DE2546910B2 - Phosphinylureidopenicillansaeurederivate und ihre verwendung - Google Patents

Phosphinylureidopenicillansaeurederivate und ihre verwendung

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DE2546910B2 DE19752546910 DE2546910A DE2546910B2 DE 2546910 B2 DE2546910 B2 DE 2546910B2 DE 19752546910 DE19752546910 DE 19752546910 DE 2546910 A DE2546910 A DE 2546910A DE 2546910 B2 DE2546910 B2 DE 2546910B2
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Description

in der M ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Kation, Zi und Z2 eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine Gruppe der Formel OM bedeuten, und deren Salzhydrate.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
In den letzten zwei Jahrzehnten wurden halbsynthetische Penicilline, wie Ampicillin, Amoxycillin, Sulbenicillin, Carbenicillin, Dicloxacillin und Nafcillin, entwickelt und in die Therapie eingeführt. Mit diesen halbsynthetischen Penicillinen lassen sich zahlreiche Infektionskrankheiten bekämpfen, die durch die verschiedensten Keime verursacht werden. Es besteht jedoch noch ein Bedarf an weiteren Antibiotica zur Bekämpfung spezieller Problemkeime, wie Pseudomonas- und Proteus-Arten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Derivate der 6-[«-Amino-(p-hydroxybenzyl)-carbonamido]-penicillansäure zu schaffen, die nicht nur die ·*ο bekannt gute antibiotische Wirkung dieser Verbindung aufweisen, sondern auch eine hohe Aktivität gegenüber bestimmten Problemkeimen, wie Pseudomonas- und/ oder Proteus-Arten entfalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Das salzbildende Kation M in Formel I ist vorzugsweise pharmakologisch verträglich. Bevorzugt sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalze, wie die Tri-nieder-alkylamin-, Procain-, Benzylamin- und Dibenzylaminsalze, oder die Hydrate der Salze.
Die Verbindungen der Formel I, deren Seitenkettensäure sich von der D-Form ableitet, haben im allgemeinen die stärkste antibakterielle Wirkung.
Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder (a) eine Verbindung der Formel II
Q'-O
'—η—ρ \—ru — r — nh—γη — CH-C —NH-CH-CH
Q-NH O O=C N-
in der Q ein Wasserstoffatom darstellt, oder Q und Q' ein Silicium- oder Phosphoratom bedeutet, das niedere Alkyl-, niedere Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, niedere Alkoxy-, Halogenalkoxy-, niedere Alkylthio-, Aralkoxy-, Di-nieder-alkylamino, niedere Alkoxyalkylreste oder Alkylendioxygruppen trägt, und E' eine Carboxylschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III
60
O=C=N-P
Il \
O Z2'
(III)
in der Zi' und Z2' die für Zi und Z2 angegebene Bedeutung haben oder durch Hydrogenolyse in Zi und Z2 überführbare Gruppen darstellen, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30°C bis C(CH3J2
-CH
COOE'
+ 300C umsetzt und anschließend die Schutzgruppe E' und die Gruppen Q und Q' hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet und die Gruppe Zi' und/ oder Z2' durch Hydrogenolyse in die Gruppe Zi und/oder Z2 überführt oder
(b) eine Verbindung der Formel IV
Q'— O^'J^CH—COOH (IV)
NH Z1'
I /
C —NH-P
II Il \
ο ο Z2'
mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat in Gegenwart eines Carbodiimids als Kondensationsmittel
umsetzt, anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die Gruppe Z/ und/oder Z2' durch Hydrogenolyse in die Gruppe Zi und/oder Z2 überführt, und gegebenenfalls die erhaltene Säure durch U msetzen mit einer Base in ein Salz überführt.
