DE2147103B2 - Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine - Google Patents

Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine

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DE2147103B2 DE2147103A DE2147103A DE2147103B2 DE 2147103 B2 DE2147103 B2 DE 2147103B2 DE 2147103 A DE2147103 A DE 2147103A DE 2147103 A DE2147103 A DE 2147103A DE 2147103 B2 DE2147103 B2 DE 2147103B2
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Description

Λ-
NH2
(H)
mit einem Isothioharnstoff der allgemeinen Formel R10OC — N = C — NH — COOR1
SCH3
(III)
umsetzt oder
b) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel
NH-R,
NH — CS — NH — COOR1
(IV)
in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CS-NH-COOR1 darstellt, in saurem Medium bei erhöhter Temperatur cyclisiert oder
c) Cyanamid mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel
Hal —COOR, (V)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und dann das Diaminopyridin der Formel II zusetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einem Produkt nach Anspruch 1 und üblichen verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Imidazo[4,5-b]pyridine der allgemeinen Formel
NH — COOR1
(I)
in der R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die aus mindestens einer der genannten Verbindungen und üblichen verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Erfindungsgemäß werden die Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze dadurch hergestellt, daß man entweder
a) das Diaminopyridin der Formel
A-NH2
*N
NH2
mit einem Isothioharnstoff der allgemeinen Formel
R1OOC — N = C — NH — COOR,
SCH3
(HIl
umsetzt oder
b) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel
NH-R2
NH — CS — NH — COOR1
(IV)
in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Rest — CS — NH — COi)R1 darstellt, in saurem Medium bei erhöhter Temperatur cyclisiert oder
c) Cyanamid mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel
HaI-COOR1
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und dann das Diaminopyridin der Formel II zusetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Salz überführt.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß der " Verfahrensweise a) in wäßrigem saurem Medium bei einer Temperatur zwischen 50 und 100° C vorgenommen.
Die Cyclisierung in saurem Medium gemäß der Verfahrensweise b) kann beispielsweise in Essigsäure, in wäßrigem Medium und in Anwesenheit eines Kupfersalzes, beispielsweise Kupferacetat, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums erfolgen.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion gemäß der Verfahrensweise c) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O und 50° C.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, beispielsweise Destillation. Kristallisation oder Chromatographie, oder durch chemische Methoden wie Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole. Ketone, Äther oder chlorierte Lö-
sungsniittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Als Beispiele fiir pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate oder Phosphate, oder von organischen Säuren, beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate oder Methylen-bis-/i-oxynaphthoate nennen.
Das als Ausgangsstoff benötigte Pyridin der Formel II kann nach der Methode von Lapin und SIezak (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 72, 2806 [195O]) durch Reduktion von 2-Amino-3-nitropyridin hergestellt werden, das seinerseits nach dor Methode von Pino und Z e h r u η g (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 77, 3154 [1955]) erhalten werden kann. Das Pyridin der Formel II kann auch nach der Methode von Graboyes und Day (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 79,6421 [1957]) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111 können durch Umsetzung eines Aikylhalogenformiats der allgemeinen Formel
Hal - COOR1
(V)
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 2-Methylisothioharnstoff erhalten werden.
Die Pyridinderivate der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel
abreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, v/'.p beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder Aromastoffe enthalten.
