DE1940080B2

DE1940080B2 - Verfahren zur herstellung von cephalosprinderivaten

Info

Publication number: DE1940080B2
Application number: DE19691940080
Authority: DE
Inventors: Robin David Grey; Kaiser Gary Vernon; Murphy Charles Franklin; Heyningen Earle Marvin Van; Webber John Alan; Indianapolis; Wright lan Glaisby Greenwood; Ind. Cooper (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-10-03
Filing date: 1969-08-06
Publication date: 1977-09-01
Also published as: NL6912014A; ZA694766B; FR2019764A1; BE737121A; CH527216A; DE1940080A1; NL148899B; US3641014A; IL32599A0; DE1940080C3; IL32599A; IE33465B1; IE33465L; GB1280693A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Aus ). Chem. Soc. 1966, Seiten 1145, rechte Spalte, letzter Absatz, und Seite 1151.. linke Spalte, zweiter Absatz, geht hervor, daß sich Cephalosporinsulfoxide durch übliche Methoden zur Reduzierung von Sulfoxtden nicht zu Cephalosporinen reduzieren lassen. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß sich Cephalosporinsulfoxide nun in der oben angegebenen Weise erstmals reduzieren lassen, wodurch sich in einfacher Weise Produkte herstellen lassen, aus denen man in in der Cephalosporinchemie üblichen Weise interessante Antibiotica herstellen kann.

Als praktisch wasserfreies flüssiges Medium läßt sich irgendein übliches organisches flüssiges Verdünnungsmittel oder gegebenenfalls auch ein Überschuß des Aktivierungsmitte! verwenden. Arbeitet man mit einem Reduktionsmittel, das keine Fremdaktivierung erfordert, dann läßt sich der für die Umsetzung erforderliche flüssige Zustand mit dem Reduktionsmittel allein oder in Verbindung mit einem organischen flüssigen Verdünnungsmittel erreichen. Es sind weder eine besondere Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer noch eine vollständige Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer im flüssigen Medium erforderlich. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Abwesenheit eines zusätzlichen Aküvierungsmitiieis (b) durchgeführt werden, wenn das verwendete Reduktionsmittel beide Funktionen von (a) und (b) ausübt, was bei den Reduktionsmitteln (5) und (6) und bei den Reduktionsmitteln (4), die an den Phosphor gebundenes Halogen enthalten, der Fall ist.

Die zur Isolierung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Cephalosporinderivate angewandte Methode hängt von der Art der verwendeten Reagenzien ab.

Gewöhnlich v/erden die Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel verdampft und die wasserlösliche Bestandteile des rohen Reduktionsprodukts aus einer Lösung des Produkts in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ausgewaschen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporinderivate können entweder direkt als Antibiotika verwendet werden oder sie werdein gegebenenfalls durch Esterspaltung und/oder Abspaltung der 7-Acylgruppe

,_s

₄₀

50

55 und nachfolgende Reacylierung mil einer aktiven Seitenkette in an sich bekannter Weise in aktive Cephalosporinantibiotica überführt.

Die als Ausgangsmaterialicn verwendeten Cephalospoiinsulfoxide werden vorwiegend aus Penicillinen hergestellt. Die Cephalosporinsulfoxide enthalten daher häufig Acylfunktionen, die von Säuren, Säurehalogeniden oder Säureamiden stammen, die als Vorläufer für die gewünschten Penicilline in das Penicillinfermentationsmedium eingeführt wurden.

Einige Beispiele für bevorzugte Acylreste, die als Seitenketten in Stellung 7 des Chephalosporinringsystems vorhanden sein können, sind

Phenylaeetyl, Phenoxyacetyl, Phenyläthoxyacetyl, Phenylmercaptoacetyl, Benzyloxyacetyl,

Phenylpropionyl,

4-(l'-Aminoäthyl)phenyläthoxyacetyl,

Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyc:etyl,

4-Bromphenylacetyl, 2-Chlorbenzyloxypropionyl, 3-Methylphenylbutyryl,

4-Propylbenzylmercaptoacetyl,

4-Nitrophenyläthoxyacetyl,

3-Cyanphenylpropionyl oder

4-Trifluorphenoxyaeetyl.

Die Art des Restes R⁴ in dem eingesetzten Cephalosporinsulfoxid ist für den Erfolg des Verfahrens nicht entscheidend. Neben den allgemein und einzeln bereits genannten Resten R⁴ sind weitere Beispiele hierfür Methyl, Äthyl, Propyl, vorzugsweise tert.-Butyl oder tert.-Amyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Tribromäthyl, Allyl, 3-Butenyl, Propenyl oder 3-Hexinyl, p-Methoxybenzyl oder p-Niirobenzyl.

Als Reste R⁵ können, wie gezeigt, verschiedene hierfür übliche Substituenten vorhanden sein, die als solche direkt oder erst nach üblicher Umwandlung Cephalosporine mit entsprechender antibiotischer Wirksamkeit ergeben.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Reduktionsmittel werden im folgenden näher erläutert. Wenn nichts anderes angegeben ist, benötigen diese ein Aktivierungsmittel.

(1) Wasserstoff

Wasserstoff reduziert das Cephalosporinsulfoxid durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, zum Beispiel von Palladium, Platin oder Rhodium, die entweder in elementarer Form als feinteiliges Metall oder in Form einer Verbindung oder auf einem Träger wie Kohle oder Bariumsulfat verwendet werden.

(2) Stanno-, Ferro-, Cupro- oder
Manganokationen

Diese Kationen werden in Form von anorganischen oder organischen Verbindungen oder Komplexen verwendet, die wenigstens teilweise in dem flüssigen Medium löslich sind. Beispielsweise dafür sind Stannochlorid, Stannofluorid, Stannoacetat, Stannoformiat, Ferrochlorid, Ferrooxalat, Ferrosuccinat, Cuprochlorid. Cuprobenzoat, Cuprooxid, Manganochlorid, Manganoacetat und Manganooxid sowie solche Kationen in Form von Komplexen mit bekannten Chelatisierungsmitteln wie AthylendiiimintetraesMgsäure (EDTA) oder Nitrilotriessigsäure.