Die bevorzugte Alkylsiliciumgruppe Q in den Verbindungen der Formel II ist eine Tri-nieder-alkylsilylgruppe, insbesondere die Trimethylsilylgruppe. Die Verbindungen der Formel II werden mit den Verbindungen der Formel III in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von —30 bis +300C, vorzugsweise -5 bis +5° C, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung, in der Q, Q' und E' Wasserstoffatome bedeuten, das heißt Amoxicillin, nach Verfahren hergestellt werden, die in den britischen Patentschriften 12 41 844, 13 39 605 und 13 47 970 beschrieben sind. Die Silylderivate und Ester von Amoxycillin, die der Formel II entsprechen, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Als Derivate der 6-Aminopenicillansäure können Verbindungen der Formel V
S CH3
/ \ /
NH2-CH-CH C
(V)
O=C
-N-
CH3
CH
COOE"
JO
verwendet werden, in der E" eine salzbildende Gruppe oder eine Schutzgruppe ist, die nach der Umsetzung leicht abgespalten werden kann. Spezielle Beispiele für leicht entfernbare Schutzgruppen E" sind gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen, wie die p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe, die Benzhydrylgruppe, gegebenenfalls substituierte Phenacylgruppen, wie p-halogensubstituierte Phenacylgruppen, die 2,2,2-Trichloräthyl-.Trityl-, tert.-Butyl- oder Isobornylgruppe, oder ein Silicium- oder Phosphoratom, das durch
40 gegebenenfalls halogenierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- gegebenenfalls halogenierte nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Aralkoxy-, Di-nieder-alkylamino-, nieder-Alkoxyalkyl- oder Alkylendioxygruppen substituiert ist.
Die D (- )-2-Amino-2-(p-hydroxyphenylessigsäure als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Säuren der Formel IV oder ihrer reaktionsfähigen Derivate ist aus der DT-OS 19 42 693 bekannt.
Zur Herstellung der Säuren der Formel IV setzt man eine Verbindung der Formel VI
Ο'-
CH-C —OE' (VI)
Q-NH O
in der Q, Q' und E' die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -3O0C bis +300C, vorzugsweise von -5° C bis +5° C, und zweckmäßig unter wasserfreien Bedingungen um und entfernt anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen. Vorzugsweise kann die erhaltene Säure der Formel IV direkt in situ mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III ist beispielsweise in folgenden Druckschriften beschrieber:
G. I. Derkatsch, Angew. Chem., Bd. 81, (1969), Seiten 407—436, L. I. Samarai et al., Zh. Obshch. Khim, Bd. 39 (1969), S. 1511, G. I. D e r k a c h et a!. Zh. Obshch. Khim, Bd. 38, (1968), Seiten 1784-1788, E. S. Gubnitskayaet al, Zh. Obshch. Khim, Bd. 40, (1970), Seiten 1205-1210, L. I. Samarai et al, Zh. Obshch. Khim, Bd. 39, (1969), Seiten 1712-1715, A. V. N a rbu t et al, Zh. Obshch. Khim, Bd. 38, (1968), Seiten 1321-1324 und G. To masche w ski et al. Arch. Pharm, Bd. 301, (1968) S. 520.
Zur Behandlung bakterieller Infektionen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Arzneimitteln, z. B. äußerlich, oral oder parenteral gegeben werden.
Versuch A
Natriumsalz der D-o-ia-P-iBenzyloxy-iäthylJ-phosphinyO-ureidol-p-hydroxybenzylcarbonamido}-
penicillansäure
HO
O S
Il / \
CH-C—NH-CH-CH C(CH2J2
NH O=C N CH-COONa
C=O
NH
C2H
O=P
Äthanphosphonsäuredichlorid (C2HsPOCl2) vom Kp. 78°C/30Torr wird in 66,6prozentiger Ausbeute aus Äthylbromid und Aluminiumchlorid-Phosphortrichlorid nach Houben-Weyl Bd. 12/1, S.397, hergestellt.
Nach einer Standardmethode durch Umsetzen mit Benzylalkohol/Pyridin und anschließend mit flüssigem Ammoniak in Diäthyläther wird das Dichlorid in 43,7prozentiger Ausbeute in das Äthanphosphonsäure-
benzylesteramid [C2H5P(OXOCHjC6H5)NH2] umgewandelt. Das stark hygroskopische Phosphonsäureamid wird isoliert und nach einer weiteren Standardmethode mit Phosgen/Pyridin in Toluol in das Äthyl-(benzyloxy)-phosphonylisocyanat [C2H5P(OXOCH^C6H5)NCO] umgewandelt. 1 Mol Phosphonsäureamid wird dabei mit einem Gemisch von 1 Mol Phosgen und 2,5 Mol Pyridin bei einer Temperatur von — 6O0C versetzt. Anschließend wird die Temperatur langsam auf -100C angehoben. Danach wird zusätzlich etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird unter wasserfreien Bedingungen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Menge des Isocyanats im Rohprodukt wird durch IR-Spektroskopie bestimmt.
