CH619957A5

CH619957A5 - Process for the preparation of derivatives of 7-aminocephalosporic acid.

Info

Publication number: CH619957A5
Application number: CH211176A
Authority: CH
Inventors: Peter Hubert Bentley; Gerald Brooks
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-02-22
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1980-10-31
Also published as: JPS51101995A; GB1544404A; NO760577L; ES445009A1; BE838514A; AR212809A1; NL7601662A; DE2605159A1; IE42404L; CA1071621A; FR2301527B1; AU505037B2; SE7601534L; ATA118476A; FI760292A; ZA76441B; FR2301527A1; IE42404B1; AU1133976A; AT345456B

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure. The invention relates to an improved process for the preparation of derivatives of 7-aminocephalosporanic acid.

Die GB-PS 1 377 817 offenbart unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I GB-PS 1 377 817 discloses, inter alia, a process for the preparation of compounds of the formula I.

(I) (I)

3 3rd

619 957 619 957

in der X und Y gleich oder verschieden sind und je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z den Rest eines Lacton-, Thiolac-ton- oder Dithiolactonringsystems bedeuten, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylal-kylrest oder ein funktioneller Substituent, B ein Wasserstoffatom, ein Acetoxy- oder Pyridiniumrest und R1 ein organischer Acylaminorest oder ein Rest der Formeln II in which X and Y are the same or different and each represent an oxygen or sulfur atom, Z is the radical of a lactone, thiolac-ton or dithiolactone ring system, R is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylal -kyl radical or a functional substituent, B is a hydrogen atom, an acetoxy or pyridinium radical and R1 is an organic acylamino radical or a radical of the formula II

ff V ff V

H — Ç H - Ç

S S

10 10th

Verbindungen, die durch in situ-Reaktion mit einem Carbodi-imid entstehen. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I jedoch geben sie keine zufriedenstellenden Ergebnisse. Compounds formed by in situ reaction with a carbodiimide. However, they do not give satisfactory results in the preparation of the compounds of the formula I.

Es wurde nun festgestellt, dass man die Wanderung der Doppelbindung während des Veresterungsverfahrens stark unterdrücken kann, wenn man als reaktives Veresterungsderivat der Verbindung der Formel V das entsprechende Jodid verwendet. It has now been found that the migration of the double bond during the esterification process can be strongly suppressed if the corresponding iodide is used as the reactive esterification derivative of the compound of the formula V.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA, The invention thus relates to a process for the preparation of compounds of the formula IA,

NH N- NH N-

V V

\ \

CH. CH.

oder III ist R2 or III is R2

—CH = N- —CH = N-

(III) (III)

R3 R3

(IA) (IA)

in der R2und R3 je einen niederen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring bilden, in which R2 and R3 each represent a lower alkyl radical or together with the nitrogen atom to which they are attached form a monocyclic ring,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV oder deren reaktives Veresterungsderivat which is characterized in that a compound of formula IV or its reactive esterification derivative

30 in der X und Y gleich oder verschieden ind und je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z den Rest eines Lacton-, Thiolac-ton- oder Dithiolactonringsystems bedeuten, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylal-kylrest oder ein funktioneller Substituent, A ein Wasserstoff -3s atom, ein Acetoxy- oder Carbamoyloxyrest oder ein nucleophi-ler Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelrest ist, R1 eine Aminogruppe, eine organische Acylaminogruppe oder ein Rest der Formeln II 30 in which X and Y are the same or different and each represent an oxygen or sulfur atom, Z is the radical of a lactone, thiolac-ton or dithiolactone ring system, R is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or Arylalkyl radical or a functional substituent, A is a hydrogen -3s atom, an acetoxy or carbamoyloxy radical or a nucleophilic carbon, nitrogen or sulfur radical, R1 is an amino group, an organic acylamino group or a radical of the formula II

(IV) (IV)

40 40

ff V ff V

CH CH

45 45

in der R1 und B wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V oder deren reaktivem Veresterungsderivat umsetzt so in which R1 and B are as defined in formula I, reacted with a compound of formula V or its reactive esterification derivative

R R

NH N- NH N-

V V

'II) 'II)

CH- CH-

CH. CH.

HO C Z HO C Z

I I.

-C -C

i i

(V) (V)

oder III ist R2 or III is R2

in der R, X, Y und Z wie in Formel I definiert sind. in which R, X, Y and Z are as defined in formula I.

Obwohl dieses Verfahren, das ja ein herkömmliches Veresterungsverfahren ist, einfach und wirkungsvoll ist, hat es doch den Nachteil, dass die Doppelbindung während der Reaktion wandert und dadurch antibakteriell inaktives 2-Cephem entsteht. Aus anderen Cephalosporin-Veresterungs-verfahren sind reaktive Veresterungsderivate der Verbindung der Formel V bekannt, die dieses Wandern der Doppelbindung reduzieren, z.B. Diazoderivate und reaktive Zwischen- Although this process, which is a conventional esterification process, is simple and effective, it has the disadvantage that the double bond migrates during the reaction and thus antibacterially inactive 2-cephem is formed. From other cephalosporin esterification processes, reactive esterification derivatives of the compound of formula V are known which reduce this migration of the double bond, e.g. Diazo derivatives and reactive intermediates

r—CH = N— r — CH = N—

(III) (III)

R3 R3

in der R2und R3 je einen niederen Alkylrest bedeuten oder 65 zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring bilden, in which R2 and R3 each represent a lower alkyl radical or together with the nitrogen atom to which they are attached form a monocyclic ring,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IVA oder deren reaktives Veresterungsderivat which is characterized in that a compound of formula IVA or its reactive esterification derivative

619 957 619 957

4 4th

1 1

R R

OH OH

in der A und R1 wie in Formel IA definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VA umsetzt in which A and R1 are as defined in formula IA, with a compound of formula VA

R R

I-C-Z I-C-Z

I I I I

X-C (VA) X-C (VA)

II II

Y Y

in der R, X, Y und Z wie in Formel IA definiert sind und I Jod bedeutet. in which R, X, Y and Z are as defined in formula IA and I is iodine.