(3) Dithionite Jodid- und Ferrocyanidanionen

Diese Anionen können in Form verschiedener anorganischer oder organischer Salze oder Komplexe

eingesetzt werden, die das Reaktionsmedium mit den Anionen versorgen. Einige Beispiele für geeignete Verbindungen, die diese Aniom-n enthalten, sind Salze von Alkalimetallen, besonders von Natrium und Kalium, mit Dithionit, ]odid oder Ferrocyanid sowie Jodwasserstoff säure oder Ferrocyansäure.

(4) Dreiwertige Phosphorverbindungen
mit einem Molekulargewicht unter etwa 500

Diese Stoffe können anorganisch oder organisch sein. Dazu gehören Phosphine sowie Phosphinit-, Phosphonit- und Phosphitester mit 1,2 oder 3 gleichen oder gemischten Bindungen zwischen dreiwertigem Phosphor und Kohlenstoff, Sauerstoff oder Schwefel sowie anorganische dreiwertige Phosphorhalogenide und Amide und dreiwertige Phosphorverbindungen, die 1 oder 2 Phosphor-Halogen-Bindungen enthalten, während die übrigen Valenzen des dreiwertigen Phosphors durch organische Reste, wie sie oben definiert wurden, abgesättigt sind. Beispiele für organische Verbindungen von dreiwertigem Phosphor sind Triarylphosphite, Trialkylphosphite, gemischte Arylalkylphosphite sowie die entsprechenden Phosphonite und Phosphinitester und Triarylphosphine.

Einzelbeispiele für solche Verbindungen sind

Triphenylphosphit.Triolylphosphit,

Trixylylphosphit.Tricresylphosphit,

Trimethylphosphit.Triäthylphosphit,

Trihexylphosphit, Phenyldimethylphosphit,

Diphenyläthylphosphit, Tolyldihexylphosphit, .

Cresyldimethylphosphit, Diphenylphcnylphosphit, Dicresylcresylphosphonit,

Dimethylmethylphosphonit,

Dihexylphenylphosphonit,

Methyldiphenylphosphinit,

Phenyldiäthylphosphinit, Xylyldipropylphosphinit, Cresyldihexylphosphinit.Tripheny !phosphin,

Tritolylphosphin.Trixylylphosphin,

Trimethylphosphin oder Tripropyiphosphin.
Ferner kommen hierfür auch andere organische Verbindungen des dreiwertigen Phosphors in Frage, deren Organoreste nicht störende Substituentenn aufweisen, beispielsweise Halogenatome, wie Chlor oder Brom, und Einzelbeispiele hierfür sind

Tris(2-chloräthyl)phosphit,

Bis(2-chloräthyl)-phenylphosphonit,

2-Chloräthyldicresylphosphonitoder

Tris(2-bromäthyl)phosphit,

oder es lassen sich auch dreiwertige Phosphoramidverbindungen verwenden, wie

N,N',N"-Hexamethylphosphorigsäureamid,

N,N'N"-Hexaäthylphosphorigsäurediamidoder

N,N',N"-Tetramethyl(phenyl)-

phosphonigsäurediamid.

Andere geeignete dreiwertige Phosphorverbindungen sind solche, in denen wenigstens ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, direkt an den dreiwertigen Phosphor gebunden ist, beispielsweise Phosphortrichlo rid, Phosphortribromid oder Phosphortrijodid. sowie solche dreiwertigen Phosphorverbindungen, in denen organischen Reste und I lalogen an den dreiwertigen Phosphor gebunden sind, wie

Phenylphosphorigsäuredichlorid.

Dirne t hy Iphosphorigsäurebromid,

Phenylhcxyphosphorigsäurechlorid.

Tolylphosphonigsäuredibromid,

Cresylphosphoriigsäurechlorid.

n-Chlorophenylphosphonigsäurediehlorid,

Diäthyl-brom-phosphin, Diphenyl-chlor-phosphin oder Dixylyl-brom-phosphin.

Im allgemeinen reduzieren dreiwertige Phosphorverbindungen, die an den Phosphor gebundenes Halogen enthalten, die Cephalosporinsulfoxide ohne Zusatz eines zusätzlichen Aktivierungsmittels.

(5) Halogensilane
Einzelbeispiele für solche Verbindungen sind

Chlorsilan, Bromsilan, Jodsilan, Siliciumtrichlorid, Siliciumtribromid, Siliciumtrijodid, Siliciumdichlorid, Siliciumdibromid, Siliciumtrijodid, Siliciumdichlor'id, Siliciumdibromid, Siliciumdijodid, Diphenylchlorsilan, Dimethylbromsilan, Diäthyljodsilan, Cresylchlorsilan, Hexylchlorsilan oder Isopropyldibromsilan.

^Chlormethyleniminiumchloridverbindungcn

Diese Chlormethyleniminiumchloridreduktionsmittel können in situ durch Umsetzung eines geeigneten Formamids mit einem Chlorierungsmittel in der Reaktionsmischung für das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise erhält man durch Zugabe von Dimethylformamid und einer äquimolaren Menge eines Chlorierungsmittels, wie Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid zu der Rcaktionsmischunc, die das zu reduzierende Cephalosporinsulfoxid enthält. Chlormethylen-N.N-dimethyliminiumchlorid, das mit dem Cephalosporinsulfoxid dann unter Bildung des entsprechenden Cephalosporins reagiert. Andere Beispiele für verwendbare Chlormethylenamidchloride sind

Chlormethylen-N.N-diäthyliminium-chlorid,
Chlormethylen-N-pyrrolidiniminium-chloridoder
Chlormethylen-N-piperidiniminium-chlorid.
Diese Halogenmethyleniminiumhalogenidreduktionsmittel, die vorzugsweise in situ hergestellt werden, benötigen kein Aktivierungsmittel (b).