Unter wasserfreien Bedingungen werden 6,5 ml (etwa 26 mMol) Ν,Ο-Bis-trimethylsilyl-acetamid (BSA) bei Raumtemperatur rasch mit einer Suspension von 4,75 g (etwa 13 mMol) reiner, aber nicht wasserfreier D( — )-(6-
a-Amino-p-hydroxybenzyl-carbonamidoJ-penicillansäure (Amoxycillin), die wahrscheinlich etwa 1,0 bis 1,5MoI Wasser pro Mol Penicillin enthält, in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird nach 10 Minuten klar und wird 90 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die klare Lösung wird im Eisbad auf +50C abgekühlt und mit einer Lösung der etwa äquimolekularen Menge des vorstehenden Isocyanats, das in roher Form aus 30 mMol Äthanphosphonsäurebenzylesterisocyanat hergestellt wurde, in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise bei einer Temperatur von 0° bis 5° C versetzt. Der Fortgang der Umwandlung des Amoxycillins wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel; 5:4:1 Gemisch von Äthylacetat, Aceton und Essigsäure; Doppelflecken bei einem Rf-Wert von ungefähr 0,7) verfolgt. Das Gemisch wird bei einer js Temperatur von etwa 5°C gerührt. Nach ungefähr 30minütigem Rühren wird eine mäßige Umwandlung zum entsprechenden Penicillin erreicht. Da das Ergebnis nach 60minntigem Rühren nicht besser ist, wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach einem Zusatz von etwas Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und anschließend in ein 1:l-Gemisch von Diäthyläthcr und Eiswasser mit einem pH-Wert von 7,0 gegossen. Die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird verworfen, während die wäßrige Schicht mehrmals mit einem 1 :1-Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen wird. Die verbleibende wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 3,8 angesäuert und lOmal mit dem gleichen Volumen von Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, viermal mit 20 ml mit Kochsalz gesättigtem Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt. Eine kleine Menge eines Niederschlags wird abfiltriert. Anschließend wird eine Lösung von Natrium-Λ-äthyl-hexanoat in Äthylacetat zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute der Titelverbindung 3,3 g (ungefähr 40% d. Th., bezogen auf Amoxycillin; ungefähr 18% d. Th., bezogen auf das Phosphonamid). Die Reinheit des Endprodukts liegt nach der Dünnschichtchromatographie, den IR- und PMR-Spektren über 90%.
Die asymmetrische substituierte phosphorhaltige Gruppe im Produkt bildet ein chirales Zentrum. Deshalb kann die Verbindung in zwei Formen vorkommen. Mit diesem speziellen Penicillin zeigt sich dieses Phänomen in Dünnschichtchromatogrammen (zwei angrenzende Flecken) und in den PMR-Spektren.
lR-Spektrum in KBr: ± 3100—3500 (breite und intensive Bande), Schultern bei etwa 3080, 3000, 2930 und 2900, 1765, etwa 1690 (Schulter), 1665, 1600-1620, 1520, 1460, ± 1400, 1325, etwa 1260-1180, ± 1020,915,850und745cm-'.
PMR-Spektrum (d6-DMSO, 60 MHz, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat (DSS) als Standard, ö-Werte in ppm): ein sehr komplizierter 11 H-Absorptionsbereich von etwa 0,7 bis 2,2 einschließlich der Singuletts bei 1,45 und 1,57; 3,98 (s, 1 H), 4,95 (Zentrum von zwei Dubletts, όν=κθ,7, J = 7,6 Hz, 2 H), ungefähr 5,3 bis 5,5 (m, 3 H), 6,65 bij 7,25 (q) und etwa 7,3 (2 Signale, zusammen 9 H); 7,7 (d, J «7,5 Hz, 0,8 H), e.wa 8,4 (breit, ungefähr 0,6 H), 8,85(d,J«8,5Hz,0,8H).
