SE453990B - 15-deoxi-16-hydroxiprostaglandiner och forfarande for framstellning derav - Google Patents

15-deoxi-16-hydroxiprostaglandiner och forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE453990B
SE453990B SE8303910A SE8303910A SE453990B SE 453990 B SE453990 B SE 453990B SE 8303910 A SE8303910 A SE 8303910A SE 8303910 A SE8303910 A SE 8303910A SE 453990 B SE453990 B SE 453990B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbon atoms
formula
methyl
methano
group
Prior art date
Application number
SE8303910A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8303910D0 (sv
SE8303910L (sv
Inventor
H C Kluender
W D Woessner
W G Biddlecom
Original Assignee
Miles Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miles Lab filed Critical Miles Lab
Publication of SE8303910D0 publication Critical patent/SE8303910D0/sv
Publication of SE8303910L publication Critical patent/SE8303910L/sv
Publication of SE453990B publication Critical patent/SE453990B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
    • C07F1/08—Copper compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/293—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings with three- or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/30—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/293—Saturated compounds containing keto groups bound to rings to a three- or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/433—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/443—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Description

---\» fi-:ànxåiáx-z-:e 453 990 Prostaglandiner stimulerar sammandragning av glatta muskler i mag-tarmkanalen vid försök såväl in vivo som in vitro. PGA1, PGE1 _ och PGE2 hämmar magsaftsekretionen hos hundar. PGA1 uppvisar en liknande verkan hos människor. Naturliga prostaglandiner och några av deras analoger skyddar även magslemhínnan från sårbildning fram- kallad av icke-steroida antiinflammatoriska medel.
PGE- och PGF-föreningar påverkar in vitro preparat av glatta muskler från luftstrupar från de flesta däggdjur. PGE1 och PGE2 verkar avslappande på dylika glatta muskler under det att PGF2¿ verkar sammandragande. Människolungor innehåller vanligen PGE- och PGF-föreningar. Några fall av bronkialastma kan därför bero på en obalans i produktionen eller metabolismen av dessa föreningar.
Prostaglandiner deltager även i vissa blodmekanismer hos dägg- djur. PGE1 hämmar t.ex. aggregatíoner av blodplättar in vitro.
I kardiovaskulära system hos däggdjur verkar föreningarna av klasserna PGE och PGA kärlutvidgande under det att föreningar av PGER-klassen verkar kärlsammandragande, vilket framgår av förening- _ arnas verkan på vaskulära glatta muskler.
Inom gastroenterologin kan prostaglandiner användas för att be- handla eller förhindra magsår och olika sjukdomar som påverkar mo- tiliteten, sekretionen och absorptionen i mag-tarmkanalen. Pros- taglandiner kan dessutom användas vid terapeutisk behandling av bronkíalastma och andra sjukdomar beroende på bronkokonstriktion.
Inom hematologin kan prostaglandiner användas såsom medel mot koagulering med behandling av sådana sjukdomar som venösa trombo- ser, trombotisk koronaltílltäppníng och andra sjukdomar där trom- ber uppträder. När det gäller cirkulationssjukdomar kan prosta- glandiner användas för behandling av hypertension, perifera vaso- patíer och hjärtsjukdomar.
En mera fullständig översikt av de kemiska, fysiologiska och farmakologiska aspekterna på prostaglandiner âterfinnes i följande 1 litteratur: The Prostaglandíns, Vol. I., P. Ramwell, Ed., New York, Plenum Press, 1973; Ann. N.Y. Acad. Soi., 1§Q: 1-568 (1971); Higgins och Braunwald, J. Am. Med. Assn., äåz 92-112 (1972); Osterling, Marozowich och Roseman, J. Phar. Scí.,_§1: 1861-1895 (1972); och Nakano, Resident and Staff Phys., 12: 92, 9U-99 och 102-106 (1973).
Nedan beskrives kända föreningar besläktade med de nya förening- 1A arna enligt föreliggande uppfinning.
Kfi ..- ...x wr-w-...u- -» 453 996 (A) Föreningar besläktade med 16-hydroxiprostaglan- dinerna enligt föreliggande uppfinning beskrives i den publicerade nederländska patentansökan 75-03553 och i den amerikanska patent- skriften 3 965 1H3, vilka båda är överlâtna till G.D. Searle & Co; nedan användes beteckningen "Searle". Searle beskriver 16-hydroxi- prostaglandinanaloger, vilka är syror och estrar och har följande allmänna formel: CH2-Y-(CH2)mCOOR1 <Å| fiwßfi Z“'C“'C“'C-“gg I RS as 7 där H1, H2, H3, Ru, R6 och H7 betecknar väte eller en lågalkylgrupp, och där H8 betecknar en alkylgrupp innehållande 3-5 kolatomer eller en cykloalkylgrupp innehållande 5-7 kolatomer.
Nedan anges de föreningar enligt Searle som är strukturellt mest närbesläktade med de nya föreningarna enligt föreliggande upp- finning.
Searle exempel 12: (1) no' Racemiskt metyl-7-[É(R)-hydroxi-Zß -(U(R)-hydroxi-trans~1-oktenyl)- 5-oxocyklopentan7-lá -heptanoat (en metylester analog med förening- en TR U706 enligt föreliggande uppfinning, som är en karbinolana- log).
Searle exempel 1U: Hof' / i Racemiskt metyl-7-¿É(R)-hydroxi-Zß -(U(RS)-H-hydroxi-U-metyl-trans- '1-oktenyl)-5-oxocyklopentan7~hM -heptanoat (en metylester analog med föreningen TR U698 enligt föreliggande uppfinning, som är en karbinolanalog). 455 990 Searle anger allmänt att de beskrivna syrorna och estrarna har förmåga att hämma magsaftsekretion stimulerad av sekretframkallande medel, såsom histamin och pentagastrin, under det att de saknar de kraftiga oönskade biverkningar som uppvisas av besläktade ämnen.
Det anges vidare att de beskrivna föreningarna hämmar aggregatíonen av blodplättar samt uppvisar antifertilitetsverkan och luftrörsut- vidgande verkan. Inga biologiska data som styrker de beskrivna föreningarnas egenskaper har angivits.
Searle anger även föreningar med en metylengrupp gränsande till C16 och en cykloalkylgrupp fästad därvid.
Searle exempel 22: (1) Hof' Metyl-7-¿š(R)-hydroxi-2ß -(U(RS)-U-cyklohexylmetyl)-U-hydroxi-H- metyl-1-trans-1-butenyl)-5-oxocyklopentan7-id -heptanoat.
Searle exempel H3: O COZCH3 (1) "\/\/\/ / OH Racemiskt metyl-7-[23 -(H(RS)-Ä-cyklohexylmetyl-U-metyl~ü-hydroxi- trans-1-butenyl)-5-oxocyklopent-3-en?-1% -heptanoat.
De två cykloalkylföreningar som beskrives av Searle är båda estrar, men minst en metylengrupp skiljer cykloalkylgruppen från C16-ställningen.
(B) Andra föreningar besläktade med 16-hydroxiprosta- glandinerna enligt föreliggande uppfinning beskrives i den publice- rade nederländska patentansökan 73-10776 och i den amerikanska pa- tentansökan 2?H 769, vilka är överlåtna av Lederle till American Cyanamid Company; nedan användes "Lederle". Lederle*beskriver syror och estrar av 16-hydroxiprostaglandinanaloger med följande allmänna formel: b! a-:Aiï-I-(anu-sf. 453 990 där RB betecknar en hydroxigrupp eller en alkoxigrupp, och R2 kan vara -C=Cu-CH2-R", där R" är en rakkedjig alkylgrupp innehållande 2-10 kolatomer substituerad med en hydroxitrifenylmetoxigrupp eller en rakkedjig alkylgrupp innehållande 2-6 kolatomer och en förgrenad grupp innehållande 1-3 kolatomer. Talrika exempel på syror och estrar av 16-hydroxiprostaglandíner anges. É Enligt Lederle är syrorna och estrarna användbara såsom hypo- | tensiva medel, såsom medel mot sårbildning, såsom medel för behand- i ling av gastrisk hypersekretion och gastrisk erosion, såsom medel som förhindrar sårbildning och andra gastriska biverkningar som uppträder vid användning av olika icke-steroida antiinflammatoriska medel, såsom luftrörsutvidgande medel, såsom antimikrobiella medel, såsom antikonvulsionsmedel, såsom abortframkallande medel, såsom me- del för framkallande av födselvärkar, såsom medel för framkallande av menstruation, såsom fertilitetsreglerande medel, såsom medel som verkar reglerande på centrala nervsystemet, såsom medel som verkar reglerande på salt- och vattenretention, såsom diuretika, såsom medel som verkar reglerande på fettmetabolismen och såsom medel som sänker serum-kolesterolhalten.
Biologiska data anges för endast sex föreningar av alla de an- givna syrorna och estrarna. Verkan mot sårbildning, verkan mot magsaftsekretion och luftrörsutvidgande verkan anges för två 16- hydroxiprostaglandinanaloger, nämligen 9-oxo-16-hydroxiprostansyra och 9-oxo-l6-hydroxi-15-trans-protensyra.
Sammanfattningsvis kan konstateras, att de två publicerade ne- derländska patentansökningarna endast anger prostaglandinanaloger som är syror och estrar. Vidare anges endast föreningar innehållan- de alkylgrupper och cykloalkylgrupper. I den sistnämnda typen av föreningar är cykloalkylgruppen separerad från C16-ställningen ge- nom minst en metylengrupp. I nämnda patentansökningar anges icke de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning, nämligen . 4- »åw--v-.fl 453 990 cykliska och bicykliska estrar, vilka har en oväntad biologisk verkan.
Föreliggande uppfinning avser prostaglandin E-analoger med den allmänna formeln (wzïemzms Rs ja: (111) HO där R1 och H2 betecknar väte; där R3 betecknar väte eller tillsammans med Ru betecknar en metylenkedja eller en lågalkylerad metylenkedja innehållande U kolatomer så att en cykloalkylgrupp innehållande to- talt 6 kolatomer bildas, eller tillsammans med Ru bildar en bicyklo- alkyl- eller bicykloalkenylgrupp med formeln: /ccflflq _ u - c- (cr12)p-- c- H 16 17 'f“RS H R6 så att en bicykloalkyl- eller bicykloalkenylförening bildas, där p betecknar 0 eller 1, q betecknar 2 eller 3 och dubbelbindningen i en bicykloalkenylgrupp är belägen i q-bryggan; där Ru tillsammans med R3 bildar en cykloalkyl~, bicykloalkyl- eller bicykloalkenyl- grupp enligt ovan eller tillsammans med RS bildar en metylenkedja innehållande 3 kolatomer så att en cykloalkylgrupp innehållande to- talt U kolatomer bildas; där RS betecknar väte eller metyl eller tillsammans med Ru bildar en cykloalkylgrupp enligt ovan; och där R6 betecknar väte eller en rakkedjig alkylgrupp innehållande 3 kol- atomer.
Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln III, varvid (a) ett organolitiokuprat med formeln P11 - ugn-n. 453 990 .nr [Ligjxiïcušf \ (Iv) int där Lig betecknar tri-(di-alkylamino)fosfin innehållande 6-12 kolatomer, trialkylfosfin innehållande 3-13 kolatomer, diaryl- dialkylsulfid innehållande 4-8 kolatomer, arylsulfid eller di-(tria1kylsilyl)amino innehållande 6-12 kolatomer, där fosfin, Rr betecknar jodid, tiofenylat eller alkyn-1-yl innehållande 3-8 kolatomer; där X betecknar 1 eller 2; och där Rt betecknar en grupp med formeln , R J z/Rs/Ra "_" '*'C'““'R \R 0A \R 5 1 6 s\\ Zï... omsättes med en substituerad 2-cyklopenten~1-on med formeln: /wHZR-cozcfls (VI) I AO där A betecknar en tetrahydropyran-2-ylgrupp, en trialkylsilyl- 9IUPPf 2-6 kolatomer eller en triarylmetylgrupp, i ett inert lösnings- en triarylsilylgrupp, en alkoxialkylgrupp innehållande medel under inert atmosfär vid en temperatur av mellan -80°C och +10°C under en tid av mellan 0,25 och 3 h, till bildning av en mellanprodukt med formeln: (cH2)6co2cH 3 /Rz Rs/“a _ O ,» C\-- -CçRs (VII) f / A R1 80A RÖ varefter (b) den bildade mellanprodukten surgöres och hydrolyseras. ..-. wrm-u 453 990 Föreningarna enligt uppfinningen med formeln III fram- ställes genom 1,H-konjugataddítion av en substituerad 2-cyklopenten- 1-on och ett organolítiokuprat enligt den metod som har beskrivits av Sin, et. al., J. Amer. Chem. Soc., 21: 857 och 865 (1975); se även de i denna artikel angivna litteraturställena. Reaktionen förlöper i ett flertal inerta lösningsmedelssystem, av vilka man särskilt kan nämna eter, tetrahydrofuran, hexan, pentan och toluen. En inert atmosfär kan åstadkommas med hjälp av arzon eller kväve.