Geeignete Beispiele für die Reste R, X, Y und Z sind in der GB-PS 1 377 817 beschrieben. Suitable examples of the radicals R, X, Y and Z are described in GB-PS 1 377 817.

Für A geeignet ist ein starker nucleophiler Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelrest, der die Acetoxygruppe aus dem Kern der 7-Aminocephalosporansäure verdrängt. Derartige Verdrängungsreaktionen wurden bei verschiedenen Pyridinen beobachtet (vgl. Haie et al., Biochem. J. Bd. 79, S. 403 (1961) und Spencer et al., J. Org. Chem. (V. St. A.), Bd. 32, S. 500 (1967), bei aromatischen heterocyclischen Verbindungen (vgl. Haie et al., Biochem. J. Bd. 79, S. 403 (1961), Kariyone et al., J. Antibiotics, Bd. 23, S. 131 (1970) und Spencer et al., J. Org. Chem. (V. St. A.), Bd. 32, S. 500 (1967), bei Xanthaten und Dithiocarbamaten (vgl. Van Heyningen et al., J. Chem. Soc. (London), Bd. 5015 (1965) und bei Anilinen (vgl. Bradshaw et al., J. Chem. Soc. (London), Bd. 801 (1968). Suitable for A is a strong nucleophilic carbon, nitrogen or sulfur residue, which displaces the acetoxy group from the core of 7-aminocephalosporanic acid. Such displacement reactions have been observed in various pyridines (cf. Haie et al., Biochem. J. Vol. 79, p. 403 (1961) and Spencer et al., J. Org. Chem. (V. St. A.), Vol. 32, p. 500 (1967), for aromatic heterocyclic compounds (cf. Haie et al., Biochem. J. vol. 79, p. 403 (1961), Kariyone et al., J. Antibiotics, vol. 23 , P. 131 (1970) and Spencer et al., J. Org. Chem. (V. St.A.), vol. 32, p. 500 (1967), for xanthates and dithiocarbamates (cf. Van Heyningen et al ., J. Chem. Soc. (London), Vol. 5015 (1965) and for anilines (cf. Bradshaw et al., J. Chem. Soc. (London), Vol. 801 (1968).

Der Rest A kann aber auch ein Rest der Formel The radical A can also be a radical of the formula

-S-Het sein, in der «Het» ein 5- bis 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, der gegebenenfalls mit ein oder zwei niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxy alkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Tri-fluormethylresten, Hydroxylgruppen oder Halogenatomen substituiert ist. Be -S-Het, in which "Het" is a 5- to 6-membered heterocyclic ring with 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which may be substituted with one or two lower alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy alkyl, , Alkoxyalkyl, carboxyalkyl, trifluoromethyl radicals, hydroxyl groups or halogen atoms.

Beispiele für den Rest «Het» sind gegebenenfalls substituierte l,2,3-Triazolyl-l,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Reste. Examples of the radical "Het" are optionally substituted 1, 2,3-triazolyl-l, 2,4-triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl or 1,2,4-thiadiazolyl radicals.

Für A bevorzugt ist der 2-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thio-, l-Methyl-(lH)-l,2,3,4-tetrazolyl-5-thio-, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl-5-thio- oder (1H)-1,3,4-Triazolyl-5-thio-Rest. Preferred for A is 2-methyl-l, 3,4-thiadiazolyl-5-thio-, l-methyl- (lH) -l, 2,3,4-tetrazolyl-5-thio-, 2-methyl-l , 3,4-oxadiazolyl-5-thio or (1H) -1,3,4-triazolyl-5-thio radical.

Es ist bekannt, dass die Mehrzahl der antimikrobiell wirksamen Ceph-3-eme einen 7-Acylaminorest haben und dass man durch Ändern dieses Restes das Spektrum und/oder den Spiegel der antibakteriellen Wirksamkeit jedes Ceph-3-ems modifizieren kann. Entsprechend kann man in die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel IA eine grosse Anzahl von 7-Acylaminoresten einführen und somit Verbindungen mit sehr verschiedenen Aktivitätspektren und -spiegeln herstellen. Im allgemeinen jedoch hat jede erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel IA, unabhängig von dem Acylamino-rest R1, einige Aktivität. Deshalb ist für RHn Formel IA jeder organische Acylaminorest geeignet, der in natürlichen und halbsynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen vorkommt. It is known that the majority of the antimicrobial ceph-3-emes have a 7-acylamino residue and that by changing this residue the spectrum and / or the level of antibacterial activity of each ceph-3-em can be modified. Accordingly, a large number of 7-acylamino radicals can be introduced into the compounds of the formula IA prepared in accordance with the invention, and thus compounds with very different activity spectra and levels can be prepared. In general, however, every compound of the formula IA prepared according to the invention, regardless of the acylamino radical R1, has some activity. For this reason, any organic acylamino residue found in natural and semi-synthetic penicillins and cephalosporins is suitable for RHn Formula IA.

Spezielle Beispiele für organische Acylaminoreste R1 sind Reste der Formeln i, ii und iii Specific examples of organic acylamino radicals R1 are radicals of the formulas i, ii and iii

R2(CH2)ii-CH-(CH2)m-CO-NH— (i) R2 (CH2) ii-CH- (CH2) m-CO-NH— (i)

I I.

X1 X1

in der R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Cycloalkylrest, insbesondere mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylrest, insbesondere der Cyclohexenyl- oder Cyclohexadienylrest, Arylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Phe-nylrest, wie p-Hydroxyphenylrest, ein heterocyclischer Rest, insbesondere ein Thienyl-, Pyridyl-, ein gegebenenfalls substituierter Isooxazolylrest, wie der 3-0-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-ylrest, ein Sydnonyl- oder Tetrazolylrest oder ein Rest der Formel -CH(NH2)C02H ist, X1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, insbesondere das Chloratom, eine Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe, z.B. ein Phenyl- oder Indanylester, ein Azidorest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, wie ein gegebenenfalls substituierter Ureido- oder Guanidinorest, ein Triazolyl-, Tetrazolyl-, Cyano- oder Acyloxyrest, z.B. der Formyloxy-oder ein nieder-Alkanoyloxyrest oder eine veresterte Hydroxylgruppe ist und n und m je 0,1,2 oder 3 bedeuten. in which R2 is a hydrogen atom, an alkyl radical, cycloalkyl radical, in particular having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl radical, in particular the cyclohexenyl or cyclohexadienyl radical, aryl radical, in particular an optionally substituted phenyl radical, such as p-hydroxyphenyl radical, a heterocyclic radical, in particular a thienyl radical , Pyridyl, an optionally substituted isooxazolyl radical, such as the 3-0-chlorophenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl radical, a sydnonyl or tetrazolyl radical or a radical of the formula -CH (NH2) C02H, X1 is a hydrogen atom, a Hydroxyl group, a halogen atom, especially the chlorine atom, a carboxylic acid or carboxylic acid ester group, for example a phenyl or indanyl ester, an azido residue, an optionally substituted amino group such as an optionally substituted ureido or guanidino residue, a triazolyl, tetrazolyl, cyano or acyloxy residue, e.g. is the formyloxy or a lower alkanoyloxy radical or an esterified hydroxyl group and n and m each represent 0.1, 2 or 3.

■CO-NH— ■ CO-NH

:H2 : H2

in der n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und X! wie in Formel i definiert ist. where n is an integer from 1 to 4 and X! as defined in formula i.

Rs Rs

I I.

R*—Z-C-CO-NH- (iii) R * —Z-C-CO-NH- (iii)

R6 R6

in der R4 ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein Cycloalkylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylrest, oder ein heterocyclischer Rest, insbesondere ein Thienyl- oder Pyridyl-rest ist, R5und R6 je ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest sind und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist. in which R4 is an alkyl, arylalkyl or aryl radical, in particular an optionally substituted phenyl radical, a cycloalkyl radical, in particular an optionally substituted cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkenyl radical, or a heterocyclic radical, in particular a thienyl or pyridyl radical, R5 and R6 are each a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, benzyl or phenylethyl radical and Z is an oxygen or sulfur atom.

Besonders geeignete Reste R1 in Formel IA sind der 2-Thienylacetamido-, Phenylacetamido-, 2-Hydroxyphenylacet-amido-, 2-Aminophenyl-acetamido-, 4-Pyridylacetamido-, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-und co-Aminoadipinamido-Rest. Particularly suitable residues R1 in formula IA are 2-thienylacetamido, phenylacetamido, 2-hydroxyphenylacetamido, 2-aminophenyl acetamido, 4-pyridylacetamido, 2-amino-p-hydroxyphenylacetamido, 1-tetrazolylacetamido and co-aminoadipinamido residue.

Der Ausdruck «reaktives Veresterungsderivat» bezieht sich auf Derivate der Verbindungen der Formel IVA oder VA, die beim Umsetzen der Verbindungen IVA und VA unter Bildung einer Esterbindung reagieren. The term “reactive esterification derivative” refers to derivatives of the compounds of the formula IVA or VA which react when the compounds IVA and VA are reacted to form an ester bond.

s s

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

619 957 619 957

eoo eoo

Aus der Literatur sind viele Veresterungsverfahren unter Verwendung verschiedener reaktiver Veresterungsderivate bekannt, z.B. kann man eine Verbindung der Formel VA mit einer Verbindung der Formel IVB umsetzen, Many esterification processes using various reactive esterification derivatives are known from the literature, e.g. one can react a compound of formula VA with a compound of formula IVB,

J_CH2A J_CH2A

(IVB) 20 (IVB) 20

.0-U .0-U

R R

7 7

.CH .CH

R8 - C R8 - C

R - C R - C

/\ / \

C N - C N -

M M

H H

/\ / \

f\ \ for \

^.c k ^ .c k

\/ \ /

o in denen die gestrichelten Linien Wasserstoffbrückenbindun-gen sind, R7 ein niederer Alkylrest, R8 ein Wasserstoffatom ist oder R7 und R8 einen carbocyclischen Ring bilden, R9 ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Arylrest und Z1 der s Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinrings ist. o in which the dashed lines are hydrogen bonds, R7 is a lower alkyl radical, R8 is a hydrogen atom or R7 and R8 form a carbocyclic ring, R9 is a lower alkyl or alkoxy radical or an aryl radical and Z1 is the radical of an optionally substituted benzene or Naphthalene ring.

Auch der Azidorest ist für den Schutz der Aminogruppe geeignet, er wird nach der Veresterung entweder durch kataly-tische Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion in die io freie Aminogruppe umgewandelt. The azide residue is also suitable for protecting the amino group; after the esterification, it is converted into the io-free amino group either by catalytic hydrogenation or by electrolytic reduction.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist die geringe Wanderung der Doppelbindung während der Reaktion. Wahrscheinlich ist die Reaktionsgeschwindigkeit von Bedeutung für diese geringere Isomerisierung, die möglicher-ls weise durch die Esterbildung im Ausgangsprodukt bedingt ist. The advantage of the process according to the invention is the low migration of the double bond during the reaction. The rate of the reaction is probably of importance for this lower isomerization, which may be caused by the ester formation in the starting product.

Die Geschwindigkeit des erfindungsgemässen Verfahrens gestattet auch die Herstellung von Verbindungen der Formel IA, in der R1 eine Aminogruppe ist, die bisher nach herkömmlichen Verfahren oft schwer herzustellen waren. The speed of the process according to the invention also permits the preparation of compounds of the formula IA in which R1 is an amino group which have hitherto often been difficult to prepare by conventional processes.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

in der R1 und A wie in Formel IA definiert ist, unter Bedingungen, die ein Abspalten der Verbindung UI und die folgende Bildung eines Esters der Formel IA erlauben. Für U ist z.B. ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Ion geeignet, z. B. ein Natrium- oder Kaliumion oder ein Trialkylammonium-ion, insbesondere das Triäthylammoniumion. in which R1 and A are as defined in formula IA, under conditions which allow the elimination of the compound UI and the subsequent formation of an ester of the formula IA. For U is e.g. a hydrogen atom or a salt-forming ion, e.g. B. a sodium or potassium ion or a trialkylammonium ion, especially the triethylammonium ion.

