CS203097B2

CS203097B2 - Způsob přípravy derivátů kyseliny D-6 {«-[substituovaná ureidoskupina ] -p-hydroybenzylkarboxamido[ penicilanové

Info

Publication number: CS203097B2
Application number: CS791855A
Authority: CS
Inventors: Cornelis A Bruynes; Der Drift Johannes K Van
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1974-10-21
Filing date: 1979-03-21
Publication date: 1981-02-27

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů kyseliny D-6-{a-[ substituovaná ureidoskupina] -p-hydroxybenzylkarboxamidoípenicilanové.

Během posledních dvou desetiletí byly vyvinuty a prodávány ve velkém měřítku některé polosyntetické peniciliny, například ampicilin, amoxycilin, sulbenicilin, karbenicilin, dicloxacilin a nafcilin. Ačkoliv bylo zjištěno, že tyto polosyntetické peniciliny jsou účinné při léčení velkého počtu infekčních onemocnění způsobených různými mikroorganismy, stále zůstává potřeba dalších antibiotik působících účinně proti některým specifickým mikroorganismům, jako Pseudomonas a Próteus sp. Předmětem vynálezu je zajistit nové deriváty amoxycilinu, 6-[«-amino-(p-hydroxybenzylkarboxamido] penicilanové kyeeliny, mající zajímavý účinek proti mikroorganismům, například Pseudomonas a/nebo Próteus sp., kromě již známého účinku amoxycilinu.

Způsob přípravy derivátů kyseliny D-6-{a- (substituovaná ureidoskupina) -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilanové obecného vzorce I

HO77 o

CH~C

NH i

Y

-nh-ch-ch' i I

N

-CH

I

COOE (U kde

E znamená atom vodíku, kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl nebo zbytek tvořící farmaceuticky vhodný ester obecného vzorce II

-CHz—O—CO—R nebo ~CH₂—S—CO—R (Π), kde

R představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, libovolně substituovaný alkoxy- nebo alkylthiosku203097 pinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a

Y znamená skupinu obecného vzorce III

Z2 —C—NH—P (III),

O O Zl kde

Zi a Z2 jsou stejné nebo rozdílné a představují alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinu a skupinu OM, kde M představuje kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl, a hydrátů solí, se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

i z

Y (IV) kde

Q znamená atom vodíku nebo atom křemíku nebo fosforu, nesoucí substituenty jako alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (s výhodou trialkylsilylovou skupinu, například trimethylsilylovou skupinu) a Y‘ má stejný význam jako Y nebo znamená skupinu, která se může po reakci snadno přeměnit na skupinu uvědenou v definici Y (která může být za reakčních podmínek napadena nebo ovlivněna), s kyselinou 6-aminopenicilánovou nebo jejím derivátem obecného vzorce V hLN-CH² I o—c—

C₍H

-Ni^rH

-CH

I / COOE (V) kde

E‘ znamená zbytek tvořící sůl, ochrannou skupinu, která se může po reakci snadno odstranit a nezasahuje do reakce, nebo farmaceutický vhodný esterový zbytek zlepšující absorpci, za přítomnosti karbodiimidu (například dicyklohexylkarbodiimidu, l-ethyl-3- (3-dimethyl-aminopropyl j karbodiimidu případně smíchaného s 1-hydroxybenzotriazolem a 1-cyklohexyl-3-(2- (N-methylmorf olino) ethy ljkarbodiimidu) jako kondenzačního prostředku, a potom se ze získané sloučeniny odstraní ochranná skupina a takto získaná kyselina se případně převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester.

Kationty tvořící sůl v definici symbolu E a M jsou takové, které tvoří netoxické, farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I, jako sodné, draselné, amonné nebo vápenaté soli nebo soli aminu, např. tri(nižšího) alkylaminu, prokainu nebo benzylaminu. Hydráty solí sloučenin obecného, vzorce I jsou zahrnuty do vynálezu.

Příklady skupin vzorce III jsou di (nižší) alkoxyf osf inylaminokarbonyl, difenoxyfosfinylaminokarbonyl, difenylfosfinylaminokarbonyl, di (nižší) alkylfosfinylaminokarbonyl, hydroxybenzylfosfinyl-aminokarbonyl, hydr oxy (nižší) alkoxy-f osf inyl-aminokarbonyl, hydroxyfenylfosfinylaminokarbonyl, hy droxy (nižší j alkylf osf iny laminokarbonyl, nižší ] alkoxy-benzyloxy-f osf inylaminokarboňyl, fenyl-benzyl-oxyfosfinylaminokarbonyl, nižší alkylbenzyloxyfosfinylaminokarbonýů dibenzyloxy-fosfinylaminokarbonyl, díhydíroxy-fosfinylaminokarbonyl, aminokarbonyl, ' ·( nižší j-alkoxy-benzylf osf inylaminokarbonyf a (nižší j alkoxyf eny lf osf inylaminokarbonyl.

Příkladem snadno odstranitelného ochranného zbytku vyjádřeného symbolem E‘ ve vzorci V je libovolně substituovaný benzyl (například p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl), benzhydryl, fenacyl (například p-halogenem substituovaný fenacyl), 2,2,2-trichlorethyl, trityl, t-butyl, isobutyl, isóbornyl, nebo atom křemíku nebo fosforu, nesoucí substituenty jalko nižší alkyl, halogen-isubstituovaný nižší alkyl, aryl, aralkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen-substituovanou alkoxyskupinu, nižší alkylthioskuplnu, aralkoxyskupinu, di (nižší jalkylamlnoskupinu, nižší alkoxyalkyl a alkylendioxyskupinu a atomy halogenu.

Požadovaná výchozí kyselina D-( — j-2-amino-2-(p-hydroxyfenylj octová pro přípravu výchozí kyseliny vzorce IV nebo její aktivované deriváty, je například známa z německého vyloženého spisu č. 2355785.

Sloučeniny vzorce IV jsou nové sloučeniny a jako takové spadají do rozsahu vynálezu. Mohou se připravit reakci sloučeniny obecného vzorce VI

Q-O---ey-^CH~C—OE' (VII kde

Q a E‘ mají význam uvedený výše se sloučeninou obecného vzorce VII

Zi‘ /

O=C=N—P !l\

O Z2‘ [VII], kde

ZT a Zz‘ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituovanou halogenem, fenoxy-, benzylovou nebo benzyloxyskupinu, libovolně substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro- nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí —30 až +30°C, s výhodou —5 až +5 °C, a s výhodou za bezvodých podmínek a potom případně odstraněním ochranné skupiny E‘ a jakékoli další ochranné skupiny. S výhodou se může získaná kyselina vzorce IV přeměnit přímo in sítu na sloučeninu vzorce I přidáním vhodné reakční složky do získaného reakčního roztoku, jak uvedeno výše.