Prostaglandinanalogerna med formeln Illframställes på det sätt som illustreras i nedanstående reaktionsschema A. 'fu 453 990 BHC f. .mo J øm \ X øà .i n N \o< 9 mmu~ou .ßñßö _ mmuwou -ß Ämuu v03 - Lä +m ñuv + .w H Åïè m mm Ü x \ uno? | 03- hå vx mm\\~m \ Lmwmoeum »nwCH ñmu mmuwou-øfimuv o / Hwumšwwcficmmfl ÉÉH fwnußqxßflqu < mšmcowmcoflvxwmm mšriiauhïfln-flilšïa-w 453 990 10 Omsättning av en lämplig substituerad 2-cyklopenten-1-on med formeln P 0 (CH 3 - co cn 2 6 2 3- (VI) 5 Ao" med ett organolitiokuprat med formeln ' .IIRT [tigkLfcufl-í (Iv) \\-Rt i ett inert lösningsmedel under en inert atmosfär vid en temperatur mellan -8000 och +10°C under en tid av mellan 0,25 och 3 timmar ger en mellanprodukt med formeln (CH2)6- co2cH3 I R2 R3 R4 (VII) A0/ Rs RI 0A R6 Hydrolys av mellanprodukten med formel VII ger föreningen med formel III.Kemisk hydrolys kan åstadkommas genom behandling med en svagt sur vattenblandning, t.ex. en blandning av ättiksyra och vat- ten i volymförhållandet 65:35 innehållande 10% tetrahydrofuran, vid en temperatur mellan 20 och HSOC under en tid av mellan 5 timme och H8 timmar.
Alla föreningar enligt uppfinningen kan isoleras från reaktions- blandningarna och renas enligt metoder välkända inom den organiska kemin. Föreningarna kan t.ex. isoleras genom utspädning av reak- tionsblandningen med vatten och extraktion med ett med vatten icke blandbart lösningsmedel, såsom bensen, cyklohexan, eter, etylacetat, metylenklorid, toluen eller liknande; genom kromatografi; genom des- tillation eller genom en kombination av dessa metoder. Föreningar- na kan renas enligt metoder som vanligen användes för rening av é prostaglandiner, lipider, fettsyror och fettestrar. Såsom exempel på dylika metoder kan man nämna omvänd fasfördelningskromatografi; motströmsfördelning; adsorptionskromatografi på syratvättat magne- - x-.flizrkwniililíidbnxna 453 99 11 siumsilikat, neutral eller syratvättad sílikagel, aluminiumoxid eller kiselsyra; preparativ papperskromatografi; preparativ tunn- skiktskromatografi; högtrycks-våtske-vätske-kromatografi; gas-väts- ke-kromatografi; och kombinationer av dessa metoder.
Om inget annat anges har de nedan angivna NMR-spektra bestämts i CDCl3, och IR-spektra har bestämts i CHCl3. Analytisk tunnskikts- kromatografi har genomförts på 0,2 mm plattor av silikagel 60 F25ü, 'och preparativ tunnskíktskromatografi har genomförts på 2,0 mm plat- tor av silikagel 60 F25ü. Med "system II" avses en blandning av etylacetat, ättiksyra, isooktan och vatten i volymförhållandet 11:2: 5:10. De kromatografiska fläckarna gjordes synliga under UV-ljus och/eller genom besprutning med cerium(IV)sulfat-reagens Åše K.
Schreiber, et.al., J. Chromatography,.1§, 63 (1962)_7. De kolonn- kromatografiska separationerna genomfördes på kíselsyra-kiselgur (85:15), såsom Celite, eller silikagel 60, varvid man genomför gra- dienteluering med bensen-etylacetat eller hexan-etylacetat om inget annat anges. Mass-spektra bestämdes av Warf, Inc., Madison, Wis- consin, eller Morgan Schaffer, Inc., Montreal, Canada.
(A) Framställning av substituerad 2-cyklopenten-1-on.
Den substituerade 2-cyklopenten-1-onen med formeln VI framställes enligt den metod som har beskrivits av Síh et al, J Amer Chem Soc, 97, 865 (1975).
(B) Framställning av organolitiokuprater Framställning av olika organolitiokuprater som användes i före- liggande uppfinning illustreras i nedanstående reaktionsschema B och beskrives i detalj efter detta reaktionsschema.
Det enligt uppfinningen använda organolitiokupratet framstäl- les i lösning före omsättning med 2-cyklopenten-1-on. Organolitio- kupratet har följande allmänna formel: / (IV) *\Rt [Lig]xLi+CuÉ: _Organo1itiokupratet framställes utgående från jodvinylalkohol med formeln XXXVII. Jodvinylalkoholen med formeln XXXVII framställes i sin tur utgående från en lämplig keton eller aldehyd via en mel- lanprodukt bestående av en acetylenisk alkohol. Såsom framgår av reaktionsschema B kan denna mellanprodukt framställas på olika sätt. v. nuaär-a .. 453 990 12 Mellanprodukten (den acetyleniska alkoholen) omvandlas därefter till motsvarande jodvinylalkohol. Hydroxylgruppen i jodvínylalkoholen skyddas med en syralabil, hydroxiskyddande grupp. Alternativt kan hydroxylgruppen i den acetyleniska alkoholen skyddas före omvandling- en av alkoholen till motsvarande jodvinylförening.
Den hydroxískyddadedjodvínylalkoholen litieras därefter med t- butyllitium och omsättes med ett solubiliserat Lig-komplex av en koppar(I)föreníng, såsom (hexametylfosfortriamid)2koppar(I)pentyn, varvid det önskade organolítiokupratet erhålles. -. .-; zmm-iehïx¿ 453 990 13 ' Reaktionsschema B R R3 1 0 + H-E -lL-Rz ; R4 BI' R S Re (xxx: I) (xxx: 1 1) H~§-Li-L1 (xxxvx) + 0 _ Rl Rz R 4 RS V (xxxv) R3 R4 H-š Rs OH Re Rl Rz Acetylenisk alkohol xxxlv' Ra RS R 3 RÖ Diísobutylaluminíumhydríd Jod , H_E Rl Rz (xxxvn) " 31 ' (xxxvlll) 453 990 14 Reaktionsschema B (forts .) (xxxvllfi Hydroxyl-skyddad jodvinylalkohol t-BuLi cuRr[Lig]X ,Rf _ . + 'z I 5' -. r å' ; '_ Cu\\ t Üdl R dl" C..(/ (XL) R R R och Rt är C/ ZC Säf 4 R \f_\í\ \ 5 al 0A R6 . ..-«f ,., > 453 990 15 Framställning av jodvinylalkohol och organolitiokuprat Såsom framgår av reaktionsschema B omsättes en lämplig keton med formeln XXXII med en lämplig acetylenisk bromid med formel XXXIII i närvaro av metalliskt magnesium. Den såsom mellanprodukt bildade acetyleniska alkoholen med formeln XXXIV Wüüflfles efter åter- flödeskokning av blandningen (Se J. Amer. Chem. Soc., 21; 6967 ¿ï9v;7 ).
Alternativt kan den acetyleniska alkoholen med formel XXXIV framställas genom att en lämplig alkenoxid med formeln XXXV omsät- tes med litiumacetylid-etylendiamin-komplex med formeln XXXVI i hexametylfosforamid. (Se Bio. §2; 853 ¿ï95§7).
Såsom framgår av reaktionsschema B kan den acetyleniska alkoho- len med formeln XXXIV omvandlas till motsvarande jodvinylalkohol med formel XXXVII genom tillsättning av diisobutylaluminiumhydrid i ett lösningsmedel,.såsom torr toluen, och efterföljande tillsätt- ning av jod i ett lösningsmedel, såsom torr tetrahydrofuran. (Se J. Amer. Chem. Soc., gl: 857 ¿ï97§7). Hydroxylgruppen i jodvinyl- alkoholen med formel XXXVII skyddas därefter genom att jodvinylal- koholen omsättes med dihydropyran eller etylvinyleter under sur katalys eller omsättes med trialkylsilylklorid eller trífenylmetyl- bromid under basisk katalys, varvid man erhåller den skyddade alko- holen med formel XXXVIII. (Se J.F.W. McOmíe, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973, p. 95f).
Alternativt kan hydroxylgruppen i det acetyleniska alkoholen XXXIV skyddas på ovan beskrivet sätt, varefter den skyddade alkoho- len omvandlas till motsvarande skyddade jodvinylalkohol på det sätt som beskrives i J. Amer. Chem. Soc., 23; 7827 (1972) och fiäg l2Ul (1961).
Jodvinylalkoholerna kan användas såsom mellanprodukter vid framställning av prostaglandin-analogerna enligt föreliggande upp- finning.
Den skyddade jodvínylalkoholen liticras med en metallísk liti- um eller med en alkyllitiumförening (n-butyl, sek-butyl eller tert~ butyl) till bildning av lítiokomplex med formeln XXXIX. Litio- komplexet XXXIX omsättes med en solubiliserad koppar(l)förening, t.ex. hexametylfosfortriamid-komplex av koppar-n-propylacetylid, varvid det önskade organolitiokupratet med formel XL erhålles.
Komplexet (hexametylfosfortriamíd)2-koppar(l)pentyn beskrives i J. Amer. Chem. Soc., 23: 7211 (1972) och i J. Org. Chem., ål: U071 (1966). Tri-n-butylfosfin-koppar(I)jodid beskrives i Inorg. 453 990 16 Synth., 1: 9 (1963). Hexametylfosfortriamid-koppar(I)jodid beskri- ves i Prostaglandins, 1: 38 (197U). Framställning av fenyltio- koppar beskrives i Synthesis, 602 (197Å). En grundlig översikt över organolitiokuprater och deras användbarhet vid syntes av naturliga prostaglandiner återfinnes i J. Amer. Chem. Soc., gl: 857 och 865 (1975). Organolitiokupratet omsättes med den önskade substituerade 2-cyklopenten-1-onen med formel VI på det sätt som visas i reaktions- schema A ovan.
I nedanstående tabell A anges olika prostaglandinanaloger enligt föreliggande uppfinning. För varje förening anges dels num- ret på framställningsexemplet, dels ett specifikt föreningsnummer och dels föreningens namn enligt Chemical Abstracts nomenklatur._ Tabell A ' Exempel nr Förening nr Chemical Abstracts nomenklatur 1 TR U717 metyl-lld,16RS-dihydroxi-16,20- metano-9-oxoprost-13E-en-1-oat 2 TR ü80O metyl-11%,16RS-dihydroxi-16,18- metano-17,20-metano-9-oxoprosta- 13E,19-dien-1-oat metyl-11%,16RS-dihydroxi-16,18- metano-17,20-metano-9-oxoprost- 15E-en-1-oat metyl-11«,16RS-dihydroxi-16,20- metano-17,20-metano-9-oxoprost- 1}E-en-1-oat metyl-11x,16R- och S-dihydroxi- 17,17-propano-9-oxoprost-13E- en-1-oat metyl-lla,16RS-dihydroxi-9-oxo- 17,17-propanoprost-1BE-en-1-oat 3 TR UBOQ ug TR use; 5a TR 5978 Sh TR H979 Uppfinningen illustreras genom följande utföringsexempel.
Referensexemplen 1 och 2 anges endast därför att exemplen 1-5 enligt uppfinningen hänvisar därtill.
Referensexemgel 1. 16-metyl-1,11a,16RS-trihydroxiprost- -13E-en-9-on (TR 4698).
Denna förening framställes på det sätt som illustreras i nedanstående reaktionsschema. . . ...|._,__g|,a-_- .~,. 453 990 _.CšC-CSH7 O _ .+ -f CH (cu2)6-cH2oA + [L1g]XL1 cu;\ , 3 _ _ ~\\/¿rcu2--5--c4n9 ,' OA Ao- - - _ (H) Inert lösningsmedel Inert atmosfär -78°c - -8o°c (b) u+ ,,(cu2)6-cuZoA çH3 A (c) H+ 20 - 3S°C I, (CH2)6~CH2Ol| CH | 3 CHZ-“C _"C4H9 OH f H0" (A) Framställning av jodvinylalkohol /ï-jod-U-metylokt-1E- en-UBS-ol7 12,2 g magnesiumspân värmetorkades under argon i en 500 ml kolv försedd med en luftomrörare, en äterflödeskylare och en tillsätt- ningstratt. Efter kylning av kolven tillsattes 60 ml torr eter och där- efter en liten del av en lösning av 33,9 ml propargylbromid i 60 ml torr eter. Sedan tillsattes 50 mg kvicksilver(II)klorid. Efter det att spontan återflödeskokning av etern hade visat att reaktionen hade startat, sattes resten av propargyllösningen droppvis till rek- tionsblandningen för upprätthållande av försiktig återflödeskokning.
Efter avslutad tillsättning omrördes reaktionsblandningen under yt- terligare å timme. En lösning av 25 g kommersiellt tillgänglig 2- hexanon i 25 ml torr eter sattes därefter till reaktionsblandningen med sådan hastighet, att en försiktig återflödeskokning upprätthölls.