Einzelbeispiele für Aktivierungsmittel (1) sind
Phosgen, Carbonyldibromid, Oxalychlorid.
Acetylchlorid, Acetylbromid,
Propionylchlorid, Butanoylbromid,
Hexanoylchlorid, Octanoylbromid oder
Decanoylchlorid, Thionylchlorid,
Thionylbromid oder Methansulfonylchlorid,
Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid und Phosphortrichlorid oder
Methylphosphorigsäuredichlorid.
Einzelbeispiele für geeignete Sultone (2) sind Propansulton, 1,3-Butansulton, Äthansulton und 1,3-Hexansulton.

Das Cephalosporinsulfoxid wird im allgemeinen mit wenigstens einem Reduktionsäquivalent des Reduktionsmittels und. wenn das gewählte Reduktionsmittel eine Aktivierung erfordert, einer äquivalenten Menge des Aktivierungsmittels vereinigt. In der Praxis wird wenigstens ein geringer Überschuß an Reduktionsmittel und Aktivierungsmittel im Verhältnis zu dem Cephalosporinsulfoxid. bezogen auf Reduktionsäquivalente, verwendet, um eine vollständigere Reduktion des Sulfoxids zu gewahrleisten, da von den drei Reaktionsteilnehmern das Sulfoxid gewöhnlich am schwersten zugänglich ist.

Das flüssige Medium kann aus jeder praktisch wasserfreien organischen Flüssigkeit, die gegen die Redukiionsreaktion inert ist, oder aus einem Überschuß

ernes flüssigen Aktivierungsmittels, das

fur die «fin-

msr oder CephatosporinsuUoxid bestehen Das eVfindungsgemäüe Verfahren kann in ,.ihlreidim ΑfilnngsmiuCn „der ^f "f—

sind. Beispiele für solche

sind

Reduktionsmittel und das zuges

Phosphinsäuren und Sulfonsäuren d.c b j£ wünschten Reduktionstemperatur flüssig sind, wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid Diäthylformamid. Hexamethylpho phoram.d. Tetramethyl(dimethyl)phosponam.d Dimethyl(tetramethyl)-pho_Sphjnam.d N N-Dimethyl(methan)sulfonamid ode. N',N-Diäthyl(phenyl)sulfonarn.d. In Verbindung mit bestimmten R auch einige Nitroparaffine als ^ wie Nitromethan, N.troalhan oder schungen von lösungsmittelnmi Auflösung der Reaktipnstc.lnchmer Reaktionswärme erzieh ^^ crr.ndungsgem.Bc Zwecke man kann auch das verwendet

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und

r^peratur.bci wird, hängt von mehreren

bei verhältnismäßig niederen Ten^. j..-· >-_v.-_rwdca. Raumtemperatur in kurzer Zeit. Wc nn α a Reduktionsmittel weniger aktiv odt wen angewandte Κο·η«η.«οη .«.^^ ^hä.tnis-Aklivicrungsmittel bei nitclt.ru mn> erhöht,

mäßig langsam reagiert. ^wird ^J^gkS erfolgt, damit die Reduktion mit ^c'^ ^X optimale die für die Praxis brauchbar ist tmci urn- , Ausbeute ergibt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen J'-Ccphalosporinsulfidester können zur Herstellung bekannter Cephalosporinantibiotica. wie Cefalotin. Cefaloridin, Cefaloglycin oder Cefalexin. durch Acylierung der 7-ACA- oder 7-ADCA-Sauren oder -Ester mit geeigneten Acylgruppen nach bekannten Methoden verwendet werden. Estergruppen können nach bekannten Verfahren zur Esterspaltung entfernt werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung

näher erläutert.

Beispiel 1

500 mg (1,05 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7- ; phenylacei.amido-d³-cepham-4-carboxylat-1-oxid werden in 8 ml Acetonitril gelöst und mit 500 mg (2,9 mMol) Natriumdithionit versetzt. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren bei 0⁰C mit 550 mg (7,0 mMol) Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird in der Kälte ο 45 Minuten lang gerührt und dann in einen Schneidetrichter gegossen, der 50 ml 5prozentige wäßrige Natriumbiicarbonatlösung enthält. Das organische Material wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, das mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem ;s; Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 410 mg (85%) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenylacetamido-ZI^J-cephem-4-carboxylat erhalten, wie durch sein NMR-, UV-. IR-Spektrum und sein Dünnschichtchromutogramm yo (Kieselsäuregelplattcn, Lösungsmittel Benzol/Äthylacetat 2 : 1) nachgewiesen wird.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,00 g (4,06 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4³-ccphem-4 carboxylat-1-oxid in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 3,2 g(22 mMol) Phosphortrichlorid versetzt Die Lösung wird 2 '/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonallösung neutralisiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 1,50 g (77%) reduziertes Produkt , erhalten. Durch das NMR-, IR- und UV-Spektrum und durch Dünnschichtchromatographie (Kiesclsäurcgelplatten mit I : I Benzol/Äthylacetat) wird nachgewiesen, daß das Produkt mit einer bekannten Probe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-meihyl-7 -phenoxy aceuimickw!¹-Ii cephem-4-carboxylat identisch ist. Ebenso werden durch Reduktion von 1,00 g (2,09 mMol) 2.2.2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenyl-acetamido-/l¹-cephem-4-carboxylat-1-oxid mit 1,6 g (Il mMol) Phosphorlrichlorid 760 mg (97%) 2,2.2-Trichloritthyl-3-mcthyl-7-phcnyli> acetamickwi '-cepheni- 4-carboxylat erhalten.