Výchozí sloučeniny vzorce Vlil se mohou připravit podle známých metod, jak například popisuje G. I. Darkatsch, Angew. Chem. 81, č. 11, 407—436 (1969), L. I. Samarai et al., Zh. Obahch. Khim. 39, 1'51.1 (1969 j, G. 1. Deikatsch et al., Zh. Obshch. Khim, 38, č. 8, str. 1784—1788 (1968), E. S. Gubnitskaya et al., Zh. Obshch. Khim. 49, 1205—1210 (1970), L. I. Samarai et al., Zh. Obshch, Khim 39, č. 8, 1712—1715 (1969), A. V. Narbut et al., Zh. Obshch. Khim, 38, č. 6, str. 1321-1324 (1968) a G. Tomaschewski et al., Arch. Pharm. 301, str. 520, (1988).

Typickou sloučeninou podle vynálezu je

D-6-{of- [ 3- (benzy loxy/etyl/f osf inyl j ureido]-p-hydroxybenzylkar boxamidojpenicilánová kyselina, [ 3- [tazyloxy-/ethoxy/fosf inyl] ureido ] -p-hy dr oxybenzylkar boxamido}penicilánová kyselina,

D-6-(a- [ 3- (hydroxy/ethyl/f osf inyl) ureido ]-p-hydroxybenzylkar boxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-(a- [ 3- (hydroxy/benzyloxy/f osfinyl) ureido ] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-ία- [ 3- (hydroxy/ethoxy/f osf inyl j ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-(a-[ 3- (dibenzyloxyf osf inyl )ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamido}penicilánová kyselina,

D-6-{«-[ 3- (benzyloxy-/methoxy/f osfinyl j ureido ] -p-hydroxybenzylkar boxamido}D-6-{a- [ 3- (hydr oxy/methoxy/f osfinyl) ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamido)psnicilánová kyselina a

D-6-(a- [ 3- (dihydroxyf osfinyl )ureido]-p-hydroxybenzylkar boxamido}penicilánová kyselina,

D-6-(a-[ 3- (benzyloxy/methyl/f osfinyl ]ureido]-p-hydroxybenzylkar boxamido]penicilánová kyselina,

D-6-[tf-[3-(benzy loxy/i-propyl/f osfinyl ]ureido j-p-hydroxybenzylkarboxamido}penicilánová kyselina,

D-6-(a- [ 3- (benzyloxy/terc.butyl/f osf inyl) ureido]-p-hydroxybenzylkar boxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-}a- [ 3- (benzyloxy/terc.butoxy/f osf inyl) ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamido]penicilánová kyselina,

D-6-(a- [ 3- (hydr oxy/methyl/f osf Inyl) ureido]-p-hydroxybenzylkarboxamido}peniciíánová kyselina,

D-6-(a- [ 3- (hydroxy/íso-propyl/f osfinyl ] ureido)-p-hydr oxybenzylkar boxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-(a- [ 3- (hy droxy/terc.butoxy/f osf inyl) ureido]-p-hydroxybenzylkar boxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-(a-[3-(hydroxy/terc.butyl/f osfinyl ]ureido]-p-hydroxybenzylkar boxamido}penicilánová kyselina,

D-6-(of- [ 3- (benzyloxy/fenoxy/f osfinyl ] ureido- i -p-hydr oxybenzylkar boxamidojpenicílánová kyselina,

D-6-ja-[3-(benzyloxy/isopropoxy/fosfinyl) ureido ] -p-hydr o xybenzylkarboxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-{«- [ 3- (hydroxy/f enoxy/f osf inyl) ureido]-p-hydroxy benzylkarboxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-{a- [ 3- (dif enoxy/f osf inyl) ureido j-p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-(a- [ 3- (diethoxyf osfinyl) ureido ] -p-hy dr oxybenzylkarhoxamidojpenicilánová kyselina,

D-6-ja- [ 3- (hydroxy/iso-propoxy/fosfinyl) ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamidojpenicilánová kyselina, a jejich sodné, draselné a omonné soli (jedno-, dvoj- a trojmocné soli) a farmaceuticky vhodné estery, jejichž esterová skupina odpovídá vzorci III; výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde Zi nebo/a Z2 představuje hydroxylovou skupinu nebo skupinu —OM. Zejména sloučeniny, ve kterých Zi představuje hydroxylovou skupinu nebo skupinu —OM a Z2 představuje methoxy nebo ethoxyskupinu, projevující zajímavý antimikrobiální účinek. Jako obyčejně projevuje D- modifikace těchto sloučenin nejzajímavější antimikrobiální účinky.

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou použijí pro therapeutické účely ve formě netoxické soli, jako sodné, draselné, amonné nebo vápenaté soli. Mohou se použít i jiné soli, včetně netoxických vhodně krystalických solí s organickými zásadami, jako aminy, například trialkylaminy, prokainem a dibenzylaminem.

Při léčení bakteriálních infekcí se mohou podávat antibakteriální sloučeniny podle vynálezu lokálně, orálně a parenterálně, podle běžných způsobů podávání antibiotik. Podávají se v jednotlivých dávkách obsahujících účinné množství účinné látky v kombinaci s vhodným fyziologicky nezávadným nosičem.

Jednotlivé dávky mohou být ve formě kapalných přípravků, jako roztoků, suspensi, dispersí nebo emulsí nebo v pevné formě, jako prášky, tablety a kapsle.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s vhodným fyziologicky nezávadným nosičem. Tyto farmaceutické přípravky mohou také zahrnovat jednu nebo více therapeutických přísad kromě sloučeniny podle vynálezu. Termín „účinné množství“ použitý ve spojení s popsanými sloučeninami znamená množství, které je dostatečné ke zničení nebo inhibici růstu citlivých mikroorganismů při obvyklém podávání, jinými slovy množství, které je dostatečné k regulaci růstu bakterií. Účinné množství se může snadno stanovit standardním způsobem používaným pro určení relativního účinku antibakteriálních látek když se použijí proti citlivým or0 ganismům při různém možném způsobu podávání.

Vhodné nosiče mohou být jakékoliv běžné fyziologicky nezávadné látky, které mohou sloužit k usnadnění podávání therapeuticky účinné sloučeniny. Nosiče mohou mít pomocnou funkci, jako ředidlo, korigens vůně a chuti, pojidlo, látka zpožďující účinek nebo stabilizátor. Příklady nosičů zahrnují vodu, která může obsahovat želatinu, arabskou gumu, alginát, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo natriumkarboxymethylcelulózu, vodný ethanol, sirup, isotonický roztok solí, isotonickou glukózu, škrob, laktózu nebo jakoukoliv další takovou látku běžně používanou ve farmaceutickém průmyslu humánního a veterinárního použití.