Versuch B
Natriumsalz der D-6-)A-[3-(Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido}-
penicillansäure
HO
Il /
CH-C —NH-CH-CH
I I I
NH O=C N—
C=O
NH
C(CH3J2
CH-COONa
O=P
OC2H5
OCH2
Ausgehend von dem Phosphorsäureäthylesterdichlorid (C2H5OP(O)CI2) wird rohes Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinylamid [(Ct1H5CH2OXC2H1O)P(O)NH2] nach einer Standardmethode durch Umsetzung mit Benzylalkohol/Pyridin und anschließend mit Überschuß flüssigem Ammoniak in Diäthyläther hergestellt. Das rohe
Amid (ungefähr 30 mMol) wird gemäß Versuch A in das rohe Benzyloxy-(äthoxy)-phosphonylisocyanat
[(CbH5CH2OXC2H5O)P(O)-NCO] umgewandelt, das nach der IR-Spektroskopie etwa 15 mMol des Isocyanats enthält.
Gemäß Versuch A wird eine Suspension von 5,5 g (etwa 15 mMol) Amoxycillin in 25 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 7,5 ml (etwa 30 mMol) BSA behandelt. Es wird weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die klare Lösung auf 00C abgekühlt. Die Lösung wird mit einer Lösung des vorstehenden Phosphonylisocyanat in 25 ml Methylenchlorid innerhalb von etwa 5 Minuten bei Temperaturen von 0 bis 5°C versetzt. Wenige Minuten nach beendeter Zugabe wird ein Dünnschichtchromatogramm aufgenommen. Es zeigt eine zufriedenstellende Umwandlung des Amoxycillins in das entsprechende Penicillin (Rf-Wert bei etwa 0,65 auf Kieselgel mit einem 5:4: 1-Gemisch von Äthylacetat, Aceton und Essigsäure). Das Reaktionsgernisch wird mit Eiswasser vom pH-Wert 7,0 und etwas Äthylacetat vermischt. Anschließend wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und die wäßrige Lösung bei einem pH-Wert von 7,0 dreimal mit einem I : 1-Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen. Mit dem gleichen Gemisch wird das Penicillin aus der wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 3,5 bis 4,0 extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden wiederholt mit etwas mit Kochsalz gesättigtem Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Endlösung in Äthylacetat wird mit einer Lösung von Natrium-a-äthylhexanoat in Äthylacetat versetzt und gemäß Versuch A aufgearbeitet. Ausbeute der Titelverbindung 8,0 g (etwa 80% d. Th., bezogen auf das Amoxycillin, etwa 40% d. Th., bezogen auf das rohe Benzyloxy-(älhoxy)-phosphinylamid). Die Dünnschichtchromatogramme und die PMR-Spektren zeigen eine Reinheit von mindestens 95% an.
IR-Spektrum in KBr: ungefähr 3200-3600 (breite unc intensive Bande), Schultern bei ungefähr 3060 unc 2935, 2980, 1768, ungefähr 1690 (Schulter), 1670 1610, 1535 (Schulter), 1515, 1480, 1400, 137! (Schulter), ungefähr 1220-1260, 1180, 1135, 104( und 1020,920,840,745,700 cm1.
PMR-Spektrum (ein etwa 4 : 1-Gemisch von dh-DMSC und DCO2D, 60 MHz, DSS, ö-Werte in ppm): 1,2t (Zentrum von zwei benachbarten Tripletts ίο J = 7,5 Hz), 1,46 (s) und 1,58 (s) (zusammen 9 H)
ungefähr 3,85 bis 4,35 (m) und 4,27 (s) (zusammer 3H); 5,35 bis 3,6 (AB-q, J =4,1 Hz) und 5,46 (s (zusammen 3 H); 6,7 bis 7,3 (q-ähnlich, ]«8,5 Hz und ungefähr 7,4 (Doppelsignal)(zusammen 9 H).
15
Das Spektrum der Verbindung in DMSO weist übliel drei NH-Absorption, zwei Dubletts bei ungefähr 7,7 unc 8,9 und eine breite Absorption bei ungefähr 8,7 auf.