Den slutliga blandningen kokades därefter under âterflöde under yt- terligare en timme i ett upphettat oljebad. Reaktionen avbröts där- efter genom tillsättning av vatten, varefter en 10%-ig saltsyra- lösning tillsattes för upplösning av fasta salter. Faserna separe- rades, och eterfasen tvättades med saltlösning och med mättad nat- l blandning av eter och 2%-ig svavelsyra. »z 453 990 18 riumbikarbonatlösning. Eterfasen torkades sedan över magnesiumsul- fat och destillerades med hjälp av en vattenpump. Härvid avlägsna- des successivt etern och ett spår av 2-hexanon (kokpunkt ca 3000).
Man erhöll härvid 22,U g (6U%) av den acetyleniska alkoholen metyl- okt-1-yn-URS~ol med en kokpunkt av 70-76°C vid ca 20 mm Hg. Gas- vätske-kromatografí av denna produkt visade en 20%-ig förorening, som antogs vara U-metylokta-1,2-dien-ÅRS-ol. Den destillerade al¿ koholen med en renhetsgrad av 80% användes i de följande stegen.
Materialet hade följande spektralegenskaper: NMR (CDCl3): f 0,93 (3H, bred t, J=5Hz), 1,0-1,7 (6H, m), 1,28 (3H, S), 1,82 (1H, s), 2,12 (ln, t, J=3Hz) ooh 2,39 ppm (za, d, J=3Hz); IR (cHc13): 1120, 1380, 1U60, 2120, (svag), 2870, 2930, 2960,}300, 3200-3600 (bred) och 3590 om"1.
U-metylokt-1-yn-ÅRS-olen omvandlades på nedan beskrivet sätt till motsvarande jodvinylalkohol, dvs. 1-jod-U-metylokt-1E-en- UBS-ol.
En lösning av 30 ml (169 mmol) diisobutylaluminiumhydrid i 75 ml torr toluen omrördes i argonatmosfär under kylning i ett is- vattenbad, under det att en lösning av 7,0 (50 mmol) U-metylokt-1- yn-UBS-ol i 25 ml torr toluen tillsattes droppvis på en tid av en timme. Omrörningen fortsattes därefter utan kylning under en timme och under värmning i ett oljebad (50-60°C) under tre timmar. Olje- badet ersattes därefter med ett bad av torris och aceton (-7800), och en lösning av ü2,8 g (169 mmol) jod i torr tetrahydrofuran till totalt 100 ml sattes droppvis till reaktionsblandningen under fort- satt omrörning. Kylbadet avlägsnades därefter, och reaktionsbland- ningens temperatur fick stiga långsamt till 2000. Reaktíonen av- bröts därefter genom att reaktionsblandningen under ett svagt ar- gontryck pressades genom en polyetenslang med en kraftigt omrörd Eterfasen avlägsnades och tvättades med i tur och ordning 2%-ig svavelsyra, saltlösning, mättad vattenlösníng av natriumbíkarbonat och saltlösning. Eterfasen torka- des därefter över natriumsulfat och indunstades under förminskat tryck. Återstoden (10,3 g) kromatograferades på silikagel, varvid man erhöll 1,ü g delvis ren och 1,2 g ren 1-jod~U-metylokt-1E- en-URS-ol tillsammans med flera gram kraftigt förorenat material.
Var och en av de orena fraktionerna destillerades under ett tryck av 1,0 mm Hg, varvíd_man erhöll totalt 2,35 g återvunnen acetyle~ nisk alkohol (kokpunxt 50-55°C) och 2,56 s måttligt Pen Jvdvinyl- _. vanan-menn;- 453 990 19 alkohol (kokpunkt 60-6500). Det totala utbytet av ren jodvinylal- kohol var sålunda 3,8 g. NMR (CDC13): ¿ 0,93 (3H, bred t, J=5Hz), 1,18 (3H, s), 1,0-1,7 (6H, m), 2,20 (1H, S), 2,25 (2H, d, J=7Hz), 6,20 (1H, d, J=15Hz) och 6,73 ppm (1H, d av t, J=15, 7Hz); IR (film): 750, 900, 990, 11U0, 1380, 1465, 2870, 2930, 2960 3200-3600 cm'1 (bred).
Omvandlingen av den acetyleniska alkoholen kan genomföras genom och att man ersätter diisobutylalumíniumhydriden med díisoamylboran; en bas, t.ex. en alkalímetallhydroxid, såsom natrium- eller kalium- hydroxid; en trialkylaminoxid, såsom trimetylaminoxid; och jod.
(B) Framställning av organolitiokuprat utgående från jodvinyl- alkohol. (1) Framställning av 1-jod-U-mety1-URS-(tetrahydropyranyl- oxi)okt-1E-en.
Hydroxylgruppen i den ovan framställda jodvinylalkoholen skyddades på nedan beskrivet sätt.
En lösning av 0,806 g (3,00 mmol) 1-jod-U-mety1okt-1E-en-URS- ol, 0,3U ml (3,73 mmol) dihydropyran och 5 mg toluensulfonsyra i 1,5 ml torr eter omrördes i en kolv under argonatmosfär. Tunnskikts- kromatografi (CHCl}, silikagel) efter ll timme visade att reaktio- nen icke var avslutad. Ytterligare 0,2 ml dihydropyran och ca 5 mg toluensulfonsyra tillsattes, och efter ännu en timme tillsattes Efter yt- terligare lå timme sattes fast kaliumkarbonat till reaktionsbland- ytterligare 0,5 ml dihydropyran samt toluensulfonsyra. ningen. Efter omrörning under flera minuter tvättades den resulte- rande blandningen med vatten. Den tvättade lösningen extraherades tre gånger med eter. De förenade eterextrakten torkades över nat- riumsulfat och índunstades i vakuum, varvid man erhöll 1,16 g av titelföreningen med följande egenskaper. NMR (CDCl3): 5 0,95 _ (ÜH, m), 1,20 (BH, S), 1,0-1,8 (12H, m), 2,3 (2H, d, J=8HZ), 3,3- U,2 (2H, m), U,82 (1H, bred s), 6,12 (1H, d, J=1H Hz) och 6,73 Ppm (1H, d av t, J=1h, 7Hz); IR (cHc15): 870, 950, 990, 1020, 1070, 1125, 1380, 1M70, 1610, 2870 nen 2930 cm'1. (2) Framställning av organolitiokuprat utgående från skyddad jodvinylalkohol En lösning av 1,06 g (3,00 mmol) 1-jod-U-metyl-URS-tetrahydro- pyranyloxi)-okt-1E-en i 10 ml torr eter omröres i en kolv under argonatmosfär vid en temperatur av -7800, under det att 5,5 ml (6,00 mmol) av en 1,18 M lösning av t-butyllitium i pentan till- sattes droppvis med hjälp av en injektionsspruta. Den resulterande lösningen omrördes vid -7800 under två timmar. e» P karbonat. Den organiska fasen torkades därefter över magnesiumsulfat - .m1- .zaøQtJÜflsr-n. 453 990 20 En andra lösning framställdes genom att man under argonatmosfär omrörde en suspension av 0,392 g (3,00 mmol) torr koppar(I)pentyn i 5 ml torr eter. Suspensionen solubiliserades med 1,10 ml hexa- metylfosfortriamid till dess att den blev homogen. Denna andra lösning överfördes sedan med hjälp av en injektionsspruta till den ovan erhållna alkenyllitium-reaktionsblandningen, vilken omrördes vid -78°C i ett kylbad. Det önskade litiokupratreagenset, en | orangefärgad blandning, omrördes under 15 minuter efter avslutad É tillsättning.
(C) Substituerad 2-cyklopenten-1-on HR-(tetrahydropyran-2-yloxi)~2-(7-(tetrahydropyran-2-yloxi)- heptyl7-2-cyklopenten-1-on framställdes utgående från en lämplig 2-(Oo-hydroxialkyl)-cyklopenten-1,3,H-trion på det sätt som beskri- -ves i Tetrahedron Letters, 2063 (1977).
(D) Prostaglandin-syntes Prostaglandin El-analog framställdes på följande sätt.
En lösning av 0,785 g (2,06 mmol) UR-(tetrahydropyran-2-yloxi)- 2-17-(tetrahydropyran-2-yloxi)heptylícyklopent-2-enqn:i 5 ml torr eter sattes droppvis till den ovan framställda lítiokuprat-reaktions~ blandningen under omrörning vid -7B°C. Efter avslutad tillsättning omrördes den resulterande orangefärgade blandningen vid -7800 under 10 minuter och därefter vid ~20°C under tre timmar.
Reaktionen avbröst vid -2000 genom tíllsättníng av tillräckligt med 2%~ig svavelsyra för att man efter omrörning skulle erhålla en sur vattenfas. Den resulterande blandningen skakades grundligt och filtrerades därefter genom Celite. Filtret tvättades grundligt . i med eter. Filtratfaserna separerades och den organiska fasen tvät- tades med saltlösning och med en mättad vattenlösning av natriumbi- och indunstades i vakuum, varvid man erhöll 1,5 g återstod innehål- = lande den tetrahydropyran-skyddade formen av TR U698. u Denna återstod löstes i 20 ml av en blandning av ättíksyra, vat- gen och tetrahydrofuran (65:35:10), varefter den resulterande lös- ningen fick stå vid rumstemperatur i argonatmosfär under H1; timme.
Lösningen indunstades därefter i vakuum för avlägsnande av lösnings- medlet. återstoden löstes i etylacetat, och den erhållna lösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Tvätt- lösningen extraherades med etylacetat. De förenade extrakten torka- u: _ J". :w-uu. 453 990 21 des över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum, varvid man erhöll 1,29 g av en gul återstod. Denna återstod kromatograferades på en blandning av kiselsyra och kiselgur (85:15), varvid man genomförde gradienteluering med bensen-etylacetat. Härvid erhölls 193,1 mg (26,5%) ren PGE1-analog tillsammans med mindre polära material, vilka innehöll PGE1-analogen och såsom biprodukt en PGA-analog, båda skyddade såsom tetrahydropyran-2-yl-etrar. De mindre polära materialen löstes i en annan portion av den ovan angivna blandningen av ättiksyra,vatten och tetrahydrofuran, och den resulterande lös- ningen fick stâ i en argonatmosfär under tre dygn. Produkten isole- rades på ovan beskrivet sätt, och den resulterande återstoden rena- des genom tunnskiktskromatografi på silikagel (2 mm skikt; eluering med eter). Härvid erhölls 25,5 mg av den PGA-biprodukt som beteck- nas TR U702. Inget försök gjordes att utvinna den lilla mängd ytter- ligare PGE1-analog som också var närvarande. Nedan anges spektral- egenskaperna för TR U698 och PGA-biprodukten U702.
TR H698= ¿§7D-58,6° (C 1,0, cnc13>; nr (system 11); 0,29; NMR (CDCl3): 6 0,93 (BH, m), 1,17 (BH, s), 1,0-2,7 (2HH, m), 3,63 (5H, bred s över bred t, J=6,0Hz), 0,20 (1H, kv, J=7,0Hz) och 5,60 ppm (2H, m); IR (cH013): 895, 970, 1065, 1150, 17u0, 2860, 2930 och 3200-5600 cm_1; MS (70 eV): 356 (p-H20), 318 (p-2H2O), 278, 26ü, 253, 235, 217, 193- TR u7o2: ¿š7D + 70,7° (C 1,17, cHc13); Rf (eter)= 0,19; NMR (cDc15): 6 0,96 (BH, m), 1,20 (3H, s), 1,0-2,5 (23H, m), 3,37 (10, m), 3,73 (2H, m), 5,73 (20, m), 6,30 (1H, m) och 7,67 ppm (10, m), IR (0Hc1¿)= 900, 970, 1030, 1075, 1125, 1700, 2860, 2930, 3200-3600 och 3600 cm'1; MS (70 eV)= 321 (P-CH3), 318 (P"H20)» 279: 261, 236, 218.
Referensexemgel 2. 1,110,ï6R-trihydroxi-17,17-dimetylprost- -13E-en-9-on (TR 4752) 1 11k,16s-trinydrtxi-17,17-dimetylproßt-13E~@fl-9'°" (TR "751) 3 u En lösning av 2 2-dimetylpentanal användes istället för 2-haæmona1 5 i refenïßemaqßl 1. 2,2-dimetylpentanalen framställdes utgående från kommersiellt tillgänglig 2-mety1PP0Di0nSyPfi På nedan beskrlvet sätt. 200 ml (285 mmol) av en 1,18 M lösning av t-butyllitinm i Pen" tan sattes aroppvis till en lösning av H2 ml (290 mmol) diíS°PP°PY1' amin i 300 ml torr tetrahydrofuran, vilken lösning omrördes Vld 453 990 22 -5°C i argonatmosfär. En lösning av 12,7 ml (135 mmol) 2-metyl- propionsyra i 15 ml torr tetrahydrofuran sattes därefter droppvis till reaktionsblandningen, 1U,3 ml (1ü0 mmol) n-propyljodíd sattes sedan droppvis till reaktionsblandningen under fortsatt omrörning och kylning i ett isbad. Den resulterande blandningen omrördes .under två timmar utan kylning och surgjordes därefter genom långsam tillsättning av 10%-ig saltsyra. Den härvid erhållna blandningen _ extraherades flera gånger med eter, och de förenade extrakten tvät- tades med saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum. Härvid erhölls 16,3 g 2,2-dimetylpetansyra med följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): J 0,9U (3H, t, J=8,5Hz), 1,20 (6H, S), 1,2-1,8 (UH, m) och 11,3 ppm (1H, bred s); IR (CHCl3): 860, 9H5, 1185, 12UO, 1290, 1310, 1370, 1U10, 1U80, 1700 och 2U00- 3u00 cm'1 (bred). 2,2-dimetylpentansyran omvandlades.till 2,2-dimetylpentanol på nedan beskrivet sätt.