Je dále popsán způsob inhibice růstu bakterií aplikací účinného množství popsaných antibakteriálních sloučenin hostiteli bakterií. Například se může tento způsob použít k léčení bakteriálních infekci a u živočichů podáním účinného množství antibakteriální sloučeniny podle vynálezu hostiteli.

Nové deriváty kyseliny penicilánové vzorce I se mohou také použít jako urychlovače růstu u přežvýkavců.

jsou také použitelné u aplikací in vitro, jako roztoky pro desinfekční účely při koncentraci 0,1 až 1 hmot. %, rozpuštěné nebo suspendované ve vhodném inertním nosiči pro použití praním nebo postřikem.

U některých typických sloučenin podle vynálezu byla zkoušena antibiotická účinnost in vitro pomocí sériových zkoušek ředění prováděných na agaru následujícím způsobem:

Připraví se zásobní roztok antibiotika 2,000 |«g ve sterilním vhodném vehikulu. Provede se dvojnásobné zředění sterilním 1/20 mol fosfátovým pufrem pil 6,5 (KH2PO4— —NaOH). 1 ml každého zředěného roztoku se dá do 19 ml agaru z nálevu moku a srdce ve sterilní Petriho misce. Ztuhlý povrch se naočkuje zkoušenými organismy a inkubuje se 24 hodiny při 37 °C. Minimální inhibující koncentrace (MIC), tj. nejmenší koncentrace antibiotika, která úplně inhibuje růst zkoušeného organismu, je vyjádřena v mg/ml.

V některých případech byly MIC-hodnoty stanoveny podle mikro-ředicí zkoušky provedené následujícím způsobem:

kapky zásobního roztoku zkoušeného antibiotika ve známé koncentraci se nanesou pomocí sterilní Pasteurovy pipety do prvního otvoru zkušební plotny s 9 otvory. Po trojnásobném propláchnutí pipety fyziologickým roztokem chloridu sodného se umístí do všech otvorů s výjimkou otvoru 8 dvě kapky základního roztoku zkoušeného organismu v živném prostředí. V prvním otvoru se roztok zkoušené sloučeniny zředí na polovinu; potom po míchání kapaliny v prvním otvoru a přidání 2 kapek této směsi do druhého otvoru a tak dále až do otvoru 8, se získají zředění roztoku zkoušené sloučeniny geometrickou řadou. Otvor 9 neobsahuje žádné antibiotikum a slouží pro kontrolu růstu zkoušeného organismu ve slepém pokusu. Zkušební plotna se inkubuje 18 hodin při teplotě 30 °C nebo 37 °C.

Zkouška antibakteriální účinnosti, jejíž výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách, se provádí se skupinami 6 samiček myší Sviss SPF hmotnosti 20 g.

Po intraperitoneální a orální aplikaci zkoušené sloučeniny v dávce 100 mg/kg ve fyziologickém solném roztoku se odeberou vzorky krve a moči.

Obsah podané antimikrobiální sloučeniny v těchto vzorcích se stanoví kvalitativně podle zkušebního postupu Vincenta, měřením průměru inhibiičních zón kolem papírového kotouče o průměru 7 mm, který se impregnuje vzorkem a umístí na živné agarové půdě v Petriho misce, kde se žádaný mikroorganismus kultivuje. Indikují se průměrné hodnoty dvou nebo tří nezávislých zkoušek.

Ke kvantitativnímu stanovení obsahu zkoušené sloučeniny ve vzorcích krve se změří průměry inhibičních zón kolem papírových kotoučů impregnovaných vzorkem a vzorky sériových standardních roztoků sloučeniny zkoušené v séru a neznámý obsah se stanoví standardním způsobem.

Ochranné zkoušky, jejichž výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách, se provádějí se skupinami 10 samiček myší Sviss SPF.

Myši každé skupiny se intraperitoneálně infikují zvoleným mikroorganismem. Roztok antimikrobiální sloučeniny se podá stanoveným způsobem a 5krát denně. Léčení trvalo· 1 den a zkoušená zvířata byla pozorována 7 dní. EDso-hodnoty a poměr účinku vzhledem k udaným srovnávacím sloučeninám byly stanoveny podle průkazné analýzy.

o’ β

tó 1W β '3 >o 'cd '*3 'Cd p

O

ΙΌ

ΙΌ ^ο

Ο >

P >CD

I n o tn ’Φ

ΙΌ

Μ co σ> TfT ο*

CH-C-N-

>CZ) řri a
Cí		&
ctí
>w β o
tó
N		>cj
'cd β	> o ρ	β O p—1
tí cd P ρβ CJ O	C/3	W

CD υ

B ~ř.

β	P
β	β
β	β
p“H	tó
>,	pri rH
ri rH O™ β ⁰⁰	β ° β
K < co <
	ΙΌ
	cm ΙΌ rH rH

&&

ra ^m4—* co <

_IO

Ή rH O CD rH >u β

ft O < ra ω

β

Ρ cd tó ra ic

S β KĚS “ ^N

CD 4_j rH q rH q β · , p P tóCO tó p_| < CM

L! o ri

S tó

ΙΌ

CD

NCDNSNOlsSinD CO CM rH cm rH CM rH .rH O O ri I · rij ♦ ri i .

ρ p p β O U O tó O tó tó £ s

Μ <C bo

CD

P

ΙΌ

1Ό CM σ' θ'

CO CM t> CO CD

CM rH CO τ-i CM rH tó * tó · P (-1 .β O .β o

CD

C •rH >CJ a

'>>

tó o

β

CD tó cd

Pl

CD β

+j

O a

CD β

O

CD fi • rH >CJ 'β a

• p—I

P

CD

4-* tó cd β

• R-1

4—· β

<

>£ o >O κι

Ό >ω ο ο ^ΛΒ ιη ,—. >,οί<! β ™ Μ <

MD *—1 \ι—Η —, β s •^ >cj cd >ο β ρ ° £ ^Λβ £ ω ^R ββ >£ ο

CO β

w β

ίΛ β

σ

Β •rH

•rH β

•rH Pm CD

O

o

CJ

43

β

bO

O o o o

o o o o

rH o |o

ΙΌ ΙΌ

β •ρ—1 β ο

ο

β

<_} 00 <

& >, -Μ

Ph rH s

Ph a

P P CD Ph

>. β

i“T β

CM < β

CO <

Ρ CD

CM £

ω (Λ

Β

Β ο

CM

ίΛ β CD

O o

00 β CD

CO β CD

(Λ β Φ

rH

tó

• tó

β

33

S

+-»

