DE1940080C3

DE1940080C3 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten

Info

Publication number: DE1940080C3
Application number: DE1940080A
Authority: DE
Inventors: Robin David Grey Cooper; Earle Marvin Van Heyningen; Gary Vernon Kaiser; Charles Franklin Murphy; John Alan Webber; Ian Glaisby Greenwood Wright
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-10-03
Filing date: 1969-08-06
Publication date: 1978-05-03
Also published as: IL32599A0; US3641014A; IE33465L; BE737121A; DE1940080A1; FR2019764A1; DE1940080B2; NL6912014A; NL148899B; ZA694766B; GB1280693A; CH527216A; IL32599A; IE33465B1

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Aus J. Chem. Soc. 1966, Seiten 1145, rechte Spalte, letzter Absatz, und Seite 1151, linke Spalte, zweiter Absatz, geht hervor, daß sich Cephalosporinsulfoxide durch übliche Methoden zur Reduzierung von Sulfoxiden nicht zu Cephalosporinen reduzieren lassen. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß sich Cephalosporinsulfoxide nun in der oben angegebenen Weise erstmals reduzieren lassen, wodurch sich in einfacher Weise Produkte herstellen lassen, aus denen man in in der Cephalosporinchcmie üblichen Weise interessante Antibiotica herstellen kann.

Als praktisch wasserfreies flüssiges Medium läßt sich irgendein übliches organisches flüssiges Verdünnungsmittel oder gegebenenfalls auch ein Überschuß des Aktivierungsmittel verwenden. Arbeitet man mit einem Reduktionsmittel, das keine Fremdaktivierung erfordert, dann läßt sich der für die Umsetzung erforderliche flüssige Zustand mit dem Reduktionsmittel allein oder in Verbindung mit einem organischen flüssigen Verdünnungsmittel erreichen. Es sind weder eine besondere Reibenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer noch eine vollständige Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer im flüssigen Medium erforderlich. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Abwesenheit eines zusätzlichen Aktivierungsmittels (b) durchgeführt werden, wenn das verwendete Reduktionsmittel beide Funktionen von (a) und (b) ausübt, was bei den Reduktionsmitteln (5) und (6) und bei den Reduktionsmitteln (4), die an den Phosphor gebundenes Halogen enthalten, der Fall ist.

Die zur Isolierung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Cephalosporinderivate angewandte Methode hängt von der Art der verwendeten Reagenzien ab.

Gewöhnlich werden die Lösungsmittel oder Verdün- ao nungsmittel verdampft und die wasserlösliche Bestandteile des rohen Reduktionsprodukts aus einer Lösung des Produkts in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ausgewaschen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporinde- 1,5 rivate können entweder direkt als Antibiotika verwendet werden oder si; werden gegebenenfalls durch Esterspaltung und/oder Abspaltung der 7-Acylgruppe und nachfolgende Reacylierung mit einer aktiven Seitenkette in an sich bekannter Weise in aktive Cephalosporinantibiotica überführt

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Cephalosporinsulfoxide werden vorwiegend aus Penicillinen hergestellt Die Cephalosporinsulfoxide enthalten daher häufig Acylfunktionen, die von Säuren, Säurehalogeniden oder Säureamiden stammen, die als Vorläufer für die gewünschten Penicilline in das Penicillinfermentationsmedium eingeführt wurden.

Einige Beispiele für bevorzugte Acylreste, die als Seitenketten in Stellung 7 des Chephalosporinringsystems vorhanden sein können, sind

Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Phenyläthoxyacetyl,
Phenylmercaptoacetyl, Benzyloxyacetyl,
Phenylpropionyl,

4-(l'-Aminoäthyl)phenyläthoxyacetyl,
Phenylbutoxybutyry],3-Fluorphenoxyacetyl,
4-Bromphenylacetyl, 2-ChIorbenzyloxypropionyl,

3- Methylpheny lbutyryl,

4- Propylbenzylmercaptoacetyl,
4- Nitrophepyläthoxyacetyl,
3-Cyanphenylpropionyl oder
4-Trifluorphenoxyacetyl.

Die Art des Restes R⁴ in dem eingesetzten Cephalosporinsulfoxid ist für den Erfolg des Verfahrens nicht entscheidend. Neben den allgemein und einzeln bereits genannten Resten R⁴ sind weitere Beispiele hierfür Methyl, Äthyl, Propyl, vorzugsweise tert-Butyl oder tert-Amyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Tribromäthyl, Allyl, 3-Butenyl, Propenyl oder 3-Hexinyl, p-Methoxybenzyl oder p-Nitrobenzyl.

Als Reste R⁵ können, wie gezeigt, verschiedene hierfür übliche Substituenten vorhanden sein, die als solche direkt oder erst nach üblicher Umwandlung Cephalosporine mit entsprechender antibiotischer Wirksamkeit ergeben.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Reduktionsmittel werden im folgenden näher erläutert. Wenn nichts anderes angegeben ist, benötigen diese ein Aktivierungsmittel.

(1) Wasserstoff

Wasserstoff reduziert das Cephalosporinsulfoxid durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, zum Beispiel von Palladium, Platin oder Rhodium, die entweder in elementarer Form als feinteiiiges Metall oder in Form einer Verbindung oder auf einem Träger wie Kohle oder Bariumsulfat verwendet werden.

(2) Stanno-, Ferro-, Cupro- oder
Manganokationen

Diese Kationen werden in Form von anorganischen oder organischen Verbindungen oder Komplexen verwendet, die wenigstens teilweise in dem flüssigen Medium löslich sind. Beispielsweise dafür sind Stannochlorid, Stannofluorid, Stannoacetat, Stannoformiat, Ferrochlorid, Ferrooxalat, Ferrosuccinat, Cuprochlorid, Cuprobenzoat, Cuprooxid, Manganochlorid, Manganoacetat und Manganooxid sowie solche Kationen in Form von Komplexen mit bekannten Chelatisierungsmitteln wie Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Nitrilotriessigsäure.

