DE2902699C3 - 15-Deoxy-16-hydroxy-prostaglandine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

15-Deoxy-16-hydroxy-prostaglandine und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

in Gegenwart \i>rt Magncsiummctiill mit einem acetylenisehen Bromid tier Formel m
R,
11 j R,
Hr ι
iimset/t unter Bildung eines acelylenischen Alkohols der Formel
R, R,
Il
A '
OH
R,
R,
(b) dall m;in den acetylanischen Alkohol in den entsprechenden lodovinylalkohol überführt durch Zugabe von Diisobulylaluminiuinrtvdridiod oder durch Zugabe von Diisoamylboran. Trimethylaminoxid. einer Hase und |od;
(c) dall man den Wasserstoff der Hydroxylgruppe vor oder nach der Stufe (b) durch eine siitirelabile llvdroxylSchiitzgruppe crsel/l:
(d) dal.) man den geschützten lodovinylalkohol durch Zugabe von metallischem Lithium oder einem Alkyllithium unter Ausbildung eines Lithiokomplexes lithiiertaind
(e) daß man den l.ithiokomplex mit einem löslichmachenden I.igandcn(l.ig)-Komplex einer Kupfer(I)verbindung zu dem Organothithiocuprat umsetzt.
Die Erfindung betrifft Analoge von natürlichen Prostaglandine^
Natürliche Prostaglandine sind alicyclische Verbindungen, die mit Prostansäure verwandt sind. Die Struktur der naturlichen Prostaglandine kann wie folgt dargestellt werden:
CO2H
(D
OH
55
M)
ti Durch Übereinstimmung werden die Kohlenstoffato-
P; me von (I) in der Sequenz von dem Carboxyl-Kohlen-
SJ Stoffatom numeriert Eine wichtige stereochemische
,ί| Form von (I) ist die Transorientierung der Seitenketten
■Λ Ci-C? und Ci3-CjB, eine Orientierung, die al'e
q natürlichen Prostaglandine aufweisen. In (I) und aurh
j? sonst in dieser Beschreibung, bedeuten durchgehende
I .inien ( ) eine Beziigsebene (so wie der Cyclopentylring oder die Bindung, π /wischen den Atomen Ci -CV und C'ii-C.n) und eine gestrichelte Linie ( ) zeigt eine Ebene einer kov^lenleri Bindung unterhalb einer solchen Bczugsebcne (Alpha-Konfiguration) an. während eine keilförmige Linie (^"-) eine Richtung oberhalb einer solchen Ebene (Beta-Konfiguration) anzeigt. Bei einigen Strukturen wird eine gewellte Linie (~) gezeigt, die die Orientierung einer kovalenten Bindung entweder oberhalb oder unterhalb der Bezugsebene angibt.
Hei allen natürlichen Prostaglandin befindet sich eine Hydroxylgruppe am CV, unterhalb der Ebene von ti,. Bei dem Cahn-Ingold -Prelog-Systein für die Definition bei der Stcreoehemie. bedeutet dies, dall die CV, Hydroxylgruppe in der S-Konfitruration vorliegt. Die Umdrehung der Orientierung der CV, Hydroxylgruppe derart, dall die Gruppe oberhalb der Ebene lies Cn-Atoms sich befindet, gibt an. dall es sich um eine R-Konfiguration handelt.
Neuere Forschungen haben gezeigt, dall Prostaglandine in großem MaIk in tierischem Gewebe vorliegen und biochemische und physiologische Wirkungen in einer Reihe von Sauretiersvstemcn bewirken.
Prostaglandine simulieren die Kontraktion der gastrointestinalen glatten Muskeln in vivo und in vitro. Bei Hunden inhibiert PGA1. PCiI-, und PGE: die Magensekretion. PCiA hat eine ähnliche Aktivität beim Mensehen. Natürliche Prostaglandine und einige ihrer Analoge schützen die Magenmucosa vor der Bildung von durch nichtsteroidischen enizündungswirkenden Mitteln verursachter Geschwürbildung.
In dem meisten Atmungssystemen der Säugetiere /eigen PCiF- und PCiF Verbindungen von in vitro Zubereitungen eine Wirkung auf die trachealen. glatten Muskeln. Insbesondere entspannen PGEi und PG t». während PCiF,, Jen glatten Muskel kontraktiert Die menschliche Lunge enthält normalerweise PCiE- und PGF-Verbindungen und infolgedessen kann in einigen Fällen von Bronchialasthma ein Ungleichgewicht in der Herstellung oder beim Metabolismus dieser Verbindungen vorliegen.
rioMagluiiuiiu; miiu auch Ulm gewissen iiütiiuiisciien Mechanismen bei Säuregctieren beteiligt. Beispielsweise inhibiert PGEi in vitrodie Blutplättchenaggregation.
Bei einer Vielzahl von kradiovaskulärcn Systemen bei Säugetieren sind Verbindungen der PCJE- und PGA-Klasse Vasodilatoren. während solche der PGF-^KIasse Vasokonstriktoren sind aufgrund ihrer Einwirkung auf den vaskulären glatten Muskel. In der Gastroenterologie kann man sie zur Behandlung oder Vorbeugung von Magengeschwüren und gegen eine Reihe von Krankheiten einschließlich Motilität, Sekretion und Adsorption im gastrointestinalen Trakt, einsetzen. Sie können sich im Atmungssystem als günstig bei der Therapie von Brochialasthma und anderen Krankheiten, bei denen Bronchokonstriktionen auftreten, erweisen. In der Hämatologie können sie bei Krankheiten, wie Venenthrombose, thrombotischen Koronarverschluß und anderen die Thromben berührenden Krankheiten als Antiverschlußmittel wirken. Bei Kreislaufkrankheiten sind sie bei Hypertension, peripheraler Vasopathie und Herzstörungen von therapeutischer Bedeutung.
Nachfolgend wird eine weitgehend zusammenfassende Übersicht über die chemischen, physiologischen und phamMkoIogisehen Aspekte der Prostaglandine angegeben: »The Prostaglandins«, Band I. P. Ramwell, Ed, New York, Plenum Press, 1973; Ann. N. Y. Acad. Sei.
180. 1-568(1971): lligginsund Hraunwald. |. Am. Mod. Assn.. 54. 92-112 (1972); Ovkrling. Marozowich und Rosem-n. |. Phar. Sei., 71. 1861-1895 (1972): und Nakano. Resident and Staff Phys.. 19, 92. 94-99 und 102-106(1973).
/um Stand der Technik in Hezug auf die beanspruch ten Carbinol-ib-hydroxy-prostaglandinanaloge wird die holländische Patentanmeldung 75 0344 3. USPS 59 65 143. nachfolgend als »Searle« bezeichnet, angegeben. Searle betrifft Ib-Hydroxy prostaglandinanaloge. die Sauren und Ester sind. Die allgemeine Offenbarung Je maß US-PS 39 65 14 3 wird w ie folgt gekennzeichnet:
X —CH, Y K 11,1,,,COOK1
K, R, R1, V -W. C C C Rn
R, R-
OR,
• orin Ki. R.\ Ki. R4. R„ und K- Wasserstoff oder ein ffiiedrigalkylresi und R« eine Alkvlgruppe mn 3 bis 5 kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe nut 5 fcis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Verbindungen die in IlS-l'S 39 65 143 gezeigt werden und die dungsgemäßen Verbindungen strukturell Ihnlich sind, werden nachfolgend gezeigt: sehe Eigenschaften auf«. Keinerlei biologische Daten hinsichtlich der Aktivität irgendeiner der von Searle beschriebenen oder beanspruchten Verbindungen wird angegeben. Searle offenbart auch Verbindungen mit einer Methylengruppe benachbart zu C, und einer daran befindlichen Cycloalkvlgruppe
Searle Beispiel 22
CO,CH,
I ' I
HO
OH
Methyl-7-[3(R)-hydroxy-2)i-(4(KS)-4-c>clohe\\lme-I hy l)-4- hydroxy -4- methyl-1 t ran s-1-but ein I)-5-ox oc velopcntan|-l vheptanoat.
Searle lieispiel 4 3
C(UII,
ι ■ )
den erfinbesonders
Searle Heispid 12
CO1CH,
HO
OH
Racemisches Mcthvl-7-[ 3(R)-h\drox\-2: (4(K)-Indroxv-trans-1 -octenyl)-5-oxoe>clopentan]-l vhept-Oll
Racemisches Meih\l-7-[2,i-(4(RS)-c>clohex>lmcih>l-4-met In I -4-h\drox\ -trans-1 -butenvl)-5-oxoe\ clo pent- 3-en]-! \-heptanoai.
Die beiden von Searle offenbarten Cycloaikylverbinilungen sind beide üstcr. Darüber hinaus trennt wenigstens eine Methylengruppe die Cycloalkylgrunpe von derC !^-Stellung.
Wie nachfolgend noch gen,Hier erläutert wird, siml im den biologischen Vei _'leichs\ersuchen, ihe nut den alk\ Isubstituierteti !-!ster-Prosiaglandinanalogen um Searle und dem erlindiingsgenialAen ,ilk\lsubstituienen
TR 4706-Verbindung. ein Carbinolanalog). Searle Heispiel 14
OH
HO
Racemisches Methyl-7-[3(R)-hydroxy-2/i-(4(RS)-4-hydroxy^-methyltrans-l-octenylJ-S-oxocyclopentan]-! \- heptanoat (das N'ethylesteranalog der vorliegenden beanspruchten TR 4698-Vcrbindung. ein Carbiiolanalog).
Searle offenbart allgemein daß die Säuren und Ester der beanspruchten Art die Fähigkeit haben »die Magensektretion, die durch sekretionsanregende Stoffe, wie Histamin und Pentagastrin. angeregt wurde, zu inhibieren ... und daß sie nicht die möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von ähnlichen Substanzen aufweisen. Darüber hinaus stellen diese Verbindungen Inhibitoren der Blutplättchenaggregalion dar und weisen Antivertilitäts- und bronchodilatoridie alkylsuhstituierten C'arbmole eine erhe''iche \ erminderiing der unerwünschten Nebenwirkung*· .111! weisen.
/um Stand der Technik, hinsichtlich der her ■.pnichten ('a rbinol-Ib-hydroxy prost agl.indinanalogi. ί w 11 J auf die hollandische Patentanmeldung 73— |()77η und die US-Patentanmeldung Serial Nr 2 74 7t^> der •\merican C'yanamid Company, nachfolgend als .>l.ederle« bezeichnet, hingewiesen, l.ederle beschreibt Sauren und I ster von Ib-Hydroxyprostaglandinanalogen. Die Verbindungen von l.ederle haben die allgemeine Formel
Z C R,
R1 R,
worin Ri Hydroxy oder Alkoxy bedeutet und Ri
-C = O-CH2-R"
bedeutet, worin R" ein geradkettiges Alkv! mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer HyJroxy-tnphenylmethoxygruppe oder einem geradkettigen Alkvl mit 2 bis b Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Gruppe mit I bis J Kohlenstoffatomen. Zahlreiche Beispiele für Ib-Hydroxy säure- und -ester-prostaglandinanaloge werden beschrieben.
Lederle gibt an. daß die Ester und Säuren »potential als hypotensive Mittel. Antiulcer-Mittel. Mittel zur Behandlung von Magenhvpersekretion und Magenerojion. Mittel die Schutz gegen ulcerogene und andere Magenleiden, die bei der Verwendung von verschiedenen nicht-stereoiden entzündungshemmenden Mitteln eintreten, wirksam sind, als Bronchodilatoren. Antimikrobjr-Mittel. Antikrampf-Mittel. abortleitende Mittel und Mittel zum Einleiten der Wehen. Mittel zum Einleiten der Mensis. fruchbarkeitskontrollierende Mittel, das Zentralnervensystem regulierende Mittel. SaIz- und Wasserretention regulierende Mittel. Diuretika. Fetiinetabolismus regulierende Mittel und als Serumcholestcrol erniedrigende Mittel, angewendet werden können«.
Biologische Daten werden nur für sechs Verbindungen der /ahlreichen offenbarten Sauren und Ester angegeben. Antiulcuseigenschafien. Anti-Magensekretionseigenschaften und bronchodilatorische Eigenschaf ten werden fur zwei lb-Hvdrox\-prostaglandinanaloge angegeben (Seiten 22 bis 25: 9-Oxo-lb-hydroxyprostansaure ind t-Oxo- Ib-hydroxy-1 3-trans-protensaure
Zusammengefaßt werden in den beiden veröffentlichen hollandischen Pateniarmeldungen lediglich Prosmglandinanaloge. die Sauren und Ester sind, beschrieben. Von diesen Analogen werden nur alkv !substituierte und cycloalkvlsubstituicrte Analoge offenbart. Bei der let/ten Verbindungsklasse ist das Cycloalkyl von der Ci..-Stellung durch Einschiebung von wenigstens einer Methylengruppe getrennt. Außerdem wird dort nichts darüber gesagt, daß die beanspruchten alkvlsubstmiier ten Carbinole und die beanspruchten cyclischen und biscyclischcn Carbinole und Ester gemäß der vorliegen den Erfindung die unerwartete Auftrennung der biologischen Aktivitäten, wie hier noch gezeigt werden wird, aufweisen
Die Erfindung betriff! C „Hvdroxvcarbinolanaloge von
(a) Prostaglandin I analogen mit der allgemeinen I ormel
IK)
S I
(( H.|„ CIU)H
R; R,
R1 OH
, (lh
kyl oder Bicycloalkenylrest der allgemeiner Formel
H-C
(CH1L
C-H
HO
C-R5
R6
so daß eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ 0 oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist:
Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit Ri ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl. wie vorher angegeben, oder zusammen mit Rs eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird:
Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R4 ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben: und
Wasserstoff ider ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.
