CS203096B2 - Process for preparing derivatives of d-6/alpha-/substitude ureidogroup/-p-hydroxybenzylcarboamido/penicilanic acid - Google Patents

Process for preparing derivatives of d-6/alpha-/substitude ureidogroup/-p-hydroxybenzylcarboamido/penicilanic acid Download PDF

Info

Publication number
CS203096B2
CS203096B2 CS757049A CS704975A CS203096B2 CS 203096 B2 CS203096 B2 CS 203096B2 CS 757049 A CS757049 A CS 757049A CS 704975 A CS704975 A CS 704975A CS 203096 B2 CS203096 B2 CS 203096B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
group
ureido
Prior art date
Application number
CS757049A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis A Bruynes
Der Drift Johannes K Van
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Priority to CS791855A priority Critical patent/CS203097B2/cs
Publication of CS203096B2 publication Critical patent/CS203096B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2487—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-C(=X) (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
    • C07F9/4492—Compounds containing the structure P(=X)(N-C(=X)-) (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů kyseliny D-6-(«'-( substituovaná ureidoskupina ] -p-hydr oxybenzylakarboxamidcjpenicilanové.
Během posledních dvou desettletí byly vyvinuty a prodávány ve velkém měřítku některé polosyntetické peniciliny, například ampicilin, . amoxycilin, sulbenicilin, karbenicilin, dicloxacčlin a nafcilin. Ačkoliv bylo zjištěno, že tyto polosyntetické peniciliny jsou účinné při léčení velkého počtu infekčních onemocnění způsobených různými mikroorganismy, stále zůstává potřeba dal ších. antibiotik působících účinně proti některým specifickým mikroorganismům, jako Pseudomonas a Próteus sp. Cílem vynálezu je zajistit nové deriváty amoxycHinu, 6-(a-amino- (p-hydroxybenzy lkarboxamidoj penicilanové kyseliny, mající zajímavý účinek proti mikroorganismům, například Pseudomonas a/nebo Próteus sp., kromě již známého účinku amoxycilinu.
Způsob přípravy derivátů kyseliny D-6-{a- ( substituovaná ureidoskupina)-p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilanové . obecného vzorce I
HO
H-CH-CH C(CHJZ I I l C—N— ch
CoOE (I) ~CH2—O—CO—R .
nebo ~CH2—S—CO—R (Π), kde
E znamená atom vodíku, kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl nebo zbytek tvořící farmaceuticky vhodný ester obecného vzorce II
0 3 0 9 6
kde
R představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, libovolně substituovaný alkoxy- nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a
Y znamená skupinu obecného vzorce 111
Zž /
—C—NH—P (ΙΠ), i
II II \ o O Z1 kde
Zi a Z2 jsou stejné nebo rozdílné a představují alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinu a skupinu OM, kde M představuje kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl, a hydrátů solí, se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV /S\ c (CH3)Z
-СИ
COOE (IV) kde
Q znamená atom vodíku nebo atom křemíku nebo fosforu, nesoucí substituenty jako alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (s výhodou trialkylsilylovou skupinu, například třimethylsilylovou skupinu) a
E znamená skupinu chrámci karboxylový zbytek a která se může snadno odstranit pro reakci hydrolýzou nebo substituční reakcí za použití bazického nebo nukleofilního činidla, a která nezasahuje do reakce, se sloučeninou obecného vzorce V
Z1‘ /
O=C—N—P (V),
O Zž‘ kde
Zi‘ a Zž‘ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituovanou halogenem, fenoxy-, benzylovou nebo benzyloxyskupinu, popřípadě libovolně substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro- nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí —30 až +30°C, případně se provede konverze fenoxy-, benzylové nebo benzyloxyskupiny hydrogenací nebo substituční reakcí za použití bazického nebo nukleofilního činidla a substituent E‘ se převede na substituent E a potom se případně převede získaná sloučenina na farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester.
Reakce sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V se provádí s výhodou při teplotě v rozmezí —5 až + 5 °C a za bezvodých podmínek.
Kationty tvořící sůl v definici symbolu E a M jsou takové, které tvoří netoxické, farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I, jako sodné, draselné amonné nebo vápenaté soli nebo soli aminu, například tri(nižšího)alkylaminu, prokainu nebo benzylaminu. Hydráty solí sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do vynálezu.
Příklady skupin vzorce III je di (nižší) alkoxyf osf inylaminokarbonyl, difenoxyfosfinylaminokarbonyl, difenylfosfinylaminokarbonyl, di (nižší) alkylf osf inylamlnokarbonyl, hydroxybenzylfosfinyHaminokarbonyl, hydroxy (nižší jalkoxy-fosfinyl-aminokarbonyl, hydroxyfenýlfosfinylamlriokarbonyl, . hydroxy (nižší jalkylf osf inylaminokarbonyl, [ nižší jalkoxy-benzyloxy-f osflnylaminokarbonyl, fenyl-benzyl-oxyfosfinylaminokarbonyl, nižší alkylbenzyloxyfosfinylaminokarbonyl, dibenzyloxyfosfinylamino-karbonyl, dihydroxy-fosfinylammokarbonyl, (nižší jalkoxy-benzylfosfinylaminokarbonyl a (nižší) alkoxyf enylf osf inylamlnokarbonyl.
Výchozí sloučenina obecného vzorce IV se může připravit podle známých způsobů.
Například se může připravit sloučenina, kde symbol Q znamená atom vodíku a E‘ znamená vodík, tj. amoxycilin, podle způsobu po203096 psaného v britské patentní přihlášce číslo 873 049, 959 853, 978 178, 1 339 605 a
347 979, belgické přihlášce č. 676 594, 790 466, 737 848 a 751 106, holandské přihlášce č. 7 915 359, jihoafrické přihlášce č, 64/695, 66/1304, 67/5627 a 72/05231 nebo německé č. 2 240 422. Sílylové deriváty a estery amoxycilinu odpovídající vzorci IV se mohou · připravit známými způsoby.
Příkladem snadno odstranitelného ochranného· zbytku vyjádřeného symbolem E‘ ve vzorci · IV je libovolně substituovaný benzyl (například p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl), benzhydryl, fenacyl (například p-halogenem substituovaný fenacyl], 2,2,2-tríchlorethyl, trityl, terc.butyl, isobornyl, nebo atom křemíku nebo fosforu, nesoucí substituenty jako nižší alkyl, halogensubstituovaný nižší alkyl, aryl, aralkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen-substituovanou alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, aralkoxyskupinu, · di(nižší) alkylaminoskupinu, nižší alkoxyalkyl a alkylendioxyskupinu a atomy halogenu.
Výchozí sloučeniny vzorce V se mohou připravit podle známých metod, jak například popisuje G. I. Derkatsch, Agnew. Chem. 81, č. 11, 407—436 (1969), L. I. Samarai et al., Zh. Obshch. Khim, 39, 1511 (1969), G. I. Derkach et. al., Zh. Obshch. Khim, 38, č. 8, str. 1784—1788 (1968), E. S. Gubnítskaya et al. Zh. Obshch. Khim, 40, 1205—1210 (1970), L. I. Samarai et al., Zh. Obshch. Khim 39, č. 8, 1712—1715 (1969), A. V. Narbut el al. Zh. Obshch. Khim, 38, č. 6, str. 1321—1324 (1968) a G. Tomaschewski et al., Arch. Pharm. 301, str. 520, (1968).
Typickou sloučeninou podle vynálezu je
Dt6t{at [ 3-/benzyloxy (ethyl) f osf inyl/ureido ] -p-hydro.xybenzylkarboxamidOjpenicílanová kyselina,
D-b-ja- [ 3- (benzyloxy (ethoxy jfosfinyl/ureido ] -p-hydr oxybenzylkarboxamidppenícilanová kyselina,
D-d^a- [ 3-/dibenzyloxyfosfinyl/ureiCo· ]-p-hydroxybenzylkarboxamidojpemcilanová kyselina,
D-6-(a- [ 3-/hydroxy (ethyy) f osf inyl/ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamidOjpemcilanová kyselina,
1)-6¼ [ 3-/hydroxy (ethoxy) f osf inyl/ureido· ]-p-hydroxybenz^lkarboxamidoipemcilanová kyselina,
D-6t(a|t [ 3-/hydroxy (benzy 1оху ) fosf inyl/ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamidoipenícilanová kyselina,
0-6-^- [ 3-/benzyloxy- (methoxy) f osf inyl/ureiCo]-p-hydroxybenzylkarboxamidoipemcilanová kyselina,
Dt6-(αt [ 3-/hydroxy (mothoxy) f osf inyl/ureido]-p-hydroxybenzylkart boxamidoipemcilanová kyselina,
Dt6-|at [ 3-/dihydroxyfosfinyl/ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamidolpenícilanová · kyselina,
D-6t{αt [ 3-/benzyloxy (methyl f osf inyl/ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamidO;penicilanová kyselina,
Dt6-{at [ 3-/benzyloxy (isopropy i ) f osf inyl/ureido ]-p-hy droxybenzylkarboxamiCajpenicilanová kyselina,
Dt6t-at [ 3-/benzyloxy (Ierc.butyl) fosfinyl/ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamldc-*penicilanová kyselina,
0t6-J?t [ 3-/benzy!oxy (terc.butoxy) f osfinyl/ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidoípenicilanová kyselina,
D-O^a- [ 3-/hydroxy (meehyy) f osf inyl/ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamido/penicilanová kyselina,
Dt6-{at [ 3-/hydroxy (isopropyy) f osf inyl/ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidoipenicilanová kyselina,
D-6-|-a-37hydroxy (terc.butoxy )f osfinyl/ureido^-p-hydroxybenzylkarboxamido>penicilanová kyselina,
D-6-|a- [ 3-/hydroxy (terc.butyy) f osfinyl/ureido]-p-hyCroxybenzylkarboxam^^Coipe^^cilanová kyselina,
D-6t-a- [ 3-/benzyloxy (f enoxy) fosf inyl/ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidOjpemcilanová kyselina,
D-6--a- [ 3-/benzyloxy (isopropyl )f osf inyl/ureíCo]-p-hyciíΌxybenzylkart boxamidoipenicilanová kyselina,
Dt6--αt [ 3-/hydroxy (fenoxy ] f osfinyl/ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidoipenicilanová kyselina;
D-6-{o·- [ 3-/dif enoxy/fosf iilyl/'ureiCoPp-hydíΌxybenzylkart boxamid<o'penicilanová kyselina, ϋ-6--α- [ 3-/diethoxyfosfl· nyl/ureido ] -p-hyCroxybenzylkar- ’ boxa.miCOpenicilanová kyselina,
D-B^a- [ 3-/hy dr oxy (i-propoxy) f osf inyl/ureiCo]-p-hyCroxybenzylkarboxamidppemcilanová kyselina, a jejich sodné, draselné a amonné soli (jedno-, dvoj- a Irojmocné soli) a farmaceuticky vhodné estery, jejichž esterová skupina odpovídá vzorci III; výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde Zi a/nebo Za představuje hydroxylovou skupinu nebo skupinu -OM. Zejména sloučeniny, ve kterých Zi představuje hydroxylovou skupinu nebo skupinu —OM a Z21 představuje methoxy- nebo ethoxyskupinu, projevují zajímavý antimikrobiální účinek. Jako obyčejně projevuje D-modifikace těchto sloučenin nejzajímavější antimikrobiální účinky.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou použijí pro terapeutické účely ve formě netoxické soli, jako sodné, draselné, amonné, nebo vápenaté soli. Mohou se použít jiné soli, včetně netoxických vhodně krystalických solí s organickými zásadami, jako aminy, například trialkylaminy, prokainem a dibenzylaminem.
