JPS5826910B2 - １５−デオキシ−１６−ヒドロキシプロスタグランジン - Google Patents

１５−デオキシ−１６−ヒドロキシプロスタグランジン

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JPS5826910B2
JPS5826910B2 JP53164359A JP16435978A JPS5826910B2 JP S5826910 B2 JPS5826910 B2 JP S5826910B2 JP 53164359 A JP53164359 A JP 53164359A JP 16435978 A JP16435978 A JP 16435978A JP S5826910 B2 JPS5826910 B2 JP S5826910B2
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cycloalkyl
hydrogen
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は、天然のプロスタグランジンの類似物
質である。
更に詳しくは、本発明は下記式で表わされる天然のプロ
スタグランジンの類似物質及びその製法に関する。
式中、 ｚは、−ＣＨ２０Ｈもしくは−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ
１およびＲ２は、水素であり、 Ｒ３は、２が−ＣＨ２０Ｈの場合には、水素またはメチ
ルからなる群から選ばれたものであるか、あるいはＲ４
と一緒になって６〜７の炭素原子を含むシクロアルキル
または低級アルキル化シクロアルキルを形成するような
４〜５の炭素原子のメチレンまたは低級アルキル化メチ
レン鎖であるか、あるいはＲ４と一緒になってビシクロ
アルキルまたはビシクロアルケニル化合物を形成するよ
うな式 式中、ｐはＯ〜１の値を有する整数であり、ｑは２〜３
の値を有する整数であり、そしてそのようなビシクロア
ルケニルの二重結合はｑ橋にある、 をもつビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル部分
であり、 Ｚが−ＣＯ２ＣＨ３の場合には、水素、あるいはＲ４と
一緒になって６の炭素原子を含むシクロアルキルを形成
するような４の炭素原子のメチレン鎖であるか、あるい
はＲ４と一緒になって上記の式をもつビシクロアルキル
またはビシクロアルケニル部分であり、 Ｒ４は、２が−ＣＨ２０Ｈの場合には、水素またはメチ
ルであるか、あるいはＲ３と一緒にナラて上で定義した
ようにシクロアルキルまたはビシクロアルキルまたはビ
シクロアルケニルを形成するか、あるいはＲ５と一緒に
なって４の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するよ
うな３の炭素原子のメチレン鎖であり、 Ｚが−ＣＯ２ＣＨ３の場合には、Ｒ３と一緒になって上
で定義したようにシクロアルキルまたはビシクロアルキ
ルまたはビシクロアルケニルであるか、あるいはＲ５と
一緒になって４の炭素原子を含むシクロアルキルを形成
するような３の炭素原子のメチレン鎖であり、 Ｒ５は、Ｚが−ＣＨ２０Ｈの場合には、水素またはメチ
ルであるか、あるいはＲ４と一緒になって上で定義した
ようにシクロアルキルを形成し、Ｚが−Ｃ０２ＣＨ３の
場合には、水素、あるいはＲ４と一緒になって上で定義
したようにシクロアルキルを形成し、 そして、 Ｒ６は、水素または３の炭素原子の直鎖アルキルである
、 を有する化合物。
天然のプロスタグランジンはブロスタン酸に朋係のある
脂環式化合物である。
天然のプロスタグランジンの構造は次のように表わすこ
とができる。
規約により、■の炭素原子はカルボキシル基の炭素原子
から順々に番号を付ける。
■の重要な立体化学的特徴はＣ１〜Ｃ７およびＣＩ３〜
Ｃ２０側鎖のトランス配向であり、すべての天然のプロ
スタグランジンに共通の配向である。
■において、本明細書の他の場所におけると同様に、直
線（−）は（シクロペンチル環またはＣ１〜Ｃ７および
ＣＩ３〜Ｃ２０の原子の間の結合のような）参照面（ｒ
ｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｌａｎｅ ）を与え、破線（−−
−−’）はそのような参照面から下の共有結合の突出（
アルファー配置）を示し、一方くさび影線（−一）はそ
のような面から上の方向（ベータ配置）を表わす。
しかしながら、ある構造にお（・て、波線（へへへ）は
参照面の上または下のいずれかの共有結合の配向を示す
。
すべての天然のプロスタグランジンにおいて、Ｃ１５が
位置している面の下方に配向したＣ１５における水酸基
が存在している。
立体化学を規定するＣａｈｎ −Ｉ ｎｇｏｌｄ−Ｐｒ
ｅｌｏｇ系においては、そのＣ１５水酸基はＳ−配置で
ある。
０１５原子が位置している面上へＣ１５水酸基が突出す
るような該基の配向の反転はＲ−配置を表わす。
最近の研究は、プロスタグランジンが動物組織のいたる
所に現われ、多種の哺乳動物において生化学的および生
理的効果を引き出すということを示している。
プロスタグランジンは生物体中においておよび試験管中
において胃腸平滑筋の収縮を刺激する。
犬では、ＰＧＡ１、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２は胃の分泌
を抑制する。
ＰＧＡ１は人間において同じ活性を示す。
天然のグロスタグランジンおよびその類似物質はまた、
非ステロイド系抗炎症剤によって誘導された潰瘍形成か
ら胃粘膜を保護する。
大部分の哺乳動物の気道において、ＰＧＥおよびＰＧＦ
化合物は試験管中で気管の平滑筋の標本（ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｏｎ ）に影響をおよぼす。
とくに、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２はそのような平滑筋を
弛緩させるのに対し、ＰＧＦ２ａはそのような平滑筋を
収縮させる。
人間の肺は通常ＰＧＥおよびＰＧＦ化合物を含有する。
従って、気管支喘息のいくつかの症例はそれらの化合物
の生産または代謝における不釣合いを含む可能性がある
。
プロスタグランジンは咄乳動物におけるある種の血液機
構に含まれる。
ＰＧＥ１は、例えば、試験管中における血小板の凝集を
抑制する。
多種の哺乳動物の心臓脈管系において、血液平滑筋に対
するそれらの作用により、ＰＧＥおよびＰＧＡ類の化合
物は血管拡張剤であるのに対し、ＰＧＦａＯ類の化合物
は血管収縮剤である。
胃腸学において、プロスタグランジンは、消化性潰瘍お
よび能動性を含む種々の障害、分泌ならびに胃腸道にお
ける吸収を治療または予防するのを助けることができる
。
プロスタグランジンは、呼吸の領域において、気管支喘
息および、気管支狭窄を含む他の病気の治療において有
益であることを証することができる。
血液学においてプロスタグランジンは、静脈血栓症のよ
うな病気血栓性冠状動脈閉塞症および血栓病を含むその
他の病気における抗凝血剤としての用途を示すことがで
きる。
循環器病において、プロスタグランジンは、高血圧症、
末梢血管病および心臓病における治療に利用できる。
以下に示す文献は、プロスタグランジンの化学的、生理
的および薬理的側面のより完全な総説である。
プロスタグランジン（ＴｈｅＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ ）、ｖｏｌ、Ｉ、 ビー０ラムウエル（Ｒａｍ
ｗｅｌｌ ） ＝ニーヨーク、Ｐｌｅｕｍ Ｐｒｅｓｓ
。
１９７３ ： Ａｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｄ、 Ｓ
ｃｉ、、１８０１１〜５６８（１９７１）；ヒギンズお
よびブラウンウォルト（Ｈｉｇｇｉｎｓ ａｎｄ Ｂ
ｒａｕｎｗａｌｄ ）、Ｊ。
Ａｍ、 Ｎｅｄ、 Ａｓ５ｎ、 、 ５３．９２−１１
２ （１９７２） ；オスタリング、マロゾヴイツチお
よびローズマン（Ｏｓｔｅｒｌｉｎｇ、 Ｍａｒｏｚｏ
ｗｉｃｈ ａｎｄ Ｒｏｓｅｍａｎ ）、Ｊ、 Ｐｈａ
ｒ、 Ｓｃｉ、、６１．１８６１−１８９５（１９７２
）；および中野、Ｒｅ５ｉｄｅｎｔ ａｎｄＳｔａｆｆ
Ｐｈ１ｙｓ、、１９．９２．９４〜９９および１０２
〜１０６（１９７３）。
Ａ、特許請求しているカルビノール１６−ヒドロキシプ
ロスタグランジン類似物質に関連する従来技術は、発行
されたオランダ出願７５−０３５５３、アメリカ出願Ｓ
、Ｎ、 ４５４９１３（アメリカ特許３９６５１４３）
に開示されており、Ｇ、Ｄ、シール・アンド・カンパニ
ー（Ｇ、Ｄ、 ５ｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ０、）に譲渡さ
れている。
（以降、本願明細書においては「シール（Ｓｅａｒｌｅ
）」ト称する。
）シールＧ”！、、酸オヨびエステルである１６−ヒド
ロキシプロスタグランジン類似物質に向けられている。
シールの広い一般的開示は、式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素
または低級アルキル基であることができ）Ｒニは３〜５
の炭素原子を有するアルキル基または５〜７の炭素原子
を有するシクロアルキル基である、 により表わされる。
本発明の羽許請求した化合物に最も構造的に似ている、
シールにより開示された化合物を下に示す。
シールの実施例１２ ラセミメチル７−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−２β−（４
（Ｒ）−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）−５
−オキソシクロペンタンツー１α−ヘプタノエート（こ
のメチルエステルは現在特許請求しているＪＲ４７０６
、カルビノール類似物質に類似）。
シールの実施例１４ ラセミメチル７−（３（Ｒ）−ヒドロキシ２β−（４（
Ｒ８）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１−
オクテニル）−５−オキソシクロペンタンツー１α−ヘ
プタノエート（このメチルエステルは現在特許請求して
いるＪＲ４６９８、カルビノール類似物質に類似）。
シールは、開示されそして特許請求された酸およびエス
テルは「・・・・・・分泌促進剤、例えばビスタミンお
よびペンタガストリンにより刺激された胃液の分泌を抑
制し一方・・・・・・関連する物質により示される望ま
しくない潜在的副作用がない・・・・・・０その上、こ
れらの化合物は血小板凝集の抑制剤であり、さらに抗受
精性および気管支拡張性を示す。
」と一般的に開示している。シールにより開示されおよ
び／または特許請求されたいずれの化合物の活性に関し
ても生物学的データは提示されていない。
シールはまた、Ｃ−１６に隣接するメチレン基およびそ
れに結合しているシクロアルキル基を有する化合物を開
示している。
シールの実施例２２ メチル７−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−２β−（４（Ｒ８
）−４−シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−４
−メチル−１−トランス−１−ブテニル）−５−オキソ
シクロペンタンツー１α−ヘプタノエート。
シールの実施例４３ ラセミメチル７−〔２β−（４（Ｒ８）−４−シクロヘ
キシルメチル−４−メチル−４−ヒドロキシ−トランス
−１−ブテニル）−５−オキソシクロベンツ−３−エン
ツー１α−ヘフタノエート。
シールにより開示されたこの二つのシクロアルキル化合
物は共にエステルである。
その上、少くとも一つのメチレン基がシクロアルキル部
分なＣ−１６位置から分離している。
本明細書において後に詳細に開示されているように、シ
ールによって開示されたアルキル置換エステルプロスタ
グランジン類似物質と出願人のアルキル置換カルビノー
ルの比較生物的試験は、アルキル置換カルビノールが望
ましくない副作用の顕著な減少を示すことを示している
。
Ｂ、特Ｍ求しているカルビノール１６−ヒドロキシプロ
スタグランジン類似物質に関連する別の従来技術は、発
行されたオランダ出願７３−１０７７６、アメリカ出願
Ｓ、Ｎ、２７４７６９であり、リーダール（Ｌｅｄｅｒ
ｌｅ ）によってアメリカン・サイアナミツド・カンパ
ニー （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ ）に譲渡されている。
（以後、本願明細書においては「リーダール（Ｌｅｄｅ
ａｒｌｅ ）Ｊと称する。
）リーダールは、１６−ヒドロキシプロスタグランジン
類似物質の酸およびエステルを開示している。
リーダールの化合物は次式によって表わされる。
式中、Ｒ３はヒドロキシまたはアルコキシであり、 Ｒ２は−Ｃ＝Ｃ４−ＣＨ２−Ｒ”であることができ、こ
こでＲ′はヒドロキシトリフェニルメトキシ基で置換さ
れた２〜ｌＯの炭素原子をもつ直鎖アルキルまたは２〜
６の炭素原子および１〜３の炭素原子の１つの分岐した
基を有する直鎖アルキルである。
１６−ヒドロキシ酸およびエステルプロスタグランジン
類似物質の多数の例が開示されている。
リーダールに従うと、エステルおよび酸は「・・・・・
・低血症剤、抗潰瘍剤、胃分泌過多および胃燦爛の治療
剤、種々の非ステロイド抗炎症剤の使用に関連する潰瘍
性およびその他の胃障害を保護する薬剤、気管支拡張剤
、抗微生物剤、抗痙撃剤、堕胎剤、労働促進剤、月経促
進剤、受精調節剤、中枢神経系調節剤、塩分および水分
保持調節剤、利尿剤、脂肪代謝調節剤および血清コレス
テロール低下剤として使用できる可能性を有する。
」生物的データは開示された多数の酸およびエステルの
わずか６つの化合物について提示されているにすぎない
。
抗潰瘍剤、胃分泌抑制剤および気管支拡張剤の性質が、
２つの１６−ヒドロキシプロスタグランジン類似物質（
ｐｐ２２〜２５）、９−オキソ−１６−ヒトロキシプロ
スタン酸および９−オキソ−１６−ヒドロキシ−１３−
）ランス−フロテン酸、に対して与えられている。
要約すると、上記の２つの発行されたオランダ特許出願
は、酸およびエステルであるプロスタグランジン類似物
質を開示しているにすぎない。
これらの類似物質について、アルキル部分およびシクロ
アルキル部分が開示されているにすぎｋい。
後の類の化合物において、シクロアルキルは少くとも１
つのメチレン基の介在によりＣ−１６位置から分離され
ている。
これらの出願は、本発明の特許請求されたアルキル置換
カルビノールおよび特許請求された環状および二環状カ
ルビノールおよびエステルが本明細書において示されて
いる生物的活性の予期されない分離を有することを示唆
していない。
本発明は、以下’）（ａ）〜（ｉ）のＣ１６−ヒドロキ
シカルビノール類似物質を包含する。
式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、 Ｒ３は水素またはメチルから成る群から選ばれたもので
あるか、あるいはＲ４と一緒になって６〜７の炭素原子
を含むシクロアルキルまたは低級アルキル化シクロアル
キルを形成するような４〜５の炭素原子のメチレンまた
は低級アルキル化メチレン鎖であるか、あるいはＲ４と
一緒にｔよってビシクロアルキルまたはビシクロアルク
ニル化合物を形成するような威 武中、ｐはＯ〜１の値を有する整数であり、ｑは２〜３
の値を有する整数であり、 そしてそのようなビシクロアルケニルの二重結合はｑ橋
にある、 をもつビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル部分
であり、 Ｒ４は水素またはメチルであるか、あるいはＲ３と一緒
になって上で定義したようにシクロアルキルまたはビシ
クロアルキルまたはビシクロアルケニルを形成するか、
あるいはＲ６と一緒になって４の炭素原子を含むシクロ
アルキルを形成するような３の炭素原子のメチレン鎖で
あり、 Ｒ５は水素またはメチルであるか、あるいはＲ４と一緒
になって上で定義したようにシクロアルキルを形成し、
そして Ｒ６は水素または３の炭素原子の直鎖アルキルである を有するプロスタグランジンＥ類似物質、（ｂ）構造式
■ 式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、 Ｒ３は水素であるか、あるいはＲ４と一緒になって６の
炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような４の炭
素原子のメチレンまたは低級アルキル化メチレン鎖であ
るか、あるいはＲ４と一緒になってビシクロアルキルま
たはビシクロアルケニル化合物を形成するような威 武中、ｐはＯ〜１の値をもつ整数であり、ｑは２〜３の
値をもつ整数でありそして そのようなビシクロアルケニルの二重結合がｑ橋にある
、 をもっビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル部分
であり、 Ｒ４はＲ３と一緒になって上で定義したようにシクロア
ルキル、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニルを
形成するか、あるいはＲ６と一緒になって４の炭素原子
を含むシクロアルキルが形成されるような３の炭素原子
のメチレン鎖であり、 Ｒ７は水素またはメチルであるか、あるいはＲ４と一緒
になって上で定義したようなシクロアルキルを形成し、
そして Ｒ６は水素または３の炭素原子の直鎖アルキルである、 を有するプロスタグランジンＥ類似物質、（ｃ） 式
■ 式中、Ｌｉｇは溶解性リガンドを表わし、〔一般に、Ｌ
ｉｇは、６〜１２の炭素原子のトリー（ジ−アルキルア
ミノ）ホスフィン、３〜１２の炭素原子を有するトリア
ルキルホスフィン、ジアリールホスフィン、４〜８の炭
素原子を有するジアルキルスルフィド、アリールスルフ
ィドまたは６〜１２の炭素原子を有するジー（トリアル
キルシリル）アミノである。
とくにＬｉｇはトリ（ジメチルアミノ）ホスフィン、ト
リー（ｎ−ブチル）ホスフィン、ジスフェニルホスフィ
ン、ジイソプロピルスルフィド、ジブチルスルフィド、
フェニルスルフィドまたはジ（トリメチルシリル）アミ
ノ基であることができる。
〕Ｒｒはアイオダイド、チオフエニレート、３〜８の炭
素原子を有するアルキン−１−イルあるいはＲｔであり
、 Ｒｔは式 式中、Ａは酸で移動するヒドロキシ保護基（ａｃｉｄ
−１ａｂｉ ｌｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌ −ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｎｇｇｒｏｕｐ ）であり、〔一般にテトラヒドロ
ピラン−２−イル、トリアルキルシリル、トリアリール
シリル、２〜６の炭素原子を有するアルコキシアルキル
またはトリアリールメチル基であり、とくにテトラヒド
ロビラン−２−イル、ジメチル（ｔ−ブチル）シリル、
ジメチル、イソプロピルシリル、トリメチルシリル、１
−エトキシエチル、エトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、メトキシメチル、２−エトキシプロプ−２−イル、
２−メトキシプロプ−２−イルまたはトリフェニルメチ
ルである。
）Ｒ８およびＲ４またはＲ４およびＲ５は前に定義した
ようにシクロアルキルを形成し、あるいはＲ３およびＲ
４は前に定義したようにビシクロアルキルまたはビシク
ロアルケニルを形成し、そしてＲ６は前に定義したと同
様であり、 モしてＸは１〜２の整数である、 を有するオルガノリチオキュプレート、 （ｄ） 式■ を有するオルガノリチオキュプレートの製造方法、 （ｅ） 構造式■ 式中、ＴはＣＨ２０Ｈ１−Ｃ−０−Ｈまたは−Ｃ−ＯＲ
であり、Ｒは１〜３の炭素原子の低級アルキルである、 を有スるプロスタグランジン類似物質の合成方法であっ
て、式■を有するオルガノリチオキュプレートを構造式
■ ある、 を有する置換２−シクロペンテン−１−オンと反応させ
、構造式■ を有する中間体を形成させ、そして■を弱酸で加水分解
してプロスタグランジンＶを得ることＶ特徴とするプロ
スタグランジン類似物質の上記合成方法、 （ｆ） 構造式■ 式中、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は前に定義
したようにシクロアルキルを形成するか、あるいはＲ３
およびＲ４は前に定義したようにビシクロアルキルまた
はビシクロアルケニルヲ形戊する、 ヲ有スルイオドビニルアルコール、 （ｇ） 構造式■を有するイオドビニルアルコールの
製造方法、 （ｈ） 構造式■ を有する保護（された）イオドビニルアルコー＊＊ ル
、並びに （ｉ） 構造式■を有する保護されたイオドビニルア
ルコールの製造方法。
式■およびｌｌｌ０本発明の化合物は、サイ等（Ｓ ｉ
ｈ ｅｔ、ａｌ、 ）により報告されたように置換２シ
クロペンテン−１−オンおよびオルガノリチオキュプレ
ートの１・４−共役付加を経て合成される（ Ｊ、 Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、 ５ｏｃ０．９７．８５７．８６５（１
９７５）およびそこで引用されている参考文献）。
この反応は種々の不活性溶媒系中で進行する。
その溶媒の中で代表的なものはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ヘキサン、ペンタンまたはトルエンである。
不活性雰囲気はアルゴンまたは窒素の使用により与える
ことができる。
式■および■のプロスタグランジン類似物質は、後に記
載するように、表Ａに表わした反応系列に従って製造さ
れる。
を有する適当な置換２−シクロペンテン−１−オンを式
■ のオルガノリチオキュプレートと不活性溶媒中、不活性
雰囲気中、−８０〜１０°の温度で約０．２５〜３時間
反応させると、構造式■を有する中間体が得られる。
中間体■の加水分解は化合物Ｖを与える。
化学的加水分解は、弱酸性水混合物、９１Ｌば１０パー
セントのテトラヒドロフランを有する酢酸−水系（６５
：３５ＶＶ）を用いて約２０°〜４５℃の温度で約０．
５〜４８時間処理することに行り遂行することができる
。
本発明のすべての化合物は、周知の有機化学の方法によ
り、反応混合物から単離し、精製することができる。
例えば、化合物は、反応混合物の水による希釈、ベンゼ
ン、シクロヘキサン、エーテル、酢酸エチル、メチレン
クロライド、トルエン等の水と混じらない溶媒を用いる