(b) Prostaglandin-E
(III)
analoge der allgemeinen Formel
ΚΉ,Ι,, C(XCH1
R;
R1
R»
IK)
worin bedeuten:
R1 OH
(III)
R, und R> Wasserstoff:
Ri Wasserstoff, oder zusammen mit R4 eine
Methylen oiler eine niedrigalkyliertc Mcthvlenkettc mit 4 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit b Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird, oder zusammen mit Rj eine Bicycloalkyl- oder Bicyclnalkenv !gruppe der Formel
Il C KH2),, ( H
worin bedeuten:
R, und R Wasserstoff:
Ri Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen
mil Ri eine Methylen· oder eine niedrigalkylicrtc Mclhylcnkclte mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkvliertfs Cycloalkyl mil b bis 7 Kohlensioll'alomcn einschließlich gebildet wird, oder zusammen mit Rj einen Uicycloal-• C R,
HO R,,
so daß cine Bicycloalkyl- oder Ricvcloalkenviverbindung gebildet wird, worin /> 0 oder I und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung in einem solchen Bicycloalkenyl in der q\\\ iicke ist:
130 222/327
[Lig].YLi +
Rr
R1
worin
Lig
R1 OA
R'
[Lig1tLifCV
(IV)
R) zusammen mit Rj ein Cycloalkyl. Bicycloalkyl
oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit Rs eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalk>l mit 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird;
Rs Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen
mit R4 Cycloalkyl, wie vorher angegeben; und
Rb Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl mit
3 Kohlenstoffatomen.
(c) Organoüthiocuprate der allgemeinen Formel (IV)
(e) ein Verfahren zum Herstellen von Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel (V)
Il .(CH2J6-T.
HO
worin T
CH2OH
O
—C—Ο—Η
oder
2(1
einen löslichmachenden Liganden bedeutet. Im allgemeinen ist Liug ein Tri-(dialkylamino)-phosphin mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Trialkylphosphin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Diarylphosphin, Oialkylsulfid mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylsulfid oder Di-(trialkylsilyl)-amino mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Speziell kann Lig eine Tri-(dimethylamino)-phosphin-. Tri-(n-butyl)-phosphin-, Diphenylphosphin-, Diisopropylsullid-, Dibutylsulfid-. Phenylsulfid- oder Di-(trimethylsilyl)-aminogruppesein.
bedeutet Jodid, Thiophenylat, Alkyn-I-yl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R';
ist ein Rest der Formel
— C—OR
bedeutet und worin R ein Niedrigalkyl mit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzen eines Organolithiocuprates der Formel (IV) mit einem substituierten 2-Cyclopenten-1 -on der Formel (I V)
(CH2J6-T'
(VI)
AO
worin T'
40 oder CH2OA
Darin bedeutet A eine saurelabile Hydroxyl-Schutz· gruppe, im allgemeinen emc Tetrahydropyran-2-yl-, Trialkylsilyl-, Triarylsilyl-, Alkoxyalkyl- mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Triarylmethylgruppe und insbesondere eine Tetrahydropyran-2-yl-. Dimethyl-(tbutyl)-silyl-, Dimethylisoprnpylsilyl-. Trimethylsilyl-, 1-Äthoxyäthyl·. Äthoxymethyl-, I-Methoxyäthyl-, Melhoxymethyl-. 2-Äthoxvprop-2-yl-. 2-Methoxyprop-2-yl- oder Triphenylmelhylgruppe; Ri und R4 oder R4 und Ri bilden ein Cycloalkyl wie vorher angegeben, oder R) und R4 bilden ein Bicycloalkyl oder Bicylcloalkenyl wie vorher angegeben, und Rfi hat die vorher angegebene Bedeutung und X bedeutet I oder 2.
Die Erfindung betrifft auch
(d) ein Verfahren zur Herstellung von Organolithiocupralen der Formel (IV)
CO R
4"> bedeutet, unter Bildung eines Zwischenproduktes der Formel (Vl I)
(CH2I6 T
R., R4
AO
R1 OA R„
(ViI)
worauf die Verbindung (VII) mit einer schwachen Säure unter Bildung von Prostaglandin (V) hydrolysiert wird. Die Erfindung betriff' weiterhin
(f) Jodovinylalkohole der allgemeinen Formel (VIII)
<-■ R, (VIII) R1 OH R6
worin Ri und R4 oder R4 und R\ ein Cycloalkyl, wie
vorher angegeben, bedeuten oder Rj und R4 ein Bicycloalkyl oder Bieycloalkenyl, wie vorher angegeben, bedeuten
(g) Verfahren zur Herstellung von Jodovinylalkoholen mit der Formel (VII);
(h) geschützte Jodovinylalkohole mit der Formel (IX)
R*
(IX)
R, OA R6
(i) Verfahren zur Herstellung geschützter Jodovinylalkohole der Formel (IX).
Tabelle A
Die erfindungsgemäUen Verbindungen der Formeln (II) und (III) werden durch 1,4-konjugierte Addition eines substituierten 2-Cyclopenten-l-ons und einem Organolithiocuprat hergestellt, wie von Sih et al. (J. Amer. Chem. Soc. 97, 857 und 865 [1975] und den dort angeführten Referenzen) beschrieben wird. Die Umsetzung verläuft in einer Vielzahl von inerten Lösungsmittelsystemen, für welche Äther, Tetrahydrofuran, Hexan Pentan oder Toluol typisch sind. Die inerte Atmosphäre wird durch Argon oder Stickstoff geschaffen. Die Prostaglandinanaloge der Formeln (II) und (III) werden nach einer Reaktionsfolge, die in Tbelle A gezeigt wird, hergestellt
[LIg]xLi + Cu-<
IV
R R2 R3 R4.
κ, UA K6
Inertes Lösungsmittel
(a) inerte Atmosphäre -80 bis +100C
(b)H +
(CH2)6 -T'
^■2 "·3
AO R1 OA R6
VII
(el H +
20" bis 45'1C
(CH2I6 -T
R,
R4
HO
R1 OH R6
VI
Bei der Umsetzung des substituierten 2-Cyclopenten-I -on der Formel (Vl)
(CH2I6-T'
AO
mit dem Organolithiocuprat der Formel (IV) Rr
R1
in einem inerten Lösungsmittel und einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen zwischen -80°C bis + 100C und während etwa 0,25 bis 3 Stunden, erhält man ein Zwischenprodukt der Formel (VII)
Λ Ο
Bei der Hydrolyse des Zwischenprodukts (VII) erhält ι die Verbindung (V). Die chemische Hydrolyse kann durch eine Behandlung mit einer Mischung einer schwachen Säure und Wasser, z. B. aus Essigsäure-Was-
v, ser (65:35 V/V) mit 10% Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 20 bis 45°C während 0.5 bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den Reaktionsgemischen in üblichen bekannten Verfah-
v> rensweisen isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise können die Verbindungen durch Verdünnen des Reaktionfgemisches mit Wasser, Extraktion mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Cyclohexan, Äther, Äthylacetat. Methylenchlorid, Toluol und
Vi dergleichen, gewonnen werden oder durch Chromatografie. Destillation oder durch eine Kombination solcher Verfahren. Die Reinigung dieser Verbindungen kann in der Weise erfolgen wie sie für die Reinigung von Prostaglandine^ Lipiden. Fettsäuren und Fettestern
μ bekannt ist. Zu diesen Verfahren gehört die umgekehrte Phasenteilungschromatografie. Gegenstromverteilung, Adorptionschromatografie auf sauer gewaschenem Magnesium-silikat, neutralem oder sauer gewaschenem Siliziumdioxidgel, Aluminiuomxid oder Kieselsäure:
hr> präparative Papierchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie, Hochdruck- Flüssig-Flüssig-Chromatografie, Gas-Flüssig-Chromatografie. Auch Kombinationen dieser Verfahren können zur Reinieune
der bei den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen verwendet werden.
Die NMR-Spektren wurden in CDCIj bestimmt und die Infrarot-(IR)-Spektren in CHCIj, wenn nicht anders angegeben. Analytische Dünnschichtchromatografie wurde auf 0,2 mm Siliziumdioxidgel 60 F254-Platten durchgeführt und präparative Dünnschichtchromatografie auf 2,0 mm Siliziumdioxidgel 60 F254- Platten. »System II« Sczeichnet die organische Schicht aus einer Mischung aus Äthylacetat, Essigsäure, Isooctan und Wasser in einem Verhältnis von 11 :2:5:10. Spots wurden unter UV-Licht und/oder durch Cersulfat-Sprühreagenz erkannt (siehe K. Schreiber et al, J. Chromatography. 12, 63 f 19621 Säulenchroma;ografische Trennungen wurden mit einer 85 : 15 Silizimdioxid-Diatomeenerde, wie Celite oder Siliziumdioxidgel 60 unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat oder Hexan-Ätnylacetat-Eiluierungsmittel, wenn nicht anders angegeben, durchgeführt. Die Massenspektren wurden mittels WARF Inc, Madison, Wisconsin oder Morgan Schaffer Ine, Montreal, Kanada, bestimmt.
(A) Herstellung von substituiertem
2-Cyclopenten-1 -on
Ist T' des substituierten 2-Cyclopenten-1 -on (Vl)
O
ij
COR
»o wird das substituierte 2-CycIopenten-l-on hergestellt gemäß Sih et al, J. Amer. Chem. Soc. 97.865 (1975).
Ist T'—CH2OA. so ist das substituierte 2-Cycloperilen-l-on das natürliche »linksdrehende Produkt«, beschrieben in Tetrahedron Letters, 2063 (1977), das wie in Tabelle B und nachfolgend erläutert, hergestellt wird.
Durch asymmetrische, mikrobiologische Reduktion
Tabelle B
Herstellung von 2-C'yclopcnt-en-l-onen (XII)
(CH2I,,,
OFl
(A)
mikrobiologische
Reduktion
eines 2-(w)-Hydroxyalkyl)-cyclopentan-13.4-trions (XV) erhält man das entsprechende 2-((i>-Hydroxyalkyl)-4R-hydroxy-cyclopentan-1r3-dion (XVI) (Stufe A. Tabelle B). Bei der Umwandlung von (XV) in (XVI) arbeitet man nach dem Verfahren gemäß US-PS 37 73 622 und wendet Mikroorganismen der Art Endomycetales, Mililiales und Eurotiliales im allgemeinen und die Spezies Dipodascus uninucleatus und Dipodascus albidus im besonderen an. Solche Mikroorganismen sind frei verfügbar und können erhalten werden von den Hinterlegungsstellen (American Tissue Type Collection, Bethesda. Maryland, oder National Reginoal Research Laboratory, U.S.D.A, Peoria. Illinois). Der Vorteil der mikrobiologischen Reduktion der O-Carbonylgruppe von (XV) besteht darin, daß man Chiralität der Hydroxylgruppe, wie sie für Analoge der PGEi-Verbindungen erforderlich ist. erhält. Bei der chemischen Reduktion erhält man andererseits eine Mischung von 2-{(u-Hydroxyalkyl)-4RS-hydroxy-cyelopentan-l,3-dionen.
Durch Acylierung oder Alkylierung von (XV!) unter alkalischen Bedingungen bei einer Temperatur von -25° C bis IOO°C (Stufe B, Tabelle B) erhalt man eine Mischung der entsprechenden Enolisomeren (XVII) und
.'". (XVIII). In dieser Stufe geeignete Acylierungsmittel sind Benzoylchlorid, Mesitylensulfonylchlorid. Pivaloylch'orid und Acctylchlorid (1 Äquivalent); geeignete Alkylierungsmittel sind 2-Jodopropan, 1-Jodopropan. l-Jodo-2 methylpropan und l-|odo-3-metnylbntan. Das Symbol
«1 R' in den Formeln (XVII) und (XVIII) entspricht der Acryl- oder Alkylgruppe des jeweils verwendeten Regenzes. Benzoyl. Mesitylensulfonyl. Pivaloyl. Acetyl. Prop-l-yl. l-Prop-2-yl. 2-Mcthyl-prop-l-yl und 3-Methyl-but-I-yl. Bedingungen für die Acylierung und
Γ) Alkylierung sind die in der Sih-Refcrcnz (Seite 866 bis 867 und Tabelle I auf Seite 867).
ICH2I.
OH
O
XV
XVI
Acylierung
oder
Alkylierung
OR
OH
OH
HO
OR
T rc η η ti η ι·
XVII
(CH2),,,
OR
XVII
OH
HO
XVI
I ortset/iini!
(I) Reduktion
12) H'
(CH,
on (ί·:ι OA
MO
XIX ΛΟ
IX
Die I retiming des Isomeren (XVII)(SlIiIe ( in Tabelle I)). die Kccliikiion mil l.ilhiunialuminiumhydrid. l.ilhiumborhydnd oder N,ι Iniini bis (2 metho\yatho\y)altiminiumhydrid bei einer Temperatur /wischen -KO C und -'-HO ( . |e tiiieh dem verwendeten Losungsmittel (Stufe Ol in Tabelle I)) und die anschließende l.ntfernting der AcsI- oder Alky !gruppe unter sauren Bedingungen bei einer Temperatur von 20 ( bis 3"» C (Sliife 02 in Tabelle H) ergibt d.is entsprechende 2 -(ei-llydroxyalk>l)-4R-h>dri)\\-2-c>clopenien-l-on (XIX). Man arbeilet unter ilen Min Sih angegebenen V crlahrenshedingütigen (Seite HbT).
Durch I 'mset/ung von (XIX) mit Dihvdropyran oder einem Alkylvinylather (Methylvinvlather. Äthylvinylather. !'ropylv inyläiher) unter saiirekatalvsierten Bedingungen oder mit Trialkylsilylchiond (Trimethylsilylchlorid. t-ButyldimethvIsiMchlonii) oder Tnphenylmethvl· bnimid unter basischen Bedingungen und bei Raumiemperatur (Stufe L in Tabelle I)). erhalt man ein substituiertes 2-Cydopenten-1 im (IX) in dem die Hydroxylgruppen mit einer Gruppe A. einsprechend dem hei iler Reaktion verwendeten Keagen/ maskiert sind.