Beispiel 3

200 mg (0,42 mMol) 3-Melhyl-7-phenuxyacetaniidozl'-eephcm-4-carbonsäure-l-c >xicl werden in 2 ml ι«. Ν,Ν-Dimelhylforinamid (DME) gelöst. Dann werden 200 mg (1,15 mMol)Natriumdithionit zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren und Kühlen auf 0"C mit 225 mg (.J.5 mMol) Acetylchlorid versetzt. Die gekühlte Suspension wird 45 Minuten lang geriihrl. (s Dann wird sie in einen Scheidetrichter gegossen, der 50 ml Wasser enthüll. Das organische Material wird nut 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Ätliylacelatlösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesium

7UiI 635/BO

IS

sulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 190 mg rohe 3-Methyl-7-phenoxy acetamido-^ '-cephem^-carbonsäure erhalten.

Beispiel 4

500mg (1,01 mMol) 2.2,2-Trichlorathyl-.J-methyl 7 phenoxyacetamido-zl'-cephem^-carboxylat 1 -oxid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,00 ml (1,35 g, 10,OmMoI) Trichlorsilan versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Becherglas gegossen, das 50 ml Wasser enthält. Der erhaltene anorganische Niederschlag wird abfil triert, gründlich mit Methylenchlorid gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichtcr gegossen, in dem die wäßrige und organische Schicht getrennt werden. Die organische Phase wird mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 340 mg (70%) reduziertes Produkt erhalten, dessen NMR- und IR-Spektrum und Dünnschichtchromatogramm (Kieselsäuregelplatte, Benzol/Äthylacetat 2 : 1) mit denen einer bekannten Probe von 2,2,2-Trichlorathyl-3-me-

thyl-7-phenoxyacetamido-^^J-cephem-4-curboxylat identisch sind.

Beispiel 5

500mg (1,0ImMoI) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-^⁾-cephem-4-carboxylat-l-oxid werden in 20 ml Eisessig gelöst und mit 3 g festem Natriumiodid und I g Natriumlhiosulfat versetzt. Unter intensivem Rühren werden etwa 0,5 ml Acetylchlorid zugegeben. Nach etwa 5 Minuten, nuchdem die Farbe von Dunkelbraun zu Zitronengelb verblaßt ist, werden weitere 0,5 ml Acetylchlorid zugesetzt. Nach weiterem lOminütigem Rühren wird die Reaktionsmischung langsam in 5°/oige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, und der pH-Wert der Mischung wird durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat auf 7 gebracht. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, wodurch 560 mg Rohprodukt erhalten werden, das an 30 g Kieselsäuregel mit einem linearen Gradienten von Bcnzol/Äthylacctat (3 I) Chromatographien wird. Die Analyse der Fraktionen durch Dünnschichtchromatographic ergibt die Anwesenheit des gewünschten Reduktionsprodukts 2,2,2-Triehlorälhyl-3-methyl-7-phcnoxyacetamido-<4'-ccphem-4-carboxylat sowie von nichtumgesetztem Sulfoxid. Nach Kombination geeigneter Fraktionen werden 170 mg Trichlorathyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/l⁾-cephem-4-carboxylat und 290 mg zurückgewonnenes Sulfoxid erhalten. Diese Menge entspricht einer Ausbeute von 35%, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial, oder einer Ausbeule von 83%, bezogen auf nicht zurückgewonnene Ausgangsstoffe, Das Produkt wird durch Vergleich mit einer bekannten Probe durch Dünnschichtchromatographie und durch Vergleich der IR- und NMR-Spektren identifiziert.

Beispiel 6

1,1g (2,22 mMol) 2,2,2-Trichlorüthyl-J-mtithyl-7-phcnoxyacetamido-,d^J-cephem-4-carboxylat-1 -oxid werden in 90 ml Eiswasseressig gelöst und mit b,6 g Natriumdithionit (NajSjO*) versetzt. Innerhalb weniger Minuten werden unter Rühren 17 ml Acetylchlorid zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird durch Schütteln zwischen Wasser und Methylcnchlorid ver teilt. Das Rohprodukt wird an Kieselsäuregel Chromatographien, wodurch etwa 600 mg 2,2,2-Trichloräthyl-3- - methyl-7-phcnoxyacetamido-zl'-cephem-4-carboxylat erhallen werden, das wie in Beispiel 5 identifiziert wird.

Beispiel 7

2,0 g (4,02 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7 phenoxyacetamidcwl^J-cephem-4-carboxylat-l-oxid unc 2,0 g (11.5 mMol) Natriumdithionit werden in 5 m Dimethylformamid in einem Eisbad suspendiert. Danr werden langsam unter Rühren 10 ml Acetylchloric zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten in dei

is Kälte gerührt, in gesättigte wäßrige Natriumcarbonat lösung gegossen und mit Äthylacetai extrahiert. Da:

Rohprodukt aus der organischen Schicht wird ar Kieselsäuregel Chromatographien, wodurch etwa 1,6 { (82%) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyi-7-phenoxyacetami

:o do-4^J-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

Beispiel 8

Eine Lösung von 500 mg p-Methoxybcnzyi-3-acet oxymethyl-7-phenoxyacetamido-il^J-cephcm-4-carboxy

2s lat-1-oxid in 40 ml DMF wird mit 10 ecm Acetylchloric und dann mit 3 g Natriumdithionit versetzt. Es tritt ein« exotherme Reaktion auf. Nach Abklingen der exolher men Reaktion wird die Mischung 4 Stunden be Raumtemperatur gerührt, um vollständige Umsetzung

ίο zu gewährleisten. Die Mischung wird gekühlt, mi Benzol verdünnt und mit wäßriger Natriumcarbonatlö sung versetzt. Nach Aufhören der heftigen Gasentwick lung wird weiteres Benzol zugesetzt. Die organisch« Schicht wird gut mit wäßriger Natriiimbicarbonatlösuni

is und anschließend mit wäßriger Natriumchloridlösunt gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Di« organische Schicht wird von dem Trockenmittc abfiltriert und zu 635 mg eines braunen Öls eilige dampft. Dieses braune ölige Rohprodukt wird an einei