Při léčení bakteriálních infekcí se mohou podávat .antibakteriální sloučeniny podle vynálezu lokálně, orálně a parenterálně, podle běžných způsobů podávání antibiotik. Podávají se v jednotlivých dávkách obsahujících účinné množství účinné látky v kombinaci s vhodným fyziologicky nezávadným nosičem.
Jednotlivé dávky mohou být ve formě kapalných přípravků, jako roztoků, suspenzí, disperzí, nebo emulsí nebo v pevné formě, jako prášky, tablety a kapsle.
Vynález se také týká farmaceutických ' přípravků obsahujících účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s vhodným fyziologicky nezávadným nosičem. Tyto farmaceutické přípravky mohou také zahrnovat jednu nebo více therapeutických přísad kromě sloučeniny podle vynálezu. Termín „účinné množství“ použitý ve spojení s popsanými sloučeninami znamená množství, které je dostatečné ke zničení nebo inhibici růstu citlivých mikroorganismů při obvyklém podávání, jinými slovy množství, které ' je dostatečné k regulaci růstu bakterií. Účinné množství se může snadno stanovit standardním způsobem používaným pro určení relativního účinku antibakteriálních látek, když se použijí proti citlivým organismům při různém možném způsobu podávání.
Vhodné nosiče mohou být jakékoliv běžné fyziologicky nezávadné látky, které mohou sloužit k usnadnění podávání terapeuticky účinné sloučeniny. Nosiče mohou mít pomocnou funkci, jako ředidlo, korigens vůně a chuti, pojidlo, látka zpožďující účinek nebo stabilizátor. Příklady nosičů , zahrnují vodu, která může obsahovat želatinu, arabskou gumu, alginát, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo natriumkarboxymethylcelulózu, vodný ethanol, sirup, isotonický roztok solí, isotonickou glukosu, škrob, laktosu nebo jakoukoliv další takovou látku běžně použí8 vanou ve farmaceutickém průmyslu humánního a veterinárního použití.
Vynález se dále týká způsobu inhibice růstu bakterií aplikací účinného množství popsaných antibakteriálních sloučenin hostiteli bakterií. Například se může · tento způsob použít k léčení bakteriálních infekcí u živočichů podáním účinného množství antibakteriální sloučeniny podle vynálezu hostiteli.
Nové deriváty kyseliny penicilanové vzorce I se mohou také použít jako urychlovače růstu u přežvýkavců.
Jsou také použitelné u aplikací in vitro, jako· roztoky pro desinfekční účely při koncentraci 0,1 až 1 · % hmot., rozpuštěné nebo suspendované ve vhodném inertním, nosiči pro použití praním nebo postřikem.
U některých typických , sloučenin podle vynálezu byla zkoušena antibiotická účinnost in vitro pomocí sériových zkoušek ředění prováděných na agaru následujícím způsobem:
Připraví se zásobní roztok antibiotika 2,000 ,ug ve sterilním vhodném yehikulu. Provede se dvojnásobné zředění sterilním 1/20 M fosfátovým pufrem ' pH 6,5 (KH2PO4-NaOH). 1 ml každého zředěného roztoku se dá do 19 ml agaru z nálevu mozku a srdce ve sterilní Petriho misce. Ztuhlý povrch se naočkuje zkoušenými organismy a inkubuje se 24 hodiny při 37 °C. Minimální inhibující koncentrace (MICj, tj. nejmenší koncentrace antibiotika, která úplně inhibuj’e růst zkoušeného· organismu, je vyjádřena v <g/ml.
V některých případech byly MIC-hodnoty stanoveny podle mikro-iedící zkoušky provedené následujícím způsobem:
kapky zásobního rottoku zkoseného antibiotika ve , známé koncentraci se nanesou pomocí sterilní Pasteurovy pipety do prvního otvoru zkušební plotny s 9 otvory. Po trojnásobném propláchnutí pipety fyziologickým roztokem chloridu sodného se umístí do všech otvorů, s výjimZkk otvoru 8, dvě kapky základního roztoku zkoušeného organismu v živném prostředí. V prvním otvoru se roztok zkoušené sloučeniny zředí na polovinu; potom po míchání kapaliny v prvním otvoru a přidání 2 kapek této směsi do druhého otvoru a tak dále až do otvoru 8, se získají zředění roztoku zkoušené sloučeniny geometrickou řadou. Otvor 9 neobsahuje žádné antibiotikum a slouží pro kontrolu růstu zkoušeného organismu ve slepém pokusu. Zkušební plotna se inkub^^ 18 hodin při 30 °C nebo 37 °C.
MIC-hodnoty stanovené podle tohoto posledního zkušebního postupu jsou uvedeny v následující tabulce v závorkách. Byly stanoveny MIC-hodnoty sloučenin připravených podle příkladu 4, 5 a 7, které následují.
.S ω К a cd
Ю Ю
00 o
θ' o o
Ю Ю
rd τ—1
o o Ю CM
co
Kmen MIC-hodnoty v ^g/ml sloučenina podle příkladu
PQ ю
<1
Ю
LO rd co
Ю m
o o in rd
Ю CM
1Λ
in CM
tx ιό CM o
σΓ c\T τ-1 rd
Ю ID
rd o rd LO
o CM
T—i
co
O) СП Ю
θ' θ' см О СО ю ю
rd о см см
rd
см rd
ю 00
о о о о со rd со СО
o CM □
o ω
0 3 0 9' '8 .S ω tí
Φ
4D Ui
Ctí ' CO 00 ID^
O o o θ' θ О*
ID ID 00
Kmen MIC-hodnoty v ^g/ml
............. sloučenina podle příkladu
ООО O ID ID гЧ
Λ
O CO CO ID oo xo o cm oo ID rH co ο oo co ID й Д
Ctí 1-4
Д ctí О СЛ д o co g Д o
O 00
ID
Μ-* 2 - ·Ξ m 2 bboj <
Φ tM СЛ φ CU Ctí оо со оо
θ' gr
ID 10 ho* cs o in
Id
UD CM p in in
CD oo“! o
rH o
rH
Λ
ID O co o
·>—<
JH ω ад cm rH ID LD co cd
OM tO Ю rH t> O CD ° o ID
Ctí Д! >ω o
N
Φ P<
ω a φ 4—· o í-i PU
OJ 00 <
ctí •rH
S ω
Й φ 4-»
Ο 00 £ Д oo o
O o CM й ctí ад о ε ω й Φ +-* ο ř-i PU 'cd > o •c Ό ·#ί
S
OJ OJ
Některé typické sloučeniny podle vynálezu ukazují při zkouškách in vivo následující výsledky:
A. Hladina v séru a sekrece v moči zkou šených sloučenin a karbenicilinu u králíků. (Dávka 10 mg/kg i. m., respektive orálně) hod. příkl. 7 příkl. 5B příkl. 4 příkl. 5A karbenicilin
i.m. oř. i.m. or. i.m. or. i.m. or. i.m. or.
1Л1Л 1Л Ю1Л
CM СЧ CM CM ’Ф C0 o o θ' θ θ Τ-Γ см
V V V V V V V ιη ιο φ CO CM θ' θ' co rU Γ-J v V Ьч is
Ьч Ф Ф Ф см см ιη о Ю 1О 1Л о см~ о О' о о о о ф v V V V V ф~ 'А °θ Q
СП о СП ф о ю СП СМ гН гЧ ф СО
V ю ιτγ ιη 0^ σγ см см см см см о? св см см
V V V V V V
Ьч о о см см СП о см см у V <£>оо
СП си со CM.Č5 о о о о о СП СО v V 14 00
СП СП СП СП ю со о СП I см о
СМ гЧ т—I I О Ф
LO 1О LO Ш LD см см СМ СМ^СМ^ СП о о о о о о СП ю v v v V V
СП
СП О^ СП О' ’Ф' ф* со оо со о со о 00 СО СП СП ’Ф
СП СП ф см ф Ф Ф СМ Ф СО Ф см <ΰ й 'З а >сл й тт ,г*
s С Ф ю
'0) Р Л > й
ω йо > > <5 СЛ Й >
10
Zkouška antibakteriální účinnosti, jejíž výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách, se provádí se skupinami 6 samiček myší Sviss SPF hmotnosti 20 g.
Po intraperitoneální a orální aplikaci zkoušené sloučeniny v dávce 100 mg/kg ve fyziologickém solném roztoku se odeberou vzorky krve a moči.
Obsah podané antimikrobiální sloučeniny v těchto vzorcích se stanoví kvalitativně podle zkušebního postupu Vincenta, měřením průměru inhibičních zón kolem papírového kotouče o průměru 7 mm, který se impregnuje vzorkem a . umístí na živné agarové půdě v Petriho· misce, kde se žádaný mikroorganismus kultivuje. Indikují se průměrné hodnoty dvou nebo tří nezávislých zkoušek.
Ke kvantitativnímu stanovení obsahu zkou šené sloučeniny ve vzorcích krve se změří průměry inhibičních zón kolem papírových kotoučů impregnovaných vzorkem a vzorky sériových standardních roztoků sloučeniny zkoušené v séru a neznámý obsah se stanoví standardním způsobem.
Ochranné zkoušky, jejichž výsledky jsou uvedeny v následujících · tabulkách, se provádějí se skupinami 10 samiček myší Swiss SPF.
Myši každé skupiny se intraperitoneálně infikují zvoleným mikroorganismem. Roztok antimikrobiální sloučeniny se podá stanoveným způsobem a 5X denně. Léčení trvalo· 1 den a zkoušená zvířata se pozorovala 7 dní. EDso-hodnoty a poměr účinku vzhledem k udaným srovnávacím sloučeninám byly stanoveny podle průkazné analýzy.
< ca <
Ю —4 3 a o <J СЛ
4tí r s rH со
•rH
rH
rH O Ю o
CM o Ю cj
СО Я-4 CM co .
CO я— IN £J < Л < Д < Ф .‘ A* - · f?