2 -(ei I Ixdroxvalkv. I) -cyi Io pe nt,ι π I. ).4-trione (XV) werden .ms Kctoalkanolon der I ormcl
1 in diese limset/iing sind Methanol. /Mhanol. Dimelh oxymclhan oder Hen/ol geeignete Lösungsmittel um die Wahl des Lösungsmittels bestimmt die Rui kflutftem peratur. Geeignete Alkalimetalle für diese Imset/uri; sind unter anderem Natriumnietall. Natriumhydru Nairmmmeihoxiil, Natriumathoxid. Na;numpn>pt»\kl K.ilium ι buh \id oder I iihiumhulrid. Hei der Behanil lung von (XXI) in der VS .in e mit sauren Katalysatoren Schw ermetallsal/en (Hitnumhydroxid. Mangancarbo π,11. Kal/iiimhyilroxid oder I horiumoxid) ode> \ erilunn ten w a Hr ige η Hasen (NaI K Οι) w ird die 3- Avowal ky I gruppe einlernt und man erhall das enisprechendi
2 ■(<·)-1 KiI ro- yalkvll -cycle »pen tan-1.3.4 ι non (XV).
Ketoalkain'le (W) werden ·ιιΐ| zwei Wegen herge stellt. Bein' einen werden gewisse Mkslketo.ilkanoati als Ausgangsmaterialten verwendet und beim .inderer gewisse Alkandiene.
Der erste Sy nihesew eg w inl in ΠιΙτ.'1'e C selieniatisch gezeigt und nachfolgend besehneben.
Bei der 1 'mset/ung der Verbindung (XXII) mn einem GKkol der I ormel
HX
XII
(XX ι
(III
in deren ir; eine l'.üvc /ahl von ! bis ?· .Je" vorzugsweise '.on J :->is t- ^: Dc Kondensation e.negeeigneten Keto.ilkano!·- { \ \) r\.\ einem Dialkvlox.ilar ■;i eineni cceigneien l.osurs-'smitte1 ind in (iegeinv ar' eine1. Alk.ilimet.il's u-ti.,1 R, . kfluH'emper.tlur e"L"bt ein
2-(i-j-H\ilro\v .,iky I)- ")-(alk· iwaky I)-CVv. 'opentan i. 3.4-trion der I ortnel
f)
GO Γ
I* M-I..
OH
(XX Ii
worin G. auch n,i> "^folgend überall, eine Alkvlgruppe mil 1 bis J Kohlei^toffatomen bedeutet. Das Dialicyloxalat kann ein Di:neth\l-. ein Diäih'.l- oder ein Dipropyloxalat der ailgemeincn Formel (GO»C): sein.
worin hier und nachfolgend \ ein ^auersiotl- oder Schwelel.itoni I1CcIeIUeI. (J ein Wassersioffatoiti oder eine Alkvlgruppe mn ! bis 2 Kohlenstofjatomen und k entweder (1 oder 1 -i. unter sauren katak iischen Bedingungen und unter Ruck-'uH (/ I). p-ToluoKiiiton saure), erhalt man d.i*. entsprechendi: AlkyIketoalkano at-keta! (XXIV) Stute A. Tabelle C). Die Reduktion vor XXI\ mn L'thiumaluminiiimhydrid. l.iihiumborhvdnd Diisibuty laluminiunihvdrid. Natriumbis-(2-niethoxyniethowj-aiiiminninihydnd. nut einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak (Bouveauli-Blanc-Reaktion) oder durch Hydrierung unter Druck mit eineni Katalysator (Rane\ Nickel. PdC. Ag) erhält man das entsprechende Keioaikanoi-ketal (XXV) durch Hydrolyse der Ketalgruppe unter sauren Bedingungen bei Raumtemperatur erhält man XX. Die Ausganssverbindung XXII ist erhältlich und in der Literatur beschrieben (Agr. Biol. Chem lapan. 33. 1079 [1969]. Die Verbindungen XXII werden durch Umsetzung von Methylcadmium mit einem geeigneten c>- Alknxycarbonyl-alkanoyichlond. das wiederum hergestellt wird aus einer geeigneten Dicarbonsäure oder einem Alkandien (J. Chem. Soc_ 718. [1937]: |. Am. Chem. Soc. 68. 832 [194711 Zu den Verbindungen (XXI) gehören 1.2-Äthandiol. 1.2-Propandiol. 1 J-Propandiol. 1 j-Butandioi. 2J-Butandiol. 2.4-Pentandiol und 1_2-Äthandithiol.
Tabelle C
Synthese von Ketoalkanolen (XX) \on Alkyl-keloalkanolen
(Al
KH2In, (O2G XXII
O
■ It H2), ;
HX XH
XXIII
saure Ka'iilyse Rückfluß
XXlV
Reduktion
: ICI 1,1.
X X
((H1L
(Cl
XX
OH
XXV
tabelle I)
Synthese vim Ketoalkanolen (XX) von Alkan-cJienen
ICH,), (A)
(U BH,
(2) Peroxid		 ((H2),., (B) Q ((H2),
XXVI HO
XXVII		 X X
(Dl
Q ο
(CH2I1
(C)
(H1Li		 O
Ι(ΊΙ,|η 		XH XII
XXIII
XXIX saure Katalyse
Rücknuß
(E)
(D BH3 (2) Peroxid basisch
; (CH2)k Τ X X
HO
■H2)m
XXVIII
XXX
(F) H +
Raumtemperatur
(CH2 XX
OH
XXXI
Tabelle D zeigt das zweite Verfahren zur Herstellung b5 dien. 1,7-Octadien, 1,8-Nonadien. 1.9-Decadien. 1,10-Un-
von Ketoalkanolen (XX). decadien und 1.11-Dodecadien. Solche Diene sind im
Ausgangsmaterialien für diese Synthese sind Alandi- Handel erhältlich oder können aus den entsprechenden
ene (XXVl) wie 1,4-Pentadien, 1,5-Hexadien, 1,6-Hepta- Dicarbonsäuren hergestellt werden.
[Lig]vLi + Cu
Rr
R'
(IVl
Das Organolithiocuprat wird aus dem Jodovinylalko-.iol der Struktur (XXXVII) hergestellt. Weiterhin wird der Jodovinylalkohol der Struktur (XXXVII) aus einem geeigneten Keton oder Aldehyd Ober ein acetylenisches Alkohol-Zwischenprodukt hergestellt. Wie aus Tabelle E ersichtlich wird, kann man den acetylenischen Alkohol auf verschiedene Weise erhalten. Das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt wird in den entsprechenden Jodovinylalkohol überfuhrt. Die Hydroxylfunktion des Jodovinylalkohls wird durch eine säurelabile Hydroxy-Schutzgruppe geschützt Alternativ kann man die Hydroxylgruppe des acetylenischen Alkohols vor der Umsetzung des Alkohols zu der entsprechenden Jodovinylverbindung schützen.
Bei der Umsetzung von (XXVI) mit ßoran (weniger »Is I Äquivalent) in einem inerten Lösungsmittel und anschließende Behandlung mit einem Peroxid (II2O2 oder F.ssigsäureperoxid) in Gegenwart einer Base und bei einer Temperatur von -25"C bis +251C erhält man ein entsprechendes Alkenol (XXVII) (Stufe A, Tabelle D).
Durch Oxidation vi .1 (XXVII) in bekannter Weise erhalt man die Alkensäure(XXVII)(Stufe B.Tabelle D). ledes Oxidationsmittel kann in dieser Stufe verwendet werden: |ones-Reagenz (|. C'hem. Soc. 39, [1946]); Silber(ll)o\id, Sauerstoff mit einem l'latinkatalysator. I-Butylchroniat. Die llmsct/.ungsbcdingiingcn hängen Von den ausgewählten Mitteln ab.
Bei der Umsetzung von XXVIII mit Mclhyllithiuni in (einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur Im Bereich von -25"C bis +60 C erhält man das iKetoalken (XXIX)(Stufc C.Tabelle D). Alternativ kann |XXV!I) in ein Alkenoylhalogenkl umgewandelt weilten. Das Alkenoylhalogenid wird dann mit Mcthylmagnesiumchlorid. Dimethylcadmiiim oder Dimethylzink hingesetzt, wobei man (XXIX) erhält, oder man setzt es Init dem Magnesiiimsalz von Dialkylmaloant (Dimethyl-, Diäthyl- oder Dipropylmalonat) um und hydrolyfticrt und dccarboxyliert dann, wobei man (XXIX) erhält.
Die Carbonylfunktion von (XXIX) wird geschützt. Indem man die Verbindung mit einem Glykol (XXIII) (vorher schon beschrieben) unter sauren Bedingungen tmisetzt und unter Rückfluß behandelt, wobei man ein Ketoalken-ketal (XXX)(Stufe D.Tabelle D) erhält.
Bei der Umsetzung von (XXX) mit Boran und Anschließend mit einem Peroxid in Gegenwart einer tlasc bei einer Temperatur von -25 bis +25"C erhält tnandas Ketoalkanol-ketal <XXXI)(Stufe R.Tabelle D). Hydrolyse des Ketals zu dem entsprechenden Ketoalkat*ol (XX) wird unter sauren Bedingungen und bei Raumtemperatur (Stufe F.Tabelle D) durchgeführt.
(B) Herstellung von Organolithiiocupraten
Die Herstellung der verschiedenen Organolithiocu- |jrate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet ♦»erden, wird in Tabelle E gezeigt, und nachfolgend bcMjiti ieueii.
Das bei der Umsetzung verwendete Organolithiocu-
rat wird vor der Umsetzung mit dem 2-Cyclopentenon in Lösung gebracht und wird durch die Formel (IV) dargestellt
Der hydroxy-geschül/le jodovinylalkohol wird dann mit t-Butyllithium lithieii und mit einem löslichmachenden Lig-Komplex einer Kupfer(l)verbindung. wie (Hexameihylphosphortnamid)2kupfer(l)pentyn umgesetzt, wobei man das gewünschte Organolithiocuptrat erhält.
TaK-IIe l:
+ H
• R4
R„ R5
XXXII
R,
Hr XXXIIl
Li-L1
XXXVI
<* R, XXXV
R,
/ OH
R,
R1
acetylenischer Alkohol
XXXIV
Diisobutyl- H R1 R.<
aluminium-
hydrid / OA
Jod R2
XXXVII XXXVIIl
R.
XXXVII
I οι isclzimu
OA
R1 R,
XXXVIIl
H>dro\yl-gesehützler .lothninyhi
t-Bul.i
R,
R,.
OA
R1 R, XXXIX
I t.JiI]x
Xl
( uRr[ l-ig]y
Rr
R1
»onn R' C- C C1H- und R'
R2 R, R4 C C C R,
K,
OA K..
Herstellung \ on |odos invhilkohol und Organolilhiocuprat
Wie in Tabelle E gezeigt wird, wird das geeignete Keton (XXXIl) mit einem geeigneten acetylenischen Bromid (XXXIII) in Gegenwart von Magnesiummetall umgesetzt. Das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt (XXIV) wird nach Riickflußbehandlung der
Tabelle F
30
Mischung gewonnen (siehe |. Anier. C'hem. Soc. 43. 6467 [197I]).
Alternativ kann man das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt (XXXlV) durch Umsetzung eines geeigneten Alkenoxkis (XXXV) mit einem IJ'hiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (XXXVI) in llcxamethylphosphoramid durchführen (siehe Bio. 89.853 [1956]).
Wie in Tabelle L gezeigt wird, kann das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt (XXXIV) in den entsprechenden loclovinvlalkohol (XXXVII) überführt werden, indem man /u dem acetylenischen Alkohol Diisobutylaluminiumhvdrid in einem Lösungsmittel, wie trockenem Toluol, gibi und anschließend |od in einem Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran (Till) (siehe |. Amer. (hem. Soc. 47. 857 [1975]). Die Hydroxylgruppe des (odovinylalkohols (XXXVII) wird dann durch Maskieren der llyclrnxylfunktion mit einem siiurekatiilysiertcti Dihydropvran oder Äthylvinyliither i;;!cr einem basisch rviiiii'vsicricn ΓγίϊϊIk%Isilv!ci'iit»iiti oderTriphenylmethylbromid geschützt, wobei man den geschützten Alkohol (XXXVIII) erhalt (siehe |.l AV. McOmie. »Protective Croups in Organic Chemistry«. Plenum Press. New York. 7 3. Seite 95f).
Alternativ kann die Hydroxy !funktion ties acety !einsehen Alkohols wie vorher beschrieben geschüt/t w erden und der geschützte Alkohol wird dann in ilen entsprechenden geschüi/ten |odovinylalkohol überführt, wie in |. Amer. (hem. Soc. 4-1. 7827 (1472) und 83. 1241 (19M) beschrieben und.
Die |udo\ iny !alkohole sind als Zwischenprodukte bei der llersielliing der erfmdtingsgemaßen Prostaglandin analoge geeignet.
Der geschützte |odovmylalkohol wird mit mcthallischem Lithium oder Alkyllithium (η-Butyl. sek-Butyl oiler (Butyl) lithiiert unter Bildung des l.ithio-komplexes (XXXIX). Der l.ithio-konplex (XXXIX) wird mit dem loslichinachenden Kuplcr(l)komplex. beispielsweise dem Hexamethylphosphortriamid-Komplex \on Kupl'er-n-propylacetylid umgesetzt, unte·· Bildung des gewünschten Organolithiocuprates (XL), (llexamethylphosphortriaiiiid).-kupfer(l)pentyn wird in | Amer. C'hem. Soc. 94. 721 I (1472) und in |. Ore. C'hem.. 31.-407 I (1966) beschrieben. Tri-n-butylphosphin-kiipf M(i)|mlkl wird in Inorg. S\nth. 7. 4 (|4h3) beschrieben. I lexamethvlphosphonriamid-kupfer(l)jodul wird in Prostaglandins. 7. 38 (1474) beschrieben. Die Herstellung von Phenylthio-kupfer wird in Synthesis. 602 (1474) beschrieben. Tine ausführliche Beschreibung von Organolithiocupraten und deren Lignung bei der Synthese von natürlichen Prostaglandinen findet sich in |. Amer. C'hem. Soc. 47. 857 und 865 (1475). Das Organolithiocuprat wird dann mit dem gewünschten substituierten 2-Cyclopeniui-l-on der Formel Xl umgesetzt, wie in Tabelle A gezeigt wird.