.|u Säule mit Kieselsäuregel, das 15% Wasser enthält gereinigt. Es werden 253 mg eines öligen Produkt; erhalten, dessen Kernrcsonanz-(NMR), Infrarot-(IR) und Ultraviolett-(UV)-Spektren mit denen einer bc kannten Probe von p-Methoxybenzyl-3-acetoxymethyl

i> 7-phciioxyacetamido-zl'-ceprtem-4-carboxylat identisch

sind. Das öl wird aus Äthyläther zu 195 mg des reiner

Esters vom Schmelzpunkt 118 bis 119"C umkristallisiert

der beim Vermischen mit authentischem p-Methoxy

bcnzyl-3-acetoxymcthyl-7-phenoxyacetamido-/1^l-ce-

si. phem-4-carboxylatester keine Schmclzpunktdepressiot zeigt.

Beispiel 9

Kine Lösung von 1,28 g(0,002 Mol) p-Methoxybeiizyl ss ^-methoxymcthyl-7-phcnoxyacctamitlo-/l-^l-cephcm-4-earboxylat-l-oxid in 75 ecm trockenem DMF wird ml· 15 ecm Acetylchlorid und dann mit 6 g Natriumdithionl· (NaAO₄) versetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion auf Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird clic Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit wllBrigei Natriumbicarbonatlösung behandelt. Nach beendetet Zersetzung des Acetylchlorids wird Wasser zugegeben und die Mischung wird zweimal mit Benzol extrahiert Die Benzolextruktc werden vereinigt, mit wilDrigcr Bicarbonatlösung und mit wäßriger Natriumchloridlösung gut gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann einircdamnft, wodurch

1,32 g p-Mcthoxybenzyl-3-methox\methyi-7-phenoxy- acetamido-Δ ^!-cephem-4-carboxylat als dunkelbraunes halbfestes Rohprodukt erhalten weiden.

Dieses Rohprodukt wird durch Säulenchromatogra phio an Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von ν 15% unier Verwendung von Benzol VVo Äthylacetat als Eluiermiuel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Äthyläther werden 300 mg p-Methoxvben/.yl-J-nieth oxy me thy 1-7 -phenoxy acetamido-/! ⁾-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 116 bis 117,5"C erhalten. Die zugeschriebene Struktur wird durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Durchführung des Rcduk- is tionsverfahrens mit verschiedenen anorganischen reduzierenden Ionen.

Cuproioncn

Eine Lösung von 0,2 g (0,4 mMol) 2,2,2-Triehloräthyl- _;0 3-methyl-7-phenoxy acetamido-4 ⁱ-cephem-4-carboxylat-1-oxid (Sulfoxid) in 10 ml Acetonitril wird 15 Minuten bei 25" C mit 0,07 g (0,5 mMol) Cuprooxid und 0,3 ml Acctylchlorid gerührt. Dann wird die Lösung in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die ^ Benzollösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 0,192 g rohes 2,2,2-TrichloräthylO-methy 1-7-phenoxyacetarni- ,,, do-/l⁾-cephem-4-carboxylat erhalten, dr.s aus Äthyläther in Prismen vom Schmelzpunkt 118 bis 120"C im Vergleich zu dem Schmelzpunkt einer bekannten Probe des gleichen Produktes von 117 bis 119⁰C kristallisiert. Das Kcrnresonanzspeklrum (NMR) zeigt, daß das is Produkt aus praktisch reinem Sulfid besteht.

Stannoionen

Eine Lösung von 0,2 g 2,2.2-Tricliloriuhy 1 i-inothyl- .(₍₎ 7-phenoxyacetamido-Zl ^Lcephem-4-carboxylat-1 -oxid wird mit 0,2 g Stannochlorid und 0,3 ml Acetylchlorid in 5 ml Acetonitril und 2 ml Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird 60 Minuten bei 25"C gerührt. 0,187 g 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phcnoxyacetamido-/l^l■ ,,_s ecphem-4-carboxylat werden wie oben in prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 115"C isoliert. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Sulfidstruktur überein,

Ferroionen

Eine Lösung von 0,2 g (0,04 mMol) 2,2,2-Trichlor iithyl-3-methyl-7-phi:noxyacetainido-/l'-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 5 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde mit 0,8 ml Acclylchlorid und 0,30 g !"errosulfat · 7 H₃O gerührt. 0,183 g 2,2,2-Tri- ·,,

chlorüthyl-3-methyl-7-phenoxyucclamiilo-/!^l-ccphem-4-cnrboxylat werden wie oben als prismatische Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 115" C isoliert. Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus fast reinem Sulfid besteht. <,o

lodidionen

Eine Lösung von 0,2g 2,2.2-Trichloiäthyl-3-melhyl-7-phenoxyucctumido-/l> -ccphcm-4-carboxylat-1-oxidin 10 ml Acetonitril, das 0,2 g Kaliumiodid und <.s 0,3 ml Acetylchlorid enthalt, wird 105 Minuten bei 25"C gerührt. Es werden 0,182 g 2,2,2-Tnchlorathyl-3-methyl-7-phcnoxyacctamido-/!^J-cephem-4-carboxylat wie oben in prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 118 bis 120 C isoliert. Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus praktisch reinem Sulfid besteht.