(3) Dithionit-, Jodid- und Ferrocyanidanionen

Diese Anionen können in Form verschiedener anorganischer oder organischer Salze oder Komplexe

eingesetzt werden, die das Reaktionsmedium mit den Anionen versorgen. Einige Beispiele für geeignete Verbindungen, die diese Anionen enthalten, sind Salze von Alkalimetallen, besonders von Natrium und Kalium, mit Dithionite Jodid oder Ferrocyanid sowie jodwasserstoffsäure oder Ferrocyansäure.

(4) Dreiwertige Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter eiwa 500

Diese Stoffe können anorganisch oder organisch sein. Dazu gehören Phosphine sowie Phosphinit-, Phosphonit- und Phosphitester mit 1,2 oder 3 gleichen oder gemischten Bindungen zwischen dreiwertigem Phosphor und Kohlenstoff, Sauerstoff oder Schwefel sowie anorganische dreiwertige Phosphorhalogenide und Amide und dreiwertige Phosphorverbindungen, die 1 oder 2 Phosphor-Halogen-Bindungen enthalten, während die übrigen Valenzen des dreiwertigen Phosphors durch organische Reste, wie sie oben definiert wurden, abgesättigt sind. Beispiele für organische Verbindungen von dreiwertigem Phosphor sind Triarylphosphite, Trialkylphosphite, gemischte Arylalkylphosphite sowie die entsprechenden Phosphonite und Phosphinitester und Triarylphosphine.
Einzelbeispiele für solche Verbindungen sind Triphenylphosphit.Triolylphosphit, Trixylylphosphit.Tricresylphosphit, Trimethylphosphit,Triäthylphosphit, Trihexylphosphit, Phenyldimethylphosphit, Diphenyläthylphosphit, Tolyldihexylphosphit, , Cresyldimethylphosphit, Diphenylphenylphosphit, Dicresylcresylphosphonit,

Dimethylmethylphosphonit,

Dihexylphenylphosphonit,

Methyldiphenylphosphinit,

Phenyldiäthylphosphinit.Xylyldipropylphosphinit, Cresyldihexylphosphinit.Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Trixylylphosph n,

Trimethylphosphin oder Tripropj !phosphin. Ferner kommen hierfür auch andere organische Verbindungen des dreiwertigen Phosphors in Frage, deren Organoreste nicht störende Substituentenn aufweisen, beispielsweise Halogenatome, wie Chlor oder Brom, und Einzelbeispiele hierfür sind Tris(2-chloräthyl)phosphit,

Bis(2-chloräthyl)-phenylphosphonit, 2-Chloräthyldicresylphosphonitoder Tris(2-bromäthyl)phosphit,

oder es lassen sich auch dreiwertige Phosphoramidverbindungen verwenden, wie

N,N\N"-Hexamethylphosphorigsäureamid, Ν,Ν'Ν''-Hexaäthylphosphorigsäurediamidoder N,N',N"-Tetramethyl(phenyl)-

phosphonigsäurediamid.

Andere geeignete dreiwertige Phosphorverbindungen sind solche, in denen wenigstens ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, direkt an den dreiwertigen Phosphor gebunden ist, beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphortrijodid, sowie solche dreiwertigen Phosphorverbindungen, in denen organischen Reste und Halogen an den dreiwertigen Phosphor gebunden sind, wie

Phenylphosphorigsäuredichlorid, Dimethylphosphorigsäurebromid, Phenylhexyphosphorigsäurechlorid, Tolylphosphonigsäuredibromid, Cresylphosphonigsäurechlorid, p-Chlorophenyiphosphop.igsäuredichlorid,

Diäthyl-brom-phosphin, Diphenyl-chlor-phos^hin
oder Dixylyl-brom-phosphin.

Im allgemeinen reduzieren dreiwertige Phosphorverbindungen, die an den Phosphor gebundenes Halogen enthalten, die Cephalosporinsulfoxide ohne Zusatz eines zusätzlichen Aktivierungsmittels.

(5) Halogensilane
Einzelbeispiele für solche Verbindungen sind

Chlorsilan, Bromsilan, Jodsilan, Siliciumtrichlorid, Siliciumtribromid, Siliciunurijodid, Siliciumdichlorid, Siliciumdibromid, Siliciumtrijodid, Siliciumdichlorid, Siliciumdibromid, Siliciumdijodid, Diphenylchlorsilan, Dimethylbromsilan, Diäthyljodsilan, Cresylchlorsüan, Hexylchlorsilan oder Isopropyldibromsilan.

(6) Chlormethyleniminiumchloridverbindungen

Diese Chlormethyleniminiumchloridreduktionsmittel können in situ durch Umsetzung eines geeigneten Formamids mit einem Chlorierungsmittel in der Reaktionsmischung für das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise erhält man durch Zugabe von Dimethylformamid und einer äquimolaren Menge eines Chlorierungsmittels, wie Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid zu der Reaktionsmischung, die das zu reduzierende Cephalosporinsulfoxid enthält, Chlormethylen-N.N-dimethyliminiumchlorid, das mit dem Cephalosporinsulfoxid dann unter Bildung des entsprechenden Cephalosporins reagiert. Andere Beispiele für verwendbare Chlormethylenamidchloride sind
i* Chlormethylen-N.N-diäthyliminium-chlorid,

Chlormethylen-N-pyrrolidiniminium-chloridoder
Chlormethylen-N-piperidiniminium-chlorid.
Diese Halogenmethyleniminiumhabgenidreduktionsmittel, die vorzugsweise in situ hergestellt werden. benötigen kein Aktivierungsmittel (b).