In der nachfolgenden Tabelle F werden Prostaglandin-analoge der vorliegenden Erfindung beschrieben und jeweils die Beispiel-Nr. und die Bezeichnung der Verbindung angegeben und die Nomenklatur gemäß Chemical Abstracts.
Beispiel
Hummer
Verbindung
Nummer
Nomenklatur genial) Chemical Abstracts
TR 4698
TR 4706
TR 4752
12-Methyl-l.11σ.IoRS-trihydroxyprost-13F-en-9-on
LIl a-\ 6RS-Trihydroxyprost-13E-en-9-on
LI lir.I6R or S-Trihydroxy-17-dimethylprost-I3E-en-9-on
Fortsetzung
31
32
Beispie; Nummer
Verbindung Nummer
Nomenklatur gemäß Chemical Abstracts
4 TR 4749
5 TR 4851
6 TR 4770
7 TR 4803
8 TR 4903
9 TR 4985
10 TR 4799
Vergieichs-
versuch A		 TR 4704
Vergleiehs-
versuch B		 TR 4705
Vergleiehs-
v ersuch C		 TR 4836
Vergleichs
versuch D		 TR 4814
Il TR 4717
12 TR 4800
l.i TR 4809
14 TR 4883
l.xi TR 4'>7X
15b TR 4')"")
1.11 σ-16RS-Tn hydroxy-] 7RS-methylprost-I3E-en-9-on I6,20-Methano-18RS-methyl-l,lIff,16RS-trihydroxyprost-I3E-pn-9-on 16,18-Methano-I,llff,I6RS-trihydroxyprost-13E-en-9-on loje-Methano-njO-methano-lJ Iff.loRS-trihydroxyprosta-UE^-dien-
Io^O-Methano-n^O-methano-l.lla.IoRS-trihydroxyprost-lSE-en^-on 17.17-Propano-1,11 a, 16S-tri hydroxyprost-13 E -en-9-on 16,18-Methano-17,20-methano-1,11 α, 1 oRS-trihydroxyprost-13E-en-9-on Methyl-I!a.l6RS-dihydroxy-!6-methyl-9-oxoprost-I3E-oat
Methyl-Ili7,l6RS-dihydroxv-9-o\oprost-13E-en-I-oat
Methyl-1 la.l6R und S-dihydroxy-I7.17-dimethyl-9-oxoprost-13E-en-I-oat
Methyl-lla-,l6RS-dihydroxy-17-methy!-9-oxoprost-l3E-oat
Methyl-1 la-.IöRS-dihydroxy-lö^O-methano^-oxoprost-OE-en-l-oat Methyl-1 lö'.I6RS-dihydro\y-16.18-methano-17,20-methano-9-oxoprosta-13E.I9-dien-I-oat
Methyl-1 \a. loRS-dihydroxy-^JS-methano-n^O-meth-ino^-oxoprostl3F-en-l-oat
Methyl-11 a. I f>RS-ilihydroxy-16.2U-methano-17.20-HIeIhUnO^-OXOPrOSt-13F-cn-l-oat
Methyl-1 la.l6R und S-dih>dro\\-l7.|7-propano-9-oxoprost-13E-ene-I-d.il
Meihyl-I lt/.16RS-dihydr()\\-4-<)\(i-l 7.17-PrOPaPOPrOSt-UE-Cn-I-oat Beispiel I
16-Meihyl-l.l U.I6RS-trihvdro\prost-l3F-en-9-on (TR 4698) Die ReaktionsIOIne wird niichfoluend ne/eict.
CH2OA [I Ig]1Li Cu
AO
C C C1H-(H,
(H, C C4H,
OA
la) Inertes Lösungsmittel
Inerte Atmosphäre
-78 his -80 C
(hl H*
(CII2),, (H2OA CH,
AO
(O IΓ
20 his 35 C
—. O
HO
CH2OII
cn,
ill,
OA
C4H.,
130 222/327
(A) Herstellung von Jodovinylalkohol (1 - Jodo-4-methyloct-1 E-en-4RS-01)
Ein 12^g Anteil von Magnesiumspänen wurde unter Argon in einem 500-ml-Kolben, der mit einem Luftrührer, Kondensator und Zugabetrichter ausgerüstet war, in der Wärme getrocknet. Nach dem Abkühlen des Kolbens wurden 60 ml trockener Äther zugegeben und anschließend ein geringer Anteil einer Lösung aus 33,9 ml Propargylbromid in 60 ml trockenem Äther und anschließend 50 mg Mercurichlorid. Nachdem ein spontaner Ätherrückfluß zeigte, daß die Reaktion begonnen hatte, wurde der Rest der Propargylbromidlösung tropfenweise zu der Mischung zugegeben, um einen leichten Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere '/2 Stunde gerührt Eine Lösung aus 25 g im Handel erhältlichen 2-Hexanon in 25 m! trockenem Äther wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben in einer Geschwindigkeit, so daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Um den Rest der Mischung für eine weitere Stunde unter Rückfluß zu halten, wurde ein Ölbad verwendet. Die erhaltene Mischung wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt und anschließend wurde 10%ige Chlorwasserstoff säure zum Auflösen der festen Salze zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und das Ätherextrakt wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Es wurde dann über MgSÜ4 getrocknet und destil'iert unter Verwendung einer Wasserstrahlpumpe, um nach und nach den Äther zu entfernen und eine Spur von 2-Hexanon (Siedepunkt etwa 30°). Es wurden 22,4 g (64%) des acetylenischen Alkohol-Zwischenprjduktes. Methyloct-t-yn-4RS-ol, Siedepunkt 70 bis 76° (ca. 20 mm) gewonnen. Glc-Analyse dieses Produktes zeigte eine 20%ige Verunreinigung, die vermutlich 4-Methylocta-t.2-dien-4RS-ol ist. Der destillierte 80% reine Alkohol wurde in den nachfolgenden Versuchen verwendet. Das Material hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CUCI1) ό 0,13 (3H, breites I. J = 5Hz). 1.0 bis 1.7 (6H. m). 1.28 (3H. S). 1.82 (IH. s). 2.12 (IH. t. J = 3Hz) und 2.39 ppm (2H, d. I = 3Hz); IR (CHCIj) 1120. 1380. 1460. 2120. (schwach). 2870. 2930. 2960.3300. 3200 bis 3600 breit und 3590 cm '.
Das 4-Methyloct-l-yn-4RS-ol wurde in den entsprechenden lodnvinylalkohol. i-lodo-4-methyloct-IK-en-4RS-ol. wie nachfolgend beschrieben, überführt.
Eine Lösung aus 30 ml (169 mmol) Dnsobutylaluminiumhydrid und 75 ml trockenem Toluol wurde unter Argon und Eiswasserkühlung gerührt und eine zweite Lösung aus 7.0 g (50 mmol)4Methyloct l-yn 4RSoI in 25 ml trockenem Toluol wurde während 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Ohne Kühlung wurde dann 1 Stunde weitergerührt und dann wurde auf einem Ölbad (50 bis 60"C) 3 Stunden trwärmt. Das Ölbad wurde durch ein Trockeneis Aceton Bad (- 78"C) ersetzt und Cine dritte Lösung aus 42.8 g (169 mmol) Iod in trockenem Tetrahydrofuran wurde bis auf insgesamt 100 ml tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmi ichung wurde dabei gerührt Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde auf 2Q8C langsam erwärmen gelassen und dann wurde es mittels eines Argondruckes durch eine Polyäthylenröhre in eine kräftig gerührte Mischung aus Äther und 2% wäßriger Schwefelsäure gegeben. Die Ätherphase wurde entfernt und dann wurde nacheinander mit einem weiteren Teil 2%iger Schwefelsäure, gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösting und
nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand (103 g) wurde über Kieselgel chromatografie«, wobei man 1,4 g teilweise reines und 1,2 g reines l-Jodo-4-methyloct-lE-en-4RS-ol zusammen mit mehreren Grammen eines hoch verunreinigten Materials erhielt D;e unreinen Fraktionen wurden jeweils bei 0,1 mm destilliert, wobei man insgesamt 235 g des acetylenischen Alkohols (Kp 50 bis
ίο 55°C) und 2^5 g eines einigermaßen reinen Jodovinylalkohols (Kp 60 bis 65°C) gewann. Die Gesamtausbeute an reinem Jodovinylalkohol betrug somit 3,8 g: NMR (CDCl1) ά 053 (3H, breites t, J = 5Hz), 1,18 (3H. s). 1,0 bis 1,7 (6H. m), 200 (1H. s), 2^5 (2H, d, J = 7Hz), 6,20 (IH, d, J = 15Hz) und 6,73 ppm (IH, d von t, J = 15, 7 Hz); UR (Film) 750. 900, 940, 1140, 1380. 1465, 2870, 2930, 2960 und 3200 bis 3600 cm -' (breit).
Die Umwandlung des acetylenischen Alkohols kann durchgeführt werden, indem man Diisobutylaluminium hydrid durch Diisoamylboran ersetzt, indem man beispielsweise eine Base, wie ein Alkalihydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhyaroxid, ein Trialkylaminocid, wie Trimethylaminoxid, und Jod verwendet.
(B) Herstellung von Organolithiocuprat aus
Jodovinylalkohol
(1) Herstellung von l-Jodo-4-methyl-4RS-(tetrahydropyranyloxy)-oct-1 E-en
so Die Hydroxylfunktion des vorstehend hergestellten Jodovinylalkohols wurde in nachfolgender Weise geschützt.
Eine Lösung aus 0,806 g (3,00 mmol) 1 - Jodo-4-methyloct-1E-en-4RS-ol, 0.34 ml (3.73 mmol) Dihydropyran und ein 5 mg Anteil von Toluolsulfonsäure in 1,5 ml trockenem Äther wurde in einem Kolben unter Argon gerührt. TIc (CHCI1, Siliziumdioxidgel) Analyse nach 1.5 Stunden zeigte an, daß die Umsetzung noch nicht vollständig verlaufen war und weitere 0.2 ml Dihydro pyran und etwa 5 mg Toluolsulfonsäure wurden zugegeben und nach einer weiteren Stunde wurden nochmals 0.5 ml Dihydropyran und Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach einem Zeitraum von 1.5 Stunden wurde zum Reaktionsgemisch festes Kaliumcarbonat gegeben. Man rührte mehrere Minuten und dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde dreimal mit Äther rückextrahiert. Die vereinten Extrakte wurden geirocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,16 gderTitelverbin dung erhielt: NMR (CtX I1) Λ 0.95 (3H. m). 1.20 (3H. s). 1,0-1,8 (12H. m m), 2.3 (2H. d. I =8Hz). 3.3-4.2(2H. m). 4.82 (IH. breites s). 6.12 (IH. d. | = 14Hz) und 6.73 ppm (1 H. d von 1.1 = 14. 7Hz): IR (CHCI1) 870.950. 990. 1020. 1070,1125.1380.1470,1610. 2870 und 2930 cm '.
(2) Herstellung von Organoiithiocuprat aus geschütztem jodovinylalkohol
Eine Lösung aus 1,06 g (3.00 mmol) l-Jodo-4-methyl-M) 4RS-(tetrahydropyranyloxy)-ori-1E-en in 10 ml trockenem Äther wurde bei -78° Badkühlung in einem Kolben unter Argon gerührt und durch einen Tropftrichter wurden 5,5 ml (6,00 mmol) einer 1,18 m Lösung von t-Butyllithium in Pentan tropfenweise zugegeben. hi Die Mischung wurde 2 Stunden bei -78°C gerührt.
Eine zweite Lösung wurde hergestellt, indem man unter Argon eine Suspension aus 0,392 g (3,00 mmol) trockenem Kupfer(l)pentyn in 5 ml trockenem Äther,
ι·· te
10
15
das löslich gemacht worden war mit 1,10 ml Hexamevhylphosphortriamid, rührte, bis die Lösung homogen wurde. Die zweite Lösung wurde dann durch einen Tropftrichter zu dav oben angegebenen Alkenyllithium-Reaktionsmischung unter Kühlung bei -?8°C und unter Rühren gegeben. Das gewünschte Lithiocupratreagens, eine orangefarbene Mischung, wurde weitere 15 Minuten nach der Zugabe gerührt.
(C) Substituiertes 2-Cyclopenten-1 -on
4R-(Tetrahydropyran-2-yIoxy)-2-[7-(ttrahydropyran-2-yloxy)-heptyI]-2-cycIopentenl-on wurde aus dem geeigneten 2-(öi-HydroxyalkyI)-cyclopenten-1,3,4-trion gemäß Tetrahedron Letters, 2063 (1977) und wie vorher ausführlich beschrieben, hergestellt
(D) Prostaglandin-Synthese
Die Synthese von Prostaglandin Ει-Analog wurde wie folgt durchgeführt.
Eine Lösung aus 0,76ig (2.06 mmol) 4R-(Tetrahydropyran 2 y!oxy!)-2-{7-{tctrahydropyran-2-y!osy)-hepty!}-cyclopenten-2-enon in 3 ml trockenem Äther wurde tropfenweise zu der Lithiocuprat-Reaktionsmischung gegeben und dabei wurde bei — 78°C gerührt Nach Beendigung der Zugabe wurde die ertialtene orangefar- 2*> bene Mischung 10 Minuten bei - 78°C geri'hrt und dann weitere 3 Stunden bei - 200C.
Das Reaktionsgemisch wurde bei — 200C durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer 2%igen wäßrigen Schwefelsäure abgemischt, so daß man eine jo wäßrige saure Phase r.^ch dem Rühren erhielt. Die erhaltene Mischung wurde gründlich geschüttelt und dann durch Celite filtriert Das Filterpapier wurde gründlich mit Äther gewaschen. Die Filtratphase wurde abgetrennt und die organische Phase *urde mit « gesättigter Kochsalzlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann trocknete man über MgSO4 und dampfte im Vakuum ein. wobei man 13 g eines Rückstandes erhielt, der die Tetrahydropyran-geschützte Verbindung TR 4698 war.
Dieser Rückstand wurde in 20 ml Essigsäure Wasser-Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst und unter Argon 413 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und die erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde 4-> in Äthylacetat gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Waschlösung wurde mit Äthylacetat rückextrahiert Die vereinten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft, wobei man 129 g eines gelben w Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure Diatomeenerde (85 : 15) unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat als Eluiermittel chromatogra fiert. wobei man 193.1 mg (26,5%) des reinen PGEi-Analogen zusammen mit weniger polaren Materialien. v> welche das PGEi Analog zu enthaften schienen, erhielt, und als Nebenprodukt das PGA-Analog. und wobei beide als Tetrahydropyran-2-yl-äther geschützt waren. Die weniger polaren Materialien wurden in einem weiteren Teil Essigsäure Wasser Tetrahydrofuran ge löst und 3 Tage unter Argon stehen gelassen. Das Produkt wurde, wie vorher beschrieben, isoliert und der «rhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie über Kieselgel (Äthereluierung, 2 mm Schicht) gereinigt, wobei man 233 mg des PGA-Nebenproduk- μ tes, das als TR 4702 bezeichnet wird, erhielt. Es wurde nicht versucht, die geringe Menge des noch vorhandenen weiteren PGEt-Analogen zu gewinnen. Die 4698 und die des
Spektraleigenschaften von TR Nebenproduktes PGA waren:
TR 4698 [«]„- 58,6° ,'Cl1OCHCI3); R,(System 11)03; NMR (CDCI3) δ 0,93 (3H, m), 1,17 (3H, s), 1,0-2,7 (24H, m), 3,63 (5H, breites s über breites t, ] = 6,0 Hz), 4,20 (l H, q, J = 7,0Hz) und 5.64 ppm (2H, m); IR (CHCI3) 895,970, 1065, 1150. 1740. 2860, 2930 und 3200-3600 cm ', Massenspektrum (70 eV) 336 (p-H2O), 318 (p-2H.O), 278. 264,253,235,217,193.
TR 4702 [«]„ + 70,7° (c 1,17, CHCI3); Rf (Äther) 0,19; NMR (CDCL3) «5 0.96 (3H, m), UO (3H, s). 1,0-2,5 (23H, m), 337 (1H. m), 3,73 (2H, m), 5,73 (2H, m), 630 (1H, m) und 7.67 ppm (IH, m); IR (CHCI3) 900, 970, 1030, 1075, 1125, !700, 2860, 2930, 3200—3600 und 3600 cm1; Massentpektrum (70 eV) 321 (p-CH3), 318 (p-H3O), 279, 261.236.218.
Beispiel 2
1.11/x. 16 RS-Trihydroxyprost-13E-en-9-on (TR 4706)
Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde zur Herstellung von TR 4706 verwendet, indem man 2-Hexanon durch handelsübliches Pentanal erseizte. Das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt Oct-! -yn-4RS-ol hatte folgende Spektraleigerschaften·
NMR (CDCI3) ό 053 (3H. breites 1.1 = 5Hz), 1.0 bis 2,6 (10H, m) und 3,87 (IH. breites m); IR (CHClJ 925. 1210, 2420, 2850, 2920. 2960. 3010. 3300. 320 bis 3600 (breit) und 3580 cm -'.
Das 1-|odoxt-1E-en-4RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI3) ό 0.93 (3H. breites t. J=6Hz). 1,0-1.7 (6H. m). 1,87 (IH. s), 227 (2H. t. J =6Hz), 3,77 (IH, breites m). 6,24 (1H, d, J = 15Hz) und 6.73 ppm (1H, d von t. J = 15.6Hz): IR (CHCI3). 900.950. 1470. 2860. 2930. 2960. 3200-3600 (breit) und 3600 cm '.
Der lodovinylalkohol wurde geschützt unter Ausbildung von 1-Jodo-4RS-(tetrahydropyrai.ytoxy)-oct IE-en mit folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCI1) ό 0.93 (3H. m). 1.0-23 (14H. m). 32-42 (3H. ml 4,83 (1 H. breites s). 620 (1H, d, J = 14Hz) und 6.73 ppm (1 H.d von d. J = 14,7Hz).
Das erhaltene PGEi-Analog hatte folgende Spektraleigenschaften: [λ]ο- 56.4 (ο 1.0. CHCI5); R,(System II) 030; NMR (CDCI1)ό 0,98 (3H. m), 1.0-2.7 (24H. m); 3.75 (2H. breites t. J = 6.0Hz). 3.86 (3H. s). 4.2 (2H. m) und 5.73 ppm (2H. m); IR (CHCIi) 900.970.1070.1110,1150,1240. 1380. 1460.1740,2860, 2930. 3200- 3600 und 3600 cm '; Massenspektrum (70 eV) m/e 332 (p-H,O). 304 (p-2H2O). 254.256.
Beispiel 3
1.11 x. ISR-Trihydroxy-^.^-dimethylprostl3E-en-9-on(TR4752)
1.11 flUbS-Trihydroxy-17.17-dimethylprostl3E-9-on(TR4741)
Eine Lösung aus 22-Dimethylpentanal wurde anstelle von 2-Hexanon in Beispiel 1 verwendet. Das 2,2-Dimethyipentanai wurde aus handelsüblicher 2-Methylpropionsäure, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt.
Ein 240 ml (285 mmol) Anteil einer Lösung aus t-Butyllithium in Pentan (1,18 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 42 ml (290 mmol) Diisopropylamin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und dabei wurde unter Argon auf einem -5° Kühlbad gerührt. Ein 12,7 ml (135 mmol) Anteil 2-Methylpro-
pionsäure in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde dann tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben. Ein 14,3 ml (140 mmol) Anteil n-Propyljodid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren und unter weiterer Kühlung mit dem Eisbad gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden ohne Kühlung gerührt und dann durch langsame Zugabe von 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die entstandene Mischung wurde mehrere Male mit Äther extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet NajSQ») und im Vakuum eingedampft, wobei man 163 g 2,2-Dimethylpentansäure mit folgenden Spektraleigenschaften erhielt: NMR (CDClj) ό 0,94 (3H. t, J = 8,5Hz), UO (6H. s). U-1.8 (4H. m) und 11,3 ppm (IHm Dreites s); IR (CHClj) 860.945.1185,1240,1290,1310,1370,1410.1480, 1700und2400-3400 cm ' (breit).
Die 2,2-Dimethylpentansäure wurde in 2,2-Dimethylpentanol wie folgt überführt:
Eine Lösung aus 16Jg (125 mmol) 2,2-DimethyIpenlansäure in 10 ml trockenem Äther wurde tropfenwei·«; tu einer gerührten Aufschlämmung aus 7.11g (187 inmol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Äther unter Argon gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Sie wurde dann auf einem Eisbad gekühlt und Cberschüssiges Hydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Äthylacetat zerstört. Anschließend wurden unter kräftigem Rühren vorsichtig tropfenweise 8 ml Wasser. 8 ml eines 15%igen wäßrigen Natriumhydroxids und 16 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann mehrere Minuten gerührt, bis der Rückstand gleichförmig weiß geworden war. Er wurde dann durch ein Diatomeenerde-Filter filtriert. Das Filterpapier wurde gründlich mi» Äther gewaschen. Die Vereinten Filtrate wurden in Vakuum eingedampft. Wobei man 11.Jg erhielt. Das Pentanol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCIi) ό 0.87 (9H. breites $). 1.0-13 (4H. m). 2J(IH. breites s) und 3.3b ppm (2H. breites s). IR (CHCIi) b55. 730. 900. 1030. 1205. 1 3b0. 1470.2880.2950. 3200- 3600(breit) und 3600 cm '.
Line Lösung aus 1.0 g (10 mmol) 2.2-Dimethylpenia hol in 3 ml Methylenchlorid wurde schnell /.u einer gerührten Suspension aus 4.0 g Pyridiniumchlo'rochromat in 20 ml Methylenchlorid unter Argon gegeben. Fun lchwarzts Harz setzte sich schne't· aus dem Reaktmns gemisch ab. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Sie wurde d;inn mit Äther verdünnt und die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert. Der im Reaktionskolben zuriu'kbleibende Rückstand wurde 4mal mit Äther extrahiert. Die vereinten dekantierten Extrakte wurden filtriert und eingedampft, wobei 0.9 g i.2-Dimethylpentanal erhalten wurden. Das Verfahren Wurde in größerem Ansatz wiederholt unter Verwcn llung von 9,5 g 2.2 Dimethylpentanol und 40 g Pyridini limehlorochromat in insgesamt IJO ml Methylcnchlorid. Wobei 9.7 g 2.2-Dimethylpentanal erhalten wurden: NMR (CDCI,) Λ 9.67 (IH. s). 1.04 (6H. s) und 0.8 bis 1.6 ppm (7H. m): IR (CHCI,) 805. 1230. 1 Jb5. 1470. | 725. 2720.2880 und 2970 cm '.
Das 2,2-Dimcthylpentanal wurde anstelle von 2-Mcxanon in Beispiel I verwendet. Das Verfahren von Beispiel I wurde wiederholt, wobei man den entsprechenden acetylenischen Alkohol erhielt, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden Hydroxyl-geschül/.ten )odovinylalkohol. Der acetylcni- »che Alkohol, 5,5 Pimethyloccl-l-yn^RS-ol. hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCIi) Λ 0.90
(6H, s), 0,8-1,6 (7H, m), 2,08 (IH, t, J = 2,7Hz), 2,38 (2H, m), 2,28 (IH, breites s) und 3,60 ppm (1 ri, d von d, | =■ 5,0, 9,0Hz); IR(CHCl1)860.1030,1365,1470,21OO(schwach). 2860,2950,3300.3200-3600(breit) und 3580 cm '.
l-Jodo-5,5-dimethyloct-1E-en-4RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCIj) ό 0.88 (9H. breites s), 1.02-2,0(5H. m). 2.23 (2H. m), 3,4 (IH, m), 6,17 (1H, d, J= 15Hz) und 6,72 ppm (IH, d von I. J= 15, 7Hz); IR (CHCIi) 945, 1050, 1365, 1470. 1610, 2860, 2930, 2970. 3200 - 3600 (breit) und 3600 cm Λ
1 - Jodo-5,5-dimethyl-4RS-(tetrahydropyrany loxy)-oct-1 Ε-en hatte folgende Spektraleigenschalten: NMR (CDCIj) ό 05 (9H. breites s), 1,0-2,0 (1OH, m). 2,25 (2H, m), 3,2-4,2 (3H, m), 4,50 (IH. breites s), 6,02 (2H, d, J=HHz) und 6,3-7,0 (IH. m); IR (CHCI)) 1020. 1070. 1130.1380,2860 und 2950 cm '.
Wie in Beispiel 1 beschrieben, jvurde das Organolithiocuprat hergestellt aus dem Tetrahydropyranyloxygeschüt7ten Jodovinylalkohol und umgesetzt mi" 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-[' ,.tetrahydropyran-2-yioxy)-hepiyij-cyciopeni-2-enon un.er Bildung der beiden PGΕ,-Analog-Isomeren TR 4751 und 4752. Die Isomeren wurden chromatografisch getrennt.
TR 4752 polares Isomer — [*]/,-78.8 (c 1.11. CHCι); R, (System II) 0.40; NMR (CDCI1) ή 0.83 (9H. breites s). 1.0-3.1 (21H. m). 3.1-4.3 (7H. m) und 5.48 ppm (2H. m); IR (CHCI1) 970. 1080. 1160. 1240. 1740. 2860. 2940 und 3100-3600cm '; Massenspektrum (70 eV) m/e 368 (p), 350. 332. 317. 307.283. 265.254.23b.
TR 4751 weniger polares Isomer - [t\]i>- 37.0 (c 1.01. CHCIi): R, (System Ii) 0.41; NMR. IR und Massenspektrum waren im wesentlichen die gleichen wie bei den obigen polaren Isomeren.
Beispiel 4
1.11 -κ. ibRS-Tnhydroxy-URS-methvlprost-UF en 9 on (TR 4749)
Fine Lösung des 2RS-Methylpentanals wurde anstelle von 2.2-Dimethylpentanal in Beispiel 3 verwendet. Das 7KS-Methylpentanal wurde wie in Beispiel J beschnc ben hergestellt, indem man 2.2-Dimethylpentansäure mit im Handel erhältlichem 2-Mcthy'valcrychlorid ersetzte und das Chlorid in das 2-Methylpenianol überführte. Das 2 Methylpcntanol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI1) Λ 0.92 (611. rn). 1.0-2.0 (5H. m). 2.87 (1H. breites s) und 3.48 ppm (2\\. d. I = 5.5Hz); IR (CHC I1) 980. 1020. 1241J. 1385 1465. 2870. 29J0.2970. 3200-3600(breit)und 3600cm '.
