FR2540876A1 - Sel d'erythromycine de l'acide 2-(1,3-thiazolidine-3-yl carbonyl) benzoique, un procede pour sa preparation et des compositions le contenant - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE LE SEL D'ERYTHROMYCINE DE L'ACIDE 2-(1,3-THIAZOLIDINE-3-YL CARBONYL) BENZOIQUE DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE LE CATION MONOVALENT DE L'ERYTHROMYCINE. CE NOUVEAU SEL CONSTITUE UN NOUVEAU COMPLEXE ANTIBIOTIQUE POUR LE TRAITEMENT SELECTIF DES VOIES RESPIRATOIRES.
Description
254 O$'6
La présente invention concerne le sel d'érythro-
mycine de l'acide 2-( 1,3-thiazolidine-3-yl carbonyl)benzol-
que.
De plus, la présente invention concerne un procé-
dé de préparation dudit sel d'érythromycine.
La présente invention concerne également des com-
positions pharmaceutiques, qui sont particulièrement utiles
pour le traitement sélectif des voies respiratoires en méde-
cine humaine et vétérinaire, lesdites compositions pharmaceu-
tiques ayant une activité fluidifiante et mucolytique (c'est-à-dire qu'elles augmentent la quantité des sécrétions
bronchiques et les liquéfient).
Le sel d'érythromycine de la présente invention
diffère nettement, en ce qui concerne sa constitution chbàm-
que, de tous les autres sels préparés jusqu'ici en ce que la base érythromycine (sous sa forme anhydre ou sous sa forme hydratée) est salifiée avec un acide nouveau, à savoir l'acide 2-( 1,3-thiazolidine-3yl carbonyl)benzolque ou acide flubétizinique, qui est le sujet du BE 892 516 de la
demanderesse.
Ledit acide est responsable d'une activité phar-
macologique fluidifiante et mucolytique sur les sécrétions bronchopulmonaires qui est particulièrement compatible avec
l'activité-antibiotique de l'érythromycine.
Par conséquent, le sel de la présente invention constitue un complexe antibiotique nouveau approprié au
traitement sélectif des voies respiratoires.
L'érythromycine, comme on le sait, est une substan-
ce antibiotique appropriée au traitement des infections gram-
positives et est particulièrement efficace contre les staphy-
locoques, les streptocoques et les pneumocoques, même lorsque
ceux-ci sont résistants aux autres antibiotiques Jo'érythro-
mycine est également efficace pour le traitement d'infections
causées par des mélanges de bactéries gram-positives et gram-
négatives.
2540 J 375
Le composé ayant la formule chimique présentée ci-
dessous (II) présente les caractéristiques physico-chimiques principales suivantes: CH
I O,
CH
I /
CH_ ' O CH_
13, I C H
H X HO H-
3 HO 3
HCH 3
s CH 3 H CH H HO Formule empirique: C 37 H 67 N 013 M.M 733,92 Cristallise avec 2 moles de H 20, F 135-140 C
(séché à 56 C et 8 mmn).
Solubilité dans l'eau: 2 mg/ml Le sel de la présente invention provient de la combinaison de la base érythromycine de formule (II) avec l'acide 2- ( 1,3-thiazolidine-3-yl carbonyl-bbenzoique (CO/ 1177 a) de formule (III) COOH
CO -YN _
\,15 /
(III) A i et li
Plus particulièrement, le sel de la présente in-
vention peut être obtenu en faisant réagir des quantités équimolaires (ou, si possible, comme les spécialistes le savent bien, avec un léger excès de l'un des deux réactifs) de base érythromycine et d'acide flubétizinique, soit dans
de l'eausoit dans un alcool, de préférence dans de l'étha-
nol La réaction se déroule à l'intérieur de gammes relati-
vement étendues de température et de temps, selon que l'on utilise de l'eau ou de l'alcool comme solvant Normalement,
en utilisant de l'eau et en opérant à une température com-
prise entre 150 C et 30 C, la réaction est terminée en envi-
ron 20-26 heures; tandis que, lorsqu'on utilise de l'alcool,
elle est terminée en environ 40-60 minutes.
Le sel de la présente invention, identifié par la
demanderesse par le code C 0/1316, présente les caractéristi-
ques physico-chimiques suivantes: Formule empirique: C 48 H 78016 N 25
M.M 971,224
Solubilité dans l'eau à température ambiante 3 % poids/volu-
me; dans le méthanol = 57 %; dans le chloroforme = 50 %;
dans l'acétone 50 %; dans l'éthano I = 50 %; dans l'étha-
nol à 95 % = 32 %; dans le dioxanne = 15 %; dans le to-
luène = 0,3 %; dans l'éther éthylique = O,I %; dans le
n-hexane = pratiquement insoluble.