Einzelbeispiele für Aktivierungsmittel (1) sind
Phosgen, Carbonyldibromid, Oxalychlorid,
Acetylchlorid, Acetylbromid,
Propionylchlorid, Butanoylbromid,
Hexanoylchlorid, Octanoylbromid oder

Decanoylchlorid, Thionylchlorid,
Thionylbromid oder Methansulfonylchlorid,
Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid und Phosphortrichlorid oder
so Methylphosphorigsäuredichlorid.

Einzelbeispiele für geeignete Sultone (2) sind Propansulton, 1,3-Butansulton, Äthansulton und 1,3-Hexansulton.

Das Cephalosporinsulfoxid wird im allgemeinen mit wenigstens einem Reduktionsäquivalent des Reduktionsmittels und, wenn das gewählte Reduktionsmittel eine Aktivierung erfordert, einer äquivalenten Menge des Aktivierungsmittels vereinigt. In der Praxis wird wenigstens ein geringer Überschuß an Reduktionsmittel (,0 und Aktivierungsmittel im Verhältnis zu dem Cephalosporinsulfoxid, bezogen auf Reduktionsäquivalente, verwendet, um eine vollständigere Reduktion des Sulfoxids zu gewährleisten, da von den drei Reaktionsteilnehmern das Sulfoxid gewöhnlich am schwersten (,5 zugänglich ist.

Das flüssige Medium kann aus jeder praktisch wasserfreien organischen Flüssigkeit, die gegen die Reduktionsreaktion inert ist, oder aus einem Überschuß

eines flüssigen Aktivierungsmittels, das für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet wird, zum Beispiel Acetylchlorid, ohne Schaden für die Reaktionsteilnehmer oder Cephalosporinsulfoxid bestehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in zahlreichen organischen Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Lösungsmittel, die zur Hydrogenolyse in Gegenwart der Edelmetallkatalysatoren, zum Beispiel Platin, Palladium oder Rhodium, geeignet sind, sind solche, die sowohl das Cephalosporinsulfoxid als auch das Aktivierungsmittel lösen, den Katalysator nicht vergiften und selbst gegen Hydrierung beständig sind. Beispiele für solche Lösungsmittel <;ind Alkansäuren, ihre Ester oder ihre aktivierenden Säurehalogenide, wie Essigsäure, Propionsäure, gemischte Pentansäuren, Äthylacetat, Amylacetat oder Propionylbromid. Für die anderen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Reduktionsverfahrens werden vorzugsweise Lösungsmittel verwendet, die das Cephalosporinsulfoxid, das Reduktionsmittel und das zugesetzte Aktivierungsmittel, falls ein solches verwendet wird, wenigstens teilweise lösen. Doe bevorzugten Lösungsmittel für diese Reduktionen sind gegen die Wirkung von Reduktions- und Aktivierungsmittel beständig. Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel für diesen Zweck sini.i beispielsweise die üblichen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol. Toluol, Xylol oder Heptan, Ester, wie Äthylacetat oder Amylacetat, Äther, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, wie Aceton oder Methyläthylketon, Alkannitrile, wie wie Acetonitril oder Propionitril, Sulfone, wie Dimethylsulfon, Diphenylsulfon oder Tetramethylensulfon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und tertiäre Amide von Carbonsäuren, Phosphorsäuren, Phosphonsäuren, Phosphinsäuren und Sulfonsäuren, die bei der gewünschten Reduktionstemperatur flüssig sind, wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Diäthylformamid, Hexamethylphosphoramid,
Tetramethy!{dimethy!)phosponamid,
Dimethyl(tetramethyi)-phosphinamid,
N,N-Dimethyl(methan)sulfonamidoder
N,N-Diäthyl(phenyl)sulfonamid.
In Verbindung mit bestimmten Reduktionsmitteln sind auch einige Nitroparaffine als Lösungsmittel geeignet, wie Nitromethan, Nitroäthan oder Nitropropan. Mischungen von Lösungsmitteln, mit denen eine glatte Auflösung der Reaktionsteilnehmer und Verteilung der Reaktionswärme erzielt werden, kommen für die erfindungsgemäße Zwecke ebenfalls in Betracht, und man kann auch das verwendete Aktivierungsmittel, falls dieses eine Flüssigkeit ist, als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer einsetzen und dann im Überschuß anwenden.

Die Temperatur, bei der die Reduktion durchgeführt wird, hängt von mehreren Faktoren ab. Die Umsetzung kann, wie angegeben, allgemein bei Temperaturen von etwa -20 bis 100⁰C durchgeführt werden. Die wirksamsten Aktivatoren ermöglichen in Verbindung mit den wirksamsten Reduktionsmitteln eine Reduktion bei verhältnismäßig niederen Temperaturen (unterhalb Raumtemperatur) in kurzerZeit Wenn das verwendete Reduktionsmittel weniger aktiv ist oder wenn die angewandte Kombination aus Reduktionsmittel und Aktivierungsmittel bei niederer Temperatur verhältnismäßig langsam reagiert, wird die Temperatur erhöht, damit die Reduktion mit einer Geschwindigkeit erfolgt, die für die Praxis brauchbar ist und eine optimale Ausbeute ergibt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen 4>-Cephalosporinsulfidester können zur Herstellung bekannter Cephalosporinantibiotica, wie Cefalotin, Cefaloridin, Cefalogly- > ein oder Cefalexin, durch Acylierung der 7-ACA- oder 7-ADCA-Säuren oder -Ester mit geeigneten Acylgruppen nach bekannten Methoden verwendet werden. Estergruppen können nach bekannten Verfahren zur Esterspaltung entfernt werden.