In der Veterinärmedizin können die erfindungsgemäßen Produkte zur Behandlung von Helminthiasis durch Cestodes und Nematoden von Rindern, Schien, Ziegen und Haustieren im allgemeinen bei Einheitsdosen zwischen 20 und 100 mg/kg bei oraler Verabreichung verwendet werden.
In der Humanmedizin können die erfindungsgemäßen Produkte zur Elimination von Aaltierchen und Cestodes bei Einheitsdosen zwischen 10 und 50 mg/kg bei oraler Verabreichung verwendet werden. Diese Dosen können in regelmäßigen Abständen von mehreren Tagen oder Wochen wiederholt werden, um eine vollständige Elimination des Parasiten zu erhalten.
2-Methoxycarbonylamino-(A) und 2-Äthoxycarbonylamino-imidazo[4,5-b]pyridin (B) wurden mit dem aus der französischen Patentschrift 1 570453 bekannten Anthelminthicum 2-Methoxycarbonylamino-6-butyl-benzimidazol der Formel
S=C N-COOR1
(Vl)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit dem Diaminopyridin der Formel II erhalten werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in der Nähe von 25° C.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante anthelminthische Eigenschaften, verbunden mit geringer Toxizität.
Sie haben sich besonders wirksam gegen experimentelle Infektionen der Maus mit Nippostrongylus muris und Nematospiroides dubius in Dosen zwischen 200 und 1000 mg/kg bei Verabreichung auf oralem Wege gezeigt.
In vitro haben sich die Produkte als wirksam gegen die Larver, von Intestinal-Strongyliden des Pferds gezeigt.
Die Produkte der allgemeinen Formal I. worin R1 einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, sind bevorzugt.
Zur Verwendung in der Veterinär- oder Humantherapie kai!*) man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen mit Säuren verwenden.
Als feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäß wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Ver-
C4H
verglichen.
NH-COOCH3
1. Akute Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht (DL50 mg/kg p. o.).
Produkt
A
Vergleichsverbindung
DL50 mg/kg P- o.
7000
1750
."'. ■ ' Mische Toxizität
Man bestimr; ,: ;.nige Dosis an Produkt, welche bei oraler Verabreichung während fünf aufeinanderfolgender Tage an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
Produkt
Vergleichsverbindung
DL50 mg/kg p. o./Tag
1700
340
3. Aktivität bei experimentellen Helminthosen
bei der Maus
a) Aktivität beim Befall der Maus mit
Hymenolepis nana
Man impft der Maus auf oralem Wege 1 ml einer Suspension von Embryophoren von Hymenolepis nana, welche 1000 Embryophoren je ml enthält.
ein. 21 Tage nach dieser Beimpfung und nach Kontrolle über die Anwesenheit der Würmer im Darm, wird das zu untersuchende Produkt oral verabreicht (einmalige Applikation). 3 Tage nach der Behandlung werden die Mäuse, welche seit dem Vorabend gefastet hatten, getötet, der Dünndarm wird entnommen, und die Würmer werden ausgezählt. Man bestimmt die kurative Dosis (DC50), bei welcher 50% der Tiere vor» den Parasiten befreit sind.
b) Aktivität bei Cestoden
Die Aktivität des erfindungsgemäßen Produktes A und der Vergleichsverbindung wurde beim natürlichen Befall des Hundes mit Pania sp. und mit Dipylidium caninum bestimmt. Die Verabreichung der Produkte erfolgt wie oben bei den Nematoden geschildert, und die Ergebnisse werden auf die gleiche Weise festsestellt.
Produkt DC50 mg/kg p. o.
A
B
Vergl^ohsverbindung		 34
65
300
•5
b) Aktivität gegen den Befall der Maus mit
Nematospiroides dubius
Man impft Mäusen auf oralem Wege 0,5 ml einer Suspension ein, welche 80 Larven von Nematospiroides dubius je Milliliter enthält. 14 Tage nach der Impfung wird das zu untersuchende Produkt in 2 Gaben im Intervall von etwa 6 Stunden oral verabreicht. 5 Tage nach der Behandlung werden die Mäuse, nachdem sie seit dem Vorabend gefastet hatten, getötet, der Dünndarm wird entnommen, und die Würmer werden gezählt. Man bestimmt die Dosis curativa 50% (DC50), das ist iliejenige Dosis, welche 50% der Tiere von den Parasiten befreit.
Produkt
Vergleichsverbindung
DC',,, mg kg p. o.
650
800
4. Anthelminthische Aktivität beim Hund
a) Aktivität bei Nematoden
35
40
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung A und der Vergleichsverbindung wurde beim experimentellen Befall des Hundes mit Ankylostoma canicum und bei natürlichem Befall mit Uncinaria slenocephala. mit Toxascaris honina und Toxocara canis und mit Trichuris vulpis bestimmt.