Enthält der Rest R1 der Verbindung der Formel IVA eine freie Aminogruppe oder ist der Rest R1 selbst ein Aminorest, so wird die Aminogruppe vor der Veresterung vorzugsweise geschützt. If the R1 radical of the compound of the formula IVA contains a free amino group or if the R1 radical is itself an amino radical, the amino group is preferably protected from the esterification.

Beispiele für geschützte Aminoreste sind die protonierte Aminogruppe (NH3+), die nach der Acylierungsreaktion durch einfache Neutralisation, der gegebenenfalls substituierte Ben-zyloxy-carbonylaminorest, der durch katalytische Hydrierung, und verschiedene andere Reste, die durch milde saure Hydrolyse nach der Acylierungsreaktion in die freie Aminogruppe umgewandelt werden können. Examples of protected amino radicals are the protonated amino group (NH3 +), which after the acylation reaction by simple neutralization, the optionally substituted benzyloxycarbonylamino radical, by catalytic hydrogenation, and various other radicals which by mild acid hydrolysis after the acylation reaction into the free Amino group can be converted.

Eine alkalische Hydrolyse ist im allgemeinen nicht angebracht, da der Esterrest unter alkalischen Bedingungen abgespalten wird. Beispiele für geschützte Aminoreste, die nach der Veresterung durch milde saure Hydrolyse in die freie Aminogruppe umgewandelt werden können, sind Enaminreste der allgemeinen Formel VI oder deren tautomere Modifikationen und a-Hydroxyarylidenreste der allgemeinen Formel VII oder deren tautomere Modifikationen, Alkaline hydrolysis is generally not appropriate since the ester residue is split off under alkaline conditions. Examples of protected amino residues which can be converted into the free amino group after the esterification by mild acid hydrolysis are enamine residues of the general formula VI or their tautomeric modifications and a-hydroxyarylidene residues of the general formula VII or their tautomeric modifications,

(vi) (vi)

(VII) (VII)

Beispiel 1 example 1

2-Thienylacetamidocephalosporansäure-phtalidylester Das Jodphthalid wird unmittelbar vor der Verwendung 25 durch Vermischen von Acetonitrillösungen von 1,5 mMol Natriumjodid und 1,5 mMol Bromphthalid hergestellt. Diese Lösung wird 3 Minuten gerührt, dann filtriert, um ausgefallenes Natriumbromid zu entfernen, in eine eisgekühlte Dime-thylsulfoxidlösung von 1 mMol 2-Thienylacetamidocephalo-30 sporansäure (Cephalothin) gegossen, 10 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Man erhält den gewünschten Ester als neutrales Rohprodukt, Ausbeute: 90%. Die Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum zeigen, dass das Produkt aus über 90% Ceph-3-emester besteht. Phthalide 2-thienylacetamidocephalosporanoate The iodophthalide is prepared immediately before use by mixing acetonitrile solutions of 1.5 mmol sodium iodide and 1.5 mmol bromophthalide. This solution is stirred for 3 minutes, then filtered to remove precipitated sodium bromide, poured into an ice-cooled dimethyl sulfoxide solution of 1 mmol of 2-thienylacetamidocephalo-30 sporanoic acid (cephalothin), stirred for 10 minutes and then poured into ice water. The desired ester is obtained as a neutral crude product, yield: 90%. Thin layer chromatography and the NMR spectrum show that the product consists of over 90% Ceph-3 emester.

35 35

NMR ô (CDCb/Spur DMSO): 2,08 (d,3H-OCOCHa), 3,61 (breit, s, 2H, C2-H), 3,88 (s, 2H, a-CH2), 4,6-5,4 (AB-Quartett + d, 3H,-CH20- + C6) 5,6-6,0 (m, IH, C7), 6,9-7,4 (d + t, 3H, Thienyl-aromatisch), 7,5-8,2 (m, ~ 5H, 40 Phthalidyl-aromatisch und-OCHO-), 8,2-8,6 (2d, 1H, Amid-N-H). NMR ô (CDCb / lane DMSO): 2.08 (d, 3H-OCOCHa), 3.61 (broad, s, 2H, C2-H), 3.88 (s, 2H, a-CH2), 4, 6-5.4 (AB-quartet + d, 3H, -CH20- + C6) 5.6-6.0 (m, IH, C7), 6.9-7.4 (d + t, 3H, thienyl -aromatic), 7.5-8.2 (m, ~ 5H, 40 phthalidyl-aromatic and -OCHO-), 8.2-8.6 (2d, 1H, amide-NH).

IRvmax (CHCh): 3370,2960,1793,1743,1682,1505,1230, 982 cm-1. IRvmax (CHCh): 3370.2960, 1793, 1743, 1682, 1505, 1230, 982 cm-1.

UVUax (Äthanol): 275 nm (e = 7000). UVUax (ethanol): 275 nm (e = 7000).

45 45

Beispiel 2 Example 2

N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-aminophenyl-acetamidocephalosporansäure-phthalidylester so 1,1 mMol N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-aminophenyl-acetamido-cephalosporansäure (N-tert.-Butyloxycarbonylce-phaloglycin) in Dimethylsulfoxid werden mit 1 mMol Triäthyl-amin bei Raumtemperatur versetzt. In diese Lösung wird eine Lösung von 1,5 mMol Jodphthalid in Acetonitril filtriert, das 55 Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Man erhält den gewünschten Phthalidyl-ester in 77prozentiger Ausbeute. Die Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum zeigen, dass das Produkt aus über 90% reinem Ceph-3-emester besteht. N-tert.-butyloxycarbonyl-da-aminophenyl-acetamidocephalosporanic acid phthalidyl ester so 1.1 mmol of N-tert.-butyloxycarbonyl-da-aminophenyl-acetamido-cephalosporanic acid (N-tert.-butyloxycarbonylce-phaloglycine) in dimethylsulfoxide are with 1methylsulfoxide -amine added at room temperature. A solution of 1.5 mmol of iodophthalide in acetonitrile is filtered into this solution, the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and poured into ice water. The desired phthalide ester is obtained in 77 percent yield. Thin layer chromatography and the NMR spectrum show that the product consists of over 90% pure Ceph-3 emester.

NMR Ò (CDCb): 1,40 (s, 9H, Butyl-H), 2,10 (d, 3H, -OCOCH3), 3,48 (breit, s, 2H, C2-H), 4,6-5,6 (m, 4H, C6 + -CH2O- + Ca), 5,7-6,1 (m, 2H, C7 + NHBOC), 65 7,2-8,2 (m, 1H, a-Phenyl- + Phthalidyl-aromatisch und OCHO- + Amido-NH). NMR Ò (CDCb): 1.40 (s, 9H, butyl-H), 2.10 (d, 3H, -OCOCH3), 3.48 (broad, s, 2H, C2-H), 4.6- 5.6 (m, 4H, C6 + -CH2O- + Ca), 5.7-6.1 (m, 2H, C7 + NHBOC), 65 7.2-8.2 (m, 1H, a-phenyl - + phthalidyl aromatic and OCHO- + amido-NH).

IRvmax (CHCh): 3400,2960,1792,1693,1495,1230,981 cm-1. UVXmax (Äthanol): 270 nm (e = 7400). IRvmax (CHCh): 3400.2960.1792.1693.1495.1230.981 cm-1. UVXmax (ethanol): 270 nm (e = 7400).

619 957 619 957

6 6

Beispiel 3 Example 3

7-Aminocephalosporansäure-phthalidylester a) 7-N-(3-Methoxycarbonyl-prop-2-en-2-yl)-amino-cephalosporansäure-natriumsalz 7-Aminocephalosporanic acid phthalidyl ester a) 7-N- (3-methoxycarbonyl-prop-2-en-2-yl) -amino-cephalosporanic acid sodium salt

3,68 mMol 7-Aminocephalosporansäure werden in trockenem Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 3,68 mMol Natrium in trockenem Methanol tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mit 4 mMol Acetoessigsäure-methylester versetzt und 5 Stunden mit einem Molekularsieb, Typ 4A, gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Ausbeute: 69%. 3.68 mmol of 7-aminocephalosporanic acid are suspended in dry methanol and a solution of 3.68 mmol of sodium in dry methanol is added dropwise. When the addition is complete, 4 mmol of methyl acetoacetate are added and the mixture is stirred for 5 hours with a molecular sieve, type 4A, then filtered and evaporated. The residue is washed with ether. Yield: 69%.

NMR ô (DMSO): 2,03 (s, 6H, CHs-C = CH + -OCOCHs), 3,56 (breit, 5H,-COOCH3 + C2- H), 4,67 (s, 1H, a-CH-), 4,7-5,3 (m, 3H, -OCH2O- + C6), 5,5-5,9 (m, IH, C7), 9,00 (d, 1H, NH). NMR ô (DMSO): 2.03 (s, 6H, CHs-C = CH + -OCOCHs), 3.56 (broad, 5H, -COOCH3 + C2- H), 4.67 (s, 1H, a- CH-), 4.7-5.3 (m, 3H, -OCH2O- + C6), 5.5-5.9 (m, IH, C7), 9.00 (d, 1H, NH).

IRvmax (Nujol): 1762,1665,1620,1280 cm-1. IRvmax (Nujol): 1762.1665.1620.1280 cm-1.

b) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-amino-cephalosporansäure-phthalidylester b) 7-N- (3-methoxycarbonylprop-2-en-2-yl) -amino-cephalosporanoic acid phthalidyl ester

Das gemäss (a) hergestellte Natriumsalz wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit Dimethylsulfoxid/Acetonitril bei 0 bis 50 C verestert. Man erhält 83 % des reinen Ceph-3-emesters. The sodium salt prepared according to (a) is esterified according to the procedure of Example 1 with dimethyl sulfoxide / acetonitrile at 0 to 50 ° C. 83% of the pure Ceph-3 emester are obtained.

NMR ô (CDC13): 2,05 (s, 3H, —OCOCH3), 3,2-4,0 (s bei 3,68 + m, 5H, OCH3 + C2-H), 4,6-5,8 (m, 5H, >C=CH- + C6 + C7 + -CH2O-), 7,4-8,2 (m, ~ 5H, Phthalidyl-aromatisch und-OCHO-), 9,30 (d, 1H, NH). NMR ô (CDC13): 2.05 (s, 3H, -OCOCH3), 3.2-4.0 (s at 3.68 + m, 5H, OCH3 + C2-H), 4.6-5.8 (m, 5H,> C = CH- + C6 + C7 + -CH2O-), 7.4-8.2 (m, ~ 5H, phthalidyl aromatic and -OCHO-), 9.30 (d, 1H, NH).

IRvmax (CHCh): 3540,3020,1800,1750,1667,1630,1230, 995 cm-1. IRvmax (CHCh): 3540, 3020, 1800, 1750, 1667, 1630, 1230, 995 cm-1.

UVXmax (Äthanol): 279 nm (s = 14 800). UVXmax (ethanol): 279 nm (s = 14,800).

Aus diesem Rohprodukt wird die Schutzgruppe mit Salzsäure/Aceton abgespalten, man erhält den 7-Aminocephalo-sporansäure-phthalidylester in 70prozentiger Ausbeute. Unreinheiten der N-geschützten Verbindung werden bei der Hydrolyse ausgewaschen. The protective group is split off from this crude product with hydrochloric acid / acetone, and the phthalidyl 7-aminocephalo-sporanoate is obtained in 70 percent yield. Impurities in the N-protected compound are washed out during hydrolysis.

Beispiel 4 Example 4

a) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en2-yl)-amino-3-(2-methyltetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-natriumsalz a) 7-N- (3-Methoxycarbonylprop-2-en2-yl) amino-3- (2-methyltetrazol-5'-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylic acid sodium salt

Diese Verbindung wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3a aus Tetrazol-7-aminocephalosporansäure in 74prozen-tiger Ausbeute hergestellt. This compound is prepared according to the procedure of Example 3a from tetrazole-7-aminocephalosporanic acid in 74 percent yield.