ίο Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

500 mg (1,05 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-S-methyl-?-

i_s phenylacetamido-4³-cepham-4-carboxylat-!-oxid werden in 8 ml Acetonitril gelöst und mit 500 mg (2,9 mMol) Natriumdithionit versetzt. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren bei 0⁰C mit 550 mg (7,OmMoI) Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird in der Kälte 45 Minuten lang gerührt und dann in einen Schneidetrichter gegossen, der 50 ml 5prozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung enthält. Das organische Material wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, das mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem

2s Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 410 mg (85%) 2,2,2-Trichloräthyl-3-melhyl-7-phenylacetamido-4^J-cephem-4-carboxylat erhalten, wie durch sein NMR-, UV-, IR-Spektrum und sein Dünnschichtchromatogramm

(Kieselsäuregelplatten, Lösungsmittel Benzol/Äthylacetat 2 :1) nachgewiesen wird.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,00 g (4,06 mMol) 2,2,2-Trichlor-

is äthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 3,2 g (22 mMol) Phosphortrichlorid versetzt. Die Lösung wird 2 '/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reak-

₄c tionslösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 1,50 g (77%) reduziertes Produkt erhalten. Durch das NMR-, IR- und UV-Spektrum und durch Dünnschichtchrornatographie (Kieselsäuregelplatten mit 1 :1 Benzol/Äthylacetat) wird nachgewiesen, daß das Produkt mit einer bekannten Probe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-

so cephem-4-carboxylat identisch ist Ebenso werden durch Reduktion von 1,00 g (2,09 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenyl-acetamido-4³-cephem-4-carboxylat-1-oxid mit 1,6 g (11 mMol) Phosphortrichlorid 760 mg (97%) ^-Trichloräthyl-S-methyl-y-phenyl acetamido-4³-cephem- 4-carboxylat erhalten.

Beispiel 3

200 mg (0,42 mMol) S-Methyl-T-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carbonsäure-l-oxid werden in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) gelöst Dann werden 200 mg (1,15 mfvlol)Natriumdithionit zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren und Kühlen auf 0⁰C mit 225 mg (3,5 mMol) Acetylchlorid versetzt Die gekühlte Suspension wird 45 Minuten lang gerührt

6s Dann wird sie in einen Scheidetrichter gegossen, der 50 ml Wasser enthält Das organische Material wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesium-

sulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 190 mg rohe 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-4^J-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Be is pie I 4 _

500 mg (1,01 mMol) 2,2,2-Trichlorä!hyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-zP-cephenM-carboxylat-1 -oxid
werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1.00 ml (1,35 g, 10,OmMoI) Trichlorsilan versetzt. Die Lösung |_U wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Bechcrglas gegossen, das 50 ml Wasser enthält. Der erhaltene anorganische Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Methylenchlorid gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gegossen, in dem die wäßrige und organische Schicht getrennt werden. Die organische Phase wird mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfcn.,_,ij des Lösungsmittels im Vakuum werden 340 mg (70%) reduziertes Produkt erhalten, dessen NMR- und IR-Spektrum und Dünnschichtchromatogramm (Kieselsäuregelplatte, Benzol/Äthylacetat 2 :1) mit denen einer bekannten Probe von 2.2,2-Trichloräthyl-3-me-

thyl-7-phenoxyacetamido-/l^J-cephem-4-carboxylat identisch sind.

Beispiel 5

500 mg (1,01 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/l³-cephem-4-carboxylat-1-oxid y₀ werden in 20 ml Eisessig gelöst und mit 3 g festem Natriumiodid und 1 g Natriumthiosulfa· versetzt. Unter intensivem Rühren werden etwa 0,5 ml Acetylchlorid zugegeben. Nach etwa 5 Minuten, nachdem die Farbe von Dunkelbraun zu Zitronengelb verblaßt ist, werden weitere 0,5 ml Acetylchlorid zugesetzt. Nach weiterem lOminütigem Rühren wird die Reaktionsmischung langsam in 5%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, und der pH-Wert der Mischung wird durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat auf 7 gebracht. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, wodurch 560 mg Rohprodukt erhalten werden, das an 30 g Kieselsäuregel mit einem linearen Gradienten von Benzol/Äthylacetat (3 I) Chromatographien wird. Die Analyse der Fraktionen durch Dünnschichtchromatographie ergibt die Anwesenheit des gewünschten Reduktionsprodukts 2,2,2-Trichioräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-id'-cephem^-carboxylat sowie von nichtumgesetztem Sulfoxid. Nach Kombination geeigneter Fraktionen werden 170 mg Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carboxylat und 290 mg zurückgewonnenes Sulfoxid erhalten. Diese Menge entspricht einer Ausbeute von 35%, bezogen auf eingesetztes AusgangsmateriaL oder einer Ausbeute von 83%, bezogen auf nicht zurückgewonnene Aus gangsstoffe. Das Produkt wird durch Vergleich mit einer bekannten Probe durch Dünnschichtchromatographie und durch Vergleich der IR- und NMR-Spektren identifiziert

Beispiel 6

60

1,1 g (2,22 mMol) 2£2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-^-cephem-i-carboxylat-1 -oxid
werden in 90 ml Eiswasseressig gelöst und mit 6,6 g Natriumdithionit (Na₂S₂O₄) versetzt Innerhalb weniger Minuten werden unter Rühren 17 ml Acetylchlorid zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 25°C gerührt Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird durch Schütteln zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Das Rohprodukt wird an Kieselsäuregel Chromatographien, wodurch etwa 600 mg 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-iilⁱ-cephem-4-carboxylat erhalten werden, das wie in Beispiel 5 identifiziert wird.

