adott esetben hidrolízissel vagy hidrogenolízissel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R2 jelentése szabad karboxilcsoport vagy karboxilát anion.
  7. 7. (I) általános képletű penemszármazékok - a képletben
    R! jelentése 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, és R2-R6 és n jelentése az 1. igénypontban megadott és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  8. 8. Gyógyászati készítmények orális vagy parenterális adagolásra, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    R! jelentése 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, és R2-R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák megfelelő segédanyagokkal, és adott esetben egyéb antibiotikumokkal vagy béta-laktamáz-inhibitorokkal kombinálva.
HU9500791A 1992-09-17 1993-09-15 Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU221318B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI920181A IT1262908B (it) 1992-09-17 1992-09-17 Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono
PCT/EP1993/002493 WO1994006803A1 (en) 1992-09-17 1993-09-15 Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US08/414,081 US5747483A (en) 1992-09-17 1995-03-17 Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500791D0 HU9500791D0 (en) 1995-05-29
HUT71520A HUT71520A (en) 1995-12-28
HU221318B1 true HU221318B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=26330512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500791A HU221318B1 (en) 1992-09-17 1993-09-15 Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5747483A (hu)
EP (1) EP0660837B1 (hu)
JP (1) JPH08501543A (hu)
AT (1) ATE203027T1 (hu)
AU (1) AU674874B2 (hu)
BG (1) BG62569B1 (hu)
BR (1) BR1100549A (hu)
CA (1) CA2144961A1 (hu)
CZ (1) CZ285816B6 (hu)
DE (1) DE69330430T2 (hu)
DK (1) DK0660837T3 (hu)
ES (1) ES2158865T3 (hu)
FI (1) FI951273A (hu)
GR (1) GR3036817T3 (hu)
HU (1) HU221318B1 (hu)
IT (1) IT1262908B (hu)
NO (1) NO310197B1 (hu)
NZ (1) NZ256013A (hu)
PL (1) PL176236B1 (hu)
PT (1) PT660837E (hu)
RO (1) RO113644B1 (hu)
RU (1) RU2126410C1 (hu)
SK (1) SK280476B6 (hu)
WO (1) WO1994006803A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5408002A (en) * 1993-09-09 1995-04-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Azlactone-functional polymer blends, articles produced therefrom and methods for preparing both
EP3523309B1 (en) * 2016-10-10 2024-04-17 The Johns Hopkins University Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0297042A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Substituierte Penem-Verbindungen
IT1239275B (it) * 1990-05-16 1993-10-01 Menarini Farma Ind Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi
GB9011151D0 (en) * 1990-05-18 1990-07-04 Secr Defence Zeolites

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994006803A1 (en) 1994-03-31
IT1262908B (it) 1996-07-22
DE69330430D1 (de) 2001-08-16
EP0660837B1 (en) 2001-07-11
BG99507A (bg) 1996-01-31
CZ65795A3 (en) 1995-09-13
CA2144961A1 (en) 1994-03-31
ITFI920181A0 (it) 1992-09-17
NO310197B1 (no) 2001-06-05
BG62569B1 (bg) 2000-02-29
FI951273A0 (fi) 1995-03-17
RO113644B1 (ro) 1998-09-30
SK280476B6 (sk) 2000-02-14
PL176236B1 (pl) 1999-05-31
RU95108539A (ru) 1997-01-10
US5747483A (en) 1998-05-05
SK27195A3 (en) 1995-07-11
ES2158865T3 (es) 2001-09-16
RU2126410C1 (ru) 1999-02-20
DK0660837T3 (da) 2001-10-15
DE69330430T2 (de) 2002-08-29
EP0660837A1 (en) 1995-07-05
AU4817093A (en) 1994-04-12
HUT71520A (en) 1995-12-28
PT660837E (pt) 2002-01-30
BR1100549A (pt) 2000-03-14
JPH08501543A (ja) 1996-02-20
PL308145A1 (en) 1995-07-24
NO950941D0 (no) 1995-03-13
HU9500791D0 (en) 1995-05-29
CZ285816B6 (cs) 1999-11-17
ITFI920181A1 (it) 1994-03-17
ATE203027T1 (de) 2001-07-15
NZ256013A (en) 1996-11-26
AU674874B2 (en) 1997-01-16
FI951273A (fi) 1995-03-17
NO950941L (no) 1995-03-13
GR3036817T3 (en) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0853453A (ja) ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物
US5583218A (en) Carbapenem derivatives
HU196071B (en) Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions
EP0295100B1 (en) Methoxymethyl compounds
HU221318B1 (en) Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0773222B1 (en) Carbapenem derivative
AU712039B2 (en) Novel beta-lactam compounds and process for preparing the same
EP0411664B1 (en) 2-(2-Vinylpyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
JPS60120881A (ja) ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体
HU193054B (en) Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
US4540580A (en) 2-[(1&#39;R)-1&#39;-Aminoalkyl]penems
JP2934283B2 (ja) カルバペネム誘導体
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
MXPA01000905A (es) Derivados novedosos de c-2 s/o- y s/n de formaldehido acetal de acidos carbapenem-3- carboxilicos y su uso como antibioticos e inhibidores de -lactamasa.
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
EP0372582A2 (en) 6-Aminoalkyl carbapenems
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
JPH0262877A (ja) カルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees