FR2481288A2 - Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Abstract

PRODUITS APPARENTES A LA FORMULE GENERALE I DU BREVET PRINCIPAL, DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

Dans sa demande de brevet principal, déposée en France, le 31 Mars 1978, sous le n0 78-09617, la Société demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux produits de formule géné- rale I

isomeres syn dans laquelle R représente soit un radical

dans lequel x représente un atome de soufre ou d'oxygène et R' représente
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 a 4
atomes de carbone, ou bien un radical phényle ou bien un radical -(CH2)n

dans lequel n repris sente un entier de O a 4 et R2 et R3, identiques ou dif férents, représentent . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, .R2 et R3 forment avec 1'atome d'azote un groupement
pipéridino1 morpholino ou phtalimido, soit un radical

dans lequel
A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A' représente un groupement ester pharmacologiquement acceptable;;
R4 représente un radical phényle, hydroxyéthyle ou nitritrile,
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit uneglactone de formule

soit un radical -(CH2)n,-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5 représente
ou bien un radical alkoxy ou

comportant de 1 à 4 atomes de carbone et ns représente un entier de O à 2, ou bien un radical

dans lequel R6 et R7 représentent . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbbne ou .R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un grou
pement phtalimido ou l-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1,R5 représente un radical nitrile, ou bien un radical

dans lequel ' représente un
atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un
atome d'oxygène,
ou bien un radical 4-methyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl,
ou bien un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yl,
ou bien un radical azido,
ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbo
ne,
R1 représente
ou bien un radical chloro ou méthoxy
-ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant
au plus 5 atomes de carbone
ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente
. un radical hétérocyclique contenant de l'azote,
. un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
. un radical 2-oxo (3H) thiazolin 4-yl carbonyl ou 3
méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl,
ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxymé
thyle, ou bien un radical

dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone,
A représente : un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin,alcalino-terreux,de magnésium,d ' ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produtis de formule I avec les acides minéraux ou organiques.

La demande de brevet principal a- également décrit et re- vendique un procédé de préparation des produits de formule T ainsi que l'application, à titre de médicaments, des produits de formule I et les compositions pharmaceutiques les contenant.

La présente demande de premier certificat d'addition, à la rélisation de laquelle ont participé Messieurs René HEYMES et
Michel VIGNAU, a pour premier objet d'illustrer, par de nouveaux veaux exemples, la formule générale I de la revendication 1 du brevet principal.

La présente demande a aussi pour objet les produits de formule I suivants - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2/(2-azido éthoxy) imino/2- (2-a- minothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, iso mère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-// (1-méthyl îH-tétrazol-5-yl) thio/méthyl 7-//2-/ (2-azido ethOxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl/amino/ceph -3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organique s aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-// (1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl)thio/méthyl/7-//2-/ (2-amino ethOxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl/anino/ceph -3-ème 4-carboxylique,isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides mineraux ou organiques -l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-diméthylamino éthoxy)imino /2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques et - l'acide 3-méthyl 7-//2-/(2-pyridinium ethoxy)imino/2-(2-ami- nothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi les sels formés avec les bases1 on peut citer ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, dlammonium. On peut également citer, parmi les bases organiques,la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl -éthanolamine, le tris (hydroxymethyl) aminométhane, l'éthanol- amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N', N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, llarginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.

Comme esters facilement clivables, on peut citer les esters formés avec les radicaux méthoxy-méthyle, ethoxymethyle, isoproxyméthyle, &alpha;-méthoxyéthyle, < i-éthoxyéthyle, méthylthio méthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaleryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, l-acétoxyéthyle, l-acetoxypropyle, 1-acetoxybutyle, l-acétoxyhexyle, l-acétoxyheptyle.

Les produits de formule I, cités ci-dessus, peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable.

Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino ou pyridinium des produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides acétique, trifluoroacéti- que, maléfique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique-, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique.

Les nouveaux produits de formule I décrits ci-dessus, peuvent être préparés par le procédé decrit au brevet principal. Des exemples de telles préparations sont fournis, ciaprès, dans la partie expérimentale.

La presente demande de premier certificat d'addition a également pour objet les produits apparentés à la formule gé nérale I de la revendication 1 du brevet principal, de formule générale I'a

isomères syn, dans laquelle R a représente un radical -(CH2)n,-R5a dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5a représente:
ou bien un atome d'halogène,
ou bien un radical -S-Rar dans lequel Rar représente un
radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique
à 5 ou 6 chainons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choi
sis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radi
caux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement,
substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le
groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1
à 4 atomes de carbone ou nitrile.

R1 représente
ou bien un radical chloro ou méthoxy
ou bien un radical alkylep cycloalkyle, alkylthio ayant
au plus 5 atomes de carbone
ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente
. un radical hétérocyclique contenant de l'azote,
. un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
. un radical 2-oxo (3H) thiazolln-4-yl carbonyl ou 3
méthyl 1,2-oxazol-S-yl carbonyl,
ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyl oxyméthy
le, ou bien un radical

dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone,
A représente : un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalino-terreux,de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi les valeurs de R5a, on peut citer les valeurs fluoro, chloro, bromo ou iodo.

On peut également citer, par exemple, les valeurs phényle, 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 - ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-H tétrazolyle; 1,3-thiazolylé; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4 triazolyle, 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle; 2, 3 ou 4-pyridinyle; 2 ou 3-furyle, 2 ou;3-thiényle , 2 ou 3-pyrolyle.

Ces radicaux peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle ou nitrile.

Parmi les valeurs de R1 ont peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle.

On peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert-butylthio. On peut également citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyrylamido, valérylamido.

Parmi les valeurs de R1, on peut également citer les radicaux -CH2-S-R12 , dans lesquels R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; lH-tétrazolyle; 1,3-thiazolyle;1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle;1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle,ces radicaux-etant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbo nylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle, ou
R12 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle.

Parmi les valeurs de A, on peut citer Les équivalents de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, d'ammonium. On peut également citer, parmi les bases organiques la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl)aminométhane, 1'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N'N'dibenzyl- éthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.

Les groupements esters facilement clivables peuvent être les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isoproxyméthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthio méthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, l-acétoxyéthyle, l-acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, l-acéto oxyhexyle, l-acétoxyheptyle.

Comme les produits de formule I, les produits de formule 1,a peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable.

Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule I, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, malélque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique.

La présente demande de certificat d'addition a particu lièrement pour objet les produits de formule I'a dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, l-méthyl-tétrazolylet 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 3méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2 ,4-thiadiazol-5-yle, S-méthoxy 1,2,4thiadiazol-3-yle, 4-méthyl, 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle, 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle, ainsi que les produits de formule I'adans laquelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2pyridinylthio, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio , 1-méthyl lH-tétrazol-5-ylthio , 2-amino phénylthio , 5-nitro 2-pyridinylthio , 3-cyano 6-méthyl 2-pyridinylthio.

L'invention est plus particulièrement dirigée vers les produits suivants - l'aide 3-acétoxyméthyl (7-//2 /(2-bromo éthoxy)imino/2 (2-aminothiazol-4-yl)acéthyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-iodoéthoxy)imino/2-(2-ami- nothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables1 - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino phényl thio)éthoxy /imino/2- (2-aminothiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino l,3,4-thiadiazol-5- yl)thio/éthoxy/imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph -3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/2-// (5-nitro 2-pyridinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph-3- ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facillement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/2-// (3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl/amino /ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l1ammonium, et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-/2-/ (1-méthyl 1H tétrazol-5-yl) thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph -3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les me taux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.

I1 est entendu que les produits de formule I'a précédemment cités peuvent exister: - soit sous la forme indiquée par ladite formule 1'a - soit sous la forme des produits de formule 1,Za

La présente demande de premier certificat d'addition a egaiement pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale 1,a caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule V

dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino, A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n' et R1 ont la signification indiquée à la re vendication 4, par un produit de formule R -S-H dans laquel
ar le Rar a la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule IIIM :

dans laquelle R16, R1, A", Rar et n' ont la signification pré cédente, produits de formule V ou IIIM que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée, pour obtenir respectivement - les produits de formule I' H :

dans laquelle R1, n' et Hal ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I'a dans laquelle Ra représente -(CH2) n'R5a; R5a représentant un atome d'halogcne.

- les produits de formule 1M

dans laquelle R1, Rar et n' ont la signification précédente et correspondant a un produit de formule I'a dans laquelle
R5a représente -S-Rar, produits de formules I'H et IM que l' on salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles.

Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R16 peut être par exemple un radical alkyle de 1 I 6 atomes de carbone tel que préférenticllement tert-butyle ou tert-amyle; R16 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.

On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle; les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, tertpentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, phénylacétyle, phényl- propionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.

Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, diode ou de fluor tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacé- tyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle
Le substituant R16 peut également représenter un groupement araîkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle ou phényléthyle, trityle, 3, 4-diméthoxy benzyle, benzhydryle.

Le substituant R16 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle.

Le substituant R16 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacetyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroethoxycarbonyle . Le substituant R16 peut également representer un groupement méthylcarbamoyle w phénylcarbamotle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.

La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive.

Il est évident que d'autres groupements porteurs des amines, groupements connus en chimie des peptides peuvent egalement être utilisés.

Parmi les valeurs de C02A" on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables suivants: - les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.

On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique,butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, pivaloyloxymethylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.

On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2-iodoéthylique, ss,ss,ss-trichloroéthylique, vinylique, allylique, ethynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique, 4-nitrobenzyliaue, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy benzylique.

On peut citer également les esters phénylique, 4-chloro- phénylique, tolylique OU tertbutylphénylique.

a réaction d'un produit de formule V avec un produit de formule Rar-S-E s'effectue de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium.

On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule V tel que le sel de diéthylamine.

La reaction peut egalement être conduite en présence d' un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyl tricapryl ammonium.

On peut également utiliser un dérivé d'un métal alcalin du produit de formule Rar-S-H tel que le dérivé lithien et conduire la réaction en présence d'un catalyseur tel qu'un halogénure de métal alcalin, par exemple l'iodure de lithium.

La transformation des produits V ou IIIM en produits de formule I'H ou 1M a pour but d'éliminer le groupement R16 et, éventuellement, lorsque celui-ci est un groupement ester éliminable, le groupement A".

L'élimination du groupement R16 est réalisée par exemple par hydrolyse.

L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de lthydrazine.

On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-butyle ou-4-methoxy benzyle.

L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acideschlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène~sulfonique, formique ou trifluo ro-acetique.

On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques
L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.

La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse.

On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate- ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.

On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de po tassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.

L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préfe- rcnce pour éliminer des groupes tels que phtatoyte.

Le groupement R16 peut egalement être éliminé par le système zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle).

Les groupements benzhydrile, benzyloxycarbonyle sont élimines de préférence par l'hydrogène en présence d'un cataly seur.

Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thicurée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction écrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1968).

On peut également utiliser d'autres moyens de déprotection de l'amine connus de la littérature.

L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

L'élimination du radical A" lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R16. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle eventuellement substitués ou araîkyle éventuellement substitués.

On utilise préferentiellement un acide choisi dans le groupe constitue par les acides chlorhydrique,formique, trifluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs de radicaux A" sont éliminées selon les procédés connus de l'hom- me du métier.

On opère de préférence dans des conditions modérées, c' est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.

Naturellement on peut, lorsque par exemple R16 et A" sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits V ou IIIM plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes.

Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2-ème.

On procède dans ce cas à la transformation de la fraction de produits #2 en produits A3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.

Le schéma est le suivant : ie produit contenant une par tie de t2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde corres- pondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'aci de métachloroperbenzoïque. Le passage du sulfoxyde de 2 au sulfoxyde de 3 se fait en présence d'un solvant hydroxyle ou d'eau.

La réduction du sulfoxyde #3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du tricklorure de phosphore.

Ce type de passage des produits #2 aux produits 3 a été aécrit par exemple par:
KAISER et Coll. J.Org. 35, 2430 (1970)
SPRY et Coll. J.Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain 3 705 897 ou allemand 1 937 016.

La salification des produits de formule I'a peut etre effectuée selon les méthodes usuelles.

La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat (par exemple le solvat éthanolique) ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.

Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linaires ou ramifiés, saturés cu insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogene tels que fluor, chlore ou brome, préf éren- tiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.

De plus on peut utiliser comme acides organique s des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux allyles inférieurs.

Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caprolque, isocaproique, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptano nique, décanoïque, oléique, stéarique, paLmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4chlorobutyrique, 4-phenylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4éthyl benzoïque, 1-propyl benzoïque.

On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl)amino méthane.Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaïne, lthistidine, la N-méthyl glucamine, la morpholine et la benzylamineO
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnes ci-dessus, de préférence avec 11 acétate de sodium.

L'estérification éventuelle des produits de formule I'a est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule I'a avec un dérivé de formule Z-R20, dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome, iode et R20 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus.

La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I'a telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VIII

dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et n' représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène,par un produit de formule Rar-SH dans laquelle Rar a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule VIM

produit de formule VIII et VIM ou leurs dérivés fonctionnels que l'on fait agir sur un produit de formule IX

dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable et R1 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir respectivement les produits de formule V et 111M tels qu'indiqués ci-dessus, produits de formule V et 111M que, selon le procédé décrit ci-dessus, 19 on transforme en produits de formule I'a correspondants.

L'action des produits de formule Rar-S-H sur les produits de formule VIII est effectuée dans les mêmes conditions que l'action des mêmes produits de formule Rar-S-H sur les produits de formule V.

Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule IX par un dérivé fonctionnel d' un produit de formule VIII ou VIM cité ci-dessus
Le dérivé peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.

Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec le l-hydroxybenzo/l /thiazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure.

On peut également citer l'azide diacide ou l'amide dga- cide.

L'anhydride peut être formé in situ par action de carbo diimides N,N-disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl car bodiimide.

La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate dlisobutylet on réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une base telle la soude,la potasse,les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium-,l1actate de sodium,la triéthylamine,la pyridine,la morpholine ou la N-méthyl morpholine.

La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.

La transformation des produits de formule V et IIIM en produits de formule 11a correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus.

L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tertpentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

La demande de premier certificat d'addition a également pour objet un nouveau procédé de préparation de produits décrits dans la demande principale, à savoir un procédé de préparation des produits de formule I'

dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus correspondant aux produits de formule I dans laquelle R représente un radical -(CH2) ,-R5 , dans lequel R est

R6 et R7 étant chacun un atome d'hydrogène et A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IIIK ::

dans laquelle R16, A" et n' ont la signification indiquée cidessus par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule III'K

produit de formule III5K que lion traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir un produit de formule I'u :

que lton salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles.

L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule IIIK en produits de formule III1K est de préférence l'hydrogène sulfuré en présence de triéthylamine ce qui revient à utiliser le sulfhydrate de triéthyl ammonium formé in situ, la réaction étant conduite dans un solvant tel que le diméthylformamide.

On peut cependant faire appel à d'autres méthodes de réduction douce et spécifique telles que celles qui utilisent les sulfhydrates alcalino (de sodium, de potassium, d'ammonium) ou le chlorure stanneux.

La transformation des produits de formule III'K en produits de formule I'K ainsi que la salification éventuelle des produits de formule 11K est effectuée dans les conditions indiquées précédemment par exemple pour la transformation des produits de formule V et 111M en produits de formule I'H et M'
L'invention concerne plus spécialement la mise en oeuvre du procédé ci-dessus effectuée à partir de produits dans lesquels R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle
L'invention a également pour objet un procéde de préparation des produits de formule VIII telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI'

dans laquelle R16 represente un groupement de protection du radical amino et R représente un atome d'hydrogène ou un ra
e dical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule Hal-(CH2)n'-Hal dans laquelle n' représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule VI"

dans laquelle R167 Re, n' et Hal ont la signification précé dente, produit de formule VI" que lorsque R représente un ra
e dical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite par une base puis par un acide.

Le groupement protecteur du radical amino R16 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus.

L'action du produit de formule : Hal-(CE2)n-Hal dans laquelle Hal représente de préférence un atome de brome ou d'iode sur le produit de formule VI' est effectuée de préférence en présence d'une base pour capter l'acide halohydrique formé. On peut opérer par exemple en présence d'une base minérale telle que le carbonate ou carbonate acide de sodium ou de potassium. On pourrait également opérer en présence d'une base organique aminée connue de lthomme de métier.

La saponification des produits de formule VI" dans lesquels R e représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est opérée dans les conditions habituelles connues.

On peut, par exemple, faire d'abord agir une base telle que la soude, la potasse ou encore la baryte. On fait ensuite a gir un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.

L'invention concerne plus spécialement la mise en oeuvre du procédé ci-dessus effectuée à partir de produits dans lesquels R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

Les produits de formule I décrits dans la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que les produits de formule genérale 1,a possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes; les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être uti iisés comme médicaments dans le traitement des affections G germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que sépticémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës priiflitlves ou post-grippales,bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, Klebsiella et a
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries a gram (-).

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I décrits ci-dessus, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutique- ment acceptables.

L'invention a ainsi pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques : - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2/(2-azido éthoxy)imino/2-(2ammnothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, iso mère svn, ses ses avec les métaux alcalins, alcalino-terreux,
e magnésium, I'arrionium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, - acide 3-//(l-méthyl 1H-tétrazol-5-yl)thio/méthyl 7-/j2-/ (2-azido éthoxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les me- taux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupe ments facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-//(1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl)thio/méthyl/7-//2-/ (2-amino éthoxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2 -diméthylamino éthoxy)imino /2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyli ase, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, aica l no-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clitwa- bles, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, -l'acide 3-m6thyl 7-//2-/(2-pyridinium éthoxy)imino/2-(2-aminothiazl-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sn, sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéou organiques pharmaceutiquement acceptables.

La présente invention a également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I'a telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et notamment les produits de formule 11a dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 3-méthoxy 1,2,4thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle, 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle et notamment les produits de formule 11a dans laquelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino 1,3,4-thiadiazol5-yl thio, 1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl thio, 2-aminophényl thio, 5-nitro 2-pyridinyl thio, 3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl thio.

Parmi les produits de formule I'a l'invention concerne particulièrement à titre de médicaments et notamment de médi- caments antibiotiques - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-bromo éthoxy)imino/2-(2- amino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-ter-reux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-iodo éthoxy) imino/2- (2- aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-ter- reux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino phényl thio)éthoxy/ imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino 1,3,4-thiadiazol-S-yl) thio/éthoxy/imino/2- (2-aminothiazol-4-yl) acétyVamino/ceph-3- ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facile ment clivables, - l1 acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-/2-// (5-nitro 2-pyridinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl/aminoiceph-3- ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-/2-// (3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl)thio/éthoxy/imino/acetyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les mé- taux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazo1-4-y1)2-/2-/(1 -méthyl lH-tétrazol-5-yl) thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables pharmaceutiquement acceptables.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments déf i- nis ci-dessus.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en-application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actif s peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanement dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g par jour, par voie orale, chez l'homme avec le produit décrit a l'exemple 18 ou encore comprise entre 0,500 g et l g trois fois par jour, par voie intramusculaire.

Les produits de formule I et leurs sels peuvent également être utilisés comme desinfectants des instruments chirurgicaux.

L'invention a également pour objet, a titre de produits industriels nouveaux et notamment a titre de produits ntermédiaires nécessaires a la préparation des produits de formule I'a telle que définie ci-dessus, les produits de formule XII

dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radical amino, A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilment éliminable, n', R1 et Ra ont la signification indiquee ci-dessus et particulièrement les produits de formule::

dans laquelle R'16représente un groupement protecteur du radical amino choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle et chloroacétyle, n'i représente un entier égal à 1 ou 2, Hal1 représente un atome de brome ou d'iode, A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable et R. représente un atome d'hydrogène, un radical acétyloxy ou carbamoyloxy ou un radical l-méthyl te-trazol-S-yl ou 2-méthyl 1,3, 4-thiadiazol-S-yle.

Les produits de formule XII peuvent également être utilisés pour la préparation de produits de formule I du brevet principal.

L'invention a d'autre part pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment1 à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule 1,a telle que définie ci-dessus, les produits de formule XIII

dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radical amino et n' et a ont la signification indiquée ci-dessus et particulièrement les produits de formule

dans laquelle R'16 , n'i et Hall ont la signification indiquée ci-dessus.

Comme les produits de formule XII, les produits de formule XIII peuvent également être utilisés pour la préparation des produits de formule I-du brevet principal.

En dehors du procédé indiqué ci-dessus, à partir des produits de formule VIII, z produits de formule V utilisés au départ du procédé peuvent être préparés comme suit
On traite le produit de formule VI

par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produit de formule:

que l'on fait agir, par exemple sous forme d'un dérive de cet acide tel que l'anhydride symétrique, sur un produit de formule

pour obtenir un produit de formule

r l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule

que l'on traite par un produit de formule
Hal-(CH2)n,-Hal pour obtenir un produit de formule V.

Les produits de formule 111K utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I'K peuvent être préparés par exemple en faisant réagir un azide tel que l'azide de sodium sur un produit de formule V.

On peut également faire agir un azide sur un produit de formule VIII et condenser le produit obtenu avec un produit de formule IX. Des exemples de telles préparations sont don nes plus loin dans la partie expérimentale.

En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'in- Invention - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-pyridinium éthoxy)imino/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/aminoceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux ou organiques.

EXEMPLE 1 : Acide 3-/acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate.

STADE A : ester tert-butylique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On introduit 1,185 g d'acide 2-(2-bromoethoxy imino)2- (2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn et 0,725 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino cèphalosporanique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit, introduit lentement sous atmosphère inerte 4,75 cm3 de solution de dicyclohexylcarbodiimide 0,5M dans le chlorure de méthylène. On agite à 0 + 50C une heure 30 minutes. La dicyclohexylurée cristallise. On agite ensuite une heure à 20-2S0C., on l'essore à 20 C., la rince à l'aide de chlorure de méthylène et en obtient 0,293 g.On amène le filtrat à sec sous pression réduite, obtient 2,09 g de produit qui est purifié par chroma- tographie sur silice avec un éluant constitué par un mélange benzène-éther sulfurique (1:1). On recueille 1,129 g de produit attendu.

STADE B : acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate.

On introduit 1,301 g de produit obtenu selon le procédé du stade A, dans 13 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite à température ambiante pendant 10 minutes. On observe la dissolution totale après une minute d'agitation sous atmosphère inerte. On distille sous pression réduite au bain d'eau à une température inférieure à 35 C. l'acide trifluoroacétique jusqu' à un volume résiduel de 5 cm3 environ. On refroidit par un bain de glace et introduit, sous agitation en une fois, 42cm3 d'éther isopropylique. On obtient un précipité jaune et agite à température ambiante pendant 30 minutes. On essore et rince par 3 fois 2,6 cm3 d'éther isopropylique. On sèche le produit obtenu sous pression réduite à température ambiante et obtient 0,893 g de produit attendu.

l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acetique isomère syn utilise au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit
a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2 (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn.

On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2- (2-tri- tylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et ajoute, à température ambiante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 200C. et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromcéthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que llon chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther.On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-600C et essorage à 0,+ 50C. et cbtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117 C.

On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.

b) Acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acetique isomère syn.

On introduit sous argon 2,88 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn obtenu comme décrit précédemment en a) dans 4,3 cm3 de dioxanne. On agite à température ambiante sous at mosphère inerte jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite, en 3 minutes à 20-25 C, à la solution, 30,6 cm3 de solution 0,5M de potasse dans l1éthanol. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 heures. Le sel de potassium cristallise après 2 à 3 heures de réaction. On essore à tem pérature ambiante le sel formé et le rince par 1 cm3 d'éther sulfurique puis par trois fois 2 cm3 de chlorure de méthylène.

On obtient 1,6 g de sel attendu. Ce sel est repris par un mélange de 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite en ampoule pendant quelques minutes puis ajoute 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On lave la phase chlorométhylénique à neutralité par trois fois 20 cm3 d'eau distillée. On réextrait les eaux de lavages avec 10 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche, essore, rince et distille a sec On obtient 1,465 g de résine.

Ce produit est purifié comme zuit : La produit sec est repris par l5 cm3 de 1,2-dichloroe-thane On dissout en chauffant a 40 C environ. On ramène à 20 C, amorce la cristallisation et agite pendant 3 heures à 20 C. On essore, rince par 0,5 cm3 de 1,2-dichloroéthane, sèche et obtient 1,185 g de produit blanc. F = 150 C. Rf 0,65 (acétone à 59 eau) ANALYSE
Calculé : C% 58,21 H% 4,13 N% 7,82 S% 5,98 Br% 14,89
Trouvé : 58,0 4,2 7,8 5,9 15,2
SPECTRE R.M.N. CDCl3 ppm.