Das 2 Methylpenlanol wurde in das 2RS Methylpen tanol. wie in Beispiel 3 beschrieben, überführt. Das Produkt hatte folgende Speklralcigcnschaften: NMR (CDCIi) Λ 9.8J (IH. d. I= 2Hz) und 0.8-1.8 ppm (HH. m); IR (CHCI,) 900. 1040. 1105. 1720. 2870. 2930 und 2970 cm1
Das 5RS Methyloit I yn 4RS öl hatte folgende Spektraleigensthaften: NMR (CDCI,) Λ 0.8-1.8 (MH. m). 2.08 (1 H. t. I = 3.0Hz). 2.22 (1H. breites s). 2.40 (2H. d v<»n d. I = 3.0. b."Hz) und 3,66 ppm (IH. m): IR (CHCI,) 905. 1040. I 385. 1460. 2120 (schwach). 2880. 2930. 2970. 33!0.32ÖÖ-36ÖÖ(breit)und36ÖÖcm,.
Der acetylcnische Alkohol wurde in d'.'n entsprechenden lodovinylalkohol, l-|odo-5RS-methyloct-1 E-en-4RS-ol, überführt und in den entsprechenden Hydroxylgcschützlen Jodo/inylalkohol, nach der Vorschrift von Beispiel I. Der Jodovinylalkohol hatte folgende Spektralcigenschaften: NMR (CDCI,) f) 0.90 (6H. in). 1.0-2,0(bH.m). 2.20(211.1.1 = 14Hz) und 6.58(1 H. d von
t. 1=14. 7Hz): IR (CHCL) 904. 950. 1205. 1385. 1460. 1612. 2880. 2940. 2960. 3200-3600 (breit) und 3600 cm1.
I •|odo-5RS-methyl-4RS-(;ctrühydropyranyloxy)-oet-1 Ε-en hatte folgende Spektralcigensehaften: NMR (CDCIi) Λ 0.9 (6H.m), 1.0-2.5 (I JH. m). 3.3-4.2 (JH. m). 4.60 (IH. breites s). 6.06 (IH. d. I = 14Hz) und 6.53 ppm (IH.dvont.| = l4.7Hz).
Wie in Beispiel I besehneben, wurde das Organolithiocuprat aus Tetrahydropyranyloxy-geschütztem |odoMiiy!alkohol hergestellt und mit dem 2-Csclopenten-Lon des Beispiels I umgesetzt, wobei man TR 4749 nut den folgenden Spektraleigensehaften erhielt:f V/> — f>2.4 Ci- 1.04. CHCI,): R, (System 11)0.29: NMR (CDCL) Λ 0.93 (611. in). 1.0- 5.0(2311. m). 5.3-4.3(711. m) und 5.52 ppm (211. m): IR (CIICL) 970. 1070. I IbO. 1240. 1380. 1460. 1740. 28hO. 2940 und JlOO- 5600 cm ': Massenspek trum(70eV)m e 554 (p) 5Jh. JI8. 507. 2Jl. 218.
Lrfindungsgemäße Verbindungen, in denen Ri und Ri geschlossen waren, unter Bildung eines Cyeloalkyls mn h oder 7 kohlenstoffatomen einschließlich, wurden hergestellt.
Beispiel 5
I6.20-Meth.ino-18RS metlul
Ll I x. IbRS-I π hydroxy prost I ilen 9 on
(TR 4851)
Line Losung aus im I lande I erhalt I n hem J RS- Met hy I cyclohexanon wurde anstelle von 2-llexanon in Beispiel 1 \ erwendet Das VerLihren gemäß Beispiel I wurde wiederhol:, wobei man ilen entsprechenden acetylenisehen Alkohol, den entspi echenden |odo\ unl.ilkohol und ilen entsprechenden I f ydrox\ l-geschnt/ten |odo\inslaikohol erhielt Dei aiety lems^ he Alkohol. JRS-Me tln!-RS-(prop-2-\ml)-^, loiiexa'ioj. halle lolgende Spektr.ileigensi halle·' WIR (( IK L). <Ί '».88 (511. d. 1 -hll/). l.d -2.(1 Γ< Hl. ml 2.1 )7 (I Ii. t. | = 2.5Hz) und 2.12 nnm (211. d. I 2.511z) IK (( ll("l.|")0. 1000. IIOo. 1 Ib5 ' 2hii. ; J.so. ;4"io 2i 10 (·.,. hw ach). 2SMl. 24Jo. i J(M). i(h'-,.'ü) ,;·■ : i 57(i ^ πι
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M.7Hz): IK Il 1 !< ' I JJ5. UU5. ί ' 55. 2*M 2Ji-' J2"'·- Jhiio (breü)
Das 1RS( J iodoprop-21 envl)- JRS-methvLl RS-(Ie-•r,ihydropyr,inyloxy)-c\clohean haue folgende Spek-•..lleigenschaften: NMR (C DC L) Λ 0,86 (3H. breites d i = 5.5Hz). 1.0-2.0 (!5H. m). 2.27 (2H. breites d. I = 7.0Hz). 3.2-4.2 (2H. m). 4.71 (IH. breites s). 5.98 (IH. d. I = 1-1.5Hz) und 6.7 3 ppm (IH. d von i. | = 14.5. 7.5Hz): IR (CHCL) 865 950. 995. 1025. 1070. 1125. 1360. 1445. 2870 und 2950 cm
Die Synthese von PCjR Analog wurde, wie in Beispie! 1 beschrieben, durchgeführt Das Prostaglandin-analog haue folgende Spektraleigensehaften: [\]n-51.7 (c 099. CHCL): R. (System II) 0.26: Massenspeklrum iv e J48(m · - H:O) 330(M · -2H2O) 254(M- -C-HiO) NMR (CDCL) ό 0.90 (breites d. J) 2.6-4.J (Komplex. 4) 3.60 (breitet. 2) 5.52 (m. 2): IR (C HCL 3600. 34OO(breit) 1740.970.950cm
Beispiel 6
16.18-Methano-l.l I ν löRS-trihydroxyprost·
l3r:-en-9-on(TR4770)
Line Lösung aus J-Äthylcyclobutanon. die wii nachfolgend beschrieben hergestellt wurde, wurdi anstelle von 2-Hexanonin Beispiel I verwendet.
Line -10 Aufschlämmung von 11.4 g Lithiumaliimi nitimhydrid und IbOmI Äther wurde zusammen ii einem 2-Liter-Dreihalskolben. der mit einem Rückfluß kühler, einem Argoneinlaß und einem Tropftrichtei sowie einem mechanischen Rührer ausgerüstet war gerührt, lane Lösung aus J7.6 g Diiitlnlälhylmalonat u 4(i m! Äther wurde tropfenweise zugegeben. Nacl Beendigung der Zugabe wurde die Reaktiosmischunj 1.5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaklionsge misch wurdi. auf einem I isbad gekühlt und es wurdet 16 ml Älhvlacetat zugegeben und anschließend 12m Wasser. 12 ml einer 50"i>igen wäßrigen Natriumhydro xiilliisung ii'id 20 ml Wasser. Das Reaktionsgemiscl wurde I Stunde bei 25 ( 'erührt. d.inn filtriert und dei 1 illerkuchen wurde mit Äther gewaschen. Die organi sehe Schicht wurde isoliert, nut gesättigter kmhsal/lo sut:g gewaschen, über MgS(>4 getrocknet, iinen um im Vakuum eingedampft. Das erhaltene ()l wurdi destilliert (Wasserstrahls akuum). wobei man 10.5;. (2 Äthylpropyn) 1.5 diol als klares C)I (Kp 115 C erhielt. Das ,Jatcnai hatte lolgende Spektraleigenschaf ten: NMR(C IX L)Λ 0.8 bis 1.9 (611. in) und 3.7 5 ppm (611 in): IR(I ilm)960. 1000. 1055. 1090. I 380. 1460. 2870 29 J(I 2^60 und 5200 bis 5600 cm '.
line Losung aus 10.5 g (2- Athvlj-propan-1. J-iliol ir I 55 mi trockenem l'yndin wurde bei -10 ( untei Argon gerührt und dazu w unten in kleinen Anteilen 48 j: loluolsulloiulchloriii gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4.5 stunden bei -10 C gerührt und dann zi 62" ml hn I K I (gekühlt) gegossen. Die Mischung wurde angesäuert und die wäßrige Schicht mit Athei extrahiert. Die I xtrakte wurden verei-.l und mit i-'es.ittigtem wäßrigen Natriumbicarbonat und gesätlig ler Koi lisalzlosunL1 gewaschen und über M'gSO:
■■lan ein orangefarbenes Ol erhielt. Das NMR-Spektrum ergab eme ίο ',.ige I nisetzung Das ()l wurde in !55 mi l'widin gelost, aut -10 ( gekühlt und mn 31.0g I oliiolsiiltons.iure behandelt Das I nisei/ungsgeniisch wurde : .5 Stunden bei -!'' C genihn und dar.ii lh Stunden bei ο ( gehalten Das 1. -Di-(ioluolsulfony ι o\\me'h\l)-propan war ein weißer feststoff. Ls hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CIXL) Λ Oh his 2.5 (hll. m). 2J-2 (hll. <·). 3.92 (JH. d. | = 511/). 7.ij (411. J.. I = SH/) und 7.7-1 ppnl (4H. d. |=8H/): IR (CHt L). 810. 84Π. 9io. 1100. 1175. 1360. 2890. 2970 und 303O cm '■.
5.9 g Natriummetall wurden in 40 ml Xylol durch kraftiges Rühren bei 120 C unter Argon in einem I-Liter-Dreihals-Rundkolben. der mit Rückflußkühler Argoneinlaß. Tropftnchter und mechanischem Rührer ausgerüstet war. granuliert. Es wurden weitere 138 ml Xylol zugegeben und das Heizbad wurde entfernt Diä;hyima!onat (39 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten auf 95 C erhitzt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 48.0 g LI-Di-(toluolsulfonyioxymethyl)-propan in 150 ml Xylol gegeben. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei 150 bis 160" C unter Rückfluß gehalten und 18 Stunden gerührt, dann gekühlt und 170 ml Wasser zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht
wurde mil 10% MCI angesäuert und mil Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSC)4 getrocknet, durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft und im Vakuum (Ölpumpe) destilliert, wobei man 11.4 g l.l-Bis-(äthoxycarbo)iyl)-3-äthvlevelobutan als klares Öl (Kp 98 bis 105"C) erhielt. Das Materi.-.'f hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI1) Λ 0,76 (3M. t, J=- 7.011/). 1.24 (HH. t. | = 7.0!lz), 1.9-2.8 (7H. m) und 4.18 ppm (4H. c|. ) = 7.01 Iz); IR
£HCIi) 860. 1015. 1060. 1145. 1265. 1370. ;460. 1725. 70. 29 30 und 2960 L in '.
Line Lösung aus |-">.7g 1,1 Bis (äthoxv'-carbonyl)-J-(Itlnlcyclobutan in 13 n.l Äthanol wurde /ii einer t"rührten Lösung aus 15 g Kaliumhydroxiil in 155 ml thanol gegeben. Die Reaktionsmiscliung wurde 2.5 dtunden unter Argon unter Rückfluß gehalten, dann gekühlt und das Vhanol wurde im Vakuum entfernt.
Of*r HiwWuanrl wurde in W:i*."*tlr yplöst tinil (Iw wiiHniJr
Lösung wurde 2mal mit Äther extrahiert Der Äther *rurde 2mal mit Wawcr riickextrahiert. Die vereinten (»äßngen Schichten wurden mit 6n HCI angesäuert und ♦fiit Äther extrahiert. Die Fixtrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 12.7 g fcines gelben Feststoffes erhielt. Die NMR-Spektr,ilaii.i lyse zeigte, daß die Hydrolyse nicht vollständig (»erlaufen war. Das Rohprodukt wurde in Äthanol (75 t»il) gelost und dazu wurden 7.5 g KOH gegeben. Die tleaktionsmischung wurde bei 25 C 18 Stunden gerührt lind d nn wie oben verarbeitet, wobei man 10.9 g U-Äthylcyclobutan-i.ldi-carbonsäure als hellgelben feststoff erhielt. Das Material hatte die folgenden UpektralcigenscHften: NMR (CDCI1) ή 0.80 (JH. t. I = 7.01 Iz), 1.41 (2H. m). 1.6-3.2 (5H. m) und 11.5 ppm (211. breites s): IR (CHCIi) 940. 1040. 1170. 1290. 1420. 1705 und 2400- 3400 cm ' (breit).
10.9 g 3-Äthykycbbutan-l.ldicarbonsäure wurden 2 Stunden auf 180 bis 190 C erhitzt und anschließend tlestilliert (Ölpumpenvakuum). wobei man 6.6 g 3-Äthylfcyclobutancarbonsäure als klares Öl (Kp 95 bis 97 C) fcrhielt. Das Material hatte die folgenden Spektraleigen-•Chattcn: NMK (C UCh) <> 0.75 (3H. t. | = 7.0Hz). 1.4 (2H. in). 1.5-2,7 (5H. m), 2.98 (IH. m) und 11.8 ppm (IH. Weites s); IR (CHCIj) 940. 1120. 1250. 1420. 1460. 1700 Imd 2400- 3400 cm '(breit).
Eine Lösung aus 6.61 g 3-Äthylcyclobutan-l-carbonliure in 52 ml destilliertem Äther wurde bei OC unter Argon gerührt. Im Laufe von 30 Minuten wurde Methyllilhium (85.0 ml einer 1.53 m Lösung in Äther) Iropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde t Stunden bei 25" C gerührt und dann mit 7.3 ml Wasser ♦ersetzt. Die Vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das verbleibende öl wurde im Wasserstrahl-Pumpenvakuum destilliert, wobei man 53 g l-Acetyl-3-äthylcyclobutan als klares Öl (Kp 64 bis 67° C) erhielt. Das Material hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCi3) d 0,80 und 0,82 (3H, gesamt. Paar von t, jedes J = 7,0Hz). 1.10 und 1.12 (ca. 1,5H gesamt. Paar von s, Nebenprodukt 1-[2-Hydroxyprop-2-yl}-3-äthylcyclobutan). 1 0—2,4 (7H, m), 2,07 und 2,09 (3H, gesamt. Paar von s) und 2,7-3,5 ppm (IH, m); IR (CHCI3) 935, 1175, 1370, 1460, 1705, 2870, 2930 und 2970 cm1, auch etwa 3200—3600 breii und 3600 cm-2 für das oben erwähnte Nebenprodukt.