Beispiel 7

2,0 g (4,02 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4^J-cephem-4-carboxylat 1-oxid und 2,0 g (11,5 mMol) Natriumdilhionit werden in 5 ml Dimethylformamid in einem Eisbad suspendiert. Dann werden langsam unter Rühren 10 ml Acetylchlorid zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten in der Kälte gerührt, in gesättigte v/äßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Älhylacetat extrahiert. Das Rohprodukt aus der organischen Schicht wird an Kieselsäuregel Chromatographien, wodurch etwa 1,6 g (82%) 2,2,2-Trich!oräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetami- do-Δ ^J-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

Beispiel 8

Eine Lösung von 500 mg p-Methoxybenzyl-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-4^J-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 40 ml DMF wird mit 10 ecm Acetylchlorid und dann mit 3 g Natriumdilhionit versetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion auf. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Die Mischung wird gekühlt, mit Benzol verdünnt und mit wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach Aufhören der heftigen Gasentwicklung wird weiteres Benzol zugesetzt. Die organische Schicht wird gut mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird von dem Trockenmittel abfiltriert und zu 635 mg eines braunen Öls eingedampft. Dieses braune ölige Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselsäuregel, das 15% Wasser enthält, gereinigt. Es werden 253 mg eines öligen Produkts erhalten, dessen Kernresonanz-(NMR), Infrarot-(IR)- und UItraviolett-(UV)-Spektren mit denen einer bekannten Probe von p-Methoxybenzyl-3-acetoxynnethyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carboxylat identisch sind. Das öl wird aus Äthyläther zu 195 mg des reinen Esters vom Schmelzpunkt 118 bis 119° C umkristallisiert, der beim Vermischen mit authentischem p-Methoxy-

benzyl-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-/4³-cephem-4-carboxylatester keine Schmelzpunktdepression zeigt.

Beispiel 9

Eine Lösung von 1,28 g (0,002 Mol) p-Methoxybenzyl-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-/l³-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 75 ecm trockenem DMF wird mit 15 ecm Acetylchlorid und dann mit 6 g Natriumdithionit (Na₂S₂O₄) versetzt Es tritt eine exotherme Reaktion auf. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt Nach beendeter Zersetzung des Acerylchlorids wird Wasser zugegeben, und die Mischung wird zweimal mit Benzol extrahiert Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit wäßriger Bicarbonauosung und mit wäßriger Natriumchloridlösung gut gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, wodurch

1,32 g p-MethoxybenzylO-methoxymethyl^-phenoxyacetamido-zl'-cephem^-carboxylat als dunkelbraunes halbfestes Rohprodukt erhalten werden.

Dieses Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% unter Verwendung von Benzol 5% Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Äthyläther werden 300 mg p-Methoxybenzyl-3-methoxymethyl-Z-phenoxyacetamido-d'-cephem^-carboxylat vom Schmelzpunkt 116 bis 117,5°C erhalten. Die _w zugeschriebene Struktur wird durch NMR-Spektrum und Elcmentaranalyse bestätigt.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Durchführung des Reduk- is tionsverfahrens mit verschiedenen anorganischen reduzierenden Ionen.

Cuproionen

Eine Lösung von 0,2 g (0,4 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4^J-cephem-4-carboxylat-1-oxid (Sulfoxid) in 10 ml Acetonitril wird 15 Minuten bei 25°C mit 0,07 g (0,5 mMol) Cuprooxid und 0,3 ml Acetylchlorid gerührt. Dann wird die Lösung in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die ;_S Benzollösung wird mit 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 0,192 g rohes 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetami- ^₀ do-4³-cephem-4-carboxylat erhalten, das aus Äthyläther in Prismen vom Schmelzpunkt 118 bis 120°C im Vergleich zu dem Schmelzpunkt einer bekannten Probe des gleichen Produktes von 117 bis 119°C kristallisiert. Das Kernresonanzspektrum (NMR) zeigt, daß das Produkt aus praktisch reinem Sulfid besteht.

Stannoionen

Eine Lösung von 0,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carboxylat-1 -oxid
wird mit 0,2 g Stannochlorid und 0,3 ml Acetylchlorid in 5 ml Acetonitril und 2 ml Dimethylformamid versetzt. Die Mischung "-ird 60 Minuten bei 25°C gerührt. 0,187 g 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephoin-4-carboxylat werden wie oben in prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 115° C isoliert. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Sulfidstruktur überein,

Ferroionen

50

Eine Lösung von 0.2 g (0,04 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-S-methyl^-phenoxyacetamido-zP-cephem^-
carboxylat-1 -oxid in 5 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde mit 0,8 ml Acetylchlorid und 030 g Ferrosulfat - 7 H₂O gerührt 0,183 g 2Ä2-Tri-

chlorathyl-S-methyl-Z-phenoxyacetamido-z^-cephem-4-carboxylat werden wie oben als prismatische Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 115°C isoliert Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus fast reinem Sulfid besteht

Jodidionen

Eine Lösung von 0,2 g 2A2-Trichloräthyl-3-methyl-Z-phenoxyacetamido-^-cephem^-carboxylat-1-oxid in 10 ml Acetonitril, das 0,2 g Kaliumjodid und 03 ml Acetylchlorid enthält, wird 105 Minuten bei 25° C gerührt Es werden 0,182 g 2A2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/d³-cephem-4-carboxylat wie oben in prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 118 bis 120⁰C isoliert. Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus praktisch reinem Sulfid besteht.