Identification structurale: I.R (cm, huile minérale) 3400, bande large (y OH) 1735 (YC O lactone cyclique); 1695 (y CO cétone); 1620, bande large (Yas COO et y CO amide); 1585 et 1560 (y C=C arom);
1170 et 1080.
RMN ( 6 ppm tétraméthylsilane, solvant: CD C 13): 8,2 * 8,05 absorption du complexe et 7,65 + 7,20 absorption du complexe ( 1 H et 3 H; hydrogènes aromatiques) 3,3 singulet ( 3 H, C 030);
2,67 singulet l 6 H, (CH 3)2, NH 7; 1,51 + 1 (absorption glo-
bale due à 10 CH 3).
Le rapport stoechiométrique des constituants du
sel est vérifié à partir de l'intégration des protons aroma-
tiques à 8,20 + 8,05 6 ppm (relatifs à l'acide flubétizini-
que) et du singulet à 2,67 (relatif à P'érythromycine sali-
fiée). Le sel de la présente invention est préparé selon des procédés connus dans la pratique, c'est-à-dire en faisant réagir l'érythromycine, hydratée dans de l'eau, avec l'acide
flubétizinique et en réalisant la formation de sel en trans-
formaint lentement la base en sel, ou en dissolvant les deux constituants du sel dans de l'éthanol absolu et en évaporant à sec et, enfin, en dissolvant les sels ainsi obtenus dans de l'eau comme solvant, et en récupérant les sels anhydres
par cristallisation.
Les exemples non-limitatifs suivants servent à
mieux illustrer la préparation de la présente invention.
Exemple 1.
,4 g de base érythromycine dihydratée finement divisée (M M 770) sont mis en suspension dans 200 ml d'eau distillée avec 4,7 g d'acide flubétizinique (M M 237,28)
dans une fiole de 300 ml équipée d'un agitateur magnétique.
Le mélange réactionnel est laissé 24 heures à température ambiante, sous agitation On note une transformation de la forme de la suspension qui, à la fin, constitue un précipité blarc soyeux Ce précipité est filtré sur uh entonnoir de B chner et déshydraté à 56 o C sous une pression de 10 mm Hg
( 0,013 bar) On obtient 16,3 g de produit sec, ce qui cor-
respond à un rendement approximatif de 84 X. Le sel forrrÉ a un point de fusion I'= 120-125 C.
Exemple 2.
La même quantité de réactifs que celle présentée dans l'exemple 1 est introduite dans un évaporateur rotatif
d'une capacité de 500 ml, et on ajoute 150 ml d'éthanol ab-
solu; le mélange réactionnel est dissous à 50 C et ensuite le sel formé est évaporé à sec Le sel brut ainsi obtenu qui pèse approximativement 16, 9 g est cristallisé dans de l'eau, filtré sur un entonnoir de Buchner et déshydraté de la même
manière que dans l'exemple 1.
Le rendement en sel pur correspond à celui obtenu
dans l'exemple 1.
Le sel d'érythromycine de la présente invention est approprié au traitement des maladies broncho-pulmonaires caractérisées par des infections provenant de bactéries qui nécessitent un traitement antibiotique, de même que par des états catarrheux qui nécessitent un traitement fluidifiant et mucolytique Ces deux traitements sont réalisables grâce
au produit antibiotique nouveau de la présente invention.
Les compositions de la présente invention sont généralement présentées pour une administration par voie orale sous forme de comprimés enrobés ou de gélules, elles sont également présentées pour une administration par voie
rectale sous forme de suppositoires.
Comme exemples de véhicules appropriés pour la préparation de comprimés et de gélules, on peut citer: l'amidon, le lactose, l'aérosil, le stéarate de magnésium et le talc; tandis que pour la préparation de suppositoires
on utilise des triglycérides d'acides gras saturés.
En thérapie humaine, le sel de la présente inven-
tion peut être administré en une posologie journalière com-
prise entre 250 et 1500 mg La dose exacte dépend de l'âge du malade, de son poids, de son état, et de la fréquence et du mode d'administration Normalement, pour un adulte, des doses orales comprises entre 250 et 500 mg sont utilisées, 2 ou 3 fois par jour, ou, par voie rectale, des doses de
250 mg, de 1 à 3 fois par jour.
Les données bio-pharmacologiques sont présentées
dans les tableaux suivants qui montrent (tableau 1) les va-
leurs de l'activité antibiotique sur 11 souches significati-
ves, l'antibiotique pur étant comparé avec le nouveau sel, in vitro; (tableau 2) l'activité du sel CO/1316 contre
Staphylococcus aureus (thérapie orale); (tableau 3) l'ac-
tivité du sel CO/1316 contre Staphylococcus aureus (thérapie
intramusculaire) Le tableau 4 présente les données d'acti-
vité concernant la production de mucus chez le lapin, selon
la méthode de Scury et al, publiée dans Boll Chim Farm.