En lösning av 16,3 g (125 mmol) 2,2-dímetylpentansyra i 10 ml torr eter sattes droppvis till en omrörd uppslamning av 7,11 g (187 mmol) litiumaluminiumhydrid i 250 ml torr eten i argonatmos- fär. Efter avslutad tillsättning kokades den resulterande bland- ningen under återfölde i tre timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter i ett isbad, och överskottet av hydrid förstördes genom droppvis tillsättning av 10 ml etylacetat. Under kraftig omrörning tillsattes därefter droppvis och försiktigt i tur och ordning 8 ml vatten, 8 ml av en 15%-ig vattenlösníng av natriumhydroxid och 16 ml vatten. Den härvid erhållna blandningen omrördes flera minuter till dess att det fasta ämnet hade blivit likformigt vitt. Bland- ningen filtrerades därefter genom ett filter av kiselgur. Filtret tvättades grundligt med eter. Filtratet och tvättlösningen induns- tades i vakuum, varvid man erhöll 11,3 g 2,2-dimetylpentanol med följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): 5 0,87 (9H, bred s), 1,0-1,5 (UH, m), 2,3 (1H, bred s) och 3,36 ppm (2H, bred s); IR (cHc13): 655, 730, 900, 1030, 1205, 1360, 1070, 2880, 2950, 3200- 3600 (bred) och 3600 cm'1).
En lösning av 1,0 g (10 mmol) 2,2-dimetylpentanol i 3 ml mety- lenkloríd sattes snabbt till en omrörd suspension av H,0 g pyridi- niumklorokromat i 20 ml metylenklorid i argonatmosfär. Ett svart gummi sedimenterade snabbt i reaktionsblandningen. Den resulteran- de blandningen omrördes under två timmar. Blandningen utspäddes därefter med eter, och den överstående vätskan dekanterades. Den rd 453 990 23 i reaktíonskolven kvarvarande återstoden extraherades ytterligare fyra gånger med eter. De förenade dekanterade extrakten filtrerades och indunstades. Utbytet av 2,2-dímetylpentanal var 0,9 g.
Förfarandet upprepades i större skala med användning av 9,5 g 2,2-dimetylpentanol och U0 g pyridiníumklorokromat i totalt 130 ml metylenklorid. Härvid erhölls 9,7 g 2,2-dimetylpentanal. NMR (CHCl3): S 9,67 (1H, s), 1,09 (6H, s) och 0,8-1,6 ppm (7H, m); IR (cHc15); 905, 1230, 1365, 1070, 1725, 2720, 2880 een 2970 em"1.
Man använde den framställda 2,2-dimetylpentanalen istället för 2-hexanonen i referensexempel 1. Genom att arbeta på sanna sätt san i referensexem- pel 1 framställdes den motsvarande acetyleniska alkoholen, den mot- svarande jodvinylalkoholen och den motsvarande hydroxylskyddade jod- vinylalkoholen. Den acetyleniska alkoholen 5,5-dimetylokt-1-yn- ÅRS-ol hade följande spektralegenskaper. (NMR (CDCl3): J 0,90 (6H, s), 0,8-1,6 (7H, m), 2,08 (1H, t, J=2,7Hz), 2,38 (2H, m), 2,28 (1H, bred e) een 3,60 ppm (18, 6 av 0, J=5,0, 9,0Hz); IR (cHc13)= 860, 1030, 1365, 1U70, 2100 (svag), 2860, 2950, 3300, 3200-3600 (bred) och 3580 em'1 Den framställda jodvinylalkoholen 1-jod-5,5-dimetylokt-1E-en- HRS-ol hade följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3):¿“ 0,88 (9H, bred S), 1,02-2,0 (5H, m), 2,23 (20, m), 3,0 (1H, m), 6,17 (1H, d, J=15Hz) och 6,72 ppm (IH, d av t, J=15 7Hz); IR (CHCl3); 9U5, 1050, 1365, 1970, 1610, 2860, 2930, 2970, 3200-3600 (bred) och 3600 cm_l.
Den skyddade jodvinylalkoholen 1-jod-5,5-dimetyl-HRS-(tetra- hydropyranyloxi)okt-1E-en hade följande spektralegenskaper. NMR (cHc1¿): 5 0,9 (9H, bred s), 1,0-2,0 (10H, m), 2,25 (2H, m), 3,2- u,2 (30, m), 0,50 (1H, bred e), 6,02 (1H, 6, J=1uHz) eeb 6,3-7,0 (ln, m); IR (cHc13): 1020. 1070, 1130, 1380, 2860 och 2950 em'1. på samma sätt som i referensexefnpel 1 framställdes ett organolitiokup- rat utgående från den tetrahydropyranyloxí-skyddade jodvinylalkoho- len, och organolitiokupratet omsattes med UR-(tetrahydropyran-2- yloxi)-2-[7-(tetrahydropyran-2-yloxi)heptyl7cyklopent-2-enon till bildning av de isomera PGE1-analogerna TR U751 och TR U752. Isome- rerna separerades med hjälp av kromatografíska metoder.
TH 0752, pelär ieemer= @7D-78,7° (e 1,11, cHc13); R, (eye- tem II): 0,90; NMR (CDCl3):cf 0,83 (9H, bred S), 1,0-3,1 (21H, m), 3,1-U,3 (7H, m) och 5,98 ppm (2H, m); IR (CHCl3): 970, 1080, 1160, 1290, 1790, 2860, 2990 och 3100-3600 cm_1; MS (70 eV) m/e 368 (p), 350, 332, 317, 307, 283, 265, 253, 235- fiafiëäää 453 990 24 TR M751, mindre polär isomerz ¿;7D-37,0° (c 1,01, cHc13): Rf (system II) O,U1; NMR-spektrum, IR-spektrum och mass-spektrum överensstämde i huvudsak med de ovan angivna spektra för den polä- ra isomeren.
Exempel 1. Metyl-llq,16RS-dihydroxi-16,20-metano-9-oxoprost- 13E-en-1-oat (TR U717) Man arbetade på sanna sätt som i referensexexnpel1 m1 använde cyklo- hexan istället för Z-hexanon. På sarrma sätt som i referensexezrxpel 1 fram- ställdes motsvarande acetyleniska alkohol, motsvarande jodvínylal- kohol och motsvarande hydroxylskyddade jodvinylalkohol. Den ace- tyleniska alkoholen 1-(prop-2-ynyl)cyklohexanol hade en kokpunkt av 91-QUQC samt följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): 6 1,0- ' 2,0 (10H, m), 2,0-2,2 (2H, m) och 2,39 ppm (2H, m), IR (cHc13): 870, 980, 1060, 1150, 1270, 1950, 1220 (svag), 2860, 2950, 3300, 3200-3600 (bred) och 3570 em°1.
Den acetyleniska alkoholen omvandlades till motsvarande jod- vinylalkohol och motsvarande skyddade jodvinylalkohol genom att Ä-metylokt-1-yn-URS-ol ersattes med den ovan angivna 1-(prop-2- ynyl)cyklohexanolen.
Jodvinylalkoholen hade en kokpunkt av 83-8500 vid 0,1 mm Hg samt följande spektralegenskaper. NMR (CDC13): 6 1,0-1,8 (11H, m), 2,22 (2H, d, J=6Hz), 6,16 (1H, d, J=1UHz) och 6,76 ppm (IH, 0 av 6, J=1n, 1Hz>); IR (cHcI3)= 905, 950, 1100, 1u55, 1610, 2870, 2950, 3200-3600 (bred) och 3600 cm'1.
På grund av det erhållna låga utbytet användes en alternativ metod för framställning av ytterligare jodvinylalkohol (såsom hydr- oxylskyddad form).
En lösning av 2,9 g (21 mmol) 1-RS-(prop-2-ynyl)cyklohexanol i 10 ml torr eter omrördes i argonatmosfär under det att man till- satte 0,2ü ml (26 mmol) dihydropyran och därefter da 5 mg toluen- sulfonsyra. Efter en timme påvisades med hjälp av tunnskiktskromato- grafi (CHC13, silíkagel) att avsevärt med utgångsmaterial fanns kvar. Därför tillsattes ytterligare 0,2 ml dihydropyran och ca 5 mg toluensulfonsyra. Ytterligare två gånger med en timmes mellan- rum sattes 0,2 ml dihydropyran och en liten mängd toluensulfonsyra till reaktionsblandningen. Reaktionsblandníngen-omrördes slutli- gen i argonatmosfär vid rumstemperatur under 15 timmar. Därefter sattes kaliumkarbonat till blandningen, och blandningen omrördes under flera minuter, varefter den tvättades med vatten. Tvätt- u . _ .e-r -.~~. tïkïfiïšlri" 453 990 25 lösningen extraherades med eter, och de förenade extrakten tvätta- des med saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum. Härvid erhölls U,6 g 1-(tetrahydropyran-2-yloxi)-1- (prop-2-ynyl)cyklohexan med följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3); J 1,0-2,5 (19H, m), 3,6 (2H, bred m) och U,65 ppm (1H, bred s); IR (cflclšh 980, 1030, 1050, 1070, 1120, 1150, 1270, 11150, 2120 (svag), 2760, 2930 och 3300 cm”.
Nedan beskrives den alternativa framställningsmetoden. 200 ml av en 1M lösning av boran i tetrahydrofuran omrördes i argonatmos- fär vid -1000 i en kolv försedd med en torris-kylare. Totalt H6 ml (N00 mmol) 2-metyl-2-buten tillsattes därefter långsamt med hjälp Reaktionsbland- ningen omrördes därefter under en timme vid OOC, varefter den fick av en injektiónsspruta under boranlösningens yta. stå över natten i ett kylskåp. 10 ml av den ovan framställda diisoamylboranlösningen omrördes i argonatmosfär under kylning i ett isbad, under det att man lång- samt tillsatte 2,4 g 1-(tetrahydropyran~2-yloxi)-1-(prop-2-ynyl)- cyklohexan. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under två timmar. Tunnskiktskromatografi (CHCl3, silikagel) visa- de att reaktionen icke var avslutad. Ytterligare 10 ml diisoamyl- boranlösning sattes därför till reaktionsblandningen. Efter ytter- ligare 1,5 timmar avbröts reaktionen genom att 3,5 g trimetylamin- oxid-dihydrat tillsattes portionsvis på en tid av 50 minuter. Den resulterande blandningen omrördes under en timme, fortfarande vid en temperatur av 0°C. Man tillsatte därefter snabbt 33 ml av en 1M vattenlösning av natriumhydroxid, varpå man tillsatte en lösning av 7,6 g jod i H0 ml torr tetrahydrofuran. Den resulterande bland- ningen omrördes under en timme utan kylning och hälldes därefter i 100 ml vatten. Natriumtiosulfat tillsattes därpå till dess att överskottet av jod hade försvunnit. Den resulterande blandningen extraherades med eter. Extraktet tvättades med vatten och sedan med saltlösning. Efter indunstning av extraktet i vakuum erhölls Den här- vid erhållna lösningen indunstades i vakuum, varvid man erhöll 5,0 g av en återstod, vilken kromatograferades på silikagel med användning av kloroform såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 2,H g ren 1-(3“Ãodprop-2E-enyl)-1-(tetrahydropyranyloxi)cyklohexan. Den- na produkt hade exakt samma spektralegenskaper som den produkt som framställdes enligt det först beskrivna förfarandet. 9,0 g av en återstod, vilken löstes i metanol och bensen. 453 990 26 Slutprodukten TR 11717 framställdes pâ samma sätt som beskrivas i refenamemamel1 genom att 1-jod-H-metyl-URS-(tetrahydropyranyloxi)- okt-1E-en ersattes med 1-(3-jodprop-ZE-enyl)-1-(tetrahydropyran- 2-yloxí)cyklohexan.
Den resulterande PGE1-analogen TR N71? hade följande spektral- egenskaper. [š7D-68,H° (c 1,0, CHCl3); Rf (system II): 0,H7; NMR (cDc13>: 5 1,0-3,0 (29H, m), 3,56 (20, bred s), 3,70 (30, S), N,08 (1H, m) och 5,63 (2H, m); IR (CHCl3): 885, 970, 1080, 1170, 12U5, 1360,.1Ä25, 1750, 2860, 2930 och 3200-S600 cm_1; MS (70 SV) m/e 368, 362, 3UM, 312, 282, 26H, 232, 20H.