Beispiel 11

Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 380 mg p-Methoxybenzyl-3-cyanmethyl-7-phenoxyacetan:ido-/P-cephem-4-carboxylal-l-oxid in 20 ecm Dimethylformamid wird mit 1,5 g Natriumdithionit und dann mit 4 ecm Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann in eine Mischung aus Benzol und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nachdem das überschüssige Acetylchlorid zersetzt ist, wird die Benzolschicht abgetrennt, zweimal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 580 mg rohem p-Methoxybenzyl-S-cyanmethyl-?- phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat eingedampft. Dieses Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% Chromatographien. Durch Eluieren mit Benzol/4% Äthylacetat werden etwa 300 mg praktisch reines p-Methoxybenzyl-S-cyanmethyl^-phenoxyacetamido-4^J-cephem-4-carboxylat erhalten, das aus Äther zu einem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C umkristallisiert wird. Die Struktur dieses Produkts wird durch spektrale Methoden und Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 12

Eine gekühlte Lösung von 50 mg p-Mcthc\ybenzyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4'-cephem-4-carboxylat-1 oxid in 5 ecm Nitromethan wird mit 100 mg Natriumdiihionit und i ecm Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird unter Kühlen auf Eistemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit 50 ml Benzol und anschließend mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und gerührt, bis das überschüssige Acetylchlorid zersetzt ist. Die Benzolschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 28 mg eines öligen Rohprodukts eingedampft, das aus Methoxybenzyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/4³-cephem-4-carboxylat besteht, wie durch Dünnschichtchromatographie und Vergleich mit einer bekannten Probe nachgewiesen wird.

Beispiel 13

500 mg (1,01 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/4³-cephem-4-carboxylat-l-oxid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst Nach Zusatz von 1,0 ml (1,32 g, 7,4 mMol) Phenylphosphonigsäuredichlorid zu der erhaltenen Lösung wird die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt Dann wird mit wäßriger Bicarbonatlösung neutralisiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird ein braunes öl erhalten.

Das öl wird an einer Säule mit 15 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% und einem Durchmesser von 16 mm unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel, Chromatographien. Die Fraktionen, die eine einzige Komponente enthalten, was durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird, werden vereinigt und liefern 95 mg (18% Ausbeute) Produkt Aus dem Infrarot- und Kernresonanzspektrum geht hervor, daß das Material aus 2A2-TrichloiSthyl-3-me-

thyl^-phenoxyacetamido-zl'-cephenM-carboxylat besteht.

Beispiel 14

Eine Lösung von 100 mg 2,2,2-Triehloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/l³-cephem-4-carboxylat-1 oxid in. 30 ml Benzol wird mit 0,2 ml Trimethylphosphit und anschließend 1 ml Acetylchlorid versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das Cephalosporinsulfid als fester Rückstand erhalten, der aufgrund einer dünnsehichtehromälographisehen Analyse mit einer authentischen Probe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carboxylat identisch ist.

Beispiel 15

Eine Lösung von 100 mg 2,2,2-TrichloräthyI-3-methyl^-phenoxyacetamido-^-cephem^-carboxylat-1-oxid in 10 ml Dimethylformamid wird mit 100 mg Triphenylphosphin und anschließend mit 0,5 ml Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatfraktionen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die dünnschichtchromatographische Analyse ergibt, daß das Produkt aus 2,2,2-Trichlor-

äthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carboxylat besteht.

Beispiel 16

Eine Lösung von 100 mg 2,2,2-Trich!oräthyl-3-methyl^-phenoxyacetamido-^-cephem^-carboxylat-1-oxid und 250 mg Triphenylphosphin in 5 ml Dimethylformamid wird mit 5 ml Methansulfonylchiorid versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaitene Reaktionsmischung wird mit 50 ml Äthylacetat versetzt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann ir.it Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von dem organischen Lösungsmittel befreit. Durch dünnschichtchromatographische Analyse wird nachgewiesen, daß das Produkt aus 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamide-iiP-cephem^-carboxylat besteht.

Beispiel 17

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse einer Reihe von Versuchen zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden zusammengefaßt

Zur Vereinfachung werden folgende Abkürzungen verwendet.

Sulfoxide
TCE-DCV

PMB-DCV
TCE-CephV =
t-Butyl-DCV

DCV
TCE-DCG

Reduktionsmittel

2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-

7 -phenoxy acetamido-4 ^J-cephem-

4-carboxylat-1 -oxid

p-Methoxybenzyl-3-methyl-

7-phenoxyacetamido-4^J-cephem-

4-carboxylat-l-oxid

Zii-TrichloräthylO-acetoxy-

7-phenoxyacetamido-4³-cephem-

4-carboxylat-l-oxid

tert.-Butyl-3-methyl-

7-phenoxyacetarnido-^³-cepherri-

4-carboxylat-l-oxid

3-Methyl-7-phenoxyacetamido-

/l³-cephem-4-carbonsäure-1 -oxid

2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-

T-phenylacetamido-iP-cephem-

4-carboxylat-1 -oxid

ΡΦΟ₂
Φ3Ρ

H(CH₃)₂SiCI

= Natriumdithionit

= Phenylphosphonigsäuredichlorid

= Triphenylphosphin

= Dimethylchlorsilan

Aktivierungsmittel

[CF₃QOJ]₂-O = 2.2,2-Trifluoracetanhydrid ΡΦΟ₂ = Phenylphosphonigsäuredi-

chlorid

(C₂H₅)iO ⁺ BF₄- = Triäthyloxoniumtetrafluorborat

Ergebnisse

Die Ausbeute an Sulfid aus der Reduktion von

Sulfoxid wird durch Vergleich der relativen Größe des durch Sulfoxid hervorgerufenen Flecks zu dem durch Sulfid hervorgerufenen Fleck in einem Dünnschichtchromaiogramm des Reaktionsprodukte geschätzt.

gut = praktisch vollständige Umwandlung in das Cephalosporinsulfid ohne nachweisbare 4_s Mengen an Sulfoxid

schlecht = mäßige Umwandlung in der Cephaiosporinsulfid, jedoch entweder unvollständige Umsetzung (Nachweis von Sulfoxid iuf dem Chromatogramm) oder Zerstörung von Cephalosporinmaterial.

Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer im Verhältnis von etwa 100 mg Cephalosporinsulfoxid, 100 mg Reduktionsmittel (etwa 2,8 Milliäquivalente, bezogen auf Cephalosporinsulfoxid) und einem Überschuß an Aktivierungsmittel, falls verwendet, vereinigt.

Sulfoxid

Reduzierendes Aktivierendes Mittel Mittel

Lösungsmittel Temperatur

"C/Zeit

Ergebnis

TCE-DCV
TCE-DCV

Na₂S₂O₄

CH₃CCl
O

Na₂S₂O₄ C₆H₅CCl

DMF

07 V₂ Std.

07 ¹I₁ Std.

gut schlecht

16

Korlsct/uni!	Reduzierendes Mittel	Aktivierendes Mittel	O Il	0 Il	0 Il
Sulfoxiü		O Il	P-CH₃OC₆H₄CCl	CH₃CCl	Il CH₃CCl
	Na₂S₂O₄	ClCH₂CCl	O Il	PCl₃	PCl₃
TCE-DCV		0 Ij	Il CICCCl Il	P-CH₃C₆H₄SOCl
	Na₂S₂O₄	(CH₃J₃CCl	Il O	0 Il
TCE-DCV		O !j	Il CH₃CCl
	Na₂S₂O₄	CH₃CCI	0 η
TCE-DCV		SOCI₂	Il 0PCl₂
	Na₂S₂O₄	CH₃CH = CH-	PCi₃
TCE-DCV		POCI₃	PCl₃
		PCl₃	P^Cl₂
	Na₂S₂O₄	PCl₅	PBr₃
TCE-DCV	Na₂S₂O₄	PCl₃
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV
	Na₂S₂O₄
p-MB-DCV	PCl₃
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV
	P(OCHj)₈
TCE-DCV
	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	PCl₃
TCE-DCV	PCl₃
TCE-DCV	PCl₂
TCE-DCV	PBr₃
TCE-DCV	PCl₃
TCE-Ceph V
	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	PCl₃
TCE-DCV

Lösungsmittel Temperatur

C/Zeit

Ergebnis

DMF

0°/0,5 Std.

070,5 Std.

CHjCN 070,5 Std.

CHjCN	070,5 Std.
CH₃CN	070,5 Std.
DMF	070,5 Std.
DMF	070,5 Std.
DMF	070,5 Std.
DMF	072 Min.
DMF	O73O Min.
DMF	25715 Min
DMF	6O72O Min

3070,5 Std.

DMF	2570,5 Std.
CH₂CI₂	2574 Std.
CH₂Cl₂	4172 Std.
CH₂Cl₂	2573 Tage
CH₂Cl₂	2572,5 Std.
CH₂Cl₂	41 16 Std.
CH₂CI₂	2570,25 Std
Dioxan	2572 Std.

gut

schlecht

gut

gut gut

schlecht

gut gut gut

gut

gut schlecht

gut

gut gut

gut gut gut gut

gut gut

809 618/87

	17	19 40	Aktivierendes Mittel	0 π	080	Lösungsmittel	18	Ergebnis	I i
				Il CH₃CCl					I
Fortsetzung	Reduzierendes	-				Temperatur
Sulfoxid	Mittel	PCI₃	THF		gut	\
		PCl₃	Aceton	"C/Zeit	gut
	PCl₃	PClj	CH₃CN	2572 Std.	gut	;
TCE-DCV	PCl₃	PCl₃	CH₂NO₂	25°/2 Std.	gut	! \
TCE-DCV	PCl₃	PCI₃	CHCI₃	25^o/2 Std.	gut	t
TCE-DCV	PCI₃	PCI₃	CCl₄	2572 Std.	gut	j
TCE-DCV	PCI₃	PCl₃	Benzol	2572 Std.	gut
TCE-DCV	PCl₃	1,3-PropansuIfon	CH₃CN	2572 Std.	gut
TCE-DCV	PCl₃	O η		6572 Std.
TCE-DCV	Na₂S₂O₄	P-CNC₆H₄CCl	CH₃CN	2570,5 Std.	gut
TCE-DCV		PCIj	CH₂Cl₂		gut
	Na₂S₂O₄	H(CHj)₂SiCl	Benzol	25716 Std.	gut
TCE-DCV	PClj	0 Il		2572 Std.
t-Butyl-DCV	H(CHj)₂SiCl	Il CH₃CCl	DMF	2573 Tage	gut
TCE-DCV		HSiCl₃	CH₂Cl₂		gut
	Na₂S₂O₄	0 Il		O745 Min.
DCV	HSiCl₃	Il CH₃CCl	CH₃CN	2572 Std.	gut
TCE-DCV		PCl₃	CH₂Cl₂		gut
	Na₂S₂O₄		O745 Min.
TCE-DCG	PCI₃	CH₃CN	4172,5 Std.	mittel
TCE-DCG
	Na₂S₂O₄	-2O74O Min.
TCE-DCV

Beispiel 18

Reduktion von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-/-phenoxyacetamido-^-cephenM-carboxylat-1-oxid durch katalytische Hydrierung