NMR ô (DMSO): 2,02 (s, 3H, CHa-C+CH), 3,60 (s, 3H, NMR ô (DMSO): 2.02 (s, 3H, CHa-C + CH), 3.60 (s, 3H,

-COOCH3), 4,00 (s, 3H,—NCHs), 3,2-4,9 (m, 4H, -COOCH3), 4.00 (s, 3H, -NCHs), 3.2-4.9 (m, 4H,

C2-H + CH2S), 4,68 (s, 1H, C= CH), 5,16 (d, IH, C6), C2-H + CH2S), 4.68 (s, 1H, C = CH), 5.16 (d, IH, C6),

5,4-5,8 (m, IH, C7), 9,01 (d, 1H, NH). 5.4-5.8 (m, IH, C7), 9.01 (d, 1H, NH).

IRvmax (Nujol): 3300,1757,1650 (Schulter), 1610,1275 cm"1. IRvmax (Nujol): 3300.1757.1650 (shoulder), 1610.1275 cm "1.

b) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-amino-3-(l'-methyltetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester b) 7-N- (3-methoxycarbonylprop-2-en-2-yl) amino-3- (l'-methyltetrazol-5'-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylic acid phthalidyl ester

Die Veresterung wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3b durchgeführt. Man erhält den reinen Ceph-3-emester in 57prozentiger Ausbeute. The esterification is carried out according to the procedure of Example 3b. The pure ceph-3-emester is obtained in 57 percent yield.

NMR ô (CDCb): 1,98 (s, 3H, CH3-C + CH), 3,68 (s, 3H, NMR ô (CDCb): 1.98 (s, 3H, CH3-C + CH), 3.68 (s, 3H,

OCH3), 4,02 (d, 3H, N-CH3), 3,3-5,0 (m, 5H, C2-H + 3 OCH3), 4.02 (d, 3H, N-CH3), 3.3-5.0 (m, 5H, C2-H + 3

-CH2S- + >C= CH—), 5,10 (d, IH, Ce), 5,40 (q, IH, C?), -CH2S- +> C = CH—), 5.10 (d, IH, Ce), 5.40 (q, IH, C?),

7,3-8,2 (m, 8H, Phthalidyl-aromatisch und-OCHO- + 7.3-8.2 (m, 8H, phthalidyl aromatic and -OCHO- +

Verunreinigung), 9,28 (d, 1H, NH). Impurity), 9.28 (d, 1H, NH).

IRvmax (CHCh): 3540, 3000,1780,1740,1653,1610,1260, IRvmax (CHCh): 3540, 3000, 1780, 1740, 1653, 1610, 1260,

1210,1155, 970 cm-1. 1210, 1155, 970 cm-1.

UVXmax (Äthanol): 283 nm (e = 17 500). UVXmax (ethanol): 283 nm (e = 17,500).

Aus dem Rohprodukt wird die Schutzgruppe mit Salzsäure/ Aceton abgespalten. Man erhält das Tetrazol-7-aminocephalo-sporansäure-phthalidylester-hydrochlorid in 52prozentiger Ausbeute. The protective group is split off from the crude product using hydrochloric acid / acetone. The tetrazole-7-aminocephalo-sporanoic acid phthalidyl ester hydrochloride is obtained in 52 percent yield.

Beispiel 5 Example 5

7-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenyl-acetamido)-3-(l'-methyltetrazol-5/-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester 7- (D-a-tert-Butyloxycarbonyl-aminophenyl-acetamido) -3- (l'-methyltetrazole-5 / -yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylic acid phthalidyl ester

Die Veresterung des Cephalosporin-triäthylammoniumsal-zes wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 durchgeführt. Man erhält das gewünschte Produkt in 78prozentiger Ausbeute. The esterification of the cephalosporin triethylammonium salt is carried out according to the procedure of Example 2. The desired product is obtained in 78 percent yield.

NMR Ò (CDCh/Spur DMSO): 1,40 (s, 9H, Butyl-H), 3,59 und 3,70 (2 breite s, 2H, C2-H), 3,90 und 3,96 (2s, 3H, N-CH3), 4,0-4,7 (m, 2H, 3-SCH2-), 4,87 (d, IH, C6), 5,38 (d, 1H, C«-H), 5,5-5,9 (m, IH, C7), 6,04 (d, IH, NHBOC), 7,2-8,0 (m, 10H, a-Phenyl- + Phthalidyl-aromatisch und-OCHO-), NMR Ò (CDCh / lane DMSO): 1.40 (s, 9H, butyl-H), 3.59 and 3.70 (2 broad s, 2H, C2-H), 3.90 and 3.96 (2s , 3H, N-CH3), 4.0-4.7 (m, 2H, 3-SCH2-), 4.87 (d, IH, C6), 5.38 (d, 1H, C «-H) , 5.5-5.9 (m, IH, C7), 6.04 (d, IH, NHBOC), 7.2-8.0 (m, 10H, a-phenyl- + phthalidyl-aromatic and -OCHO -),

8.4-8,7 (m, 1H, Amid-NH). 8.4-8.7 (m, 1H, amide NH).

IRvmax (CHCh): 3420,3010,1785,1690,1490,1230,1160, 977 cm-1. IRvmax (CHCh): 3420, 3010, 1785, 1690, 1490, 1230, 1160, 977 cm-1.

UVXmax (Äthanol): 268 nm (e = 8300). UVXmax (ethanol): 268 nm (e = 8300).

Beispiel 6 Example 6

7-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenylacetamido)-3-(2/-methyl-l', 3', 4'-thiadiazol-5 -ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Die Veresterung erfolgt gemäss Beispiel 2. Man erhält das gewünschte Produkt in 67,lprozentiger Ausbeute. 7- (Da-tert-Butyloxycarbonyl-aminophenylacetamido) -3- (2 / -methyl-l ', 3', 4'-thiadiazol-5 -ylthiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylic acid phthalidyl ester The esterification takes place according to Example 2. The desired product is obtained in 67.1 percent yield.