Exempel _§. Metyl-lhd,16RS-dihydroxi-16,18-metano-17,20-me- tano-9-oxoprosta-13E,19-dien-1-oat och ~ metyl-16RS-hydroxi-16,18-metano-17,20-metano-9-oxoprosta-10,13E, 19-trien-1-oat (TR 4800 och TR U802) _ Föreningarna TR'H800 och U802 framställdes på samma sätt som i referensexempel 1 genom att cyklohexanonen ersattes med bicyk1o¿É.2.Q7hept- 2-en-6-on. Den såsom utgångsmaterial använda bicykloföreningen fram- ställdes på det sätt som beskrives i Tetrahedron Letters, 307 (1970).
På sanna sätt som i referensexelnpel 1 framställdes motsvarande acety- leniska alkohol, motsvarande jodvinylalkohol och motsvarande skydda- de jodvinylalkohol.
Den acetyleniska alkoholen hade följande spektralegenskaper.
NMR (c0c13)= ¿~ 1,5-3,2 (10H, m) och 5,83 (2H, m); IR (cHc13)= 690, 930, 1170, 1260, 1350, 1M15, 2120 (svag), 2850, 2930, 3300, 3200- 3600 (bred) och 3570 cm'1.
Jodvinylalkoholen 6-(5-Jodprop-2ß-eny1)bicyk16¿3.2.g7hep1- 2-en-6RS-ol hade följande spektralegenskaper. NMR (CHCl3): 6 1,5- 3,2 (9H, m), 5,82 (2H, m), 6,10 (1H, d, J=1UHz) och 6,59 Ppm (IH, d av t, J=1ü, 7Hz). 3 Den skyddade jodvinylalkoholen 6-(3'Jodprop-2E-enyl)-6RS-(tet- rahydropyranyloxi)bícyklo[É.2.Q7hept-2-en hade följande spektral- egenskaper. NMH (CDCl3): J 1,2-3,0 (lüfl, m), 3,2-U,2 (2H, m), U,60 (1H, bred s), 5,77 (2H, bred s), 6,08 (1H, d, J=1UHz) och 6,60 ppm (1H, d av t, J=1M, 7Hz); IR (cHc13): 870, 910, 990, 1030, 1075, 1130, 1610, 2860 och 2950 cm'1.
Syntesen av PGE1-analogen TR fl800 genomfördes på samma sätt som beskrivas i referensexanpellßn liten mängd PGAl-analog (TR 11802) bilda- des såsom biprodukt. De båda prostaglandín-analogerna hade föl- jande spektralegenskaper. fr» ' 5§ë%ä:= 453 990 27 N EB_E§29= 1579 -56,1° fc 1.0 cH013); R, (sysnem 11): 0,39; MR <°DC1,>= d_1,0-3,2 (260, m), 3,66 (30, S), u,o (10, m) och 5:"'5»° Pvm (ÄH, m); IR (CHC13)= 970, 1070, 1160 12h0 1350 1000 9 S .2 a 1730, 2860, 2700 och 3200-3600 cm'1; Ms (70 ev) m/e 390 (p) 372 9 S 358, 310, sen, 306, 292, 271, 232. É5_5§9å= l§7D *67="° (C 1,0, CHCl3); Hr (system 11): 0,62; (cnc1¿):d* 1,0-3,2 (220, m), 3,23 (15, m), 3,56 (šfla S) 5 59 (2H, m), 5,81 (2H, m),6,1ü (1H, m) och 7,U8 ppm (1H, m); IR (CHCl3): 970, 1030, 1070, 1170, 1220, 1550, 1UUO, 1710, 2860, 2930 och 3200-3600 cm'1; ms (70 ev) m/e 372 (p), 300, 323, 306, 27u, 232.
Exempel 5. Metyl-lld,16RS-díhydroxi-16,18-metano-17,20-meta- no-9-oxoprost-13E,en-1-oat (TR H809) och metyl-16RS-hydroxi416,18-metano-17,20-metano-9-oxoprosta-10,13E4 dien-1-oat (TR U801) Den i referensexernpel 1 beskrivna metoden användes för framställning av NMR bícyk1o¿§.2.Q7heptan-6-on genom att cyklohexanonen ersattes med bi- cykl0[É.2.Q7hept-2-en-6-on. sätt som har beskrivits av E.J. Corey och T. Ravíndranathan, Tetra- hedron Letters, U753 (1971).
Föreningen bicyklolš.2.Q7hept-2-en-6-on hade följande spektral- egenskaper. NMR (CDCl3): d 2,2-ü,2 ppm (6H, m) och 5,83 ppm (2H, m); IR (0Hc13)= 1080, 1150, 1305, 1775, 2860 och 2920 cm'1.
Föreningen bicyklo [É.2.Q7heptan-6-on hade följande spektral- egenskaper. NMR (CDCl3):d' 1,0-3,8 ppm (m); IR (CHCl3): 905, 1080, 1220, 1385, 1u50, 1770, 2870 och 2950 6m"1.
Genom att arbeta på samma sätt som i referensexempel 1 och ersätta 2" hexanonen med bicyklo[É.2.Q7heptan-6-on framställdes motsvarande Bicykloföreningen producerades på det acetyleniska alkohol, motsvarande jodvinylalkohol och motsvarande skyddade jodvinylalkohol. Den acetyleniska alkoholen hade följan- de spektralegenskaper. NMR (CDC13): 6 1,0-2,2 (11H, m), 2,15 (1H, s) och 2,ü5 ppm (2H, d, J=2,5Hz); IR (CHC13); 910, 1775, 11ü0, 1265, 1U60, 2115 (svag), 2870, 2930, 3300, 3200-3600 (bred) och 3590 cm'1.
Jodvinylalkoholen 6-(3-jodprop~2E-enyl)bicyklo¿§.2.Q7heptan- 6RS-ol hade följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): ¿ 1,0-2,0 (10H, m), 2,30 (Zl-I, d, J=6,5Hz), 2,11 (IH, bred s), 6,13 (1H, d, J=1UHz) och 6,65 ppm (1H, d av t, J=1U, 7Hz); IR (CHCl3): 950, _1 1070, 1200, 1260, 1605, 2850, 2900, 3200-3600 (bred) och 3600 cm . 453 990 28 Jodvínylalkoholen skyddades genom omvandling till 6-(3-jod- prop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyranyloxi)bicyklo[5.2.Q7heptan med följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): 6 1,0-2,7 (18H, m), 3,2~U,2 (2H, m), U,58 (1H, bred s), 6,02 (1H, d, J=1UHz) och 6,2- 6,9 ppm (1H, m); IR (CHCl3)f 865, 970, 1010, 1070, 1120, 1180, 1270, 1030, 1610, 2850 och 2900 em'1_ Syntesen av PGE,-analogen TR 4809 genomfördes på samma sätt som beskrives i referensexempel 1. En liten mängd PGA,-analog TR 4801 bildades såsom biprodukt. Prostaglandinanalogerna hade följande spektralegenskaper.
TR 0809: ¿§7D -08,3° (e 1,0,-cnc13); Rf (system 11): 0,00; NMR (c0c13): w 1,0-2,8 (300, m), 3,66 (30, S), 0,0 (10, m) 666 5,58 ppm (2H, m); IR (cH013): 970, 1075, 1160, 1200, 1000, 1700, 2860, 2930 och 3200-3600 em'1; Ms (70 ev) m/e 392 (p), 370, 360, 303, 320, 306, 288, 270, 260, 232.
EB_B§9í= A!/D +71,1° (6 1,0, cHc13); af (system 11): 0,57; NMR (c0c13): J 1,0-2,8 (270, m), 3,3 (10, m), 3,67 (BH, s), 5,62 (2H, m), 6,15 (1H, m) och 7,50 ppm (1H, m); IR (CHCl5): 900, 970, 1020, 1070, 1120, 1170, 1210, 1360, 1000, 1710, 2860, 2900 och 3200-3600 cm~1; MS (70 eV) m/e 370 (p), 302, 325, 306, 270, 260, 206, 232. ' _ Exempel 0. Mecyi-114,16Rs-dihydroxi-16,20-metano-17,20- metano-9-oxoprost-13E-en-1-oat (TR 0883) På sanma sätt som i referensexexnpel 1 framställdes motsvarande ace- tyleniska alkohol, motsvarande jodvínylalkohol och motsvarande I skyddade jodvinylalkohol genom att cyklohexanonen ersattes med kom- mersiellt bicyklo¿§.2.17heptan-2-on, Den acetyleniska alkoholen 2-(propê-ynyl)bícyklo¿2.2.17heptan- 2-RS-ol hade följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): J 1,0-2,8 (10H, m), 2,03 (1H, t, J=2,2Hz) och 2,32 ppm (2H, d, J=2,2Hz); IR (cHc13): 995, 1035, 1160, 1270, 1735, 2950, 3300 peh 3200-3600 cm_1 (bred). _ Jodvinylalkoholen 2-(3-jodprop-BE-enyl)bicyklo¿2.2.17heptan- 2RS-ol hade följande spektralegenskaper. NHR (CDCl5):¿' 0,8-2,6 (130, m), 6,07 (10, 0, J=10,5Hz) och 6,60 ppm (10, d av 0, J=10,5,. 7Hz); IR (CHCl5): 950, 1050, 1180, 1205, 1305, 2950 och 3300-3700 cm_1 (bred). -ä5?fiÉå5 453 990 29 Den skyddade jodvinylalkoholen 2-(3~jodpr0P'3E~¿nyl)-2RS-(tetra~ hydropyranyloxi)bicyklo[§.2.17heptan hade följande spektralegenska- per. NMR (00013): J 0,8-2,6 (18H, m), 3,2-0,2 (20, m), h,65 (1H, bred s), 6,0 (IH, d, J=1ü,5Hz) och 6,1-6,9 ppm (1H, m); IR (CHCl3): _ 860, 970, 1020, 1070, 1120 och 29M0 cm"1.
Syntesen av FGE1-analogen genomfördes på det sätt som befiuáves i refenamexamæl 1 genom att trans~2-(2E-jodeteny1)-1RS-(tetrahydro- pyran-2-yloxi)cyklopentan ersattes med 2-(3~jodprop-2E-enyl)-2RS- (tetrahydropyran-2-yloxi)bícyk1o¿É.2.l7heptan. Prostaglandinanalo- gen TR U883 hade följande spektralegenskaper. [§7D -53,00 (c 0,90, cHc13); Hr (system II): 0,38; NMR (cDc13)= ¿ 0,8-2,8 (29H, m), 3,63 (BH, S), 0,1 (1a, m) och 3,60 ppm (20, m>; IR (cnc13): 970, 1070, 1160, 1210, 1040, 17u0, 29u0 och 3200-3650 cm'1; Ms (70 eV) m/e 375 (P'H2O).
Exempel 5. Metyl-11K,16R- och S~díhydroxi-17,17-propano-9- oxoprost-13E-en-1-oat (TR U978) och - metyl-lld,16RS-dihydroxi-9-oxo-17,17-propanoprost-13E-en-1-oat (TR 4979) Pâ sanma sätt som i referensexempel 2 framställdes motsvarande alkyle- rade syra, motsvarande substituerade metanol och motsvarande karbox- aldehyd genom att 2-metylpropíonsyra ersattes med kommersiellt till- gänglig cyklobutankarboxylsyra och genom att metyljodiden ersattes med kommersiellt tillgänglig propyljodid. 1-propylcyklobutan-1-karboxylsyran hade följande spektralegen- skaper. NMR (CDCl3): 6 0,7-2,8 (13H, komplex m) och 11,2 ppm (1H, 5); IR (cacl ) 930, 1160, 1230, 1255, 1300, 1330, 1h10, 1695 och 2000-3500 cm 1.
Mellanprodukten 1-pr0pyl~1-cyklobutanmetanol hade följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): S 0,8-2,2 (1UH, m) och 3,52 ppm (2H, S), IR (CHCI 1005, 1250, 1380, 1060, 2950 och 5200-3600 ): _ 3 m 1 c . 1-propy1-1-cyklobutankarboxaldehyden hade följande spektral~ egenskaper. NMR (CDCl3): 6 0,8-2,6 (1}H, m) och 9,60 (1H, s); IR (CHCl5): 1150, 1190, 1U60, 1695 och 2970 cm-1.
På sazma sätt som beskrives i referensexernpel 1 framställdes därefter motsvarande acetyleniska alkohol, motsvarande jodvinylalkohol och motsvarande skyddade jodvínylalkohol genom att 2-hexanon ersattes med 1-propylcyklobutan-1-karboxaldehyd. 453 990 30 Föreningen 5,5-propanookt-1-yn-UBS-ol hade följande spektral- egenskaper. NMR (CDCl3): J 0,8-2,7 (16H, m) och 3,77 ppm (1H, m); IR (cHc13):1060, 1220, 1060, 2450, 3300 och 3300-3600 cm'1.
