CH616938A5 - Process for the preparation of 6beta-acylamino-1-oxadethiapenicillanic acids - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 60 6ß-Acylamido-l-oxadethiapenicilIansäuren der Formel

H

rnh

(I)

c02h

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worin A Wasserstoff oder Methoxy und R einen aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocy-clisch-aliphatischen Carbonsäurerest oder den 1-Aminocyclo-hexylcarbonylrest bedeuten, bzw. ihrer Salze.

Die Entdeckung des Penicillins, das sich als ein so wichtiges und wirksames Antibiotikum erwiesen hat, hat grosses Interesse auf diesem Gebiet hervorgerufen. Später wurden verschiedene andere Antibiotika, wie Streptomycin, die Tetracycline, Novobiocin und dergleichen, gefunden, durch die das ärztliche Inventar an pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von auf verschiedene Krankheitserreger zurückzuführenden Infektionen bedeutend erweitert wurde. Die Verwendung dieser Antibiotica hat jedoch zur Ausbildung von Stämmen von Krankheitserregern geführt, die gegen diese bekannten Antibiotica resistent sind. Ausserdem leiden die bekannten Antibiotica an dem Nachteil, dass sie nur gegen gewisse Arten von Mikroorganismen, nicht aber gegen einen weiten Bereich von Krankheitserregern wirksam sind. Daher wurde die Suche nach anderen Antibiotica fortgesetzt.

Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline mit antibiotischer Aktivität zur Verfügung zu stellen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können in ihre pharmakologisch annehmbaren Salze überführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

•N

in der R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R5 Wasserstoff bedeuten oder beide Reste R5 zusammen einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest bilden, mit einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäurehaloge-nid, oder -anhydrid oder mit einem den 1-Aminocyclohexyl-carbonylrest abgebenden Säurederivat umsetzt, und, falls R1 eine Schutzgruppe ist, die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die freie Säure in ein pharmakologisch verwendbares Salz überführt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I werden einerseits durch Umsetzung mit einem Alkohol in entsprechende Ester überführt.

Ebenfalls können Amid-Derivate von Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man die freie Säure mit einem Säurehalogenid und dann mit Ammoniak, einem Alkyl-, Dialkyl- oder Aralkylamin oder mit einem heterocyclischen Amin umsetzt.

In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I bedeutet R insbesondere einen Rest der Formel

O

I!

Y-C-,

worin Y die Bedeutung R2R3CH- hat, wobei R2 Wasserstoff, Azid, Alkoxy, Ci-Cio Alkyl, wie Methyl und dergleichen, Phenyl, Halogen, Amino, Guanidino, Guanylureido, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, Sulfo oder Sulfamino bedeutet. R3 bedeutet Phenyl, einen substituierten Phenylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen

Rest mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen als Heteroatome im Ring, wie Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Iso-thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und dergleichen, eine substituierte heterocyclische Thiogruppe, Cyan oder (2,5-Cyclohexadien-l-yl); Y kann auch ein substituierter Phenylrest, ein

2-substituierter 1-Naphthylrest, ein 3-substituierter, phenyl-substituierter IsoxazoI-4-ylrest oder ein 3-substituierter Phtha-lazin-l-ylrest sein. Zu den in Betracht kommenden Acylresten gehören ferner 1-Aminocyclohexyl und -cyclopentyl. Die Substituenten können Halogen, Carboxy, Carboxymethyl, Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Amino-methyl, Nitro, Methoxy oder Methyl sein. Besonders bevorzugt werden diejenigen Acylreste, bei denen R2 Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R3 Phenyl oder ein 5-oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomen als Heteroatome ist. Beispiele für einige bevorzugte Reste sind Phenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, p-Aminomethylphenyl-acetyl, 4-CarboxymethylphenylacetyI, 4-Carboxyamido-methylphenylacetyl, 2-Furylacetyl, 5-Nitrofurylacetyl,

3-Furylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienyl-acetyl, a-Guanidino-2-thienylacetyl, 3-Methylisothiazolyl-acetyl, Isothiazolylacetyl, 3-ChlorisothiazoIyl-

acetyl, 3-Methyl-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Chlor-l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Methoxy-l,2,5-thiadiazol-yl-4-acetyl, Phenylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl,

Cyanacetyl, Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-TTiienyl-glycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Chlorphenyl-malonyl, 3-Thienylmalonyl, 3-Thienylmalonyl, a-Phos-phonophenylacetyl, a-SuIfaminophenylacetyl, a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Tetrazolylphenylacetyl, a-Sulfophenyl-acetyl, Thienylacetyl, Phenoxyacetyl, a-Phenoxy-propionyl, a-Phenoxyphenylacetyl, 2-Phenylnaphthyl-2-, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonyl, 5-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol-4-carbonvl, 5-Methyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonyl, a-(3-Guanyl-ureido)-phenylacetyl, a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl, a-Phenyl-ß-aminoporpionyl, a-Azidophenyl, 2,6-Di-methoxybenzoyl, 2,6-Dichlorbenzoyl, 3-(2',6'-DichIor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonyl, 1-Aminocyclohexyl-carbonyl, 2-(2,5-Cyclohexadien-l-yl)-glycyl und 3-Carboxy-phthalazin-l-yl.

Der Ausdruck Ci-Cio Alkyl umfasst gerad- und verzweigt-kettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl und dergleichen.

Die neuen, erfindungsgemäss erhaltenen Penicilline können als Antibiotica in Form von Derivaten, wie Metallsalzen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Aluminiumsalzen, Ammoniumsalzen, Aminsalzen, z.B. Procain- oder N,N'-Dibenzyläthylendiamin-salzen, oder von Amiden und substituierten Amiden, angewandt werden, wie es an sich auf dem Gebiet bekannt ist. Labile Ester, die leicht von in den Körperflüssigkeiten enthaltenen Deacylasen im Stoffwechsel umgesetzt werden, wie Gruppen der allgemeinen Formel -CH20C0(CH2)n-R4, in der n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und R4 einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, sind für die Anwendung in der antibiotischen Therapie bevorzugte Esterderivate. Andere Ester der neuen Penicilline, wie niedere Alkyl-, Aral-kyl-, Aryl-, Silyl- oder Stannylester, eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säuren und der Salze derselben nach an sich bekannten Verfahren.

Bei der Durchführung der folgenden Reaktion kann die 3-ständige Carboxylgruppe durch eine Estergruppe R1 geschützt werden, z. B. durch Trichloräthyl, o-Nitrobenzyl, p-Bromphen-

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acyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, Methoxymethyl und dergleichen. Diese Estergruppen können nach bekannten Methoden abgespalten werden; z. B. können die Benzyl- und die p-Nitrobenzylgruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, abge- s spalten werden. Die Trichloräthyl- und die p-Bromphenacyl-gruppe können auch durch Behandeln mit Zink und Essigsäure oder Ameisensäure abgespalten werden. Die tert.Butyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl- und Methoxymethylgruppe können durch Behandeln mit organischen oder anorganischen io Säuren abgespalten werden. Bevorzugte Beispiele für diese Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergleichen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung der 6-Acylamino-l-oxadethiapenicillansäuren oder ihrer Ester der Forme] I wird eine entsprechende 6-Amino-l-oxadethiapeni- is cillansäure, ein Ester derselben oder ein 6-substituierter Imino-l-oxadethiapenicillansäureester der Formel II in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins, z.B. in Gegenwart von Trialkylaminen oder heterocyclischen Aminen, wie Triäthylamin, Pyridin und dergleichen mit einem Acylie- 20 rungsmitte] umgesetzt. Als Acylierungsmittel werden entsprechende Acylhalogenide oder Acylanhydride, nämlich aliphatische, aromatische, heterocyclische, araliphatische oder hetero-cyclische aliphatische Carbonsäurehalogenide oder -anhydride, verwendet. Andere Acylierungsmittel, die ebenfalls verwendet 2s werden können, sind z. B. gemischte Säureanhydride mit anderen Carbonsäuren und insbesondere Ci-Cio-Alkylester von Carbonsäuren. Ebenso kann man Carbonsäuren in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid,

einen aktivierten Ester einer Carbonsäure, wie den p-Nitro- 30 phenylester, verwenden oder die Acylierung auf enzymati-schem Wege durchführen. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 25°C durchgeführt werden. Dafür kann man jedes Lösungsmittel verwenden, in dem die Reak-5 A H

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J,—N U.CC^R1

tionsteilnehmer löslich sind, und das im wesentlichen inert ist, wie z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; auch Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril und dergleichen, können verwendet werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich im Verlaufe von etwa 5 Minuten bis maximal 3 Stunden durchgeführt; im allgemeinen genügt jedoch eine Reaktionsdauer von etwa 0,5 bis 1 Stunde.

Wenn man eine Iminoverbindung verwendet, erhält man erhöhte Ausbeuten, wenn man die Iminoverbindung vorzugsweise zunächst mit einem Metallkatalysator behandelt. In dieser ersten Verfahrensstufe wird die Iminoverbindung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst. Dann setzt man in der Regel etwas Wasser zu, so dass das Verhältnis von Lösungsmittel zu Wasser etwa 5-6:1 beträgt. Hierauf kann der Metallkatalysator zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden. Das Lösungsmittel kann abgetrieben oder das Acylierungsmittel unmittelbar zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Der bevorzugte Katalysator hat die allgemeine Formel MLn, in der M ein Metall, wie Palladium, Platin, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen, L den Liganden, wie Halogen, Carbonyl, Cyclopentadienyl, Phenylcyan und dergleichen, und n eine ganze Zahl bedeutet, die sich nach den Erfordernissen der Wertigkeit richtet. Palladiumchlorid (PdCte) wird als Katalysator bevorzugt.

Die folgende Gleichung erläutert eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens unter Verwendung des Carbon-säurehalogenids; man erhält jedoch die gleichen Produkte, wenn man das Carbonsäureanhydrid oder ein anderes funktionell äquivalentes Acylierungsmittel verwendet:

0

Ii y-cx

»

II

In der obigen Gleichung haben A und Y die obigen Bedeutungen, R1 bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie oben beschrieben oder sonst an sich bekannt. R5 ist Wasserstoff, oder beide Reste Rs zusammen bilden einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest,

und X bedeutet Halogen, z. B. Chlor, Brom und dergleichen, Azid oder Anhydrid.

Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind die folgenden:

6ß-(3-Bromphenylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure

6 ß-(p-Aminomethylphenylacetamido)-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure

6 ß-(4-Carboxymethylphenylacetamido)-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-(4-Carboxamidomethylphenylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethiapenicillansäure 6ß-(2-Furylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure

6ß-(5-Nitrofurylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure

6ß-(3-Furylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-

la penicillansäure

6ß-(5-Chlorthienylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure so 6ß-(5-Methoxythienylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure

6ß-(a-Guanidino-2-thienylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethiapenicillansäure

6ß-(3-MethylisothiazoIylacetamido)-6-methoxy-l-55 oxadethiapenicillansäure

6 ß-(5-Isothiazolylacetamido)-6-methoxy-l -oxadethiapenicillansäure

6ß-(3-ChlorisothiazolyIacetamido)-6-methoxy-l-oxadethiapenicillansäure 60 6 ß-(3-Methyl-1,2,5-thiadiazoI-4-yl-acetamido)-6-methoxy-l-oxadethiapenicillansäure 6ß-(3-ChIor-l,2,5-thiadiazol-4-yI-acetamido)-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure 6ß-(3-Methoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl-acetamido)-6-65 methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure

6 ß-Phenylthioacetam ido-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-(4-Pyridylthioacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-

penicillansäure

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6ß-Cyanacetamido-6-methoxy-l -oxadethiapenicillansäure

6ß-Tetrazolylacetamido-6-methoxy-l-oxadethia-

penicillansäure

6 ß- (a-Fluorphenylacetamido)-6-rnethoxy-l -oxadethiapenicillansäure

6 ß-(D- a-Aminophenylacetamido)-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-[D-(4-Hydroxyphenyl)-a-aminoacetamido]-l-oxadethia-penicillansäure

6 ß-(a-Amino-2-thienylacetamido)-6-methoxy-l -oxadethiapenicillansäure

6ß-(a-Amino-3-thienylacetamido)-l-oxadethia-penicillansäure

6ß-Benzoylacetamido-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure

6ß-(3-Chlorbenzoylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure

6 ß-(2-Thienyl-a-carboxylacetamido)-6-methoxy-l -oxadethiapenicillansäure

6ß-(3-Thienyl-a-carboxylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethiapenicillansäure

6 ß-( a-Phosphonophenylacetamido)-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure

6 ß-( a-Sulfaminphenylacetamido)-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-(a-Hydroxyphenylacetamido)-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure 6 ß-( a-Sulfophenylacetamido)-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure

6 ß-Phenoxyacetamido-1 -oxadethiapenicillansäure

6 ß-( ci-Phenoxypropionamido)-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapenicillansäure

6ß-(a-Phenoxyphenylacetamido)-l-oxadethia-

penicillansäure

6 ß-( a-Sulf aminophenylacetamido)-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-(a-Carboxyphenylacetamido)-6-methoxy-l-oxadethia-penicillansäure

6 ß-( a-Carboxyphenylacetamido)-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-(2,6-Dimethoxybenzamido)-l-oxadethiapenicillansäure 6ß-(2,6-Dichlorbenzamido)-l-oxadethiapenicillansäure 6ß-[3-(2',6'-DichlorphenyI)-5-methylisoxazol-4-amido]-1 -oxadethiapenicillansäure

6 ß-( 1 - Aminocyclohexylcarboamido)-1 -oxadethiapenicillansäure

6ß-[l-(2,5-Cyclohexadien)-l-amino-acetamido]-l-oxadethiapenicillansäure und 6ß-(3-Carboxyphthalazin-l-amido)-l-oxadethia-penicillansäure.

Die 6-Amino-l-oxadethiapenicillanate (II), bei denen Rs ein Wasserstoffatom bedeuten, können je nach der Art des Ausgangsmaterials auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Eine Methode ist z. B. die Behandlung des entsprechend substituierten 6-Azido-l-oxadethiapenicilIanats mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid, Palladium auf Holzkohle, Ruthenium, Rhodium und dergleichen. Ein anderer Weg macht von der chemischen Reduktion, z. B.

Al(HgK Zn-HOAc oder Cu-HS-^~^>, Gebrauch.

Eine zweite Methode zur Herstellung der 6-Amino-l-oxadethiapenicillanate (II) ist u. a. die Behandlung der entsprechend substituierten 6-Iminoverbindungen mit einem Amin in Gegenwart eines sauren Katalysators. Hierfür kann - man Amine, wie Anilin, Hydrazin oder Hydrazinderivate, wie

Phenylhydrazin und dergleichen, verwenden. Der saure Katalysator kann Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen sein. Hierfür verwendbare Lösungsmittel sind niedere Alka-nole, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, aber auch andere Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan Dimethylform-amid und dergleichen.

Die 6ß-substituierten Imino-l-oxadethiapenicillanate und die 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillansäure oder der Ester derselben, die bei dem Acylierungsverfahren verwendet werden, kann man durch Behandeln eines 6a-Amino-l-oxa-dethiapenicillanats oder eines Gemisches aus den 6a- und 6ß-Isomeren mit einer ungefähr äquimolaren Menge eines substituierten oder unsubstituierten Benzaldehyds, dessen Substitu-enten Nitro-, Halogen-, Cyano-, Carboxy- oder Hydroxyreste sein können, erhalten. Hierfür kann man jedes inerte oder im wesentlichen inerte Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthanol, Dioxan, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid, verwenden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt. Um die Ausbeuten zu erhöhen, kann das bei der Reaktion entstehende Wasser auf an sich bekannte Weise, z. B. durch azeotrope Destillation, mit Hilfe von Molekularsieben oder mit Magnesiumsulfat, entfernt werden.

Das so erhaltene 6a-Imino-l-oxadethiapenicillanat wird dann gewöhnlich in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, gelöst. Zu dieser Lösung setzt man vorzugsweise eine starke Base zu. Als starke Basen können Lithiumalkyle, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie die Methyl-, Äthyl-, tert.Butyl- und n-Butylver-bindungen, und Lithiumaryle, wie Phenyllithium und dergleichen, oder Lithiumamide, wie Lithiumdiisopropylamid und dergleichen, aber auch Natriumhydrid oder Kalium-tert.buty-lat verwendet werden. Diese Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen im Bereich von etwa —100 bis 0°C durchgeführt. Dann kann man zu dem Reaktionsgemisch ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen, und anschliessend eine Quelle für Protonen, wie eine niedere aliphatische Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, zusetzen, worauf man das gewünschte 6ß-Imino-l-oxadethiapenicillanat erhält.

Die oben beschriebene Epimerisierung bildet keinen Teil der Erfindung, sondern ist in einem anderen Patent der Patentinhaberin betreffend «Epimerisierung von Penicillinverbindungen» beschrieben.

Dieses 6ß-Imino-l-oxadethiapenicilIanat kann direkt acy-liert oder nach dem genannten Verfahren in die 6ß-Aminover-bindung umgewandelt werden. An diesem Produkt des Verfahrens kann die Estergruppe nach den oben beschriebenen Methoden abgespalten werden, worauf man die so erhaltene 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillansäure nach bekannten Methoden acyliert.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind Racemate, d. h. jede Verbindung liegt als ein Paar von Enantiomeren vor, wobei die Struktur eines jeden der beiden Enantiomeren das Spiegelbild der Struktur des anderen Enantiomeren des Paares ist, und wobei die beiden Enantiomeren das polarisierte Licht in verschiedener Weise drehen. Diese racemischen Gemische können durch Kristallisation der diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren oder Basen, durch kinetische asymmetrische Umwandlung, durch mechanische Trennung oder nach anderen an sich bekannten Methoden in die reinen Enantiomeren zerlegt werden. Nur eines der Enantiomeren, nämlich die 6ß-Acyl-amidoverbindung (I), des racemischen Paares weist eine nennenswerte biologische Aktivität auf.

Die 6ß-Amino-6a-methoxy-l-oxadethiapenicillanate können hergestellt werden, indem man die 6a- oder die 6ß-Aminover-

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bindungen durch Umsetzung mit einem der oben beschriebenen aromatischen Aldehyde in die entsprechenden Iminover-bindungen überführt. Die Iminoverbindung wird dann gewöhnlich mit einer starken Base aktiviert. Als starke Base verwendet man vorzugsweise eine anorganische Base, z. B. ein Alkalihydrid oder -alkoholat, wie Natriumhydrid oder Natrium-tert.butylat, oder eine metallorganische Verbindung, wie Phenyllithium, tert.Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen. Die Base wird in der Regel zu der Lösung der Iminoverbindung bei Temperaturen im Bereich von etwa i —100 bis — 60°C unter einer inerten Atmosphäre (z. B. unter Stickstoff) zugesetzt. Hierfür verwendet man vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther.

Das aktivierte Zwischenprodukt wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern unmittelbar mit einem Halogenierungsmittel, i wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, Brom, tert.Butylhy-pochlorit, Perchlormethylhypochlorit und dergleichen, zu den 6-substituierten Imino-6-haIogen-l-oxadethiapeniciIlanaten der allgemeinen Formel

H

B

icooir

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Halogen

^>-CH=N

0

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H

\I/

H

"C02r R-hn

III

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-, tJCOOR

umgesetzt, in der Z Wasserstoff, Nitro, Halogen, Cyano, Carboxy oder Hydroxy bedeutet. «Halogen» insbesondere Chlor oder Brom und R1 die obige Bedeutung hat.

Diese Verbindung geht in der Regel bei Behandlung mit Methanol in Gegenwart einer Base, wie Silberoxid, Bariumoxid, Calciumoxid, Kupfer(I)-oxid oderTriäthylamin, in das 6ß-substituierte in Gegenwart eines sauren Katalysator oder mit Wasser in Gegenwart eines Metallkatalysators (z. B. PdCL2), wie oben beschrieben, zu den 6ß-Amino-6-l-oxadethiapenicil-lanaten umgesetzt werden kann.

Ein anderes Epimerisierungsverfahren, das angewandt werden kann, um das óa-Acylamino-l-oxadethiapenicillin in das 6ß-Acylamino-l-oxadethiapenicillin überzuführen, wird nachstehend beschrieben. Dieses nachstehend beschriebene Epimerisierungsverfahren bildet ebenfalls keinen Teil der Erfindung, sondern ist in einem anderen Patent auf den Namen des Erfinders Lovji Cama eingereicht beschrieben. In dem folgenden Fliessdiagramm haben die Substituenten R und R1 die obigen Bedeutungen.

Fliessdiagramm

40

45

SCH, H 3

R-HN

kW

A

-.. COOR

Das Verfahren geht von dem 6cc-Acylamino-6-methylthio-penicillin A aus. Dieses Ausgangsmaterial kann in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder dergleichen, hergestellt werden, und die Lösung wird auf unter etwa 0°C, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen etwa —100 und 0°C, gekühlt. Am vorteilhaftesten ist es, die Lösung mit festem Kohlendioxid oder einem Gemisch desselben mit einem Lösungsmittel, wie Alkohol, Chloroform, Aceton oder Äther, zu kühlen, so dass die Temperatur der Lösung auf — 60 bis — 100°C sinkt.

Dann setzt man zu der Lösung von A Chlor in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, zu. Das Chlor wird in einem molaren Überschuss in bezug auf die Menge der Verbindung A (dem 1- bis 5fachen der Menge von A) zugesetzt.

Das aus zwei Komponenten bestehende Gemisch wird einige Minuten bei der tiefen Temperatur gerührt; dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Dann setzt man ein aktives Hydrid in Lösung, gleichfalls bei derselben niedrigen Temperatur, zu.

Als «aktives Hydrid» kann man verschiedene anorganische Verbindungen mit einem Wasserstoffanion, wie Lithiumalumi-nium-tri-tert.butoxyhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und andere, verwenden. Das aktive Hydrid wird in einem molaren Überschuss (dem 1 - bis 5fachen der Menge A) angewandt. Nach dem Zusatz des Hydrids wird das Gemisch einige Minuten gerührt, worauf man es Raumtemperatur oder eine Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur annehmen lässt. Nach dem Waschen und Eindampfen kann das reine Produkt C nach normalen Metho-65 den, z. B. durch präparative Dünnschichtchromatographie, gewonnen werden.

In der obigen kurzen Beschreibung ist das als Zwischenprodukt auftretende Acylamin B nicht erwähnt. Dieses Zwischen60

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produkt wird nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert; seine Existenz ist wahrscheinlich, wenn auch nur hypothetisch.