3,44 : (triplet) -CH2-Br J=7,5 Hz 4,3 : (triplet) -N-O-CH2-J=7 Hz 6,55 singulet : proton en 5 du thiazole
EXEMPLE 2 : Sel sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-aminothiazol-4-yl) (2-bromo éthoxy)imino/acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn
On introduit 0,893 g de trifluoroacétate obtenu à l'exem- ple 1 et 3,5 cm3 d'une solution méthanolique molaire d'acéta- te de sodium.

On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On filtre et rince par 1 sm3 puis par deux fois 0,5 cm3 de méthanol pur anhydre. On ajoute ensuite 40 cm3 d'éthanol absolu. On observe un trouble puis une précis pitation du sel de sodium. On agite 2 heures à température ambiante, essore le sel formé, le rince par trois fois 1 cm3 d'éthanol absolu puis trois fois 3 cm3 d'éther sulfurique.

On sèche à température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,545 g de produit. Rf = 0,6 (acétone 10% eau &alpha;D = 45 # 1,5 c = 1% dans H2O
ANALYSE :
Calculé : 0% 35,80 H% 3,00 N% 12128 St 11,24 Br% 14,01
Trouvé : 36,0 3,1 11,9 11,2 13,7
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO. ppm

3,62 (triplet): -CH2-Br J= 6 Hz 4,33 (triplet): N-O-CH2- J= 6 Hz 6,75 proton en 5 du thiazole.

EXEMPLE 3 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph3-eme 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-(2-tritylamino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl)acéthyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On introduit successivement 790 mg d'acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-/(2-bromo)éthoxy/imino 2-(2-tritylamino thiazol-4 -yl) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, 8m1 de benzène et 0,2.8 ml de triéthylamine pure. Après aissolution totale, on ajoute 0,14 ml de 2-amino thiophénol, 5 ml d'eau distillée et quelques mg de chlorure de méthyltricaprylammonium. Le mélange est agité vivement pendant une nuit. On ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique 1T/1 et extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. Le résidu est repris par l'éther éthylique.On essore et obtient 690 mg d'acide 3-acetoxy méthyl-7-/(2//2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/ 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique.

STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph 3~eme 4~carboxyliaue~isomere syn.

Au produit obtenu précédemment, on ajoute 5,3 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe à 55 C. pendant 15 minutes, refroidit, essore et chasse les solvants du filtrat par distillation sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éthanol puis on distille à sec sous pression réduite.

On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel pour l'exemple suivant.

L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-tritylamino thiazol-4yl)2-/2-(bromo éthoxy)imino/acétyl/amino cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit.

On mélange 26,85 g d'acide 2-/(2-tritylamino thiazol-4- yl)2-/2-(brométhoxy)imino/acétique isomère syn préparé à l'exemple 1, 7t25 g de 1-hydroxy 1 1 H-benzo-triazole, 12 g de dicyclohexylcarbodiimide et 350 mi de chlorure de méthylène anhydre. On agite 23 heures à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée et lave le filtrat avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (1M/1) puis avec de l'eau. Le filtrat est sèché puis concentré à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'éther et obtient 25,4 g de cristaux que l'on dissout dans 235 ml de chlorure de méthylène anhydre.On ajoute 10,56 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 200 ml de chlorure de méthylène anhydre et 10,9 ml de triéthylamine. Le mélange est agité 65 heures. On ajoute alors 350 ml d'eau, 45 ml d'acide chlorhydrique 2N et agite pour extraire. La phase organi que est lavée puis sèchée, concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 75 mi d'acétate d'éthyle et dilue avec 520 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 24,75 g de produit.

EXEMPLE o : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7//2-// 2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn)
Au produit obtenu à l'exemple 3, on ajoute 1,5 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium méthanolique plus 1 ml de méthanol. On mélange, puis dilue avec 6 ml d'éthanol. On essore le produit précipité, lave à l'alcool, puis empâte à l'éther et recueille 235 mg de produit attendu.

ANALYSE : C23H23O7N6S3Na pM 614,65
Calculé : C% 44,94 H 3f77 N% 13,67 S% 15,65
Trouvé : 44,8 3,7 13,3 14,8
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m

4,08 =N-O-CH2 6,73 : proton en 5 du thiazole.

EXEMPLE 5 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4yl) 2-/(2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio éthoxy/imino/acé- tyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio éthoxy imino/acétyl/amino cèph-3-ème 4-carboxylique.

a) On mélange 1,9 g de 2-amino 5-thiol 1,3,4-thiadiazole dans '5 ml d'une solution molaire de méthylate de lithium dans le méthanol. Après dissolution totale on concentre à sec vous pression réduite et obtient le dérivé lithié du 2amino 5-thiol 1,3,4-thiadiazole sous forme de résine qu'on utilise telle quelle
b) On introduit 7,91 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-j/2-(2 -tritylamino thiazol-4-yl) 2-//2-bromoéthoxy-imino)acétyl-amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé l'exemple 3, dans 30 ral de diméthylformamide anhydre et 670 mg de iodure de lithium.Après dissolution du mélange on ajoute le dé rivé lithié obtenu ci-dessus et 15 ml de diméthylformamide.

On agite 5 heures 1/2 à température ambiante, puis on ajoute 450 ml d'eau et 1 ml d'acide formique. On extrait à l'acéta- te d'éthyle, sèche et concentre à sec sous pression réduite.

Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange : acétate d'éthyle-méthanol-eau-triéthylamine 70-20-10 -1. On obtient 2,36 g du produit attendu.

STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-//2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio-éthoxy-imino/acétyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique.

On agite 15 minutes à 55 C.843 mg de produit tritylé cbtenu précédemment et 6,4 ml d'acide formique aqueux (66%).

On concentre à sec sous pression réduite et reprend le résidu avec 5 i:l d'éthanol et 50 ml d'éther. On essore et obtient 506 mg du produit brut attendu.

EXEMPLE 6 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amiho thiazol-4-yl) 2-//2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl/ thio-éthoxy-imino/acétyl-amino-ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On mélange le produit obtenu à l'exemple 5 avec 1,5 ml d'acétate de sodium molaire dans le méthanol et 0,5 ml de diméthylformamide. On ajoute 5 ml d'éthanol, essore le préci- pité formé que l'on reprend par 7 ml de méthanol, porte au reflux, refroidit, essore les impuretés. On concentre à sec le filtrat sous pression réduite, délite le residu dans l'étha- nol, essore, seche et obtient 146 mg du produit attendu.

ANALYSE : C19H19O7N8S4Na PM : 622,66
Calculé : C% 36,65 HZ 3,08 N% 17,99 S% 20,60
Trouvé : 37,0 3,7 17,5 19,8
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m.

X 4,25 : N-O-CH2 6,76 : proton en 5 du thiazole
EXEMPLE 7 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4 yl) 2 -/2//S -nitro 2 -pyr idinyl/thio/éthoxy imino/acétyl amino cèph 3-eme 4-carboxylique.

STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/2-//5-nitro 2-pyridinyl/thio/éthoxy imino/ acétyl amino cèph 3-ème 4-carboxylique.

On introduit successivement 396 mg d'acide 3-acétoxymé- thyl 7-//2-//2-bromo ethoxy/Smino/2-/2-tritylamino thiazol-4 -yl)acetyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique prépayé à 1'exem- ple 3, 4 ml de benzène et 0,14 ml de triéthylamine.

Après dissolution on ajoute 92 mg de 2-thiol 5-nitro pyridine, 5 ml d'eau distillée et quelques mg de chlorure de méthyltricaprylammonium . On agite 72 heures à température ambiante. Puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est seche puis concentrée a sec sous pression réduite On reprend le résidu par de l'éther éthylique, essore et obtient 416 mg de produit tritylé.

STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4 -yl)2-/2-//5-nitro 2-pyridinyl/thio/éthoxy imino/acétyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique.

Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 3p2 ml d'acide formique aqueux (66%) et chauffe à 55 C. pendant 15 minutes.

On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend par l'éthanol et concentre à sec à nouveau pour obtenir le produit attendu.