CM

P

CO

P

CO

P

CM

β

p

β

5 β

β

Ο

ρβ

Φ

CD

rH

O

rH

O

o

σ

O

00

4->

β

p

β Ρ

β

<Λ

Ο

ι—1

C

ra

tó

P

Ph

£

Ph

ρ

w

β

co

β co

β

ω

CJ

Μ

η

co

tó

<c

tó

β

tó

<

Andibakteriální účinek Apl. ABA MIC poměr účinku v moči (myši). slouč. χ/ml infekce srov. podání MIC

Intnibiční zóny moči 100 mg/kg i. p. slouč. i. p. s. o. orál. χ/ml

CD

CO

CD

4D

Pd

CO >CJ o

s >>

.s řfi co

I—d

X a

CO o

oo fi Pd ω co . oo TO £ fi Ξ

CD ft CM ft <

CO d-> rH O t-t CM o CO ÍO ts Ls O O N h tH ÍO <Φ ft ft ft fi O fi a

'CO o

·§'£ % ° 03 ft N

ID cm

OO θ'

CM

TO

O

X ³⁼¹τφ >

Ή ft >CZ3 >0)

Pd fi 00 r!	r—1 s	>05 , fi
> S		'B
O	Dl	Pd
>> rH	Pd	O
.Ξ fi	'0) CD	'T
70 fil		TO*
c0 >	>	o
>cd C; prd	c0	pfi

C X ω 4tí > X 2 *6 β ctí 4tí +-J co 3

TO ¹c0

X c0 s

>

'CO to • \φ

Dl c0 TO ί o ¹ ft

CD

CO T-Γ bCM CM

TO TO o o

ÍO ÍO t-Γ θ'

CO fi s

w co '>

Dl

Φ >co

Dl

O fi

N ft

CO

ft pď o

<

ft <

Ίι

B

B >

>co

		oó fi				B	r~í Φ CO		> Pd	cd fi
*3 c0		Pd ω cd				fi i—)	CD O	oo fi	fi >	Ό N >i—1
00 P-t O		ω cd Dl		co CD 4—»	rH	> 5h fi	O ft <	00 s	cO fi	fi >o • i-d r>
fi		O		fi		>		o	fi	pU
Pd		£		r-d	CO	cO fi fi	fi	o	cd	Ξ
<n Di CD +-*	rH	Pd o T0 fi	co ÍO o	co fi o	σ) O ζ_)	fi Ó	t—1 cd fi	x .2
0 Pd	vp CM	CD co	rl	M CO	ft	S	W fi	'CO		3 CO **. tí
ft	CM	ft	<	ω	<	£	(Z)	fi	fi :	S w

'CD fi

Έ3 +->

c0 >

O £*>

Dl

Ό

N

Pd

O cs o

ft fi £

.s

Ο tí §<

β 'Ιβ

Ο >Q « '3 3

Ρι'3

S*' e ο . 5 η ο ο & W5 in co »o o — co τ—I θ'

CO oí

«ί

Ο \

«7

I, ď¹

II ο

Cd

Jd «Λ

Ο

Jd

Ν '10 β

β cd

Ρ,

Λ υ

Ο . ^>ϋ> tí

S ο ¢-1 ι—I

W W ¢-1 tí

Ctí ¢-4 tí

Ctí £3

Ctí ¢-4

Φ

Λ

Φ <

PO c

bO £1 . 60 ?2 0 ft°g <d Ίλ rH

Jd §

>Ο ω

• ι—I +-» tí ω CL ctí ί-ι Φ £5

Jd

Φ tí • rH >Φ 'tí >φ o §·* »in *—» tí /—' >>03 —* rf '« >w o

N

Φ £3

Ο

CD

H CM > O \-h Ό - β β >ω cd >O 'β Pj o £ -Q β X3 CD ^R d Ό > £ o

Próteus mirabil. i. p. 26 0,5 Próteus

H 3 or. 13 mirab.

Próteus mirabil. i. p. 31 0,12 Próteus

L 93 or. 16 mirab.

>>

£3

CL)£ ¹•CO >» r-i řtí ^Octí »| < 3$ < v$ < ω SS &ώκ rtí _aCM ctí

CO cd

1Ό r-i O O CO 03 rH O CO

β.™ °

£ ° o

IM

CM <

OlCOrHOx^POt^t^COrH 03 rH rH OJ rH 03 rH

Λ · ř-i .£ O w

tí

Φ o

o

Φ o

>>

£S

CL · 0 g

CL · CL · ¢-4 t-i .£ O '

CU · ¢-1

O .£ O .£ O .£ O

C/5 tí Φ Φ

So o o

V) tí Φ Φ

S _cj o in o o 03 £h CO .y CM >» >» JM £3 < £l < OJ JD CL - CL

Ctí tí O ítí • · tí +7» tí W O ctí

O r—4

- a

Λ 3

Pl §

>» 4-¹ tí λ

Ctí ¢-1 to tí s φ O -tí 03 O IM

W cd W cd M cd U O ž P.CZ) Cd CU <ť β

'β τ3 ο

Ά ο

C0

V >cd ο

β β 'β 2 >φ α

Ρ-ι >φ

S ο

Λ . >φ > 3 Ο ο ř-t r-Η 00 οο φ

ο

X á

β .

<

PQ <

'to *Ι§

-β >φ >α 'β

-ι ή £ 2 >£/§ tí Ν ω S τ3

3* w ιη ,—, >>οα<1 '2 '^ω II β ΰ ¹¹>2 <ϋ η _Ο —i ° ,a a β £3 φ ^G - -β >

ř-ι β

χ>'2 οβ a

Ν ιη <νΓ ν

0>

<Ν

Λ

Ι>

CM

Ο θ'

CO >ο

Ο β

• ρΗ

Ό ca ω

·+-<

+-» ω

ř-t ω 3 _τω ;

β β

S-1 ο

& β ο

a£ β

ί-ι ω

β . 00 Ό £ β ° φ CZ) < CM CM Ρ_ι <

m

C?