ω cd ω cd ел cd W o co o
CMCOCMbCMOt^t^lOCO CO CM rH CM rH CM v—I
1Ω in
О
in rH оа o ’Ф o*
да да a
¢4 t-4 rf
cd cd д
O< tj CX ui CH C-J CH t-< CH sJ CH ř-< CH t4 .u o u о .г-; о .я4 o u o u o u o uo uo см r-Γ cT CD
CO CM t> co co CM rH CO rH CM rH л jB ch U cu jJ
Я-4 O U O U O ° s a Й >
g cd 2 да fi ’K c 4-» ,Д Й >□ < а
CQ < II s e
СЛ O o
o
CM □
• R-< >-<M да ла) cd cdb0 f-< *-<£ s a2 ω ωω
Я 3 3 __.
CD CD _ CD rH •W Ч-» co ц-J CM o 00 o cn o CO
Ui ,. ř-j Ui
Pu Д 0-1 μ-Э £L| <
203098
Antibakteriální účinnost Apl. ABA MIC Ochranná zkouška u myší v moči (myši) slouč. ; χ/ml infekce srov. poměr účinku MIC
Inhibiční zóny moči odebrané 100 mg/kg > i.p. slouč. ’ podání y/ml ve 2,5 hod. (v mm = ABA] i.p. s.o. orál.
co o
bco co CD θ'
bs b^ CD CM
rH LO
со in in
CO rH bx TF r-Γ θ'
CM CM rH
гН о см о
СО r-ί СМ >-^ч д < д < Л · Рч · ГО Й Ь ω р сп cd сл д £ Ξ ř-i Р
Ё
S § р Лем g
РчСН Л
юно o co o co
CM гЧ o co o
' r4 гЧ
A
со гЧ θ'
CM
СО
С\Г
сл a.-S о í-i
Он
О о см cd .Ьз -
Ё <
< со <
CMCOr4|s^Obs(N сом
СМ г-1 т—I СМ тН СМ гЧ ю
Л О < ел
Л pj Рч ч Рч pj Рч ч Рч pj Л pj Л р-ч м4 о о ян о и ΰ о .н о и о
Próteus mirabil. i.p. 26 0,5 Próteus.
Η 3 or. 13 mirab.
Próteus mirabil. i.p. 31 0,12 Próteus.
L 93 or. 16 mirab.
Antibakteriální účinnost Apl. ABA MIC Ochranná zkouška u myši v moči (myši) slouč. y/ml infekce srov. poměr účinku
Inhibiční zóny moči odebrané mg/kg i.p. slouč. podání MIC ve 2,5 hod. (v mm=ABA] I.p. s.o. orál. y/ml to cm b^ CM
co o o~ o
Ю
,________, Ю
co co o
rH 00 b- bs σ> oo • rH rH
CO rH rH in
СЛ
CD
O &
•l-H
Д c0 bO
CM co <
ř-i
O s
co θ' v
'CO
1 =
co
co
I
cu S co co
N U CM
o o
Л Д in in
Ь. CM СО CD o © 00 CM
Cli ώ řJ CÍi Ги di ř-j
CO #r4 O .<-4 O —5 O co
Λ
л4 4tí >ω O
Z
P N 'CQ
Й Д co F-( Λ o О
CQ <
ю
Й а о < ω со л Рч ¢0
О О Ю 00 со
со
со
о ю о см со о σ> со см СМ гЧ СМ гЧ
сл Й о CJ
СП СО
А 1200 ОТ. mirab. (0,45)
А 1200
Próteus mirabil. i.p. 30 0,5 Próteus
Η 3 or. 13 mirab.
203090
Antibakteriální účinnost Apl. ABA MIC Ochranná zkouška u myší v moči (myši) slouč. χ/ml infekce srov. poměr účinku
Inhibiční zóny moči odebrané 100 mg/kg i. p. slouč. podání MIC ve 2,5 hod. (v mm = ABA) i. p. s. o. oral. χ/ml ω wω
Й Ъ ЭЙ
Φ τζ ΦΦ
O 0 L 00 o £
Fh CO
ιτγ cm v
o OQ
> o d о Sud g-g
cd Д rd
Й 1Л υγ Ό fo
*5 1—1 a o II Q II '0) о s & Cd
Λ >ω 'd >ω
Й Й F-i ‘a fl г-н *cd O >Φ ад
a 'Φ FH Ó
ю o tn CM á o o ' rd A этй
00 CŮ ср ’Ф o> ts
00 T-H CM rd rd Ю
á ír á ři t; á ύ PÍi й
o o u o u o .Й O : Л
. > ... x F Й cd й d s > e
со
сп о тЧ
5 q δ
У-Д/
Уг 'Ctí й Й СО í-ч Й ω О о tn сл >ω й о 7л хз
tz О * ъ
0=0 о δ X X о X \ / О- X-U-X- а.
о ю Ю гЧ о о О СО
Ш СМ
< са <
ю о 00 О- Ьч Ьч оо со см ь
гЧ см СО тЧ 00
су Q. · P-ι rý » ГЪ ♦ CL П, . ř-i í-< Р-j
о .X О 8 С о .4 о о .д
СЛ СЛ
Й Й
о ω
о , о
о Z1 О
ω Р и tn
о й о LO
гй см гй со
гй СМ Йч СО —г* тй < д <
Сц . о, .
СО
4-J Й 4—· й сл со сл cd
ř4
Ё Й
Й S 2 •г*-Ч
Ф X) X3
Й Ξ ctí Ctí
Рч л í-l ч
2 2 4-< s 8
2 ω о см ф й ин СЛ СЛ
’С □ 'СЛ СТ) 2<М з 5 m О Й Ф
ф XI о В Ьч -м CM 4-J
*Й п—1 Ф 00 ’р О гЧ O co
СЛ о ctí ?-< Ir* ьн
ы о 2 < сл tó ρ < D-ι JU
Antibakteriální účinnost Apl. ABA ____ MIC Ochranná zkouška u myší v moči (myši) slouč. χ/ml infekce srov. poměr účinku
Inhibiční zóny moči odebrané 100 mg/kg i.p. slouč. podání MC ve 2,5 hod. (v mm = ABA) i. p. s. o. or. χ/ml
IO cm r-Γ o o co co
ID /
co r-l
OO co co
Ml
o a >7) XD
1 in
M< 1 oo o CM
co 00 M 00 о ь. O Tft co co
co CM CM co co t—1
Vynález je objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava D-6-{ar- [ 3- (benzyloxy) ethyl'(fosíinyl) ureido ] -p-hydr oxybenzy.lkarboxamidojpenicilanu sodného.
HO
O
CH-UcNH-C H----l C
N h o=c-----.n—hhhc°°n a
Ethylfosfonyldichlorid (C2H5POCI2], t. v. 78°0/3,99 kPa, se připraví v 66,6% výtěžku z ethylbromidu a směsi chlorid hlinitý/chlorid fosforitý (A1013/P013j {Houben Wey, 12', str. 397). Tento dichlorid se přemění na benzylethylfosfonamidát (0íH5P(0) (OCH2O6H5) NH2] ve 43,7% výtěžku standardním způsobem spočívajícím· v reakci se směsí benzyalkohol/pyridin a potom s kapalným amoniakem v diethyletheru. Za použití standardního způsobu se přemění izolovaný, velice hygroskopický fosfonamidát směsí fosgen/pyridin v toluenu na surový benzylethylfosfonisokyanatidát [ C2H5P (O) (OCH2C6H5) (NCO) ].
Jeden mol fosfonamidátu se přidá při —60 °0 ke směsi 1 mol fosgenu a 2,5 mol pyridinu, načež se teplota pomalu zvýší na —10 °0. Po dalším 90minutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs za sucha filtruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Množství isokyanatanu v surovém produktu se stanoví infračervenou spektroskopií.
Za použití bezvodých podmínek se přidá
6,5 ml (asi 26 mmol) N,Ó-bis-ttimeehylsilyl-acetamidu stálou rychlostí při teplotě místnosti k suspensi 4,75 g (13 mmol) čisté, avšak nikoliv suché D( — )-(6-a-amino-p-hydroxybenzylkarboxamido) penicilánové kyseliny („amoxycilin“), pravděpodobně obsahující 1,0 až 1,5 mol vody na mol penicilinu, ve 25 ml dichlormethanu. Výsledná reakční směs, která se po 10 minutách vyjasní, se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Čirý roztok se ochladí pomocí ledové lázně pod + 5°0, načež se přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C roztok přibližně ekvimolárního množství výše uvedeného isokyanatanu (pripravený v surovém stavu z 30 · mmol benzylethylfosfonamidátu) ve 30 ml dichlormethanu. Během dalšího míchání při 5Ό se sleduje postup konverse amoxycilinu chroma tografií v · tenké vrstvě (kysličník křemičitý; směs ethylacetátu, acetonu a kyseliny octové v poměru 5:4:1; dvojitá skvrna při R( přibližně 0,7). Asi po 30minutovém dalším míchání nastane mírná konverze na žádaný penicilín. Protože se po 60minutovém míchání výsledek nezlepšil, podrobila se reakční směs obvyklému izolačnímu postupu. Po přidání malého objemu ethylacetátu se reakční směs koncentruje ve vakuu na malý objem a potom se nalije do· směsi stejného objemu diethyletheru a ledové vody při pH 7,0. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se několikrát promyje směsí •ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1:1. Zbylý roztok ve vodě se okyselí na pH 3,8 a 10X · se extrahuje stejným objemem ethylacetátu. Tyto extrakty se spojí, 4X promyjí 20 ml ledové vody nasycené chloridem sodným, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a mírně se koncentrujme ve vakuu na objem asi 500 ml. Malé množství sraženiny se odstraní filtrací. Přidá se roztok α-ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje· suchým ethylacetátem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Výtěžek požadované sloučeniny je 3,3 g (asi 40 % vztaženo · k amoxycílinu; asi 18 % vztaženo k fosfonamidu; podle chromatografie v tenké vrstvě, infračerveného spektra a magnetického resonančního spektra přesáhla čistota konečného produktu 90 %.
Asymeericky substituovaná skupina obsahující fosfor ύ produktu tvoří chirální centrum a tudíž může sloučenina existovat ve dvou formách. U penicilinu se tento úkaz obráží v chromatogramech v tenké vrstvě (2 přilehlé skvrny) a v magnetických resonančních spektrech.
Infračervené spektrum (KBr-tableta, hodnoty v cm1):
+3100—35(X)/šiiroké a intenzívní, maxim, při
3080, 3000, 2930 a 2900, 1765, 1690 (sh),
1665, 1600—1620, 1520, 1460, +1400, 1325,
1260—1180, +1020, 915, 850, 745.
Magnetické resonanční spektrum (d6-dlmethylsulfoxid, 60 Mc, 2,2-dimethyl-silapentan-5-sulfonát jako srovnávací látka, δ-hodnoty v ppm): velice obtížná 11H absorpce v rozmezí 0,7 až 2,2 včetně singletů při
1,45 a 1,57;
3,98 (s, 1H),
4,95 (centrum dvou dubletu), δ v « 0,7, )«7,6 (cps, 2H),
5,3—5,5 (multiplet, 3H),
6,65 až 7,25 (q) a
7.3 (2 signály) dohromady 9H;
7,7 (d, J «7,5 cps, 0,8H),
8.4 (široké, 0,6H), ' 8,85 (d, J«8,5 cps, 0,8 H).