119, p 181, 1980 Enfin, le tableau 5 présente la toxicité orale aiguë du sel qui coincide pratiquement avec celle de
la base érythromycine.
T A BL EA U
Activité antimicrobienne, in vitro Souches testées Valeurs de CIM<' (rmcg/ml) Erythromycine CO/ 1316 (flubétizinate d 'érythromycine> Staph aureus 1414 <( 3 > 10 10 Staph aureus 6538 < 10 10 Staph epiderm, clini < 2 > 10 10 Staph epiderm,clin <( 2 > 0,1 0,1 Micrococcus luteus 9341 ( 3) 0,1 o, i Strept faecalis 8043 < 0,3 0,6 Pseudomonas aeruginosa + 100 + 100 Escheri'chia coli 418 25 50 Serr marcescens cl < 2 50 100 Proteus vulgaris 2,5 5 Candida albicans 100 100 ( 1) CIM =concentration inhibitrice minimale ( 2) Clini = isolée cliniquement ( 3) Les souches à quatre chiffres sont des souches
de 1 'ATCC.
M Un -t' CD Co -j 0 %
T A B L E A U 2
Activité du sel CO/1316 (flubétizinate d'érythromycine) contre les infections
expérimentales par Staphylococcus aureus Administration par voie orale.
_, Organisme infectant Estimation Produit N des DI 50 Limites de de l'infection traitements confiance
(P=O, 05)
__, ,
Staphylococcus Sérieuse 1 560 1736-180 aureus CO/1316 1 720 1944-267 Moyenne 1 350 1015-121
CO/1316 1 510 1410-355
Sérieuse 5 180 340-95
CO/1316 5 410 902-186
Moyenne 5 84 261-28
CO/1316 5 170 297-97
w tn -el' o 4-J no 1 I
TABLEAU 3
Activité du sel CO/1316 (flubétizinate d'érhtyromycine) contre des infections par
Staphylococcus aureus Traitement intramusculaire.
Organisme infectant Estimation Produit NI des DI 50 Limites de de l'infection traitements confiance
(P= 0,05)
Staphylococcus Sérieuse 1 210 588-75 aureus CO/1316 i 390 1014-150 Moyenne 1 98 176,4-54,4
CO/1316 1 270 391-135
Sérieuse 5 110 308-39
C 0/1316 5 260 972-118
Moyenne 5 76 129-45
CO/1316 5 152 273-84
_ ' ' l o ri Ln o%
TABLEAU 4
Activité sur la production de mucus chez le lapin.
Substance Dose Production Anim avec % mg/kg de mucus: augmentation Var % An Jm traités CO/1316 40 ev + 45 9/14 64/2
Erythromycine 30 ev inactive O/10 -
TABLEAU 5
Toxicité orale aiguë chez le rat Base érythromycine: DL 50 > 5,0 g/kg CO/1316: DL 50 > 5,0 g/kg ll
Claims (6)
1 Le sel d'érythromycine de l'acide 2-( 1,3-thia-
zolidine-3-yl carbonyl)benzoique.
2 Procédé de préparation du sel d'érythromycine de l'acide 2-( 1,3thiazolidine-3-yl carbonyl) benzoïque caractérise en ce que l'on fait réagir, pendant 40 minutes à 26 heures, des quantités pratiquement stoechiométriques d'érythromycine de base et d'acide 2-( 1,3-thiazolidine3-yl carbonyl) benzoique dans de l'eau ou dans un alcool, à une température comprise entre
15 C et la température d'ébullition de l'alcool.
3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que la réaction a lieu dans l'eau à une température am-
biante et en 23-25 heures.
4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que la réaction a lieu dans de l'éthanol à une tempéra-
ture de 48-52 C en 40-60 minutes.
Composition pharmaceutique ayant une activité
fluidifiante et mucolytique sur les sécrétions broncho-pul-
monaires, et une activité antibactérienne, contenant, à ti-
tre de principe actif, une quantité pharmacologiquement efficace du sel de la revendication 1 et un ou plusieurs
véhicules pharmaceutiques.
6 Composition pharmaceutique sous forme de dose
unitaire utile pour le traitement des infections bactérien-
nes gram-positives et gram-positives/gram-négatives, conte-
nant, à titre de principe actif, de 250 à 500 mg du sel de
la revendication 1 en combinaison avec un ou plusieurs véhi-
cules pharmaceutiques.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| Date | Code | Title | Description |
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| ST | Notification of lapse |