Föreningen U-(1-propylcyklobutyl)-1-jodbut-1E-en-ÅRS-ol hade följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3): J 0,8-2,5 (16H, m), 3,62 (1H, m), 6,13 (1H, d, J=1U,5Hz) och 6,67 ppm (IH, d av t, J=1ü,5, 7,3Hz);_šR (CHC13): 9U0, 1050, 1230, 1270, 1U60, 2950 och 3300- 3650 cm .
Föreningen U-(1-propylcyklobutyl)-1-jod-HRS-(2-etoxietoxí)- but-1E-en hade följande spektralegenskaper. NMR (CDCl3):d' 0,8- 2,5 (210, m), 3,6 (30, m), U,7 (1H, m), 6,05 (1H, d, J=1M,5Hz) och 6,6 ppm (1H, d av t, J=1H,5, 7,3Hz); IR (cHc13>: 950, 1020, 1050, 1090, 1115, 1380 och 2900 cm'1. ' - Syntesen av PGE1-analogen genomfördes på det sätt som be§uivesi fefeflflßefläfifil 1- De isomera prostaglandinanalogerna separerades_ genom kolonnkromatografi._ Isomererna hade följande spektralegen- skaper.
Den po1ära'isomeren TR u979= ¿7D-56,0° (0 1,01, cHc13); Rf (system 11): 0,06; NMR (cDc13): 5 0,8-2,8 (33H, m), 3,62 (3H, s), 3,3-ü,3 (2H, m) och 5,01 ppm (2H, m); IR (CHCl3): 965, 1070, 1160, 1210, 1000, 17U0, 2900 och 3200-3650 cm_1; MS (70 eV) m/e 390 (0-H20).
Den mindre polära isomeren TR U978: @š7D~H3,5° (c 1,30, CHCl3); Ef (system II): 0,07; NMH~spektrum, IR-spektrum och MS-spekt- rum överensstämde i huvudsak med spektra som ovan har angivits för isomeren TR U979.
De biologiska verkningarna av föreningarna enligt uppfin- ningen har bestämts vid de nedan angivna försöken.
(A) verkan in vitro på magsäck från råtta, kolon från råtta, rektum från kyckling och aorta från kanin (kaskadförsök); (B) verkan in vitro på livmoder från råtta; (C) verkan in vitro på luftstrupe från marsvin; (D) antagonísmverkan in vitro mot verkningarna av PGE1 och PGF på ílium från marsvin; 2¿(E) verkan in vitro på aggregationen av blodplättar från från människor; _ (F) verkan på magsaftsekretionen hos råttor. .v-aafs gaf. _.. 453 990 31 Vissa av föreningarna har dessutom provats vid följande försök.
(G) verkan på blodtrycket och pulsen hos bedövade katter; (H) verkan på det femorala blodflödet hos bedövade hundar; (I) verkan på det systoliska blodtrycket hos hypertensiva råttor.
(A) Kaskadförsök.
Provföreningars stimulerande verkan på glatta muskler bestäm- des samtidigt med användning av fyra olika vävnader som är kända för att reagera för naturligt förekommande prostaglandiner. Man beredde segment av den övre säckformiga utvidgningen av magsäcken från råttor, segment av kolon från råttor, segment av rektum från kyckling och aortaremsor från kaniner enligt de metoder som har beskrivits av Vane, J. R., Brit. J. Pharmacol., lå: BUU (1957); Regoli, D. och Vane, J. R., Brit. J. Pharmacol., gif 351 (196U); Mann, M. och West, G. B., Brit. J. Pharmacol., âz 173 (1950); och Furchgott, R.G. och Bhadrakom, R., J. Pharmacol. Exper. Ther., 1Q§: 129 (1953). Den ena änden av varje preparat fästes vid bot- ten av en 10 ml vävnadskammare, och den andra änden fästes vid en dragspänningsanordning (Grass FT-03) för kontinuerlig spännings- mätning. Segmenten av magsäck; kolon och rektum sträcktes till en ursprunglig spänning av 1 p, under det att aortaremsan underkasta- des en spänning av U p. Alla preparaten lämnades ostörda under en timme före provningen. Vävnadskammaren var försedd med en ytt- re mantel, genom vilken man cirkulerade vatten med en temperatur av ÄOOC. Preparaten anordnades det ena nedanför det andra i föl- jande ordning: aorta, magsäck, kolon och rektum. De fyra vävnader- na övergöts successivt med samma vätska (Gaddum, J. H., Brit. J.
Pharmacol., É; 321¿ï95§7_ Denna vätska bestod av Krebs bikarbonat- lösning, som hade luftats med en blandning av 95% 02 och 5% C02 och värmts till 3700. Till denna vätska sattes atropinsulfat (0,1 pg/ml), fenoxibensamid-hydroklorid (0,1 pg/ml), propranolol- hydroklorid (3,0 pg/ml), metysergidmaleat (0,2 pg/ml) och bromfenir- aminmaleat (0,1 pg/ml) för eliminering av eventuella gensvar hos de glatta musklerna beroende på stimulering av kolinergiska eller adrenergiska receptorer eller serotonin- eller hístaminreceptorer.
Vätskan cirkulerades med hjälp av en peristaltiskpump och fick droppa över preparaten med en hastighet av 10 ml/minut.
Provföreningarna utspäddes från stamlösningar så att man administ- rerade mängder från 0,0001 till 100 000 ng i en volym av 0,5 ml. 453 990 32 Provlösningarna fick droppa på den översta vävnaden med ett-tids- intervall av 10-20 minuter. Man mätte de maximala spänningsökning- arna efter varje dos, och med hjälp av försöksresultaten ritades kurvor över gensvaret som funktion av dosen. För varje vävnad beräknades därefter grafiskt värdet ED5O, ras för att ge ett gensvar som uppgår till 50% av det maximala dvs. den dos som erford- .hw-...a a. _ gensvaret. De använda maximala gensvaren var de som framkallades av PGE1 hos magsäck- och rektumvävnaderna, av PGF hos kolonvävna- _ Zd den och av PGA2 hos aortavävnaden.
För varje vävnad- bestämdes ett aktívitetsvärde enligt följan- de skala.
§Q50, ng e Aktivítetsvärde >10000 0 1001-10000 1 101-1000 2 I 1o-1oo 3 ' < 10 14 (B) Verkan in vitro på livmoder från råtta. Q Provföreningars stimulerande verkan på livmoderspreparat be- ' stämdes med användning av segment av livmoder från.râttor (vikt 1U0fl60 g), vilka hade förbehandlats subkutant med 1 mg dietylstil- besterol per kg kroppsvikt 18 timmar före försöket. Vävnaderna placerades i 10 ml kammare fyllda med de-Jalons lösning. Denna lösning hade en temperatur av 29OC och hade genombubblats med en blandning av 95% 02 och 5% C02. Vävnaderna anordnades för isomet- risk mätning med dragspänningsanordningar. Preparaten sträcktes till en ursprunglig spänning av 1 p och lämnades därefter ostörda under 30 minuter. Till badet sattes sedan karbachol i en mängd av 1 pg/ml, och gensvaret uppmättes. Efter 10 minuter upprepades procduren med karbachol. Var 10:de minut uppmätte man därefter gensvaren på ökande koncentrationer av en provförening (0,001- 10 pg/ml, varvid koncentrationen ökades med en tiopotens varje gång. Preparaten tvättades fyra gånger efter varje gensvar. Alla doserna av provförening administrerades i en volym av 0,1 ml. Ef- tersom man har observerat att storleken av det andra gensvaret på karbachol (ca 10 gånger större än det första gensvaret) är nära vävnadens maximala gensvar, användes detta värde såsom ett mått på ett speciellt segments känslighet. Gensvaren på varje koncentration Li - -.-.v. _' 13x49. . ,~}'~.$ - 453 990 33 av provföreningen uttrycktes i procent av det andra gensvaret på _ karbachol, och man beräknade grafiskt värdet ED50, dvs. den dos som ger ett gensvar som uppgår till 50% av karbachol-gensvaret.' Man bestämde därefter aktivitetsvärden enligt följande skala. §250 Qëålfll EEEÅXÅEEEEXÉEÉE >10 0 1,001-10 1 0,101-1,0 2 0,01 - 0,1 3 <0,01 u (C) Verkan in vitro på luftstrupe från marsvin Ett marsvin av hankön med en vikt av 200-500 g dödades med ett slag på huvudet. Från djuret utskars ett 20 mm långt stycke av luftstrupen. Detta stycke överfördes till en petriskål inne- hållande Krebs lösning (luftad med en blandning av 95% 02 och 5% C02 vid 3700) och skars i längdriktningen mitt emot trakealmus- keln. Vävnaden skars därefter i tvärriktningen till tre fjärde- -delar av fullständig genomskärning, sedan i motsatt riktning, ock- så till tre fjärdedelar av fullständig genomskärning, och denna procedur upprepades för hela vävnaden. Ändarna av lufstrupen ut- drogs därefter så att en sicksackformad remsa erhölls. Den vid försöket använda trakealremsan hade en längd av ca 30 mm när den underkastades en belastning av 0,25-0,5 p i vävnadsbadet. En bomullstråd fästes vid ena änden av vävnaden och en linnetråd vid den andra änden. Linnetråden fästes vid en glaskrok i ett 5 ml isolerat vävnadshad innehållande Krcbs lösning (37oC; luftad med en blandning av 95% 02 och 5% C03). Den andra änden av vävnaden fästes med hjälp av bomullstråden vid en isotonisk Harvard-givare (Model 386 Heart/Smooth Muscle Transducer, Harvard Apparatus).
Belastningen på givararmen var liten, vanligen 0,3 p och inom in- tervallet 0,25-0,5 p, och utväxlingen var hög, nämligen 80-faldig.
Man använde en lämplig tvåkanalig pennskrivare. Minst 30 minuter fick förflyta innan en provförening anbragtes på vävnaden. Prov- föreningar användes därefter i volymer av 0,5 ml med 30 minuters 453 990 34 intervall. Provlösningarna fick vara i kontakt med vävnaden under 5 minuter, varefter man tvättade under 20 sekunder.
Vid en badkoncentration av 0,1 pg/ml provades därefter prosta- glandin El på två dylika remsor, erhållna från två olika djur, till dess att man erhöll två gensvar som icke skilde sig från var- andra mera än 25%. Värdena antecknades. En provförening sattes därefter till samma två remsor vid badkoncentrationerna 0,01, 0,1, 1,0 och 10,0 pg/ml, och verkan av provföreningen bestämdes. Sedan l man hade bestämt provföreningens verkan vid den högsta koncentra- tionen, provades PGE1 på nytt i koncentrationen 0,1 pg/ml för att man skulle vara säker på att vävnadsremsorna bade bibehållit sin livskraft under hela försöket. För varje koncentration beräknade man därefter medelvärdet av provföreningens verkan på de tvâ rem- sorna; och på basis av de erhållna värdena bestämdes ett aktivitets- värde enligt följande.
Gensvar Aktivitetsvärde Mera avspänning vid 0,01 pg/ml än vad som framkallas av-PGE1 RU Mera avspänning vid 0,1 pg/ml än vad som framkallas av PGE1 RB Mera avspänning vid 1,0 pg/ml än vad som framkallas av PGE1 H2 Mera avspänning vid 10,0 pg/ml än vad som framkallas av PGE1 R1 Ingen verkan vid någon koncentration större än vad som framkallas av PGE1 0 Mera kontraktion vid 10,0 pg/ml än den avspänningsgrad som fram- kallas av PGE1 C1 Mera kontraktion vid 1,0 pg/ml än den avspänningsgrad som fram- kallas av PGE1 C2 Mera kontraktion vid 0,1 pg/ml än den avspänningsgrad som fram- kallas av PGE1 C3 Mera kontraktion vid 0,01 yg/ml än den avspänningsgrad som fram- kallas av PGE1 CU (D) Antagonismverkan in vitro på ilium från marsvin Graden och specificíteten av provföreningars antagonismverkan gentemot prostaglandiners stimulerande på glatta muskler bestämdes med användning av iliumpreparat frän marsvin. Preparaten placerades i vävnadskammaren fyllda med Ringer-Tyrode-lösning. Denna lösning hade en temperatur av 37°C och genombubblades med en blandning av 4sz 99oi“ 35 95% 02 och 5% C02. Preparaten anordnades för isometrisk mätning med dragspänningsanordningar. Segmenten sträcktes till en ursprung- lig spänning av 1 p, och man bestämde var 5:e minut gensvaren på en administrering av acetylkolin (0,1 pg/ml) till dess att två liknan- de gensvar erhölls (vanligen efter fyra administreríngar). Gen- svar på acetylkolin (0,1 pg/ml), PGE1 (0,1 pg/ml), BaC11 (100 pg/ ml) och PGF2d (1 pg/ml) bestämdes i denna ordning med 5 minuters _ intervall före och efter 100 sekunders inkubering med 0,1 och 1,0 Pg/ml av den provade föreningen. Eventuell direkt kontraktil verkan av provföreningen registrerades, och man beräknade medelvärdet av den spänning som utvecklades vid varje koncentration. De gensvar på de olika agonísterna som observerades efter inkubering med prov- föreningen uttrycktes i procent av kontrollgensvar. Alla prov- föreningar admínistrerades i en volym av 0,1 ml. h Man bestämde provföreningarnas antagonismverkan gentemot såväl Peel som PerM, een ektivisecsvaeaen bestämdes enligt följande kriteria.