Příklad 2
Příprava D-6-(ai- [ 3- (benzy loxy) ethoxy (fosfinyl )ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidolpenicilanátu sodného
Surový benzyloxy (ethoxy) fosfinylamid [ (C6H5CH2O) (C2H5O)P(O)NHž] se připraví z ethylfosforochloridátu [CzHsOPfOjCL·] standardním způsobem spočívajícím v reakci se směsí alkohol/pyridin a dále přebytkem amoniáku v diethyletheru. Surový amid (30 mmolů) se přemění podle způsobu popsaného v příkladu 1 na surový benzyl (ethyl )fosforoisokyanatidátu [ (C6H5CH2O) (С2НбО)Р(O)NCO) obsahující podle infračervené spekroskopie přibližně 15 mmol isokyanatanu.
Jak popsáno v příkladu 1 přidá se к suspensi 5,5 g (15 mmol) amoxycilinu ve 25 ml dichlormethanu při teplotě místnosti 7,5 ml (30 mmol) Ν,Ο-bis-trimethylsilyl-acetamidu. Po 60 minutovém dalším míchání při teplotě místnosti se čirý roztok ochladí na 0 °C. К tomuto roztoku se přidá během 5 minut při 0 až 5 °C roztok výše uvedeného fosforoisokyanatidátu ve 25 ml dichlormethanu. Chromatogram v tenké vrstvě, pořízený několik minut po skončeném přidávání uvedené látky, indikuje uspokojivou konversi amoxycilinu na žádaný penicilín (Rf 0,65 na kysličníku křemičitém se směsí ethylacetátu, acetonu a kyseliny octové v poměru 5 : : 4 : 1). Reakční směs se míchá s ledovou vodou pH 7,0 a malým množstvím ethylacetátu. Dichlormethan se odstraní ve vakuu a roztok ve vodě při pH 7,0 se 3X promyje směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1:1. Pomocí stejné směsi se penicilín odstraní z roztoku ve vodě při pH 3,5 až 4,0. Spojené kyselé extrakty se opětně promyjí malými objemy ledové vody nasycené chloridem sodným, suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Ke konečnému roztoku v ethylacetátu se přidá roztok α-ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu, atd. Výtěžek žádané sloučeniny je 8,0 g (80 °/o vztaženo к amoxycilinu; 40 °/o vztaženo к surovému benzyloxy (ethoxy )fosfinylamidu). Chromatogramy v tenké vrstvě a resonančně magnetická spektra indikují čistotu alespoň 95 °/o.
Infračervené spektrum (KBr-tableta, hodnoty v cm-1):
3200 až 3600 (široké a intenzívní), maxima při 3060 a 2935, 2980, 1768, 1690 (sh), 1670, 1610, 1535 (sh), 1515, 1480, 1400, 1375 (sh), 1220 až 1260, 1180, 1135, 1040 a 1020, 920, 840, 745, 700.
Magnetické resonanční spektrum+ (směs d6-dimethylsulfoxidu a DCO2D, v poměru 4; : 1, 60Mc, 2,2-dimethylsilapentan-5-sulfonát, δ-hodnoty v ppm):
1.26 (centrum dvou blízkých triplet, >7,5 cps),
1.46 (s) a 1,58 (s) všechny dromady 9H;
3,85 až 4,35 (multiplet) a
4.27 (s) dohromady 3H;
5,35 až 3,6 (AB-q, J«4,l cps) a
5.46 (s) společně 3H;
6,7 až 7,3 (q-stejně, J«8,5 cps) a
7,4 (dvojitý signál) společně 9H.
+ Spektrum sloučeniny v dimethylsulfoxidu projevuje obvykle tři NH absorpce, dva dublety při 7,7 až 8,9 a širokou absorpci při 8,7.
Analogickým způsobem se připraví D-6-|a- [ 3-/benzyloxy (methoxy) fosf inyl/ureido ] -p-hydroxybenzylkarboxamido[penicilanát sodný.
1S
Infračervené spektrum (tamtéž):
+3300 až 3500 (široké a intenzívní), +3050 (sh), +2950 (sh),
1765, 1690 (sh),
1660, 1590 až 1610, 1550 (sh),
1515, 1460, 1400, 1325, 1220 až 1280, 1180, (sh),
1135, 1045 (intenzívní s maximy),
930, 850, 790, 745, 700.
Resonanční magnetické spektrum (dimethylsulfoxid tamtéž):
1,46 a 1,56 (6H),
3,69 (centrum dvou blízkých dubletů), δυ«1,3 cps,
J~ll,7 cps, 3H,
3,98 (s, 1H),
5,05 (centrum dvou blízkých dubletů, áv~0,5 cps,
J~7,5 cps, 2H),
5,25 až 5,6 (multiplet, 3H),
6,65 až 7,3 (q) a
7,35 (2 signály) společně 9H,
7.8 (d, J~8 cps, 0,8 H),
8,4 (velice široké, <1H),
8.9 (J~8 cps, 0,8H).
Příklad 3
Příprava D-6-(a-[ 3-/dibenzyloxyfosfinyl/ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamido)penicilananu sodného o s
HO-^y-CH-C-NH-CH-cfí XC
NH O=c — N CH-COONa
C-0
Jak popisuje O. H. Friedman et al [J. Am. Chem. Soc., 76, 916 (1954)], nechá se reagovat chlorid fosforitý (PCh) za přítomnosti pyridinu se 3 ekvivalenty benzylalkoholu v suchém benzenu a získá se a izoluje dibenzylfosfonát [[СбН5СН2О)2Р(О)Н] v 78,6% výtěžku. Tento produkt se rozpustí v suchém chloridu uhličitém a uvádí se plynný amoniak (maximální reakční teplota 38 °C). Po překrystalování z chloridu uhličitého se získá dibenzylfosforamidát [ (СбН5СН2О)'2Р(О)NHž], t. t. 104 až 105 °C, v 84,41% výtěžku. Tato sloučenina se přemění obvyklým způsobem a jak popsáno v příkladu 1 na surový dibenzylf osf oroisokyanatidát [ C6H5CH2O) 2P (O) NCO).
Jak popsáno v příkladu 1, přidá se к suspensi 2,2 g (6 mmol) amoxycilinu v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti 3 ml (12 mmol) N,O-bis-trimethylsilyl-acetamidu. Po 60 minutovém dalším míchání se čirý roztok ochladí na 0°C a potom se přidá po kapkách roztok přibližně 6 mmol výše uvedeného fosforisokyanatidátu v 15 ml dichlormethanu. Reakční teplota se udržuje v rozmezí 0 °C až 4-5 °C. Chromatogram v tenké vrstvě, pořízený několik minut později, indikuje uspokojivou konversi na žádaný penicilín (Rř 0,6 na kysličníku křemičitém se směsí ethylacetátu, acetonu a kyseliny octové v poměru 5:4:1). Reakční směs se nalije při pH 7,0 do směsi 100 ml ledové vody a 100 ml diethyletheru.
Aby se získal čirý dvouvrstvý systém, přidá se 300 ml ledové vody a trochu chloridu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se několikrát promyje diethyletherem při pH 7,0. Zbylá vodná vrstva se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem při pH 3,5 až 4,0. Z těchto extraktů se získá obvyklým způsobem 3,9 g (90 % vztaženo к amoxycilinu a 55 % vztaženo к fosforamidátu) skutečně čisté žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum (KBr-tableta, hodnoty v cm-1):
3200 až 3500 (široké a intenzívní), maxima při 3050 a 2980, 1780, 1680, 1620, 1560 (sh),
15,20, 1465+1400, 1330, 1230 až 1270, 1190 (sh),
1140 (sh),
1030 s maximy při 1050 a 1015, 935, 750, 710.
Magnetické resonanční spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 60 Mc 2,2-dimethyl-silapentan-5-sulfonát, δ-hodnoty v ppm):
1,45 a 1,56 (6H),
4,05 (s, 1H),
5,05 (d, J~7,5 cps, 4H),
5,2 až 5,6 (multiplet, 3H),
6,65 až 7,3 (q-stejně, >8 cps) a
7,35 společně 14H;
7,7 (d, >8 cps, 0,8H),
8,9 (d a široký s, 1, 4H).
II
P ř í к 1 a d 4 - [ 3-/hydrоху (ethyl) f osf inyl/ureido ] -p-hydroxybenzylkarbanamídojPříprava dvojsodné soli kyseliny D-6-(a- penicilanové /S\
-NH-CH-CH C (CHL· ii i .
O=C — N--CH-COONa
3,06 g (4,8 mmol) D-6-{a-[3-(benzyloxy)ethy I (f osf inyl) uřeklo ] -p-hy droxybenzy lkarboxamidojpenicilanátu sodného (připravený jak popsáno v příkladu 1) se rozpustí ve směsi 35 ml ethanolu a 5 mililitrů vody, chlazené ledem. Přidá se к magneticky míchanému roztoku 1,5 g 10% paládia na uhlí. Za nepřetržitého chlazení ledem se nechá procházet povrchem roztoku vodík při atmosférickém tlaku. Během redukce se přidá v malých částech 410 miligramů (4,9 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Protože není redukce po 4 hodinách úplná, skladuje se nádoba přes noc při 0 °C. Příští den se přidá další 1 g katalyzátoru a 10 ml ethanolu a uvádí se vodík, dokud není redukce úplná( několik hodin). Směs se filtruje pomocným prostředkem pro filtraci za použití vývěvy. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se ke zbytku absolutní ethanol a benzen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství vody. Objem roztoku se zdvojnásobí přídavkem ethanolu a přidá se aceton, dokud se pozoruje slabý zákal. Za současného míchání se přidá pomocný prostředek pro filtraci a směs se filtruje. К filtrátu se přidá suchý aceton. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a suší ve vakuu. Výtěžek žádané sloučeniny je 2,6 g (90 %). Čistota konečného produktu byla 90 % nebo lepší. Na chromatogramech v tenké vrstvě za použití kysličníku křemičitého a směsi n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 4:1:1 měla sloučenina hodnotu Rf 0,1.
Infračervené spektrum (KBr-tableta, hodnoty v cm-1):
3100 až 3600 (široké a intenzívní),
3050 (sh),
2980, 1765, 1640 až 1660, 1600 až 1615, 1560 (sh),
1515, 1460, 1400, 1370+1325, + 1275, 1240, 1180, 1135 (sh),
1060, 900, 850, 730.
Magnetické resonanční spektrum (směs d6-dimethylsulfoxidu a DCOzD v poměru 4 :1, 60 Mc 2,2-dimethyl-silapentan-5-sulfonát, 5-hodnoty v ppm):
velice obtížná 11H absorpce v rozmezí 0,7 až 2,2 včetně sigletů při 1,46 a 1,59;
4,24 (s, 1H),
5,3 až 5,6 (AB-q s J = 4 cps a signlet, 3H),
6,7 až 7,3 (q-stejně, >8,0 cps, 4H).