Man ließ eine Lösung aus 53 g Acetyl-S-cyclobutan
und 10.7 t: m-C hloi perbenzoesäure in 107 ml Chloroform 5 Tage in der Dunkelheit stehen. Die Reaktionsmischung wurde durch äußere Liskühlung gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit CHCIt verdünnt und mit 10% wäßrigem Natnumthiosulfat 10% wäßrigem Natriumcarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na^SOi getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde im Wasserstrahl-Pumpenvakuum destilliert, wobei man 3.55 g l-Acetoxy-J-äthylcyclobutan als klares Öl (Kp 65 bis 67 C) erhielt. Das Material hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI1) Λ 0.82 (311. t. I =7,011/). 11.0 und 1.12. (das gleiche Nebenprodukt wie im Spektrum der I Acetyl-Verbindung wurde festgestellt). 1.0- 2.5(711. m). 2.01 (311. s) und 4,9 (I H, m): IR (C HCI1) 950. 1040. 1085, 1205. 1250, 1 J75, 1460. 1720. 2870. 2925. 2950 cm ' zusammen mit Spuren von 3200-3600 (breit) und 3600 cm ' für das gleiche Nebenprodukt, das in. Spektrum der I -Acetyl- Verbin diinp ppfiimlt η wurde
Line Lösung aus 1-Acetoxy 3 äthylcyclobiitan in 200ml KOH in 3:1 Methanol-Wasser, wurde 24 Stunden bei 25 C gerühn. Die Mischung wurde zu 130 ml einer gesättigten Kochsalzlösung und 130 ml Äther gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die Ätherschicht wurde mit wäßrigem NaHCO1 und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und filtriert. Das Produkt wurde im Wasscrstrahl-Pumpcnvakuum destilliert, wobei man 3.55 g J-Äthyl-cyclobutanol(Kp 59 bis 62 C) erhielt. Das Material hatte die folgenden Spektraleigen-chafien: IR (CHCI1) 935. 1050. 1090. 1220. 1310. 1380. 1460. 2860. 2930. 2970. 32OO-36OO(breil) und 3600cm '.
Fine Lösung aus 3.55 g 3-Äthylcyclobutanol in I 35 ml trockenem Aceton wurde bei -IOC unter Argon gerührt. Dazu wurde tropfenweise Standard-|ones-Reagens (30.5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei —10 C gerührt und dann wurde iropfenweise im Laufe von 10 Minuten bei — IOC 25 ml Isopropanol zugegeben. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und in einen .Scheidetrichter gegeben. Der Rückstand wurde 3mal mit Äther gewaschen und jede Waschung wurde dekantiert und filtriert. Zu den vereinten nitraten wurde gesättigte Kochsalzlösung (80 ml) gegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger NaHCOi und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO1) und filtriert. Bei der Destillation im Wasserstrahl-Pumpenvakuum erhielt man 1.67 ml 3-Äthylcyclobutanon als klares Öl (Kp 74 bis 75'C) mit den folgenden Spektraleigenschaften: IR (CHCIi) 1080, 1110. 1310. 1380. 1460. 1780. 2870. 2925 und 2955 cm '.
Das Produkt von Beispiel 1 wurde verwendet zur Herstellung des entsprechenden Jodovinylalkohols und des entsprechenden Hydroxyl-geschützter. Jodovinylalkohols. Der acetylenische Alkohol, 3-ÄthyI-l-(prop-2-ynyl)-cyclobutanol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) <5 0.83 (3H, breites t J = 7,0Hz) und 1,0-2,5 ppm (11H, m); IR (CHCI3) 850,1050, 1125.1245. 2240 (schwach), 2870, 2925, 2970, 3300, 3200-3600 (breit) und 3600 cm -'.
Der acetylenische Alkohol wurde in den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol überführt, indem man 4-Methyioct-l-yn-4RS-oI durch das oben erwähnte 3-Äthyl-I-(prop-2-ynyl)-cycIobutanoI ersetzte. Das erhaltene Produkt l-(3-Jodoprop-"-enyI)-3-äthylcyclobu-
tiinol, hatte folgende Spektraleigensehaften: NMK (CDCI,) Λ 0.80 (3H, t, J =5Hz). !.0-2.2 (7H. m). 2.2-2,5 (JH. m). 6.17 (I H, d. | = 15Hz) und 6.67 ppm (I II. d von t. | = I5. 7Hz); IR (CHCI))945. 1115, 1285. 1460, 1610,2860. 29J0.2960, J200 bis J600(breit) und 3600 cm '.
Das l-(3-jodoprop-2F-enyl)-3 äthyl-l (tetrahydropyranyloxyl)-cyclobutan hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDC.,) Λ 0.80 (JH, breites t, I= 6Hz). 1,0-2.4 (I5H. m), 3,2-4.2 (2H. m), 4,78 (IH. breites s). 6,1 J (I H. d. J = 14Hz) und 6.6J(IH. d von t. J = 14. 7Hz); IR (CHCI1) 860. 945. 980. 1020. 1070. 1125. 1280. 1610. 2850.2950 cm '.
Die Synthese von P(I lii wurde wie in Beispiel I beschrieben durchgeführt. Das l'rostaglandin-analog hatte die folgenden Spektraleigenschaften: [λ]/>-50.6 (i-0.97. CIICI1): Rt (System II) 0.2J: NMR (CDCI,) Λ 0.81 (JH. m). 1.0- 3,0 (25H, m), J.60 (5H. breites s). 4.0 (111. ni) und 5.57 (211, m); IR (CHCI.,) 900. 970. 1080. 960. 1740. 2860. 2q40 und 3100—3600cm ': Massenspckir1.!!!! (70
3J4(p-H2O).(p-2H2O). 278. 2J6.2J5. Die nachfolgenden Ri- und R^ringgeschlossenen Verbindungen, in denen R, und R4 eine Bicycloalkyl-€ >dcr Bicycloalkenylverbindung bildeten, wurden in nachfolgender WF.ise hergestellt.
Beispiel 7
l6.18-Meihan«-l7,20-methano-
1.11 vlf)RS-trihycl'-oxyprosta-r3F..19-dien-9-on
(TR 480J)
Eine Lösung aus Bicyclo-f J.2.0]-hept-2-en-6-on wurde • nstelle von 2-hexanon des Beispiels I verwendet. Das Bicyclo-f J,2,0]-hepl-2-en-6-on wurde in der nachfolgend beschriebenen Weise hergestellt (siehe Tetrahedron Letters 307[197O]).
Bicyclo-[J.2.0]-hept-2-en-6-on hatte die folgenden Spektraleigenschaftcn: NMR (CDCIi) Λ 2.2 —4.2 ppm (bH. m) und 5.83 ppm (2H. ni); IR (CHCIi) 1080. 11 50. 1345. 1775.2860 und 2920 cm '.
Das Verfahren von Beispiel I wurde durchgerührt, woDei man den entsprechenden acetylenischer. Alkohol, den entsprechenden )odovinylalliohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol erhielt, indem man 4-Methyloct-1 -yn-4RS-oi durch den acetylenischen Alkohol 6-(Prop-2-ynyl)-bicyclo-[3.2.0]-hept-2-en-
*RS-ol ersetzte.
Der acetylenische Alkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCIj) Λ Ι.5-3.2 (1OH. in) und 5.83 (2H. m); IR (CHCI3) 690, 930. 1170. 1260, 1350. 1415. 2120 (schwach). 28aO, 2930. 3300. 3200-3600 (breit) und 3570 cm-;.
Das6-(3-|odoprop-2E-enyl)-bicyclo-[3,2.0]-hept-2-en-•RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) δ 1,5-3,2 (9H, m), 5.82 (2H, m), 6,10 (IH, d, J = 14Hz) und 6,59 ppm (1H, d von t, J = 14,7Hz).
Das6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyranyI-oxy)-bicyclo-[3,2,0]-hept-2-eri hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCL3) δ 1,2-3.0 (14H, m). 3.2-4.2 (2H, m), 4,60 (1H, bereites s), 5.77 (2H, breites s), 6,08 (1H, d, J = 14Hz) und 6,60 ppm (I H, d von t, J = 14, 7Hz); IR (CHCl3) 870, 910, 990, 1030. 1075. 1130. 1610, 2860 und 2950 cm-'.
Die Synthese von PGEj-Analog wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt Das Prostaglandin-analog hatte die folgenden Spektraleigenschaften: [λ]ο-^33° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,27; NMR (CDCI3) δ 1,0-3,2 (28H, m), 3,63 (2H. t, J = 6,0Hz), 4,0 (1H. m) und 53-6,1 ppm (2H, m); IR (CHCl3) 970,1070.
1160. 12J0. 1350. 1430. 1740. 2860. 2930 und 3200-3600 cn '; Masscnspek'rum (7OeV) m/e 362 (p), 344 (pH/)). J26. 296.278. 261. 2JJ.
• Beispiel 8
lö^O-Mcthanol/JO-methaiio-
1.11 vl6R.S-trihydroxyprostl JEen-9-on
(TR 490J)
in Man arbeitet wie in Beispiel I zur Herstellung des entsprechenden neetylenisehen Alkohols, entsprechenden lodovinyliilkohols und entsprechenden geschützten lodovinylalkohols. indem man 2-lle\anon durch handelsübliches Bicycio-[2.2.1 ]heptan-2-on ersetzt.
ι ι Der acetylenische Alkohol hatte die folgenden Spckiraleigenschaften: NMR (CDCI1) rt 1.0-2.8 (K)II. 111). 2.03 (111.1. I = 2.21 Iz); und 2.42 ppm (211. d. | = 2.211/): IR (CHCI1) 995. 1035. I 160. 1270. 1735. 2950. UOO und 3200—JbOO cm ' (breit).
.'" Das 2 (2-|odoprop-2l>enyl)-bicyclo-[2.2.l]-heptan-2RSoI hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI,) Λ 0.8-2.6 (1311. in). 6.07 (I H. d. | = 14.511/) und 6.60 ppm (!II. d von t. | = 14.5. 7Hz); IR (CHCI,) 950. 1030. 1180. 1205. 1J05. 2950 und J3OO-J7OOcm '
Ji (breit).
Das 2-(3-|odoprop 2I\-enyl)-2RS-(tetrahydropyranvl· oxy)-bicyclo-[2.2,l ]-heptan hatte folgende Spekiraieigenschn'ften: NMR (CDCIi) Λ 0.8-2,6 (18H, m), J.2-4.2 (211. m). 4.65 (IH. breites s). 6.0(IH. d. | = 14.5Hz) und 6.1-6.9 ppm (IH. m): IR (CHCI2) 860. 970. 1020. 1070. 1 120 und 2940 cm '.
Die Synthese von "GF.i-Analog wurde in gleicher Weise wie in Beispiel I beschrieben durchgeführt. Das Prostaglandinanalog hatte die folgenden Spektraleigen-
r> schäften:
TR 490J - [λ]» -43.4 (c 1.07.CHCI,); Rt(System M) 0.25; NMR (CDCIi) Λ 0.8-3.0 (3IH. m). 3,65 (2H. t. I = 5,8Hz). 4.0(IH. in) und 5.6 ppm (2H. m); IR(CHCl1) 900. 970. 1070. 1155. 1260. 1740. 2930 und 3200-3600:
in Massenspektrum (7OeV) m/e J46(p-H>O).
Beispiel 9
I 7.17-Propano-l.l 1 \.16R-trihydroxyprost-IJF.-en-9-on(TR4984)und'
I7.l7.-Propano-I.l 1 \,16S- tri hydroxy prostlJE-en-9-on (TR 4985)
Man arbeitet gemäß Beispiel 3 zur Herstellung von I-Propyl-l-cyclobutancarboxaldehyd. indem man
">ii 2-Methylpropionsäure durch im Handel erhältliche Cyclobutancarbonsäure ersetzt. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1. um den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylakohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol zu erhal-
r5 ten, indem man 2-Hexanon durch 1-Propyl-l-cyclobutancarboxaldehyd ersetzt.
Die 1-Propyl-l-cyclobutancarbonsäure hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) δ 0,7-2,8 (13H, komplexes m) und 11,2 ppm (IH, s); IR (CHCl3)
M 930, 1160, 1230, 1255, 1300, 1330. 1410, 1695 und 2400-3500Cm-1.
Das Zwischenprodukt 1-Propyl-l-cyclobutan-methanol hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) ö 0,7-22 (14H, m) und 3,52 ppm (2H, s); IR
6v (CHCM 1005, 1230, 1380, 1460, 2930 und 3200-360Ocm!.
Der l-Propyl-l-cyclobutancarboxaldehyd hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6
0.8- 2.6 (IJH. m) und 9.60 (I Ii s): IR (CHCI i) I 150. I I ». 1460. 1695 und 2970 cm '.
Der iicetylenische Alkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaftcn: NMR (CDC'h) Λ 0.8-2.7 (I6H. m) und J.77 ppm (111. m): IR (CMCIi) 1060. 1220. 1460. 2430. J300 und 3300-3650 cm '.
Das 4-(l-Fropylcyclobutvl)-l-|odobut-IF-en-4KSol hatte die folgenden Spektralcigenschaften: NMR (CDCIi) ό 0.8-2.5 (I6H. m). J.62 (IM. m). 6.13 (IH. el. I = 14.5Hz) und 6.67 ppm (111. d von t. | = 14.5. 7.JH/.): IR
Ϊ TICh) 940. 1050. 12J0. 1270. 1460. 2950 und }OO-365Ocm '.