Die 6cx-Azido-l-oxadethiapeniciIlanate werden nach einem lOstufigen Syntheseverfahren hergestellt, dessen letzte Stufe der Ringschluss ist. Bei diesem Verfahren geht man von 2- s Formamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäureäthylester aus und führt die folgenden Verfahrensstufen durch: (a) Herstellung der freien 2-Formamido-3-hydroxy-methylbuttersäure durch Abspaltung der Estergruppe; (b) Herstellung der entsprechenden Aminoverbindung 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybutter- io säure in Form des salzsauren Salzes derselben durch Hydrolyse der Formamidogruppe der Säure; (c) Veresterung mit der oben angegebenen Schutzgruppe Ri zum Schutz der Carboxyl-funktion bei nachfolgenden Reaktionen; (d) Umsetzung der geschützten 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäure mit is einem niederen Alkylester der Thionoameisensäure, wie Thio-noameisensäureäthylester, in Gegenwart von Schwefelwasserstoff; diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Hexan, bei Temperaturen von 0 bis 40°C durch- 20 geführt und führt zur Bildung des Esters der 2-Thioform-amido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure; (e) Schutz der Hydro-xylfunktion durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem geeigneten bekannten Schutzmittel, wie Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Tri- zs methylsilylchlorid, unter Bildung des Esters der in 3-Stellung durch die Schutzgruppe substituierten 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure; (f) Herstellung des Esters der in 3-Stellung durch die Schutzgruppe substituierten 2-(S-Methylthioformimidato)-3-hydroxy-3-methylbuttersäure durch 30 Umsetzen der an der 3-ständigen Hydroxylgruppe geschützten Verbindung mit einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid; (g) Umsetzung der S-methylsubstituierten Verbindung mit Azi- 3s doacetylchlorid und einem säurebindenden Mittel, z. B.

einem tertiären Amin, welches gleichzeitig die Cycloaddition katalysiert, unter Bildung der den Lactamring enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel

40

N.

H

Schutzgruppe

IV

50

(h) Herstellung der freien Hydroxyverbindung l-fT-R1-2'-hydroxypropyl)-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon durch Abspalten der die Hydroxylgruppe schützenden 55

Gruppe in bekannterWeise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure und dergleichen; (i) Ersatz der 4-Methylthiogruppe durch Chlor durch Umsetzung des Azetidinons mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Methy- 60 lenchlorid oder Benzol, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 40°C unter Bildung des entsprechend substituierten 4-Chlorazetidinons und (j) Behandeln der 4-Chlorverbindung mit einem Halogenabspaltungsmittel, wie Silberfluorborat, Silberoxid oder Silbertrifluormethansulfonat, in einem geeig- 65 neten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol oder Chloroform, unter Bildung des gewünschten Esters der 6a-Azido-1 -oxadethiapenicillansäure der allgemeinen Formel

J_N 1.

*#C0oR1

«£ »

in der R1 die obige Bedeutung hat.

Die hier verwendete Nomenklatur ist die folgende: Die Verbindung

A H

knh

—r V

• « -c02h wird als 6ß-Acylamido-6-A-l-oxadethiapenicillansäure bezeichnet.

In der Formel I deuten die zu «A» und «H» führenden punktierten Linien an, dass die Substituenten unterhalb der Ebene des ß-Lactamringes liegen, während die zu «RNH» führende Linie andeutet, dass das Stickstoffatom sich oberhalb der Ebene des Ringes befindet. Es ist nicht erforderlich, die Konfiguration beider Substituenten des 6-ständigen Kohlenstoff atomes anzugeben; denn wenn die Konfiguration des Stickstoffatomes angegeben ist, muss sich der andere Substituent, also «A», natürlich in der anderen möglichen Konfiguration befinden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte (I) bilden eine grosse Vielzahl von pharmakologisch verwendbaren Salzen mit anorganischen und organischen Basen; hierzu gehören z. B. Metallsalze, die von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbo-naten oder -bicarbonaten abgeleitet sind, und Salze von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie von Monoalkyl-aminen, Dialkylaminen, Trialkylaminen, niederen Alkanolami-nen, niederen Dialkanolaminen, niederen Alkylendiaminen, N,N'-Diaralkyl-nied.-alkylendiaminen, Aralkylaminen, amino-substituierten niederen Alkanolen, durch niedere Alkylamino-gruppen N,N-disubstituierten Alkanolen, amino-, polyamino-und guanidinosubstituierten niederen aliphatischen Carbonsäuren sowie stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen. Repräsentative Beispiele sind von Natriumhydroxid, Natrium-carbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Ätha-nolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin, N,N'-Diben-zyläthylendiamin, Diäthanolamin, Piperazin, Dimethylami-noäthanol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Theophyllin, N-Methylglucamin, Trishydroxymethylmethylamin und dergleichen abgeleitete Salze.

Die Salze können Monosalze sein, wie das durch Umsetzung von 1 Äquivalent Natriumhydroxid mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erhaltene Mononatriumsalz; gemischte Disalze erhält man durch Umsetzung von 1 Äquivalent eines Monosal-zes mit 1 Äquivalent einer anderen Base. Ebenso kann man Salze durch Umsetzung von 1 Äquivalent einer Base, die ein zweiwertiges Kation aufweist, wie Calciumhydroxid, mit 1 Äquivalent des Produktes (I) erhalten. Auch Mischsalze und Mischester, wie sie z. B. durch Umsetzung des Produkts (I) mit

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1 Äquivalent Natriumhydroxid und dann mit 1 Äquivalent Milchsäure erhalten werden, liegen im Rahmen der Erfindung.

Die genannten Salze sind pharmakologisch verwendbare nicht-toxische Derivate, die als Wirkstoffe in geeigneten pharmazeutischen Einheitsdosisformen verwendet werden können. Sie können auch mit anderen pharmazeutischen Mitteln kombiniert werden, um ein weites Aktivitätsspektrum zu erhalten. Ausserdem eignen sich diese Salze sowie auch die entsprechenden Ester und Amide als Zwischenprodukte für die Herstellung der der allgemeinen Formel I entsprechenden Carbonsäure.

Die Produkte (I) werden auch in die entsprechenden Mono-und Diester sowie Mono- und Diamide überführt. So kann man z. B. die Trimethylacetoxymethyl- oder Dibenzhydryl-ester oder Alkyl-, Cycloalkyl- Aryl- oder Aralkylester, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und Benzylester, oder Amide, Diamide, Ci-Cio-Alkylamide, N,N-Di-Ci-Cio-alkyl-amide, N-Aralkylamide, N,N-Diaralkylamide oder heterocyclischen Amide, wie das N-Methyl- und das N-Äthylamid, das N.N-Dimethylamid, das N,N-Diäthylamid, das N-Benzylamid, das N,N-Dibenzylamid, das Piperidid, das Pyrrolidid, das Morpholid und dergleichen, herstellen.

Verfahren für die Herstellung der Ester- und Amidderivate sind insbesondere die Umsetzung der Carbonsäure (I) oder des entsprechenden Säurehalogenids mit einem Alkohol oder Phenol, z. B. mit Methanol, Äthanol, Cyclohexanol, Phenol, Benzylalkohol, Dibenzhydrol und dergleichen. Die Amidderivate können erhalten werden, indem man das entsprechende Säurehalogenid mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin, Dialkylamin, Aralkylamin oder heterocyclischen Amin umsetzt. Diese und andere herkömmliche Methoden zur

Herstellung der Ester und Amide sind dem Fachmann geläufig-

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Methoden, nach denen die neuen Produkte hergestellt werden können. Diese Beispiele sind jedoch nicht beschränkend auszulegen; die Erfindung umfasst auch die Herstellung funktionell äquivalenter Produkte. Daher ist jede Abänderung der hier beschriebenen Systeme, die zur Bildung des gleichen Produkts führt, als analoge Methode anzusehen. Das Verfahren kann in vielen Hinsichten abgeändert werden.

Beispiel 1

Natrium-6ß-phenyIacetamido-l-oxadethiapenicillanat Stufe A:

2-Formamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure

37.8 g 2-Formamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäureäthyl-ester werden mit 200 ml Wasser gemischt, worauf man eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit zutropft, dass die Temperatur 35°C nicht übersteigt. Nach beendetem Zusatz (etwa 1 Stunde) wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 35°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck abgetrieben und das hinterbleibende Natrium-2-formamido-3-hydroxy-3-methylbutyrat in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung mit einem Kationenaustauschharz, nämlich einem im Kern durch Sulfonsäuregruppen substituierten Polystyrol (Dowex in der Wasserstoffionenform) behandelt, bis der pH-Wert 1 beträgt. Das Ionenaustauschharz wird abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. So erhält man 2-Formamido-3-hydroxy-3-methyl-buttersäure.

Stufe B:

2-Amino-3-methyl-2-hydroxybuttersäure-hydrochlorid

15.9 g 2-Formamido-2-hydroxy-3-methylbuttersäure werden in 150 ml 5n Salzsäure gelöst, und das Gemisch wird V2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird auf 50 ml eingeengt und dann gefriergetrocknet. Man erhält 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäure-hydrochlorid.

Stufe C:

2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäurebenzyIester

16,6 g 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäure-hydrochlo-rid werden mit 160 ml Benzylalkohol und 32 g Polyphosphor-säure gemischt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf 100°C erhitzt und dann in 2500 ml Wasser gegossen, die 25 ml konzentrierte Salzsäure enthalten. Das Gemisch wird zweimal mit je 1300 ml Äther extrahiert und der Ätherextrakt zweimal mit je 500 ml In Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden auf einen pH-Wert von 9,6 eingestellt und fünfmal mit je 750 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2-Amino-3-methyl-3-hydroxybuttersäurebenzyIester erhält.

Stufe D;

2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester 2,23 g 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester werden in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Nach Zusatz von 10 g Thionoameisen-säureäthylester wird das Gemisch V2 Stunde gerührt. Man leitet 10 Minuten in das Gemisch Schwefelwasserstoff ein und rührt das Reaktionsgemisch dann noch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie an Kieselsäuregel 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methyl-buttersäurebenzylester.

Stufe E:

2-Thioformamido-3-trimethylsiIyloxy-3-methyIbutter-säurebenzylester

2,67 g 2-Thioformamide-3-hydroxy-3-methyl-buttersäure benzylester werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 8,0 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 4,0 ml Trimethylsilylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Reagenzien werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 2-Thioformamido-3-trimethylsilyIoxy-3-methylbutter-säurebenzylester.

Stufe F:

2-(S-MethyI-thioformimidato)-3-trimethylsiIyloxy-3 -methylbuttersäurebenzylester

3,51 g 2-Thioformamido-3-trimethylsiIyIoxy-3-methylbut-tersäurebenzylester werden in 25 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Nach Zusatz von 3 g gepulvertem Kaliumcarbonat und 1,38 g Methyljodid wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung filtriert und eingeengt. So erhält man 2-(S-Methyl-thioformimidato)-3-trimethylsilyloxy-3-methylbuttersäurebenzylester.

Stufe G:

l-(l/-Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-trimethyl-silyloxypropyl)-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon

3,65 g 2-(S-Methyl-thioformimidato)-3-trimethylsilyl-oxy-3-methylbuttersäurebenzylester werden in 50 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Im Verlaufe von 2 Minuten werden 1,2 g Àzidoacetylchlorid zugetropft, worauf man das Gemisch noch 5 Minuten rührt. Dann setzt man im Verlauf von 10 Minuten 1,01 g Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid zu und rührt das Gemisch noch 5 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt beim s

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Chromatographieren an Kieselsäuregel 2,25 g 1-(1'-

Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-trimethylsilyloxypropyl)-3-

azido-4-methylthio-2-azetidinon.