Beispiel Il

Eine in einem Eisbad t'.ekiihlte Losung von 380 mg ρ-Methoxybenzyl- 3-cya mn ethyl-7-phenoxy acetamido-.1 '-ceph'.Mii-4-carboxylat-l -oxid in 20 ecm Dimethyl formamid wird mn 1,5 g Natriumdithionit und dann mn 4 ecm Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde in der Kalte gerührt und dann in eine Mischung aus Benzol und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nachdem das überschüssige Acetylchlorid zersetzt ist. wird die Benzolschicht abgetrennt, zweimal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 580 mg rohem p-Methoxybenzyl-S-cyanmethyl-?- phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat eingedampft. Dieses Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% Chromatographien. Durch Eluieren mit Benzol/4% Äthylacetat werden etwa 300 mg praktisch reines p-Methoxybenzyl^-cyanmethyl^-phenoxyacctamidoi'-cephem-4-carboxylat erhalten, das aus Äther zu einem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C umkristallisicrt wird. Die Struktur dieses Produkts wird durch spektrale Methoden und Elementaranalysc bestätigt.

Beispiel 12

Eine gekühlte Lösung von 50 mg p-Methoxybenzyl-3-methyl^-phenoxyacetamido/iccphcm^-carboxylat-loxid in 5 ecm Nitromethan wird mit 100 mg Natriumdithionit und 1 ecm Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird unter Kühlen auf Eistemperatur ! Stunde lang gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit 50 ml Benzol und anschließend mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und gerührt, bis das überschüssige Acctylchlorid zersetzt ist. Die Benzolschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 28 mg eines öligen Rohprodukts eingedampft, das aus MethoxybenzylO-methyl-7-phenoxy aeetarnido-4'-ccphcm-4-carb· oxylat besteht, wie durch Dünnschichtchromatographie und Vergleich mit einer bekannten Probe nachgewiesen wird.

Beispiel 13

500 mg (1,01 mMol) 2,2,2-Triehloräthyl-3 methyl 7 phcnoxyaeetamido-il '-cophem -4-carboxylat-1 -oxid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zusatz von LOmI (1,32 g, 7,4 mMol) Phenylphosphonigsllure· dichlorid zu der erhaltenen Lösung wird die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit wäßriger Bicarbonatlösung neutralisiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird ein braunes öl erhalten.

Das Ol wird an einer Sllule mit 15 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% und einem Durchmesser von 16 mm unter Verwendung von llcn/.ol als Eluierniiitel, Chromatographien. Die Fraktionen, die eine einzige Komponente enthalten, was durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird, werden vereinigt und liefern 95 mg (18% Ausbeute) Produkt. Aus dem Infrarot- und Kcrnrcsonunzspcklrum geht hervor, daß das Malerin! aus 2,2,2-Triehlornlhyl-3-me-

thy 1-7-phenoxyacetamide)-J'-cephem^-carboxylat bestchi.

Beispiel 14

Line Lösung von 100 ing 2.2,2-f "richlorälhyl- 3-niethyl-7-phenoxyaeetamido-Δ' cephem-4-carboxylat-1 oxid in 30 nil Benzol wird mit 0,2 nil Trimethylphosphit und anschließend 1 ml Acetylehlorid versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das Cephalosporinsulfid als fester Rückstand erhalten, der aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit einer authentischen Probe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-zl '-cephem^-carboxylat identisch ist.

Beispiel 15

Line Lösung von 100 mg 2,2,2-Trichloräthyl-3-me■ thyl^-phcnoxyacetamido-il'-ccphem^-carboxylat-1-oxid in 10 ml Dimethylformamid wird mit 100 mg Triphenylphosphin und anschließend mit 0,5 ml Acctylchlorid versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatfraktionen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die dünnschichtehromatographische Analyse ergibt, daß das Produkt aus 2,2,2-Trichlor-

äthyl-3-mcthy 1-7- phenoxy acetamido-zl^l-cepheni-4-carboxylat besteht.

Beispiel 1 ti

Line 1.(>sung von HK) mg 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7phenoxyacetamido-.:l^l-cephem-4-carboxy~ Im· 1 -oxid und 250 mg Triphenylphosphin in ^r> ml Dimethylformamid wird mit 5 ml Methansulfonylehlorid versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit 50 ml Äthylacetat versetzt und mit gesättigter Nalriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von dem organischen Lösungsmittel befreit. Durch diinnuchiehichromiuogruphischc Analyse wird nacheewie sen, dall das Produkt aus 2,2,2 Trichloriltliyl^inethyl 7 phenoxyacetamide ,'V eephcm 4-carnoxylat besteht.

Beispiel 17

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse einer Reihe von Versuchen zur Reduktion von Cephalosporinstilfoxiden zusammengefaßt.

Zur Vereinfachung werden folgende Abkürzungen verwendet.

Sulfoxide
TC¹L-DCV

PMB-DCV
TCE-Ceph V =
t-Butyl-DCV

DCV
TCL-DCG

Reduktionsmittel

2,2,2-Triehlorälhyl- J- methyl ■

7-phenoxyaceiamido-.]¹ cepheni·

4-carboxylat-1 oxid

p-Methoxybenzyl-3-meth\l

7-phenoxy acetamido-.J '-ce ph em

4-carboxylat-1-oxid

2,2,2-Trichloräthyl-3-acetoxy-

7-phenoxyacetamido-zlⁱ-cephem-

4-carboxylat-l-oxid

tert.-Butyl-3-methyl-

7-phenoxyacetamido-z3'-cephein-

4-carboxylat-l-oxid

3-Methyl-7-phenoxyacetamido-

zl¹-cephem-4-carbonsäure-l-oNid

2,2,2-Trichloräthyl-S-mcthyl·

7-phenyiacet amido-4'-cepheni-

4-carboxylat-1-oxid

U = Natriumdithionit

= Phenylphosphonigsäurediehlorid ΦίΡ = Triphenylphosphin

H(CH))^SiCI = Dimcthylehlorsilan

Aktivierungsniittel

[CF, C(O)].. -O = 2,2,2-Trifliioracetanhydnd P'/'Cl.· = Phenylphosplionigsauredi-

chlorid
(C..M--,)iC)' Bl'i = Triathyloxoniumtetra-

fluorborat

Ergebnisse

Die Ausbeute an Sulfid aus der Reduktion von Sulfoxid wird durch Vergleich der relativen Ciröße des durch Sulfoxid hervorgerufenen Hecks zu drin durch .Sulfid hervorgerufenen Heck in einem Dünnschicht chromatogramm des Reaktionsprodukts geschätzt.

gut -praktisch vollständige Umwandlung in das

Cephalosporinsulfid ohne nachweisbare Mengen an Sulfoxid

schlecht mäßige Umwandlung in der Cephalosporin sulfid, jedoch entweder unvollständige Uni Setzung (Nachweis von Sulfoxid auf dein Chromatogramm) oder Zerstörung von Cephalosporinmaterial.

Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehnier in Verhältnis von etwa IOD mg Cephalosporinsulloxid 100 mg Reduktionsmittel (etwa 2,8 Millilu|iiivalenle Invogen auf Ccphalosporiiisulfoxid) und einem Über schuß an Aktivierungsmittel, falls verwendet, vereinigt·

Sulloxiil

Kl -IM V

Mill·:!

ιίκΚ". Millrl

I!

CIl,CCl O C /ill

I)MI'

Std.

I'll I

MT IH V

Na, S, (),,

CJUCCI DMl

0 ' . SuI,

schlecht

-ort sei/u ημ	Reduzierendes	Aktivierendes Mittel	O Μ	O π	0 jl
Sulfoxid	Mittel		Il P-CH₃OC₆H₄CCl	Il CH₃CCl	CH₁CCI
		O !I	0 I!	PCl₃	PCI.,
	Na₂S₂O₄	CtCH₂CCl	ClCCCl Il	P-CH₃C₆H₄SOCl
TCE-DCV		0 M	Il O	0 Il
	Na₂S₂O₄	(CH₃)₃CC1	0 I	Il CH₃CCl
TCE-DCV		CH₃CCl	0 π
	Na₂S₂O₄	SOCl₂	0PCl₂
TCE-DCV		CH₃CH = CH-	pci.,
	Na₂S₂O₄	POCl₃	PCI,
TCE-DCV		PCl₃
		PCl₅	PBr,
	Na₂S₂O₄	PCI,,
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV
	Na₂S₂O₄
p-MB-DCV	PCl₃
TCE-DCV	Na₂S₂O₄
TCE-DCV
	P(OCHj)₈
TCE-DCV
	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	PCI,,
TCE-DCV	PCI,,
TCE-DCV	PCl₂
TCE-DCV	PBr,
TCE-DCV	PCI.,
TCE-Ceph V
	Na₂S₂O₄
TCE-DCV	PCI,
Tfp.nrv

16

Lösungsmittel Temperatur

•C/Zeit

DMF

CH₃CN

DMF

070,5 Std.

0°/0,5 Std.

070,5 Std.

07J,5 Std.

CH₃CN	070,5 Std.
CH.,CN	070,5 Std.
DMF	070,5 Std.
DMF	070,5 std.
DMF	070,5 Sltd.
DMF	072 Min.
DMF	O73O Min.
DMF	25715 Min.
nMF	60720 Min.

30/0,5 Std.

Ergebnis

gut

schlecht

nut

gut gut

schlecht

gut gut gut

gut

gut schlecht

nut

DMF	2570,5 Std.	gut
CH₂Cl₂	25" 4 Std.	gut
ClUCK	41 "2 Std.	gut
CH₂Cl₂	25 3 Tage	gut
CH₂Cl;	25 2,5 Std.	gut
CH₂Cl₂	41 ld Std.	gut
CH₂Cl₂	25 0.25 Std.	gut
Dioxan	25 2 Std.	gut

18

KortM.'t/uni!

Sulfoxiil	Reduzierendes Mittel	Aklivierendes Mittel	O jl
ICh-DCV	PCI.,	PCI.,	Ii CHjCCI
TCK-DCV	PCI,	PCIj
TC'F-DCV	PCI,	PCI,
TCE-DCV	PCI.,	PCI.,
TCE-DCV	PCI,,	pci.,
TCE-DCV	PC Ij	PCI.,
TCn-DCV TCE-DCV	PCl₃ Na₂S₂O₄	PCl₃ 1,3-Propansulfon
		O
TCE-DCV	Na₂S₂O₄	P-CNC₆H₄CCl
t-Butyl-DCV TCE-DCV	PCIj H(CHj)₂SiCl	PCl₃ H(CHj)₂SiCl
		O
DCV	Na₂S₂O₄	CH₃CCl
TCE-DCV	HSiCl₃	HSiCl₃
TCE-DCG	Na₂S₂O₄	O i! CHj CCl
TCE-DCG	PCI.,	PCIj

TCE-DCV	Na₁S₁O₄

Lösungsmittel	Temperatur
	C Zeit
THF	2572 Std.
Aceton	2572 Std.
CHjCN	25 V2 Std.
CH₂NO₂	2572 Std.
CHCl₃	2572 Std.
CCI₄	25"/2 Std.
Benzol	6572 Std.
CHjCN	2570.5 Std.
CHjCN	25716 Std.
CH₂Cl₂	25 '2 Std.
Benzol	25 73 Tage
DMF	0745 Min.
CH₂Cl₂	2572 Std.
CH₃CN	0745 Min.
CHXl.	4172,5 Std.

CHjCN

-20740 Min.