NMR ô (CDCh/Spur DMSO): 1,40 (s, 9H, Butyl-H), 2,70 (s, 3H, 2'-CH3), 3,60 und 3,67 (2 breite s, 2H, Cz-H), 3,9-4,8 (m, 2H, 3-SCH2-), 4,85 (d, 1H, Gs), 5,40 (d, 1H, Ca), NMR ô (CDCh / lane DMSO): 1.40 (s, 9H, butyl-H), 2.70 (s, 3H, 2'-CH3), 3.60 and 3.67 (2 broad s, 2H, Cz-H), 3.9-4.8 (m, 2H, 3-SCH2-), 4.85 (d, 1H, Gs), 5.40 (d, 1H, Ca),

5.5-5,9 (m, IH, C7), 6,04 (d, 1H, NHBOC), 7,2-8,0 (10H, a-Phenyl- + Phthalidyl-aromatisch und-OCH-), 8,5-8,8 (m, 1H, Amid-NH). 5.5-5.9 (m, IH, C7), 6.04 (d, 1H, NHBOC), 7.2-8.0 (10H, a-phenyl- + phthalidyl-aromatic and -OCH-), 8, 5-8.8 (m, 1H, amide-NH).

IRvmax (CHCh): 3330,2930,1785,1733,1690,1492,1220, 1160,978 cm"1. IRvmax (CHCh): 3330.2930, 1785, 1733, 1690, 1492, 1220, 1160.978 cm "1.

UVXmax (Äthanol): 274 nm (e = 11 300). UVXmax (ethanol): 274 nm (e = 11,300).

Beispiel 7 Example 7

7-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporansäure-phthalidylester 7-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporansäure-natriumsalz wird gemäss Beispiel 1 verestert. Ausbeute: 48%. 7-p-nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporanic acid phthalidyl ester 7-p-nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporanic acid sodium salt is esterified according to Example 1. Yield: 48%.

NMR Ò (CDCh): 2,07 und 2,12 (2m, 3H, COCH), 3,63 (breit, s, 2H, C2-H), 4,7-5,5 (m, 3H, Ce + CH2O-), 5,30 (s, 2H, r—i NMR Ò (CDCh): 2.07 and 2.12 (2m, 3H, COCH), 3.63 (broad, s, 2H, C2-H), 4.7-5.5 (m, 3H, Ce + CH2O-), 5.30 (s, 2H, r-i

5,5-6,0 (m, 2H, Ol + NH), 7,3-8,4 (m, 9H, aromatisch und Phthalidyl —OCHO-). 5.5-6.0 (m, 2H, Ol + NH), 7.3-8.4 (m, 9H, aromatic and phthalidyl -OCHO-).

IRvmax (CHCh): 3400,1785,1740,1520,1350,1230,1050, 980 cm-1. IRvmax (CHCh): 3400.1785, 1740.1520, 1350, 1230, 1050, 980 cm-1.

Beispiel 8 Example 8

N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-phthalidylester a) N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-natriumsalz N- (3-methoxycarbonylprop-2-en-2-yl) cephaloglycine phthalide ester a) N- (3-methoxycarbonylprop-2-en-2-yl) cephaloglycine sodium salt

Dieses Produkt kann man nach zwei Verfahren herstellen: There are two ways to make this product:

i) Gemäss Beispiel 3a mit Cephaloglycin anstelle von 7-Aminocephalosporansäure. Ausbeute: 89%. i) According to example 3a with cephaloglycin instead of 7-aminocephalosporanic acid. Yield: 89%.

ii) Durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure-natriumsalz mit einem aktivierten Derivat von D-a-N-(3- ii) By acylation of sodium 7-aminocephalosporanoic acid with an activated derivative of D-a-N- (3-

S S

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

«0 «0

65 65

7 7

619957 619957

Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-aminophenylessigsäure (vgl. J. Med. Chem., Bd. 9, S. 749 (1966). Die wässrige Lösung wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 50%. Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl) aminophenylacetic acid (see J. Med. Chem., Vol. 9, p. 749 (1966). The aqueous solution is freeze-dried. Yield: 50%.

b) N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-phthalidylester b) N- (3-methoxycarbonylprop-2-en-2-yl) cephaloglycine phthalidyl ester

Das gemäss a) hergestellte Natriumsalz wird gemäss Beispiel 1 verestert. Ausbeute: 53%. The sodium salt prepared according to a) is esterified according to Example 1. Yield: 53%.

Beispiel 9 Example 9

7-[D-a-N-(3/-Methoxycarbonylprop-2/-en-2'-yl)-amino-phenyl-acetamido]-3-[l"-methyltetrazol-5"-ylthio-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert. 7- [DaN- (3 / -Methoxycarbonylprop-2 / -en-2'-yl) -amino-phenyl-acetamido] -3- [1 "-methyltetrazole-5" -ylthio-methyl] -ceph-3-em -4-carboxylic acid phthalide ester According to the procedure of Example 8, the sodium salt is prepared and esterified.

Beispiel 10 Example 10

7-[D-a-N-(3/-Methoxycarbonylprop-2'-en-2/-yl)-amino-phenyl-acetamido]-3-[2"-methyl-l",3",4"-thiadiazol-5''-ylthiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert. 7- [DaN- (3 / -Methoxycarbonylprop-2'-en-2 / -yl) -aminophenyl-acetamido] -3- [2 "-methyl-1", 3 ", 4" -thiadiazole-5 ' '-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid phthalidyl ester According to the procedure of Example 8, the sodium salt is prepared and esterified.

Beispiel 11 Example 11

7-[N-(3'-Methoxycarbonylprop-2'-en-2'-yl)-amino]-3-[2 "-methyl-1 3 " ,4''-thiadiazol - 5" -y lthiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert. 7- [N- (3'-Methoxycarbonylprop-2'-en-2'-yl) amino] -3- [2 "-methyl-1 3", 4 "- thiadiazole - 5" -y lthiomethyl] - Phthalidyl ceph-3-em-4-carboxylate According to the procedure of Example 3, the sodium salt is prepared and esterified.

Beispiel 12 Example 12

7-[N-(3/-Methoxycarbonylprop-2'-en-2'-yl)-amino]-3-car-bamoyloxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird das Natriumsalz hergestellt und verestert. 7- [N- (3 / -Methoxycarbonylprop-2'-en-2'-yl) amino] -3-car-bamoyloxy-methylceph-3-em-4-carboxylic acid phthalidyl ester According to the procedure of Example 3, this is Sodium salt made and esterified.