In analoger Weise wird das Natriumsalz dei D-6- J«-[3-(Benzyloxy-(mcthoxy)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido! -penicillansäure herge stellt.
IR-Spektrum in KBr: ± 3300—3500 (breite unc intensive Bande), ± 3050 (Schulter), ± 2951
(Schulter), 1765, ungefähr 1690 (Schulter), 166C
1590-1610, 1550 (Schulter), 1515, 1460, 1400, 1325
ungefähr 1220-1280, 1180 (Schulter), 1135, 104;
(intensive Bande) mit Schultern, 930, 850, 790, 74i
jo 700 cm-1.
PMR-Speklrum (D6-DMSO, 60 MHz, DSS, (5-Werte ii ppm): 1,46 und 1,56 (6 H), 3,69 (Zentrum zwe benachbarter Dubletts, όν« 1,3 Hz, J = 11,7 H? 3 H), 3,98 (s, 1 H), 5,05 (Zentrum zwei benachbarte i-, Dubletts, ö ν »0,5 Hz, J « 7,5 Hz, 2 H) ungefähr 5,2!
bis 5,6 (m, 3 H), 6,65 bis 7,3 (q) und ungefähr 7,35 (: Signale) (zusammen 9 H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 0,8 H] ungefähr 8,4 (sehr breite Bande, < 1 H), 8,< (J=8 Hz,0,8 H).
Versuch C
Natriumsalz der D-6-{A-[3-(Dibenzy)oxyphosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido}-penicillansäurc
HO
Il /
CH-C—NH-CH-CH
NH
C=O
O = C-
-N-
C(CH3),
CH-COONa
NIl
O=P
OCH,
OCH,—<
Nach der Methode von O. H. Fr i c el m ;ι η und Miiarb., J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 (1954), S. 916, wird Phosphorlrichlorid in Gegenwart von Pyridin mit drei Äquivalenten Benzylalkohol in wasserfreiem Benzol umgesetzt. Es wird der Phosphonsäuredibcn/.ylcsier [(CHiCHjO)-P(O)H] in 78,6prozcntiger Ausbeute erhalten. Diese Verbindung wird in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Anschließend wird in die Lösung Ainmoniükgns eingeleitet, wobei die maximale Unisetzungstemperatur bei 38°C liegt. Einschließ lieh des Umkristallisierens aus Tetrachlorkohlcnstofl wird das Phosphonsh'uredibenzylestenimk
[(CIIoCH2O)2P(O)NHj] mit einem F. von 104 bis 105"C in 84,4piozentigcr Ausbeute erhallen. Diese Verbindung wird gemäß Versuch A zu rohem (Dibcnzyloxy-pliosplioryl)-isocyaniil [(CI l-,CHjO).P(O)NC.O]' umgewandclt.
Genial! Versuch Λ wird eine Suspunsion von 2,2 g
(etwa 6 mMol) Amoxycillin in 10 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 3 ml (etwa 12 mMol) BSA versetzt und 60 Minuten gerührt. Anschließend wird die erhaltene klare Lösung auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von etwa 6 mMol des Phosphorylisocyanats in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Die Umsetzungstemperatur wird auf 0° bis +50C eingestellt. Nach wenigen Minuten wird ein Dünnschichtchromatogramm aufgenommen. Es zeigt eine zufriedenstellende Umwandlung in das entsprechende Penicillin (RrWert bei ungelähr 0,6 auf Kieselgel mit einem 5:4: 1-Gemisch von Äthylacetat, Aceton und Essigsäure). Das Umsetzungsgemisch wird bei einem pH-Wert von 7,0 in ein Gemisch von 100 ml Eiswasser und 100 ml Diäthyläther gegossen. Um ein klares Zweischichtensystem zu erhalten, werden 300 ml Eiswasser und etwas Kochsalz zugegeben. Die Schichten werden getrennt Die organische Schicht wird verworfen, während die wäßrige Schicht mehrmals mit Diäthyläther bei einem pH-Wert von 7,0 gewaschen wird. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat bei einem pH-Wert von 3,5 bis 4,0 extrahiert. Aus diesen Extrakten werden gemäß Versuch A und B 3,9 g (Ausbeute ungefähr 90% d. Th., bezogen auf Amoxycillin, und ungefähr 55% d. Th., bezogen auf das Phosphorsäureamid) der im wesentlichen reinen Titelverbindung erhalten.