ιη

CN ω ιη τΗ co co co ι> ι?' cn co CO τΗ CM γΗ γΗ ιη ΤΡ β _ * Ο. _Γ β·.* β,* β_Γ*

Ο Ο Ο C-j ř-i •Ο Ο .ο ο .ο ο ,ο ο .ο ο β

ω β

φ υω

Ο Ο) f-1

F-i

Φ +-»

4-J φ

f-1

CC β

φ

4J ο

U β

β ί-ι ο

a β

f-4 φ

β (ΖΟ β

β

Ο β Ο CO

Η £ -β £

Ν ρ τΗ 3 2

C0 Ο Φ „ _ jl, <μ ω |Χ,μβ|Χ<<ίΧ<(Νΐ^<

β φ

¢0 β σ>

Í8 β

CZ3 <C

β	«Ο
ο
τ—1	F-1
β	'Φ β

>	>
'β Έ5	β β

»β	β
ίβ	Ξ
'β
f-<	><
	β

(Λ

Ο a

co •ι—1 β

β

Ο '>>

β φ

>β β

ο

Μ >» cd cn

CÚ

Ο x3 d β

Γβ ⁰³ω ao

Λ οο ο +8 ο Ο Η ^—' cd >

'β

Τ3 β

.a β

Τ3 -ο 2 ° ιη

Ο

II β ί >2 >ο ¹ 5 ^>ω 'CO S

5ΐ > ο >

>· Ό Λ Ο £ rl·'⁰

Ο £

II 5 S β ΰ Ό ο ο λ λ

CJ Η Η Ο β

β

Ό

Ν \ι—1 β

>Φ ό

β >> β β Ό > Ν Ο

Ο 5

Ω

a.a

CM

O ¹

úd 5> S • rH >o 'Z!
Ch >CD
a	r«H 'cd
o	Ch
a	O

>tn a

li-1

Cí 'cd

O . a o co

O) θ'

cd 44 >CO

O

N 'cd > s S S ° £j CO CO CJ

O

Φ o

ω ·

ΨΗ Qj a .

<!

ca <

M as >03 g

- So 5-° ° <3 CO rH o in o o in in rH o co CM o

o rH

A uo

CM

Λ

Ch cd cd ř-l

3: ω

4-J

O

Ch a

Ln t> oo i> t> t>- co co ή <n nn

O ._S

Q)

Čí <fh >o a

CJ • rH +-> 3 03 ft ca fc. 03 Λ

Ί-J

O

0) tí >CJ u

'cd >co ,ó s^s7S >O £

5 S > HH f-l

4-J úd cd £

<

Ό >CJ O O s£.

x >N ' tí co

O

CJ o

r~d a .

Ctí Ch 4-» =5 co cd co

CO 3 o

CJ , <->

S o S in 2 2 ° a n .2 m < a < ω

O, . CL . 43 Cd £ Cd % 4_> 2 HJ O W ω co ω ·

O co ctí W cd

Ch =3 σ>

o

4=1 a

4= cd

Ch

O CM £ W a-2 S SÍ

Ok

2 K S cd ftcn pí « a ¹

4-J I o

í-i a

Próteus mirabil. i. p. 32 1,5 Próteus

H 3 or. 7 mirab.

Próteus mirabil. i. p. 36 1,5 Próteus

L 93 or. 8 mirab.

AntLbakteriální účinek Apl. ABA MIC poměr účinku v meči (myši). slouč. y/ml infekce srov. podání MIC

InhLbiční zóny moči 100 mg/kg i. p. slouč. i. p. s. o. orál. χ/ml odefcrané ve 2,5 hod.

CD (Λ | CM o <=O *·*

CL, <

CO o

ti 'ta

Ό o

a o

cn >0) ti i—I 'cd »3 a

N c\f

CM rQ ř-H cd

CQ <

TF CM CO CM cf r-T co co

τ. I

CO CD CM TF >o

O a

tí cd

O rtí

CM tí cd ř-j

O

S w

tí ω

o t-i ft tF

CM

CM o

in oi tí

S-l

CD cd

T3 tí co

ÍD o

φ T-1 W ft <

co co co rHOOt>t>OOOOr-HrH CO rH rH IO TF ft ft f-4

O .tí ft tí ft

Í-,

CD do

4-»

4-1

CD íu ω

tí

CD tí cd t-l o

e w

tí

CD oo tí

ÍU ω

cd

CZ) cd tí o

S o co cd

CD •tí rH cd ω ^tío

UJ ’ ' LU r—« ·ι—' toJ

OooOtFCD^í^H íu S-ι CM w Cd tíj p^<ftCMft<(Z)<

£=« 44 bo > B

O >» rH .5 ti Ό 44 cd > 71 'ti 43 xj ti »3 ω 44 > 31 S '® tí I-I ti 44

4-4 ω tí tí s

.Ώ tí cd

P, o

of

CD >w tí o

o rtí

TF

CM

O ft .Β>φ$ s. ti a

'ca >

-7^ T3 >

'cd

TO

Ttí íO cd 'd

i. tí O co * II 3 g tí ft

Ό χ3 O O 43 43 !>. CM CO OT

CO CM O O a

ca \r—I >W '—‘ >·» Τ—I tí tí co o ti tí

Ť3 ó cd tj til ti ti! cn a · a · t t •4 O >4 O >

bo >

«) _ ti tí

Ό

N λ»—« tí >CD r* >

'cd

Ό rtí tí • p—t tí * a ti Ati a 'CD tí

CD tí cd Ό > N O

OS

a.S β&2 a •r—l >ο 'ti

U >φ a es

Ο Ui a ο ti *cd

Ό

O .

cm o νό >>

θ' ο \Ζ ο,

II

Ο ω

β >ΰ ο

·»—-Ι +->

CM ca ř-l ω

rti ω

ti cd 44 >ω ti ·Ή o 44 (M ^cd ° ° S tn ω 33 o O cm u

ti cd u

ti cd

Cl) ú

<D 1 q-ι ft <

m <

M . m ?a s pjg ω

ti •i“I >O 'ti ti · 3 u

Φ

4-J >u g ^R tn .—. <

a^N

Sš cu ?9 > < 'CD §8gs

O 5 33 S 33 ω ^w tí Ό ti < >

tíQ n O

R r\i R¹ co £ 33 g ,β £ “ gco §\~M gco o +□ q-¹ J +-> r Ί co < aa < co < ^Γτ1 u

ti • s w 5 o?³4D R

Φ φ 4_I rH

O ΓΗ R o &4 CMC

MW P4 o CO O O o tn cm tn co tn

CM

COOOCMtxCOOCni>*COCM rH rH CM rH CM rH

CM · U u O

CM · CM · u u

U O .Γ-í O < 33 < n · cu · « a β a ti -M ti

CM cd r—I oo •_CCM Φ £5 ti o ti (Λ O ^a u ^a .£ O .£ ·

CD

O

CO u

ti • r-H n

(zjctjwcacncdWuW β

°3 cd w ti

Próteus mirabil. i. p. Próteus mirab. Karb. 1,23 1,5

A 1200 or. A 1200 (0,45)

Próteus mirabil. i. p. 30 0,5 Próteus

H 3 or. 13 mirab.