抽出、クロマトグラフィー、蒸留またはこれらの方法の
結合により単離することができる。
これらの化合物の精製は、プロスタグランジン、脂質、
脂肪酸および脂肪酸エステルの精製のための技術におい
て周知である方法により行うことができる。
逆相分配クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａ
ｓｅ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
ｙ ）、向流分配、酸洗浄珪酸マクネシウム、中性また
は酸洗浄シリカゲル、アルミナまたは珪酸上への吸着ク
ロマトグラフィー、プレパラテイブペーパークロマトグ
ラフイー、プレバラテイブ薄層クロマトグラフィー、高
圧液−液クロマトグラフイー、気−液クロマトグラフイ
ーおよびそれらの結合等の方法を、本発明方法により製
造した化合物の精製に使用することができる。
特記しない限り、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３中でそ
して赤外（ｉｒ）スペクトルはＣＨＣｌ ｓ 中で測定
した。
分析のための薄層クロマトグラフィーは０．２闘シリカ
ゲル６０Ｆ２５４プレート上で行ない、そしてプレパラ
テイブ薄層クロマトグラフィーは２．０關シリカゲル６
０Ｆ２５４プレートを使用して行なった。
「系■」は、酢酸エチル、酢酸、イソオクタン、および
水の、比１１：２：５：１０の混合物からの有機層と定
義する。
スポットはＵＶ光の下でまたは硫酸セリウムスプレー試
薬によって視覚化した。
〔参照 Ｋ、シュライバー等（Ｋ、 ５ｃｈｒｅｉｂｅ
ｒ ｅｔ、 ａｌ、 ） Ｊ。
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、 １２．６３（１９６
２））。
カラムクロマトグラフィーによる分離は、特記しない限
り、ベンゼン−酢酸エチルまたはヘキサン−酢酸エチル
勾配溶出液を使用して８５：１５珪酸−珪藻土、例えば
セライト、またはシリカゲル６０上で行った。
質量スペクトルは、ＷＡＲＦ社、マジソン、ライスコン
シンまたはモルガンシャファー社（Ｍｏｒｇａｎ Ｓ
ｈａｆｆｅｒ 、 Ｉ ｎｃ、 ）、モントリオール、
カナダにより測定した。
Ａ、置換２−シクロペンテン−１−オンの製造置換２−
シクロペンテン−１−オン■のＴ′が１ −Ｃ−０−Ｒである場合、置換２−シクロペンテン−１
−オンをサイ等（Ｓ ｉｈ ｅｔ、 ａｌ、 ）、Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９７．８６５（１９７５）
に記載のように製造する。
Ｔ′が−ＣＨ２０Ａの場合、置換２−シクロペンテン−
１−オンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
。
２０６３（１９７７）に記載されている天然の「左手物
質（１ｅｆｔ −ｈａｎｄ ｐｉｅｃｅ ） ｊであり
、その合成法は表Ｂに概要を示してあり、以下のように
要約される。
適当な２−（ω−ヒドロキシアルキル）−シクロペンタ
ン−１・３・４−） ！ＪオンＸＶの不整、微生物的還
元は対応する２−（ω−ヒドロキシアルキル）−４Ｒ−
ヒドロキシ−シクロペンタン−１・３−ジオンＸＶＩを
与える（表Ｂ、工程Ａ）。
ＸＶからＸＶＩへの転換はアメリカ特許３７７３６２２
に開示された方法に従い、そして一般にエンドミセタレ
ス目（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ ）、ミリ゛リアレ
ス目（Ｍｉｌｉｌｉａｌｅｓ ）およびエラロチリアレ
ス目（Ｅｕｒｏｔｉｌｉａｌｅｓ ）、とくにデイポダ
ックユユユヌクレアッス種（Ｄ １ｐｏｄａｓｃｕｓｕ
ｎ １ｎｕｃ ｌ ｅａ ｔｕｓ ）およびデイポダ
クスアルビヅス種（Ｄｉｐｏｄａｓｕｓ ａｌｂｉｄｕ
ｓ ）の微生物を使用する。
そのような微生物は公共の領域にあり、微生物保管所（
アメリカンテシュータイプコレクション（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｔｉ５ｓｕｓ ＴｙｐｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
（ベセスダ、メリーランド（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、 Ｍａ
ｒｙｌａｎｄ ）またはナショナルリージョナルリサ
ーチラボラトリ（ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｇｉｏｎａｌ
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ）、Ｕ、Ｓ
、Ｄ、Ａ、、〔ペオリア、イリノイ（ｐｅｏｒｉａ、Ｉ
１ｌｉｎｏｉｓ） ）から入手できる。
ＸＶのＣ４カルボニル基への微生物的還元の利点は、そ
れがＰＧＥ１の類似物質に対して要求されるヒドロキシ
ル基のキラリティー （ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ）を与えることである。
これに対して化学的還元は２−（ω−ヒドロキシアルキ
ル）−４Ｒ３−ヒドロキシ−シクロペンタン−１・３−
ジオンの混合物を与える。
アルカリ性条件下−２５℃〜１００℃の温度で′）Ｘ■
のアシル化また＆まアルキル化（表Ｂ、■程Ｂ）は対応
するエノール異性体、■およびＸ■の混合物を与える。
その工程において有用なアシル化剤は、塩化ベンゾイル
、メシチレンスルホニルクロライド、ヒバロイルクロラ
イドおよび塩化アセチル（１当量）である。
アルキル化剤は、２−イオドプロパン、１−イオドプロ
パン、１−イオドー２−メチルプロパンおよび１−イオ
ドー３−メチルブタンを含む。
式Ｘ■およびＸ■の各々における記号Ｒ／は、使用した
試薬の各々のアシルまたはアルキル基、ベンソイル、メ
シチレンスルホニル、ピバロイル、アセチル、フロブー
１−イル、１−プログ−２イル、２−メチルプロブ−１
−イルおよび３−メチル−ブチ−１−イル、に相当する
。
アシル化またはアルキル化のための条件はサイ（Ｓ ｉ
ｈ ）の文献（８６６〜８６７頁、および８６７頁の表
１）の表示に従がう。
異性体Ｘ■の分離（表Ｂ、工程Ｃ）、使用する溶媒に依
存する一８０℃〜８０℃の温度でのリチウムアルミニウ
ムハライド、リチウムボロハイドライドまたはナトリウ
ムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニラムノ・イ
ドライドを用いる還元（表Ｂ、工程ＤＩ）および酸性条
件下での２０℃〜３５℃の温度におけるアシルまたはア
ルキル基のそれに引続く除去（表Ｂ、工程Ｄ２）は対応
する２−（ω−ヒドロキシアルキル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテン−１−オン、Ｘ■を生ずる。
それらの方法に対する条件も、サイの文献（８６７頁）
に開示されている。
酸触媒条件下Ｘ■とジヒドロピランまたはアルキルビニ
ルエーテル（メチルビニルエーテル、エチルビニルエー
テル、フロビルビニルエーテル）との反応、あるいは塩
基性条件下室温におけるトリアルキルシリルクロライド
（トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド）またはトリフェニルメチルブロマイド
との反応（表Ｂ、工程Ｅ）は、ヒドロキシル基が反応に
おいて使用した試薬に対応する基Ａでマスクされている
置換２−シクロペンテン−１−オン■を与える。
２−（ω−ヒドロキシルアルキル）−シクロペンタン−
１・３・４−トリオンＸＶは威武中、ｍは１〜８の、好
ましくは４〜６の整数である、 を有するケトアルカノールから製造される。
適当な溶媒中、アルカリ金属塩基の存在下、還元温度で
Ｑ適当なケトアルカノールＸＸとジアルキルオキサレー
トとの縮合は式 式中、および以下において、Ｇは１〜３炭素原子を有す
るアルキル基である、 の２−（ω−ヒドロキシアルキル）−５−（フルコキサ
リル）シクロペンタン−１・３・４−トリオンを与える
。
ジアルキルオキサレートは一般式（ＧＯ２Ｃ）２のジメ
チル−、ジェチルーマたはジプロピル−オキサレートで
あることができる。
メタノール、エタノール、ジメトキシメタンまたはベン
ゼンはこの反応のための適当な溶媒として働き、溶媒の
選択が還流温度を決定する。
上記反応において有用なアルカリ金属塩＊＊ 基は、なかんずく、つぎのものである。
金属ナトリウム、ナトリウムハイドライド、ナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムエ
トキサイド、カリウムｔ−ブトキサイドまたはりチウム
ハイドライド。
熱、酸触媒、重金属塩（水酸化バリウム、炭酸マグネシ
ウム、水酸化カルシウムまたは酸化トリウム）または希
釈水性塩基（ＮａＨＣＯ２）による判の処理は５−アル
コキサリル基省余去し、対応−ｊる２−（ω−ヒドロキ
シアルキル）−シクロペンタ−１・３・４−トリオンＸ
Ｖを与える。
ケトアルカノールＸＸは２つの合成ルートによって製造
される。
その一つは出発物質としである種のアルキルケトアルカ
ノエートを使用し、他方はある種のアルカンジエンを使
用する。
第１の合成径路を表Ｃに概略的に示し、以下に説明する
。
式中、および以下におよび、Ｘは酸素または硫黄原子で
あり、Ｑは水素原子または１〜２の炭素原子を有するア
ルキル基であり、そしてｋはＯまたは１である、 のグリコールとの酸触媒（例えばｐ−）／Ｌ／エンスル
ホン酸）下還流下での反応は対応するアルキルケトアル
カノエート−ケタール、ｘｘｒｖを生成する（族Ｃ１工
程Ａ）。
リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイ
ドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナ
トリウムビス−（２−メトキシメトキシ）アルミニウム
ハイドライドな用いるｘｘｒｖの還元、液体アンモニア
中のアルカリ金属を用いるｘｘｒｖの還元（ブーボー・
プラン反応）または圧力下触媒（ラネーニッケル、Ｐｄ
／Ｃ，Ａｇ ）を用いるｘｘｒｖの水素化は対応する
ケトアルカノールケタノールＸＸ■を与える。
酸性条件下室温でのケタノール基の加水分解はｘＸを与
える。
出発物質Ｘ■は入手できるかまたは文献（Ａｇｒ。
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 （Ｊａｐａｎ ） 、３３．
１０７９（１９６９）に報告されている。
化合物■はメチルカドミウムを適当なω−アルコキシカ
ルボニル−アルカノイルクロライドと反応させることに
より製造し、後者は適当なジカルボン酸またはアルカン
ジエンから製造する（Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８１８（１９３７）；Ｊ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、５ｏｃ１．６８．８３２Ｃｌ ９４６
））。
化合物ＩＸＩＸＩ は、１・２−エタンジオール、１・
２−プロパンジオール、１・３−プロパンジオール、ｌ
・３−ブタンジオール、２・３−ブタンジオール、２・
４−ベンタンジオールおよび１・２−エタンジチオール
を含む。
表りはケトアルカノールＸＸを合成する第２の方法の概
要を与える。
合成のための出発物質はアルカンジエン ＸＸＶＩ 、例えば１・４−ペンタジェン、ｌ・５−へ
キサジエン、１・６−へブタジェン、１・７−オクタジ
エン、１・８−ノナジェン、１・９−デカジエン、１・
１０−ウンデカジエン、ｌ・１１−ドデカジエンである
。
そのようなジエンは商業的に入手可能であるかまたは対
応するジカルボン酸から製造される。
ＸＸＶＩとボラン（１当量以下）との不活性溶媒中での
反応およびそれに続く塩基存在下２５℃〜２５℃の温度
での過酸化物（Ｈ２Ｏ２または過酢酸）による処理は対
応するアルカノールＸＸ■ （表Ｄ、工程Ａ）を与える
。
公知の方法によるＸＸ■の酸化はアルケン酸（ａｌｋｅ
ｎｏｉｅ ａｃｉｄ ） ＸＸ■を与える（表Ｄ１工程
Ｂ）。
任意の酸化剤をその工程で使用できる。ジョーンズ試薬
（Ｊ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 ３９、（１９４６））
、酸化銀（ｎ）、酸素と白金触媒、ｔ−ブチルクロメー
ト。
反応条件は選択された試薬に依存するであろう。
非プロトン溶媒巾約−２５℃〜６０℃の温度におけるＸ
Ｘ■とメチルリチウムとの反応条件はケトアルケンｘｘ
ｔｘを与える（表Ｄ１工程Ｃ）ｃまた別に、ＸＸ■はア
ルケノイルハライドに転換される。
アルケノイルハライドは次にメチルマグネシウムクロラ
イド、ジメチルカドミウムまたはジメチル亜鉛と反応し
てＸｘ■を与えるか、またはジアルキルマロネート（ジ
メチル、ジエチルまたはジプロピルマロネート）のマグ
ネシウム塩と反応し、加水分解し、ついで脱炭酸して℃
欲を生成する。
ｘｘｔｘのカルボニル官能は、この化合物を酸性条件お
よび還流下でグリコールｘｘｍ（前に記載）と反応させ
、ケトアルカンケタールＸｘＸを得ることにより保護さ
れる（表Ｄ１工程Ｄ）。
塩基存在下−２５℃〜２５℃の温度での ｘＸｘとボランとの反応およびそれに続く過酸化物との
反応はケトアルカノールケタールＭωを与える（表Ｄ、
工程Ｅ）。
ケタールの対応するケトアルカノールｘＸへの加水分解
は酸性条件下室温で行われる（表Ｄ、工程Ｆ）。
Ｂ、オルガノリチオキュプレートの製造 本発明で使用される種々のオルガノリチオキュプレート
の製造を以下の表Ｅに図示し以下で詳細に説明する。
本反応で使用するオルガノリチオキュプレートは、２−
シクロペンテン−１−オンとの反応の前に溶液中で製造
され、式■ で表わされる。
オルガノリチオキュプレートは構造ＸＸＸ■のイオドビ
ニルアルコールかう製造される。
この構造ＸＸＸ■のイオドビニルアルコールは適当なケ
トンまたはアルデヒドからアセチレン性アルコール中間
体を経て製造される。
表Ｅに示したように、アセチレン性アルコール中間体は
別の経路によって台底できる。
ついでアセチレン性アルコール中間体は対応するイオド
ビニルアルコールに転換される。
イオドビニルアルコールのヒドロキシル官能は、酸移動
性ヒドロキシ保護基を用いて保護される。
また別に、アセチレン性アルコールのヒドロキシル基は
、アルコールを対応するイオドビニル化合物へ転換する
前に保護することができる。
次にヒドロキシ保護イオドビニルアルコールｔ−ブチル
リチウムでリチウム化し銅（１）化合物の溶解化Ｌｉｇ
錯体例えば（ヘキサメチルホスホラストリアミド）、銅
（Ｉ）ペンタインと反応し所望するオルガノリチオキュ
プレートを生じる。
イオドビニルアルコールおよびオルガノリチオキュプレ
ートの製造 表Ｅに示すように、適当なケトンＸＸＸ［Ｉをマグネシ
ウム金属の存在下で適当なアセチレン性臭化物ｘｘｘｍ
と反応させた。
混合物を還流後アセチレン性アルコ−ｚｉＸ）ＱＶ中間
体を回収した（参照、Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｂｅｍ、Ｓ
ｏｃ、 ９３．６９６７（１９７１））。
また別に、アセチレン性アルコール中間体ｘｘｘｒｖは
適当なアルケンオキサイドｘｘｘｖをヘキサメチルホス
ホルアミド中でリチウムアセチライドエチレンジアミン
錯体ＸＸＸＶＩと反応させることにより製造できる（参
照、Ｂｉｏ、８９．８５３（１９５６））。
表Ｅに示すように、アセチレン性アルコール中間体ｘｘ
ｘｒｖは、乾燥トルエンのような溶媒中でアセチレン性
アルコールにジイソブチルアルミニウムハイドライドを
加え、続いて乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のよう
な溶媒中でヨウ素によって、対応するイオドビニルアル
コールに転換することができる（参照、Ｊ、 Ａｍｅｒ
。
Ｃｈｅｍ、５ｏｃ０、 隻１．８５７（１９７５））。
ついでイオドビニルアルコールｘｘｘｖｕのヒドロキシ
ル基は、酸触媒ジヒドロビランまたはエチルビニルエー
テル、あるいは塩基触媒トリアルキルシリルクロライド
またはトリフェニルメチル７’ロマイドを用いてヒドロ
キシル官能をマスクし保護されたアルコールＸＸＸ％智
を得ることによって保護される（参照、Ｊ、Ｆ、Ｗ、マ
ツコーミー（ＭｃＯｍｉｅ ）、「有機化学における
保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ） Ｊ、Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ、 ＮｅｗＹｏｒｋ、 １９７３、
ｐ、９５ｆ）。
また別に、アセチレン性アルコールのヒドロキシル官能
は上記と同様に保護することができ、そして保護７ ル
：７− ／Ｌ／は、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｂｅｍ。
５ｏｃ１．２１．７８２７（１９７２）および８３．１
２４１（１９６１）に教示されているように、対応する
保護イオドビニルアルコールに転換することができる。
イオドビニルアルコールは本発明のプロスタグランジン
類似物を製造する際の中間体としての用途を有している
。
保護イオドビニルアルコールは金属リチウムまたはアル
キルリチウム（ｎ−ブチル、ｓｅｃ −ブチルまたはｊ
ｅｒｔ−ブチル）を用いてリチウム化しリチオ錯体ＸＸ
ＸＩＸを形成する。
リチオ錯体ＸＸＸＩＸは溶解化銅（Ｉ）種（５ｐｅｃｉ
ｅｓ ）、例えば銅ｎ−プロピルアセチリドのへキサメ
チルホスホラストリアミドと反応して所望のオルガノリ
チオキュプレー）ＸＬを生成する。
とくに、（ヘキサメチルホスホラストリアミド）２−銅
（１）ペンタインはＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、
、９４．７２１１（１９７２）およびＪ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、、８１．４０７１（１９６６）に開示されて
いる０ トリーｎ−ブチルホスフィン−銅（Ｉ）−アイ
オダイドはＩｎｏｒｇ、 ５ｙｎｔｈ、 、 ７゜９（
１９６３）に記載されている。
ヘキサメチルホスホラストリアミド−銅（Ｉ）−アイオ
ダイドはＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、７．３８（１
９７４）に教示されている。
フェニルチオ−銅の製造は５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、６０２
（１９７４）に開示されている。
天然のプロスタグランジンの合成におけるオルガノリチ
オキュプレートおよびその利用の完全な総説については
、Ｊ 、Ａｍｅｒ、 Ｃｂｅｍ。
５ｏｃ６、旦ヱ、８５７および８６５（１９７５）を参
照。
オルガノリチオキュプレートは表Ａに示したように、式
■の所望の置換２−シクロペンテン−１−オンと反応す
る。
下表Ｆは、実施ｆＩ播号および化合物番号で編集し、ケ
ミカルアブストラクツの命名法により特定した本発明の
プロスタグランジン類似物の態様を示す。
実施例 １ １６−メチル−１・１１α・１６Ｒ３−）ジヒドロキシ
プロスツー１３Ｅ−エン−９−オン ＊＊（ＴＲ４６
９８） 反応径路を下に示す。
Ａ、イオドビニルアルコールの製造 〔１−イオドー４−メチルオクツーＩＥ−エン−４Ｒ８
−オール〕 空気攪拌器、コンデンサーおよび滴下ロートを備えた５
００ｒｒＬｌフラスコ中でマグネシウム片１２．２９を
アルゴン下で加熱乾燥した。
フラスコを冷却した後、乾燥エーテル６０ｍ１を加え、
つイテ乾燥エーテル６０ｍ１中のプロパルギルフロライ
ド３３．９ｍｌの溶液少量を加え、さらに塩化水銀５０
ｍ２を加えた。
反応が開始したことを自発的なエーテル還流が示した後
、プロパルギルブロマイド溶液の残りを混合物に滴々添
加し穏かな還流を維持した。
添加終了後、反応混合物を更に半時間の間攪拌した。
次に乾燥エーテル２５ｍ１中の商業的に入手できる２−
へキサノン２５２の溶液を、再び穏かな還流を維持する
速度で加えた。
ついで加熱した油浴を使用して更に１時間最終混合物を
還流した。
次に最終混合物は水を加えることにより反応を停止し、
続いて１０パーセントの塩酸によって固体の塩を溶解し
た。
相を分離し、エーテル抽出物を塩水および飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。
ついでそれをＭｇＳＯ４上で乾燥し、その後水流ポンプ
を使用して蒸留し連続的にエーテルおよび痕跡量の２−
ヘキサノン（ｂｐ約３０°）を除去した。
アセチレン性アルコール中間体、メチルオフツー１−イ
ン−４Ｒ３−オール、ｂｐ７０−７６°（約２０ｉｉり
２２．４ｆ！（６４パーセント）を回収した。
この生成物のＧｌｃ分析は、４−メチルオクタート２−
ジエン− ４Ｒ８−オールと考えられる２０パーセントの不純物を
示した。
蒸留した８０パ一セント純度のアルコールを続く実験に
おいて使用した。
この物質は次のようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ０．９３（３Ｈ，広いｔ、 Ｊ
＝５Ｈｚ）、１．０〜１．７ （６Ｈ，ｍ）、１．２８
（３Ｈ％Ｓ）、１．８２ （ＩＨ，ｓ ）、２．１２
（Ｉ Ｈ，ｔ、 Ｊ＝３Ｈｚ ）および２．３９ｐｐｍ
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−３Ｈｚ）； ｔｒ（ＣＨＣＩ３）１１２０，１３８０，１４６０．２
１２０、（弱い）、２８７０，２９３０゜２９６０．３
３００．３２００〜３６００広い、および３５９０α−
１０ ４−メチルオフツー１−イン−４Ｒ８−オールを下に記
載するように幻応するイオドビニルアルコール、ｌ−イ
オドー４−メチルオクツーＩＥ−エン−４Ｒ８−オール
に転換した。
乾燥トルエン７５ｍ１中のジイソブチルアルミニウムハ
イドライド３０ｍＪ（１６９ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴
で冷却しつつアルゴン下で攪拌し、その間乾燥トルエン
２５ｒｎｌ中４−メチルオクツー１−イン−４Ｒ８−オ
ール７．０２（５０ｍｍｏｌ）の第２溶液を１時間にわ
たって滴々添加した。
次いで冷却することなく更に１時間、その後油浴であた
ためながら（５０〜６０℃）３時間攪拌を続げた。
その後油浴をドライアイス−アセトン浴（−７８℃）と
取換え、全体が１００Ｔｎｌに達する乾燥テトラヒドロ
フラン中のヨウ素４２．８ ｆ？ （１６，９ｍｍｏｌ
）の第３溶液を、反応混合物の攪拌を維持しつつ、反
応混合物に滴々添加した。
その後冷却を除去して反応混合物を放置しゆっくりと２
０℃とした後、それを、僅かにアルゴンで加圧しポリエ
チレン管を通して激しく攪拌したエーテルと２パーセン
トの水性硫酸の混合物中に強制的に導入することにより
反応を停止した。
エーテル相を除去し、ついで２パーセントの硫酸、塩水
、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび塩水を用いて次々
に洗浄した。
それはＮａ２ＳＯ４上で乾燥し減圧下で蒸留した。
残渣（１０，３ｆ）をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかげ部分的に純粋な１−イオドー４−メチルオクツ
ーＩＥ−エン−４Ｒ８−オール１．４２および純粋な１
−イオドー４−メチルオクツーＩＥ−エン−４Ｒ８−オ
ール１．２？、並びに高度に汚染された物質数グラムを
得た。
不純な留分はおのおの０．１ ｙｎｍで蒸留して全体と
して回収したアセチレン性アルコール（ｂｐ５０−５５
℃）２．３５１およびかなり純粋のイオドビニルアルコ
ール（ｂｐ６０−６５℃）２．５５９を得た。
純粋なイオドビニルアルコールの全収量はこのようにし
て３．８２であった。
ｎｍｒ （ＣＤＣｌ ３ ）δ０．９３（３Ｈ１広いｔ
、Ｊ＝５Ｈ７）、１．１８（３Ｈ，ｓ）、１．０−１．
７ （６Ｈ％ｍ）、２．２０ （ＩＨ，ｓ ）、２．２
５ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ ）、６．２０（ＩＨ。
ｄ、 Ｊ＝１５Ｈｚ ）および６．７３ｐｐｍ（ＩＨｌ
ｔのｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ ） ： ｉｒ （膜）７５
０゜９００．９４０．１１４０，１３８０．１４６５、
２８７０．２９３０，２９６０．および３２００３６０
０ｃＩｒＬ１ （広い）。
アセチレン性アルコールの転換は、ジインフチルアルミ
ニウムハイドライドをジスアミルボラン、塩基、例えば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、トリメチルアミンオキサイドのような
トリアルキルアミンオキサイドおよびヨウ素で置き換え
ることによって行うことができる。
Ｂ、イオドビニルアルコールからのオルガノリチオキュ
プレートの製造 （１）１−イオドー４−メチル−４Ｒ８−（、テトラヒ
ドロピラニルオキシ）オクツーＩＥ−エンの製造 上記のように製造したイオドビニルアルコールのヒドロ
キシル官能は下記のように保護した。
乾燥エーテル１．５１ｒＬｌ中の１−イオドー４メチル
オクツーＩＥ−エン−４Ｒ８−オール０．８０６ ｆ！
（３，００ｍｍｏｌ）、ジヒドロビラン０．３４ｍ１（
３，７３ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸５ｍｆ？
の溶液をフラスコ中アルゴン下で攪拌した。
１時間半後のＴ ｌｃ （ＣＨＣ１ｓ、シリカゲル）分
析は反応が完結していないことを示した。
さらにジヒドロピラン０．２ ｍｌおよびトルエンスル
ホン酸約５■を添加し、それに続き１時間後ジヒドロビ
ラン０．５ ｍｌおよびトルエンスルホン酸を加えた。
１時間半後固体の炭酸カリウムを反応混合物に加えた。
数分間攪拌した後生成する混合物を水で洗浄した。
洗浄した溶液をエーテルで３回逆抽出した。
合わせた抽出物を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）そして真空で
蒸発して表記化合物１．１６Ｆを得た。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ０．９５（３Ｈ，ｍ）、１．２
０ （３Ｈ，ｓ ）、１．０−１．８ （１２Ｈ１ｍ、
２．３ （２Ｈ％ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、３．３−４．２
（２Ｈ，ｍ）、４．８２（ＩＨ１広いＳ）、６．１２
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ ）および６．７３ｐｐ
ｍ （Ｉ Ｈ，、ｔのｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ ） ；
１ｒ（ＣＨＣＩ３）８７０．９５０１９９０．１０２０
．１０７０．１１２５．１３８０．１４７０，１６１０
．２８７０および２９３０ｃｍ’ 。
（２） 保護イオドビニルアルコールからのオルガノ
リチオキュプレートの製造 乾燥エーテル１０ｍ１中の１−イオドー４−メチル−４
Ｒ３（テトラヒドロピラニルオキシ）−オクッーＩＥ−
エン１．０６ｆ（３，００ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコ
中アルゴン下−７８°の浴で冷却しながら攪拌し、その
間ヘンタン中のｔ−ブチルリチウムの１．１８Ｍ溶液５
．５７７Ｌｌ（６，００ｍｍｏｌ ）をシリンジにより
滴々添加した。
生成する溶液は一７８°で２時間攪拌した。
第２溶液を、アルボンドで乾燥エーテル５ｍｌ中の乾燥
銅（Ｉ）ベンタイ１０．３９２Ｓ’（３，００ｍｍｏｌ
）の懸濁液をヘキサメチルホスホラストリアミド１．
１０ｍ１と、それが均一になるまで攪拌し可溶化するこ
とによって製造した。
次いでこの第２溶液を上記アルケニルリチウム反応混合
物にシリンジで移した。
その間混合物は一７８°の浴で冷却しつつ攪拌した。
所望のりチオキュプレート試薬、オレンジ色の混合物を
、付加が完結した後１５分攪拌した。
Ｃ，置換２−シクロペンテン−１−オン ４Ｒ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−
Ｃ７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ヘプチ
ルヨー２−シクロペンテン−１−オンを、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ 。
２０６３（１９７７）に記載されたようにそして前に詳
細に記載したように、適当な２−（ω−ヒドロキシアル
キル）−シクロペンテン−１・３・４−トリオンから製
造した。
Ｄ、プロスタグランジンの合成 プロスタグランジンＥ１類似物質の合成は下記のように
して行った。
乾燥エーテル３ｍｌ中の４Ｒ−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）へブチルコシクロペンツ−２−エノン
０．７８５Ｓ’（２，０６ｍｍｏｌ）の溶液をリチオキ
ュプレート反応混合物に滴々添加した。
その間−７８°で攪拌を続げた。
添加が完了した後、生成するオレンジ色の混合物を１０
分間−７８°で攪拌し、ついで−２０℃で３時間攪拌し
た。
反応は一２０℃で、十分な２パーセント水性硫酸を加え
ることによって停止し、攪拌後酸性水相を得た。
生成する混合物を完全に振とうしついでセライトで沢過
した。
沢過材（パッド）はエーテルで完全にリンスした。
沢過物の相を分離し有機相を塩水および飽和水性炭酸水
素ナトリウムで洗浄した。
次いでそれをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させ
、テトラヒドロピラン保護型ＴＲ４６９８を含む残渣１
．５ｆＩを得た。
゛この残渣を酢酸−水−テトラヒドロフラン（６５：３
５：１０）２０ｍｌに溶解し、７ ／１／ゴン下で４１
．５時間室温で放置し、生成する溶液を真空中で蒸発し
て溶媒を除去した。
残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄した。
洗浄溶液は酢酸エチルで逆抽出した。
合わせた抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥し真空中で蒸発し
て黄色残渣１．２９５’を得た。
この残渣をベンゼン−酢酸エチル勾配溶出液を使用して
珪酸−珪藻±（８５：１５）上でクロマトグラフィーに
かげて純粋なＰＧＥ１類似物質１９３．１■（２６，５
パーセント）とＰＧＥ、類似物質を含有していると思わ
れるより極性の小さい物質、並びに副生成物として、Ｐ
ＧＡ類似物質を得た。
両者共テトラヒドロピランー２−イルエーテルとして保
護されていた。
これらの極性のより小さい物質を酢酸−水一テトラヒド
ロフランの別の部分に溶解し、アルゴン下て３日間放置
した。
生成物は前に記載したと同様に単離し、そして生成した
残渣をシリカゲル（エーテル溶出、２ｍｍ層）上での薄
層クロマトグラフィーにより精製し、ＴＲ４７０２とし
て示されるＰＧＡ副生酸生成物２３７７１９を得た。
同時に存在している少量の別のＰＧＥ１類似物質を回収
する試みは行わなかった。
ＴＲ４６９８および副生成物ＰＧＡのスペクトル特性は
次のとおりであった。
ＴＲ４６９８（α、ＩＤ−５８．６°（ｃｌ−０、ＣＨ
Ｃｌ３） ； Ｒｆ （系ｎ ） ０．２９ ；ｎｍｒ
（ＣＤＣｌ２）δ０．９３ （３Ｈ，ｍ ）、１．１７
（３Ｈ，ｓ ）、１．０−２．７ （２４Ｈ，ｍ）、
３．６３（５Ｈ，広いｔ上の広いｓ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ
）、４．２０ （ＩＨ。
ｑ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ ）および５．６４ｐｐｍ （２
Ｈ。
ｍ ） ； ｉｒ （ＣＨＣｌ３ ） ８９５．９７０
．１０６５．１１５０、１７４０．２８６０．２９３０
、および３２００−３６００ｃｍ ’ ：ｍ５（７
０ｅＶ ） ３３６ （ｐ Ｈ２０）、３１８（ｐ２
Ｈ２０）、２７８．２６４．２５３．２３５．２１７．
１９３゜ ＴＲ４７０２（α、ｌＤ＋７０．７°（ｃｌ、１７、Ｃ
ＨＣｌ３）；Ｒ４（ｆｆ−−チル） ０．１９ ： ｎ
ｍｒ（ＣＤＣ１３）δ０．９６ （３Ｈ，ｍ）、１．２
０（３Ｈ。
ｓ）１．１．０−２．５ （２３Ｈ，ｍ ）、３．３７
（ＩＨ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、５．７３（２
Ｈ１ｍ ６．３０（ＩＨ，ｍ）および７．６７ｐｐ
ｍ （Ｉ Ｈ，、ｍ ） ： ｉｒ （ＣＨＣｌ３）９
００．９７０，１０３０．１０７５．１１２５．１７０
０．２８６０．２９３０．３２００−３６００および３
６００ｃｆｒＬ’ ：ｍ５（７０ｅＶ）３２１ （ｐ
−ＣＨ３）、３１８ （ｐ−Ｈ２Ｏ）、２７９．２６１
．２３６．２１８゜ 実施例 ２ １・１１α・１６Ｒ８−）ジヒドロキシプロスツー１３
Ｅ−エン−９−オン（’ｌ’Ｒ４７０６）２−ヘキサノ
ンを商業的に入手しうるペンタナールで置き換えて実施
例１に記載された方法を使用しＴＲ４７０６を製造した
。
アセチレン性アルコール中間体、オフツー１−イン−４
Ｒ８−オールは次のようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．９３（３Ｈ，広いｔ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、１．０〜２．６ （１０Ｈ，ｍ ）および３
．８７（ＩＨ。
広いｍ）； １ｒ（ＣＨＣｌ３）９２５．１２１０．２
４２０．２８５０．２９２０，２９６０．３０１０．３
３００．３２００〜３６００（広い）および３５９０ｃ
ｒｆＬ−１０ １−イオドオクツーＩＥ−エン−４Ｒ８−オールは次の
ようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．９３（３Ｈ，広いｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、１．０−１．７ （６Ｈ，ｍ）、１．８７（
ＩＨ。
Ｓ）、２．２７ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７７
（ＩＨ１広いｍ）、６．２４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）および６．７３ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，ｔのｄ１Ｊ＝１
５．６Ｈｚ）： １ｒ（ＣＨＣｌ３）９００．９５０．
１４７０，２８６０．２９３０．２９６０．３２００−
３６００（広い）および３６００ｃＩＩＬ−１゜ イオドビニルアルコールを保護し次のようなスペクトル
特性を有する１−イオド−４Ｒ８−（テトラヒドロピラ
ニルオキシ）オクツーＩＥ−エンな得た。
ｎｍｒ （ＣＤＣｌ ３）δ０．９３（３Ｈ，ｍ）、１
．０−２．８ （１４Ｈ，ｍ ）、３．２−４．２ （
３Ｈ１ｍ）、４．８４（ＩＨ，広いＳ）、６．２０（Ｉ
Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ ）および５．’７３ｐｐｒｎ （
Ｉ Ｈ，ｄのｄ１ｔ＝１４．７Ｈｚ）。
生成するＰＧＥ、類似物質は次のようなスペクトル特性
を有した。
〔α〕Ｄ−５６．４°（ｏ １．ＯＣＨＣｌ３） ；Ｒ
４（系Ｈ） ０．３０ ： ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０
．９８（３Ｈ１ｍ）−１，０−２，７（２４Ｈ，ｍ）
： ３．７５ （２Ｈ１広いｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、
３．８６ （３Ｈ％ｓ ）、４．２ （２Ｈ，ｍ ）、
および５．７３ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ）ｉｒ（ＣＨＣｌ３
）９００．９７０．１０７０．１１１０．１１５０，１
２４０．１３８０゜１４６０．１７４０．２８６０．２
９３０゜３２００−３６００および３６００鋼−１；ｍ
３（７０ｅＶ）ｍ／ｅ３３２（ｐ−Ｒ２０）、３０４
（ｐ ２ Ｒ２０）、２５４．２３６゜実施例 ３ １ ・１１α・１６Ｒ−）リヒドロキシ−１７・１７−
シメチルプロスツー１３Ｅ−エン−９−オン（ＴＲ４７
５２） １・１１α・１６Ｓ−）リヒドロキシ−１７・１７−シ
メチルプロスツー１３Ｅ−エン−９−オン（ＴＲ４７５
１） 実施例１の２−ヘキサノンの代りに２・２−ジメチルペ
ンタナールの溶液を用いた。
２・２−ジメチルペンタナールは、下記のように商業的
に入手し得る２−メチルプロピオン酸から製造した。
ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの溶液 （１，１８Ｍ） ２４ Ｑｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を乾
燥テトラヒドロフラン３ｏｏｍｌ中のジイソプロピルア
ミン４２ｍｌ（２９０ｍｍｏｌ）の溶液に滴々添加した
。
その間それを一５°の浴で冷却しながらアルゴン下で攪
拌した。
次いで乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ１中の２−メチル
プロピオン酸１２．７ｍ１（１３５ｍｍｏｌ）を反応混
合物に滴々添加した。
次いでｎ−プロピルアイオダイド１４．３ｍｌ（１４０
ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴々添加した。
その間水浴で冷却しながら攪拌を続けた。
生成する混合物を２時間冷却せずに攪拌しその後１０パ
ーセントの塩酸をゆっくり加えることにより酸性にした
。
生成ビた混合物を数回エーテルで抽出し、合わせた抽出
液を塩水で洗浄し、乾燥しく Ｎａ２５ｏ４）そして真
空下で蒸発して、次のようなスペク）／Ｌ／特性を有す
る２・２−ジメチルペンタン酸１６．３２を得た。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．９４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、１．２０ （６Ｈ，ｓ ）、１．２−１．８
（４Ｈ，ｍ）および１１．３ｐｐｍ （Ｌ Ｒ１広い
ｓ ） ： １ｒ（ＣＨＣｌ３）８６０．９４５．１１
８５．１２４０．１２９０，１３１０．１３７０．１４
１０．１４８０．１７００および２４００−３４００ｃ
ｍ ’（広い）。
２・２−ジメチルペンタン酸は下記のようにして２・２
−ジメチルペンタノールに転換した。
乾燥エーテル１０ｍ１中の２・２−ジメチルペンタン酸
１６．３９（１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で
乾燥エーテル２５０１ｒＬｌ中のリチウムアルミニウム
ハイドライド７．１１ ｒ（１８７ｍｍｏｌ）の攪拌し
たスラリーに滴々添加した。
添加が完結した後、生成する混合物を３時間還流した。
次いでそれを水浴を用いて冷却し過剰のハイドライドを
、酢酸エチル１０ｍ１を滴々添加することにより破壊し
た。
これに引続き、激しく攪拌しながら、水８ｍｌ、１５パ
ーセント水性水酸化ナトリウム８ｒｎｌおよび水１６ｍ
１を順次注意深く滴々添加した。
生成する混合物を固体が均一に白色になるまで数分間攪
拌した。
次いでそれを珪藻土フィルターを通して濾過した。
フィルター材料はエーテルで完全にリンスした。
合せた沢過物は真空中で蒸発させ１１．３ｆ？を得た。
このペンタノールは次のスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δＱ、８７（９Ｈ１広いＳ）、１
．０−１．５ （４Ｈ，ｍ）、２．３（ＩＨ１広いＳ）
および３．３６ｐｐｍ （２Ｒ１広いｓ）；１ｒ（ＣＨ
Ｃｌ３）６５５，７３０，９００．１０３０．１２５０
．１３６０，１４７０，２８８０．２９５０．３２００
−３６００（広い）および３６００ｃｍ’。
メチレンクロライド３ｍｌ中の２・２−ジメチルペンタ
ノール１．ｏ ？ （１０ｍｍｏｌ ）の溶液を、アル
ゴン下でメチレンクロライド２０ＴＬｌ中のピリジウム
クロロクロメート４．０２の攪拌した懸濁液に急速に加
えた。
黒色のガム状物が反応混合物から速かに沈降した。
生成した混合物を２時間攪拌した。
次いでそれをエーテルで希釈し上澄をデカントした。
反応フラスコに残った残渣を更に４回エーテルで抽出し
た。
合わせたデカントした抽出物を濾過し蒸発させた。
２・２−ジメチルペンタナールの収量は０．９．ｆ！で
あった。
全体で１３０ｍ１のメチレンクロライド中の２・２−ジ
メチルペンタノール９．５２およびピリジニウムクロロ
クロメート４０ｆを使用して大規模にこの方法を繰り返
し、２・２−ジメチルペンタナール９．７２を得た。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）第９．６７（ＩＨｌＳ）、１．０
４（６Ｈ，Ｓ）および０．８〜１．６ ｐｐｍ（７Ｈ，
ｍ）： １ｒ（ＣＨＣｌ３）９０５．１２３０．１３６
５．１４７０．１７２５．２７２０．２８’８０および
２９７０ＣｒｒＬ−１゜２・２−ジメチルペンタナール
を実施例１の２−ヘキサノンの代りに使用した。
実施例１の方法に従って対応するアセチレン性アルコー
ル、対応するイオドビニルアルコールおよび対応するヒ
ドロキシル保護イオドビニルアルコールを得た。
アセチレン性アルコール、５・５−ジメチルオフツー１
−イン−４Ｒ３−オールは次のようなスペクトル特性を
有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）第０．９０（６Ｈ１ｓ ）、 Ｑ
、ｓ −１，６（７Ｈ，ｍ ）、２．０８（ＩＨｌｔ、
Ｊ＝２．７Ｈｚ）、２．３８ （２Ｈ，ｍ）、２．２８
（ＩＨ１広いＳ）および３．６０ｐｐｍ （Ｉ Ｈｌｄ
のｄ、Ｊ＝５．０．９．０Ｈｚ ） ； １ｒ（ＣＨＣ
ｌ３）８６０．１０３０．１３６５．１４７０．２１０
０（弱い）、２８６０．２９５０．３３００゜３２００
−３６００（広い）および３５８０ｃｍ＝。
１−イオド−５・５−ジメチルオクツーＩＥ−エン−４
Ｒ３−オールは次のようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）第０．８８（９Ｈ１広いＳ）、１
．０２−２．０ （５Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ。
ｍ）、３．４（ＩＨ，ｍ）、６．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ）および６．７２ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，ｔのｄ、
Ｊ＝１５．７Ｈｚ ）； １ｒ（ＣＨＣｌ３）９４５．
１０５０．１３６５．１４７０，１６１０゜２８６０．
２９３０，２９７０，３２００−３６００（広い）およ
び３６００ｃＩｒＬ １０１−イオド−５・５−ジメチ
ル−４Ｒ８−（テトラヒドロピラニルオキシ）オクツー
ＩＥ−エンは次のようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３δ０．９（９Ｈ，広いＳ）、１．０
−２．０ （１０Ｈ，ｍ ）、２．２５ （２Ｈ，ｍ
）、３．２−４．２（３Ｈ，ｍ）、４．５０（ＩＨ，広
いＳ）、６．０２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ ）お
よび６．３−７．０ （Ｉ Ｈ，ｍ ） ： １ｒ（Ｃ
ＨＣｌ３）１０２０．１０７０．１１３０，１３８０，
２８６０および２９５０Ｃ１ｒＬ−１０ 実施例１に記載したと同様に、オルガノリチオキュプレ
ートはテトラヒドロピラニルオキシ保護イオドビニルア
ルコールから製造し、そして４Ｒ（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２−〔７−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ〕ヘプチル〕シクロペンツ−２−エノン
と反応サセて次のようなＰＧＥ、類似物質同族体、ＴＲ
４７５１および４７５２を生成した。
この同族体はクロマトグラフ法により分離した。
ＴＲ４７５２極性同族体−〔α）Ｄ−７８，７゜（ｃｌ
、１１、ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ（系ＩＩ）０．４０；ｎｍ
ｒ（ＣＤＣ１３）第０．８３（９Ｈ１広いＳ）、１．０
３．１ （２１Ｈ，ｍ）、３．１−４．３ （７Ｈ，ｍ
）および５．４８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ； １ｒ（ＣＨ
