FR2509726A1

FR2509726A1 -

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Publication number: FR2509726A1
Application number: FR8211927A
Authority: FR
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1981-07-16
Filing date: 1982-07-07
Publication date: 1983-01-21
Also published as: GB2103212A; JPS5823662A; DE3225619A1; GB2103212B; IT1157292B; IT8222279A0; FR2515178A1; FR2509726B1

Abstract

COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL METHOXY; R EST UN RADICAL ACYLE; R EST UN RADICAL ALKYLE, HALOALKYLE, ARYLE OU ARYLALKYLE; ET M EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN CATION. CES COMPOSES ONT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE.

Description

Dérivés 4-substitués de sels de l'acide 2-oxo-1-

azétidinesulfonique, à action antibactérienne Les -lactames de formule:

I, R -NH % 502-R 2

C-CH I IJ e

C-N -SO 3 M

font preuve d'une action antibactérienne.

Dans la formule I et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions suivantes: R est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 1 est un radical acyle; R 2 est un radical alkyle, haloalkyle, aryle ou arylalkyle; et

M est un atome d'hydrogène ou un cation.

On trouvera ci-dessous les définitions des différents termes utilisés pour décrire les e-lactames selon la présente invention Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du mémoire descriptif (à moins qu'ils soient limités autrement dans des cas précis), soit en tant que tels soit en tant que partie

d'un groupement plus important.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des

radicaux à chaîne droite ou ramifiée On préfère les groupe-

ments ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Les termes "alcanoyle" et "alcényle" désignent eux aussi des groupements à chaîne droite ou ramifiée On

préfère les groupements ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des groupements ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Les termes "halo" et "halogène" désignent les

atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Le terme "aryle" désigne un radical phényle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements amine (-NH 2), atomes d'halogène, groupements hydroxyle, radicaux trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone) ou

alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone).

Le terme "acyle" inclut tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle. On préfère bien entendu certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de la présente invention Des exemples types de radicaux acyle sont ceux qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques du type -lactame, y compris l'acide 6aminopénicillanique et ses dérivés, ainsi que l'acide 7aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), la demande de brevet allemand publiée le 10 octobre 1978 sous le N 2 716 677, le brevet belge N 867 994 publié le 11 décembre 1978, le brevet U S N 4 152 432 délivré le 1 er mai 1979, le brevet U.S N 3 971 778 délivré le 27 juillet 1976, le brevet U S. N 4 172 199 délivré le 23 octobre 1979, et le brevet britannique N 1 348 894 publié le 27 mars 1974 Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour signaler d'autres exemples du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant la définition de ce terme Des exemples types de groupements acyle sont: (a) les radicaux aliphatiques ayant pour formule: O a dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, amine ou mercapto, ou

radicaux alkylthio ou cyanométhylthio.

(b) Radicaux aromatiques carbocycliques ayant pour formule: o O CH 2) n-C, {d CH-C t Re e Rb o 1 il

CH 2-O-C-,

o I ou R Cb R: Il -

3 CH -S-C-

dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy 1 O de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle; et Re est un groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carboxyle protégé, un radical formyloxy, -un sel sulfonique, un sel sulfoaminé, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phényl-

hydrazine ou l(alkylthio)thioxométhyllthio.

Les groupements acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule: O 1 O HO Il

HO CH 2-C-,

O

H

CH 2 NH 2

O 2 O

HO H-C-

R (R est de préférence un sel carboxylique oti un sel e sulfonique) et O CH-C- R e (Re étant de préférence un sel carboxylique ou un sel sulfonique). (c) des groupements hétéroaromatiques ayant pour formule: O o II Rf (CH 2)n-C-, o Il

Rf-CH-C-

Il Rf-O-CH 2-C, o Il Rf-S-CH 2-C-, ou O O Il 11 Rf-C-C dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Re a la même définition que ci-dessus; et Rf est un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal éventuellement substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 (depréférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples types de noyaux hétérocycliques sont les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle,

pyrimidinyle et tétrazolyle Des exemples types de substi-

tuants sont les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amine, cyano, les radicaux trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou O O Il

HOOC-CH-CH 2-O-C-NH-.

NH 2 Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les radicaux ayant les formules ci-dessus dans

lesquelles Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-

halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin -2-yle, 5-amino-1,2,4-

thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle ou 6-aminopyridin -

2-yle.

(d) des radicaux ll( 4-substitué -2,3-dioxo-1-

pipérazinyl)carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule O O IIi -C-C-NHC-N N -h Rg O O dans laquelle Rg est un groupement aromatique (y compris les groupements aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont pour formule

R

Rb R etles groupements hétéroaromatiques tels qu'ils sont englobés dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, un radical alkyle substitué (le radical alkyle étant substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupements cyano, nitro, amine ou mercapto), un radical arylméthylèneamine (c'est-à-dire -N=CH-R o R a la même

définition que ci-dessus), un radical arylcarbonylamine (c'est-

o à-dire -NH-C-Rg o Rg a la même définition que ci-dessus) ou

un radical alkylcarbonylamine.

Les radicaux ll( 4-substitué-2,3-dioxo-1-

pipérazinyl)carbonyllaminolarylacétyle préférés comprennent

ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylène-

amine ou 2-furylméthylèneamine.

(e) Des radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle ayant pour formule O o C-C=N-O-Ri g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Ri est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire Il -C-NH-R o R a la même définition que ci-dessus) ou alkyle g g substitué (le radical alkyle étant substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, par un ou plusieurs groupements aromatiques (selon la définition de Rg), par un ou plusieurs radicaux carboxyle (y compris leurs sels), par

un ou plusieurs radicaux amide, alcoxycarbonyle, phényl-

méthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxy-

phosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)-

phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle).

Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle

préférés comprennent ceux dans lesquels R est un radical 2-

g amino-4-thiazolyle On préfère également les radicaux dans lesquels Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle,

1-carboxy-1-méthyléthyle ou 2,2,2-trifluoréthyle.

(f) Des radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule

O O

È>,.

-C-CH-NH-C-R.

R g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rj est un substituant de formule R c Rb R

(CH)2-0-,

un groupement amine, alkylamine, (cyanoalkyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un substituant de formule

NH NH O

-CH -NH-C <N -CH-CH 2-C-NH-CH 3 '

HO \ N(CHCEOH) 2 CH 3 t

-202-222

OH

OH OH

N N O

X, ou N-CH.

Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés ayant la formule ci-dessus comprennent les radicaux dans lesquels R est un groupement amine ou amide On préfère également

les radicaux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-

thiényle.

(g) Des radicaux lll 3-substitué-2-oxo-1-

imidazolidinyllcarbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule O Il

O O O O C

-C-CH-NH-C-N NR

t H N-Rk

R CH 2-CH 2

g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rk est

un atome d'hydrogène, un radical alkylsulfonyle, aryl-

méthylêneamine (c'est-à-dire -N=CH-R o R a la même g g O définition que ci-dessus), -C-R (o R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par halogène), un groupement aromatique (selon la définition de R ci-dessus), un radical alkyle éventuellement substitué g par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano,

nitro, amine ou mercapto.

Les radicaux ll 3-substitué-2-oxo-1-imidazolidinyll-

carbonyllaminolarylacétyle préférés ayant la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle On préfère également les radicaux dans lesquels Rk est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle,

phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine.

Le terme "cation", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, désigne n'importe quel atome ou groupe d'atomes à charge positive Le substituant "-SO 3 M+" de l'atome d'azote des 3lactames selon la présente invention englobe tous les sels d'acide sulfonique On préfère bien entendu les sels pharmaceutiquement acceptables, mais d'autres sels sont également utiles pour purifier les produits selon l'invention, ou bien en tant qu'intermédiaires pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables La partie cationique des sels d'acide sulfonique selon la présente invention peut être obtenue à partir de bases organiques ou minérales Cette partie cationique comprend, mais ne se limite pas aux ions suivants: ammonium; ammonium

substitué, tel qu'alkylammonium (par exemple tétra-n-butyl-

ammonium, appelé ci-après tétrabutylammonium); métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium et le potassium; métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium; pyridinium; dicyclohexylammonium; hydrabaminium;

benzathinium; N-méthyl-D-glucaminium.

Comme indiqué sous la formule I et dans les définitions faisant suite à la formule I, M peut être un atome d'hydrogène Les composés correspondants sont souvent appelés dans la technique "sels internes" en raison de la présence simultanée d'une charge positive et d'une charge

négative dans la molécule.

L'invention a pour objet les e-lactames qui ont été décrits ci-dessus, et dont la stéréochimie au centre d'asymétrie en position 3 du noyau du lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple), et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7

des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple).

Les g-lactames de formule I ont une action sur une gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris -10 les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez des espèces mammifères telles que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les

vaches, les chevaux, etc) et chez les humains.

Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé selon la présente invention peut être administré à un mammifère à traiter à une dose allant d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de

préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour.

Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire atteindre le foyer de l'infection par les pénicillines et les céphalosporines, sont également envisagés pour les nouveaux e-lactames selon la présente invention Ces modes d'administration comprennent l'administration orale,

intraveineuse, intramusculaire, et sous forme de suppositoires.

Le composé de formule I peut être préparé à partir d'une azétidine ayant pour formule II

A -NH 'SAO 2-R 2

'CH CH

L'introduction d'un groupement sulfo (SO 3) en position 1 d'un composé de formule II donne le composé correspondant ayant pour formule III S Oe -R 2

A 1-NH 11 SO 2

CH-CH

3

On peut réaliser la transformation en faisant réagir un composé de formule II avec un complexe de pyridine et d'anhydride sulfurique On peut mener la réaction dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques, de préférence un mélange d'un solvant polaire tel que le diméthylformamide et d'un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane Cette réaction donne un composé de formule III dans laquelle M est un ion pyridinium Au lieu d'utiliser un complexe tout prêt de pyridine et d'anhydride sulfurique, on peut former le complexe in-situ, en utilisant par exemple comme réactifs l'ester chlorosulfonyltriméthylsilylique et la pyridine Ou bien, on peut utiliser un complexe de diméthylformamide et d'anhydride sulfurique, de 2-picoline et d'anhydride sulfurique, ou de 2,6-lutidine et d'anhydride sulfurique. A l'aide de techniques classiques (par exemple résines d'échange d'ions, cristallisation, ou extraction de paires d'ions) on peut transformer en d'autres sels le sel de pyridinium obtenu par le mode opératoire précédent On peut également utiliser ces techniques pour transformer les produits de formule I, ou l'un quelconque des intermédiaires

décrits ici, en d'autres sels.

Une seconde méthode d'introduction du groupement sulfo en position 1 d'une azétidine de formule II consiste

à silyler d'abord le composé puis à faire subir au composé-

silylé obtenu une réaction de transposition silylique Des

exemples types d'agents de silylation sont le trifluor-

acétamide de monosilyle, une associatioh de chlorure de

triméthylsilyle et de triéthylamine, et le trifluor-

acétamide de bis-triméthylsilyle, et un exemple type de réactif utilisable pour la réaction de transposition

silylique est le chlorosulfonate de triméthylsilyle.

L'élimination du groupement protecteur d'une azétidine de formule III donne un zwitterion ayant pour formule IV

NH _/502 _R 2

3 > CH CH

NHc I I e

OC N-SO 3

Les techniques d'élimination du groupement protecteur utilisées sont classiques, et dépendront du groupement protecteur particulier (A 1) qui est présent Le traitement par un acide (l'acide formique ou l'acide trifluoracétique par exemple) coupe de la molécule un

groupement protecteur triphénylméthyle ou t-butoxycarbonyle.

Un groupement protecteur benzyloxycarbonylamine peut être

coupé de la molécule par traitement à l'iodure de triméthyl-

silyle ou bien par hydrogénation catalytique Le traitement par le phosgène ou le pentachlorure de phosphore permet de couper de la molécule un groupement protecteur amide Les zwitterions de formule IV sont des intermédiaires nouveaux, et en tant que tels ils font partie intégrante de la présente

invention.

On peut utiliser des techniques d'acylation classiques pour préparer le produit de formule I (dans laquelle R est un atome d'hydrogène) à partir d'un zwitterion de formule IV Des exemples types de techniques d'acylation comprennent la réaction avec un halogénure d'acide

carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique La -

réaction avec un acide carboxylique se fait le mieux en présence d'un carbodiimide et d'une substance capable de

former in situ un ester actif tel que le N-hydroxybenzo-

triazole Dans les cas o le radical acyle (R 1) contient des groupements fonctionnels réactifs (par exemple amine ou carboxyle), il peut s'avérer nécessaire de proeéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin d'éliminer le groupement protecteur du

produit résultant.

Les $-lactames de formule I dans laquelle R est un radical méthoxy peuvent être préparés à partir du composé correspondant de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène L'halogénation de l'azote du groupement amide d'un composé non-méthoxylé de formule I donne, in situ, un intermédiaire ayant pour formule V Cl -R

R -CH CH

R 1 Hci U i i ee

N

zzl N-SO 3 M À La réaction d'un intermédiaire de formule V avec un agent de méthoxylation, par exemple avec un méthylate de métal alcalin, donne un produit de formule I dans laquelle R est un radical méthoxy On peut mener la réaction dans un solvant organique, par exemple dans un solvant organique polaire tel

que le diméthylformamide, à une température réduite.

Un autre mode de synthèse permettant de préparer les composés de formule I dans laquelle R est un radical méthoxy consiste à alcoxyler d'abord un composé de formule II dans laquelle A 1 NH est un carbamate (par exemple A 1 est un radical benzyloxycarbonyle), puis à introduire un

groupement sulfo en position 1 du composé résultant.

L'élimination du groupement protecteur et l'acylation, à l'aide des modes opératoires décrits ci-dessus, donnent les

produits de formule I dans laquelle R est un radical méthoxy.

On peut synthétiser les azétidinones de formule II par divers modes opératoires Les sécopénicillines ayant pour formule VI -Al-NH S-R 2

CH-CH O

J J il

C-N-C-O-OR 3

/C

CH 3 CH 3

dans laquelle R 3 est un radical alkyle, alkyle halogéné, aryle ou arylalkyle, peuvent être oxydées et traitées par un acide polir donner l'azétidinone correspondante de formule II. Ou bien, on peut traiter une cis azétidinone de formule II par un thiolate ayant pour formule VII

R 2-S X,

dans laquelle X+ est un cation (de préférence de métal alcalin), pour donner un mélange de diastéréoisomères ayant pour formules

VIIIS-R

A A 1-NH\ 2

CH-CH

I I

-5 CNH

Oz et IX

A 1-NH /S-R 2

CH -CH

I I

o/C-NH. On peut procéder à la séparation des deux composés ci-dessus à l'aide de techniques classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée L'oxydation d'un composé de formule VIII ou IX donne l'azétidinone correspondante de formule II Des exemples types d'agents d'oxydation sont le permanganate de potassium, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène

et l'acide métachloroperbenzolque.

Encore un autre mode opératoire permettant de

préparer les azétidinones de formule II fait appel à des 2-

azétidinone-4-disulfures ayant pour formule X

A -A-NH/ S-S-R 2

-CH O

I 1

C N-C-C-OR

O 3

C

CH 3 CH 3

Le traitement d'une azétidinone de formule X par la triphénylphosphine ou la triméthoxyphosphine donne l'azétidinone correspondante de formule VI, que l'on peut oxyder et traiter par un acide pour obtenir l'azétidinone correspondante de formule II Ou bien, on peut traiter un composé de formule VI pour en éliminer le groupement protecteur (A 1) puis le protéger à nouveau à l'aide d'un groupement différent avant de procéder

à l'oxydation.

Encore un autre mode opératoire permettant de préparer les azétidinones de formule II fait appel à des thiazoline-azétidinones bicycliques ayant pour formule XI R j 4

N S

\ /

CH-CH

1 1

C-NH, O dans laquelle R 4 est un radical acyle La réaction d'un composé de formule XI avec un composé de formule XII

R 2-Y,

dans laquelle Y est un groupement labile tel qu'un atome d'halogène, donne le composé correspondant ayant pour formule XIII

4-N CH CH S-R 2

* 1 1

C-NH.

NH Suivant le groupement R 4 dont il s'agit, il peut être nécessaire de désacyler un composé de formule XIII (ce qui donne la 3-amino-2azétidinone correspondante) puis de protéger à nouveau le groupement amine préalablement à

l'oxydation du composé.

Encore un autre mode opératoire permettant de préparer les azétidinones de formule II consiste à faire réagir une azétidinone de formule 3 O XIV o

O 35 OH

avec un thiolate de formule VII pour obtenir le mélange

correspondant de diastéréoisomères de formules VIII et IX.

On peut transformer ce mélange en l'azétidinone voulue de formule II à l'aide des modes opératoires qui sont décrits ci-dessus. Encore un autre mode opératoire permettant de préparer les azétidinones de formule II consiste à faire réagir une azétidinone de formule XIV avec un sel de formule XV

R 2-SO 2 X

pour obtenir le mélange correspondant de diastéréoisomères de formules

XVI A _NH SO-R

A 1 N 2 Hc Hc 2

I I

/C NH

et XVII

A -NH\ /502-R 2

A C-N C H-c CH

I I

C-NH

On peut procéder à la séparation des composés ci-

dessus à l'aide de techniques classiques de chromatographie

ou de cristallisation fractionnée.

Encore un autre mode opératoire permettant de préparer les azétidinones de formule II consiste à faire réagir une azétidinone de formule XVII, dans laquelle R 2 est un radical méthyle, avec un sel de formule XV pour obtenir le mélange correspondant de diastéréoisomères de formules

XVI et XVII, que l'on peut séparer comme décrit ci-dessus.

Les exemples suivants constituent des formes de

réalisation spécifiques de la présente invention.

EXEMPLE 1

Sei interne de l'acide ( 3 S-cis)-3-amino-4-(méthylsulfonyl)-2-

oxo-1-azétidinesulfonique

A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide ( 3 R-cis)-4-(méthyl-

sulfonyl)-2-oxo-3-l(triphénylméthyl)aminol-1-azétidine-

sulfonique On agite dans 20 ml de diméthylformamide absolu à

C pendant 24 heures 2,01 g de (cis)-l 2-oxo-3-l(triphényl-

méthyl)aminol-4-azétidinyllméthyl sulfone et 3,2 g d'un complexe pyridineanhydride sulfurique On fait distiller sous vide le diméthylformamide On dissout l'huile résiduelle dans 50 ml de dichlorométhane On verse la solution résultante dans 100 ml d'eau glacée contenant 1,7 g de bisulfate de tétrabutylammonium On ajuste le p H à 5,3 avec de la potasse 1 N On sèche la phase organique séparée sur du sulfate de sodium et on fait distiller le solvant, ce qui donne 3,6 g du composé du titre sous la forme d'une huile.

B) Sel interne de l'acide ( 3 S-cis)-3-amino-4-(méthyl-

sulfonyl)-2-oxo-1-azétidinesulfonique On dissout 3,4 g du sel de tétrabutylammonium de

l'acide ( 3 R-cis)-4-(méthylsulfonyl)-2-oxo-3-ltriphénylméthyl)-

aminol-1-azétidinesulfonique dans 15 ml d'un mélange 3:2 d'acide formique et de dichlorométhane, et on agite à 5 C pendant 40 minutes On verse ensuite la solution dans 200 ml d'éther On recueille et on sèche le composé du titre,

rendement 0,9 g, point de fusion 110 C avec décomposition.

EXEMPLE 2

Sel de potassium de l'acide l 3 R-l 3 a,4 a(Z)ll-3-ll( 2-amino-4-

thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-<méthylsulfonyl)-2-

oxo-l-azétidinesulfonique On dissout dans 10 ml de diméthylformamide absolu

le sel interne de l'acide ( 3 S-cis)-3-amino-4-(méthyl-

sulfonyl)-2-oxo-1-azétidinesulfonique ( 0,344 g; voir

l'Exemple 1), 0,202 g d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-

thiazole-acétique et 0,175 g de N-hydroxybenzotriazole On refroidit la solution à O C et on ajoute 0,101 g de

* triéthylamine, puis une solution de 0,202 g de dicyclohexyl-

carbodiimide dans 5 ml de tétrahydrofuranne; on poursuit l'agitation pendant 4 heures On fait distiller le diméthylformamide sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml

d'acétone On sépare la dicyclohexylurée par filtration.

Après addition de 0,34 g de perfluorobutanesulfonate de potassium au filtrat, le composé du titre précipite En utilisant comme éluants d'abord de l'eau puis un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, on purifie le composé du titre par chromatographie sur colonne de résine "HP 20 "; on fait subir une cryodessication aux fractions contenant le composé du titre Le produit a un point de fusion de 218 C, décomposition.

EXEMPLE 3

Sel interne de l'acide ( 3 R-trans)-3-amino-4-(méthylsulfonyl)-

2-oxo-1-azétidinesulfonique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais

en substituant la (trans)-l 2-oxo-3-l(triphénylméthyl)aminol-

4-azétidinyllméthyl sulfone à l'isomère cis correspondant, on obtient le composé du titre, point de fusion 127 C avec

décomposition.

EXEMPLE 4

Sel de potassium de l'acide l 3 R-l 3 a,4 a(R)ll-3-lll( 4-éthyl-

2,3-dioxo-1-pipérazinyl)carbonyllaminolphénylacétyll-4-

(méthylsulfonyl)-2-oxo-1-azétidinesulfonique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2,

mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-

thiazoleacétique par l'acide (R)-a-ll( 4-éthyl-2,3-dioxo-1-

pipérazinyl)carbonyllaminol phénylacétique, on obtient le

composé du titre, point de fusion 149-153 C avec décomposition.