IR-Spektrum in KBr: etwa 3200-3500 (breite und ίο intensive Bande), Schulter bei 3050 und 2980, 1780, 1680, 1620, 1560 (Schulter), 1520, 1465, ± 1400, 1330, 1230-1270, 1190 (Schulter), 1140 (Schulter), 1030 mit Schultern bei 1050 und 1015, 935, 750, 710cm-1.
PMR-Spektrum (de-DMSO, 60 MHz, DSS, ό-Werte in ppm): 1,45 und 1,56 (6 H), 4,05 (s, 1 H), 5,05 (d, J« 7,5 Hz, 4 H), ungefähr 5,2 bis 5,6 (m, 3 H), 6,65 bis 7,3 (q-ähnlich, J«8 Hz) und 7,35 zusammen 14 H); 7,7 (d, J «8 Hz, ungefähr 0,8 H), ungefähr 8,9 (d und breites s, ungefähr 1,4 H).
Beispiel 1
Dinatriumsalz der D-o-lft-P-iHydroxy-täthyO-phosphinyO-ureidol-p-hydroxybenzylcarbonamido}-
penicillansäure
HO
ο s
Il / \
CH- C— NH- CH- CH C(CH,)2
ι III"
NH O=C N CH-COONa
C=O
NH
O=P
C2H5
Ο—Na
3,06 g (4,8 mMol) des gemäß Versuch A hergestellten Natriumsalzes der D-6-|«-[3-(Benzyloxy-(äthyl)-phosphinylj-ureidoj-p-hydroxybenzylcarbonamidol-penicillansäure werden in einem eiskalten Gemisch von 35 ml Äthanol und 5 ml Wasser gelöst. Die mit einem Magnetführer gerührte Lösung wird mit 1,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und unter kontinuierlichem Kühlen mit Eis wird Wasserstoff bei Alniosphärendruck über die Oberfläche der Lösung geleitet. Während der Reduktion werden 410 mg (4,9 mMol) Natriumbicarbonat in kleinen Anteilen zugegeben. Da die Reduktion nach 4 Stunden noch nicht beendet ist, wird das Hydriergefäß noch 16 bis 18 Stunden bei 0°C stehengelassen. Anschließend werden weitere 1 g Katalysator und 10 ml Äthanol zugegeben, und es wird so lange Wasserstoff eingeleitet, bis die Reduktion nach einigen Stunden vollständig abgelaufen ist. Das Gemisch wird durch eine Filterhilfe mittels einer Saugpumpe abfiliriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol und Benzol versetzt. Dieses Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in wenig Wasser gelöst. Das Volumen der Lösung wird durch Zugabe von Äthanol verdoppelt. Danach wird Aceton zugegeben, bis eine leichte Trübung erscheint. Unter gleichzeitigem Rühren wird eine Filterhilfe zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit wasserfreiem Aceton versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute der Titelverbindung 2,6 g (ungefähr 90% d. Th.). Die Reinheit des Endprodukten betrügt iiiiiiiicsieiis 90%. Nach dem Dünnschichtchromatogramm mit Kieselgel und einem
γ-, 4:1: !-Gemisch von n-Butanol, Essigsäure und Wasser hat die Verbindung einen R1--Wert von ungefähr 0,1.
IR-Spektrum ungefähr 3050 (Schulter), 2980, 1765, 1640-1660, 1600-1615, ungefähr 1560 (Schulter),
w, 1515, 1460, 1400, 1370, ± 1325, ± 1275, 1240, 1180,
1135 (Schulter), 1060,900,850, ungefähr 730 cm '.