Ｃｌ３）９７０Ｓ １０８０．１１６０．１２４０．１
７４０゜２８６０．２９４０および３１００−３６００
ｃｒｎ ’ ；ｍｓ（７０ｅＶ）ｍ／ｅ（ｐ）、３
５０．３３２．３１７．３０７．２８３．２６５．２５
４．２３６゜ ＴＲ４７５１極性のより小なる同族体−〔α〕Ｄ−３７
．０°（ｃｌ、０１、ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ（系■）０．
４１ ： ｎｍｒ、 ｉｒおよびｍｓは上記極性同族体
に対する１ｍｒ、ｉｒおよびｍｓに対するものと本質的
に同じである。
実施例 ４ １・１１α・１６Ｒ８−）リヒドロキシ−１７Ｒ８−メ
チルプロスツー１３Ｅ−エン−９−オン（ＴＲ４７４９
） 実施例３の２・２−ジメチルペンタナールの代りに２Ｒ
３−メチルペンタナールの溶液を用いた。
２Ｒ８−メチルペンタナールは、２・２−ジメチルペン
タン酸を商業的に利用できる２−メチルバレリルクロラ
イドで置き換えこのクロライドを２−メチルペンタノー
ルに転換することにより実施例３に記載されたように製
造した。
２−メチルペンタノールは次のようなスペクトル特性を
有していた。
ｎｍ ｒ （ＣＤＣ１ｓ ）第０．９２ （６Ｈ，ｍ
）、１．０−２．０（５Ｈ，ｍ）、２．８７（ＩＨ１広
いＳ）および３．４８ｐｐｍ （２Ｈ，ｄ％Ｊ＝５．５
Ｈｚ ） ；１ｒ（ＣＨＣｌ３）９８０．１０２０．１
２４５．１３８５．１４６５．２８７０．２９３０゜２
９７０．３２００−３６００（広い）および３６００ｃ
ＩｒＬ１゜ ２−メチルペンタノールは実施例３に記載されたように
２Ｒ３−メチルペンタナールに転換した。
生成物は次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ ９．８３（ＩＨ％ｄ、Ｊ−２
Ｈｚ）およびｏ、８−１．８ｐｐｍ （１１Ｈ，ｍ ）
；１ｒ（ＣＨＣｌ３）９００．１０４０，１１０５．
１７２０．２８７０，２９３０、および２９７０ｃｒＩ
Ｌ−１゜ ５’ＲＳ−メチルオフツー１−イン−４Ｒ８−オールは
次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ ０．８−１．８ （１１Ｈ，
ｍ）、２．０８ （Ｉ Ｈ，ｔ、 Ｊ＝３．０Ｈｚ ）
、２．２２（ＩＨ１広いＳ）、２．４０ （２Ｈ，ｄの
ｄ、Ｊ＝３．０．６．０Ｈｚ）および３．６６ｐｐｍ
（Ｉ Ｈ，ｍ） ：１ｒ（ＣＨＣｌ３）９０５．１０４
０．１３８５．１４６０．２１２０（弱い）、２８８０
．２９３０．２９７０．３３１０，３２００−３６００
（広い）および３６００ｃＩｒＬ−１０ アセチレン性アルコールは、実施例１に記載したと同様
にして、対応するイオドビニルアルコール、１−イオド
ー５Ｒ８−メチルオクツーＩＥ−エン−４Ｒ８−オール
およびヒドロキシル保護イオドビニルアルコールに転換
した。
１、このイオドビニルアルコールは次のようなスペクト
ル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）０．９０（６Ｈ，ｍ）、１．０−
２．０ （６Ｈ，ｍ）、２．２０（２ｈ、ｔ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）および６．５８ （ＩＨ，ｔのｄ、Ｊ＝１４．７
Ｈｚ ） ： ｉｒ （ＣＨＣｌ３）９ ｏ ｓ、９５
０１１２０５．１３８５．１４６０．１６１２．２８８
０．２９４０．２９６０．３２００−３６００（広い）
および３６００ｃｒＩＬ−１０１−イオドー５Ｒ８−メ
チル−４Ｒ３−（テトラヒドロピラニルオキシ）オクツ
ーＩＥ−エンは次のようなスペクトル特性を有していた
。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ ３）δ０．９（６Ｈ，ｍ）、 １．
０−２．５ （１３Ｈ，ｍ）、３．３−４．２ （３Ｈ
，ｍ）、４．６０（ＩＨ，広いＳ）、６．０６ （ＩＨ
，ｄ。
Ｊ＝１４Ｈ２）および６．５３ｐｐｍ （Ｌ Ｈ，ｔの
ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）。
実施例１に記載したように、オルガノリチオキュプレー
トはテトラヒドロピラニルオキシ保護イオドビニルアル
コールから製造し、実施例１の２−シクロペンテン−１
−オンと反応させ、次のようなスペクトル特性を有す６
ＴＲ４７４９を得た。
（α、１Ｄ−６２．４Ｐ（ｃｌ、０４、ＣＨＣｌ３）：
Ｒｆ（系ｎ ） ０．２９ ；ｎｍ ｒ （ＣＤＣｌ
３）δ０．９３ （６Ｈ，ｍ ）、１．０−３．０ （
２３Ｈ。
ｍ）、３．３−４．３ （７Ｈ，ｍ）および５．２２ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｍ）； １ｒ（ＣＨＣｌ３）９７０．１０
７０．１１６０．１２４０，１３８０．１４６０、１７
４０．２８６０．２９４０、および３１００−３６００
ｃｒｒＬ ’ ；ｍｓ（７０ｅＶ）ｍ／ｅ ３５４
（ｐ ） ８３６．３１８．３０７．２３１．２１８゜ Ｒ３およびＲ４が閉じて６〜７炭素原子を含むシクロア
クキルを形成した本発明の化合物を製造した。
実施例 ５ １６・２０−メタノ−１８Ｒ３−メチル−１・１１α・
１６Ｒ８−）！ｊヒドロキシプロスツー１３Ｆ−エン−
９−オン（ＴＲ４８５１）実施例１の２−ヘキサノンの
代りに商業的に入手できる３Ｒ３−メチルシクロヘキサ
ノンの溶液を使用した。
実施例１の方法に従って対応するアセチレン性アルコー
ル、対応するイオドビニルアルコールおよび対応するヒ
ドロキシ保護イオドビニルアルコールヲ得り。
アセチレン性アルコール、３Ｒ８−メチル−ＩＨ８−（
プロプ−２−イニル）シクロヘキサノールは次のような
スペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ０．８８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
６Ｈｚ ）、１．０−２．０ （１０Ｈ，ｍ）、２．０
７（ＩＨ。
ｔ、 Ｊ＝２．５Ｈｚ ）および２．３２ｐｐｍ （２
Ｈ，ｄ。
Ｊ−２，５Ｈｚ ）； １ｒ（ＣＨＣｌ３）９５０，１
０００．１１００．１１６５．１２６０．１３８０．１
４５０．２１１０（弱い）、２８６０．２９３０゜８３
００．３２００−３６００（広い）および３５７０ｃｒ
ｒＬ ’。
このアセチレン性アルコールは、４−メチルオフツー１
−イン−４Ｒ３−オールを上記の３Ｒ８−メチル−ＩＨ
８−（プロプ−２−イニル）シクロヘキサノールで置き
換えることにより、対応するイオドビニルアルコールお
よび対応する保護イオドビニルアルコールへ転換した。
得られた生成物、ＩＨ８−（３−イオドプロプー２Ｅ−
エニル）−３Ｒ８−メチル−シクロヘキサノールは次の
ようなスペクトル特性を有していた。
（ＣＤＣ１３）δ０．９０ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ
）１．０−１．９ （１０Ｈ％ｍ ）、２．１８ （
２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１０（ＩＨ％ｄ、７＝１４Ｈｚ）お
よび６．６５ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，ｔのｄ、Ｊ＝１４）、
７ Ｈｚ ） ： ｉｒ （ＣＨＣｌ３） ９４５．９
９５．１１５５．１３８０．１４５Ｑ、１６０８．２８
６０゜２９３０．３２００−３６００（広い）および３
６００ｃＩｒＬ−１０ １’Ｒ８−（３−イオドプロプー２Ｅ−エニル）−３Ｒ
８−メチル−ＩＨ８−（テトラヒドロピラニルオキシ）
シクロヘキサンは次のよウナスペクトル特性を有してい
た。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δＱ、８６（３Ｈ，広いｄ、Ｊ＝
５．５Ｈ２）、１．０−２．２ （１５Ｈ，ｍ）、２．
２７ （２Ｈ，広いｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２−４
．２ （２Ｈ，ｍ）、４．７１ （ＩＨ，広いＳ）、５
．９８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４．５Ｈｚ ）および６
．７３ｐｐｍ （Ｉ Ｈ％ｔのｄ、Ｊ＝１４．５．７．
５Ｈｚ ） ； ｉｒ （ＣＨＣｌ ｓ ）８６５．９
５０．９９５．１０２５．１０７０．１１２５．１３６
０．１４４５．２８７０、および２９５０ｃｍ１゜ＰＧ
Ｅ１類似物質の合成は実施例１におけると同様に行った
。
このグロスタグランジン類似物質は次のようなスペクト
ル特性を有していた。
（ａｌｐ ５１．７°（ｃｏ、９９、ＣＨＣｌ３）Ｒ
ｆ（系ＩＩＩ）０．２６；マススペクトルｍ／ｅ ３４
ｓ（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ） ３．３０ （Ｍ＋−２Ｈ２０）
２５４（” Ｃ７Ｈ１３０）；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
３）δ０．９０（広いｄ、３）２．６−４．３（複雑な
、４ ） ３．６０（広イｔ、 ２ ） ５．５２ （
ｍ、 ２ ） ；１ｒ（ＣＨＣｌ３）３６００．３４０
０（広い）１７４０，９７０．９５０ｃｒ／Ｌ−１０ 実施例 ６ １６・１８−メタノート１１α・１６Ｒ３−トリヒドロ
キシプロスツー１３Ｅ−エン−９−オン（ＴＲ４７７０
） 実施例１の２−ヘキサノンの代りに、下記のように製造
した３−エチルシクロブタノンの溶液を使用した。
還流コンデンサー、アルゴン入口、滴下ロートおよび機
械的攪拌機を備えた２Ｊ３つロフラスコ中でリチウムア
ルミニウムハイドライド１１．４ｆおよびエーテル１６
０ｍ１の一１０’のスラリーをいっしょに攪拌した。
エーテル４０ｍ１中のジエチルエチルマロネー）３７．
６Ｐの溶液な滴々添加した。
添加完了後、反応混合物を１．５時間還流した。反応混
合物を水浴中で冷却し、酢酸エチル１６ｍ１を加え、引
続き水１２ｍ１．１５パ一セント水性水酸化ナトリウム
１２ｍＪおよび水２０１ｒＬｌを加えた。
反応混合物を２５°で１時間攪拌し、次いで沢過しそし
てケークをエーテルで洗浄した。
有機層を単離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、沢過し、そして真空中で蒸発させた。
生成した油を蒸留しくアスピレータ−の真空）、透明な
油（ｂｐ１１５°）として（２−エチルプロパン）−１
・３−ジオール１０．５ｆ？を得た。
この物質は次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ０．８〜１．９ （６Ｈ％ｍ）
および３．７５ｐｐｍ （６Ｈ，ｍ ） ： ｉｒ（膜
）９６０゜１０００．１０３５．１０９０，１３８０．
１４６０．２８７０．２９３０．２９６０．および３２
００〜３６００ｃＩｒＬ−１゜ 乾燥ピリジン１５５ｍ１中の（２−エチル）プロパン−
１・３−ジオール１０．！１１’の溶液を一１０℃アル
ゴン下で攪拌し、トルエンスルホニルクロライド４８グ
を少量ずつ分けて加えた。
反応混合物を４．５時間−１０°で攪拌し、次いで（冷
した）６ Ｎ ＨＣＩ ６２０ｍｌ中に注いだ。
混合物を酸性にし、そして水層なエーテルで抽出した。
抽出物を合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、沢過しそして真空
中で蒸発させてオレンジ色の油を得た。
ＮＭＲスペクトルは５０パーセントの反応を示した。
この油を再びピリジン１５５ｍＪに溶解し、−１０’に
冷却しそしてトルエンスルホニルクロライド３１．０５
’で処理した。
反応混合物を１．５時間−１０℃で攪拌し、次いでＯｏ
で１６時間貯えた。
ｌ・１−ジ（トルエンスルホニルオキシメチル）プロパ
ンは白色固体であった。
この物質は次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ０．６〜２．５ （６Ｈ，ｍ
）、２．４２ （６Ｈ，ｓ ）、３．９２（４Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ ）、７．３２ （４Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ
）および７．７４ｐｐｍ（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；
１ｒ（ＣＨＣｌ３）８１０．８４０．９５０．１１００
．１１７５．１３６０．２８９０．２９７０．および３
０３０に７７１−１０ 還流コンデンサー、アルゴン入口、滴下ロートおよび機
械的攪拌器を備えた１１三つロ丸底フラスコ中でキシレ
ン４０ｍ１中の金属ナトリウム５．９７を１２００アル
ゴン下で激しく攪拌することにより粒状化した。
キシレン１３８ｍｌを更に加え、加熱浴を取除いた。
ジエチルマロネート（３９ｍｌ”を滴々添加し、反応混
合物を１５分間９５°に加熱した。
キシレン１５０ｍＪ中の１・１−ジ（トルエンスルホニ
ルオキシメチル）フロパン４８．０５’の溶液を滴々添
加した。
黄色の反応混合物を１５０〜１６０°で還流し１８時間
攪拌し、次いで冷却し水１７０ｍ１を加えた。
層を分離し、水層な１０パーセン） ＨＣｌ で酸性
化した。
水層をエーテルで抽出した。
有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｍｇ Ｓ ０４上で乾
燥し、セライトで濾過し、真空中で蒸発させそして蒸留
して（油ポンプの真空）透明な油（ｂｐ ９８〜１０５
°）として１・ｌ−ビス−（エトキシカルボキシル）−
３−エチルシクロブタン１１．１’を得た。
この物質は次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ０．７６ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．２４ （６Ｈ，ｔ、 Ｊ ＝ ７．
０ Ｈｚ ）、１．９−２．８ （７Ｈ，ｍ）および４
．１８ｐｐｍ （４Ｈｌｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ ）； １
ｒ（ＣＨＣＩ３）８６０．１０１５．１０６０，１１４
５．１２６５．１３７０．１４６０，１７２５．２８７
０．２９３０および２９６０ｃｒｒＬ”。
エタノール１３ｍＪ中のｌ・１−ビス（エトキシカルボ
ニル）−３−エチルシクロブタン１５．７ｆ？の溶液を
、エタノール１５５ｍ１中水酸化カリウム１５２の攪拌
溶液に加えた。
反応混合物を２．５時間アルゴン下で還流した。
反応混合物を冷却し真空中での蒸発によってエタノール
を除去した。
残渣を水に溶解した。
水溶液は２回エーテルで抽出した。
エーテルを２回水で逆抽出した。合わせた水層は６ＮＨ
Ｃ１で酸性化しエーテルで抽出した。
抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、沢過しそして真空中で
蒸発させて黄色固体１２．７グラムを得た。
ＮＭＲスペクトルは加水分解が完了していないことを示
した。
粗生成物なエタノール（７５ｍのに溶解しそしてＫＯＨ
７，５ｆを加えた。
反応混合物を１８時間２５°で攪拌し、次いで上と同様
に処理して３−エチルシクロブタン−１・１−ジカルボ
ン酸、淡黄色固体１０．１を得た。
この物質は次のスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ ３）δ０．８０ ＜ ３Ｈ，ｔ、、
Ｊ＝７．０Ｈ７）１．４１、（２Ｈ，ｍ）、１．６−３
．２ （５Ｈ。
ｍ）および１１．５ｐｐｍ （２Ｈ，広いｓ）；１ｒ（
ＣＨＣＩ３）９４０．１０４０．１１７０．１２９０．
１４２０．１７０５および２４００−３４００（１’７
７１ １ （広い）。
３−エチルシクロブタン−１・１−ジカルボン酸１０．
９１を１８０〜１９００に２時間加熱し、引続き蒸留し
て（油ポンプの真空）透明な油（ｂｐ９５〜９７°）と
して３−エチルシクロブタンカルボン酸６．６２を得た
。
この物質は次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ０．７５ （、３Ｈ，ｔ、 Ｊ
＝７．０Ｈｚ ）、１．４ （２Ｈ，ｍ）、１．５−２
．７ （５Ｈ。
ｍ）、２．９８ （ＩＨ，ｍ）および１１．８ｐｐｍ（
ＩＨ１広いｓ ） ； １ｒ（ＣＨＣＩ３） ９４０
．１１２０．１２５０．１４２０，１４６０．１７００
および２４００−３４００ｃＩｒＬ １（広い）。
蒸留したエーテル５２ｍ１中の３−エチルシクロブタン
−１−カルボン酸６．６１ｒの溶液をアルゴン下Ｏ℃で
攪拌した。
メチルリチウム（エーテル中の１．５３Ｍ溶液８５．Ｑ
ｍｏを３０分にわたって滴々添加した。
反応混合物を３時間２５°で攪拌し、次いで７．３水−
メタノールで反応を停止した。
層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した。
合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、沢遇しそして
溶媒を真空中で蒸発させた。
生成した油を蒸留して（アスピレータ真空）透明な油（
ｂｐ６４〜６７°）として１−アセチル−３−エチルシ
クロブタン５．５ｆＩを得た。
この物質は次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ０．８０および０．８．２
（３Ｈ。
全体、ｐの対、各々Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
１．１０および１．１２（約１．５Ｈ全体、Ｓの対、副
生成物ｌ−〔２−ヒドロキシ−プロプ−２−イルツー３
−エチルシクロブタン）、１．０−２．４ （７Ｈ，ｍ
）、２．０７および２．０９（３Ｈ全体、Ｓの対）お
よび２．７−３．５ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ）：１ｒ（ＣＨＣ
Ｉ３）９３５．１１７５．１３７０．１４６０．１７０
５．２８７０．２９３０および２９７０ｃ１ｒＬ’、ま
た小さな３２００−３６００（広い）および３６００ｃ
ｒｒＬ−１、上記の副生成物に対して。
クロロホルム１０７ｍ１中のアセチル−３−エチルシク
ロブタン５．５１およびｍ−クロロ過安息香酸１０．７
ｆの溶液を暗所で５日間放置した。
反応混合物を外部から氷で冷却し沢過した。
沢過物をＣＨＣｌ３で希釈し、１０パーセント水性チオ
硫酸ナトリウム、１０パーセント水性炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ２上で乾燥し、そして
沢過した。
この溶液を蒸留にかげ（アスピレータ−真空）透明な油
（ｂｐ ６５〜６７°）として１−アセトキシ−３−エ
チルシクロブタン３．５５２を祷た。
この物質は次のようなスペクトル特性を有した。
ｎｒｎ ｒ （ＣＤＣｌ ｓ ）δ０．８２ （３Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ ） １．１０および１．１２、
（ｌ−アセチル化合物スペクトル中に認められる同じ副
生成物）、１．０−２．５ （７Ｈ，ｍ）、２．０１
（３Ｈ％ｓ ）および４．９ （ＩＨ，ｍ）； １ｒ（
ＣＨＣｌ３）９５０．１０４０．１０８５．１２０５．
１２５０゜１３７５．１４６０，１７２０，２８７０．
２９２５．２９６０ｃｒｒＬ ”ならびに痕跡の３２０
０−３６００（広い）および３６００Ｃ７７Ｌ’ｌ−ア
セチル化合物スペクトル中に認められる同じ副生成物に
対して。
３：１メタノール−水中のＫＯＨ２００ｍｌ中のｌ−ア
セトキシ−３−エチルシクロブタンの溶液を２５°で２
４時間攪拌した。
この混合物を塩水１３０ｍＪおよびエーテル１３０７ｍ
中に注いだ。
層を分離し水層を水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し
、ついで乾燥し沢過した。
生成物を真空蒸留（アスピレータ−）によって単離し、
３−エチル−シクロブタノール（ｂｐ５９−６２°）３
．５５１を得た。
この物質は次のようなスペクトル特性を有していた。
１ｒ（ＣＨＣｌ３） ９３５．１０５０．１０９０．１
１１０．１２２０．１３１０％１３８０．１４６０．２
８６０．２９３０．２９７０．３２００−３６−００
（広い）および３６００Ｃ７７Ｌ”０乾燥アセトン１３
５ｍ１中の３−エチルシクロブタノール３．５５５’の
溶液をアルゴン下−１０°で攪拌した。
標準ジョーンズ試薬（３０，５７ｄ）を温潤添加した。
反応混合物を２時間−１０°で攪拌し、次にインプロパ
ツール２５ｍ１を滴々添加しそして反応混合物を一１０
°で１０分間攪拌した。
上澄液をデカントし沢過して分液ロートの中に入れた。
残渣な３何エーテルで洗浄し、各々の洗浄物をデカント
し濾過した。
塩水（８０Ｔｒ１１）を合わせたｒ液に加えそして層を
分離した。
水層をエーテルで抽出した。
合わせた抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗
浄し、ついで乾燥しくＭｇ５０４）そして沢過した。
水流アスピレータ−の真空で蒸留し透明な油（ｂｐ ７
４〜７５°）として次のようなスペクトル特性を有する
３−エチルシクロブタノン１．６７ｍ１を得た。
ｉｒ （ＣＨＣｌ３） １０８０．１１１０．１３１０
゜１３８０．１４６０．１７８０．２８７０．２９２５
、および２９５５ｃｍ’。
実施例１の方法を使用して対応するイオドビニルアルコ
ールおよび対応するヒドロキシル保護イオドビニルアル
コールを製造した。
このアセチレン性アルコール、３−エチル−１−（７”
ログ−２−イニル）シクロブタノールは次のようなスペ
クトル特性を有した。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３） δ０．８３（３Ｈ，広いｔ
、 Ｊ＝７．０Ｈｚ）および１．０−２．５ｐｐｍ（１
１Ｈ，ｍ）：１ｒ（ＣＨＣｌ３）８５０．１０５０．１
１２５．１２４５．２２４０（弱い）、２８７０．２９
２５．２９７０．３３００．３２００−３６００（広い
）および３６００ｃｒＩＬ’。
このアセチレン性アルコールは、４−メチルオフツー１
−イン−４Ｒ３−オールを上記の３−エチル−１−プロ
プ−２−イニル）シクロブタノールで置き換えることに
より、対応するイオドピニルアルコールおよび対応する
保護イオドビニルアルコールへ転換した。
得られる生成物、１−（３−イオトプロプー２Ｅ−エニ
ル）−３−エチルシクロブタノールは次のようなスペク