EXEMPLE 8 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2 -amino thiazol-4-y-1) 2-/2-//5-nitro 2-pyridinyl thio/éthoxy imino/acétyl amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On ajoute un peu de méthanol au produit obtenu à l'exem- ple 7, puis 2 ml d'acétate de sodium en solution molaire dans le méthanol. On essore les traces d'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par de méthanol. On essore et obtient 153 mg du sel de so- dium attendu.

ANALYSE : C22H20O9N7S3Na PM= 645,63
Calculé : C% 40,93 H% 3,12 NE 15,19 S% 14,90
Trouvé : 39,0 3,3 13,2 12,9
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m

= 3,86 - 4,3 - 4,4 : =N-O-CH26,76 : proton en 5 du thiazole.

EXEMPLE 9 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-//(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl /amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-//(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl)thio/éthoxy /imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique.

On mélange 791 mg d'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imino/acétyl/amino cèph 3-ème 4-carboxylique préparé à l'exemple 3, 326 mg de 2-thiol 3-cyano 6-méthylpyridine, 10 ml de benzène, 0,42 ml de triéthylamine, 10 ml d'eau et quelques milligrammes de chlorure de méthyltri-caprylammonium. On agite 44 heures à température ambiante.

On acidifie avec 3 ml d'acide chlorhydrique N et extrait a l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée, concen trée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l1éther, essore et isole 877 mg de produit brut.

STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol -4-yl)2-/2-//(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl)thio/éthoxy imino acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 7 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe à 5S0C. pendant 15 minutes sous agitation. On refroidit, essore, chasse les solvants du filtrat par distillation sous pression réduite, reprend par de l'éthanol et concentre à sec pour obtenir un produit brut que l'on peut purifier en faisan-t le sel de sodium puis en traitant par l'acide formique.

ANALYSE : C24H23O7N7S3 PM= 617,69
Calculé : C- 46,67 H% 3t75 Ni 15,87 5% 15,57
Trouvé : 46,2 3,8 15,2 14,5
SPECTRE R.M.N. (DMSO) p.p.m.

-4,2 - 4,3 - 4,4 : =N-O-CH26,8 : proton en 5 du thiazole.

EXEMPLE 10 : Sel de sodium de acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-// (3-cyano 6-méthyl 2.-pyridinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On ajoute, au produit obtenu à l'exemple 9, 5 ml de méthanol puis 4 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, concentre à sec sous pression réduite, délite avec de l'éthanol, essore et obtient 505 mg de sel de sodium attendu.

EXEMPLE 11 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4yl)2-/2-/(1-méthyl tétrazol 5-yl)thio/éthoxy/imino/acétyl/ amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-/(1-méthyl tétrazol 5-yl)thio/éthoxy/imino /acétyl/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On mélange 432 mg de sel de diéthylamine de l'acide 3 acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-(bromo éthoxy)imino/acétyl/amino/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn, 64 mg de 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4 tétrazole et 2,2 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe 1h50 mn. au bainmarie à 500C. et sous agitation pui 1h30 minutes à la température ambiante enfin 1h10 minutes à 550C. On refroidit, dilue avec 20 ml d'eau, agite, essore le précipité formé et obtient 406 mg de produit brut.

STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl) 2-/2-/(1 méthyl tétrazol 5-yl) thio/éthoxy/imino/acétyl/ amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On dissout 406 mg du produit obtenu ci-dessus dans 3,2 ml d'acide fornique aqueux (33% d'eau). On chauffe au bain-marie à 550C. pendant 15 minutes. On essore le triphénylcarbinol, chasse 1'acide formique aqueux par distillation sous pression réduite, reprend le résidu par de l'éthanol et concentre de nouveau à sec. On ajoute 3 mi de méthanol pour dissoudre le résidu et dilue avec 30 ml d'éther puis essore le précipité formé et obtient 201 mg de produit brut que l'on dissout dans 1 ml de méthanol à chaud et précipite en ajoutant 5 ml d'éther.

On essore et obtient 171 mg de produit attendu.

ANALYSE : C19H21O7N9S3
Calculé : Ces 39,10 H% 3,63 N% 21,6 S% 16,48
Trouve : 38,6 3,7 20,9 16
SPECTRE DE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m.

4,33 (triplet) =N-O-CH2- J=6 Hz 6,75 : proton en 5 du thiazole 3,91 (singulet) =N-CH3
Le sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 -(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxyliaue isomère syn a été préparé comme suit
On introduit 0,79 g de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2 -tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, observe la dissolution totale, ajoute 0,12 cm3 de diéthylamine.

On agite, essore, rince avec de l'acétate d'éthyle et obtient le sel attendu après sèchage.

EXEMPLE 12 : Acide 3-acétoxy-méthyi 7-//2-(2-amino thiazol-4 -yl)2- (2-azido éthoxy)imino/acétyl/amino cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Acide 2-/2-tritylamino thiazol 4-yl/2-(2-azido éthoxy)imino acétique isomère syn.

On agite une heure dans un bain-marie à 50 C, 24,8 g de 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(2-bromoéthoxy)imino acétate de sodium, 125 mi de diméthylformamide et 7,6 g d'azidure de tétraméthylguanidine. On ajoute encore 0,8 g d'azidure de tétraméthylguanidine, agite 45 minutes et obtient une solution limpide brune. On refroidit à température ambiante et ajoute 500 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On essore, empate trois fois avec de l'eau puis triture avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est décanté, lavé à l'eau puis seché. On concentre sous pression réduite jusqu'à 50 mi et ajoute doucement 250 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 15,58 g d'acide.

Le sel de sodium de l'acide 2-(2--bromoéthoxy imino)2 (2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn a été préparé comme suit
On introduit 6 g de soude en pastilles dans 280 cm3 d' éthanol absolu. On ajoute 28,2 g d'ester éthylique de 11 acide 2-(2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2tritylamine-thiazol-4-yl)acétique isomère syn tel que décrit à l'exemple 1.

On agite 65 heures à température ambiante, le sel de so- dium se sépare. On l'essore, le lave à méthanol et sèche sous vide.

On obtient 29,82 g de produit attendu solvaté à 12%.

STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/amino cèph 3ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de sel de diéthylamine.

On agite 15 minutes à température ambiante, 2,54 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 25 ml de chlorure de méthylène anhydre et 2,6 ml de triéthylamine.

On ajoute 6,02 g de 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2azido éthoxy) imino acétate de l-hydroxy lH-benzotriazole et agite 45 heures à température ambiante. On ajoute 25ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique X. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite.

Le résidu est repris par 30 ml d'acétate d'éthyle. Après dissolution on ajoute 2,4 ml de diéthylamine. On refroidit à OOC. et essore 5,9 g de sel de diéthylamine.

Le 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-azido éthoxy)imino acétate de l-hydroxy lH-benzotriazole utilisé au depart du stade B a été préparé de la façon suivante
On mélange 9,84 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol -4-yl) 2-(2-azido éthoxy)imino acétique, 2,93 g de l-hydroxy lH-benzotriazole, 4,88 g de dicyclohexylcarbodiimide et 130 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite 20 heures à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est lavé à l'eau additionnée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau seule. On sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle. On refroidit une demie heure à 0 C. puis essore. On obtient 7,31 g de produit.On en récupère encore 1,5 g des liqueurs mères.

STADE C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On agite 15 minutes à 50 C. 1,238 g du produit obtenu au stade précédent et 6 mi d'acide formique à 70e. On essore ie triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression reduite le filtrat . Le résidu est repris par de l'eau, délité. On essore, sèche et obtient 0,358 g d'acide.

EXEMPLE 13 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxy-methyl 7-//2 -(2-amino thiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy) imino/acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On mélange 0,385 g de l'acide obtenu à l'exemple 12 et 1- mi d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. A la solution limpide obtenue on ajoute, lentement, 5ml d'éthanol. On essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et obtient 0,215 g de sel de sodium.

ANALYSE : C17H17O7N8S2Na = 532,49
Calculé : C% 38,4 H% 3,2 N% 21,0 S% 12,0
Trouvé : 38,3 3,2 20,4 12,1
SPECTRE R.M.N. /(CD3)2SO p.p.m.

4,18 (triplet) : =N-O-CH2- J=5 Hz 6,76 : proton en 5 du thiazole.