Antibakteriální účinek Apl. ABA MIC poměr účinku v moči (myši). slouč. χ/ml infekce srov. podání MIC

Inliibiční zóny moči 100 mg/kg i. p. slouč. i. p. s. o. orál. χ/ml odebrané ve 2,5 hod.

(v mm — ABA) tí 'tí tí

O >Φ X X ó o co ^u°tí X N in

CM^ o

V bs

CM

X»

Fm tí >CJ

O fí • ρ—I tí tí x

G0

X

G0

S

X tí co tí ns ° XI χ 10^1 czf CM

II X tí >φ ” tí

GO «Μ 4—¹0)

Fm

CO

Φ tí tí

G0 &M

O

C/3 tí

Φ tí

Fm 'Φ co o > >

> tí X tí X tí X ^H in tí cG

S'S

Λ Td '3

Q) úd > S o 'td β b cd úd 4—¹

CO tí tí tí _Γ'Φ tí tí tí o

X

GO tí

Fm

Φ

CG . oo -O uo tí° Φ CO x

co

CM O =°

FM . ~ V, .

Pm < X CM X <

O

Fm CM in

CM

O in co co tí tí O o XI X ^COC^C^OOOtJI CM CM X CO

F-(

Φ

G0

4-» +-»

Φ

Fm

CO tí

Φ T +-» c Q ς u

Pm « tí

CG

G0

Fm

O co tí

Φ o

CM

Pm CM

CO tí a

co •r“4 tí tí

G0

Fm

O '><

tí

Φ >co tí o

N

CO

Od

O.

cd

G0 tí

F-t

Φ

CO

CÚ tí

O β

O co TJ X tí O φ rH Pm <

>co 2? tí tí CO r~4 CD tí

Φ •tí rH

CO tí CD tí _f.

•pH O £ o ω <

>

M £ >

G0 a

o X CD tí Ή tí cJ tí Fh d d SC co ca

X >

>cd tí tí .a co co tí tí

ÍM >p-l tí >O

X tí 'Φ tí s

X tí X tí ca B ca a^a >

tí tí tí > N o o5

N p·*

Od

a.S

Příklad 1

Příprava D- (—)-«-(3- (diethoxyf osf inyl) urei doJ-4-hy droxyf enyloctové kyseliny ml (120 mmol) N,O-bis-trimethylsilyl-acetamidu se přidá k suspensi 10,0 g (60 mmol) D-( — )-«-parahydroxyfenylglycinu ve 150 ml methylenchloridu. Po 45 minutovém míchání při teplotě místnosti a 30 minutovém zahřívání pod zpětným chladičem je stále přítomna sraženina. Po přidání dalších 14,4 mililitrů (60 mmol) N,O-bis-trimethylsilyl-acetamidu se zahřívá pod zpětným chladičem ještě 2 hodiny.

K reakční směsi se přidá při teplotě místnosti 16,8 g (60 mmol) čerstvě destilovaného diethylfosforoisokyanatidátu rozpuštěného v 60 ml dichlormeihanu. Po 15 minutovém míchání se reakční směs nalije do vody a pH se upraví na 1.5, načež se směs extrahuje směsí butanolu a ethylacetátu (1:1). Po vysušení bezvodým síranem horečnatým se spojené extrakty filtrují a koncentrují ve vakuu, vysráží se pevná látka, která se čistí krystallzací z 500 ml othanolu a 200 ml vody (výtěžek 26,7 %).

Struktura připravené sloučeniny byla potvrzena magnetickým resonančním spektrem a infračerveným spektrem:

Magnetické resonanční spektrum ( v CDCl3-dimethylsulfoxid-d6-DCOOD, 60 Mc, tetramethylsilan (TMS) jako srovnávací látka, δ v ppm):

1,30 (t, 6H),

4,13 (multiplet, 4H),

5,23 (s, 1H),

6,80 (d, 2H),

7,21 (d, 2I-I).

Infračervené spektrum (KBr):

3500—2800, 3300, 1705, 1640, 1540, 1520,

1450, 1280, 1240, 1220, 1050, 980, 770 cm Příklad 2

Příprava D- (—) -a- [ 3- (difenoxyfosf inyl) ureido ] -4-hydroxyf eny loctové kyseliny

15,8 ml (66 mmol) N,O-bis-trimethylsilyl-acetamidu se přidá k suspensi 5,51 g (33 mmol) D- (—) -α-parahydroxyf enylglycinu ve 25 ml methylenchloridu. Po 45 minutovém míchání při teplotě místnosti a 30 minutovém zahřívání pod zpětným chladičem je stále přítomna sraženina. Po přidání dalších 7,9 ml (33 mmol) N,O-bis-trimethylsilyl-acetamidu se ještě zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny.

Při teplotě místnosti se přidá 9,24 g (33 mmol) difenylfosforoisokyanatidátu rozpuštěného ve 33 ml methylenchloridu. Po 15 minutovém míchání se reakční směs nalije do vody a pH se upraví na 7, načež se směs extrahuje ethylacetátem.

Potom se pH upraví na 2, načež se extrahuje ethylacetátem. Po sušení bezvodým síranem horečnatým se ethylacetátové extrakty filtrují a koncentrují, vysráží se pevná látka, která se, čistí krystalizací ze směsi aceton-benzen.

Výtěžek 9,22 g (63,6 %).

3400—2400, 3350, 3150, 3050, 2850, 1710,

1640, 1595, 1540, 1520, 1490, 1450, 1360, 1275, 1235, 1210, 1185, 1160, 1070, 1030, 1015,

990, 960, 760, 740 cm'l.

Magnetické resonanční spektrum (v CDCl3-dimeíhylsulfoxid-d6-l: 1, 60 Mc, tetramethylsilan (TMS) jako srovnávací látka, <S v ppm):

5,17 (d, IN),

5,6 (velmi široký s, 4H),

6,77 (d, 2H),

7,0-7,5 (multiplet, 12H).

Příklad 3

Příprava D- (—) -a-{3- [ benzyloxy(ethoxy) f osf inyl) ureidoJ-4-hydroxy-fenyloctové kyseliny ml (120 mmol) N,O-bis-trimethylsilyl-acetamidu se přidá k suspensi 10,0 (60 mmol) D-( —)-a-parahydroxyfenylglycinu ve 150 ml methylenchloridu. Po 45 minutovém míchání při teplotě místnosti a 30 minutovém zahřívání pod zpětným chladičem je stále přítomna sraženina. Po přidání dalších 14,4 mililitrů (60 mmol) N,O-bis-trimethylsilyl-acetamidu se zahřívá pod zpětným chladičem ještě 2 hodiny.