Die Produkte werden oral mit der ösophagussonde verabreicht. Die Würmer, welche an den nächsten 4. auf die Behandlung folgenden Tagen ausgeschieden werden, werden identifiziert und gezählt. Die Tiere werden 7 Tage nach der Behandlung getötet und der Darmtrakt entnommen, um die nicht ausgeschiedenen Würmer zu zählen.
Dosis Zahl der zu höchstens 95% Unci Toxa lunde
(mg/kg Aktivitäts-. entparasitierUn ] naria scaris
lconinj		 Hunde
P-O.) verhältnis· Gesamtzahl d:i I sleno oder
cephala Toxacani
Produkt 1 3 canis
4/7
100 Ankylo Trichuris
stoma vulpis
caninum 0 2 67
A 7/8 1 2
Ver- 100
ilcichs-
vcr- 0 1
binclung 0 3
Produkt
Vergleichsvcrbindunu
Dosis
(mg kg
p. o.)
25
12,5
100
Zahl der cntpara-Aktivitäts-. silierten Hunde verhältnis- Gesamtzahl der Hunde
Dipylidium Tacnia sp. caninum
5/5
4/4
02
46
02
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Lrläuterung der F.rfindung.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 46,8 g 1,3-Diälhoxycarbonyl-2-methylisdthioharnstoff in 200 cm3 Wasser und 36 g Essigsäure setzt man 21,8g 2,3-Diaminopyridin zu und erhitzt dann auf 80 bis 900C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Nach Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, dreimal mit je 50 cm3 Aceton gewaschen und in 200 cm3 1 n-Salzsäure aufgenommen. Die nach Filtrieren erhaltene salzsaure Lösung wird durch Zugabe von 20 g festem Kaliumbicarbonat neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 22,7 g 2-Äthoxycarbonylamino-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 285 C (Zersetzung).
Das als Ausgangssubslanz verwendete 2,3-Diaminopyridin, F. 115 bis 116 C, kann aus 2-Aminopyridin nach der in Org. Synth., 44, 34 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Der 1 ,S-Diäthoxycarbonyl^-methylisothioharnstoff, F. 46 C. kann durch Umsetzung von Äthyichlorformiat mit 2-Methylisothioharnstoff erhalten werden.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 22,3 g 1,3-Dimethoxycarbonyl-
2-methylisothioharnstoff, 11,8g 2,3-Diaminopyridin in 108 cm3 Wasser und 19,4 g Essigsäure wird auf 90 bis 95" C bis zur Beendigung der Gasentwicklung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend wie im Beispiel 1 angegeben behandelt. Man erhält so 10,9 g 2-Methoxycarbonylamino-imidazo[4,5-b]-pyridin; F. 305 bis 3070C (Zersetzung).
Der 1 ,S-Dimelhoxycarbonyl-l-methylisothioharnstoff, F. 100° C, kann durch Umsetzung von Melhylchlorformiat mit 2-Methylisolhioharnstoff erhalten werden.
Beispiel 3
Man erhitzt eine Suspension von 2,26 g 2-(3'-Methoxycarbonylthiourcido)-3-aminopyridin und 2 g Kup-
7 * 8
feracetat in 20 cm3 Wasser und 20 cm3 Essigsäure 28,4 g 2,3-Diaminopyridin in 370 cmJ Acetonitril bei
5 Stunden auf 102°C. Man filtriert die so erhaltene 25°Cerhalten.
Suspension und macht das Filtrat durch Zugabe von . .
Ammoniak (d = 0,92) bis zu einem pH-Wert von 8 B e ι s ρ ι e I 4
alkalisch. Es tritt eine feste Substanz auf, die man 5 Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten
abfiltriert und dreimal mit je 5 cm3 destilliertem Wasser der folgenden Zusammensetzung her:
wäscht. Man erhält so 0,6 g 2-Methoxycarbonyl-
amino-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 285 bis 290° C. 2-Methoxycarbonylamino-
Man kann 15,5 g des als Ausgangssubstanz ver- imidazo[4,5-b]pyridin 0,500 g
wendeten 2-(3'-Methoxycarbonylthioureido)-3-ami- io Getreidestärke 0,150 g
nopyridins, das sich bei 230°C zersetzt, durch Um- Kolloidale Kieselsäure 0,040g
Setzung von 15,2 g Methyiisothiocyanatoformiat mit Magnesiumstearat 0,010 g

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Imidazo[4,5-b]pyridjne der allgemeinen Formel
NH — COOR1
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) das Diaminopyridin der Formel
DE2147103A 1970-09-21 1971-09-21 Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine Expired DE2147103C3 (de)

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FR7130825A FR2150236A2 (en) 1971-08-25 1971-08-25 Anthelmintic imidazo (4,5-b) pyridine derivs - with low mammalian toxicity,for oral human and veterinary use

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DK131345C (de) 1975-11-24
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