トル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．８０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ ）、１．０−２．２ （７Ｈ，ｍ）、２．２−２．
５ （３Ｈ，ｍ）、６．１７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１５
Ｈｚ ）、および６．６７ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，ｔのｄ、
Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、ｉｒ （ＣＨＣ１ｓ ） ９
４５．１１１５．１２８５．１４６０．１６１０．２８
６０．２９３０．２９６０．３２００〜３６００（広い
）および３６００ｃｒｒＬ−１゜ １−（３−イオドプロプー２Ｅ−エニル）−３−エチル
−１−（テトラヒドロピラニルオキシ）シクロブタンは
次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ０．８０（３Ｈ，広いｔ、 Ｊ
＝６Ｈｚ）、 １．０−２．４ （１５Ｈ，ｍ ）、３
．２−４．２ （２Ｈ，ｍ）、４．７８（ＩＨ，広いＳ
）、６．１３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ ）および
６．６３（ＩＨ％ｔのｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）；ｉｒ
（ＣＨＣｌ３） ８６０．９４５．９８０．１０２０．
１０７０．１１２５．１２８０，１６１０゜２８５０．
２９５０ｃｒｒＬ １ 。
ＰＧＥ、類似物質の合成は実施例１に記載のように行っ
た。
このグロスタグランジン類似物質は下記のようなスペク
トル特性を有していた。
（ａ）ｐ ５０．６°（ｃｏ、９７、ＣＨＣｌ３）：
Ｒｆ（系ＩＩ ） ０．２３ ； ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２
）δ０．８１ （３Ｈ，ｍ）、１．０−３．０ （２５
Ｈ，ｍ）、３．６０（５Ｈ，広いＳ）、４．０ （ＩＨ
，ｍ）および５．５７ （２Ｈ，ｍ） ； １ｒ（ＣＨ
Ｃｌ３） ９００．９７０．１０８０，９６０．１７４
０，２８６０．２９４０および３１００−３６００ｃｒ
ｒＬ’ ；ｍｓ（７０ｅＶ）ｍ／３ ３３４（ｐ−Ｒ
２０）、３１６ （ｐ−２Ｈ２０）、２７８．２３６．
２３５゜Ｒ３およびＲ４がビシクロアルキルまたはビシ
クロアルケニル化合物を形成する次のＲ３およびＲ４環
閉鎖化合物は下記のようにして製造した。
実施例 ７ １６・１８−メタノ−１７・２０−メタノート１１α・
１６Ｒ３−）リヒドロキシプロスター１３Ｅ・１９−ジ
エン−９−オン（ＴＲ４８０３）実施例１の２−ヘキサ
ノンの代りにビシクロ〔３・２・Ｏ〕ヘプツー２−エン
−６−オンの溶液を使用した。
ビシクロ〔３・２・０〕ヘプツー２−エン−６−オンは
下記に記載の方法で製造した。
〔参照、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、
３０７（１９７０）） ビシクロ〔３・２・０〕ヘプツー２−エン−６−オンは
次のようなスペクトル特性を有していた。
（ＣＤＣ１３）第２．２−４．２ ｐｐｍ （６Ｈ，ｍ
）および５．ｓ３ｐｐｍ（２Ｈ％ｍ）： １ｒ（ＣＨ
Ｃｌ３）１０８０．１１５０，１３４５．１７７５．２
８６０および２９２０ｃｍ１゜ 実施例１の方法に従い、４−メチルオフツー１−イン−
４Ｒ３−オールをアセチレン性アルコール、６−（７”
ロア”−２−イニル）ビシクロ〔３・２・Ｏ〕ヘプツー
２−エン−６Ｒ３−オールで置き換えることにより、対
応するアセチレン性アルコール、対応するイオドビニル
アルコールおよび対応する保護イオドビニルアルコール
を得た。
このアセチレン性アルコールは次のようなスペクトル特
性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ１．５−３．２ （１０Ｈ，ｍ
）および５．８３ （２Ｈ，ｍ ） ； ｘｒ （Ｃ
ＨＣｌ３） ６９０．９３０．１１７０，１２６０．１
３５０．１４１５．２１２０（弱い）、２８５０，２９
３０．３３００．３２００−３６００（広い）および３
５７０ＣｒｒＬ−１゜ ６〜（３−イオトフロ７”−２Ｅ−エニル）ビシクロ〔
３・２・Ｏ〕ヘプツー２−エン−６Ｒ８−オールは次の
ようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＨＣｌ３）δ１．５−３．２ （９Ｈ，ｍ）
、５．８２（２Ｈ，ｍ）、６．１０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝１４Ｈｚ）および６．５９ ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，ｔの
ｄ％Ｊ＝１４．７Ｈｚ）。
６−（３−イオドプロブー２Ｅ−エニル）−６Ｒ８−（
テトラヒドロピラニルオキシ）−ビシクロ〔３・２・０
〕ヘプツー２−エンは次のようなスペクトル特性を有し
ていた。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ １．２−３．０ （１４Ｈ，
ｍ）、３．２−４．２ （２Ｈ，ｍ ）、４．６０（Ｉ
Ｈ，広いＳ）、５．７７（２Ｈ，広いＳ）、６．０８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）および６．６０ｐｐｍ（ＩＨ
，ｔのｄ１Ｊ＝１４．７Ｈｚ ）； １ｒ（ＣＨＣｌ３
）８７０．９１０．９９０，１０３０，１０７５．１１
３０゜１６１０．２８６０および２９５０ｃｍ−１゜Ｐ
ＧＥ、類似物質の合成は実施例１に記載のように行った
。
このプロスタグランジン類似物質は次のようなスペクト
ル特性を有していた。
（ａ）ｐ ４３．９°（ｃｌ、０、ＣＨＣｌ３） ；
Ｒｆ（系ＩＩ ） ０．２７ ； ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２
）δ１．０−３．２ （２８Ｈ，ｍ）、３．６８ （２
Ｈ，ｔ、、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０ （Ｉ Ｈ，ｍ
）および５．５−６．１ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）； １ｒ（
ＣＨＣｌ３）９７０゜１０７０．１１６０，１２３０．
１３５０゜１４３０．１７４０，２８６０，２９３０お
よび３２００−３６００ｃｍ ” ；ｍｓ（７０ｅ
Ｖ）ｍ／ｅ３６２（ｐ）、３４４（ｐ−Ｒ２０）、３２
６．２９６．２７８．２６１．２３３゜実施例 ８ １６・２０−メタノ−１７・２０−メタノート１１α・
１６Ｒ３−）リヒドロキシプロスツー１３Ｅ−エン−９
−オン（ＴＲ４９０３）実施例１の方法に従がい、２−
ヘキサノンを商業的に利用できるビシクロ〔２・２・１
〕へブタン−２−オンで置き換えることにより対応する
アセチレン性アルコール、対応するイオドビニルアルコ
ールおよび対応する保護イオドビニルアルコールを得た
。
このアセチレン性アルコールは次のようなスペクトル特
性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ１．０−２．８ （１０Ｈ，ｍ
）、２．０３ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ ）お
よび２．４２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ ）：
１ｒ（ＣＨＣｌ３）９９５．１０３５．１１６０，１
２７０，１７３５．２９５０．３３００および３２００
−３６００ｃＩｒＬ−１（広い）。
２−（２−イオドプロ７”−２Ｅ−エニル）ビシクロ〔
２・２・１〕へブタン２Ｒ３−オールは次のようなスペ
クトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．８−２．６ （１３Ｈ，ｍ
）、６．０７ （ＩＨ％ｄ、 Ｊ＝１４．５Ｈｚ ）
および６．６０ ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，ｔのｄ、Ｊ＝１．
４５．７Ｈｚ）；１ｒ（ＣＨＣｌ３） ９５０．１０
３０，１１８０．１２０５．１３０５．２９５０および
３３００−３７００ｃＩｒＬ１ （広い）。
２−（３−イオドプロプー２Ｅエニル）−２Ｒ３−（テ
トラヒドロピラニルオキシ）−ビシクロ〔２・２・１〕
へブタンは次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍ ｒ （ＣＤＣｌ ｓ ）δ０．８−２．６ （１
８、ｍ）、３．２−４．２ （２Ｈ，ｍ）、４．６５（
ＩＨ，広いＳ）、６．０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４．５
Ｈｚ ）および６．１−６．９ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ）；
１ｒ（ＣＨＣｌ３）８６０．９７０．１０２０，１０７
０．．１１２０および２９４０ｃＩｒＬ ｌ 。
ＰＧＥ１類似物質の合成は実施例１に記載のように行っ
た。
このプロスタグランジン類似物質は次のようなスペクト
ル特性を有した。
ＴＲ４９０３−（：”、ＩＤ ４３．４°（ｃｌ、０
７、ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ（系ＩＩ ） ０．２５ ：
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．８−３．０ （３１Ｈ％ｍ
）、３．６５ ＜ ２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０ （ＩＨ，ｍ）および５．６
Ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）； １ｒ（ＣＨＣｌ３）９００．９
７０．１０７０．１１５５．１２６０．１７４０．２９
３０および３２００−３６００ ：ｍ５（７０ｅＶ ）
ｍ／ ｅ ３４６ （ｐ Ｈ２Ｏ）。
実施例 ９ １７・１７−プロパノート１１α・１６Ｒ−トリヒドロ
キシプロスツー１３Ｅ−エン−９−オン（ＴＲ４９８４
）、および １７・１７−プロパノ−１・１１α・１６Ｓ−トリヒド
ロキシプロスツー１３Ｅ−エン−９−オン（ＴＲ４９８
５） 実施例３の方法に従がい、２−メチルプロピオン酸を商
業的に利用できるシクロブタンカルボン酸に置き換える
ことにより１−プロピル−１−シクロブタンカルボキシ
アルデヒドを得た。
次いで実施例１の方法に従がい、２−ヘキサノンを１−
プロピル−１−シクロブタンカルボキシアルデヒドに置
き換えることにより対応するアセチレン性アルコール、
対応するイオドビニルアルコールおよび対応する保護イ
オドビニルアルコールを得た。
ｌ−プロピル−１−シクロブタンカルボン酸は次のよう
なスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ０．７−２．８ （１３Ｈ１
複雑なｍ）および１１．２ ｐｐｍ（ＩＨ，ｓ ） ；
１ｒ（ＣＨＣｌ３）９３０．１１６０，１２３０．１２
５５．１３００，１３３０，１４１０゜１６９５および
２４００−３５００ｃＩｒＬ１゜中間体の１−プロピル
−１−シクロブタン−メタノールは次のようなスペクト
ル特性を有した。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ ０．７−２．２ （１４Ｈ
，ｍ ）および３．５２ ｐｐｍ （２Ｈ，ｓ ） ；
１ｒ（ＣＨＣｌ３）１００５．１２３０．１３８０，
１４６０゜２９３０および３２００−３６００ｃｍ−１
゜１−プロピル−１−シクロブタンカルボキシアルデヒ
ドは次のようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ０．８−２．６ （１３Ｈ，ｍ
）および９．６０ （Ｉ Ｈ，ｓ ） ； １ｒ（Ｃ
ＨＣｌ３）１１５０．１１９０．１４６０，１６９５お
よび２９７０ｃＩｒＬ ”。
このアセチレン性アルコールは次のようなスペクトル特
性を有していた。
ｎｍ ｒ （ＣＤＣｌ ｓ ）δ０．８−２．７ （１
６Ｈ，ｍ ”）および３．７７ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ）；１
ｒ（ＣＨＣｌ３）１０６０．１２２０．１４６０．２４
５０．３３００および３３００−３６５０ｃＩｆＬ−１
゜４−（１−プロピルシクロブチル）−１−イオドブト
ー１β−エンー４Ｒ３−オールは次のようなスペクトル
特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣｌ ３）δ０．３−２．５ （１６Ｈ
，ｍ ）、３．６２（ＩＨ，ｍ）、６．１３、（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−１４，５Ｈｚ ）および６．６７ ｐｐｍ （
Ｉ Ｈ，ｔのｄ１Ｊ＝１４．５．７．３Ｈｚ ）； １
ｒ（ＣＨＣＩ３）９４０．１０５０．１２３０，１２７
０．１４６０゜２９５０および３３００−３６５０ｃｒ
ｒＬ ’ 。
４−（１−プロピルシクロブチル）−１−イオドー４Ｒ
３−（２−エトキシエトキシ）−ブドー１Ｅ−二ンは次
のようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ０．８−２．３ （２１Ｈ，ｍ
）、３．６（３Ｈ，ｍ）、４．７ （ＩＨ，ｍ）、６．
０５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４．５Ｈｚ ）および６．
６ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，ｔのｄ％Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ
、 ７．３ Ｈｚ） ；１ｒ（ＣＨＣＩ３）９５０．１
０２０．１０５０．１０９０．１１１５．１３８０およ
び２９４０ｃＩｒＬ−１。
ＰＧＥ１類似物質の合成は実施例１に記載のように行っ
た。
プロスタグランジン類似物質異性体はカラムクロマトグ
ラフィーにより分離され、次のようなスペクトル特性を
有した。
ＴＲ４９８５一極性異性体−〔α）Ｄ−５６，３゜（ｃ
ｌ、０４、ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ（系ＩＩ）０．３４；ｎ
ｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ０．８−２．７（３４Ｈ，ｍ）、
３．４−４．３ （４Ｈ，ｍ ）および５．５７ ｐｐ
ｍ （２Ｈｌｍ）； １ｒ（ＣＨＣＩ３）９６０，１０
６０．１１５０．１２１０．１４６０．１７４０．２９
３０および３２００−３６００ｃｍ ’ ； ｍｓ（
７０ｅＶ）ｍ／ｅ３６２（Ｐ−Ｈ２Ｏ）。
ＴＲ４９８４一極性のより小さい異性体−〔α）Ｄ−３
９，５°（ｃｏ、９８、ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ（系ＩＩ
） ０．３５ ： ｎｍｒ、 ｉｒおよびｍｓ は上の
ＴＲ４９８５と本質的に同じであった。
実施例 １゜ １６・１８−メタノ−１７・２０−メタノート１１α・
１６Ｒ８−）！Ｊヒドロキシプロスツー１３Ｅ−エン−
９−オン、および １６・１８−メタノ−１７・２０−メタノート１１α・
１６Ｒ８−）！Ｊヒドロキシプロスター１０・１３Ｅ−
ジエン−９−オン（ＴＲ４７９９およびＴＲ４８０５） ビシクロ〔３・２・０）ヘプラー２−ニンー６＝オンの
溶液を実施例７に記載したように製造した。
このビシクロ化合物は、次のようにビシクロ〔３・２・
０〕へブタン−６−オンに転換した。
このビシクロ化合物は次のようなスペクトル特性を有し
た。
ｎｍｒ （ＣＤＣＩ ３）δ１．０−３．８ｐｐｍ（ｍ
） ：１ｒ（ＣＨＣＩ３）９０５．１０８０．１２２０
゜１３８５．１４５０，１７７０，２８７０および２９
５０ｃｍ−１。
実施例１の方法に従がい、４−メチルオフツー１−イン
−４Ｒ８−オールをアセチレン性アルコ−／Ｌ／、６−
（７”ロン−２−イニル）ビシクロ〔３・２・Ｏ〕へ
ブタン−６Ｒ８−オールに置き換えることにより、対応
するアセチレン性アルコール、対応スるイオドビニルア
ルコールおよび対応する保護イオドビニルアルコールを
得た。
このアセチレン性アルコールは次のようなスペクトル特
性を有した。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ１．０−２．２ （１１Ｈ，
ｍ）、２．１５ （ＩＨ，ｓ ）および２．４５ ｐｐ
ｍ （２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝２．５Ｈｚ ）： １ｒ（ＣＨＣＩ３）９１０．１
７７５．１１４０．１２６５．１４６０．２１１５（弱
い）、２８７０．２９３０．３３００．３２００〜３６
００（広い）および３５９０ｃｍ１゜６−（３−ｆオド
プロア”−２Ｅ−エニル）ビシクロ〔３・２・０〕へブ
タン−６Ｒ８−オールは次のようなスペクトル特性を有
していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ１．０−２．０ （１０Ｈ，ｍ
）、２．３０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ ）、２．
４（ＩＨ１広いＳ）、６．１３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１
４Ｈｚ ）および６．６３ｐｐｍ（ＩＨ，ｔのｄ、Ｊ＝
１４．７Ｈｚ ）； １ｒ（ＣＨＣＩ−３）９５０．１
０７０．１２００１１２６０．１６０５．２８５０．２
９４０．３２００−３６００（広い）および３６００ｃ
ｍ ’ 。
６−（３−イオドプロプー２Ｅ−エチル）−６Ｒ８−（
テトラヒドロピラニルオキシ）−ビシクロ〔３・２・０
〕へブタンは次のようなスペクトル特性を有した。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）δ１．０−２．７ （１８Ｈ，ｍ
）、３．２−４．２ （２Ｈ，ｍ ）、４．５８ （Ｉ
Ｈ，広イＳ）、６．０２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ
）および６．２−６．９ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ）： １ｒ
（ＣＨＣＩ３）８６５．９７０．１０１０．１０７０，
１１２０．１１８０．１２７０．１４３０．１６１０．
２８５０および２９４０ｃｒｒＬ ０ ＰＧＥ１類似物質の合成は実施例１に記載のように行っ
た。
少量のＰＧＡ１ プロスタグランジン類似物質が副生成
物として生成した。
このプロスタグランジン類似物質は次のようなスペクト
ル特性を有した。
ＴＲ４７９９（（Ｘ、ＩＤ−５２，８°（ｃｌ、ｏ、Ｃ
ＨＣｌ３） ；Ｒｆ（系ＩＩ ） ０．２６ ：ｎｍｒ
（ＣＤＣｌ２）１．０−３．０ （３１Ｈ，ｍ）、３．
６５ （２Ｈ，ｔ。
Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ ）、４．０１ ＣＩＨ，ｍ）お
よび５．６０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）：１ｒ（ＣＨＣｌ３）
９００．９７０．１０７０，１２６０．１７４０．２８
６０゜２９３０、および３２００−３６００ｃｒｒＬ−
ｌ ；ｍｓ（７０ｅＶ）ｍ／ｅ３６４（ｐ）、 ３４６ （ｐ −Ｒ２０） 、３２８．２７８．２６０
．２３６．２１７゜ ＴＲ４８０５−（α）Ｄ＋７７．８°（ｃｌ、ｏ。
ＣＨＣｌ３） ；Ｒｆ（系ＩＩ ） ０．５５ ：ｎｍ
ｒ（ＣＤＣｌ２）δ１，１−２．８ （２７Ｈ，、ｍ
）、３．２９（ＩＨ，ｍ）３．６６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６．ＯＨｚ ）、４．０６（ＩＨｌｍ）、５．６１ （
２Ｈ，ｍ ）、６．１７ （ＬＨ，ｍ ）および７．４
９ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ） ：１ｒ（ＣＨＣｌ３）９１０．
９７０．１０６０，１２４５．１３５０．１７０５．２
８６０，２９３０、および３２００−３６００ｃＩＩＬ
’ ；ｍｓ （７０ｅＶ）ｍ／ ｅ３４６（ｐ２７８
．２６０．２３６．２１７゜ 前に言及したようにシールおよびリーダールの従来技術
は、酸およびエステルである１６−ヒドロキシ化合物を
開示している。
実施例１（ＴＲ４６９８）、実施例２（ＴＲ４７０６）
、実施例３（ＴＲ４７５２）および実施例４（ＴＲ４７
４９）のカルビノールのメチルエステル類似物質＆転メ
チルエステルと本発明のカルビノールの生物的活性を比
較するために合成した。
比較法人 メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１６メチルー
９−オキソプロスツー１３Ｅ−オエート（ＴＲ４６９８
） このメチルエステルは、４Ｒ−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）へブチル〕２−シクロベンテンー１−
オンを４Ｒ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２−（６−カルボメトキシヘキシル）シクロペンツ−
２−エン−１−オンで置きかえて、実施例１に記載のよ
うに製造した。
後者はサイ等により記載されたように製造した。
Ｊ、 Ａｍｅｒ 、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、、９７．８
６５゜このＰＧＥ１エステル類似物質は次のようなスペ
クトル特性を有していた。
（（１） Ｄ−７１，８°（ｃｌ、ｏ、ＣＨＣｌ ｓ
） ： Ｒ４（系ｎ）ｏ、４１ ： ｎｍｒ（ＣＤＣｌ
２）δＱ、９３（３Ｈ１ｍ）、１．０−２．８ （２４
Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ１Ｓ）、３．４７（２Ｈ１広
いＳ）、３．７２（３Ｈ。
Ｓ）、４．０７ （ＩＨ％ｍ）および５．６６ ｐｐｍ
（２Ｈ，ｍ）： １ｒ（ＣＨＣｌ３）９００，９７０゜