Příklad 5
Příprava dvojsodné soli D-6-{a-[3-/hydroxy(ethoxy) f osf iny 1/ureido) -p-hydroxybenzy 1karboxamidoj-penicilanové kyseliny
V · podstatě stejným způsobem jak popsáno v · příkladu 4 se uvádí vodík při 0°C povrchem magneticky míchané směsi sestávající ze · 3 · gy 10% paládia na uhlí a roztoku 6,3 g (9,7 o mmol) D-6-í>[ 3//benzyloxy(ethoxy)fкsf ieyl/kreido ] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilanátu sodného (připravený jak popsáno v příkladu 2) ve směsi 60 ml ethanolu a 10 ml vody. Během katalytické redukce se přidá postupně roztok 0,82 g (9,7 mmol) éydro/enuhličitaeu sodného ve 3 ml vody. Redukce je skončena za 5 a 1/2 hodiny. Reakční směs se filtruje pomocným prostředkem pro filtraci za použití vývěvy a filtrát se odpaří ve vakuu. Aby se odstranily zbytky vody, přidá se toluen a znovu se odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se 150 ml čistého suchého acetonu. Vzniklá bezbarvá látka se odfiltruje, promyje ' suchým acetonem a suší ve vakuu.
Výtěžek žádané sloučeniny je 5,54 g (93 procent). Konečný produkt je čistý.
Infračervené spektrum (KBr-tableta, hodnoty v cm-1]:
3200 až 3600 (široké a intenzívní),
2975, 2930 (sil), 1765+1650 až 1670, +1610, 1550 (sh), 1515, 1460, 1400, 1375 (sh), +1325, 1240 (široký),
1180, 1135, 1085, 1050, 955, 900, 770.
Magnetické re^^nční spektrum (směs d6-dimethylsulfh'xidu a DCO2D, v poměru 5 : : 1 2,2-dimethyl-silapentan-5-s.ulfonát, ó-hodnoty v ppm):
1,25 (centrum dvou blízkých tripletů, >65,5 cps),
1,46 (s) a 1,59 (s) všechny dohromady
9H;
3,75 až 4,1 (multiplet, 2H),
4,22 (s), 1H),
5,42 (s) a 5,3 a 5,6 (široký AB-q) společně 3H;
6,65 ,až 7,35 (q-stejně, J~8,5 cps, 4H).
Analogickým způsobem se připraví dvojsodná sůl D-6-|a-[37hydroxy (methoxy Kosfieyl/urtido]-p-hydroxybenzylkarboxamidr))penicilanové kyseliny.
Infračervené spektrum (taktéž):
3280 až 3600 (široké a intenzívní), +2950 (sh),
1760, 1680 (sh),
1645 až 1665, +1600, +11540, 1500, 1455, 1395, 1370 (sh), ’
1345 (sh), 1310 až 1330, 1215 až 1245,
1180 (sh), 1125, 1080 (intenzívní),
1045, 895, +770.
Magnetické retoeanční spektrum (směs d6-dimethylsulfoxidk a DCO2D v poměru 5 : : 1, 60 Mc, 2,2-dimethyl-silαpentan-‘5-sulfhnát, ó-hodnoty v ppm):
1,47 a 1,59 (6H),
3,50 (d, >11,6 cps 3H),
4,27 (s, 1H),
5,44 (s) a 5,35 až 5,6 (rozšířený AB-q) společně 3H,
6,7 až 7,35 (q-stejně, 4H).
Příklad 6
Příprava dvhjshden soli D-6-(a- [ 3-/hy droxy (benzyloxy) f osf iny 1/ureidoo ]-p-hydrhxybenzylkarboxamidojpenicilanr>vé kyseliny
O $
HO-^ý^CHCCNHCH- CH
NH . O=C — N—CH-COONa
C=O .
345 mg, (0,47 mmol) D-6-{a-[3-/dibenzyloxyf osf inv^^ido ]·-p-hydIΌxybeezy lkarbox'amido;peeLiιcilaea·ek sodného (připravený jak popsáno v příkladu 3) a 80 mg (0,95 mmol) éydrkgtnuhličitaek sodného se rozpustí v 10 ml vody. Přidá se 0,1 g 10% paládia na uhlí a potom se uvádí vodík při 0 °C. Po 5 hodinovém míchání indikuje chromatografi^e v tenké vrstvě, že výchozí látka -dibenzylester byla z reakční směsi úplně odstraněna, zatímco rychlost odstraňování kysličníku uhUčitého značně poklesla. pH reakční smě si je 8,0. Směs se filtruje pomocným prostředkem pro filtraci za použití vývěvy a filtrát se , odpaří ve vakuu. Zbytek se rozetře se suchým acetonem a vzniklá látka se odfiltruje. Bez ohledu na přítomnost anorganické soli bylo zjištěno cérhmat(эgrafií v tenké vrstvě a magnetickým reshnαnčním spektrem, že konečný produkt obsahuje žádaný penicilín v množství 85 až 90 %. Nečistoty tvoří poměrně malá množství rozkladného produktu, dvojnásobně redukované203096 ho (tj. di-debenzylovaného) penicilinu a acetonu.
Protože byly přidány dva ekvivalenty hydrogenuhličitanu sodného, může konečný produkt také obsahovat o něco méně než 1 mol - hydrogenuhličitanu sodného na mol penicilinu. Na chromatogramech v tenké vrstvě [kysličník křemičitý, směs methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 95 : 5 : : 5) měla žádaná sloučenina Rf 0,9 (UV pozitivní), zatímco di-debenzylovaný penicilín měl přibližně Rf 0,25.
Infračervené spektrum [KBr-tableta, hodnoty v cm1):
3100 až 3600, maxima při +3050, 2970 a 2935, 1765, 1690 (sh),
1640 až 1660, 1595 až 1615, +1550 (sh), 1515, 1455, 1400, 1380 (sh),
1320 až 1340, 1220 až 1260, 1180, 1135, 1090 (intenzívní), 1010 až 1035, 985, 900, 870, 845, 750, 710.
Magnetické resonanční spektrum (směs d6-dimethylsulfoxidu a DCO2D v poměru 4 : : 1, 60 Mc, 2,2-dimethylsilapentan-5-sulfonát, á-hodnoty v ppm):
1,48 a 1,60 (6H),
4,26 (s, 1H),
4,86 (d, >7,0 cps, 2H),
5,45 (s) a
5.35 až 5,60 (AB-q, >4,0 cps,/společně 3H);
6,65 až 7,3 (q-stejně, >8,2 cps) a
7.35 společně 9H.
Výše popsaný pokus jasně naznačuje, že je zcela možné získat mono-debenzylovaný redukční produkt v čistém stavu pomocí toho, že druhá redukce probíhá při značně nižší rychlosti. Aby se získal mono-debenzylovaný produkt, je zřejmé, že se má použít jen jeden ekvivalent hydrogenuhličitanu sodného, zatímco další snížení oprávněné tvorby produktu dvojnásobné redukce se může dosáhnout buď použitím slabě jedovatého- katalyzátoru a/nebo přerušením redukce právě před úplnou konverzí výchozí sloučeniny, která se snadno odstraní z konečného produktu promytím ethanolem.
Příklad 7
Příprava trojsodné soli D-6-(a-[3-/dihydroxyfosfinyl/ureido ] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilanové kyseliny
690 mg (0,94 mmol) D-O-ladS-Zdibenzyloxyf osfinyl/ureido ] -p-hydroxybenzylkarboxamido-penicilananu sodného (připravený jak popsáno v příkladu 3) a 168 mg (2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v 15 mililitrech vody, přidá se , 0,1 g 10% paládia na uhlí a potom se uvádí vodík. Po 5 - hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá dalších 0,2 g 10% paládia na uhlí a pokračuje se v redukci. Po celkovém 6 hodinovém míchání indikuje chroma-togram v tenké vrstvě úplnou konverzi výchozí látky na směs produktu podle příkladu 6 a žádaného penicilinu. Redukce pokračuje přes noc. Příští den se přidá 5 ml vody a dalších 0,5 g , 10% paládia na uhlí. Redukce - se potom provádí dalších 2 a 1/2 hodiny. Kysličník uhličitý - je téměř odstraněn ze -směsi a chromatogram v tenké vrstvě - indikuje, že sloučenina podle příkladu 6 není již přítomna. Přidá se aceton, a směs se filtruje pomocným prostředkem pro filtraci a filtrát se - odpaří ve vakuu. Zbytek se rozetře s absolutním ethanolem. Výsledná látka se odfiltruje, promyje ethanolem a suchým acetonem a -suší se ve - - vakuu.
Výtěžek žádané sloučeniny 0,5 g (80%); podle chromatogramů v tenké vrstvě a magnetického resonančního· spektra má konečný produkt 90% čistotu. Infračervené spektrum (taktéž):
3100 až 3600, 2970 (sh),
1760, 1640 až 1660 (velice intenzívní),
1600, 1540 až 1560, 1510, 1450, 1400, 1370 (sh),
1320, 1250 s maximy,
1110 (intenzívní), 1180, 1135 (sh), 985 (intenzívní), 890, 840, 790.
Magnetické resonanční spektrum (D2O, 60 Mc, 2,2-dimethyl/Silapentan-5-sulfonát, 5-hodnoty v ppm):
1,46 a 1,53 (6H),
4,20 (s, 1H),
5,2 (mírně široký s, 1H),
5,44 (c, 2H),
6,8 až 7,45 (^stejně 4H).
Příklad 8
Příprava D-6-( — )(a-[3-/ethoxy[ 5-indanyloxy) -f osfinyl/ur eido ] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilananu sodného
о
CH-C-NH-CH—CH с (СИЛ,
I 11 Uu
НН
С=о 0 COON3.
NH
Směs 13,4 g 5-indanolu (0,1 mol), 17 ml (0,125 mol) triethylaminu (TEA) a 70 ml toluenu se přidá к roztoku 18 g (0,11 mol) ethyldichlor-fosfátu v 100 ml toluenu při teplotě v rozmezí —10 až 0 °C. Po 3 hodinovém míchání při 0°C se reakční směs rychle nalije do 200 ml kapalného amoniaku. Po odpaření amoniaku se vrchní vrstva získané směsi oddělí a sraženina se míchá 30 minut ve 200 ml toluenu. Spojené toluenové vrstvy se koncentrují odpařením. Vysrážená látka se překrystaluje ze směsi toluen-hexan.
Výtěžek 15,2 g (63 %), t. t. 68 až 69 °C.
Získaný (ethoxy)- (5-indanyloxy) -fosforamidát se převede na příslušný isokyanatan a kopuluje se na amoxycilin stejným způsobem jak popsáno v příkladu 1. Žádaná sloučenina se extrahuje ethylacetátem při pH 5,2. Výtěžek asi 40 %.