K reakční směsi se přidá při teplotě místnosti 60 mmol benzyl (ethyl )f osf oroisokyanatidátu rozpuštěného v 60 ml dichlormethanu. Po 15 minutovém míchání se reakční směs nalije do vody a pH se upraví na 3, načež se směs extrahuje ethylacetátem.

Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se spojené extrakty filtrují a koncentrují ve vakuu, získaný zbytek se rozmíchá v diethyletheru a vytvořená sraženina se odfiltruje. Výtěžek 34,2 g.

Po dvojnásobném překrystalování z vodného ethanolu byl výtěžek 31 °/o.

Struktura připravené sloučeniny byla potvrzena magnetickým resonančním spektrem a infračerveným spektrem.

Magnetické resonanční spektrum (v dimethylsulfoxidú-de-DCOOD, 60 Mc, TMS jako srovnávací látka, δ v ppm):

1.26 (t, 3H),

4,10 (multiplet, 2Hj,

5,06 (Cl, 2H),

5,13 (s, 1H),

6,81 (d, 2H),

7.26 (d, 2Ή) a

7,40 (s, 5H).

Infračervené spektrum (KBr):

3600—2700, 3300, 1720, 16⁷0, 1640, 1540,

1510, 1445, 1270, 1210, 1180, 1020, 910,

740, 700 cm¹.

Příklad 4

Příprava dvojsodné soli D-(— )-a-{3-[ [ethoxy] (hydroxy) f osf inyl]-ureidoj-4-hydroxyfenyloctové kyseliny

Do směsi 10 g (23 mmol) D-( — )-a-{3- [ benzyloxy (ethoxy) f osf inyl ] ureidoj-4-hydroxyfenyloclOvé kyseliny (připravena podle příkladu 3), 4 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru, 100 ml 96% ethanolu a 100 ml vody se uvádí vodík. Za hodinu se přidá dalších 0,5 g katalyzátoru a po 1,5 hodině další 1 g katalyzátoru.

Redukce se provádí 1 hodinu, reakční směs se filtruje přes celit (R) hyflosupercel a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu, načež se žádaná sloučenina vysráží pomocí etheru. Výtěžek 8,0 g (90%) bleděrůžové látky. Struktura připravené sloučeniny byla potvrzena magnetickým resonančním spektrem a infračerveným spektrem:

Magnetické resonanční spektrum (TMS jako srovnávací látka, <$ v ppm, v di-. methylsulf oxidu — ds (DCOOD, 60 Mc)

1,1 (t, 3H),

3,8 (multiplet, 2H),

5,08 (s, 1.H),

6,72 (d, 2H),

7,16 (d, 2H).

Infračervené spektrum (KBr):

3600—2800, 1660, 1600, 1540, 1520, 1395, 1260, 1090, 1060, 955, 880, 780 cm¹.

Příklad 5

Příprava D-6-{a-[3-(difenoxyf osf inyl) ureido ] -p-hydr oxybenzylkarboxamidojpenicilanátu sodného

-N ^S\ /^CHÍ>

CH C ^cooNa ml dichlormethanu se přidá k suspensi 2,65 g (6,0 mmol) a-[3-(difenoxyfosfiny].)ureido j-4-hydroxyfenyloctové kyseliny a 1,40 gramů (7,3 mol) l-ethyl-3 (3-dimethylamino-propyl)karbodiimid-hydrochloridu ve 25 mililitrech tetrahydrofuránu. Po 7 minutovém míchání se přidá 1,45 g (6,6 mmol) 6-aminopenicilanové kyseliny, která se předem silyluje pomocí 0,97 ml (6,6 mmol triethylaminu (TEA) a 0,84 ml (6,6 mmol) TEA a 0,84 mililitrů (6,6 mmol) trimethylchlorsilanu TMCS v 15 ml dichlormethanu.

Po 2 hodinách je konverze podle chromatografie v tenké vrstvě 40% (R₍ = 0,7, ve směsi kyselina octová (ethylacetát) aceton v poměru 1:5:4). Vytvoří se žlutý olej, který se oddělí a odstraní. Zbylá reakční směs se nalije do vody při pH 7 a extrahuje se ettiylacetátem.

pH se upraví na 4,7 a extrahuje se ethylacetátem. Po sušení síranem hořečnatým, filtrací, odpařením ethylacetátu a přidáni 2 mmol hexanoátu sodného se žádaný produkt, jehož uvedená struktura mohla být potvrzena magnetickým resonančním spekrem izoluje ve výtěžku 1,23 g (32 %). Podle chromatografie v tenké vrstvě je získaný produkt téměř čistý. Získaná sloučenina je pravděpodobně D-L směsí.

Výchozí kyselina «-[3-difenoxyfosfinyl/ureido]-4-hydroxyfenyloctová má teplotu tání 160 až 170°C (za rozkladuj.

Infračervené spektrum:

990, 1200, 1650 a 1710 cm-¹, magnetické resonanční spektrum (ú6-dimethylsulfoxid) 60 Mc, TMS, 5-hodnotv v ppm:

5,15 (d, CH),

6,6—7,4 (aromatický Hj.

Příklad 6

Příprava D-6-(a-[ 3-(benzyloxy)ethoxy (f osfinyl) ureido] -p-hydroxybenzylkarboxamldojpenicilanátu sodného ml dichlormethanu se přidá k suspensi 1,0 mmol [3-(benzyloxy) ethoxy (f osf inyl)ureido]-4-hydroxyfenyloctové kyseliny a 0,25 g (1,2 mmol) l-ethyl-3(3-dimethylamino-propyl)karbodiimid-hydrochloridu ve 4 ml tetrahydrofuránu. Po 7 minutovém míchání se přidá 0,25 g (1,1 mmol) 6-aminopenicilanové kyseliny, která se předem silylovala pomocí 0,16 ml (1,1 mmol) TEA a 0,14 ml (1,1 snmol) TMCS ve 2,5 ml dichlormethanu.

Po 2 hodinách je konverze podle chromatografie v tenké vrstvě (R_f —0,7 ve směsi kyselina octová (ethylacetát)aceton v poměru 1:5:4) asi 50%. Reakční směs se nalije do vody o pH = 7, po oddělení olejovité sraženiny, a extrahuje se ethylacetátem.

pH se upraví na 4,7 a extrahuje se ethylacetátem. Po sušení síranem hořečnatým, filtraci, částečném odpaření ethylacetátu a přidání hexanolátu sodného se žádaný produkt, jehož uvedená struktura byla potvrzena magnetickým resonančím spektrem, izoluje ve výtěžku 46,6 % a podle chromatografie v tenké vrstvě je téměř čistý.