１０７５．１１６０，１２３０．１３８０．１４４０．
１７３０．２８６０．２９３０．および３２００−３６
００ｃｍ−１：ｍｓ（７０ｅＶ）ｍ／ｅ３６７ （ｐ−
ＣＨ３）、３６４（１）−Ｒ２０）、３５１．３４６．
３３３．３２５．３１５．３０６゜ 比較法Ｂ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−９−オキソプ
ロスツー１３Ｅ−エン−１−オエート（ＴＲ４７０５） このメチルエステルは、４Ｒ−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロビラン−
６２−イルオキシ）ヘプチル〕２−シクロペンテン−１
−オンを、サイ等、比較法人。
により記載されたように製造したシクロペンタノンエス
テルで置き換えて、実施例２に記載のように製造した。
このＰＧＥ、メチルエステル同族体は次のようなスペク
トル特性を有していた。
Ｃ（Ｅ）Ｄ ６２．２°（ｃ １．０． ＣＨＣｌ３
） ；Ｒ４（系ｎ ） ０．４３ ； ｎｍｒ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ０．９５ （３Ｈ。
ｍ）、１．０−２．８ （２６Ｈ，ｍ）、３．７３ （
３Ｈ。
Ｓ）、３．８９ （２Ｈ，広いＳ）、４．１５ （２Ｈ
。
ｍ）、および５．６７ ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ ） ；１
ｒ（ＣＨＣｌ３）９００，９７０．１０８０．１１７０
．１２５０．１３４０，１４４０゜１７３０．２８６０
．２９７０および３２００−３６００ｃｍ ’ ：
ｍｓ （７０ｅＶ）ｍ／ｅ３５０（ｐ−Ｒ２０）、３１
９ （ｐ−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３０）、３０１．２８２．２７
９．２６４．２３２．２２２．２１０．２０４゜ 比較法Ｃ メチル１１α・１６ＲおよびＳ−ジヒドロキシ−１７・
１７−シメチルー９−オキソプロスツー１３Ｅ−エン−
１−オエート（ＴＲ４８８６）このメチルエステルは、
４Ｒ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−
（７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ヘプチ
ル〕２シクロペンテンー１−オンを、サイ等、比較法人
、により記載されたように製造したシクロペンタノンエ
ステルで置き換えて、実施例３に記載したように製造し
た。
Ｐ 、Ｇ Ｅ １ メチルエステル類似物質は次のよ
うなスペクトル特性を有していた。
ＴＲ４８３６−極性のより大きい異性体−（α、ＩＤ
５９．１°（ｃｌ、１２、ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ（系Ｉ
Ｉ ） ０．４９ ： ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．９
０ （９Ｈ。
広いｓ）、１．０−３．１ （２２Ｈ，ｍ）、３．１−
４．２（４Ｈ，ｍ）、３．６７ （３Ｈ，ｓ ）オニび
５．５２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）； １ｒ（ＣＨＣｌ３）８
７０．９７０．１０７５．１１７０，１２２０．１３７
０゜１４４５．１７３０，２８６０，２９３０および３
２００−３６００ｃｍ ’ ；ｍｓ（７０ｅＶ）ｍ／ｅ
３７８（ｐ−Ｈ２Ｏ）、３６５．３６０，３４７．３２
９．３１１．２９３．２８２．２６４．２６２．２３２
．２２２．２１０．２０４、０００ ＴＲ４８３５−極性のより小さい異性体−（（Ｘ）Ｄ−
５４９°（ｃｏ、６９、ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ（系ｎ ）
０．５４ ； ｎｍｒ、 ｉｒおよびｍｓは異性体
ＴＲ４８３６、すなわち上の極性のより大きい異性体と
本質的に同じであった。
比較法Ｄ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１７−メチル
−９−オキソプロスツー１３Ｅ−オニ−）（ＴＲ４８１
４） このメチルエステルは、４Ｒ−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ペプチル〕２−シクロペンテン−１−
オンを、サイ等、比較法人。
に記載した方法で製造したシクロペンタノンエステルで
置き換えて、実施例４に記載したように製造した。
とのＰＧＥ１ メチルエステル類似物質は次のようなス
ペクトル特性を有していた。
（α、ｉｐ ６５．０°（ｃｏ、９８、ＣＨＣｌ３）
；Ｒｆ （系ＩＩ ） ０．４９ ： ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｌ２）δ０．９０ （６Ｈ，ｍ ）、１．０−３．１
（２３Ｈ，ｍ ）、３．５７ （２Ｈ，広いＳ）、３．
６６ （３Ｈ，ｓ ）、４．１０ （２Ｈ，ｍ）および
５．５４ ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ）ｉｒ（ＣＨＣｌ３）９
７０． ］ ０７０． ］ ｌ ６０．１２３０．
１３７０．１４４０．１７３５．２８６０．２９４０お
よび３２００−３６００ｃｒｒｔ−１：ｍｓ（７０ｅＶ
）ｍ／ｅ３８２（ｐ）、３６４．３５１．３４６．３３
３．３１５．３１１．２８２．２６４．２３２．２２２
．２１０．２０４．２００゜ 本発明の化合物は、下記の生物的活性を検査するために
スクリーニングした。
生物的活性 （Ａ） 試験管中のねずみの胃、ねずみの結腸、ひな
の直腸およびうさぎの大動脈に対する作用（カスケード
アセイ（ｃａｓｃａｄｅ ａｓｓａｙ ） ）、出 試
験管中のねずみの子宮に対する作用、（ｑ 試験管中の
モルモットの気管に対する作用、０ 試験管中のモルモ
ットの回腸に対するＰＧＥ１およびＰＧＦ２ａの拮抗作
用、 （５）試験管中の人間の血小板凝集に対する作用、およ
び （Ｆ′）ねすみにおける胃の分泌に対する作用。
更に、いくつかの化合物は、次のような生物的活性に対
して試験した。
（Ｑ 麻酔をかげた猫の血圧および６搏度数に対する作
用、 （ロ）麻酔をかげた犬の大腿血液流に対する作用、およ
び （Ｉ） 高血圧症のねずみにおける収縮性血圧に対す
る作用。
Ａ、カスケードアセイ作用の評価 試験化合物の胃筋肉内刺激作用＆東天然に存在するプロ
スタグランジンに対して反応することが知られている４
つの異なった組織において同時に決定した。
ねずみの胃基底部、ねずみの結腸、ひなの直腸のセグメ
ントおよびうさぎの大動脈細片はグエイン（Ｖａｎｅ
）、Ｊ、Ｒ，、Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
０．１２．３４４（１９５７）；レボ−９（Ｒｅｇｏ
ｌｉ ）、Ｄ、およびヴエイン（Ｖａｎｅ ）、Ｊ、Ｒ
，、Ｂｒ１ｔ、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、、２３．３５１（１９６４）；
？ン（Ｍａｎｎ ）、Ｍ、およびウェスト（Ｗｅｓｔ
）、Ｇ、Ｂ、、Ｂｒ１ｔ 、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ 、、５．１７３（１９５０）；およびフルフゴット （Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ ）、Ｒ，Ｅ、およびバードラコ
ム（Ｂｈａｄｒａｋｏｍ ）、Ｒ１、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
ｃｏｌ 。
Ｅｘｐｅｒ 、 Ｔｈｅｒ ０．１０８．１２９（１９
５３）により記載されているように得た。
各々の標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ）の一端を１ｏ
ｍ１組織チャンノよ−の底部に結び、他端を力変位変換
器（ｆｏｒｃｅｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｒａｎｓ
ｄｕｃｅｒ ） （Ｇｒａｓｓ Ｆ Ｔ −Ｑ３）に結
び連続的に張力を記録した。
胃、結腸および直腸のセグメントは１１の初期張力に伸
張し、一方大動脈細片は４グをかけた。
すべての標本は、試験開始前に１時間静置した。
チャンバーは４０℃に維持した水を循環させる外部ジャ
ケットを備えた。
標本は下降する順序で一つのものを他のものの下方に配
列した（大動脈、胃、結腸および直腸）。
４つの組織を連続的に浸してそれらが同じ流体を注ぎか
げられるように設備した（ガラダム（Ｇａｄｄｕｍ ）
、Ｊ 、 Ｈ，Ｂｒｉ ｔ 、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ ０、旦、３２１（１９５３））。
９５％０２および５％ＣＯ２の混合物を通し３７℃に暖
めたクレーブス（Ｋｒｅｂｓ ）炭酸水素塩溶液、アト
ロピンスルフェート（０，１ｍｃｇ ／ｍｌ ）、フエ
ノキシペンザミン塩酸塩（０，１ｍｃｇ ／ｍｌ ）
、プロプラ／ Ｏ−ル塩酸塩（３，Ｏｍｃｂ／ｍｌ）、
メチセルガイドマレエート（Ｍｅｔｈｙｂｅｒｇｉｄｅ
ｍａｌｅａｔｅ ） （０，２ｍｃｂ／ｍｌ）おヨヒ
プロムフエニラミンマレエー） （０，１ｍｃｇ ／ｍ
ｌ）から成る浸漬流体を加えて、コリン性、アドレナリ
ン性、セロトニンまたはヒスタミンレセプター（ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ ）の刺激による平滑筋レスポンスの可能
性を消去した。
この流体はローラーポンプにより循環しそして標本上に
１０ｍｌ７分の速度でしたたり落ちるようにした。
試験化合物Ｅ ０．５ｍｉの容量中のＯ，０ＯＯ１〜Ｉ
０００００ｎｇの量投与するために、貯蔵溶液から希釈
した。
これらの化合物は１０〜２０分の間隔で一番上の組織に
したたり落とすことにより使用した。
各投与後の張力の最大増加値を測定し、その結果を使用
して投与量一応答曲線をプロットした。
次にＥＤ、。データ（最大応答の５０％を生じさせるの
に必要な投与量）を各組織に対してグラフから計算した
。
使用した最大応答値は、胃および直腸組織においてはＰ
ＧＥ１により、回腸組織においてはＰＧＦ２ａにより、
そして大動脈組織においてはＰＧＡ２ににより引き出さ
れたものであった。
各組織における活性は、次のスケールに従って記録した
。
Ｂ、試験管中のねずみの子宮に対する作用の評価試験化
合物の子宮刺激作用＆東実験の１８時間前に１ｍ９／ｋ
ｇのジエチルスチルベステロールで予じめ皮下的に処理
したねずみ（１４０〜１６（１）から得られた子宮のセ
グメントにおいて決定した。
この組織は２９℃のドジャロン（ｄｅ −Ｊａｌｏｎ
）溶液で充たした１０ｍ１のチャンバー中に置き、９５
％０□および５％ＣＯ２を通気しバブルさせ、そして力
変位転換器を用いるアイソメトリックレコーディング （ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ）のため
に準備した。
標本を伸張して初期張力Ｉｆ？とじ、３０分間静置した
。
ついでカルバコール（Ｃａｒｂａｃｎｏｌ ）（１ｍｃ
ｇ／ｍＯに浴に加えそして応答を記録した。
１０分の間隔の後、カルバコール法を繰り返した。
次に試験化合物の濃度増加（１のｌｏｇ間隔を用いて０
．００１から１０ｍｃｇ／ｍｌ）に対する応答を１０分
毎に記録した。
標本は各応答の後４回洗浄した。
化合物のすべての投与量は０．１ ｍｌ容量で投与した
。
カルバコールに対する第２の応答の大きさく第１のもの
よりも約１０％大きい）はこの組織の最大の応答に近い
ことが観察されたので、そのような値を特定のセグメン
トの感度の尺度とした。
試験化合物の各々の濃度に対する応答は、カルバコール
に対する第２応答の百分率で表わし、ＥＤ５０（カルバ
コールの５０％の応答を与える投与量）をグラフから計
算した。
活性は次の尺度に従って記録した。：、試験管中のモル
モット気管に対する作用の評価 体重２００〜５００Ｓ’の雄のモルモットを頭へ打撃を
与えて殺した。
２０間の長さの気管をこの動物から取り出し、クレープ
ス溶液（９５％０２および５％ＣＯ２を用いて３７℃で
通気）を含有するペトリ皿に移し、そして気管筋肉に反
対にタテ方向に切った。
次いでこの組織を横に横断距離の４分の３切り、反対方
向に第２の切開（再び組織を横切る距離の４分の３）を
行ない、この方法を組織全体に対して続けた。
気管の端部を引張りジグザグ型の細片を形成させた。
この実験に使用した気管細片を、組織の浴中０．２５〜
０．５Ｐで伸張した時約３０ｍであった。
綿糸を組織の一端に結び、リンネル糸を他端に結びつげ
た。
それは、ケレープス溶液（３７℃、９５％０２および５
％ＣＯ□の混合物を通気）を含有する５Ｔｒ１１の単離
した組織の浴中のガラスフックにリンネル糸によって取
り付けた。
反対の端は綿糸によってアイソトニックバーバード転換
器（１ｓｏｔｏｎｉｃ Ｈａｒｖａｒｄｔｒａｎｓｄｕ
ｃｅｒ （Ｍｏｄｅｌ ３８６ Ｈｅａｒｔ ／ Ｓｍ
ｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、 Ｈａ
ｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に取り付けた。
転換器レバー上の負荷は小さく、通常０．３ｆ？であり
、０．２５〜０．５ｆ？の範囲にあり、倍率は高く８０
倍であり適当なトウイン−チャンネル（ｔｗｉｎ −ｃ
ｈａｎｎｅｌ ）ペン記録計を使用した。
試験化合物を組織へ使用する前に最低３０分放置した。
次いで試験化合物を（０，５−の容量で）３０分間隔で
使用した。
それは５分間組織と接触させ、引続き２０秒間オーバフ
ロー洗浄した。
次に、プロスタグランジンＥ１ は、浴濃度０、１ ｍ
ｃｇ ／ｍｌで、２つの異なる動物から得た２つのその
ような細片について、２つの応答（その値は記録される
）の差が２５％以下になるまで、繰り返し試験した。
次に、試験化合物を浴濃度０．０１．０．１．１．０お
よびｌ Ｏ，Ｏｍ ｃｇ ／ｍｌで同じ２つの細片に加
え、そして化合物の作用を記録した。
試験化合物を最高濃度で評価した後、ＰＧＥ、 を０．
１ ｍｃｇ ／ｍｌ（オよび記録すした応答値）で再試
験して細片の生活力が実験の間保持されていたことを確
めた。
次に２つの細片に対する試験化合物の作用の平均値を各
々の濃度に対して計算し、そして得られた値を基にして
、活性値を次のように定めた。
Ｄ、試験管中のモルモット回腸に対する拮抗作用の評価 プロスタグランジンの平滑筋刺激作用に対する試験化合
物の拮抗作用の程度および特殊性を終端のモルモット回
腸のセグメントにおいて評価した。
９５％０２および５％Ｃ０２の混合物をバブルさせた３
７℃のリンゲル−タイロード（Ｒｉｎｇｅｒ −Ｔｙｒ
ｏｄｅ）溶液でみたした組織チャンバー内に標本を置き
、モして力変位転換器を用いるアイソメリツクレコーデ
ングのために配列した。
このセグメントを伸張して初期張力１？とし、そしてア
セチルコリンの試験濃度（０，１ｍｃｇ／７７１’）に
対する応答を、２つの同じ応答が観察されるまで（通常
４回の投与後）５分毎に得た。
アセチルコリン（０，１ｍｃｇ ７ｍｌ ）、Ｐ Ｇ
Ｅｌ（０，１ｍｃｇ ７ｍｌ ）、ＢａＣ１２（ｌ Ｏ
Ｏｍｃｇ／ｍ７）およびＰＧＦ２ａ（１ｍｃｇ／ｍｌ
）に対する応答を、その順序で５分間隔で０．１および
１．０ｍｃｇ／７７１１ の試験化合物を用いる１００
秒間のインキュベーション（１ｎｃｕｂａｔｉｏｎ）の
前および後で得（そして記録し）た。
試験化合物の直接収縮性作用を、各濃度で生じたダラム
張力の平均値で記録し評価した。
試験化合物によるインキュベーション後に観察された異
なる働筋（ａｇｏｎｉｓｔ ）に対する応答は対照応答
（ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ）のパーセント
として表わされた。
すべての薬は０．１ ｍｌの容量で投与した。
プロスタグランジンに対する拮抗作用は、次の評価に従
ってＰＧＥ１およびＰＧＦ２ａに対して独立に記録した
。
Ｅ０人間の血小板凝集の抑制の評価 血小板凝集を抑制する試験化合物の能力はホルン（Ｂｏ
ｒｎ ）、Ｇ、Ｖ、Ｒｏ（Ｎａｔｕｒｅ、１９４．９２
７（１９６２））の混濁度技術 （ｔｕｒｂｉｄｏｍｅｔｒｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
）の修正方法によって決定した。
血は、その前の２週間アスピリンまたはアスピリン含有
製品を服用しなかった人間の自発的提供者からヘパリン
を加えた容器中に集め、１時間静置した。
血小板に富んだ血漿（ｐｒｐ ）上澄み液を集めてプー
ルした。
シリコンで被覆したガラス容器をもっばら使用した。
代表的分析において、ＰＲＰｌ、９ｍｌおよび適当々濃
度（０，００１〜１００ｍｃ／ｇｍ）の試験化合物０．
２ｍｌ、または蒸留水０．２ ｍｌ （対照法）をサン
プルばちに入れた。
このはちは３７℃のインキュベーションブロックに１５
分間置き、次いでストリップチャート記録機に結合した
スペクトロフォトメーター中に置いた。
３０〜６０秒後、子牛の皮のコラーゲン溶液をタイロー
ド溶液（Ｔｙｒｏｄｅｓ ５ｏｌｕｔｉｏｎ ）で１：
９に希釈することにより調製した溶液０．２ ｍｌを各
々のはちに加えた。
血小板の凝集は光学密度の減少により証明した。
試験化合物の各濃度により示される血小板凝集抑制度の
計算はカプリ７等（Ｃａｐｒｉｎｏ ｅｔａｌ、、）
の方法に従って行った（Ａｒｚｎｅｉｍ −Ｆｏｒｓ
ｃｈ ０．２３．１２７７（１９７３））。
次にＥＤ、ｏ値をグラフで決定した。
化合物の活性は次のように記録した。
Ｆ、ねずみの胃分泌に対する作用の評価 リップマン（Ｌｉｐｍａｎ ）、Ｗ−（Ｊ 、Ｐｈａｒ
ｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、、２１．３５５（１９６８））
により記載された方法に基づく方法を使用して試験化合
物の胃分泌に対する影響を評価した。
体重１５０〜２００２の雄だけまたは雌だけのねずみを
ランダムに各々６匹ずつのグループに分け、実験前４８
時間の間断食させた。
水は随意に与えた。
この動物にエーテルで麻酔をかげ、中央線に沿って開腹
し、そして幽門を結紮した。
試験化合物をストック溶液で希釈し１ｍｌ／ｋｇに相当
する容量で１．５■／ｋｙの量投与した。
外科手術後直ちにそして再び２時間後に皮下注射を行な
い、全体で３０ ｍ９７に９の量投与した。
皮下の貯蔵所（５ｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｐｏｔ
）での薬の適当な安定性を保証するためにり一等（Ｌ
ｅｅ ｅｔａｌ 、 ） （Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ、 ３．２９（１９７３））が推奨しているよう
にリン酸塩バッファ（ｐＨ７，８８）を用いて希釈した
。
各々の化合物は１群のねずみについて試験した。
別々の対照グループには賦形薬（ｖｅｎｉｃｌｅ ）の
みを与えた。
幽門結紮の４時間後、この動物をエーテルで殺し、噴量
を結紮し、そして胃を除去した。
胃の分泌量を測定し、そして内容物を５０００１−ｐｍ
で１０分間遠心分離した。
上澄中の全酸量な０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で滴定
し、そしてその量をｍＥｑで表わした。
処理した群の容量および全酸量をｔ−試験の対照のそれ
らと比較した。
分泌ｍｌＪ活性を次の尺度に従って記録した。
Ｇ、麻酔をかげた猫の血圧および６搏度数に対する作用
の評価 試験化合物の血圧および６搏度数に対する鋭どい作用１
１東ベントパルビタールナトリウム（３５■／ｋｇ、ｉ
、ｖ、）およびパルビタールナトリウム（ｉｏｏヤ／■
、ｉ、ｖ、）の混合物を用いて麻酔した雄または雌の猫
において決定した 適当な自発的換気を許すように気管中に、歪ゲージ変換
器（５ｔｒａｉｎ ｇａｇｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ
）を用いて血圧を記録するために大腿動脈中に、そして
薬剤投与のために伏在静脈にカニユーレを設置した。
６搏度数は、エレクトロカルジオグラム（ｅｌｅｃｔｒ
ｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）のＲ波により駆動されるカル
ジオタコメーター （ｃａｒｄｉｏｔａｃｈｏｍｅｔｅｒ ）により記録し
た。
血圧および６搏度数の１０分間の安定な記録の後、試験
化合物を、０．０１から１０．０ ｍｃｇ／ｋｇ に増
加する量で、１０グ間隔をおいて（５ｐａｃｅｄｏｎｅ
ｌｏｇ）そして１０分間隔で注射して静脈内に投与し
た。
すべての１回の投与量は０．１ｍｌ／ｋｇの量で注射し
た。
試験化合物により誘発された血圧および６搏度数の修正
＆東絶対値（ｍｍＨｇおよび度数７分）としておよび各
薬剤の投与直前に記録された値のパーセントとして接し
た。
パイフェイズ応答（ｂｉｐｈａｓｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｓ ）はそれらが起った順序で表にした。
観察された変化の方向もまた注目される（＋増加、およ
び−減少）。
本試験における化合物の活性は、観察された血圧降下の
度合のみを基に判断した。
このように、ＥＤ５ｏｉｉＨｇ （５０ｉｍＨｇの血圧
を降下させる投与量）をグラフから計算し、そして次の
尺度に従って化合物を記録した。
Ｈ１麻酔をかけた犬における太腿血液流に対する作用の
評価 試験化合物の末梢血管拡張作用または末梢血管収縮作用
は、３５１ｎ９／に９のベントパルビタールナトリウム
を静脈的に用いて麻酔をかげた、体重１０〜２０ｋｇの
雄または雌の維種火において決定した。
外部腸骨動脈を深大腿弓の上部で５ｃＩｒＬの長さに直
ちに切り取り、そして予かしめキャリプレートレ、カニ
ユーレを挿入しない口径２．５〜３．５朋の電磁流量計
センサーを血管の囲りにこしんまりと設置した。
流量計上ンブーの位置の末端に生じる動脈内薬剤投与の
ための蹴脈の枝の中、全身系血圧記録のための交叉大腿
動脈中および室内空気を用いる人工呼吸のための気管内
にカニユーレを設置した。
太腿血液流および全身系血圧を、各々電磁流量計および
圧力変換器（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ
）を用いて連続的に記録した。