In den Reaktionskolben einer bei Atmosphärendruck betriebenen Hydriervorrichtung werden 25 ml Äthylacetat, 2 ml Acetylchlorid und 400 mg 5% Palladiumauf-Kohle gegeben und in Wasserstoffatmosphäre etwa 15 Min. lang äquilibriert. Dann werden durch den seitlichen Ansatz des Reaktionskolbens 200 mg (0,402 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/d³-cephem-4-carboxylat-l-oxid in Äthylacetatlösung zugegeben und 21 Stunden lang hydriert. Nach Ablauf dieser Zeit ergibt ein Dünnschichtchromatogramrn (Kieselsäuregel mit Fluoreszenzindikator, Benzol/Äthylacetat 1 :1) der filtrierten Reaktionsmischung das vollständige Verschwinden des Ausgangsstoffs und das Auftreten eines Flecks, der dem reduzierten Produkt entspricht. Das Rohprodukt (183 mg) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und durch Vergleich der Werte des Dünnschichtchromatogramms, IR-, UV- und NMR-Spektrums mit entsprechenden Werten authentischer Proben der gleichen Verbindung als 2,2,2-Trichloräthyl-S-methyl-y-phenoxyacetamido-zla-cephenM-carboxylat identifiziert.

Ähnliche Versuche (mit 50 mg Sulfoxid) werden mit 5% Rhodium-auf-Kohle und PtO₂ mit gleich guten Ergebnissen durchgeführt.

Diese und ähnliche Versuche mit den gleichen drei Katalysatoren und anderen Mitteln als Acetylchlorid sind nachstehend zusammengefaßt:

KaIaIy- Aktivierungssator mittel

Zei:

Pd/C CH₃-C—Cl 16 Std.

Rh/C desgl.

desgl.

4,5 Std.

8 Std.

Ergebnis

vollständige Redukiion

vollständige Reduktion

Fortsetzung

Kataly- Akiivicrungssator mittel

Zeit

Ergebnis

Pd/C

C₆H₅C-CI

2 Std.

partielle Reduktion, gut

19

Beispiel

Eine Lösung von 800 mg (0,16 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-^-S-methyl-T-phenoxyacetamido-S-cephem-'lcarboxylat-1-oxid in 50 ml Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 325 mg

(6,5 mMol) Chlormethylendimethyliminiumchlorid in 50 ml Methylenchlorid aus einem Tropftrichter versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden lang gerührt und dann in einen Scheidetrichter gegossen, der 10%ige wäßrige Natriumacetatlösung enthält Nach intensivem Scnütteln wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliges Produkt erhalten, das nach Chromatographieren an Kieselsäuregel (Eluiermittel Benzol) einen Feststoff liefert Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol werden 100 mg reines 2,2,2-Tn-

chloräthyl-4³-3-methyl-7-phenoxyacetamido-iil^:j-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 108 bis 110⁰C erhalten, dessen NMR-, IR- und UV-Spektrum mit denen einer authentischen Probe identisch sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel I

Y-(CH₂^-X-(CH₂);-CO—NH-CH

CO

worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine chemische Bindung, Y einen Thienylrest, Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Cyangruppen, in üblicher Weise N-geschützte «-Aminoalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlen- CH CH₂

N C-CH₂-R⁵ (I)

COOR⁴

Stoffatomen, Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chloralkylrest mir 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzylrest, Methoxybenzylrest, Benzhydrylrest, Bis-(methoxyphenyl)-methylrest, Phthalimidomethylrest, Succinimidomethylrest oder Phenacylrest und R⁵ ein Wasserstoffatom, einen Alkaloylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyangruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4³-Cephalosporinsulfoxid der allgemeinen Formel II

Y-(CH₂)S-X-(CH₂^r-CO-NH-CH

CO

-CH CH₂

mit
a) einem Reduktionsmittel, das aus

1) Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Hydnerungskatalysators,

2) Stanno-, Ferro-, Cupro- oder Manganokationen,

3) Dithionit-, Jodid- oder Ferrocyanidanionen,

4) einer dreiwertigen Phosphorverbindung mit einem Molekulargewicht unter etwa 500,

5) einer Halogensilanverbindung der allgemeinen Formel ,

H—Si—X
R²

(III)

R¹

R"

N=C

Cl

(IV)

40

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Tolyl- oder Xylylrest bedeuten, oder

6) einem Chlormethyleniminiumchlorid der allgemeinen Formel

N C-CH₂-R⁵ (II)

COOR⁴

besteht, worin R¹⁰ und R" für sich allein einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen und insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, und

b) einem Aktivierungsmittel, das aus

1) einem Säurehalogenid einer Säure des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors, das gegen Reduktion durch das Reduktionsmittel beständig ist und in einer Lösung aus 90% Atom und 10% Wasser eine Hydrolyse-Konstante zweiter Ordnung aufweist, die gleich oder größer ist als die von Benzoylchlorid.oder

2) einem cyclischen Sulton der allgemeinen Formel

O CHR

O,

(V)

CHR²^[CHR¹],,
besteht, worin nO oder 1 und jeder der Reste R, R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen bedeutet, wobei nicht mehr als einer der Reste R. R¹ und R² einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

c) in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa —20 bis etwa 100⁰C umsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phenylphosphonigsäure-dichlorid sowohl als Reduktionsmittel als auch als Aktivierungsmittel verwendet

3. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der in Anspruch 1 angegebenen j₀ allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporinsulfoxid der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel II mit einer HaIogensilanverbindung der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel HI oder einem Chlormethyleniminiumchlorid der in Anspruch 1 genannters allgemeinen Formel IV in einem praktisch wasserfreiem flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 100°C umsetzt.