Výchozí kyselina a-[ 3-(benzyloxy jethoxy(fosfinyljureido]-4-hydroxyfenyloctová má t. t. 122 až 127 °C (za rozkladu).

Infračervené spektrum:

1020, 1220, 1670 a 1720 cín¹, magnetické resonanční spektrum (d6-dimethyl-sulfoxid, 60 Mc, TMS, á-hodnoty v ppm):

1,2 (t, CH₃),

4.1 (m, -C-CHžOj,

5.1 (m, C8H5CH2O),

7,0 a 7,4 (aromatický HJ.

Stejným způsobem se může použít místo kyseliny «- [ 3- (benzyloxy) ethoxy (fosfinyl) ureido ]-4-hydroxyfenyloctová kyselina a-[3- (diethoxyf osfinyl) ureido ] -4-hydroxyfenyl-

octová, která má t. kladu).	t. 166 až 169 °C (za roz-
Infračervené spektrum:
1040, 1220, 1640 a 1705 cm’i
a magnetické resonanční spektrum (d&-dimetbyl-sulfoxid, 60 Mc, TMS, ó-hodnoty v ppm):
1,3 (m, CH₃), 4,1 (m, CHz), 5,15 [d, CH), 7,0 (q, arom. Hj.
Příklad 7
Stejným způsobem jako v předešlých pří-
kladech 5 a 6 se	připraví sloučeniny, kde
Zi a Z2 mají následující význam:
Zi	Zz
fenoxy	benzyloxy
methyl	benzyloxy
terc.butyl	benzyloxy
isopropyl	benzyloxy
isopropoxy	benzyloxy
fenoxy	hydroxy
methyl	hydroxy
terc.butyl	hydroxy
isopropyl	hydroxy
isopropoxy	hydroxy
Příklad 8
Obvyklým způsobem se připraví kapsle, které obsahují jako účinnou složku derivát penicilinu připravený podle některého z pří-
kladu 5 a 6.
Složení kapsle je následující:

účinná sloučenina		500 mg a 250 mg
stearan hořečnatý	5—25 mg	2—15 mg
laktosa	dostatečné	dostatečné
	množství	množství
	pro 1 kapsli	pro 1 kapsli

kapsle se mohou použít pro orální podání. Příklad 9

Obvyklým způsobem se připraví tablety obsahující jako účinnou složku penicilin připravený podle některého z příkladů 5 a 6.

Účinná sloučenina polyvinylpyrrolidon kukuřičný škrob stearan hořečnatý laktosa

500—750 mg

15—25 mg

100—200 mg 5—10 mg dostatečné množství pro 1 tabletu (asi 100 až 200 mg) tablety mohou se použít pro orální podání.

Příklad 10

Z derivátu penicilinu připraveného obvyklým podle některého z příkladů 5 a 6 se připraví obvyklým způsobem suchý prášek pro injekční směs.

g a 5 g sterilní sodné soli účinné sloučeniny smíchané s obvyklou pomocnou látkou se zavede asepticky do lékovky vhodné pro injekční směs, pod dusíkovou atmosférou. Lékovka se uzavře pomocí pryžové zátky, která se upevní hliníkovým kroužkem, aby se eliminovala výměna plynů nebo penetrace mikroorganismů.

Obvyklé pomocné látky mohou představovat glukózu (obvykle v množství vhodném pro získání konečného isotonlckého roztoku) pufry, stabilizátory (například Na2 EDTA), konzervační prostředky, smáčedla a odpěňovadla.

Před použitím se prášek rozpustí ve vhodném množství sterilní apyrogenní vody.

Příklad 11

Z derivátů penicilinu, připravených podle některého z příkladů 5 a 6, se připraví sirup smícháním následujících složek:

účinná sloučenina natriumkarboxymethylcelulóza sacharinan sodný methyl p-hydroxybenzoát aroma barvivo sacharosa voda přidaná do objemu

Sirupy se mohou použít ní.

10— 15 mg

100—500 mg 0,10-1 g 0,1 g

100—500 mg

25— 10 mg 50 g 100 ml pro orální podá-

Claims

Způsob přípravy derivátů kyseliny D-6-{t - [ substituovaná ureidoskupina j -p-hydroxybenzylkarboxamldojpenicilanové obecného vzorce I

NH

I

Y kde

E znamená atom vodíku, kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl nebo zbytek tvořící farmaceuticky vhodný ester obecného vzorce II

-CH₂—O—CO-R nebo

-CHz—S—CO—R (II), kde

R představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, libovolně substituovaný alkoxy- nebo alkylthioskupinoil obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a

Y znamená skupinu obecného vzorce III

Z₂

Z —C—NH—P (III),

II II \ o O Zi kde

Zi a Zz jsou stejné nebo rozdílné a představují alKoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

C(CHj_zq—N—CH

COOE (i) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituovanou halogenem hydroxylovou skupinu a skupinu OM, kde M představuje kation tvořící farmaceuticky vhodnou sůl, a hydrátů solí vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

CH-COOH

NH y' (IV) kde

Q znamená atom vodíku nebo atom křemíku nebo fosforu, nesoucí substituenty jako alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, alkoxyskupinu s 1—4 atomy uhlíku, s výhodou trialkylsilylovou skupinu, například trimethylsilylovou skupinu, a

Y‘ má stejný význam jako Y nebo znamená skupinu, která se může po reakci snadno přeměnit na skupinu uvedenou v definici Y, která může být za reakčních podmínek napadena nebo ovlivněna, s kyselinou 6-aminopenicilanovou nebo jejím derivátem obecného vzorce V hLN—CH' ² I o=c~

-SX ^C,^H 7h

-N—CH

I / COOE (Ví kde

E‘ znamená zbytek tvořící sůl, ochrannou skupinu, která se může po reakci snadno odstranit a nezasahuje do reakce, nebo farmaceutický vhodný esterový zbytek zlepšující absorpci, za přítomnosti karbodiimidu, jako například dicyklohexylkarbodiimidu, l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl j karbodiimidu, případně smíchaného s 1-hydroxy-benzoltriazolemi a l-cyklohexyl-3-{2-í(N-methylmorf olino) eithyljkarbodnmidu, jako kondenzačního prostředku, a potom se ze získané sloučeniny odstraní ochranná skupina a takto získaná kyselina se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester ve výše uvedeném významu.