適当な調節期間の後、試験化合物は０．０１からｌｏｍ
ｃｇ の範囲の１０グ間隔の量で、０．５ｍｌの容量
でそして５〜１０分間隔で動脈内に注射した。
血液流の最大変化、並びに血圧の変化を各投与量に対し
て絶対値（ｙｎｌ１分およびｍｍＨｇ ）で表示し、前
者はまたパーセントで表わした。
それらの計算は容量の投与直前に存在した量を対照量と
して行った。
観察された変化の方向（増加に対して＋および減少に対
して−）もまた記入した。
血液流を１００ｍ１／分変化させる量（ＥＤ、。
ｏｍｌ／分）をグラフから計算し、そして下記のように
活性を記録するために使用した。
■、高血圧のねずみの血圧に対する作用の評価試験化合
物の鋭い抗高血圧活性を、グロールマン（Ｇｒｏｌｌｍ
ａｎ） （Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｅｒ。
ＢｉｏｌｏＭｅｄ、、と、１０２（１９４４））の方法
により高血圧にしたねずみにおいて決定した。
体重６０〜１０（ｌの雌のねずみをエーテルで麻酔し、
脇腹の腹膜の後を切開して右の腎臓に近づき、被膜をを
剥離し、そして８字結紮で結んだ。
この動物を放置して回復させ、２週間後再び麻酔をかげ
そして反対側の腎臓を取り除いた。
第２の手術の４週間後、ねずみを間接適圧測定にかけ、
そして１６０ ｍｉｃＨｇよりも大きな収縮性圧の値を
示すねずみを薬剤試験のために選んだ。
加圧は尾の根本に置いた膨張性閉塞カフ （ｃｕｆｆ）および遠方に置いたパルスデテクターを用
いて測定した。
カフは約３００ｍｍＨｇまで膨張し、そして収縮圧力の
レベルを指示する搏動が現われる迄ゆっくりと縮めた。
拡張圧力はこの方法により記録されなかった。
すべてノ測定は、記録の過程およびその前の少くとも６
時間暖かい環境に維持した麻酔をかけていない鎮静剤を
与えていない動物において行った。
すべての場合、３回連続して圧力を読み取り、その平均
値を計算した。
実験は５匹の高血圧のねずみの群において行い、収縮性
圧力は１ｑ／ｋｇの量で試験化合物の腹腔内投与の直前
、２時間後、４時間後、６時間後および９時間後に決定
した。
薬剤は、この量を１ ｍｌ ／ ｋｇの容量で注射する
ために、ホスフェートバッファーを有する貯蔵溶液で希
釈した（り一等（Ｌｅｅ ｅｔ、ａｌ、）、グロスタグ
ランジン、２９〔１９７３））。
対照血圧値からの変化は、ｍｍＨｇおよびパーセントの
両方で各々の間隔に対して計算し、そしてウイルコクジ
ンの記したランク試験（Ｗｉ １ｃｏｘｏｎ’ｓ ｓｉ
ｇｎｅｄ ｒａｎｋｔｅｓｔ）により重要性を評価した
。
（ウイルコクジン（Ｗｉ １ｃａｘｏｎ ）、Ｒｏおよ
びウィルコック、；ｚ、 （Ｗｉ １ｃｏｘ ）、Ｒｏ
Ａ、、” Ｓｏｍｅ ＲａｐｉｄＡｐｐｒｏｘｉｍａｔ
ｅ ５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ
；Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 、 Ｐ
ｅａｒｌ Ｒｉｖｅｒ（１９６４））。
化合物の活性は次のように記録した。
最初に議論したように、シールの従来技術は現在特許請
求されていルＴＲ４６９８おヨヒＴＲ４７０６に類似す
るメチルエステルを開示している。
シールは「関連物質により示される好ましくない副作用
」を伴わない胃分泌の抑制における使用を主張している
がそれを支持する実験データまたは実施例を含有してい
ない。
この酸およびエステル類似物質は、更に血小板凝集抑制
剤でありそして抗受精性および気管支拡張性を示すと主
張されている。
リーダールの従来技術は現在特許請求されているＴＲ４
７５２およびＴＲ４７４９のメチルエステルを開示して
いる。
リーダールはこの酸およびエステル類似物質を「胃分泌
過多および胃魔爛の処置」のための薬剤としておよび気
管支拡張剤として使用することを主張している。
抗潰瘍性、胃分泌抑制性および気管支拡張性が、１６−
ヒドロキシ酸類似物質、９−オキソ１０−ヒドロキシ−
１３−ブロスタン酸および＊＊ ９〜オキソ−１６−ヒドロキシ−１３−トランス−ブロ
スタン酸について与えられている。
表Ｇに要約した実験データは、シールおよびリーダール
のエステルおよび酸類供物質に対して、特許請求されて
いるアルキル置換ＰＧＥ１ カルビノール類似物質が自
明でないことを示している。
実施例１〜４は、本発明のアルキル置換カルビノールが
、対応する酸およびエステル類似物質と比較して、生物
的活性の予期されない明らかな相違を有することを示し
ている。
ＴＲ４６９８およびそのメチルエステル類似物質ＴＲ４
７０４についての胃分泌抑制（ＧＡＳ）およびモルモッ
ト気管値は同じである。
しかしながら、猫の血圧およ：び得度数、大腿血液流お
よびカスケード値は、メチルエステル類似物質について
の方がより大きいが、それはかなりのものでありかつ好
ましくない。
カルビノール類似物質は、メチルエステル類似物質より
もいちじるしく明らかな生物活性の相違、すなわち好ま
しくない副作用の大幅な低下を示す。
同様に、ＴＲ４７０６およびそのメチルエステル類似物
質ＴＲ４７０５についてのＧＡＳおよびモルモット気管
値は同じである。
ＴＲ４７０５類似物質についての大腿血液流はＴＲ４７
０６の値よりもわずかに太きい。
カスケードについての胃および結腸値は、ＴＲ４７０６
と比較してＴＲ４７０５についての方が大きく、このこ
とはＴＲ４７０６が生物的活性のいちじるしくより明か
な相違を示すことを指示している。
ＴＲ４７５２およびそのメチルエステル類似物質ＴＲ４
８３６の生物的活性は同じである。
しかしながら、ＴＲ４７５２はＧＡＳ活性を示さず、唯
一つの適用、気管の緩和に対するＴＲ４７５２の有用性
を示す。
ＴＲ４７４９についてのＧＡＳおよびモルモット気管の
値は、そのメチルエステル類似物質についての値よりも
両方とも低い。
大腿血液流および高血圧のねずみの血圧は、共にカルビ
ノールについてよりもメチルエステルについての方が高
く、ＴＲ４７４９は生物的活性のいちじるしくより明ら
かな相違を示すことを指示している。
実施例５〜１６の化合物についての実験データ値を表Ｈ
に記載する。
実節目１ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１６・２０−
メタノ−９−オキソプロスツー１３Ｅ−エン−１−オエ
ート（ＴＲ４７１７） 実施例１の２−ヘキサノンの代りにシクロヘキサノンの
溶液を用いた。
実施例１の方法に従い、対応するアセチレン性アルコー
ル、対応するイオドビニルアルコールおよび対応するヒ
ドロキシル保護イオドビニルアルコールを得た。
このアセチレン性アルコール、１−（７”ロブ−２−イ
ニル）シクロヘキサノールは次のようなスペクトル特性
を有していた。
（ｂｐ９１−９５°）ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ１．０−
２．０ （１０Ｈ％ｍ）、２．０−２．２ （２Ｈ，ｍ
）および２．３９ ｐｐｍ（２Ｈ，ｎ ） ： ｉｒ
（ＣｕＣｌ３）８７０．９８０，１０６０．１１５０
，１２７０．１４５０．１２２０（弱い）、２８６０，
２９３０．３３００．３２００−３６００（広い）およ
び３５７０ｃＩｒＬ−１０ このアセチレン性アルコールは、４−メチルオフツー１
−イン−４Ｒ３−オールを上記１−（プロプ−２−イニ
ル）シクロヘキサノールで置き換えることにより、対応
するイオドビニルアルコールおよび対応する保護イオド
ビニルアルコールに転換した。
とのイオドビニルアルコールは次のようなスペクトル特
性を有していた。
ｂｐ８３−８５°（０，１）ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ ）δ
１．０−１．８ （１１Ｈ，ｍ）、２．２２ （２Ｈ，
ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ ）、６．１６ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
１４Ｈｚ）および６．７６ ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｔのｄ、
Ｊ＝１４．７Ｈｚ ）； １ｒ（ＣＤＣｌ２）９０５
．９５０．１１４０．１４５５．１６１０，２８７０．
２９５０．３２００−３６００（広い）および３６００
ｃｒｒＬ’。
収率が低いので、別の方法を使用してさらにイオドビニ
ルアルコール化合物を（ヒドロキシル保護形として）製
造した。
乾燥エーテル１０ｍ１中のＩＲ８−（プロプ−２−イニ
ル）−シクロヘキサノール２．９５’（２１ｍｍｏｌ）
の溶液をアルゴン下で攪拌し、その間ジヒドロピラン０
．２４ｍｌ （２６ｍｍｏｌ ）を加え、引続き小量（
約５■）のトルエンスルホン酸を加えた。
１時間後、ｔｌＣ（ＣｕＣｌ２、シリカゲル）分析はか
なりの量の出発物質が残っていることを示したので、更
にジヒドロピラン０．２ ｍｌおよび少量のトルエンス
ルホン酸を加えた。
１時間間隔でさらに２回、ジヒドロピラン０．２ｍｌお
よび少量のトルエンスルホン酸を反応混合物に加えた。
最後にアルゴン下室温で１５時間攪拌しつつ放置した。
次に炭酸カリウムを混合物に加え、そして数分間攪拌し
た後それを水で洗浄した。
洗浄溶液をエーテルで逆抽出し、その後合わせた抽出物
を塩水で洗い、乾燥しくＮａ２ＳＯ４）そして真空で蒸
発して、次のようなスペクトル特性を有する１−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−（７”ロブ−
２−イニル）シクロヘキサン４．６２を得た。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ１．０−２．５ （１９Ｈ，ｍ
）、３．６（２Ｈ，広いｍ）および４．６５ ｐｐｍ
（Ｉ Ｈ。
広い）； １ｒ（ＣＨＣＩ３）９８０．１０３０．１０
５０．１０７０．１１２０．１１５０．１２７０．１４
５０，２１２０（弱い） 、２７６０．２９３０および
３３００ｃＩＩＬ＝１０ 別の方法は下記に記載のように行った。
テトラヒドロフラン中の１Ｍボランの２００ｍ１をドラ
イアイスコンデンサーを備えたフラスコ中で７／Ｌ／ゴ
ン下−１００の浴で冷却しながら攪拌した。
次いで、全体で４６ｍ／（４００ｍｍｏｌ ）の２−メ
チル−２−ブテンをシリンジによりボラン溶液の表面の
下にゆっくりと加えた。
次いで反応混合物を１時間Ｏ０で攪拌し、その後冷蔵庫
の中に一夜放置した。
上記ジシアミルボラン溶液１０ｍＡ！をアルゴン下で水
浴で冷却しながら攪拌し、その間１−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１−（プロプ−２−イニル）
シクロヘキサン２．４Ｆをゆっくり加えた。
生成する溶液を室温で２時間攪拌した。Ｔ ｌｃ （Ｃ
ＨＣｌ ｓ 、シリカゲル）は反応が完了していないこ
とを示した。
ジシアミルボラン溶液の第２のＩＱｍＡ！を反応混合物
に加えた。
さらに１．５時間経過した後、この反応を、トリメチル
アミンオキサイドシバイドレート３．８ｖを３０分にわ
たって１部ずつ加えることにより停止した。
生成した混合物を（依然としてｏｏで）１時間攪拌した
。
次に１Ｍ水性水酸化ナトリウム３３ｒ／Ｌｌを急いで加
え、引続き乾燥テトラヒドロフラン４０１ｒＬｌ中のヨ
ウ素７．６ｆ！の溶液を加えた。
生成した混合物を１時間冷却浴なしで攪拌し、次いで水
１００ｍ／に注いだ。
次いでチオ硫酸ナトリウムを、過剰のヨウ素の色が消失
するまで加えた。
生成した混合物はエーテルで抽出した。
抽出物は水で洗い、ついで塩水で洗った。
それを真空下で蒸発させて残渣９．０りを得た。
この残渣をメタノールとベンゼンに溶解し、次いでこれ
を真空下で蒸発させて残渣５、ＯＳ’を得た。
この残渣をクロロホルム溶出液を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフにかけ、純粋の１−（３−イオドプロ
プー２Ｅ−エニル）−１−（テトラヒドロピラニルオキ
シ）シクロヘキサン２．４１を得た。
この物質のスペクトルの性質は、前の方法で製造した物
質のそれらと一致した。
実施例１に記載した方法を使用して、１−イオドー４−
メチル−４Ｒ３−（テトラヒドロピラニルオキシ）−オ
クツーＩＥ−エンな１−（３−イオドプロプー２Ｅ−エ
ニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
シクロヘキサンで置き換えることによりＴＲ４７１７を
製造した。
生成したＰＧＥ１類似物質ＴＲ４７１７は次のようなス
ペクトル特性を有していた。
〔α）Ｄ−６８，４°（ｃ １．０ 、ＣＨＣ１３）
；Ｒ４（系ＩＩ ） ０．４７ ； ｎｍｒ （ＣＤＣ
１３）δ１．〇−３，０（２９Ｈ，ｍ）、３．５６（２
Ｈ１広いＳ）、３．７０ （３Ｈ，ｓ ）、４．０８（
ＩＨ，ｍ）および５．６３ （２Ｈ，ｍ）； １ｒ（Ｃ
ＨＣ１３）８８５．９７０．１０８０，１１７０．１２
４５．１３６０．１４２５．１７４０，２８６０，２９
３０および３２００−３６００ｃｍ −１；ｍｓ（７０
ｅＶ）ｍ／ｅ３６８．３６２．３４４．３１２．２８２
．２６４．２３２−１２０４゜ 実施例 １２ メチル１１α・１６Ｒ３−ジヒドロキシ−１６・１８−
メタノ−１７・２０−メタノ−９−オキソプロスタ−１
３Ｅ・１９−ジエン−１−オエート、および メチル１６Ｒ８−ヒドロキシ−１６°１８−メタノ−１
７・２０−メタノ−９−オキソプロスタ−１０・１３Ｅ
・１９−トリエン−１−オエート（ＴＲ４８００および
ＴＲ４８０２） 実施例１に記載の方法を使用して、シクロヘキサノンを
ビシクロ〔３・２・Ｏ）へ７ツー２−エン−６−オンで
置き換えることにより、 ＴＲ４８００および４８０２を製造した。
このビシクロ出発物質は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ；３０７（１９７０）に記載されたよう
に製造した。
実施例１の方法に従がい、対応するアセチレン性アルコ
ール、対応するイオドビニルアルコールおよび対応する
保護イオドビニルアルコールを得た。
このアセチレン性アルコールは次のようなスペクトル特
性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ１．５−３．２ （１０Ｈ，
ｍ）および５．８３ （２Ｈ，、ｍ） ； １ｒ（ＣＨ
ＣＩ３）６９０．９３０，１１７０．１２６０，１３５
０．１４１５．２１２０（弱い）、２８５０．２９３０
．３３００．３２００−３６００（広い）および３５７
０ＣＩＩＬ−１８ ６−（３−イオドプロ７’−２Ｅ−エニル）ビシクロ〔
３・２・０〕ヘプツー２−エン−６ＲＳオールハ次のよ
う々スペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＨＣ１３）δ１．５−３．２ （９Ｈ，ｍ
）、５．８２（２Ｈ，ｍ）、６．１０（Ｉ Ｈ，ｄ１
Ｊ＝１４Ｈｚ）および６．５９ ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｔの
ｄ、 Ｊ＝１４．７ Ｈｚ ）。
６−（３−イオドプロプー２Ｅ−エニル）−６Ｒ３−（
テトラヒドロピラニルオキシ）−ビシクロ〔３・２・０
〕ヘプツー２−エンは次のようなスペクトル特性を有し
ていた。
ｎｍｒ （ＣＤＣｌ ｓ ）δ１．２−３．０ （１４
Ｈ，、ｍ ）、３．２−４．２ （２Ｈ，ｍ ）、４．
６０（ＩＨ，広いＳ）、５．７７（２Ｈ１広いＳ）、６
．０８ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ−１４Ｈｚ）および６．６
０ ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｔのｄ。
Ｊ＝１４．７ Ｈｚ ） ； １ｒ（ＣＨＣ１３） ８
７０．９１０．９９０．１０３０．１０７５．１１３０
１６１０．２８６０、および２９５０ｃｍ’。
ＰＧＥ１類イ功吻質（ＴＲ４８００）の合成は実施例１
に記載のように行った。
少量のＰＧＡ１ プロスタグランジン類似物質（ＴＲ４
８０２）が副生成物として生成した。
このプロスタグランジン類似物質は次のようなスペクト
ル特性を有していた。
ＴＲ４８００−（α、１１）−５６，１°（ｃｌ、０Ｃ
ＨＣＩｓ ） ； Ｒｆ（系ＩＩ）０．３９；ｎｍｒ（
ＣＤＣｌ２ ）δ１．０−３．２（２６Ｈ，ｍ）、３．
６６ （３Ｈ，ｓ）、４．０ （ＩＨ，ｍ）、および５
−４−６．０ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ ） ： １ｒ（ＣＨ
Ｃ１３）９７０．１０７０．１１６０．１２４０．１３
５０．１４４０．１７３０．２８６０，２７４０および
３２００−３６００ｃｒｒＬ ’ ：ｍｓ（７０ｅＶ
）ｍ ／ ｅ ３９０ （ｐ ）、３７２．３５８．３
４０１３２４．３０６．２９２．２７４．２３２゜ＴＲ
４ｓ Ｏ２−（ａ ） Ｄ＋６７．４°（ｃｌ、０、Ｃ
ＨＣＩｓ ） ； Ｒ（Ｃ系ＩＩ）０．６２；ｎｍｒ
（ＣＤＣ１３）δ１．０−３．２ （２２Ｈ，ｍ ）、
３．２３（ＩＨ，ｍ）、３．６４ （３Ｈ，ｓ）、５．
５９ （２Ｈ，ｍ）、５．８１ （２Ｈ，ｍ ）、６．
１４（ＩＨ，ｍ）および７．４８ ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｍ
） ；１ｒ（ＣＨＣ１３）９７０．１０３０，１０７０
゜１１７０．１２２０．１３５０．１４４０゜１７１０
．２８６０．２９３０および３２００−３６００ｃｍ
’ ；ｍｓ（７０ｅＶ）ｍ／ｅ３７２（ｐ）、３４
０．３２３．３０６．２７４．２３２゜ 実施例 １３ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１６・１８−
メタノ−１７・２０−メタノ−９−オキソプロスツー１
３Ｅ−エン−１−オエート （ＴＲ４８０９）、 および メチル１６Ｒ８−ヒドロキシ−１６・１８−メタノ−１
７・２０−メタノ−９−オキソプロスタ−１０・１３Ｅ
−ジエン−１−オエート （ＴＲ４８０１） 実施例１に記載した方法を使用して、シクロヘキサノン
をビシクロ〔３・２・０〕ヘプツー２−エン−６−オン
に置き換えることによりビシクロ〔３・２・０〕へブタ
ン−６−オンを製造した。
前のビシクロ化合物はＥ、Ｊ、ツーレイ（Ｃｏｒｅｙ）
およびＴ、ラビンドラナタン（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔ
ｈａｎ ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
、 ４７５３（１９７１）による記載のように製造し
た。
このビシクロ〔３・２・０〕ヘプツー２−エン−６−オ
ンは次のようなスペクトル特性を有してＬ・た。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ２．２−４．２ ｐｐｍ（６
Ｈ，ｍ）および５．８３ ｐｐｍ（２Ｈ％ｍ ） ；
ｉｒ （ＣＨＣ１３）１０８０．１１５０，１３４５．
１７７５．２８６０および２９２０ｃｍ’。
ビシクロ〔３・２・０〕へブタン−６−オンは次のよう
なスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ１．０−３．８ ｐｐｍ（ｍ
） ；１ｒ（ＣＨＣＩ３）９０５．１０８０，１２２０
、１３８５．１４５０，１７７０．２８７０および２９
５０ｃＩｒＬ 。
実施例１の方法に従い、２−ヘキサノンをビシクロ〔３
・２・０〕へブタン−６−オンで置き換えることにより
対応するアセチレン性アルコール、対応するイオドビニ
ルアルコールおよび対応する保護イオドビニルアルコー
ルを得た。
このアルコールは次のようなスペクトル特性を有してい
た。
ｎｍ′ｒ （ＣＤＣ１３）δ１．０−２．２ （１１Ｈ
，ｍ）、２．１５（ＩＨ，ｓ）および２．４５ ｐｐｍ
（２Ｈ，ｄ、。
Ｊ＝２．５Ｈｚ ）； １ｒ（ＣＨＣＩ３）９１０，１
７７５．１１４０．１２６５．１４６０．２１１５（弱
い）、２８７０．２９３０．３３００，３２００〜３６
００（広い）および３５９０ｃｍ’。
６−（３−イオドプロ７”−２Ｅ−エニル）ビシクロ〔
３・２・Ｏ〕へブタン−６Ｒ８−オールは次のようなス
ペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ１．０−２．０ （１０Ｈ，
ｍ ）、２．３０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ
）、２．４ （Ｉ Ｒ１広いＳ）、６．１３ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ １４Ｈｚ ）および６．６３ ｐｐｍ
（Ｉ Ｈ，ｔのｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ ）： １ｒ（
ＣＨＣＩ３）９５０．１０７０゜１２００．１２６０．
１６０５．２８５０．２９４０．３２００−３６００（
広い）および３６００ＣｒｒＬ ０ このイオドビニルアルコールを保護し、次のスペクトル
特性を有する６−（３−イオドプロプー２Ｅ−エニル）
−６Ｒ８−（テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔
３・２・０）へブタンを得た。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ１．０−２．７ （１８Ｈ，ｍ
）、３．２−４．２ （２Ｈ，ｍ ）、４．５８（Ｉ
Ｈ１広いＳ）、６．０２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ
）および６．２−６．９ｐｐｍ（ＩＨ，ｒｎ）； １
ｒ（ＣＨＣＩ３）８６５．９７０．１０１０．１０・７
０．１１２０．１１８０．１２７０．１４３０，１６１
０，２８５０および２９４０ＣＩｒＬ−１０ ＰＧＥ１類似物質（ＴＲ４８０９）の合成は実施例１に
記載のように行った。
少量のＰＧＡ１プロスタグランジン類似物質（ＴＲ４８
０１）が副生成物として生成した。
このプロスタグランジン類似物質は次のようなスペクト
ル特性を有していた。
ＴＲ４８０９−（α）Ｄ−４８，３°（ｃｌ、０、ＣＨ
Ｃｌ３ ）；Ｒ（系ＩＩ）０．４４；ｎｍｒ（ＣＨＣＩ
３）δ１．０−２．８ （３０Ｈ，ｍ ）３．６６（３
Ｈ，ｓ）、４．０ （Ｉ Ｈ，ｍ）、および５．５８
ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ； １ｒ（ＣＨＣＩ、）９７０゜
１０７５．１１６０，１２４０．１１４０゜１７４０．