Stufe H:

1 -(1 -Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-3-azido-4-methylthio-3-azetidinon

2,24 g l-(l'-Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-trimethyl-silyloxypropyl)-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon werden in 40 ml Dioxan gelöst, die Lösung wird mit 10 ml Wasser und dann mit 3 ml 2,5n Salzsäure versetzt und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man stellt den pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 ein, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht mit Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselsäuregel chromatographiert. Man erhält 1-(1'-Benzyl-oxycarbonyl-2' -methyl-2 ' -hydroxypropyl)-3 -azido-4-methyl-thio-2-azetidinon.

Stufe I :

l-(l'-Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-3-azido-4-chlor-2-azetidinon

1,82 g l-(l'-Benzyloxycarbonyl-2'-methyI-2'-hydroxy-propyl)-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,47 g Chlor in Methylenchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und treibt das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck ab. So erhält man l-(r-Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2/-hydroxypropyl)-3-azido-4-chlor-2-azetidinon.

Stufe J :

6cx-Azido-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester

1,76 g 1-(1 -Benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-hydroxy-propyl)-3-azido-4-chlor-2-azetidinon werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung setzt man 0,6 g Silberoxid und 0,95 g Silbertetrafluorborat zu. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Silbersalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit 5prozentiger Natriumbicar-bonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man 6a-Azido-l-oxa-dethiopenicillinsäurebenzylester.

Stufe K:

6a-Amino-l-oxadethiapenicillinsäurebenzylester

0,632 g 6a-Azido-l-oxadethiapenicillinsäurebenzylester werden in 20 ml Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 0,3 g Platinoxid wird das Gemisch mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 kg/cm2 reduziert, bis sich die vollständige Reduktion des Azids aus dem Infrarotspektrum einer Probe ergibt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 6a-Amino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester.

Stufe L:

6a-Benzaldimino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester

0,29 g 6a-Amino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester werden mit 0,106 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird in 20 ml Benzol gelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. So erhält man 6a-Ben-zaldimino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester.

Stufe M:

6 ß-Benzaldimino-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester

0, 378 g 6a-Benzaldimino-l-oxadethiapenicillansäureben-zylester werden in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird unter Stickstoff auf — 78°C gekühlt. Im Verlaufe von 2 Minuten tropft man 1 ml einer 1 molaren Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Äther zu und setzt dann im Verlaufe von 2 Minuten 10 ml

Dimethylformamid und sodann ein Gemisch aus 0,03 ml Wasser und 0,08 g Essigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen, verdünnt mit Benzol, wäscht mit Phosphatpufferlösung (pH 8), trocknet und dampft ein. Der Rückstand ist ein Gemisch aus dem Ausgangsmaterial und 6ß-Benzaldimino-l-oxadethiapenicillan-säurebenzylester.

Stufe N:

6 ß-Amino-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester

0,198 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin werden in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung wird mit 0,190 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und das Gemisch V2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz einer Lösung von 0,378 g 6-Benzaldimino-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester (Gemisch aus den C-6-Epimeren) in 10 ml Äthanol rührt man das Reaktionsgemisch '/2 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Phosphatpufferlösung (pH 8) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält vorwiegend den 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillansäureester.

Stufe O:

6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester 0,290 g 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 0,250 g Pyridin versetzt. Nach dem Zutropfen von 0,154 g Phenylacetylchlorid wird die Lösung 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit Wasser, dann mit Pufferlösung (pH 2) und hierauf mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapeniciIlansäure-benzylester.

Stufe P:

Natrium-6ß-phenylacetamido-l-oxadethiapenicillanat

0,409 g 6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapenicillansäure-benzylester werden in 10 ml Dioxan gelöst. Man setzt 2 ml Wasser, 0,084 g Natriumbicarbonat und 0,05 g lOprozentiges Palladium auf Kohle zu und reduziert das Gemisch 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm2. Der Katalysator wird abfiltriert und mit etwas Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden gefriergetrocknet, und man erhält Natrium-6ß-phenylacetamido-l-oxadethiape-nicillanat.

Beispiel 2

6 ß-PhenyIacetamido-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäure und das Natriumsalz derselben

Stufe A :

6-Brom-6-benzaldimino-1 -oxadethiapenicillansäure-benzylester

0,378 g 6a-Benzaldimino-l-oxadethiapenicillansäurebenzyl-ester werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf — 78 ° C gekühlt,

worauf man im Verlaufe von 2 Minuten 1 ml einer 1 molaren Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Äther zutropft. Dann werden im Verlaufe von 2 Minuten 0,211 g N-Bromsuccinimid in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei — 78°C gerührt, worauf man es sich auf 0°C erwärmen lässt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung einmal mit Phosphatpufferlösung (pH 7), dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 5 ml eingeengt. So erhält man eine Lösung von 6-Brom-6-benzaldimino-l-oxa-

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dethiapenicillansäurebenzylester, die unmittelbar in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.

Stufe B:

6a-Methoxy-6-benzaldimino-l-oxadethiapenicilIansäureben-zylester

0,2 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert. Die Lösung des 6-Brom-6-benzaldimino-l-oxadethiapenicilIansäu-rebenzylesters wird innerhalb 10 Minuten zu der Silberoxidsuspension zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten gerührt, die Silbersalze werden abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 6a-Methoxy-6-benzaIdimino-l-oxadethiapenicillansäure-benzylester.

Stufe C:

6 ß-PhenyIacetamido-6-methoxy-l -oxadethiapenicillan-säurebenzylester

0,204 g 6a-Methoxy-6-benzaldimino-l-oxadethiapenicillan-säurebenzylester werden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf man 1 ml Wasser und dann 0,066 g Palladiumchlorid zusetzt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrührt und das in Petroläther lösliche Material verworfen. Dann wird der Rückstand in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird wiederum in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung auf 0°C gekühlt und zunächst mit 0,21 g Pyridin und dann mit 0,077 g Phenylàcetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt, worauf man es im Verlaufe der nächsten 15 Minuten Raumtemperatur annehmen lässt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 2) und dann mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 6ß-Phenylacet-amido-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester.

Stufe D:

6ß-Phenylacetamido-6-methoxy-l-oxadethiapenicillansäure und das Natriumsalz derselben

Nach dem Verfahren der Stufe P des Beispiels 1 wird der 6 ß-Phenylacetamido-6-methoxy-1 -oxadethiapenicillan-säurebenzylester in 6ß-Phenylacetamido-6-methoxy-l-oxadethiapenicillansäure und das Natriumsalz derselben übergeführt.

Beispiel 3

6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapenicillansäure Stufe A:

2-Oxazolin-5,5-dimethyl-4-carbonsäurebenzylester

10,0 g 2-Oxazolin-5,5-dimethyI-4-carbonsäureäthylester werden nach dem Verfahren von H.D. Hoffe und U. Schollkopf (Angewandte Chemie, Internationale Ausgabe, Band 9, 1970, Seite 300) hergestellt.

Der 2-Oxazolin-5,5-dimethyl-4-carbonsäureäthylester wird in 20 ml Benzylalkohol gelöst. Nach Zusatz von 0,150 g NaH lässt man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann setzt man 100 ml Benzol zu und dampft das Gemisch unter vermindertem Druck (bei einer Temperatur unterhalb 30°C) ein. Den Rückstand lässt man weiter 2 Stunden stehen, versetzt ihn dann wieder mit Benzol und dampft nochmals ein. Nach fünfmaligem derartigem Eindampfen setzt man 100 ml Benzol zu, wäscht das Gemisch einmal mit Pufferlösung (pH 3),

dann mit Kochsalzlösung, dampft es ein und destilliert bei

0.3 mm Hg. Nach einem Vorlauf von Benzylalkohol, der bei 50-65°C übergeht, erhält man 2-Oxazolin-5,5-dimethyl-4-carbonsäurebenzylester in einer Ausbeute von 8,1 g (Kp 125-130°C).

1.R. (Film); 5,70 (Ester-C=0), 6,1 (C=N).

H

NMR x (CDCb); 2,66 (CeHs); 3,25 (C = N, J = 2 Hz) 6,86 (C6H5CH2); 5,73 (N-C-C, J=2 Hz); 8,56 und 8,83

H O

(CH3-C).

Stufe B:

2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester

8,1 g 2-Oxazolin-5,5-dimethyl-4-carbonsäurebenzylester werden mit 0,9 ml Wasser und 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann setzt man 15 ml 5n Salzsäure zu, kühlt das Gemisch, verdünnt es mit 50 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid. Die wässrige Schicht wird mit 50prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und viermal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. So erhält man 5,9 g 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbut-tersäurebenzylester.

I.R. (x: 3,95 (NH und OH); 5,75 (Ester-C= O).

H

I

NMR T (CCh); 2,7 (CÖH5); 4,9 (CÖHSCHZ); 6,78 (N-C-C) 7,75 (NH und OH); 8,83 und 9,0 (CH3-C).

Stufe C;

2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-benzylester

5,9 g 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäurebenzylester werden in einem dickwandigen Rohr mit 5 ml Thionoameisen-säureäthylester versetzt. Das Rohr wird auf — 78°C gekühlt, worauf man 5 ml Schwefelwasserstoff in das Rohr einkondensiert. Das Rohr wird zugeschmolzen, worauf man den Inhalt Raumtemperatur annehmen lässt und gründlich vermischt und das Rohr über Nacht bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann wird das Rohr wieder auf — 78°C gekühlt und der Verschluss abgebrochen. Man lässt den Schwefelwasserstoff verdampfen, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen 6,1 g 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methyIbuttersäurebenzyIester.

S

I.R. [a: 3,0 (NH und OH); 5,75 (Ester); 6,65 und 6,92 (HC)

S

NMRx (CCU); 0,6 (HC ); 0,86 (NH); 2,7 (CöHS); 4,86 (C6H5CH2); 6,53 (OH); 8,73 und 9,0 (CHa-C).

Stufe D:

*2-Thioformamido-3-trimethylsilyloxy-3-methyI-butter-säurebenzylester

8,1 g 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäureben-zylester werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 12 m! Trimethylsilylchlorid und 16 ml s

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1,1,1,3,3,3,-Hexamethyldisilazan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches von 25 % Äthylacetat in Benzol s als Eluierungsmittel 6,62 g 2-Thioformamido-3-trimethylsilyl-oxy-3-methylbuttersäurebenzylester.

I.R. [x, 3,0 (NH); 5,75 (Ester); 6,68 und 6,95 (HC und 11,8 (Si-O).

S

S

);9,7

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NMR x 0,55 (H-C); 2,0 (NH); 2,66 (CeHs); 4,86 (CeHsCHa); 8,62 und 8,7 (CHbC); 9,93 (CHa-Si).

Stufe E:

2-(S-Methylthioimidato-3-trimethylsilyloxy-3-methyl-buttersäurebenzylester 20

20 g 2-Thioformamido-3-trimethylsilyloxy-3-methylbutter-säurebenzylester werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst, und die Lösung wird mit 9 g pulverförmigem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 4,6 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Stickstoff gerührt 2s und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, die Lösung filtriert und der Rückstand mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden zu 20,15 g 2-(S-Methylthioimidato)-3-trime- so thylsiIyloxy-3-methylbuttersäurebenzylester eingedampft.