EXEMPLE 14 : Acide. 3-acétoxyméthyl 7-/2- (2.-amino thiazole-4yl)2-(2-amino éthoxy/imino/acétylamino cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-/2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-aminoéthoxy/imino/acétyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On mélange 0,752 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-/2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-azido éthoxy/imino/acétyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique préparé dans 1'exemple 12, 4 ml de diméthylformamide et 0,7 ml de triéthylamine anhydre. L'hy hydrogène sulfuré est introduit dans le mélange par barbotage durant 15 minutes. On ajoute 40 mi d'eau puis 0,7 ml d'acide acétique. On essore et obtient 0,707 g de produit brut.

STADE B : Acide 3 acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-(2-amino éthoxy/imino/acétylamino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On chauffe 15 minutes à 500C. 1,054 g du produit obtenu précédemment dans 5 ml d'acide formique à 70%. On essore le triphényl carbinol formé et concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu sec est repris par l'eau , on élimine un insoluble. Le filtrat concentré à sec est repris par de 1'éthanol. On délite, essore et obtient 0,125 g d'acide.

EXEMPLE 15 : Sel de sodium de l'acide 3-acetoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-/2-/amino ethoxy/imino acétyl amino cèph 3-ème-4-carboxylique isomère syn.

On dissout dans 0,2 ml d'une solution molaire de bicarbonate de sodium, le produit obtenu à l'exemple 14. On ajoute doucement 0,4 mi d'éthanol, essore l'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris à l'éthanol, délité.

On essore et obtient 0,047 g du sel attendu.

EXEMPLE 16 : Acide 3-/(l-methyl lH-tétrazol 5-yl) thicméthyl/ 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl /7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/ acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On agite 15 minutes à température ambiante 0,652 g d'aci- de 7-amino 3-/(1-methyl tétrazol 5-yl)thio méthyl/cèph 3-eme 4-carboxylique, 6,5 ml de chlorure de méthylène et 0,56 ml de triéthylamine. On ajoute 1,29 g de &alpha;-/(2-azido ethoxy)imino /2-/(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate de 1-hydroxy 1H-benzotriazole préparé selon la technique décrite à l'exemple 12 stade B. On agite 20 heures à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau et 3 ml d'acide chlorhydrique 2N. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 5 ml d'acétate d'éthyle puis ajoute 10 ml d'éther éthylique.On agite une demie heure à température ambiante, essore et obtient 1,416g de produit brut.

STADE B : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl /7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svn.

On agite 15 minutes à 50 C. 1,336 g du produit obtenu précédemment dans 7 ml d'acide formique. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par l'eau. On déiite,essore et obtient 0,77-g de produit brut que l'on dissout dans un minimum de solution de bicarbonate de sodium à 10%. On ajou- te 0,07 g de charbon actif. On essore, ajoute au filtrat de l'acide tormique jusqu'à pH2. On essore l'acide purifié et obtient 0,171 g du produit attendu.

EXEMPLE 17: Sel de sodium de l'acide 3-/(l-méthyi 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl/7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-azido éthoxy) imino/acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On dissout 0,162 g d'acide purifié obtenu à l'exemple 16 dans 0,3 ml d'une solution molaire de bicarbonate Be sodium.

On ajoute 1 ml d'éthanol. On essore un insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris à l'éthanol. On délite, essore et obtient 0,09 g de sel de sodium.

ANALYSE : C17H17O5N12S3Na : PM = 588,584
Calculé : C% 34,7 H% 2,9 N% 28,5 S% 16,3 Trouvé : 34,5 3,2 25,3 15,3
SPECTRE: R.M.N. (CD3)2SO p.p.m.

3,9 = N-CH3 6,76 proton en 5 du thiazole 9,35-9,48 : -CONH- EXEMPLE 18 : Acide 3-/(1-méthyl lH-tétrazol 5-yl)thiométhyl/ 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-amino éthoxy)imino acétyl/ amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl /7-//2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl)2-/(2-amino éthoxy)imino acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique.

On dissout 3,91 g du 3-//1-methyl 1H-tétrazol 5-yl)thio méthyl/7-//2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) 2-//2-azido éthoxy/ imino/acétyl/amino/ceph 3 -ème 4-carboxylate de sodium dans 39 ml de diméthylformamide. On ajoute lentement 20 ml d'eau puis 9,75 ml de triéthylamine. De l'hydrogène sulfuré est introduit, bulle à bulle, dans le mélange. Après 45 minutes, on ajoute 3,9 ml de triéthylamine et maintient le barbotage encore 15 minutes. On verse le mélange dans une solution à 100C. d'acide chlorhydrique dilué .Pendant 15 minutes on chauffe à 300C. sous agitation, puis refroidit, essore, lave le précipité jusqu'à neutralité, rince à l'éther éthylique et obtient 2g du produit attendu.

Le 3-/(1-méthyl lH-tétrazol 5-yl) thiométhyl/7-//2-(2tritylamino thiazol 4-yl)2-//2-azido éthoxy/imino acétyl/amino /cèph 3-ème 4-carboxylate de sodium utilisé au départ de l'exemple a été préparé comme suit :
On agite une heure à température ambiante 8,47 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-azido éthoxy) imino acétique isomère syn obtenu à l'exemple 12, 50 ml de chlorure de méthylène et 1,93 g de dicyclohexylcarbodiimide. On essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est ajouté, en 20 minutes, à un mélange constitué par 3,07 g d'acide 3-/(1-méthyl 1H-té- trazol 5-yl)thiométhyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique, 40ml de chlorure de méthylène anhydre et 3,9 ml de triéthylamine.

On agite encore une heure et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle à 200C., acidifie par 0,2 ml d'acide acétique. On essore et lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est sècheé et ramenée à un volume de 50 mi. On ajoute 1,7 ml de diéthylamine. Le sel de l'acide de départ cristallise, on l'essore. Puis on précipite le filtrat par 115 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 7,62 g de sel de diéthylamine. On reprend 5,9 g de celui-ci, le dissout sous agitation dans un mélange de 60 ml d'eau, 60 ml de chlorure de méthylène et 3,5 ml d'acide chlorhydrique 2N.On décante et lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 20 ml d'éther isopropylique, essore et obtient 5,6 g d'acide libre. Ce dernier est dissout dans un mélange de 9,5 ml de méthanol et 6,7 ml de solution méthano- lique 1M d'acétate de sodium. On précipite le sel de sodium par 27 ml d'isopropanol à 25% d'éthanol puis dilue par 270 ml d'isopropanol. On obtient 4,21 g du produit attendu.

STADE B : Acide 3/(1-méthyl 1H-tétrazl 5-yl)thiométhyl/ 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-/(2-amino éthoxy)imino-acétyl/ amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On chauffe à 40-45 C. sous agitation, 2 g du produit obtenu précédemment et 5 ml d'acide formique. On ajoute 5 ml d'eau et maintient la température durant 15 minutes. On refroidit, essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend le résidu par 10 ml d'éthanol , délite, essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et obtient 1,36 o de produit brut que l'on reprend par 15 ml d'acide chlorhydrique 2N On essore l'insoluble.

Le filtrat est ensuite ramené à pH4 avec 3 ml d'une solution aqueuse d'acétate de lithium 1M puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium. On essore et concentre à sec sous pression reduite le filtrat. Le résidu est repris par 30 ml d'éthanol, délite et essoré. On obtient 515 mg de produit désiré. Dans les liqueurs mères on en récupère 133 mg. Les deux produits sont traités à nouveau de la même manière que précé- demment. On isole ainsi 430 mg de produit blanc.

SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m.

6,86 proton en 5 du thiazole
EXEMPLE 19 : Trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7 //2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

STADE A : Ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy) imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte 1,28 g de l'acide 2 (2-iodo éthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique i somère syn solvaté au dichloroéthane (soit en réalité 1,09 g de produit pur) et 1,45 g de l'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 22 cm3 de chlorure de méthylène anhydre.

On met dans un bain de glace et introduit, goutte à goutte, 5 cm3 d'une solution 0,5M (soit 103g/litre) de dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite à 00,+ 5 C. pendant une heure trente puis une heure à 250C. On essore la dicyclohexylurée qui a précipité, la rince au chlorure de méthylène et évapore à sec le filtrat et les liquides de lavage à une température inférieure 40 C.,sous pression réduite. On obtient 2,98 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant a l'aide dXun mélange chlorure de méthy lène-acétate d'éthyle (92-8).On recueille 1,12 g de produit blanc.