Gensvar Aktivitetsvärde Mindre än 50% blockering av PG-gensvaret 0 Mera än 50% blockering av PG-gensvaret och mera än 10% antagonismverkan mot acetylkolin och/eller BaCl , eller framkallande av direkt konëraktíon 1 Mera än 50% blockering av PG~gensvaret vid 1 pg/ml och mindre än 11% antagonism- verkan mot acetylkolin och BaCl utan framkallande av direkt kontrakt on 2 (E) Hämning av aggregation av blodplättar från människor Provföreningars förmåga att hämma aggregationen av blodplät- tar bestämdes enligt en modifikation av den turbidometriska metod som har beskrivits av Born, G.V.R. (Nature, lgflz 927 [ï96§7).
Blod uppsamlades från frivilliga försökspersoner, vilka icke hade intagit acetylsalicylsyra eller produkter innehållande acetylsa- licylsyra under de närmast föregående två veckorna. Blodet tappa- des i hepariniserade behållare och fick sedimentera under en timme.
Man uppsamlade och förenade de överstående vätskorna av plasma rikt på blodplättar. Silikonbehandlad glasutrustning användes genomgående.
I provkyvetter infördes 1,9 ml plasma rikt på blodplättar och 0,2 ml lösning av provföreningen med lämplig koncentration (0,001- 100 pg/ml) eller 0,2 ml destillerat vatten (kontrollförsök). Kyvet- terna placerades i ett inkubationsblock med temperaturen 3700 un- 453 990 36 der 15 minuter och överfördes därefter till en spektrofotometer förbunden med en remsskrivare. Efter 30-60 sekunder satte man till varje kyvett 0,2 ml av en lösning framställd genom utspädning av en kalvhudskollagen-lösning (1:9) med Tyrodes lösning. aAggregation av blodplättarna resulterade i en minskning av den optiska täthe- ten.
Den grad av hämning av aggregationen av blodplättar som erhölls med varje koncentration av provföreningen beräknades enligt den metod som beskrivits av Caprino et al., (Arzneim-Forsch., gå: 1277 ¿ï97§7. Man bestämde därefter grafiskt ett EDSO-värde. Aktivitets- värden bestämdes därefter enligt följande. ggso (Eg/mi) Akcivinecsvärde >1o o >0,1 och<1,0 1 >0,01 och >o,oo1 oeh <0,001 H (F) Verkan på magsaftsekretionen hos råttor För bestämning av provföreningars inverkan på magsaftsekretio- nen användes en metod baserad på den metod som beskrives av Lípman, w. (J. Pharm. Pnarmacol., gg; 335 ¿ï96§7). Råttor av ett kön med en vikt av 150-200 g uppdelades slumpvis i grupper om sex djur vardera. _Djuren fick fasta under H8 timmar före försöken men hade fri tillgång till vatten. Djuren bedövades med eter, buken öpp- nades genom ett snitt längs mittlinjen, och magporten underbands.
Provföreningen utspäddes från en stamlösning så att man administre- rade en dos av 1,5 mg/kg i en volym ekvivalent med 1 ml/kg. En subkutan injektion gavs omedelbart efter det kirurgiska ingreppet och en ny injektion två timmar senare, så att en total dos av 3,0 mg/kg administrerades. För att man skulle säkerställa en lämplig stabilitet av provföreningen i det subkutana injiceringsstället utspäddes stamlösningen med fosfatbuffert (pH 7,38), såsom rekom- menderas av Lee et al. (Prostaglandins, Ä: 29 [ï97§7). Varje prov- förening testades på en grupp av råttor. En kontrollgrupp av råt- tor gavsendast vehikel.
Fyra timmar efter underbindningen av magporten dödades djuren med eter, magmunnen underbands och magsäcken avlägsnades. Voly- men magsaftsekretion mättes och den erhållna volymen centrifuge- rades vid 5000 varv/minut under 10 minuter. Den totala syramäng- den i den överstående vätskan titrerades mot en 0,1 N natriumhYdT“ du 453 990 0 37 oxidlösning, och den bestämda mängden uttrycktes i mílliekvivalen- ter. _ Volymen magsaftsekretion och den totala syrahalten hos de be- handlade djuren jämfördes med motsvarande värden för djuren i - É kontrollgruppen. Den antisekretoriska verkan gavs ett aktivitets- värde enligt följande skala.
Procentuell aciditetsminskning Aktivitetsvärde < 26 i 0 26-50, icke signifikant 1 26-50, signifikant 2 51-75 3 i 76-100 u I (G) Verkan på blodtrycket och pulsen hos bedövade katter Provföreningarnas akuta verkan på blodtrycket och pulsen be- stämdes hos katter av båda könen, vilka hade bedövats med en bland- ning av pentobarbitalnatrium (35 mg/kg intravenöst) och barbital- natrium (100 mg/kg intravenöst). Man införde en kanyl i luft- strupen för att möjliggöra lämplig spontan andning. En kanyl in- fördes i lårbensartären för blodtrycksmätning med en trådtöjnings- givare, och en kanyl infördes i en rosenâder ("vena saphena") för administrering av provförening.
Pulsen mättes med hjälp av en kardiotakometer driven av elekt- rokardiogrammets R-våg. Efter 10 minuter av stabila värden på blodtrycket och pulsen administrerades provföreningen intravenöst i doser ökande från 0,01 till 10,0 pg/kg. Doserna ökades med en tiopotens varje gång, och de ökande doserna gavs med 10 minuters intervall. Alla doserna injicerades i en volym av 0,1 ml/kg.
De förändringar av blodtrycket och pulsen som framkallades av prov- föreningen uttrycktes både i absoluta enheter (mm Hg och slag/minut) och i procent av de värden som uppmättes omedelbart före administ- reringen av varje dos. Tvåfasgensvar gavs i den ordning, i vilken de uppträdde. Riktningen av de observerade förändringarna note- rades också (+ för ökning och - för minskning).
Föreningnmas verkan vid detta försök bestämdes endast på basis av den observerade graden av hypotension. Man beräknade sålunda grafiskt värdet ED50 mm Hg, dvs. den dos som minskar blodtrycket med 50 mm Hg. Ett aktivitetsvärde bestämdes därefter enligt föl- jande skala. 453 990 38 ED5Omm H , }1g/kg Aktivitetsvärde > 10,0» o 1,o1¿1o,o 1 0,11- 1,0 2 0,01- 0,1 3 < 0,01 U (H) Verkan på det femorala blodflödet hos bedövade hundar Man bestämde provföreningars periferi kärlutvidgande och kärl- sammandragande verkan vid prov med blandrashundar av båda könen.
Hundarna, som hade en vikt av mellan 10 och 20 kg, bedövades genom en intravenös injektion av pentobarbitalnatrium i en dos av 35 mg/ kg. Enyttre höftpulsåder frilades omedelbart ovanför lårbensbågen på en längd av ca 5 cm, och en i förväg kalibrerad, indirekt mätan- de elektromagnetisk flödesgivare med en fri öppning av mellan 2,5¿ och 3,5 mm placerades tätt omkring blodkärlet. En kanyl för intra- arteriär administrering av provförening infördes i en förgrening av artären belägen distalt från läget av flödesgivaren, en kanyl för mätning av det systoliska blodtrycket infördes i den kontra- laterala lårbensartären, och en kanyl för konstgjord andning med omgivande luft infördes i luftstrupen. Det femorala blodflödet och det systoliska blodtrycket mättes kontinuerligt med en elekt- romagnetisk flödesmätare respektive med en tryckomvandlare.
Efter en lämplig kontrollperiod admínistrerades provförening intraarterialt i doser från 0,001 till 10 pg (samtliga doser ad- ministrerades i en volym av 0,5 ml). Doserna ökades med en tio- potens varje gång, och de ökande doserna gavs med intervall av 5- 10 minuter. För varje dos bestämdes den maximala förändringen av blodflödet, dels i ml/minut och dels i procent, samt eventuella förändringar av blodtrycket (mm Hg). Såsom kontrollvärden använ- des de värden som bestämdes omedelbart före administreríngen av varje dos. Man antecknade även riktningen av den iakttagna för- ändringen (+ för ökning och - för minskning). Man beräknade gra- fiskt den dos som,förändrade blodflödet med 100 ml/min, dvs.
ED10O ml/min. Därefter bestämdes ett aktivitetsvärde enligt föl- jande skala. w mn 455 996 39 ED1oo mi/min= Få >10,0 1,01-10,0 0,11- 1,0 0,0 0,1 < 0,01 (I) Verkan på blodtrycket hos hypertensiva råttor Aktivitetsvärde -l='\.øll\.)l-\O Provföreningars akuta antihypertensiva verkan bestämdes med användning av råttor som gjordes hypertensiva enligt den metod som har beskrivits av Grollman (Proc. Soc. Exper Biol. Med., ål 102 ¿19Ufl7). Honrâttor med en vikt av mellan 60 och 100 g bedövades med eter, den högra njuren frilades genom ett retroperitonealt snitt i sidan, varefter njuren befriades från hinnor och underbands med en ligatur i form av en åtta. Djuren fick därefter återhämta sig, och två veckor senare bedövades de på nytt och den kontrala- terala njuren avlägsnades. Fyra veckor efter den andra operationen underkastades råttorna indirekt blodtrycksmätning, och man utvalde för prov de råttor som uppvisade systoliska tryckvärden större än 160 mm Hg.
Blodtrycket mättes i svansen med en uppblåsbar blodtrycksman- schett anbragt vid basen av svansen och en distalt belägen puls- detektor. Blodtrycksmanschetten uppblåstes till ett tryck av ca 300 mm Hg, varefter trycket långsamt sänktes till dess att pulse- ringar uppträdde. På detta bestämdes det systoliska trycket. Det diastoliska trycket bestämdes icke. Alla mätningarna genomfördes med obedövade djur som icke hade givits lugnande medel. Djuren hölls i en varm omgivning under mätningen och under minst sex tim- mar dessförinnan. I samtliga fall genomfördes tre tryckmätningar efter varandra, och man beräknade medelvärdet av de erhållna vär- dena.
Försöken genomfördes med gruppcr om fem hypertensiva råttor, och det systolíska blodtrycket bestämdes omedelbart före samt 2, U, 6 och 9 timmar efter intraperitoneal administrering av provföre- ningen i en.dos av 1 mg/kg. Denna dos injicerades i en volym av 1 ml/kg genom att en stamlösning utspäddes med fosfatbuffert (Lee et. al., Prostagiandins, 29 ¿ï97§7). vid varje tidpunkt be- stämdes förändringen i förhållande till det uppmätta kontrollblod- trycket. Förändringen bestämdes både i mm Hg och i procent, och man bestämda signifikansen enligt Wilcox0nS metod (Wilcoxon, R. och Wilcox, R.A., "Some Rapid Approximate Statistical Procedures", 455 99o“ 40 Lederle Laboratories, Pearl River [ï96§7). Ett aktivítetsvärde be- stämdes därefter enligt följande.
Blodtr§cksmínskníng Aktívitetsvärde Icke signifikant via någon tidpunkt o Signífikant vid en tidpunkt 1 Signifikant vid två tidpunkter 2 I nedanstående tabell B anges försöksresultat erhållna med föreningarna enligt exemplen 1-5 samt med en jämförelseförening, nämligen den pá sidan 4 ovan angivna föreningen enligt exempel 22 i US 3 965 143. _ nä' Tabell B 455 åëo 41 . u r-i 1-4 r-'I ' FOrSOk E + + + T T T | Q O O Q O 0 l | .x :O ' 2 E t r-l O r-l O I l I Försök F M " ” “ °. ° o: O O I 1-4 I | Försök I , Försök H N ~ ~ - I - I Försök G H O I H I 1 I u __ V5 <1' Q' Q' G' lf) c Forsok C x m m m m m Försök B Q Q o Q | | I Aorta ' O O O O I I Rektum o o c, o , , o <2 ä 'w Kolon O O O O I | O n ä Maßsäck H o o o 1 a o ß- C) C71 l-"l w O! N _ H o O oo r\ ß M ' ß co co oo m Ch O TR-nummer 5 V W * V V W F I ..,..