I.R. (Film); 5,75 (Ester); 6,26 (C= N); 9,6 und 8,85 (SiO). NMRx (CCl-0; 1,93 (H—C=N); 2,73 (CeH5);4,92 (C6H5CH2);

6,16 (N-C-C); 7,63 (CHa-S); 8,67 und 8,73 (CH3-C); 35

I

H

9,93 (CHs-Si).

Stufe F: 40

1 -( 1 -Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon

25 ml trockenes Methylenchlorid werden unter Stickstoff mit 2,42 ml ( 1,5 Äquivalenten) Azidoacetylchlorid versetzt, und das Gemisch wird auf — 78°C gekühlt. Nach Zusatz einer 45 Lösung von 3,74 ml (1,5 Äquivalenten) Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid im Verlaufe von 15 Minuten wird das Gemisch 1 Stunde bei — 78°C gerührt.

Dann tropft man im Verlaufe von 15 Minuten eine Lösung von 6,67 g 2-(S-Methylthioimidato)-3-trimethylsilyloxy-3- so methyl-4-buttersäurebenzylester in 25 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten bei —78°C gerührt, worauf man es im Verlaufe von 3 Stunden Raumtemperatur annehmen lässt und dann noch V2 Stunde rührt. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit Wasser und dann mit Kochsalz- ss lösung gewaschen, getrocknet und zu dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit einer 5prozentigen Äthylacetatlösung in Benzol erhält man 2,81 g l-(l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trime-thylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon; Aus- 60 beute 37%.

LR. (j. (Film): 4,70 (N3); 5,61 (ß-Lactam); 5,70 (Ester);

9,6 und 11,85 (Si-O);

NMR x (CCU); 2,68 (CôHs); 4,88 (C6H5CH2); 5,46 und 5,63

(ß-Lactam-Protonen); 5,92 (N-C-CO); 7,96 (CH3-S); 65

I

H

8,56 und 8,6 (CH3-C); 9,90 (CHa-Si).

Stufe G:

1 -( 1 -Benzyloxycarbonyl-2-methyl-trimethyIsilyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon

2 g l-(l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethylsilyl-oxy)-propyI-3-azido-4-methyIthio-2-azetidinon werden in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird mit 4,69 g (1,3 Äquivalenten) einer Lösung von 2 g Chlor in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 1 Minute bei Raumtemperatur stehen und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst, wiederum eingedampft und das Verfahren nochmals wiederholt. Der Rückstand besteht aus 1,9 g 1-( 1 -Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon.

I.R. (A (Film); 4,7 (Na); 5,59 (ß-Lactam-C= O); 5,70 (Ester-carbonyl).

Cl

NMRx (CDCb): 2,6 (CôHs); 3,72 (eis H

(trans

-H); 4,33

Cl); 4,8 (C6H5CH2); 5,26 H

(trans und eis N3 -

5,75 (N-C-C); 8,53 und 8,6 (CH3-C); 9,85 (CHb-SÌ).

I I!

H O

Stufe H:

1 -( 1 -Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon

1,9 g l-(l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethyl-siIyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon werden in 20 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 2,5 ml 2,5n Salzsäure lässt man das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit Phosphatpufferlösung (pH 7) neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,57 g 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon.

LR. |A (Film); 2,9 (OH); 4,7 (N3); 5,60 (ß-Lactam) 5,75 (Ester-C= O).

H

NMRx (CDCb); 2,58 (C6H5);3,88 (cisr H

Cl);

4,48 (trans r

-Cl); 4,72 (C6H5CH2); H

5,25 (eis und trans N3 ■

8,6 und 8,66 (CHa-C).

j); 5,92 (N-C—C=0); H O

Stufe I:

6a-Azido-l-oxadethiapenicillansäurebenzyIester

1,25 g l-(l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon werden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 5°C gekühlt. Dann

13

616 938

tropft man im Verlaufe von 1 Minute 0,900 g Silbertrifluorme-thylsulfonat in 10 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Reaktionsgemisch 5 Minuten, verdünnt es mit Benzol und wäscht einmal mit kochsalzhaltiger Pufferlösung (pH 7). Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird einmal mit Benzol extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5prozentiger Äthylacetatlösung in Benzol erhält man 0,115 g 6cc-Azido-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester.

I.R. |x (Film); 4,7 (N3); 5,6 (ß-Lactam); 5,71 (Ester).

NMR t (CDCb); 2,64 (CôHs); 4,79 (CôHsCHi); 4,91 (C-5 H) (J = 1 Hz) ; 5,5 (C—6 H) (J = 1 Hz) ; 6,3 (C-3 H) , 8,63 und 8,8 (gern CH3).

Stufe J:

6a-Amino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester

0,115 g 6 a-Azido-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester 20 werden in 8 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 0,050 g Platinoxid wird das Gemisch 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm2 reduziert. Dann wird der Katalysator durch eine Schicht aus Kieselsäuregel G abfiltriert, die mit Äthylacetat nachgewaschen wird. Das Filtrat liefert beim 25 Eindampfen 0,102 g 6a-Amino-l-oxadethiapenicillansäure-benzylester.

gerührt und dann mit einer Lösung von 0,015 g Methylsulfe-nylchlorid in 0,15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei —78°C gerührt, worauf man es sich auf — 20°C anwärmen lässt. Nach Zusatz von 20 ml Benzol wird das 5 Gemisch einmal mit Pufferlösung (pH 7) und dann viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel G unter Verwendung von 5prozentigem Äthylacetat in Benzol zum Eluieren gereinigt, und man erhält xo 0,017 g 6-p-Nitrobenzaldimino-6-methylthio-l-oxadethiapeni-cillansäurebenzylester.

LR. (x (Film); 5,59 (ß-Lactam-C= O); 5,72 (Ester-C= O); 6,1 (C=N).

H H H

NMRx (CDCb); 0,16 (C=N); 1,86 (02N-<( C);

iHh

30

I.R. (Film); 3,0 (NH); 5,6 (ß-Lactam-C= O); 5,72 (Ester-C= O).

NMR t (CDCb); 2,6 (CeHs); 4,8 (CeHsCHz); 4,95 (C-5 H, J = 1 Hz); 5,8 (C-6 H, J = 1 Hz); 6,23 (C-3 H); 7,3 (NH2); 8,61 und 8,75 (gern CHa).

Stufe K: 35

6a-p-Nitrobenzaldimino-1 -oxydethiapenicillansäure benzylester

0,102 g 6a-Amino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 0,050 g p-Nitrobenzaldehyd und 2 g Magnesiumfulfat 40 versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhält 0,069 g 6a-p-NitrobenzaIdimino-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester. 45

I.R. (x (Film); 5,59 (ß-Lactam-C= O); 5,72 (Ester-C= O); 6,1 (C=N).

H H

NMRt (CDCb); 1,4 (-C= N-); 1,86 (NO*

2,6 (CeHs); 4,58 (C-6 H, J = 1 Hz); 4,76 (C6H5-CH2); 5,1 (C-5 H, J = 1 Hz); 6,2 (C-3 H); 8,53 und 8,71 (gern CH3).

Stufe L:

p-Nitrobenzaldimino-6-methylthio-l-oxadethia-penicillansäurebenzylester

0,080 g 6a-p-Nitrobenzaldimino-l-ocadethiapenicillansäu-rebenzylester werden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf — 78°C gekühlt. Man tropft 0,082 ml einer 2,3molaren Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Äthyläther zu und rührt das Gemisch 1 Minute bei — 78°C. Nach Zusatz von 4 ml Dime-thvlformamid wird das Gemisch noch 1 Minute bei — 78°C

2,65 (CóHs); 4,68 (C-5 H); 4,8 (C6H5CH2);

6,1 (C-3 H); 7,53 (S-CH3); 8,53 und 8,79 (gern CHs).

Stufe M:

p-Toluolsulfonsäuresalz des 6-Amino-6-methylthio-l-oxadethiapenicillansäurebenzylesters

0,111 g des rohen, nicht gereinigten p-Nitrobenzal-dimino-6-methylthio-l-oxadethiapenicilIansäurebenzyl-esters werden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst. 0,045 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 0,0425 g p-ToluoIsulfonsäure-monohydrat werden in 2 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei Raumtemperatur gemischt. Die Lösung der Schiffschen Base wird zu dem Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur 15 bis 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit 1 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden eingedampft. Als Rückstand erhält man das p-Toluolsulfonsäuresalz von 6-Amino-6-methylthio-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylester.

Stufe N:

6-Phenylacetamido-6-methylthio-1 -oxadethiapenicil-lansäurebenzylester

Das aus 0,111 g des rohen 6-p-NitrobenzaIimino-6-methylthio-1 -oxadethiapenicillansäurebenzylesters gewonnene p-Toluolsulfonsäuresalz von 6-Amino-6-methylthio-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester wird in 4 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Nach Zusatz von 0,068 ml Pyridin und 0,034 ml Phenylacetylchlorid wird das Gemisch 15 Minuten gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 7), sodann mit Pufferlösung (pH 3) und wiederum mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel G unter Verwendung von 25prozenti-gem Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, und man erhält 0,032 g 6-PhenyIacetamido-6-methylthio-l-oxa-dethiapenicillansäurebenzylester.

LR. [x (Film); 2,95 (NH; 5,59 (ß-Lactam-C= O); 5,75

(Ester-C=0); 5,95 (Amid-C=0); 6,72 (Amid II). NMRx (CDCb); 2,6 und 2,7 (CeHs); 3,63 (NH); 4,7 (C-5 H); 4,81 (C6H5-CH2O); 6,19 (C-3 H); 6,45 (C6HsCH2C=0); 3,75 (S-CHa; 8,6 und 8,86 (gern CH3).

Stufe O:

6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester 0,080 g 6-Phenylacetamido-6-methylthio-l-oxadethiapeni-

616 938

14

cillansäurebenzylester werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf —78°C gekühlt. Dann setzt man eine Lösung von 1,3 Äquivalenten Chlor in 0,162 ml Tetrachlorkohlenstoff zu und rührt das Gemisch 3V2 Minuten. Nach Zusatz von 0,151 g (3,0 Äquivalenten) Lithiumtribut-oxyaluminiumhydrid in 1 ml Tetrahydrofuran wird das Gemisch noch 5 Minuten gerührt, worauf man es die Temperatur von 0°C annehmen lässt. Man setzt Chloroform zu,

wäscht das Gemisch mit Pufferlösung (pH 3) und dann mit Pufferlösung (pH 7) und dampft zu 0,076 g Rohprodukt ein. Durch Reinigen mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel G unter Verwendung von 25prozenti-gem Äthylacetat in Benzol zum Eluieren erhält man 0,017 g 6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester.

LR. |A (Film); 2,95 (NH); 5,57 (ß-Lactam-C= O); 5,73 (Ester- C= O); 5,97 (Amid-C= O); 6,59 (Amid II). NMR t (CDCb); 2,63 und 2,73 (CôHs); 3,84 (NH, J = 9 Hz); 4,63 (C-6 H, J = 9 und J = 3 Hz); 4,79 (C-5 H, J = 3 Hz); 4,86 (CôHsCHz); 6,19 (C-3 H); 6,42 (CôHsCH2-C= O); 8,62 und 8,87 (gern CHs).

Stufe P:

Natrium-6ß-phenylacetamido-l-oxadethiapenicillanat

0,007 g 6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiapenicillansäure-benzylester werden in 1 ml Dioxan und 0,5 ml Wasser gelöst. Man setzt 0,0015 g Natriumbicarbonat und 0,003 g lOprozen-tiges Palladium auf Kohle (Bolhoferschen Katalysator) zu und reduziert das Gemisch 0,5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm2. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Das Produkt ist in vitro biologisch aktiv sowohl gegen Bacterium subtilis als auch gegen Proteus vulgaris. Die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet, und man erhält Natrium-6ß-phenylacetamido-l-oxadethiapenicillanat.