Beispiel 13 Example 13

7-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-carbamoyloxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester 7- (p-Nitrobenzyloxycarbonylamino) -3-carbamoyloxy-methylceph-3-em-4-carboxylic acid phthalidyl ester

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 7-(p-Ni-s trobenzyloxycarbonylamino)-3 -carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure verestert. According to the procedure of Example 2, 7- (p-Ni-s trobenzyloxycarbonylamino) -3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid is esterified.

Beispiel 14 Example 14

N-Phthaloylcephalosporin-C-bis-phthalidylester io 5 mMol N-Phthaloylcephalosporin-C-dinatriumsalz werden mit Jodphthalid, das aus 15 mMol Bromphthalid hergestellt wurde, gemäss Beispiel 1 verestert. Nach 10 Minuten fallen bei der Zugabe von Eiswasser 2,3 g Bis-Phthalidylester aus. N-phthaloylcephalosporin-C-bis-phthalidylester io 5 mmol N-phthaloylcephalosporin-C-disodium salt are esterified according to Example 1 with iodophthalide, which was prepared from 15 mmol of bromophthalide. After 10 minutes, 2.3 g of bis-phthalide ester precipitate out when ice water is added.

15 Beispiel 15 15 Example 15

a) 7-D-a-tert.-Butyloxycarbonylaminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-phthalidylester a) 7-D-a-tert-Butyloxycarbonylaminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid phthalidyl ester

Eine Lösung von 1,02 g (2 mMol) 7-D-a-tert.-Butyloxy-20 carbonylaminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 16 ml Dimethylsulfoxid werden mit 0,28 ml (2 mMol) Triäthylamin und einer frisch hergestellten Lösung von 3 mMol Jodphthalid in 8 ml Acetonitril versetzt. Nach 15 Minuten bei 20°C wird Eiswasser zugegeben, der 25 Feststoff wird gesammelt. Das Produkt wird in Äthylacetat gelöst, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Ligroin (Siedebereich 60 bis 80° C) ausgefällt. Man erhält 1,5 g des gewünschten Esters. A solution of 1.02 g (2 mmol) of 7-Da-tert-butyloxy-20 carbonylaminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in 16 ml of dimethyl sulfoxide are mixed with 0.28 ml (2 mmol) of triethylamine and a freshly prepared solution of 3 mmol of iodophthalide in 8 ml of acetonitrile. After 15 minutes at 20 ° C ice water is added, the 25 solid is collected. The product is dissolved in ethyl acetate, washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. The residue is precipitated from ethyl acetate / ligroin (boiling range 60 to 80 ° C). 1.5 g of the desired ester are obtained.

30 30th

b) 7-D-a-Aminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-phthalidylester b) 7-D-a-Aminophenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid phthalidyl ester

1,6 g des gemäss a) hergestellten rohen Esters werden mit 15 ml gekühlter Trifluoressigsäure im Verlauf von 40 Minuten 35 versetzt. Das Gemisch wird eingedampft und mit Äther behandelt. Man erhält 1,5 g der gewünschten Verbindung als Tri-fluoracetat. Im Biochromatogramm erhält man mit n-Butanol/ Äthanol/Wasser eine Hauptzone bei Rf = 0,75. 1.6 g of the crude ester prepared according to a) are mixed with 15 ml of cooled trifluoroacetic acid in the course of 40 minutes 35. The mixture is evaporated and treated with ether. 1.5 g of the desired compound are obtained as tri-fluoroacetate. In the biochromatogram, a main zone at Rf = 0.75 is obtained with n-butanol / ethanol / water.

b b

Claims

619 957

2nd

IA

R

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of the formula

S

0

(IA)

0 R I

X

e.g.

I.

c in which X and Y are the same or different and each represent an oxygen or sulfur atom, Z is the radical of a lactone, thiolactone or dithiolactone ring system, R is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or Arylal-kylrest or a functional carbon, nitrogen or sulfur residue, R1 is an amino group, an organic acyl-amino group or a radical of the formula II

I (~ \ —CH ~ c <^

(IX)

or III

CH

R2

X X

CH-

- CH = N-

(ni)

R

I-C-Z

I I

s X-C (VA)

II

Y

in which R, X, Y and Z are as defined in formula IA and I means iodine io.

2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula VA is used in which Z is an is 1,2-phenylene radical optionally substituted with at least one alkoxy or nitro radical or at least one halogen atom.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one uses a compound of formula VA, in which Z is a 1,2-phenylene radical.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that one uses a compound of formula VA in which X and Y are each an oxygen atom.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that one uses a compound of formula VA, in which R is a hydrogen atom, a methyl or phenyl radical.

25 6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that one uses a compound of formula IVA, in which A is a hydrogen atom, an acetoxy or carbamoyloxy radical or a radical of the formula -S-Het, in the «Het Is a 5 or 6-membered heterocyclic ring with 1 to 4 nitrogen, 30 oxygen or sulfur atoms, optionally with one or two lower alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, carboxyalkyl or trifluoromethylre -st, hydroxyl groups or halogen atoms is substituted.

7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that one uses a compound of formula IVA in which A is 2-methyl-l, 3,4-thiadiazolyl-5-thio, l-methyl- ( lH) -l, 2,3,4-tetrazolyl-5-thio-, 2-methyl-l, 3,4-oxadiazolyl-5-thio- or (lH) -l, 3,4-triazolyl-5-thio -Rest is.

8. The method according to claim 1 to 7, characterized in that one uses a compound of formula IVA, in which R1 is an organic acylamino radical.

9. The method according to claim 1 to 8, characterized in that one uses a compound of formula IVA, in which R1 of 2-thienylacetamido, phenylacetamido, 2-hydro-

45 xyphenylacetamido, 2-aminophenylacetamido, 4-pyridyl-acetamido, 2-amino-p-hydroxyphenylacetamido, 1-tetra-zolylacetamido or co-aminoadipinamido residue.

R3

in which R2 and R3 each represent a lower alkyl radical or together with the nitrogen atom to which they are attached form a monocyclic ring,

characterized in that a compound of formula IVA or its reactive esterification derivative

R

(IVA)

C - OH

in which A and R1 are as defined in formula IA, with a compound of formula VA

50