Exempel nr. __ N m Q g g Hae 453 990 42 Av resultaten i tabell B framgår att TR-4979 enligt uppfinningen är en kraftig bronkodilator (aktivitetsvärde R3 vid försök C), medan jämförelseföreningen TR-7032 har en svagt sammandragande verkan pà luftstrupsvävnad (aktivitetsvärde 0), vilket gör denna förening overksam såsom terapeutisk bronko- dilator. Å andra sidan saknar föreningen TR-4979 gastrisk anti- sekretorisk verkan, medan jämförelseföreningen TR-7032 uppvisar en måttlig antisekretorisk verkan (aktivitetsvärde 2 vid för- sök F). Dessa data visar, att relativt små skillnader i kemisk struktur kan leda till signifikanta och oförutsägbara skill- nader i aktivitetsprofíl. Av försöksresultaten i tabell B framgår dessutom, att föreningen TR-4979 och de andra förenin- garna enligt föreliggande uppfinning uppvisar specifika bio- logiska egenskaper. (f HJ»

Claims (3)

453 990 43 P a t e n t k r a v
1. Kemisk förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har formeln:- \ där R1 och R2 betecknar väte; där R3 betecknar väte eller till- sammans med R4 betecknar en metylenkedja innehållande 4 kol- atomer så att en cykloalkylgrupp innehållande totalt 6 kol- atomer bildas, eller där R3 tillsammans med R4 betecknar en bicykloalkyl- eller bicykloalkenylgrupp med formeln: _ (cH2)¿ - H--c -(cH2);--c--H S .är É'\° H (|¿__R H R6 så att en bicykloalkyl- eller bicykloalkenylförening bildas, där p betecknar 0 eller 1, q betecknar 2 eller 3 och dubbel- bindningen i en bicykloalkenylgrupp är belägen i q-bryggan; där R4 tillsammans med R3 bildar en cykloalkyl-, bicykloalkyl- eller bicykloalkenylgrupp enligt ovanstående definition, eller där R4 tillsammans med R5 bildar en metylenkedja innehållande 3 kolatomer så att en cykloalkylgrupp med totalt 4 kolatomer bildas; där Rs betecknar väte eller tillsammans med R4 be- tecknar en cykloalkylgrupp enligt ovanstående definition; och där R6 betecknar väte eller en rakkedjig alkylgrupp innehållan- de 3 kolatomer.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den utgöres av metyl-11a,16RS-dihydroxi-16,20-metano-9-oxoprost-13E-en-1-oat; metyl-11a,16RS-dihydroxi-16,18-metano-17,20~metano-9-oxoprost- -13E-en-1-oat; 453 990 44 metyl-1la,16RS-dihydroxi-16,18-metano-17,20-metano-9-oxoprosta- -13E,19-dien-1-oat; metyl-11a,16RS-dihydroxi-16,20~metano-17,20-metano-9-oxoprost- -13E-en-1-oat; metyl-11a,16R- och S-dihydroxi-17,17-propano-9-oxoprost-13E-en- -1-oat; eller metyl-11a,16RS-dihydroxi-9-oxo-17,17-propanoprost-13E-en-1-oat.
3. Förfarande för framställning av en förening med formeln (cH¿)6-co CH3 H0 där R1 och R2 sammans med R4 bildar en metylenkedja eller en lágalkylerad betecknar väte; där R3 betecknar väte eller till- metylenkedja innehållande 3-5 kolatomer så att en cykloalkyl- grupp eller en lâgalkylerad cykloalkylgrupp innehållande totalt 5-7 kolatomer bildas, eller där R3 bicykloalkyl- eller bícykloalkenylgrupp med formeln ///,(cH2)q tillsammans med R4 bildar en H-'--(;-- (CH2)-P-- C-H us 11 C *_-R | S *H0 RÖ så att en bicykloalkyl- eller bicykloalkenylförening bildas, där p betecknar 0 eller 1, q betecknar 2 eller 3 och dubbel- bindningen i en bicykloalkenylgrupp är belägen i q-bryggan; där R4 tillsammans med R3 bildar en cykloalkyl-, bicykloalkyl- el- ler bicykloalkenylgrupp enligt ovanstående definition, eller där R4 tillsammans med R5 betecknar en metylenkedja innehållan- (j, h) neassäe~ 453 990 45 de 3 kolatomer så att en cykloalkylgrupp innehållande totalt 4 kolatomer bildas; där Rs betecknar väte eller metyl eller tillsammans med R4 bildar en cykloalkylgrupp enligt ovanstående definition; och där R6 betecknar en rakkedjig alkylgrupp inne- hållande 3 kolatomer, k ä n n e t e c k n a d a v att (a) ett organolitiokuprat med formeln: ,,R' [L1g]XL1*cu§:' \ \Rt där Lig betecknar tri-(di-alkylamíno)fosfin innehållande 6-12 kolatomer, trialkylfosfin innehållande 3-13 kolatomer, diaryl- fosfin, dialkylsulfid innehållande 4-8 kolatomer, arylsulfid eller di-(trialkylsilyl)amino innehållande 6-12 kolatomer, där RI betecknar jodid, tiofenylat eller alkyn-1-yl innehållande 3-8 kolatomer; där X betecknar 1 eller 2; och där Rt betecknar en grupp med formeln R J/2/Rs/Ra t_/_ - -ç-R / \ oA \.R 5 R] 6 omsättes med en substituerad 2-cyklopenten-1-on med formeln: /,(cH2)6-cozcfiå z AU där A betecknar en tetrahydropyran-2-ylgrupp, en trialkylsilyl- grupp, en triarylsilylgrupp, en alkoxialkylgrupp innehållande 2-6 kolatomer eller en triarylmetylgrupp, i ett inert lösnings- medel under inert atmosfär vid en temperatur av mellan -80°C och +10°C under en tid av mellan 0,25 och 3 h, till bildning av en mellanprodukt med formeln: 453 99n 46 (cH2)6co2cH3 ,-' ¿,("' “"' " " s ^° / nl 80A \ Re och att (b)¶ den bildade mellanprodukten surgöres och hydroly- SeIâS . fw Å »n
SE8303910A 1978-02-23 1983-07-08 15-deoxi-16-hydroxiprostaglandiner och forfarande for framstellning derav SE453990B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/880,501 US4132738A (en) 1978-02-23 1978-02-23 Preparation of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8303910D0 SE8303910D0 (sv) 1983-07-08
SE8303910L SE8303910L (sv) 1983-07-08
SE453990B true SE453990B (sv) 1988-03-21

Family

ID=25376416

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7813385A SE441673B (sv) 1978-02-23 1978-12-28 15-deoxi-16-hydroxiprostaglandiner av 1-prostanoltyp och forfarande for framstellning av dessa
SE8303912A SE445109B (sv) 1978-02-23 1983-07-08 Jodvinylalkoholforening
SE8303910A SE453990B (sv) 1978-02-23 1983-07-08 15-deoxi-16-hydroxiprostaglandiner och forfarande for framstellning derav
SE8303911A SE453830B (sv) 1978-02-23 1983-07-08 Jodvinylalkoholforeningar och forfarande for framstellning av desamma

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7813385A SE441673B (sv) 1978-02-23 1978-12-28 15-deoxi-16-hydroxiprostaglandiner av 1-prostanoltyp och forfarande for framstellning av dessa
SE8303912A SE445109B (sv) 1978-02-23 1983-07-08 Jodvinylalkoholforening

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8303911A SE453830B (sv) 1978-02-23 1983-07-08 Jodvinylalkoholforeningar och forfarande for framstellning av desamma

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4132738A (sv)
JP (1) JPS5826910B2 (sv)
AU (1) AU515772B2 (sv)
CA (1) CA1191132A (sv)
DE (1) DE2902699C3 (sv)
FR (2) FR2430403A1 (sv)
GB (2) GB2014989B (sv)
IL (1) IL56288A (sv)
SE (4) SE441673B (sv)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4504417A (en) * 1976-07-19 1985-03-12 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners
US4197407A (en) * 1977-03-30 1980-04-08 American Cyanamid Company Prostenoic acids and esters
US4250325A (en) * 1978-12-14 1981-02-10 American Cyanamid Company Novel 15-deoxy-16-ethynyl and -16-(1-propynyl)-1-carboxy and 1-carbinol prostaglandins of the A, D, E and F series
US4206151A (en) * 1978-12-21 1980-06-03 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series
US4336404A (en) * 1979-05-14 1982-06-22 Miles Laboratories, Inc. 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1
US4245121A (en) * 1980-02-04 1981-01-13 American Cyanamid Company Prostenoic acids and esters
US4370348A (en) * 1981-06-03 1983-01-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Method of inducing cytoprotection
US4459310A (en) * 1983-06-27 1984-07-10 G.D. Searle & Co. Method for cholesterol lowering
JPS60181068A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Teijin Ltd ６−置換プロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
JPS60185761A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
WO1986004330A1 (en) * 1985-01-29 1986-07-31 Teijin Limited Process for preparing 16-substituted prostaglandin e's
JPS62103061A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Teijin Ltd １６―置換―△７―プロスタグランジンｅ
JPS61233664A (ja) * 1985-04-10 1986-10-17 Teijin Ltd ５−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
GB8625322D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3764233D1 (de) * 1986-10-22 1990-09-13 Glaxo Group Ltd Cyclopentylaether, deren herstellung und pharmazeutische formulierung.
DE3724899A1 (de) * 1987-05-13 1988-12-08 Bayer Ag Optisch aktive octinole und ihre verwendung bei der herstellung von prostaglandinen
DE3724877A1 (de) * 1987-05-13 1988-11-24 Bayer Ag Substituierte propargylketone, deren herstellung und verwendung zur prostaglandinsynthese sowie die herstellung von homopropargylalkoholen aus propargylketonen
US5324746A (en) * 1993-02-12 1994-06-28 Mckee Rex N Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol
WO1997045114A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Lysis Corporation The treatment of vascular disease with prostaglandins via a sustained-release dermal patch
NO317155B1 (no) * 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
US5994399A (en) * 1997-03-27 1999-11-30 Mckee; Rex N. Method of regenerating collagen-containing tissues with misoprostol
SE9702706D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma
US6262293B1 (en) 1997-12-25 2001-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-Cycloalkly-prostaglandin e2 derivatives
US6235780B1 (en) * 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
JP4497320B2 (ja) 2002-10-10 2010-07-07 小野薬品工業株式会社 内因性修復因子産生促進剤
JP4666257B2 (ja) 2003-07-25 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 軟骨関連疾患治療剤
US7241746B2 (en) * 2003-08-06 2007-07-10 Regena Therapeutics, Lc Method and composition for treating periodontal disease
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965143A (en) * 1974-03-26 1976-06-22 G. D. Searle & Co. 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives
GB1595998A (en) * 1977-03-30 1981-08-19 American Cyanamid Co Prostenoic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
AU4449379A (en) 1979-08-30
FR2473509A1 (fr) 1981-07-17
IL56288A0 (en) 1979-03-12
US4132738A (en) 1979-01-02
SE7813385L (sv) 1979-08-24
SE8303912D0 (sv) 1983-07-08
SE441673B (sv) 1985-10-28
GB2014989A (en) 1979-09-05
SE8303912L (sv) 1983-07-08
DE2902699B2 (de) 1980-07-10
AU515772B2 (en) 1981-04-30
FR2430403B1 (sv) 1983-02-11
DE2902699A1 (de) 1979-08-30
FR2430403A1 (fr) 1980-02-01
SE8303910D0 (sv) 1983-07-08
JPS5826910B2 (ja) 1983-06-06
SE445109B (sv) 1986-06-02
IL56288A (en) 1985-10-31
DE2902699C3 (de) 1981-05-27
CA1191132A (en) 1985-07-30
SE8303911L (sv) 1983-07-08
SE453830B (sv) 1988-03-07
GB2099814A (en) 1982-12-15
FR2473509B1 (sv) 1985-05-03
GB2099814B (en) 1983-05-18
GB2014989B (en) 1982-12-22
JPS54115351A (en) 1979-09-07
SE8303910L (sv) 1983-07-08
SE8303911D0 (sv) 1983-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453990B (sv) 15-deoxi-16-hydroxiprostaglandiner och forfarande for framstellning derav
US5166174A (en) Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US6265440B1 (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
PL81615B1 (sv)
KR20120100997A (ko) Ｆ-계열 프로스타글란딘의 제조 방법
EP0778269B1 (en) Prostaglandins and process for producing the same
CH616409A5 (sv)
US4275224A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy prostaglandins
US4254285A (en) 1-Hydroxymethyl-1-1-oxo prostane derivatives of the E and F series
US4149007A (en) C14 Phenyl-substituted derivatives of prostaglandin analogues
DE2705613A1 (de) Bicycloalkylderivate von prostaglandinen
US4833157A (en) Methods of inhibitng gastric secretion with prostaglandin derivatives
US3989744A (en) 11-Substitute d-11-desoxy-pge analogues
DD140745A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinen
US4099016A (en) Depentyl analogues of PGE2
US4060691A (en) 7-{3-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1-yl}heptanoic acids and esters
US4029698A (en) Cycloalkylidenol analogues of prostaglandins E and F
US4336404A (en) 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1
JPS6022708B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物
US4331688A (en) Therapeutic method for inhibiting gastric secretion by administration of 15-deoxy-16-hydroxy prostaglandins
US4099017A (en) Depentyl analogues of PGF1
AU644211B2 (en) Novel prostaglandin I2 derivatives
US4098823A (en) Monospiroalkyl derivatives of prostaglandins
US4415592A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy prostaglandins for producing bronchodilation
US4158018A (en) 3-Oxa carbinol prostaglandin analogs

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8303910-7

Effective date: 19940710

Format of ref document f/p: F