Magnetické resonanční spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 60 Mc, δ v ppm, tetramethylsilan (TMS) jako srovnávací látka):
NH i
C=O
1,27 (další trhlina t),
1,42 a 1,55 společně 9H, asi 2,05 (multiplet, 2H),
2,81 (t, 4H), asi 4,12 (multiplet, 4H),
5,2 — 5,6 (multiplet, 3H),
6,67 (d),
7,13 (d) a
7,07 (široký s) společně 7H,
7,65 (široký) d, 1H),
8,96 (široký d, 2H).
Infračervené spektrum: KBr, v cm-1);
+3350, 1770, 1680, 1660, 1610, 1510, 1240, 1140, 1040, 980.
Příklad 9
Příprava dicyklohexylaminové soli kyseliny D-6- (—)[a- [ 3-/benzyloxy(ethoxy) f osf inyl/-ureido ] -p-hydroxybenzylkařboxamidojpenicilanové
-H C (CHJy
I I 34
N—C-H
C=O
6(-)
0,4 ml dicyklohexylaminu se přikape к roztoku 2 mmol D-6-{a-[3-/benzyloxy(ethoxy )fosf iny 1/ureido ] -p-hydroxybenzy lkarboxamidojpenicilanové kyseliny ve 33 ml směsi ethylacetát — ethanol v poměru 10 :1. Po přidání 2 ml diethyletheru se oddělí olej a vrchní vrstva se odlije. Olej se vykrývá v 30 ml diethyletheru a pevná látka se odfiltruje a suší, načež se získá 800 mg žádané dicyklohexylaminové soli.
Přidáním 20 ml diethyletheru к dekantované kapalině se získá další množství žádané sloučeniny o celkovém výtěžku 72 %.
Magnetické resonanční spektrum: (de-dimethylsulfoxid, 60 Mc, δ v ppm, tetramethylsilan (TMS) srovnávací látka):
0,9—2,1 (multiplet, 29H),
2,97 (široký s, 2H),
3,7-4,3 (multiplet), 3H,
5,01 (d, 2H),
5,2-5,6 (multiplet), 3H,
6,70 (d),
7,19 (d) a
7,35 (trhlina s) superponovaná na některém velmi širokém vrcholu, společně 14H,
8,94 (široký d, 1H).
Příklad 10
Příprava cyklohexylaminové soli kyseliny D-6-( — )(a-(3-/benzyloxy(ethoxy) fosfinyl/-ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidoj-penici .
lanové
Infračervené spektrum: (KBr, hodnoty v cm-1);
±3300, 3025, 2910, 1770, ±1670, 1600, 1500, 1440, ±1240, 1030, 920, 840, 740, 695.
I
NH i
0,23 ml cyklohexylaminu se přikape k roztoku 1,29 (2 mmol) D-6-[a--3-/benzyloxy(ethoxy) f osf inyl/ureido-p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilanové kyseliny v 33 ml směsi ethylacetátethanol v poměru 10 : 1. Po udržování směsi po 2 hodiny při 5 °C se vrchní vrstva odlije. Viskosní zbytek se vykrývá v diethyletheru. Filtrací a sušením se získá 1,1 g 80 % žádané sloučeniny.
Magnetické resonanční spektrum: (de-dimethylsulfoxid, ’ 60 Mc, δ v ppm, TMS srovnávací látka):
0,9—2,1 (multiplet, ' 19H),
2,85 (široký s, 1H),
3,,7—4,3 (multiplet, 3H),
5,00 (d, 2H),
5,2-5,6 (multiplet, 3H),
6,70 (d),
7,17 (d), a
7,32 (s) .superponovaná na některém velmi širokém vrcholu, dohromady 15H,
8,98 (široký d).
Infračervené spektrum: (KBr, hodnoty v cm-1):
±3250, 3025, 2920, 1770, 1660, 1605, 1595, 1505, 1390, ±1230, ±1030, 920, 840, 740, 695.
Příklad 11
Příprava D-B-fa-tO-Zethoxy^-methylbenzyloxy) f osf inyl/ureido ] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilananu sodného
HO
.CH-'Č-N-CH-CH C (CHJ 1 ' I I H
NH XC--N-Cx XC00Na.
I
I n o*C C=O
Nh o =p-0C2Hs sodného. Získaný roztok se suší bezvodým síranem horečnatým a koncentrací odpařením se získá olej, který pomalu krystaluje. Pevná látka se míchá s cyklohexanem, a filtruje se. Výtěžek 17 g (74 °/o, t. t, 42,5 až 48 °C, čistota ±90%) Ο-ethyl-, O-(4-methyl^πζυΙ) -f osf oramidátu.
Získaná sloučenina se přemění obvyklým způsobem na odpovídající isokyanát a jeho roztok ve 40. ml methylenchloridu se přikape při teplotě místnosti do roztoku 25 mmol aSměs 12,2 g (0,1 mol) p-methylbenzylalkoholu, 17 ml TEA a 70 ml toluenu se přidá po kapkách při 5 °C během 60 minut k roztoku
17,8 g (0,11 mmol) ethyldichlorfosfátu. ve 100 mililitrech toluenu.
Po 3 1/2 hodinovém míchání při 5 °C se sraženina odfiltruje. Do filtrátu se uvádí při —30 °C amoniak. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje odpařením.
Zbytek se rozpustí v diethyletheru a dvakrát se promyje nasyceným roztokem chloridu moxycilinu, který se předem sílyluje 13 ml Ν,Ο-bis-trimethyIsilyl-acetamidU, ve 40 ml methylenchloridu. Po 2 1/2 hodinách se získaná reakční směs obvyklým způsobem zpracuje na žádanou sloučeninu.
Extrakcí ethylacetátem při pH 5,4 a adicí ethylhexanoátu sodného se získá žádaná sloučenina ve výtěžku asi 40 %, vztaženo na amoxycilin.
Magnetické resonanční spektrum (d6-dimethylsulfoxid/DCOOD, 60 Mc δ v ppm, TMS srovnávací látka):
1,22 (další trhlina),
1,43 a 1,57, společně 9H,
2,27 (s, 3H),
3,7-4,3 (multiplet, 3H),
4,98 (d, 2H),
5,2—5,6 (multiplet, 3H),
6,73 (d, 2H),
7,18 (rozšiřující se s, 6H).
Infračervené spektrum (KBr, hodnoty v cm_1):
+3300, 1770, 1670, 1610, 1510, +11240, 1040, 930, 850, 810.
Příklad 12
Příprava D-6-la- [ 3-/ethoxy (4-methoxy-f enoxy) fosfinyl/ureido] -p-hydroxybenzylikarboxamidojpenicilai nanu sodného
HO
o H h-c -n NH 1 o
CH C(CH3) i I
N—C~H
COONa
Meziprodukt, O-ethyl, O-^-mettoxylenyl)fosloramidát se připraví přidáním směsi 12,4 g (0,1 mol) p-methoxyfenolu, 17 ml TEA a 70 ml toluenu po kapkách během jedné hodiny k roztoku 18 g (0,11 mol) ethyldichlorfosfátu v 100 ml toluenu. Po 4 hodinovém míchání při 5 °C se sraženina o ddilruje. Do filtrátu se uvádí při —10 °C amoniak a vytvořená sraženina se filtruje a míchá s chloroformem. Spojené filtráty se koncentrují odpařením a získaný zbytek se překrystaluje ze směsi benzen-hexan a získá se výše uvedený meziprodukt ve výtěžku 80 % a o t.t. 79 °C.
mmol meziproduktu se přemění obvyklým způsobem na příslušný isokyanatan a roztok tohoto isokyanátu ve 40 ml methylenchloridu se přikape při teplotě místnosti k roztoku 40 mmolu amoxycilinu, který se předem silyloval 20 ml N,O-bis-trimethylsil lylacetamidu, v 60 ml methylenchloridu. Po 1 1/2 hodinovém míchání se reakční směs obvyklým, způsobem zpracuje na žádanou sloučeninu. Extrakcí ethylacetátem při pH
5,4 a přidáním ethylhexanoátu sodného se získá žádaná sloučenina ve výtěžku asi 40 procent, vztaženo na amoxycčlin.
Magnetické resonanční spektrum: (de-dimethylsulfoxid, 60 Mc, δ v ppm TMS jako srovnávací látka):
1,0-1,7 (multiplet, 9H),
4,3—4,4 (multiplet, 7H),
5,1—5,7 (multiplet, 3H], .....
7,5-7,4 (multiplet, 9H),
7,77 (široký d, 1H),
8,95 (široký d, 1H).
Infračervené spektrum: (KBr v cm-1):
+3300, 3020, 1780, 1680, 1620, 1520, 1270, 1220, 1040, 970 a 850.
Příklad 13
Příprava D-6-+ [ 3-/ethoxy (3-nitrol benzyloxy) fosfinyl/ureido] -p-hydroxybe^:^]^lkarboxamidojp©i^icilananu sodného
Η ch-C I N H
C=O
INH
N-OH-OH I O X c(ch3)z I I N — с-h
COONa
Meziprodukt, O-ethyl, O-[4-nitrobenzyl)fosforamidát, se připraví přidáním směsi 15,3 g (0,1 mmol] p-.nitrobenzylalkoholu, 17 mililitrů TEA a 70 ml toluenu po kapkách k roztoku 18 g (0,11 mmol] ethyldichlorfopiátu ve 100 ml toluenu při —10 °C až 0 °C. Po 4 hodinovém míchání při 5 °C se sraženina odfiltruje. Do filtrátu se uvádí při —10 C až 0 °C amoniak až do nasycení. Sraženina se odfiltruje, míchá se s chloroformem a znovu se filtruje. Spojené filtráty se koncentrují odpařením. Zbytek se zahřívá 10 minut s 250 ml diethyletheru, horká směs se . dekantuje a k etherovému roztoku se přidá 250 ml cyklohexanu. Po chvíli krystaluje uvedený meziprodukt. Další výtěžek se získá zpracováním zbylé sraženiny po dekantaci stejným způsobem, jak popsáno výše. Získá se 12,3 g výše uvedeného meziproduktu (47 procent) o t. t. ' 72 až 73 °C.
mmol získaného meziproduktu se přemění obvyklým způsobem na příslušný Isokyanatan a roztok tohoto isokyanatanu ve 40 ml methylenchloridu se přidá po kapkách a za chlazení ledem k roztoku 37,5 ” mmol amoxycilinu, který byl předem sílylován
18,8 ml N,O-bis-trimethyl-silylacetamidU( v 55 ml methylenchloridu.
Získaná reakční směs se zpracuje obvyklým . způsobem, . extrahuje se ethylacetátem při . pH ”5,6, . extrakty se koncentrují a .roz pustí se ve vodě za přídavku hydrogenuhličitanu sodného. a získaná. sodná sůl se získá ve asi 45% výtěžku, vztaženo k amoxyciiinu.