PMR-Spektrum (ein ungefähr 4:1-Gcmisch von d„-DMSO und DCO2D, 60 MlIz, DSS, (5-Werte in ppm): ein sehr komplizierter 11 H-Absorplionsbe-
O*-, reich von ungefähr 0,7 bis 2,2 einschließlich der
Singuleits bei 1,46 und 1,59; 4,24 (s, I H), von ungefähr 5,3 bis 5,6(AB-q '™t )"4 llz unds, 311), 6,7 bis 7,3(q-ähnlich, | »8,0 Hz,4 H).
Beispiel
A. Dinatriumsalz der D-o-la-P-iHydroxyäthoxyl-phosphinylJ-ureidol-p-hydroxybenzylcarbonamido}-
penicillansäure
O S
Il / \
( J^-CH — C— NH- CH- CH C(CH3J2
NH O=C N CH-COONa
C=O
NH
O=P
OC2H,
ONa
Wasserstoff wird gemäß Beispiel 1 bei 0cC über die Oberfläche eines mit einem Magnetrührer gerührten Gemisches geleitet, das aus 3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und einer Lösung von 6,3 g (9,7 mMol) gemäß Versuch B hergestellten Natriumsalz der D-6- {a-[3-(Benzyloxy-(äthoxy)-phosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido} -penicillansäure in einem Gemisch von 60 ml Äthanol und 10 ml Wasser besteht. Während der katalytischen Hydrierung wird eine Lösung von 0,82 g (9,7 mMol) Natriumbicarbonat in jo 3 ml Wasser anteilsweise zugegeben. Die Reduktion ist nach 5'/2 Stunden vollständig abgelaufen. Das Umsetzungsgemisch wird durch eine Filterhilfe mittels einer Saugpumpe filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Abtrennung von restli- j> chem Wasser wird der Rückstand mit Toluol versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren mit 150 ml reinem wasserfreiem Aceton versetzt. Der erhaltene farblose Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute der Titelverbindung 5,54 g (93% d. Th.). Das Endprodukt ist rein.
IR-Spektrum in KBr: ungefähr 3200-3600 (breite und intensive Bande), 2975, 2930 (Schulted 1765, ± 1650-1670, ± 1610, 1550(Schulter% <c'5, 1460, 1400, 1375 (Schulter) + 1325, ungefähr i 240 (breit), 1180, 1135, 1085,1050,955,900,770 cm -'.
PMR-Spektrum (ein ungefähr 5:1-Gemisch von db-DMSO und DCO2, DSS, (5-Werte in ppm): 1,25 (Zentrum von zwei benachbarten Tripletts, ]«7,5Hz), 1,46 (s) und 1,59 (s) (zusammen 9 H); ungefähr 3,75 bis 4,1 (m, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 5,42 (s) und 5,3 bis 5,6 (verbreitertes Ab-q) (zusammen 3 H); V1 6,65 bis 7,35 (q-ähnlich,) » 8,5 Hz, 4 H).
B) In analoger Weise wird das Dinatriumsalz der D-6-1 «-[3-(HydiOxy-(methoxy)-phosphinyl)-urcido]-phydroxybenzylcarbonamido!-penicillansäure herge- m> stellt.
IR-Spektrum in KBr: ungefähr 3280-3600 (breite und intensive Bande) ± 2950 (Schulter) 1760, 1680 (Schulter), ungefähr 1645 bis 1665, ± 1600, ± 1540, „i 1500, 1455, 1395, 1370 (Schuller), 1345 (Schulter), 1310-1330, 1215-1245, 1180(Schulter). 1125, 1080 (intensiv), 1045,895, ± 770 cm1.
PMR-Spektrum (ein ungefähr 5 : 1-Gemisch von db-DMSO und DCO2D, 60 MHz, DSS. (5-Werte in ppm): 1,47 und 1,59 (6 H), 3,50 (d, ) » 11,6 Hz, 3 H), 4,27 (s, 1 H), 5,44 (s) und ungefähr 5,35 bis 5,6 (verbreitertes AB-q) (zusammen 3 H), 6,7 bis 7,35 (q-ähnlich, 4 H).