SPECTRE U.V. (Ethanol N acide chlorhydrique)
1 208 10 m.ax = 269 mm E1= 209
SPLCTRE I.R. (chloroforme) = ss-lactame : 1791 cm
C=N-OR ; 1042 cm-1 ; C=C : 1638 cm-1
SPECTRE DE R.M.N. (CDCl3) : proton en 5 du thiazole:6,75 p.pm.

STADE B : Trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On introduit 960 mg ae produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite 3 minutes à température ambiante, refroidit une minute dans un bain de glace puis précipite par addition de 100 cm3 d'éther isopropylique glacé. On agite 10 minutes à température ambiante, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique puis à l'écher sulturlque, sèche sous pression réduite et obtient 460mg de produit attendu F 3 214 C.

ANALYSE : C17H18N5SI, CF3CO2H
Calculé : N% 9,87 S% 9,04 Trou : 9,7 9,2
SPECTRE U.V. (Ethanol; N acide chlorhydrique)
10 max: 262 nm E1 = 290
SPECTRE R.M.N. /(CD3)2SO/ : proton en 5 du thiazole: 6,83 p.p.m.

L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4 -yl)acétique isomère svn utilisé au départ de l'exemple 20 a été préparé comme suit:
a) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère svn.

On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préaré'à l'exem- ple 1 dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium. On porte au reflux une heure et 10 minutes. On évapo- re sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure ce méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est sèchée et évaporée à sec.

La résine obtenue est additionné d'éther. On sèche sous pres- sion réduite et obtient 6,22 g de produit. F=1100C.

b) Acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino-thiazol 4-ylWacetique isomère svn.

On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'estter éthy
ique préparé au stade a) dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de so- dium formé. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éther nol-dioxanne 4-1, puis empâte à l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule à décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH2 avec de l'acide chlorhydrique normal. On décante la phase organique, la lave par une solu- tion saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite.La résine obtenue est dissoute à 40 C. dans 35 cm3 de dichloroéthane,on amorce la cristallisationrlaisse à température ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé, rince, seche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur) F = 1610C.

ANALYSE : C26H22O3N3SI = 583,35
Calculé : N% 6,16 5% 4,70
Trouvé : 5,9 4,8
SPECTRE U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) 278 nm E1=235 10
SPECTRE R.M.M. (CDCl3) : proton en 5 du thiazole : 6,58ppm.

EXEMPLE 20 : Sel double (iodure et trifluoroacétate) de N-/2 -///2-//2-carboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo/4.2.0/ oct-2-en 7-yl/amino/1-(2-amino thiazol-4-yl)2-oxo-éthyl/imino /oxy/éthyl pyridinium isomère sg.

STADE A : Ester de benzhydryle de l'acide 3-méthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboylique isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte 536 mg d'acide 2-(2 -bromoéthoxyimino)2-(2-trityl thiazol-4-yl)acétique isomère syn, 380 mg d'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino 3-desacétoxycéphalosporanique et 6 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit au bain de glace et après 5 minutes ajoute 230 mg de dicyclohexylcarbodiimide et rince avec 2 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient 2 heures à 00,+ 5 C, puis une heure à température ambiante. On essore, lave trois fois l'insoluble au chlorure de méthylène (on recueille 111 mg de produit). Le filtrat est amené à sec et on isole 1,02 g de résine. Ce produit est purifié comme suit:
On le fixe sur 100 g de silice et élue par le mélange benzene-acétate d'éthyle 17-3. On recueille 548 mg de résine.

Rf = 0,27-0,28 avec éluant précédent.

SPECTRE R.M.N. proton en 5 du thiazole : 6,75 p.p.m.

-CH2-Br - triplet centre sur 3,58 p.p.m. J= 7 Hz.

STADE : Iodure de N-/2-///2-//2-diphénylméthylcarboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4.2.0/oct-2-en 7-yl/amino/1-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)2-oxo-éthyl/imino/oxy/ éthyl pyridinium isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte 500 mg de produit obtenu au stade A et 115 mg de iodhydrate de pyridine dans 5 cm3 de pyridine.

On chauffe à 500C. pendant 15 heures puis évapore sous pression réduite à une température inferieure à 40 C.

On reprend par du méthanol et évapore quatre fois de suite pour chasser la pyridine résiduelle. On sèche sous pression réduite et obtient 620 mg de produit brut.

On purifie par- chromatographie sur silice en eluant par un mélange chloroforme-méthanol S5-15. On recueille 348 mg de produit sous forme de résine.

SPECTRE R.M.N. CD3)2SO,/ proton en 5 du thiazole :6,81 p.p.m.

STADE C : Sel double (iodure et trifluoroacétate)de N /2-///2-//2-carboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 7-yl/amino/1-(2-amino thiazol-4-yl)2-oxo éthyl/imino /oxy/éthyl/pyridinium isomère syn.

On introduit 300 mg de produit obtenu au stade B, puis ajoute 3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. La solution est agitée 3 minutes à température ambiante et refroidie 20 secondes dans un bain de glace.

On précipite par 40 cm3 d'un mélange (1-1) d'éther isopropylique et d'essence B (point d'ébullition compris entre 55 et 75 C.) glacé. On essore le précipité obtenu, le rince à l'éther isopropylique puis à l'éther sulfurique et sèche.

On obtient 152 mg d'une poudre F ; 222 C.

Rf = 0,05 (acide acétique-acétate d'éthyle-eau-70-35-10)
SPECTRE U.V. (Ethanol; M acide chlorhydrique)
10 max.= 260 nm E1 = 355
SPECTRE I.R. ss-lactame 1768 cm-1
O=N-OR 1038 cm-1
SPECTRE R.M.N./(CD3)2SO/ :proton en 5 du thiazole=6,76 p.p.m.

EXEMPLE 21 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-diméthylamino éthoxy)imino acétyl/amino/ceph-3-ème 4 carboxylique isomère syn
Stade A : Iodhydrate de l'acide 2-(2-diméthylaminoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn.

On agite à température ambiante, 3 heures environ un mélange de 120 cm3 de chloroforme et de diméthylamine (9:1) et de 10 g d'acide 2-(-2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol -4-yl)acétique isomère syn.

On évapore à sec sans dépasser 40 C. et reprend par 100 cm3 d'éther isopropylique, on triture, agite 15 minutes à température ambiante, essore, rince. On reprend par 50 cm3 d'acétone,porte 5 minutes au reflux puis essore à température ambiante, sèche et évapore les solvants sous pression réduite.

On obtient 9 ,33 g de produit que l'on reprend par 46 cm3 d'eau, agite puis essore et rince. On reprend par 80 cm3 d'acétone, agite, essore et sèche sous pression réduite.

F = 208-210 C. (décomposition)
SPECTRE R.M.N. (D2O + C5D5N); p.p.m.

Triplet centré sur 4,55 I= 5 Hz : N-O-CH2 - singulet à 6,98 : proton en 5 du thiazole singulet à 7,33 : -C(Ph)3
SPECTRE U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) infl. 270 nm E1 = 271 max. 275 nm E1 = 280 # = 14000 infl. 284 nm E1 = 260
STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-diméthylamino éthoxy)imino acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn.

On dissout 1 g d'acide préparé au stade A dans un mélange de 15 cm3 de chloroforme et 1,5 cm3 de méthanol et ajoute 304 mg de chlorhydrate de triéthylamine. On chauffe 5 minutes à 600C.puis évapore à sec. On reprend dans 15 cm3 de chloroforme, amène à 00-+.50C. à l'aide d'un bain de glace et ajoute, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle préparée en complétant à 10 cm3 Far du chloroforme 1,25 g de chlorure de pivaloyle.

On laisse remonter à température ambiante.

Au bout de deux heures, on rajoute 1,1 g de 7-amino céphalosporanate de benzhydryle.

Au bout de une heure trente on évapore à sec et chromatographie sur silice en éluant par du chloroforme à 5% de méthanol. On obtient 430 mg de produit attendu.

STADE C : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7 //2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-diméthylaminoéthoxy)imino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On agite un mélange de 100 mg de produit obtenu au stade
B, dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 3 minutes, à température ambiante. On fait précipiter à l'éther, reprend par 0,2 cm3 de méthanol, fait de nouveau précipiter avec 2cm3 d'éther. On empâte au chloroforme puis essore, rince au chloro- forme puis à l'éther.

On obtient 40 mg de produit attendu. F = 230 C.