Magnetické resonanční spektrum: (de-dimethylsulfoxid, 60 Mc, á v ppm, TMS srovnávací látka):
1.20 (t),
1,42 a 1,52 společně 9H,
3,7—4,3 (multiplet, 4H),
4,9—5,6 (multiplet, 5h),
6,67 (d),
7.20 (d),
7,64 (další trhlina d) a
8,22 . (další trhlina d) ”společně 10H,
8,86 (široký d, 1H).
Infračervené . spektrum: (KBr, hodnoty v cm-1):
+3300, 1770, 1670, 1610, 1520, 1460, 1400, 1350, +1260, . 1040, 930, 870, 850 a 750.
P řík la 1'1í .
Příprava” prokainové soli D-6-{a-[ 3-/benzyloxy (ethoxy) f osf inyl/-ureldó] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilanové kyseliny .
+O'?0-°w
CHz
I
W CZHS
387 mg prokainu (1,64 mmol) ve 20 ml butylacetátu se přikape k roztoku 500 mg (0,82 mmol) D-6{{-[ 3-bonzzlooy (ethoxy)fosfiny 1) -ureido ] -p-hydroxybenzy lkarboxamido)penžcilanové kyseliny ve 150 ml směsi butylacetát — ethylacetát — voda (butylacetát: ethylacetát = 1: 1 a právě tolik vody, aby se dosáhla nasycená směs).
Po 1 hodinovém míchání se vrchní vrstva dekantuje od oleje. Olej se dá do 35 ml směsi butanol-voda.
Lyofilizováním se získá 548 g prokainové soli (výtěžek 80 %).
Magnetické resonanční spektrum: (de-dimethylsulfoxid, 60 Mc δ v ppm, TMS srovnávací látka):
0,9—-1,6 (multiplet, 15 H),
2,6-3,2 (multiplet, 6H),
3,7-4,5 (multiplet, 5H),
4,99 (d, 2H),
5,2-5,6 (multiplet, 2H),
6,4-7,7 (multiplet, 18H), asi 8,4 (široký s, 1H),
9,02 (široký, d, 1H).
Infračervené spektrum: (KBr, hodnoty v cm4):
+3300, 3200, 1780, +1700 (široký), 1610, 1530, 1470, 1410, 1330, 1290, 1190, 1130, 1040, 940, 865, 790, 760, 720.
Příklad 15
Příprava D-6-{«'- [ 3-/ethoxy (2,2,2-trif luorethoxy) f osfizyl/[ureido ] -p-hydroxybenzyl-karboxamidojpenicilanátu sodného
HO-©\ CH-C- w-c—N S o.é—N-c-H C=O COONd
NH ' = P-0C2Hs \
OCHzCF5
Meziprodukt, O-etliyl, ' O-(2,2,2-trifluor[ ethyl)fosforoam-idát, se připraví přidáním směsi 10 g (0,1 mmol) 2,2,2-trifluor-ethanolu, 17 ml TEA a 70 ml toluenu po kapkách k roztoku 18 g (0,11 mol) ethyldichlorfosfátu ve 100 ml toluenu při —10 °C. Po 4,5 hodinovém míchání při 5 °C se reakční směs udržuje přes noc . při —15 °C. Potom se uvádí při —10 až 0 OC amoniak. Sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje odpařením. Výtěžek 94 % výše uvedeného meziproduktu 94 mmol získaného· meziproduktu se přemění obvyklým způsobem na odpovídající isokyanatan a roztok tohoto isokyanatanu v 50 mililitrech met:hylem^hloridu se přidá po kapkách a za chlazení ledem k roztoku 60 mmol amoxycilinu, který se předem siíyloval pomocí 28,8 ml N1O-bis-trimethy1silylacetamidu, ve 250 ml methylenchloridu. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem, aby se získal žádaný penicilín. Extrakcí ethylacetátem a potom směsí ethylacetát — — butanol (95 : 5) při pH 5,5 a . poté přidáním ethylhexanoátu sodného se získá žádaná sodná sůl v 68% výtěžku, vztaženo k amoxycilinu.
Magnetické · resonanční spektrum: (de-dimethylsulfoxid, 60 · Mc, δ . v ppm, TMS jako srovnávací látka):
1,0-1,7 (multiplet, 9H), -
4,6--4,9 (multiplet, 5H),
5,2—5,6 (multiplet, 3H),
6,65 · (d),
7,14 (d) a . .
7,82 (široký d) společně 7H,
8,90 (široký d, 1H).
Infračervené spektrum (KBr, hodnoty v cm4) ±3350, 1780, 1680, 1620, 1525, +1280, 1190, 115, 1050, 980, 940 a 860.
Příklad 16
Příprava D-6-{a- [ 3-/ethoxy (nitrofenoxy fsfinyl/ureido ] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilanátu sodného
Sx w-сн-сн ς u COONa
(СН^
NOZ
Meziprodukt, Ο-ethyl-, O-(4-nitrofenyl)fosforamidát, se připraví přidáním směsi
13,9 g (0,1 mol) p-nitrofenolu, 17 ml TEA a 70 ml toluenu po kapkách к roztoku 18 g (0,11 mol) ethyldichlorfosfátu ve 100 ml toluenu při —10 až 0 °C. Po 4,5 hodinovém míchání při 0°C se vytvořená sraženina odfiltruje. Do tohoto filtrátu se uvádí při —10 až 0 °C amoniak, dokud se nevytvoří další sraženina. Sraženina se míchá 30 minut se 300 mililitry chloroformu. Filtrací a koncentrací filtrátu se získá bílá látka, která se prekrystaluje ze směsi benzen-hexan.
Výtěžek 14 g (57 %) výše uvedeného meziproduktu o 1.1. 90 až 94 °C.
mmol získaného meziproduktu se přemění za použití fosgenu a pyridinu obvyklým způsobem na příslušný isokyanatan. Tento isokyanatan, rozpuštěný ve 30 ml methylenchloridu, se přidá po kapkách za chlazení ledem к 9,1 g (25 mmol) amoxycilinu, který se předem silyloval pomocí 12 ml N,O-bte-trimethylsilylacetamidu, ve 25 ml méthylenchloridu. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, aby se získal žádaný penicilín. Extrakcí ethylacetátem při pH 4,9 a přidáním ethylhexanoátu sodného se získá žádaná sodná sůl v 62% výtěžku, vztaženo к amoxycilinu.
Magnetické resonanční spektrum ds-dlmethylsulfoxld, 60 Mc, δ v ppm, TMS srovnávací látka)
1,25 (t),
1,42 a 1,53 společně 9H,
3,8-4,4 (multiplet, 4H),
5,2-5,6 (multiplet, 3H),
6,70 (d, 2H),
7,0-7,6 (multiplet, 5H),
8,0 (široký s, 1H),
8,29 (d, 2H),
8,85 (široký d, 1H).
Infračervené spektrum: (KBr, hodnoty v cm-1):
±3350, 1775, 1685, 1615, 1595, 1520, 1360, 1240, 1045, 955, 875 a 770.
Příklad 17
Příprava pivaloylmethylesteru
D-6-(a- [ 3-/benzyloxy (ethoxy) -f osf inyl/ureido ] -p-hydr oxybénzylk’arboxami'dio|ipenicilanové kyseliny ho-^Vch-c-^-ch-ch \-=/ i I II
NH .o N С H i rrI
C=O uC=O O
NH OCH^O-C (CH3)$
Směs 3,1 g (5 mmol) D-6-{<r·tЗ-tbenzyloxyt (ethoxy) f osf iny 1/-ureiCo ] -p-hydroxybenzylt karboxamidojpe.nicilana.nu sodného, 1 g (7 mmol) chlormethylpivalanu a 25 ml dimethylacetamidu se míchá 74 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 250 ml ethylacetátu a potom se promyje postupně 3X 25 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2X 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 3X 25 ml vody. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a odpařením se získají 3 g oleje, který se rozpustí v 30 ml acetonu a přesráží 200 ml petroletheru.
Vytvořená krystalická látka se odfiltruje a promyje petrolelherem.
Výtěžek 66 %, t. t. 137 °C (rozklad).
Magnetické resonanční spektrum: (de-dimethylsulfoxid, 60 Mc, δ v ppm, TMS jako srovnávací látka):
1,02—1,62 (18H),
3.34 (s, 1H),
4,02 (multiplet, 2H),
4.37 (s, 1H),
5,01 d, 2H,
5,35—5,92 (multiplet, 5H),
6,70 (d),
7.20 (d) a
7.35 (s) společně 9H,
8.37 (široký d, 1H),
9.20 (d, 1H), ,
9,45 (s, 1H).
Infračervené spektrum (KBr, hodnoty v cm-1):
+3350, 1795, 1760, 1670, 1520, 1460, · 1220, 1120, 1040 a 990.
P ř í k 1 a d 1 8
Příprava pivaloyloxymethyl Dt6t
- ( — ) {«- [ 37ethoxy (hydroxy) fosAny!-ur eldo ] -p-hydr oxy-benzylkarboxamidojpenicilananu sodného
Směs 1 g (1,86 mmol) D-6-( — )-^^[3-ethoxy (hydroxy) fosf inyl/turtiCo] tpthydroxybent zylkarboxamidojpenicilananu sodného, 1 g (7 mmol) pivaloyloxymethyychloriCu a 15 ml tyN-dimethylacetamidu se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 75 ml ethylacetátu a extrahuje se 2X 40 ml ledové vody při pH=7,5 (pH=7,5 udržované pomocí hyCrogenuhličitanu sodného). Spojená vodná vrstva se extrahuje rychle 2X 75 ml ledově studeného -ethylacetátu při pH = 2,5, načež se extrakt . koncentruje odpařením ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě pomocí hydrogenuliličilanu sodného (pH=' = 7,0). Získaný roztok se lyofilizuje a získá se 680 mg ' (=56 %) výše uvedené sloučeniny, mající asi 70% čistotu.
Struktura byla potvrzena následujícími spektrálními údaji.
Magnetické resonanční spektrum (dimethylsufOoxid-6//DCOOD, 60 MHz, δ v ppm, TMS jako srovnávací látka):
1,15 (I),
1,18 (c),
1,41 (s) a
1,59 (s) společně 18H, asi 3,8 (mu^kt, 2H),
3,92 (s, 1H), .
5,3—6,1 (multiplet, 5H),
6,75 (d, 2H),
7,25 (d, 2H).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm-1): 3350, 2250, 1760, 1660, 1620, asi 1350 (ši roký), 1240, 1000, 850 a 720.
P ř í k 1 a d 1 9
Příprava pivaloylthlomethyl D-e- (—) -ar- [ 3-/ethoxy (hydroxy) fosf iny 1]-ureido' ] -p-hydr oxybenzy lkar^boxamidojpemcilananu sodného
О 3
II
CH-C -NH — CH—CH O.
i
NH
Č-0 * Z o=p^ 1S xONa i'' · Г™э
C--N—CH c° 0
O-CH^S-Č-C (HH3)3
Stejným· způsobem jak popsáno v · příkladu 18 se připraví žádaná sloučenina z 1 g D-6- (— ] (a- [ 3-/ethoxy (hydr oxy) f osfinyl/ureido ] -p-hydr oxybenzylkarboxamidojpenicilananu sodného, 1 g pivoaolyl thiomethylchloridu a 15 ml N,N-dimethylacetamidu.