Ergebnis

gut gut

iUt

gut

gut gut gut eut

gut gut

UUt

gut gut

mittel

Beispiel 18

Reduktion von 2,2,2-TrichloräthyI-3-methyl-7-phenoxyaeetamido-4³-cephem-4-carboxylat-1-oxid durch katalytische Hydrierung

In den Reaktionskolben einer bei Atmosphärendruck betriebenen Hydriervorrichtung werden 25 ml Äthylacetat, 2 ml Acetylchlorid und 400 mg 5% Palladiumauf-K.ohle gegeben und in Wasserstoffatmosphäre etwa 15 Min. lang äquilibriert. Dann werden durch den seitlichen Ansatz des Reaktionskolbens 200 mg (0,402 mMol) ^-Trichloräthyl-S-methyl-Z-phenoxyacetamido-<4Acephem-4-carboxy!at-l-oxid in Athylacetatlösung zugegeben und 21 Stunden lang hydrier:. Nach Ablauf dieser Zeit ergibt ein Dünnschichtchromatogramm (kieselsäuregel mit Fluoreszenzindikator, Benzol/Äthylacetat 1 :1) der filtrierten Reaktionsmischung das vollständige Verschwinden des Ausgangs Stoffs und da.s Auftreten eines Flecks, der dem reduzierten Produkt entspricht. Das Rohprodukt (183 mg) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und durch Vergleich der Werte des Dünnschichtchromatogramms, IR-. LJV- und NMR-Srjektrums mit entsprechenden Werten authentischer Proben der gleichen Verbindung als 2,2,2-Trichloräthyl-S-methyl-y-phenoxyacetamido-^-cephem^-carboxylat identifiziert.

Ähnliche Versuche (mit 50 mg Sulfoxid) werden mit 5% Rhodium-auf-Kohle und PtO₂ mit gleich guten Ergebnissen durchgeführt.

Diese und ähnliche Versuche mit den gleichen drei Katalysatoren und anderen Mitteln als Acetylchlorid sind nachstehend zusammengefaßt:

Kaialy- Aktivierung*- Zeit

salor mittel

Pd C CH₁ C Cl 16 Std.

Rh C desgl.
Pt desül.

4.5 Std.

S Std.

Eraebnis

vollständige Reduktion

lonsci/iini;

Katalysator

Aklivieruniismiltcl

Zen

Pd/C C„H₅C—Cl 2 Std.

trgebnis

partielle Reduktion, gut

19

Beispiel

Eine Lösung von 800 mg (0,16 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-<4³-3-methyl-7-phenoxyacetamido 3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 50 ml Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren mil 825 mg

(6,5 mMol) Chlormethylendirnethyliminiumchlorid in 50 ml Methylenchlorid aus einem Tropftrichter versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden lang gerührt und dann in einen Scheidetrichter gegossen, der 10%ige wäßrige Natriumacetatlösung enthält. Nach intensivem Schütteln wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliges Produkt erhalten, das nach Chromatographieren an Kieselsäuregel (Eluiermittel Benzol) einen Feststoff liefert. Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol werden 100 mg reines 2,2,2-Tri-

chloräthy!-4³-3-methyl-7-phenoxyacetamido-/l^;i-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 108 bis HO⁰C erhalten, dessen NMR-, IR- und UV-Spektrum mit denen einer authentischen Probe identisch sind.

Claims

Patentansprüche; 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivuten der allgemeinen Formel I / \ Y-iCH2fa-X-{CH2fe-CO —NH-CH - CH CH2 CO-N C—CH-r-Rs C COOR4 worin m eine ganze Zahl von O bis 4, η eine ganze Zahl von I bis 4, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine chemische Bindung, Y einen Thienylrest, Phenylrest oder einen Pbenylrest, der durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Cyangruppen, in üblicher Weise N-geschützte a-Aminoalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlen YHCH2^1-X-(CH2)J-CO- NH-CH co- mit a) einem Reduktionsmittel, das aus

1) Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators,

2) Sianno-, Ferro-, Cupro- oder Manganokationen,

3) Dithionit-, Jodid- oder Ferrocyanidanionen,

4) einer dreiwertigen Phosphorverbindung mit einem Molekulargewicht unter etwa 500,

5) einer Halogensilanverbindung der allgemeinen Formel ,

H —Si—X
R-

(III)

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein lodatom oder einen Alkylrest mit I bis h Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, ToIyI- oder Xylylrest bedeuten, oder

6) einem Chlormethyleniininiumchlorid der allgemeinen Formel

R¹

N -C

Cl!

Cl

(IVi

Stoffatomen, Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chloralkylrest mir 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzylrest, Methoxybenzylrest, Benzhydrylrest, Bis-(methoxyphenyl)-methylrest, Phthalimidomethylrest, Succinimidomethylrest oder Phenacylrest und R⁵ ein Wasserstoffatom, einen Alkaloylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyangruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zP-Cephalosporinsulfoxid der allgemeinen Formel Il

ji

-CH CH,

Τ ι "

-N C—CH,-R^s (II)

COOR⁴ besteht, worin R¹⁰ und R" für sich allein einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen und insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, und

b) einem Aktivierungsmittel, das aus

1) einem Säurehalogenid einer Säure des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors, das gegen Reduktion durch das Reduktionsmittel beständig ist und in einer Lösung aus 90% Atom und 10% Wasser eine Hydrolyse-Konstante zweiter Ordnung aufweist, die gleich oder größer ist als die von Benzoylchlorid, oder

2) einem cyclischen Sulton der allgemeinen Formel

O CHR

O, S ! |Vi

CHR' [CHR¹],,

besteht, worin η O oder 1 und jeder der Reste R, R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei nicht mehr als einer der Reste R, R¹ und R² einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

c) in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 100° C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phenylphosphonigsäure-dichlorid sowohl als Reduktionsmittel als auch als Aktivierungsrnittel verwendet.

3. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der in Anspruch I angegebenen ,□ allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporinsulfoxid der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel U mit einer HaIogensilanverbindung der in Anspruch 1 genannten !allgemeinen Formel 111 oder einem Chlormethylen- _ls iminiumchlorid der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel IV in einem praktisch wasserfreiem flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa - 20 bis etwa 100° C umsetzt.