Beispiel 4

Natrium-6ß-phenoxyacetamido-l-oxadethiapenicillanat Stufe A:

Natrium-2-formamido-3-hydroxy-3-methylbutyrat

2-OxazoIin-5,5-dimethyl-4-carbonsäureäthylester wird mit 0,9 ml Triäthylamin und 3 ml Wasser versetzt und 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf man im Verlaufe von 15 Minuten 56 ml 2,5n Natronlauge zutropft. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch aus Äthanol und Isopropanol erhält man 20,5 g Natrium-2-formamido-3-hydroxy-3-methylbutyrat.

O H

II I

NMRt (D2O) 1,70 (H-C-N); 5,59 (N-C-COO);

8,6 (gern Dimethyl).

Stufe B:

2-Formamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitro-benzylester

18.3 g Natrium-2-formamido-3-hydroxy-3-methylbutyrat werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 19 g o-Nitrobenzylchlorid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht unter Stickstoff bei 50°C, giesst es dann in 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 150 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen, -getrocknet, zuerst in einem rotierenden Verdampfer eingeengt.

um das Benzol abzutreiben, und dann weiter an der Hochvakuumpumpe eingedampft, um das Dimethylformamid abzutreiben. Man erhält 2-Formamido-3-hydroxy-3-methylbutter-säure-o-nitrolbenzylester.

I.R. |x (Film); 2,96 (NH und OH); 5,75 (Ester-C= O);

5,95 (Amid-C= O); 6,51 (NO2).

NMRx (CDCb): 1,70 (HC-NH); 1,8-2,8 (ArH); 3,0 (NH);

II

O

4,39 (Ar—CH2O); 5,30, d (NH-CH-COO); 6,93 (OH); 8,66 und 8,72 (gern Dimethyl).

Stufe C:

2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitro-benzylester

26 g 2-Formamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester werden in 60 ml 5n Salzsäure gelöst, und die Lösung wird 45 Minuten auf 90-100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 60 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und zu 18 g 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbut-tersäure-o-nitrobenzylester eingedampft.

I.R. n (Film); 2,97 (NH und OH); 5,75 (Ester-C= O); 6,52 (NO2).

NMRt (CDCb): 1,80-2,8 (ArH): 4,41, s (Ar-CH2-0); 6,46 (N-CH-COO); 7,60 (NH und OH); 8,7 und 8,82 (gern Dimethyl).

Stufe D:

2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester

18,0 g 2-Amino-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitro-benzylester werden in einem dickwandigen Rohr mit 5 ml Thionoameisensäureäthylester versetzt. Das Rohr wird auf — 78° C gekühlt, worauf man 5 ml Schwefelwasserstoff einkondensiert. Dann schmilzt man das Rohr zu, lässt den Inhalt Raumtemperatur annehmen, vermischt ihn gründlich und lässt das Rohr über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Rohr wird sodann auf —78°C gekühlt und der Verschluss abgebrochen. Man lässt den Schwefelwasserstoff verdampfen, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen 18,5 g 2-Thioformamido-3-hydroxy-

3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester.

LR. n (Film): 3,0 (NH und OH); 5,75 (Ester-C= O); 6,51 (NO2) 6,6 und 6,92 (H-C=S).

S

II

NMRt (CDC1); 0,4, d (H-C); 1,4 (NH); 1,7-2,75 (ArH); 4,4, s (Ar-CHz-O); 4,73, d (N-C-COO); 7,35, s (OH) 8,6

H

und 8,66 (gern Dimethyl).

Stufe E:

2-Thioformamido-3-trimethyIsilyloxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester

18,5 g 2-Thioformamido-3-hydroxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 12 ml Trimethylsilylchlorid und 16 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Rückstand s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

616 938

eingedampft, der durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 25 %igem Äthylacetat in Benzol zum Eluieren 16,5 g 2-Thioformamido-3-trimethyIsilyloxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester ergibt.

I.R. (Film): 3,0 (NH); 5,72 (Ester-C= O); 6,51 (NO2); 6,65 und 6,95 (HC= S); 9,6 und 11,75 (SiO).

S

II

NMRt (CDCb): 0,39, d (HC); 1,7-2,75 (ArH); 4,36;

(ArCH2Ü); 4,8, d (N-C-COO); 8,53 und 8,63

H

(gern Dimethyl); 9,90 (CHs-Si).

Stufe F:

2-(S-Methylthioimidato)-3-trimethylsilyloxy-3-methyI-buttersäure-o-nitrobenzylester

16,0 g 2-Thioformamido-3-trimethylsilyloxy-3-methyl-buttersäure-o-nitrobenzylester werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst, und die Lösung wird mit 9 g pulverförmigem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 4,6 ml Methyljodid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Stickstoff und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, die Lösung filtriert und der Rückstand mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten liefern beim Eindampfen 16,1 g 2-(S-Methyl-thioimidato)-3-trimethylsilyloxy-3-methylbuttersäure-o-nitro-benzylester.

LR. (x (Film): 5,75 (Ester-C= O); 6,25 (C= N); 6,51 (NO2). NMRx (CDCb); 1,70, s (C=N); 1,8-2,7 (ArH); 4,4, s

H

(ArCH2-0); 6,01, s (N-CH-COO); 7,55, s (CH3-S-); 8,60 und 8,67 (gern Dimethyl).

Stufe G: 40

1 -( 1 -o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethyl-silyloxy)-propyl-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon

25 ml trockenes Methylenchlorid werden unter Stickstoff mit 2,42 ml (1,5 Äquivalenten) Azidoacetylchlorid versetzt, und das Gemisch wird auf — 78°C gekühlt. Man setzt im Ver- 45 laufe von 15 Minuten eine Lösung von 3,74 ml (1,5 Äquivalenten) Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid zu und rührt das Gemisch 1 Stunde bei —78°C.

Hierauf tropft man im Verlaufe von 15 Minuten eine Lösung von 16,0 g 2-(S-Methylthioimidato)-3-trimethylsilyl- so oxy-3-methylbuttersäure-o-nitrobenzylester in 25 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten bei — 78°C gerührt, worauf man es innerhalb 3 Stunden Raumtemperatur annehmen lässt und es noch V2 Stunde rührt. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit Wasser und dann mit ss Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 5 %igem Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel erhält man 8,2 g l-(l-o-Nitrobenzyloxycar-bonyl-2-methyl-2-trimethylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-methyl- 60 thio-2-azetidinon.

I.R. |x (Film); 4,72 (Ns); 5,60 (ß-Lactam-C= O); 5,71

(Ester-C= O); 6,51 (NO2).

NMRx (CDCb); 1,8-2,8 (ArH); 4,40, d (ArCH2-0); 5,27, d

H H 65

H.

5,70, s (N-C-COO) 7,86, s (CH3-S); 8,5 und 8,54 (gern Dimethyl).

Stufe H:

l-(l-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethyl-silyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon io 8,0 g l-(l-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-tri-methylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-methylthio-2-azetidinon werden in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 4,69 ml (1,3 Äquivalenten) einer Lösung von 2 g Chlor in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch ls 1 Minute bei Raumtemperatur stehen und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst und wiederum eingedampft, worauf man das Verfahren noch einmal wiederholt. Als Rückstand erhält man 7,85 g l-(l-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-trimethyl-20 silyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon.

I.R. [x (Film); 4,71 (N3); 5,58 (ß-Lactam-C= O); 5,71 (Ester-C=0); 6,51 (NO2).

Cl

NMR x (CDCb); 1,8-2,8 (ArH); 4,36, d (J= 1) (r

N3

"H); 4,40,

s (ArŒteO); 5,25, d (J= 1) (H-U); 5,73,

H

s (N-C COO); 8,53 und 8,60 (gern Dimethyl).

Stufe I:

1-(l-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon

7,85 g l-(l-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-tri-methylsilyloxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon werden in 20 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 2,5 ml 2,5n Salzsäure lässt man das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit Phosphatpufferlösung (pH 7) neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,26 g l-(l-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-

2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon.

I.R. fx (Film); 2,91 (OH); 4,70 (Ns); 5,60 (ß-Lactam-C= O)

5,71 (Ester-C=0); 6,52 (NO2).

NMR 1,8-2,8 (ArH); 4,37, s (ArCHaO); 4,50, d (J= 1)

H H

JC1.

(r

); 5,23, d (J= 1) (N3-

); 5,9, s (N-C-COO)

I

H

(J=2Hz)N3-

; 5,46 (J= 2 Hz) (-

-S—CH2);

8,4 (OH); 8,56 und 8,66 (gern Dimethyl).

Stufe J :

6cc-Azido-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester

6,25 g l-(l-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-2-hydroxy)-propyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon werden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 5°C gekühlt. Innerhalb einer Minute werden 0,900 g Silbertrifluor-methylsulfonat in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird dann noch 5 Minuten gerührt, mit Benzol verdünnt und einmal mit kochsalzhaltiger Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird einmal mit

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16

Benzol extrahiert und die vereinigte organische Phase einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu dem Rohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 5 %igem Äthylacetat in Benzol zum Eluieren erhält man 1,01 g 6a-Azido-l-oxadethiape-nicillansäure-o-nitrobenzylester.

LR. \i (Film); 4,71 (Na); 5,58 (ß-Lactam-C= O); 6,52 (NO2).

NMR t (CDCb); 1,8-2,7 (ArH); 4,39, s (ArCmO); 6,83, d (J= 1 Hz) (C-5-H); 5,8, d (J= 1 Hz) (C-6 H); 6,12, s (C—3 H); 8,53 und 8,65 (gern Dimethyl).

Stufe K:

6«-Amino-1 -oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester

0,200 g 6a-Azido-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzyl-ester werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 0,152 ml Triäthylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. In die Lösung wird 10 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt, bis das Infrarotspektrum einer Probe kein Azid mehr zeigt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, einmal mit Monokaliumphosphatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. So erhält man 0,201 g 6a-Amino-l-oxade-thiapenicillansäure-o-nitrobenzylester.

LR. n (Film); 3,0 (NH); 5,59 (ß-Lactam-C= O); 5,71

(Ester-C=0); 6,51 (NO2).

NMR x (CDCb); 1,8-2,7 (ArH); 4,40, s (Ar-CHz-O); 4,92 d (J= 1,5) (C-5 H); 5,80, d (J= 1,5) (C-6 H); 6,15, s (C—3 H); 7,74 (NH2); 8,56 und 8,66 (gern Dimethyl).

Stufe L:

6a-(p-Nitrobenzaldimino)-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester

0,201 g 6a-Amino-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitro-benzylester werden in 4 ml Äthylacetat gelöst, worauf man 0,060 g p-Nitrobenzaldehyd zusetzt und das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen lässt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird durch eine kleine mit Kieselsäuregel G beschickte Säule filtriert, die man mit Äthylacetat eluiert. Das Lösungsmittel wird unter verhindertem Druck abgetrieben, und man erhält 0,155 g 6a-(p-Nitrobenzal-dimino)-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester.

LR. li (Film): 5,58 (ß-Lactam-C= O); 5,71 (Ester-C= O);

6,1 (C=N); 6,52 (NO2).