Struktura výše uvedené sloučeniny byla potvrzena následujícími spektrálními údaji.
Magnetické resonanční spektrum (dimethylsuiooxdd-de/DCOOD, · 60 MHZ, δ v ppm, TMS jako srovnávací látka):
1,17 (s),
1,4 (s),
1,55 (s) a
1,0-1,5 (multiplet) společně 18H,
3,20 (multiplet 2H),
4,37 (s, 1H),
5,3-6,1 (multiplet, 5H),
6,75 (d, 2H),
7,25 (d, 2Ή).
Infračervené spektrum (KBr, v cm“1):
3350, 2950, 1790, 1660, 1620, 1530, 1390 (široký), 1050, 975, 840, 720.
Příklad 20
Stejným způsobem jako v předešlých příkladech 1 až 19 se připraví sloučeniny, kde Zi á Z2 mají následující význam:
Zi Z2
fenoxy benzyloxy
methyl benzyloxy
terc.butyl benzyloxy
isopropyl benzyloxy
isopropoxy benzyloxy
fenoxy hydroxy
methyl hydroxy
terc.butyl hydroxy
isopropyl hydroxy
isopropoxy hydroxy
Poklad 21
Obvyklým způsobem se připraví kapsle, které obsahují jako účinnou složku derivát pdn/cilinu připravený podle některé z příkladu 1 až 19.
Složení kapsle je následující:
účinná sloučenina stearan hořečnatý laktosa
5—25 mg dostatečné množství pro kapsli
500 mg a 250 mg
2—15 mg dostatečné množství pro kapsli kapsle se mohou použít pro orální podání.
Příklad 2 2 ·
Obvyklým způsobem se · připraví tablety obsahující Jako účinnou složku penicilín připravený podle některého z příkladu. 1 až 19.
Složení tablety je následující:
Účinná sloučenina 500—750 mg polyvinylpyrrolidon 15— 25 mg · kukuřičný škrob .100—200 mg stearan hořečnatý 5— 10 mg laktosa dostatečné množství pro tabletu (asi 100—200 mg) tablety se mohou použít pro orální podání.
Příklad 23
Z derivátu připraveného· podle některého z příkladu 1 až 19 se připraví obvyklým způsobem suchý prášek pro injekční směs.
g a 5 g ss^ť^i^i]^:ní sodné soll účinné sloučeniny smíchané s pomocnou obvyklou látkou se zavede asepticky do lékovky vhodné pro injekční směs, pod dusíkovou atmosférou. Lékovka se uzavře pomocí pryžové zátky, která se upevní hliníkovým kroužkem, aby se eliminovala výměna plynů nebo penetrace mikroorganismů.
účinná sloučenina 10—15 g karboxymethylcelulóza
Obvyklé pomocné látky mohou představovat glukózu (obvykle v množství vhodném pro získání konečného isotonického roztoku), pufry, stabilizátory (například Naz EDTA), konzervační prostředky, smáčedla a odpěňovadla.
Před použitím se prášek rozpustí ve vhodném množství sterilní a apyrogenní vody.
Příklad 24
Z derivátů penicilinu, připraveným podle některého z příkladů 1 až 19 se připraví sirup smícháním následujících složek:
sodná sůl 100—500 mg
sacharinan sodný 0,10-1 g
methyl-p-hydroxy-
benzoát 0,1 g
aroma 100—500 mg
barvivo 25—10 mg
sacharosa 50 g
voda přidaná do objemu 100 ml
Sirupy se mohou použít pro orální podání,

Claims (2)

1. Způsob přípravy derivátů kyseliny D-6-|[-a-substituovaná ureidoskupinaj-p-hydro benzylkarboxamidojpenicilanové obecného vzorce I
Z-A θ но-/ K-ch-č-i-ih-ch-ch с (°¾¾ NH .C-fj—CH y 0 COOE kde
E znamená atom vodíku, kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl nebo zbytek tvořící farmaceuticky vhodný ester vzorce II ~CHz— O—CO—R nebo ~CHz—S—CO—R (II), kde
R představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, libovolně substituovaný alkoxy- nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a
Y znamená skupinu obecného vzorce III ai
Zž /
—C—NH—P (IIIj,
II II \ o O Zi kde
Zi a Zz jsou stejné nebo rozdílné a představují alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinu a skupinu OM, kde M představuje kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl, a hydrátů solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecnéhoi vzorce IV
Q-0
CH-C-NH-CH-CH | ΰ 1 1 q-NH - _C — NO^
I C fCj
I
--CH
I /
COOE (IV) zyl, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (s výhodou trialkylsilylovou skupinu, například trimethylsilylovou skupinu) a E‘ znamená skupinu chránicí karboxylový zbytek, která kde
Q znamená atom vodíku nebo atom křemíku nebo fosforu, nesoucí substituenty jako alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, ben203096 se může snadno odstranit po reakci hydrolýzou nebo substituční reakcí za použití bazického nebo nukleofilního činidla, a která nezasahuje do reakce se sloučeninou obecného vzorce V
Zi‘
O· = C=N—P V), ll\ <
O Zz‘ kde Z‘i a Z‘2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituovanou halogenem, fenoxy-, benzylovou nebo benzyloxyskupinu, libovolně substituované · alkylovou skupinou s 1 až · 4 atomy uhlíku, nitro- nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí —30 až +30°C, případně se provede konverze fenoxy-, benzylové nebo benzyloxyskupiny hydrogenací nebo substituční reakcí za použití bazického nebo nukleofilního· činidla, substituent · E‘ se převede na substituent E a potom se případně převede získaná sloučenina na farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester ve výše uvedeném významu.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V provádí při teplotě v rozmezí —5 až +5°C a za bezvodých podmínek.
CS757049A 1974-10-21 1975-10-20 Process for preparing derivatives of d-6/alpha-/substitude ureidogroup/-p-hydroxybenzylcarboamido/penicilanic acid CS203096B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS791855A CS203097B2 (cs) 1974-10-21 1979-03-21 Způsob přípravy derivátů kyseliny D-6 {«-[substituovaná ureidoskupina ] -p-hydroybenzylkarboxamido[ penicilanové

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB45480/74A GB1523278A (en) 1974-10-21 1974-10-21 Penicillanic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203096B2 true CS203096B2 (en) 1981-02-27

Family

ID=10437377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS757049A CS203096B2 (en) 1974-10-21 1975-10-20 Process for preparing derivatives of d-6/alpha-/substitude ureidogroup/-p-hydroxybenzylcarboamido/penicilanic acid

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4067986A (cs)
JP (2) JPS5165793A (cs)
AT (1) AT349631B (cs)
BE (1) BE834679A (cs)
CS (1) CS203096B2 (cs)
DE (1) DE2546910C3 (cs)
DK (1) DK471375A (cs)
ES (2) ES441922A1 (cs)
FI (1) FI59803C (cs)
FR (1) FR2288526A1 (cs)
GB (1) GB1523278A (cs)
HU (1) HU170700B (cs)
IE (1) IE42612B1 (cs)
IT (1) IT1047205B (cs)
LU (1) LU73606A1 (cs)
NL (1) NL164039C (cs)
NO (1) NO753519L (cs)
PL (2) PL108190B1 (cs)
SE (2) SE7511732L (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283587A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Gist Brocades Nv Heterocyclic compound of novel substance
US4177189A (en) * 1977-06-01 1979-12-04 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of hydroxyphosphinylureidobenzylpenicillins

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1184665A (en) * 1966-12-28 1970-03-18 Astra Ab Penicillins
GB1241844A (en) * 1968-08-23 1971-08-04 Beecham Group Ltd Penicillins
US3939149A (en) * 1970-05-25 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
GB1430074A (en) * 1972-07-13 1976-03-31 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1464551A (en) * 1973-02-08 1977-02-16 Gist Brocades Nv Alpha-substituted amino-phenylacetamido penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives methods for their preparation and their use
US3935189A (en) * 1973-05-04 1976-01-27 Beecham Group Limited Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
ES444212A1 (es) 1977-05-01
HU170700B (cs) 1977-08-28
AT349631B (de) 1979-04-10
PL108190B1 (pl) 1980-03-31
FR2288526A1 (fr) 1976-05-21
SE7511732L (sv) 1976-04-22
LU73606A1 (cs) 1977-05-24
ATA794975A (de) 1978-09-15
DE2546910A1 (de) 1976-04-22
IE42612B1 (en) 1980-09-10
SE7809050L (sv) 1978-08-28
IE42612L (en) 1976-04-21
JPS5165793A (cs) 1976-06-07
NO753519L (cs) 1976-04-22
JPS5387393A (en) 1978-08-01
BE834679A (fr) 1976-04-20
DE2546910B2 (de) 1978-02-23
DE2546910C3 (de) 1978-09-28
GB1523278A (en) 1978-08-31
FI59803B (fi) 1981-06-30
DK471375A (da) 1976-04-22
FI752924A (cs) 1976-04-22
PL103373B1 (pl) 1979-06-30
NL164039B (nl) 1980-06-16
NL164039C (nl) 1980-11-17
FI59803C (fi) 1981-10-12
ES441922A1 (es) 1977-03-16
NL7512264A (nl) 1976-04-23
IT1047205B (it) 1980-09-10
US4067986A (en) 1978-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59103C (fi) Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar
EP0072014B1 (en) Combination of 2-substituted penems with dipeptidase inhibitors
US4182758A (en) Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and use thereof as an antibiotic
SU828968A3 (ru) Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы
US4206156A (en) Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acids
EP0161546A1 (en) Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
DE19532235A1 (de) An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
CS203096B2 (en) Process for preparing derivatives of d-6/alpha-/substitude ureidogroup/-p-hydroxybenzylcarboamido/penicilanic acid
US4303664A (en) Novel penicillin derivatives containing a coumarin nucleus and medicines containing the same
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
JPS63162694A (ja) ペネム誘導体、その製造法およびその用途
CS202056B2 (en) Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof
EP0125208A1 (de) Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
US3945994A (en) Novel acid compounds
US4349551A (en) Penicillin derivatives and compositions containing them
NO762372L (cs)
CS203097B2 (cs) Způsob přípravy derivátů kyseliny D-6 {«-[substituovaná ureidoskupina ] -p-hydroybenzylkarboxamido[ penicilanové
FI67703C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla (4-hydroxi-5-pyrimidinyl)-ureidobensylpenicilliner
KR20000076288A (ko) 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체
US3445484A (en) Organic phosphorus compounds
US3720666A (en) 6-(substituted-4-oxouretidino-1-yl)penicillanic acids
JPS643865B2 (cs)
IE43398B1 (en) Antibacterial 3-phosphono penams
NO814096L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibaktierielle cefalosporiner
KR840002144B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법