SPECTRE R.M.N. /(CD3)2SO/ p.p.m.

singulet à 6,8 : proton en 5 du thiazole
SPECTRE U.V. Ethanol max. 234 nm E = 305 = 15600 in1.254 5" E1= 247 = 12650 infl.296 nm E1= 103 5 = 5300
Ethanol; N acide chlorhydrique
10 max.: 260 nm E1= 279 # = 14300 infl. 276 nm E1 243 EXEMPLE 22 :On a réalisé des préparations pour injection de formules:
A.- Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//
2-/(2-bromoéthoxy)imino/2-(2-amino thiazol 4-yl)
acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomére
syn........................................... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p o 5 cm3
B.- L'acide 3-//(1-méthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yl)
thio/méthyl/7-//2-/(2-amino éthoxy)imino/2-(2
amino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4
carboxylique isomère syn..................... 500 mg
- Excipient aqueux stérile q.s.p................. 5 cm3
C.- Le trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl
7-//2-/(2-iodoéthoxy)imino/2-(2-amino thiazol
4-yl) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique
isomère syn................................... 500 mg
- Excipient aqueux stérile q.s.p.................. 5 cm3 EXEMPLE 23 : On a réalisé des gélules répondant à la formule: - Acide 3-//(l-méthyl 1,213,4-tétrazol-5-yl)thio/
méthyl/7-//2-/(2-amino éthoxy)imino/2-(2-amino
thiazol-4-yl)acéthyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxy
lique isomère syn ..... .. .... 250 mg - Excipient q.s.p. une gélule terminée à . 40û mg - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Activité in vitro, methode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérien- ne.Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C., l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concen- trations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en g/cm3.

Les résultats suivants ont été obtenus
PRODUIT DE. L'EXEMPLE 2

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sens. <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résist. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp.M 54 <SEP> 146........ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561.............. <SEP> #0,02 <SEP> #0,02
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432.............. <SEP> 2 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74............ <SEP> 10 <SEP> > 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633..............<SEP> 0,2 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637................................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303............................... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6.............. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D.................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145......... <SEP> 0,2 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Gen
<tb> tamycine.................................. <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235..........<SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ............... <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> ................. <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> ........................ <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532...... <SEP> 5 <SEP> 5
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 4

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PRODUIT DE L'EXEMPLE 6

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PRODUIT DE L'EXEMPLE 17

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PRODUIT DE L'EXEMPLE 20

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<tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ............ <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> .....................<SEP> 5 <SEP> 5
<tb> <SEP> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532... <SEP> 20 <SEP> 20
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 21

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sens. <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résist. <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146...... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> <SEP> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............. <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> <SEP> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633.............. <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ...............................<SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303............................... <SEP> 0,05 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6.............. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycin,
<tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D.................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145......... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Gen
<tb> tamycine.................................. <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ......... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> ......... <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420................ <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> <SEP> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> ................. <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> <SEP> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> ........................ <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> <SEP> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532...... <SEP> 1 <SEP> 2
<tb>

Claims (21)

1. A représente : un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux,de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques.

   dans lequel Alla comporte de de 1 à 4 atomes de carbone,

   

   ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, ou bien un radical

   méthyl 1,2-oxazol-5-yl $carbonyl,

   . un radical 2-oxo (3H) thiazolin 4-yl carbonyl ou 3

   un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,

   un radical hétérocyclique contenant de 1' azote,

   ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente

   au plus 5 atomes de carbone

   au bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant

   ou bien un radical chloro ou méthoxy

   R1 représente

   ou bien un radical -S-Rar dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chainons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radi- caux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbcne, ou nitrille

   ou bien un atome d'halogène,

   isomères syn,dans laquelle Ra représente un radical-(CH2)n'-R5a dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5a représente::

   

   REVENDICATIONS 1 .- Les produits apparentés à la formule générale I du brevet principal, de formule genérale I'a
2. 2 . - Les produits de formule I'a telle que définie à la revendication 1 , dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, l-méthyi-tétrazolyle, 2-methyl-1,3, 4-thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1 ,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4- thiadiazol-5-yle, 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5 -yle, S-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yl3, 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3 4-tétrazol-5-yle.
3. 3.- Les produits axe formule I' telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R5a représente un atome de brome ou d ? iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yl thio, 1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl thio, 2-aminophényl thio, 5-nitro 2-pyridinyl thio, 3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl thio.
4. 4.- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/ (2-bromo éthoxy) znino/2- (2-amino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.
5. 5.- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/ (2-iodo éthoxy)imino/2- (2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, , alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques ami nes et ses esters avec les groupements facilement clivables.
6. 6.- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-amino phényl thio) éthoxy /imino/2- (2 -aminothiazol-4-yl) acétyî/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases orga niques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.

   et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.
7. 7.- .- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino 1 ,34-thiadiazol -5-yl)thio/éthoxy/imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium
8. 8. - L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/2 -//(5-nitro 2-pyridinyl)thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère svn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnes m, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.
9. 9.- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/2 -//(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl)thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.
10. 10.- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/2 -/(1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl)thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.

    R5a représente -S-Rar, produits de formules I'H et IM quel'on salifie si désiré ou que l'on estérifie si désiré selon les méthodes usuelles.

    dans laquelle R1, Rar et n' ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I,a dans laquelle

    

    dans laquelle R , n' et Hal ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule Ia dans laquelle Ra représente -(CH2)n,R5a , R5a représentant un atome d'halogène, - les produits de formule 1M::

    

    dans laquelle R161 R1, A", Rar et ns ont la signification pré- cédente, produit de formule V ou IIIM que l'on traite par un eu plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d' hydrogénolyse, la thiourée, pour obtenir respectivement - les produits de formule

    

    dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino, A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n' et R1 ont la signification indiquée à la revendication 4, par un produit de formule Rar-S-H dans lacuelle Rar a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule IIIM

    
11. 11 .- Procédé de préparation des produits de formule I I a telle cue définie à la revendication 1', caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule V
12. 12.- Procédé de préparation des produits de formule I'a, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI' :

    

    dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical anino no et R e représente un atome d'hydrogène ou un ra- dical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule Hal-(CH2)n,-Hal, dans laquelle n' représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène, pour ob-.

    dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable et R1 a la signification indiquée à la revendication 4, pour obtenir respectivement les produits de formule V et IIIM tels qu' indiques à la revendication Il , produits de formule V et IIIM que, selon le procédé décrit à la revendication 11, l'on transforme en produits de formule I'a correspondants.

    

    produits de formule VIII et VIM ou leurs dérives fonctionnels que l'on fait agir sur un produit de formule IX:

    

    Rar a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule VIM ::

    dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et n' représente un entier de 1 à 4 et Hal re présente un atome d'halogène, produit de formule VIII que l'on traite par un produit de formule Rar-SH dans laquelle

    

    dans laquelle R6, Re, n' et Hal ont la signification précédente, produit de formule VI" que, lorsque R e représente un radical alkyle ayant d'e 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule VIII

    

    tenir un produit de formule VI"
13. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.
14. 14.- A titre de médicaments, les produits de formule générale

    I'a tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 3 et leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
15. 15.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 4 pharmaceutiquement acceptables.
16. 16.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une des revendications 5 à 10, pharmaceutiquement acceptables.
17. 17.- Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 14 à 16.

    dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radical amino, .A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, n', R1 et 2a ont la signif i- cation indiquée à la revendication 1 .

    
18. 18.- A A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule I'a telle que définie à la revendication 1, les produits de formule XII
19. 19.- A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule 11a telle que définie a la revendication 1, les produits de formule

    

    dans laquelle R'16 représente un groupement protecteur du ra dical amino choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle et chloroacetyle, n'. représente un entier égal a 1 ou 2,

    Hall représente un atome de brome cu d'iode, A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable et Ri représente un atome d'hydrogène, un radical acétyloxy ou carbamoyloxy ou un radical 1-méthyl tétrazol-5-yl ou 2-méthyl 1,3,4 thiadiazol-5-yl.
20. 20.- A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de-formule I'a telle que définie à la revendication 1, les produits de formule

    

    dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radi- cal amine et n' et Ra ont la signification indiquée à la re vendication 1.
21. 21.- A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule I'a telle que définie à la revendication 1, les produits de formule :

    

    dans laquelle R'16, n ' i et Hall ont la signification indiquée à la revendication 19.