NMRx (CDCb); 1,43 (C=N); 1,53-2,7 (ArH); 4,40,

I

H

s (ArCHzO); 4,50 (C-6 H); 5,05 (C-5 H); 6,07, s (C-3 H); 8,52 und 8,63 (gern Dimethyl).

Stufe M:

6-p-NitrobenzaIdimino-6-methylthio-l-oxadethia-penicillansäure-o-nitrobenzylester

0,155 g 6a-(p-Nitrobenzaldimino)-l-oxadethiapenicil-lansäure-o-nitrobenzylester werden, wie es für den entsprechenden Benzylester beschrieben wurde, mit Phenyllithium und Methylsulfenylchlorid zu 0,176 g rohem 6-p-Nitrobenzal-dimino-6-methylthio-1 -oxadethiapenicillansäure-o-nitro-benzylester umgesetzt.

I.R. n (Film); 5,58 (ß-Lactam-C= O); 5,71 (Ester-C= O); 6,09 (C=N); 6,56 (NO2).

H

I

NMRx (CDCb); 1,2, s (C=N); 4,4, s (ArCmO); 4,64, s (C-5 H); 6,03, s (C-3 H); 7,73 (CHaS).

Stufe N:

p-Toluolsulfonsäuresalz des 6-Amino-6-methylthio-1-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylesters

0,176 g 6-p-Nitrobenzaldimino-6-methylthio-l-oxade-thiapenicillansäure-o-nitrobenzylester werden in 2 ml Methylchlorid gelöst, und die Lösung wird mit Äther verdünnt, bis eine geringe Trübung bestehen bleibt. 0,060 g p-Toluolsulfon-säure-monohydrat werden in 3 ml Äthyläther gelöst, und die Lösung wird zu der Lösung der Schiffschen Base zugetropft. Das hierbei ausfallende Salz wird abzentrifugiert, und man erhält das p-Toluolsulfonsäuresalz des 6-Amino-6-methylthio-1-oxadethiapenicillansäure-o-nitribenzylesters, das unmittelbar in das Amid übergeführt wird.

Stufe O:

6-Phenoxyacetamido-6-methylthio-l-oxadethiapenicillan-säure-o-nitrobenzylester

Das aus 0,176 g des rohen 6-p-NitrobenzaIdimino-6-methylthio-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylesters gewonnene p-Toluolsulfonsäuresalz des 6-Amino-6-methyl-thio-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylesters wird in 4 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Man setzt zunächst 0,130 ml Pyridin und dann 0,056 ml Phen-oxyacetylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 7), dann mit Pufferlösung (pH 3) und hierauf wieder mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Reinigung des Rückstandes durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 25 %igem Äthylacetat in Benzol erhält man 0,038 g 6-Phenoxyacet-amido-6-methylthio-l-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzyl-ester.

LR. (x (Film): 3,0 (NH); 5,58 (ß-Lactam-C= O); 5,72

(Ester-C=0); 5,95 (Amid-C=0); 6,52 (NO2).

NMRx (CDCb): 1,8-3,2 (ArH); 4,42, s (ArCmO); 4,67, s (C-5 H); 5,43, s (CeHsO-CTfc-); 6,1, s (C-3 H); 7,7 (CH3-S); 8,53 und 8,73 (gern Dimethyl).

Stufe P:

6 ß-Phenoxyacetamido-1 -oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester.

0,073 g 6-Phenoxyacetamido-6-methylthio-1 -oxadethia-penicillansäure-o-nitrobenzylester werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf — 78°C gekühlt und mit einer Lösung von 13 mg Chlor in 0,26 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 5 Minuten setzt man 0,140 g Lithiumtri-butoxyaluminiumhydrid in 2 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Gemisch 5 Minuten bei — 78°C und lässt es dann eine Temperatur von 0°C annehmen. Das Rekatìonsgemisch wird in Pufferlösung vom pH-Wert 3 gegossen und mit Choroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zu 0,072 g Rohprodukt eingedampft. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 25%iger Äthylacetatlösung in Benzol erhält man 0,019 g 6 ß-Phenoxy-acetamido-1 -oxadethiapenicillansäure-o-nitro-benzylester.

LR. M.(Film): 3,0 (NH); 5,55 (ß-Lactam-C=0); 5,72 (Ester-C= 0);5,91 (Amid-C=0); 6,51 (NO2).

NMR x (CDCb): 1,8-3,2 (ArH); 4,42 (ArCmO); 4,52 (J= 10, J=3) 2 (C-6 H); 4,69, d (J=3) (C-5 H); 5,48, s (C6H5O-CH2); 6,08, s (C-3 H); 8,52 und 8,66 (gern Dimethyl).

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Stufe Q:

Natrium-6 ß-phenoxyacetamido-1 -oxadethiapenicillanat

0,010 g 6 ß-Phenoxyacetamido-1-oxadethiapenicillansäure-o-nitrobenzylester werden in 4 ml Dioxan und 2 ml Wasser, die 0,018 g Natriumbicarbonat enthalten, gelöst. Das Gemisch wird '/2 Stunde in einem Gefäss aus Pyrexglas unter Kühlung in einem Kühlansatz mit Hilfe einer Hanovia-Lampe als Ultraviolettstrahlenquelle photolysiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben, und man erhält Natrium-6 ß-phenoxyacetamido-l-oxadethiapenicillanat.

Beispiel 5

6ß-(2,6-Dimethoxy)-benzamido-l-oxadethiapenicillansäure Stufe A:

6-Benzyloxycarbonylamino-6-methylthio-oxadethia-penicillansäurebenzylester

0,508 g p-Toluolsulfonsäuresalz von 6-Amino-6-methyl-thio-l-oxadethiapenicillansäurebenzylester werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0°C gekühlt, zunächst mit 0,300 ml Pyridin und dann mit 0,200 g Benzyl-oxycarbonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit Pufferlösung (pH 7), dann mit Pufferlösung (pH 3) und nochmals mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit 25 %iger Äthylacetatlösung in Benzol erhalt man 6-Benzyloxy-carbonylamido-6-methylthio-1 -oxadethiapenicillansäure-benzylester.

Stufe B:

6ß-Benzyloxycarbonylamino-l-oxadethiapenicillan-säurebenzylester

0,321 g 6-Benzyloxycarbonylamino-6-methylthio-l-oxade-thiapenicillansäurebenzylester werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf — 780 C gekühlt und mit einer Lösung von 0,047 g Chlor in 0,47 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 5 Minuten setzt man eine Lösung von 0,420 g Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid in 4 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Gemisch 5 Minuten bei — 78°C und lässt es dann Raumtemperatur annehmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 3), dann mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen und hierauf getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 25 %iger Äthylacetatlösung in Benzol zum Eluieren 6ß-Benzyloxycarbonylamino-l-oxadethiapenicillan-säurebenzylester.

Stufe C:

6 ß-Amino-1 -oxadethiapenicillansäure

0,100 g 6ß-Benzyloxycarbonylamino-l-oxadethiapenicillan-säurebenzylester werden in 5 ml Dioxan und 5 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 0,020 g 10%igem Palladium auf Kohlenstoff wird das Gemisch V2 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm2 reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhält 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillansäure.

Stufe D:

6ß-(2,6-Dimethoxy)-benzamido-l-oxadethiapenicillansäure

Eine eisgekühlte Suspension von 200 mg 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillansäure in 25 ml 67 %igem wässrigem Aceton wird zuerst mit 168 mg Natriumbicarbonat und dann mit 200,5 mg 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Nach ein-stiindigem Rühren bei 0°C wird die Lösung gefriergetrocknet. Man erhält 6 ß-(2,6-Dimethoxy)-benzamido-l -oxadethiapenicillansäure in Form ihres Natriumsalzes.

In ähnlicher Weise, erhält man das Natriumsalz der 6ß-(3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazoloylamido)-l-oxadethiapenicillansäure aus 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillansäure und 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazololylchlorid in Gegenwart von Natriumbicarbonat.

In analoger Weise ergeben 6 ß-Amino-1-oxadethiapenicillansäure und 3-(2,6-DichlorphenyI)-5-methyl-4-isoxazoloyI-chlorid in äquimolekularen Mengen mit Natriumbicarbonat das Natriumsalz von 6ß[3-(2,6-DichlorphenyI)-5-methyl-4-isoxazoloylamido]-1 -oxadethiapenicillansäure.

Das Natriumsalz von 6ß-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methy]-4-isoxazoloylamido]-1 -oxadethiapenicillansäure erhält man aus 6ß-Amino-l-oxadethiapenicillan-säure und 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-oylchlorid.

Beispiel 6

Dinatrium-6 ß-(D-a-sulfophenylacetamido)-1 -oxadethiapenicillanat

Eine Lösung von 0,6 g D-a-Sulfophenylacetylchlorid in 5 ml trockenem Äther wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von 0,5 g 6 ß-Amino-1-oxadethiapenicillansäure und 0,8 g Natriumbicarbonat in 4 ml Wasser zugetropft. Man lässt das Gemisch 30 Minuten bei 0 bis 5°C reagieren, trennt die organische Schicht ab, stellt die wässrige Lösung auf einen pH-Wert von 6,5 ein und chromatographiert sie in einer Säule (2,0 X 70 cm), die mit neutralem Polystyrolharz («Amberlite XAO-2») beschickt ist, wobei man mit Wasser eluiert. Das Eluat wird in bezug auf seine Ultraviolettabsorption bei 253,7 mu überwacht. Nach einer anfänglichen Fraktion, die anorganisches Salz und nicht-umgesetzte a-Sulfophe-nylessigsäure enthält, wird die dem Absorptionsmaximum entsprechende Produktfraktion gesammelt und gefriergetrocknet. Man erhält Dinatrium-6ß-(D-a-sulfophenylacetamido)-l-oxadethiapenicillanat.

Beispiel 7

Dinatrium-6 ß-( a-carboxyphenylacetamido)-l -oxadethiapenicillanat Eine Suspension von 210 mg 6ß-Amino-l-oxadethiapenicil-lansäure in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Hierauf setzt man eine Lösung von 170 mg Phenylchlorcarbonylketen in 1 ml Methylenchlorid zu und lässt das Gemisch 15 Minuten bei 0 bis 5°C reagieren. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in einem Gemisch aus Äthylacetat und Phosphatpufferlösung (pH 2) aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird bei 5°C mit Wasser gerührt und der pH-Wert mit Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Gefriertrocknen in das Dinatriumsalz der 6ß-(a-Carboxyphenylacet-amido)-l-oxadethiapenicillansäure übergeführt.

Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung von 3-Thienylchlorcarbonylketen durchführt, erhält man das Dinatriumsalz der 6ß-(«-Carboxy-3-thienylacetamido)-l-oxadethia-penicillansäure.

Beispiel 8

6ß-(2-Phenyl-2-aminoacetamido)- 1-oxa-1 -dethiapenicillansäure

Stufe A :

Natrium-6ß-(2-phenyl-2-azidoacetamido)-l-oxa-l-dethiapenicillanat

17,0 g 6ß-Amino-l-oxa-l-dethiapenicilIansäure werden in 300 ml 30%igem Aceton durch Zusatz einer äquivalenten Menge Natriumbicarbonat unter Rühren bei 00 C gelöst. Man tropft eine Lösung von 16,6 g Phenylazidoacetylchlorid in

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1 tì ml Aceton zu, wobei man das Gemisch durch Zusatz von insgesamt 21 g Natriumbicarbonat neutral hält. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0°C gerührt, zweimal mit Äther gewaschen, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit 85 ml In Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet. So erhält man Natrium-6 ß-(2-phenyl-2-azidoacetamido)-l-oxa-l-dethiapeni-cillanat.