-EXEMPLES 5 à 8

En suivant les modes opératoires des Exemples 1 et

2, mais en remplaçant la (cis)-l 2-oxo-3-l(triphénylméthyl)-

aminol-4-azétidinyllméthyl sulfone par le composé énoncé dans

la colonne I ci-dessous, et l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxy-

imino)-4-thiazole-acétique par l'acide énoncé dans la colonne II cidessous, on obtient le produit énoncé dans la colonne III ci-dessous Les Exemples 6 et 7 nécessitent une étape d'élimination du groupement protecteur à la fin de la suite de réactions L'élimination du groupement protecteur est réalisée, dans l'Exemple 6, par traitement du composé protégé

avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole à 15 C.

L'élimination du groupement protecteur est réalisée, dans l'Exemple 7, par hydrogénation catalytique (palladium à 10 % 1 9

sur charbon) du composé protégé.

Colonne Ill Il N=_C-CH S-Cil -C-Nii S O // \\

2 2 Y 2 \ J

N-Soe KED 0 CH Il1 3 (Z) HO-C-C-0-N=C-C-NH so -cil ci

à, O 2 2

CH 3 'i so G? H 2 N Colonne II Il

NMC-CH 2-S-CH 2-C-OH

y O CH 3 (Z) O Il1 Il Hc-o-c-c -0-N=C-C-Oli

à 1 N

Cid 3 1

H 2 W 1

Colonne I ) y ' CNH so __// \\

(C 2 -_/

0 N Hj 6) (c '4 CNH SO 2 -CH 2 CI N) CD 1-1 Il ?,,,, il H 2 (à

0 O

il Il i HO-C-Cli-C-NH so _N_

à 1 2

0 3

_N_ so G? 7) OI 502 C-Cl O' r 1 o Ln CD % O r% 3 (Z) O il Cil -0-N=C-C-NH so Cil

3 2 2 \__/

eyo %_ _ 1 s 0,

H 2 N 3

(Z) O il Ci 13-0-N=C-C-OH

H 2 Nà

8) ( F\ CN H SO -CH

\==/ '3 2 2

Claims

REVENDICATIONS

1 Composé de formule

R 1-NH>E,= 502 R 2

c-CH

C-N N-SO 3 M

-à 3

o dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R est un radical acyle; R 2 est un radical alkyle, haloalk Vle, aryle ou arylalkyle; et M est un atome

d'hydrogène ou un cation.

2 Composé selon la revendication

R est un atome d'hydrogène.

3 Composé selon la revendication

R 2 est un radical alkyle ou haloalkyle.

4 Composé selon la revendication

R 2 est un radical aryle.

Cofposé selon la revendication

R 2 est un radical arylalkyle.

6 Composé selon la revendication 1, dans lequel 1, dans lequel 1, dans lequel 1, dans lequel 1, qui est le

sel de potassium de l'acide l 3 R-l 3 a,4 a(Z)ll-3-ll( 2-amino-4-

thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-(méthylsulfonyl)-2-

oxo-1-azétidinesulfonique. 7 Composé selon la revendication 1, qui est le

sel de potassium de l'acide l 3 R-l 3 a,4 a(R)ll-3-lll( 4-éthyl-

2,3-dioxo-1-pipérazinyl)carbonyllaminolphénylacétyll-4-

(méthylsulfonyl)-2-oxo-1-azétidinesulfonique. 8 Composé de formule NH 3 Ci P,/SO 2-R

CII-CH 2 2

o/C S 3 O dans laquelle R 2 est un radical alkyle, haloalkyle, aryle ou

arylalkyle.

9 Composé selon la revendication 8, qui est le sel

interne de l'acide ( 3 S-cis)-3-amino-4-(méthylsulfonyl)-2-oxo-

1-azétidinesulfonique. Composé selon la revendication 8, qui est le

sel interne de l'acide ( 3 R-trans)-3-amino-4-(méthylsulfonyl)-

2-oxo-1-azétidinesulfonique. 11 Procédé de préparation d'un composé de formule R R 1-N Ik,= a SO 2-R 2 C-CH

-N-SO 3 M;

I 3 ' caractérisé en ce qu'il consiste à acyler un composé de formule toSo 2-R 2

NH 3 CH CH

o-C N SO 3, 12 Procédé de préparation d'un composé de formule

NH SO 2- R 2

3 CH-CH

I N-SO

caractérisé en ce qu'il consiste à introduire un groupement sulfo (SO 3) en position 1 d'un composé de formule

_/ S 02-R 2

A -NH CH CH

Ai NH

O 5 '

13 Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibactérienne, caractérisée en ce que son principe actif est constitué par au moins un composé de

formule I selon la revendication 1.