２８６０．２９８０および３２００−３６００ｃｒｒＬ
’ ；ｍ５（７０ｅＶ ）ｍ／ｅ３９２（ｐ）、３
７４．３６０，３４３．３２４．３０６．２８８．２７
４．２６４．２３２゜ＴＲ４８０１−（α）Ｄ＋７１．
１°（ｃｌ、ｏ、ＣＨＣｌ３）；Ｒ４（系１０．５７； ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ１．０−２．８ （２７ＨＳ
ｍ ）、３．３ （Ｉ Ｈ，ｍ）、３．６７ （３Ｈ，
ｓ ）、５．６７（２Ｈ，ｍ）、６．１５（ＩＨ，ｍ）
および７．５０ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ） ； １ｒ（ＣＨＣ
Ｉ３） ９００．９７０．１０２０．１０７０１１１２
０，１１７０．１２１０．１３６０，１４４０．１７１
０．２８６０．２９４０および３２００−３６００ｃｍ
’ ；１ｓ（７０ｅＶ ）ｍ／ｅ３７４（ｐ）、
３４２．３２５．３０６．２７４．２６４．２４６．２
３２゜ 実施例 １４ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１６・２０−
メタノ−１７・２０−メタノ−９−オキソフロスツー１
３Ｅ−エン−１−オエート （ＴＲ４８８８） 実施例１１の方法を使用して、シクロヘキサノンを商業
的に入手できるビシクロ〔２・２・ｌ〕へブタン−２−
オンで置き換えることにより、対応するアセチレン性ア
ルコール、対応するイオドビニルアルコールおよび対応
する保護イオドビニルアルコールを得た。
２−（プロプ−２−イニル）ビシクロ〔２・２・１〕へ
ブタン−２Ｒ８−オールは次のようなスペクトル特性を
有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ１．０−２．８ （１０Ｈ，ｍ
）、２．０３ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ ）およ
び２．４２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ ）
；ｉｒ （ＣＨＣｌ ｓ ） ９９５．１０３５．１１
６０、）１２７０，１７３５．２９５０．３３００およ
び３２００−３６００ｃｍ ’ （広い）。
２−（３−イオトプロ７”−３Ｅ−エニル）ビシクロ〔
２・２・１〕へブタン−２Ｒ８−オール＆ｉ次のような
スペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ ３）δ０．８−２．６ （１３Ｈ，
ｍ）、６．０７ （］ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１４．５Ｈｚ
）および６、６０ ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｔのｄ、 Ｊ＝１
４．５．７Ｈｚ）；１ｒ（ＣＨＣＩ３） ９５０．１０
３０．１１８０．１２０５．１３０５．２９５０および
３３００−３７００ｃｒｒＬ ’（広い）。
２−（３−イオドプロプー３Ｅ−エニル）−２Ｒ３−（
テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロＣ２・２・ｌ〕
へブタンは次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ０．８−２．６ （１８Ｈ，
ｍ ）、３．２−４．２ （２ＨＳｍ）、４．６５ （
Ｉ Ｈ，広いＳ）、６．０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４．５
Ｈｚ ）および６．１−６．９ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ）；
１ｒ（ＣＨＣＩ３）８６０゜９７０．１０２０．１０７
０，１１２０および２９４０ｃＩｒＬ’。
ＰＧＥ１類似物質の合成は、トランス−２（２Ｅ−イオ
ドエテニル）−１Ｒ３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）シクロペンタンを２−（３−イオドプロプー
２Ｅ−エニル）−２Ｒ８−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）ビシクロ〔２・２・１〕へブタンで置き換
えることにより、実施例１に記載のように行った。
このプロスタグランジン類供物質ＴＲ４８８３は次のよ
うなスペクトル特性を有していた。
〔α）Ｄ−５３，０°（ｃＯ，９４、ＣＨＣｌ５ ）；
Ｒｆ（系Ｉ［） ０．３８ ： ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）
δ０．８−２．８（２９Ｈ，ｍ）、３．６３ （３Ｈ，
ｓ ）、４．１ （Ｉ Ｈ，ｍ）および３．６０ ｐｐ
ｍ（２Ｈ，ｍ ） ；１ｒ（ＣＨＣＩ、） ９７０．１
０７０．１１６０゜１２１０．１４４０．１７４０．２
９４０および３２００−３６５０ｔｘ ’ ； ｍ
ｓ （７０ｅＶ）ｒｎ ／ ｅ ３７４ （ｐ ）Ｌ
！ Ｏ）。
実施例 １５ メチル１１α・１６ＲおよびＳ−ジヒドロキシ−１７・
１７−ブロパノー９−オキソプロスツー１３Ｅ−エン−
１−オエート（ＴＲ４９７８）メチル１１α・１６Ｒ３
−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７・１７−プロパノフ
ロスツー１３Ｅ−エンー１−オエート（ＴＲ４９７９） 実施例３の方法に従い、２−メチル−プロピオン酸を商
業的に利用できるシクロブタンカルボン酸で置き換える
ことによりそして同時にヨウ化メチルを商業的に利用で
きるプロピルアイオダイドで置き換えることにより、対
応するアルキノ呵ヒ酸、対応する置換メタノールおよび
対応するカルボキシアルデヒドを得た。
１−プロピルシクロブタン−１−カルボン酸は次のよう
なスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ ）δ０．７−２．８ （１３Ｈ１
複雑なｍ）および１１．２ ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｓ ）
；１ｒ（ＣＨＣＩ、） ９３０．１１６０，１２３０゜
１２５５．１３００．１３３０．１４１０゜１６９５お
よび２４００−３５００の−１゜中間体のｌ−プロピル
−１−シクロブタンメタノールは次のようなスペクトル
特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１３）δ０．８−２．２ （１４Ｈ，
ｍ ）および３．５２ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ ） ； １
ｒ（ＣＨ？１３）１００５．１２３０．１３８０．１４
６０．２９３０および３２００−３６００ｃｍ ’。
ｌ−プロピル−１−シクロブタンカルボキシアルデヒド
は次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ （ＣＤＣ１ｓ ）δ０．８−２．６ Ｃ１３Ｈ
，ｍ ）および９．６０ （Ｉ Ｈ，ｓ ） ； １ｒ
（ＣＨＣＩ３）１１５０．１１９０．１４６０．１６９
５および２９７０ｃｒＩＬ ０ 次いで実施例１の方法を使用し、２−ヘキサノンを１−
プロピルシクロブタン−１−１＋ボキシアルデヒドで置
換することにより、対応するアセチレン性アルコール、
対応するイオドビニルアルコールおよび対応する保護イ
オドビニルアルコールを得た。
５・５−プロパノオフツー１−イン−４Ｒ８−オールは
次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ０．８−２．７ （１６Ｈ，ｍ
）および３．７７ ｐｐｍ（Ｉ Ｈ％ｍ ） ： １
ｒ（ＣＨＣＩｓ ）１０６０．１２２０．１４６０，２
４５０．３３００および３３００−３６００ｃｍ ０
４−（１−プロピルシクロブチル）−１−イオドプ）−
ＩＥ−エン−４Ｒ３−オールは次のようなスペクトル特
性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣＩ、）δ０．８−２．５ （１６Ｈ，ｍ
）、３．６２ （ＩＨ，ｍ ）、６．１３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１４．５Ｈｚ ）および６．６７ ｐｐｍ（Ｉ
Ｈ，ｔのｄ１Ｊ＝１４．５．７．３Ｈｚ ） ； １ｒ
（ＣＨＣＩ３） ９４０．１０５０．１２３０．１２７
０．１４６０．２９５０および３３００−３６５０ｃｙ
ｙｔ ０４−（１−プロピルシクロブチル）−１−イ
オドー４Ｒ８−（２−エトキシ）−ブドーＩＥ−エンは
次のようなスペクトル特性を有していた。
ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ０．８−２．３ （２１Ｈ，ｍ
）、３．６ （３Ｈ，ｍ ）、４．７（Ｉ Ｈ，ｍ）
、６．０５ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ １４．５Ｈｚ ）
および６．６ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｔのｄ、Ｊ＝１４．５．
７．３Ｈｚ）；ｉｒ （ＣＨＣｌ３） ９５０．１０２
０．１０５０．１０’９０．１１１５．１３８０および
２９４０ＣＩｒＬ１゜ ＰＧＥ、類似物質の合成は実施例１に記載したように行
った。
グロスタグランジン類似物質異性体はカラムクロマトグ
ラフィーにより分離した。
それは次のようなスペクトル特性を有していた。
ＴＲ４９７９一極性異性体：〔α）Ｄ− ５６，０°（ｃ １．０１． ＣＨＣｌ３ ） ；Ｊ
（系■）０．４６ ； ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ０．８
−２．８ （３３Ｈ１ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３
．３−３．４ ＜ ２Ｈ１ｍ）および５．０１ ｐｐｍ
（２Ｈ，ｍ） ；１ｒ（ＣＨＣｌ３）９６５．１０７０
．１１６０．１２１０．１４４０，１７４０．２９４０
および３２００−３６５０ｃｍ ’ ；ｍｓ（７０
ｅＶ）ｍ／ ｅ ３９０ （Ｐ−Ｈ２Ｏ）。
ＴＲ４９７８−極性のより小さい異性体：（α）Ｄ ４
３．５°（ｃｌ、３０、ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ（系ＩＩ
） ０．４７ ； ｎｍｒ、 ｉｒおよびｍｓは上の異
性体ＴＲ４９７９について本質的に同じであった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 式中、 Ｚは、−ＣＨ２０Ｈもしくは−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ
    １およびＲ２は、水素であり、 Ｒ３は、Ｚが−ＣＨ２０Ｈの場合には、水素またはメチ
    ルからなる群から選ばれたものであるか、ある〜・はＲ
    ４と一緒になって６〜７の炭素原子を含むシクロアルキ
    ルまたは低級アルキル化シクロアルキルを形成するよう
    な４〜５の炭素原子のメチレンまたは低級アルキル化メ
    チレン鎖であるか、あるいはＲ４と一緒になってビシク
    ロアルキルまたはビシクロアルケニル化合物を形成する
    ような式 式中、ｐは０〜１の値を有する整数であり、ｑは２〜３
    の値を有する整数であり、そしてそのようなビシクロア
    ルケニルの二重結合はｑ橋にある、 をもつビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル部分
    であり、 Ｚが−ＣＯ２ＣＨ３の場合には、水素、あるいはＲ４と
    一緒になって６の炭素原子を含むシクロアルキルを形成
    するような４の炭素原子のメチレン鎖であるか、あるい
    はＲ４と一緒になって上記の式をもつビシクロアルキル
    またはビシクロアルケニル部分であり、 Ｒ４は、２が−ＣＨ２０Ｈの場合には、水素またはメチ
    ルであるか、あるいはＲ３と一緒になって上で定義した
    ようにシクロアルキルまたはビシクロアルキルまたはビ
    シクロアルケニルを形成するか、あるいはＲ５と一緒に
    なって４の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するよ
    うな３の炭素原子のメチレン鎖であり、 Ｚが−ＣＯ２ＣＨ３の場合には、Ｒ８と一緒になって上
    で定義したようにシクロアルキルまた＆まビシクロアル
    キルまたはビシクロアルケニルであるか、あるいはＲ５
    と一緒になって４の炭素原子を含むシクロアルキルを形
    成するような３の炭素原子のメチレン鎖であり、 Ｒ５は、２が−ａ（２０Ｈの場合には、水素またはメチ
    ルであるか、あるいはＲ４と一緒になって上で定義した
    ようにシクロアルキルを形成し、２が−Ｃ０２ＣＨ８の
    場合には、水素、あるいはＲ４と一緒になって上で定義
    したようにシクロアルキルを形成し、 そして、 Ｒ６は、水素または３の炭素原子の直鎖アルキルである
    、 を有する化合物。 ２Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素またはメチルで且つ２が
    −ＣＨ２０Ｈである特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ３１６−メチル−１・１１α・１６Ｒ８−トリヒドロキ
    シプロスツー１３Ｅ−エン−９−オンであるＺが−ＣＨ
    ２０Ｈの特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４１・１１α・１６ＲまたはＳ−ヒドロキシ＝１７・１
    ７−シメチルプロスツ〜１３Ｅ−エン−９−オンである
    ２が−ＣＨ２０Ｈの特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ５１・１１α・１６Ｒ８−１リヒドロキシプロスツ−１
    ３Ｅ−エン−９−オンである２が一〇Ｈ２０Ｈの特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １−１１α・１６Ｒ８−）リヒドロキシー１７Ｒ３
    −メチルプロスツー１３Ｅ−エン−９−オンであるＺが
    −ＣＨ２０Ｈの特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １６・１８−メタノート１１α・１６Ｒ８−） Ｉ
    Ｊヒドロキシプロスツー１３Ｅ−エン−９−オンである
    ２が−ＣＨ２０Ｈの特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ８ １６・２０−メタノ−１７・２０−メタノート１６
    Ｒ８−トリヒドロキシプロスツー１３Ｅ−エン−９−オ
    ンである２が−ＣＨ２０Ｈの特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ９ １６・１８−メタノ−１７・２０〜メタノート１１
    σ・１６Ｒ３−）’Ｊヒドロキシブロスツー１３Ｅ−９
    −オンであるＺが−ＣＨ２０Ｈの特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １０１６・１８−メタノ−１７・２０−メタノート１１
    α・１６Ｒ８−トリヒドロキシプロスタ−１３Ｅ・１９
    −ジエン−９−オンであるＺが−ＣＨ２０Ｈの特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １１１７・１７−プロパノ−１・１１α・１６Ｓ−）
    ＩＪヒドロキシプロスツー１３Ｅ−エン−９−オンであ
    るＺが−ＣＨ２０Ｈの特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １２ メチル１１α・１６ Ｒ８−ジヒドロキシ−１
    ６・２０−メタノ−９−オキソプロスツー１３Ｅ−エン
    −１−オエートである２が Ｃ０２ＣＲ３の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１６
    ・１８−メタノ−１７・２０−メタノ−９−オキソプロ
    スツー１３Ｅ−エン−１−オエートである２が−ＣＯ２
    ＣＨ３の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１６
    ・１８−メタノ−１７・２０−メタノ−９〜オキソブロ
    スター１３Ｅ・１９−ジエン−１−オエートであるＺが
    −ＣＯ２ＣＨ３の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ メチル１１α・１６Ｒ８−ジヒドロキシ−１６
    ・２０−メタノ−１７・２０−メタノ−９−オキソプロ
    スツー１３Ｅ−エン−１−オエートであるＺが−ＣＯ２
    ＣＨ３の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ メチル１１α・１６ＲおよびＳ−ジヒドロキシ
    −１７・１７−ブロパノー９−オキソプロスツー１３Ｅ
    −エン−１−オエートである２が−ＣＯ２ＣＨ３の特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １７式 式中、 Ｚは、−ＣＨ２０Ｈであり、 Ｒ１およびＲ２は、水素であり、 Ｒ３は、水素またはメチルからなる群から選ばれたもの
    であるか、あるいはＲ４と一緒になって６〜７の炭素原
    子を含むシクロアルキルまたは低級アルキル化シクロア
    ルキルを形成するような４〜５の炭素原子のメチレンま
    たは低級アルキル化メチレン鎖であるか、あるいはＲ４
    と一緒に１よってビシクロアルキルまたはビシクロアル
    ケニル化合物を形成するような式 式中、ｐは０〜ｌの値を有する整数であり、ｑは２〜３
    の値を有する整数であり、 そしてそのようなビシクロアルケニルの二重結合はｑ橋
    にある、 をもつビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル部分
    であり、 Ｒ４は水素またはメチルであるか、あるいはＲ３と一緒
    になって上で定義したようにシクロアルキルまたはビシ
    クロアルキルまたはビシクロアルケニルを形威し、 Ｒ６は水素およびメチルから成る群から選ばれ、そして Ｒ６は３の炭素原子の直鎖アルキルである、の化合物の
    製造方法であって、 （ａ）式 式中、Ｌｉｇは６〜１２炭素原子のトリ（ジ−アルキル
    アミノ）ホスフィン、３〜１３炭素原子をもつトリアル
    キルホスフィン、ジアリールホスフィン、４〜８炭素原
    子を有するジアルキルスルフィド、アリールスルフィド
    、および６〜１２炭素原子を有するジー（トリアルキル
    シリル）アミノからなる群から選ばれ、 Ｒｒはアイオダイド、チオフエニレートおよび３〜８炭
    素原子を有するアルキン−１−イルから成る群から選ば
    れ、 Ｘは１〜２の整数であり、 Ｒｔは式 を有する基である、 を有するオルガノリチオキュプレートを式式中、Ａはテ
    トラヒドロビラン−２−イル、トリアルキルシリル、ト
    リアリールシリル、２〜６の炭素原子を有するアルコキ
    シアルキル、またはトリアリールメチル基から成る群か
    ら選ばれる、 を有する置換２−シクロペンテン−１−オンと、不活性
    溶媒中、不活性雰囲気下、約−８０℃〜約１０℃の温度
    で約０．２５〜約３時間反応させ、式 を有する中間体を形成させ、 （ｂ） この中間体を酸性化しそしてこの中間体を加
    水分解して前記化合物を得る、 ことを特徴とする上記製造方法。 １８式 式ヰ、 Ｚは、−Ｃｏ２ＣＨ３であり、 Ｒ１およびＲ２は、水素であり、 Ｒ３は、水素、あるいはＲ４と一緒になって６の炭素原
    子を含むシクロアルキルを形成するような４の炭素原子
    のメチレン鎖であるか、あるいはＲ４と一緒になって式 式中、ｐはＯ〜１の値を有する整数であり、ｑは２〜３
    の値を有する整数であり、そしてそのようなビシクロア
    ルケニルの二重結合はｑ橋にある、 をもつビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル部分
    であり、 Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって上で定義したようにシクロ
    アルキルまたはビシクロアルキルまたはビシクロアルケ
    ニルであるか、あるいはＲ５と一緒になって４の炭素原
    子を含むシクロアルキルを形成するような３の炭素原子
    のメチレン鎖であり、Ｒ５は、水素、あるいはＲ４と一
    緒になって上で定義したようにシクロアルキルを形成し
    、そしてＲ６は、水素あるいは３の炭素原子の直鎖アル
    キルである、 を有する化合物の製造方法において、 （ａ）式 式中、Ｌｉｇは６〜１２の炭素原子のトリ＝（ジ−アル
    キルアミノ）ホスフィン、３〜１３の炭素原子を有する
    トリアルキルホスフィン、ジアリールホスフィン、４〜
    ８の炭素原子を有するジアルキルスルフィド、アリール
    スルフィド、および６〜１２の炭素原子を有するジー（
    トリアルキルシリル）アミノから成る群から選ばれ、 Ｒｒはヨウ素、チオフエニレートおよび３〜８の炭素原
    子を有するアルキン−１−イルから成る群から選ばれ、 Ｘは１〜２の整数であり、 Ｒｔは式 を有する基である、 を有するオルガノリチオキュプレートを、威武中、Ａは
    テトラヒドロビラン−２−イル、トリアルキルシリル、
    トリアリールシリル、２−６炭素原子を有するアルコキ
    シアルキルまたはトリアリールメチル基から成る群から
    選ばれる を有する置換２−シクロペンテン−１−オンと、不活性
    溶媒中、不活性雰囲気下、約−３０℃〜約１０℃の温度
    で約０．２５〜約３時間反応させて、式 を有する中間体を形成させ、 （ｂ） この中間体を酸性化し、そしてこの中間体を
    加水分解して前記化合物を得る、 ことを特徴とする上記製造方法。
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