Stufe B:

6ß-(2-Phenyl-2-aminoacetamido)-l-oxa-l-dethia-penicillansäure

Eine Lösung von 4 g Natrium-6 ß-(2-phenyl-2-azidoacet-amido)-l-oxa-l-dethiapenicillanat in 30 ml Wasser wird 30 . Minuten unter Verwendung von 1 g Raney-Nickel unter einem Druck von 3,5 at hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und gewaschen. Das Filtrat wird auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, mit Äther gewaschen, dann auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag von 6ß-(2-Phenyl-2-aminoacetamido)-l-oxa-l-dethiapenicillan-säure wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 9

6ß-(a-Amino-p-hydroxyphenyIacetamido)-l-oxa-1 -dethiapenicillansäure

Stufe A:

Natrium-6ß-(a-benzyIoxycarbonyIamino-p-hydroxy-phenyI-acetamido)-l-oxa-l-dethiapenicillansäure

Eine Lösung von 20 g a-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxy-phenylessigsäure und 8,3 ml 2,6-Luthidin in 140 ml Aceton wird bei 0°C mit 6,3 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C setzt man schnell eine auf 0°C vorgekühlte Lösung von 13,2 g 6ß-Amino-l-oxa-dethia-penicillansäure und 10,5 ml 2,6-Lutidin in 140 ml Wasser zu. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei 25°C gerührt, im Vakuum eingeengt, auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Methylisobutylketon extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit 50 ml Wasser, die 1 Äquivalent Natriumbicarbonat enthalten, extrahiert. Durch Gefriertrocknung der wässrigen Lösung erhält man Natrium-6ß-(a-benzyl-oxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamido)-1 -oxa-dethia-penicillanat.

Stufe B:

6 ß-( «- Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-1 -oxa-1 -dethiapenicillansäure

Eine Lösung von 15 gNatrium-6ß-(<x-benzyloxycarbonyl-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-l-oxa-dethiapenicillanat in

250 ml Wasser wird 1 Stunde bei 1 at mit 40 g 5%igem Palladium auf Calciumcarbonat hydriert, dann filtriert und auf einen pH-Wert von 1,9 eingestellt. Die Lösung wird mit Methylisobutylketon gewaschen, auf einen pH-Wert von 5,1 eingestellt und im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Die 6ß-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-l-oxa-l-dethiapenicillan-säure kristallisiert aus und wird abfiltriert.

Beispiel 10

6ß-( a-Amino-[3-thienyl]-acetamido)-1 -oxa-1 -dethiapenicillansäure

Eine Lösung von 3,8 g 6ß-Amino-l-oxa-dethiapenicillan-säure in 400 ml eines Gemisches aus 80% Aceton und 20% Wasser wird bei — 5°C unter Innehaltung eines pH-Wertes von 2,5 im Verlaufe von 20 Minuten mit 5,9 g a-(3-Thienyl)-glycylchloridhydrochlorid versetzt. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt, im Vakuum eingeengt, filtriert, auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und zweimal mit Methylisobutylketon gewaschen. Dann wird sie bei 0°C mit einer 10%igen Lösung von 5,3 g Natriumdioctylsulfosuccinat in Methylisobutylketon extrahiert. Die Methylisobutylketonlö-sung wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 5,3 neutralisiert. Die auskristallisierende 6ß-(a-Amino-[3-thienyl]-acetamido)-l-oxa-dethiapeni-cillansäure wird abfiltriert.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können für sich allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen in den verschiedensten pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese Antibiotica und ihre entsprechenden Salze können in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren angewandt werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär appliziert werden. Geeignete Träger sind z. B. Mannit, Saccharose, Glucose oder sterile Flüssigkeiten, wie Wasser, Kochsalzlösung, Glykole, tierische, pflanzliche, synthetische oder von Erdöl abgeleitete Öle, wie z.B. Erdnussöl, Mineralöl oder Sesamöl. Ausser dem Träger können die Mittel andere Bestandteile, wie Stabilisiermittel, Bindemittel, Oxydationsverzögerer, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, viscositätsregelnde Mittel oder Geschmacksstoffe, enthalten. Ferner können die pharmazeutischen Präparate andere Wirkstoffe enthalten, um ihnen ein weiteres Spektrum der antibiotischen Aktivität zu verleihen.

Die darzureichende Dosis richtet sich weitgehend nach dem Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres; die parenterale Applikation wird bei allgemeinen Infektionen, die orale Darreichung bei Darminfektionen bevorzugt. Im allgemeinen besteht die tägliche Dosis aus etwa 15 bis 600 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht und wird in einer Applikation oder in zwei Applikationen je Tag dargereicht.

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Claims (8)

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1-oxadethiapenicillanat oder das Dinatrium-6ß-(a-carb-oxyphenylacetamido)-l-oxadethiapenicillanat herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-l-oxade-

55 thiapenicillansäure herstellt.

R2R3CHCX

umsetzt, in der R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet.

2-ThienyIglycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl,

20 3-ChIorphenylmalonyl, 2-ThionyImalonyl, 3-Thenylmalon-yl, a-Phosphonophenylacetyl, a-Sulfaminoacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Tetrazolylphenylacetyl, a-Sulfophenylacetyl, 2-Thienylacetyl, Phenoxyacetyl, a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxyphenylacetyl, a-SuIfamino-25 phenylacetyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2,6-Dichlorbenzoyl,

2 3 " r r chcnh-

a h

0.

er

-N

•co2h in der A Wasserstoff oder Methoxy, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R3 Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel r-

r

\

2 3 " r r chcnh

60 in der A Wasserstoff oder Methoxy, R2 Wasserstoff, Ci-Cio Alkyl, Phenyl, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, Sulfo oder Sulfamino und R3 Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-, «s Schwefel- oder Stickstoffheteroatomen, einen substituierten heterocyclischen Thiorest, Cyano oder 2,5-Cyclohexadien-l-yl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

616 938

in der die beiden Reste R5 zusammen einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest bilden, mit einem Metallkatalysator der allgemeinen Formel MLn behandelt, worin M Palladium, Platin, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen, L Halogen, Carbonyl, Cyclopentadienyl oder Phenylcyan und n eine ganze Zahl bedeuten, die den Wertigkeitserfordernissen entspricht, worauf man das Gemisch mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel

O

R2R3CHCX

umsetzt, in der X Halogen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Esterderivaten von Verbindungen der Formel worin A Wasserstoff oder Methoxy und R einen aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäurerest oder den 1-Aminocyclo-hexylcarbonylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 die Verbindungen der Formel I herstellt und diese anschliessend mit einem Alkohol verestert.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel h

rnh

(I)

• • «co2h worin A Wasserstoff oder Methoxy und R einen aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, aliphatischen oder heterocy-clisch-aliphatischen Carbonsäurerest oder den 1-Amino-cyclo-hexylcarbonylrest bedeuten, sowie ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel a h lì

\ '■ '■

(II)

H

rnh

•. .co2H

(I)

3-(2',6'-Dichlor)-phenyl-5-methyIisoxazol-4-carbonyl, l-Aminocyclohexylcarbonyl, l-(2,5-Cyclohexadien-l-yl)-glycyl, Phenylglycyl oder 3-Carboxyphthalazin-l-yI bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-3» net, dass man 6ß-Phenylacetamido-l-oxadethiopeniciI-

lansäure oder Natrium-6ß-phenylacetamido-6-methoxy-l~ oxadethiapenicillinat herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß-Phenylacetamido-6-methoxy-l-oxadethia-

35 penicillansäure oder 6ß-(a-Aminophenylacetamido)-1 -oxadethiapenicillansäure herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß-(a-Carboxyphenylacetamido)-l-oxadethia-penicillansäure oder 6ß-(Phenoxyacetamido)-l-oxadethia-

40 penicillansäure herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß-(2,6-Dimethoxybenzamido)-l-oxadethia-penicillansäure oder 6ß-(D-4-Aminophenylacetamido)-l-oxadethiapenicillansäure herstellt.

45 15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-l-oxadethiapenicillansäure oder 6ß-(a-Amino-[3-thienyl]-acetamido)-l-oxa-dethiapenicilIansäure herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-50 net, dass man Dinatrium-6ß-(D-a-sulfophenylacetamido)-

3. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechender Amidderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten freien Säuren der Formel I zuerst mit einem Säurehalogenid und dann mit Ammoniak, einem Alkyl-, Dialkyl- oder Aralkylamin oder mit einem heterocyclischen Amin umsetzt.

.•co2r in der R5 Wasserstoff bedeutet oder beide Reste R5 zusammen einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest bilden, mit einer Verbindung der Formel

O

Y-CX

45

umsetzt, worin X Halogen bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(I)

in der A Wasserstoff oder Methoxy, Y einen 1-Aminocyclo-hexylrest, einen substituierten Phenylrest, einen 3-substituier-ls ten, phenyl-substituierten IsoxazoI-4-yIrest, einen 3-substitu-ierten Phthalazin-l-ylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel R2R3CH- bedeuten, worin R2 Wasserstoff, Ci-Cio Alkyl, Phenyl, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, Sulfo oder Sulfamino und R3 20 Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatomen, einen substituierten heterocyclischen Thiorest, Cyano oder 2,5-Cyclohexadien-l-yl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung 25 der Formel in der R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R5 Wasserstoff bedeuten oder beide Reste R5 zusammen einen Benzyli-denrest oder einen substituierten Benzylidenrest bilden, mit einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, aliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäurehaloge-nid oder -anhydrid oder mit einem den 1-Aminocyclohexylcar-bonylrest abgebenden Säurederivat umsetzt, und, falls R1 eine Schutzgruppe ist, die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die freie Säure in ein pharmakologisch verwendbares Salz überführt.

5^

a h :

o

/

-N_

♦c02R

in der A und Ri die obigen Bedeutungen haben und Rs Wasserstoff bedeutet oder die beiden Reste Rs zusammen einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in erhaltenen Verbindungen R2 Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R3 Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Schwefel-,

s Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatomen bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in erhaltenen Verbindungen R

Phenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, p-Aminomethylphen-ylacetyl, 4-CarboxymethylphenylacetyI, 4-Carboxyamido-i« methylphenylacetyl, 2-Furylacetyl, 5-Nitrofurylacetyl, 3-Furylacetyl, 5-ChIorthienylacetyl, 5-Methoxythienyl-acetyl, a-Guanidino-2-thienylacetyl, 3-Methylisothia-zolylacetyl, 5-Isothiazolylacetyl, 3-Chlorisothiazolyl-acetyl, 3-Methyl-l,2,5-thiadiazoIyI-4-acetyl, 3-Chlor-ls l,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Methoxy-l,2,5-thia-diazolyl-4-acetyl, Phenylthioacetyl, 4-Pyridylthio-acetyl, Cyanacetyl, Tetrazolylacetyl, a-FIuorphenyl-acetyl, D-Phenylglycyl, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl,

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

50

0

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallkatalysator Palladiumchlorid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Forme]

0

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Natrium-6ß-phenylacetamido-l-oxadethiapenicillanat,

dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß-Amino-l-oxadethiape-nicillansäurebenzylester mit Phenylacetylchlorid umsetzt,

durch Abspaltung der Benzylgruppe die freie 6ß-Phenylaceta-mido-1 -oxadethiapenicillansäure herstellt und die letztere durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat in ihr Natriumsalz umwandelt.