Beispiel 3
Trinatriumsalz der D-6- |<x-[3-(Dihydroxyphosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzyl-carbonamido \ -penicillansäure
690 mg (0,94 mMol) gemäß Versuch C hergestelltes Natriumsalz der D-6- ja-[3-(Dibenzyloxyphosphinyl)-ureido]-p-hydroxybenzyl-carbonamido 1 -penicillansäure und 168 mg (2 mMol) Natriumbicarbonat werden in 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,1g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Anschließend wird Wasserstoff eingeleitet. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 0,2 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und die Reduktion wird fortgeführt. Nach insgesamt 6stündigem Rühren zeigt das Dünnschichtchromatogramm eine völlige Umwandlung des Ausgangsmaterials zu einem Gemisch von
D-6-!«-[3-(Hydroxy-(benzyloxy)-phosphinyl)-iureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido! -penicillansäure und der Titelverbindung. Die Reduktion wird 16 bis 18 Stunden fortgeführt. Anschließend werden 5 ml Wasser und weitere 0,5 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben, und die Reduktion wird 2'/j Stunden weitergeführt. Die Kohlendioxidentwicklung klingt ab. Das Dünnschichtchroma.togramm zeigt, daß die Monobenzyloxyverbindung vollständig verschwunden ist. Nach der Zugabe von Aceton wird das Gemisch durch eine Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol digeriert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol und wasserfreiem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute der Titelverbindung 0,5 g (ungefähr 80% d. Th.). Nach dem Diinnschichtchromatogramm und dem PMR-Spektrum ist das Endprodukt ungefähr zu 90% rein.
IR-Spektrum in KBR: ungefähr 3100-3600, 2970 (Schulter) 1760, 1640-1660 (sehr intensiv) 1600,
1540-1560, 1510, 1450, 1400, 1370 (Schulter), 1320, ungefähr 1250 mit Schultern, 1180, 1135 (Schulter), 1110 (intensiv), 985 (intensiv), 890,840, 790 cm ~'.
PMR-Spektrum (D2O, 60 MHz, DSS, ό-Werte in ppm): 1,46 und 1,53 (6 H), 4,20 (s, 1 H), 5,2 (wenig breites s, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 6,8 bis 7,45 (q-ähnlich, 4 H).
Beispiel 4
Natriumsalz von D-6-!A-[3-(Diinethoxy)-phosphinylureido]-p-hydroxybenzylcarbonamido(-penicillansäure
HO
Il
CH-C—NH
NH Ο;
C=O
NH
CH3
O=P
OCH,
OCH3
-N-
CH3
COONa
In eine Lösung von 55 g (0,5 Mol) Dimethylphosphit in 700 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter gelindem Rückflußkochen 4 Stunden Ammoniak eingeleitet. Nach weiterem 45minütigem Rückflußkochen wird das Reaktionsgetnisch abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Chloroform ausgewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 62,2 g
0,0-Diemthylphosphonsäureesteramid
[(CH3O)2P(O)NH2] als öl erhalten.
50 mMol dieser Verbindung werden gemäß Versuch A zum entsprechenden lsocyanat umgesetzt. Eine Lösung des erhaltenen Isocyanats in 40 ml Methylen- r, chlorid wird tropfenweise und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 40 mMol Amoxycillin gegeben, das vorher mit 20 ml BSA in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid silyliert wurde. Nach 2'/2Stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach Extraktion mit Äthylacetat bei einem pH-Wert von 3,8, Eindampfen des Extrakts und Zusatz von Natrium-2-äthylhexanoat zur erhaltenen Fällung wird das Natriumsalz der Tilelverbindung in einer Ausbeute von 17% d. Th., bezogen auf Amoxycillin, erhalten.
IR-Spektrum in KBr: 3350, 1750, 1660, 1590, 1510, 1390,
1240,1040,920,840und 770 cm-'.
PMR-Spektrum (db-DMSO/DCOOD, (5-Werte in ppm, TMS als Standard): 1,42 (s. 3 H), 1,54 (s, 3 H), 3,63 (d, 6 H), 4,11 (s, 1 H), 5,3 bis 5,6 (m, 3 H), 6,70 (d, 2 H) und 7,18 (d, 2 H).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Phosphinylureidopenicillansäurederivate der Formel I
    O S
    HO^f ^^CH — C — NH- CH- CH C(CH3)2 \==/ I III
    NH O= C=O NH =c— —N CH COOM
    O=P
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