Das 4-(1-Propyleyclobiityl)-l-joelo-4KS-(2-;iiho\\- |lho\y)-but-l Fen hatte die folgenden Spektr ileigenlchaften: NMR (CDCh) Λ 0.8-■ 2.3 (2IH. m). 3.6(311. m). 4.7 (IH. m). ■ 05(111. el. I = 14.511/) und 6.6 ppm (IH. d ton t. | = I4.J||/. 7.311/): IR (CHCh) 450. 1020. HViO. 10, 1115. 1380 und 2940 cm '.
und 6.2-6.9 ppm (IH. m); IR (CHCh) 865. 970. 1010. 1070. 1120. I 180. 1270. 1430. 1610.2850 und 2940 cm '.
Die Synthese von PGE<-Analog wurde, wie in Beispiel I beschrieben, durchgeführt. Als Nebenprodukt wurde eine geringe Menge an PG<\i-Pror'aglandin-analog gebildet. Das Prostaglandin-HPalog hatte folgende Spekiraleigen1-' haften:
TR 4799 - [λ],, -52.8 (f 1,0, CHCh); R, (System II) 0.26; NMR (CDCh) Λ 1.0-10 (31 H. m). 3.65 (211. t. | =o. OHz).4.01 (1 H. ni) und 5.60 ppm (211. m); IR (Cl ICI ι) 900. 970. 1070. 1260. 1740. 2860. 29 30 und 3200- 3600 cm ': Massenspektrum (7OeV) m/e 36) (p). 346 (p-H.O). 328. 278.260,2 36.217.
TR 4805 - [·»]/>+77.8 (<.■ 1.0. CHCI1): R. (Svstem II) 0.55: NMK(CDCh)A 1.1-2.8 (2711. m). 3.29(IH. m). 366 (211. t. | = 6.0H/). 4.06(111. m). 5.61 (211. m). 6.17 (K I. m). und 7.49 ppm (111. m): IR (CHCh) 910. 970. 1060. 1245. 1350. 1705. 2860. 2930 und 3200-3600 cm ': Massen
I/II../JII.II1.II .WM I V.l., ,,Μ,·Κ>£ «UIU·. «Μ. IM I/<.I1|IK.I
I beschrieoen durchgeführt. Die Prostaglanelin-analog- !»linieren wurden durch Säulenchromatografie getrennt §rul zeigten folgende Spektraleigenschaften:
TR 4985 - polares Isomer - [\];, -56.3 (c 1.04. ClICh): Ri (System II) 0.34; NMR (CDCh) <) 0.8-2.7 |J4H. in). 3.4-4.3 (4H. m) und 5.57 ppm (211. m): IR ItIICh) 960. 1060. 1150. 1210. 1460. 1740. 2930 und I2OO-36OO cm ': Massenspektrum (70 cV) m/e 364 IpIU)).
TR 4984 — weniger polares Isomer — [\]/> - i9.5 (c.· #.98. CHCh): R, (System II) 0.35: NMR. IR und friasscnspcktrum waren im wesentlichen die gleichen *ie bei TR 4985.
Be i s ρ ι eI 10
Ib.iS-Methano-irjO-methano-1.11 x.l 6RS-trihyelrim prost-1 3F-en-9-on und
1b.18-Methano-1 7.20-met ha no-
1.11 \.16RS-trihydro\yproMa-l0.13F.-elien-9-on
(TR 4799 und TR 4805)
Fine Lösung aus Bicyclo-[3.2.0]-hept.2.en-6-on wurde. J*ie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt. Die Bieyclo-Verbindung wurde, wie nachfolgend beschrieben, in das |lic\clo-[3.2.0]-heptan-2-on überführt. Die Bieyclo-Verbindung hatte die folgenden Spektralcigenschaften: NMR (CDCh) Λ 1.0-3.8 ppm (m): IR (CHCh) 905. 1080. Ϊ22Ο. 1385. 1450. 1770. 2870 und 2950 cm '.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, um Ilen entsprechenden acetylenisc1 ·ι Alkohol, den entsprechenden lodoviny !alkohol und den entsprechenden geschützten lodoviny !alkohol /u erhalten, indem man l-Methyloct-l-yl-4RS-ol durch den acetylenischen Alkohol b-(Prop-2-ynyl)-bicyclo-[3.2.0]-heptan-b-RS-ol ersetzte. Der acetybnische Alkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCIj) ό 1.0-2.2 (HH. m). 2.15 (IH. s) und 2.45 ppm (2H. d. | = 2.5Hz): IR (CHCI,) 910. 1075. 1140. 1265. 1460. 2115 (schwach). 2870.2930.3300.3200 bis 3600 (breit) und 3590 cm '.
Das 6-(3-]odoprop-2E-enyl)-bicyclo-[3.2.0]-heptan-6RS-0I hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI3) δ 1.0-2.0 (IOH. m). 2.30 (2H. d. | = 63Hz). 2.4 (IH. breites s). 6.13 (1H. d. I = 14Hz) und 6.63 ppm (1H. d von t. H = 14. 7Hz): IR (CHCI, 950. 1070. 1200. 1260. 1605.2850.2940.3200-3600(breit) und 3600 cm '.
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyrany!oxy)-bicycio-[3.2.0]-heptan hatte die folgenden Spektraletgenschaften: NMR (CDCh) f> 1.0-2.7 (18H. m). 3.2-4.2(2H. m).4.58(1 H.breites s).6.02(1H. f. I = 14Hz) Wie bereits vorher erwähnt, sind aus dem Slam! der Technik (Searle und l.ederle) 16-1 Ivdrow-Verbindungen bekannt, die Säuren und Fster sind. Is wurden elie Metlnlesteranaloge tier Carbinolc von Beispiel I (TR 4698). Beispiel 2 (TR 4706). Beispiel 3 (TR 4752) und Beispiel 4 (TR 4749) hergestellt, um die biologischen Aktivitäten der Mclhv lesler mit denen eier Carbinole der vorliegenden Krfinelung /u vergleichen.
Vergleichsverfahren Λ
Methyl-1 I \.l 5RS-dihvdnm - 16-nielhvl 9-(i\oprosl-l SF oat (TR 4704)
Der Methylester wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, indem man 4R-(Tetrahyelropyran-2-ylo\y)-2-[7-(tetrah\dropyran-2slo\y)-hcptvl]-2-c\clopenien-I -on durch 4R-(Tetrahvdrc>pyran-2-vlo\v)-2-(b-carbc> nietlio\yhev\l)-cyclopeni-2-en-1 -on. hergestellt gemäl* Sih et al.. |. Amer. Cheni. Soc. 97.865. erset/te.
Das P(JKi-I'steranalog halte folgende Spektraleigenschaften [\]/. --71.8 (c 1.0. CHCh): Ri (System II) 0.41: NMR (CDCI, Λ 0.93 (311. m). 1.0-2.8 (2411. mV 1.18 (311. s). 3.47 (211. breites s). 3.72 (3H. s). 4.07 (1,-,. m) und 5.6b ppm (2H. m): IR (CIIC h) 900. 970. 1075. I IbO. 1230. 1380. 1440. 1730. 2860. 29 30 und 3200-2600 cm : Massenspektrum (70 eV) nie 367 (p-CHi). 3b4 (n-ll.-O). 351. 34b. 333. 325. 315. 306.
Vergleichsverfahren B
Methvl-11 \.16RS-dihvdro\v-9-o\opmst-1 3F-en-1-0.1t (T R 4705)
Der Methylester wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, wobei man 4R-(Tetrahydropyran-2-ylo\y)-2-[7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-2-cyclopenten-I -on durch den Cyclopentanonester. hergestellt wird von Sih et al. beschrieben, von Vergleichsverfahren A ersetzte.
Das PGEi-Methylester-analog hatte folgende Spektraleigenschaften: [λ]ο -6Z2" (c 1.0. CHCh): Ri (System II) 0.4.3; NMR (CDCh) ό 0.95 (3H. m), 1.0-2.8 (26H. m). 3.73 (3H.S). 3.89 (2H. breites s).4.15 (2H.m) und 5.67 ppm (2H.m): IR (CHCI3) 900.970. 1080.1170.1250.1340.1440. 1730. 2860. 2970 und 3200-3600crn '; Massenspektrum (70 eV) m/e 350 (p-H2O). 319 (p-H2O -CHiO). 301. 282.279.264.232.222.210.204.
Vergleichsverfahren C
Methyl-11 a,16R und S-dihydroxy-17.17-dimethyl-9-oxoprost-13E-en-1 -oat (TR 4836)
Der Methylester wi rde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei man 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-[7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-2-cyclopenten-1-on durch das gemäß Vergleichsverfahren A hergestellte Cyclopentanon ersetzte.
Das PGEi-Methylester analog hatte folgende Spektraleigenschaften:
TR 4836 - polares Isomer - [λ]ο -59.Γ (c 1.12. CHCl)); Ri (System II) 0.49: NMR (CDCI,) ό 0.90 (9H. breite; s). 1.0-3.1 (22H. m). 3.1 -4.2 (4H. m). 3,67 (3H. s) und 5.52 ppm (2H. m): IR (CHCU) 870. 970. 1075. 1170, 1220. 1370.1445. 1730. 2860. 2930 und 3200- 3600 cm ■; Massenspektrum (70 eV) m/e 378 (p-H>O). 365.360. 347. 329.311.293.282.264.26Z 232.222.210.204.200.
TR 4835 — weniger polares Isomer — [η.]υ - 54.9" (c 0.69. CHCI1): R, (System II) 0.54; NMR. IR und Massenspekfum sind im wesentlichen die gleichen wie bei dem Isomeren TR 4836. d. h. dem obigen polarrji Isomer.
Vergleichsverfahren D
Methvll I v16RS-dihydrox>-l 7-methyl- «»-oxoprost 1 3E-oat (TR 4814)
Der Meihylester wurde wie in Beispiel 4 hergestellt, wobei 4R-(tetrahydropyran-2 vloxv)-2-[7-(tetrah>dropyran-2-yloxy)-heptyl]-2-cvclopenten I on durch das Cyclopentanon, hergestellt gemäß Vergleichsverfahren A. ersetzt wurde.
Das PGEiMethylesieranalog hatte folgende Spektraleigenschaften: [\]i, -65.0 (<.· 0.98. CHCI,); R1 (System II) 0.4^: NMR (C DCI,) rt 0.90 (6|. m). 1.0-3.1 (23H.m). 3.57 (2H. breites s). 3.66(3H.s).4.1O(2H. m)und 5.53 ppm (2H.m): IR (C HCI1) 970. 1070. 1160. 1230. 1370. 1440. 1735. 2860. 2940 und 3200-J600cm ': Massen spektrum (7OeV) nVe 382 (p). 364.351. 346.333.315. 311. 282.264. 232.222.210.204. 200
Die erfindungsgcmaßen Verbindungen wurden /ur Prüfung der nachfolgenden biologischen Aktivitäten untersucht:
Biologische Aktivitäten
(A) Wirkung auf den Rattenmagei.. Raliencolon. Huhnerreklum und Kamt chenaorta in vitro (Kaskadenauswcrtiing):
(B) Wirkung auf den Rattenutcrus in vitro:
(C) Wirkung auf die Mecrschwcinchcntrachea in vitro:
(D) Antagonismus der Wirkung von PCiKi und Pf G>, beim Meerschweinchenileum in vitro;
(l·) Wirkung auf die Plättchenaggregation beim
Menschen in vitro; und
(F) Wirkung auf die Magensekretion bei der Ratte.
Darüber hinaus wurden gewisse Verbindungen hinsieht lieh der folgenden biologischen Aktivitäten untersucht:
((i) Wirkung auf den Blutdruck und die Hcrzschlagfre-
quen/ bei der anästhesierten Katze; (H) Wirkung mil den femoralcn Blutslrom beim
anästhesierten I lundaind
(I) Wirkung auf ilen systolischen Blutdruck bei hypcrtcnsiven Ratten.
(A) Bewertung der Kaskaden-Untersuchungen
Die stimulierende Wirkung der Testverbindungen auf glatte Muskeln wurde gleichzeitig an vier verschiedenen Geweben, von denen bekannt ist. daß sie auf natürlich vorkommende Prostaglandine reagieren, untersucht. Segmente von Rattenmagen, Rattencolon, Hühnerrektum und Kaninchenaorta wurden präpariert gemäß Vane. J. R, Brit. J. Pharmacol, 12, 344 (1957): Regoli. D.
und Vane, J.R^ Brit. J. Pharmacol. 23. 351 (1964); Mann, M. und West. G. B, Brit. J. Pharmacol. 5.173 (1950); und Furchgott, R.F. und Bhadrakom. R, J. Pharmacol. Exper. Ther, 108,129(1953). Ein Ende jeder Zubereitung wurde an den Boden einer 10 ml Gewebekammer befestigt und das andere an einen Messer für die Kraftübertragung (force displacement transducer) (Grass FT-03) für eine kontinuierliche Aufzeichnung der Spannung. Die Magen-. Colon- und Rektumsegmente wurden auf eine Anfangsspannung von 1 g ausgestreckt, wogegen der
2(i Aortastreifen auf 4 g gestreckt wurde. Alle Zubereitungen wurden 1 Stunde vor den Untersuchungen ungestört gelassen. Die Kammern waren mit äußeren Mänteln versehen, durch welche bei 40 C gehaltenes Wasser zirkulierte. Die Zubereitungen waren eine über
2Ί der anderen in absteigender Ordnung (Aorta. Magen. Colon und Rektum) angeordnet. Es wurde dafür Sorge getragen, daß die vier Gewebe nacheinander gebadet wurden, so daß sie mit der gleichen Flüssigkeit überflutet wurden (Gaddum. ). H.. Brit. J. PharmacoL 6.
hi 321 [1953]). Die Badflüssigkeit bestand aus: Krebs' Bicarbonatl.osung. belüftet mit einer Mischung aus 95% O: und 5"/o CO> und auf 37 C erwärmt. Atropinsulfat (0.1 meg/ml). Phenoxybenzaminhydrochlorid (0.1 mcg/ml) Propanololhydrochlorid (3.0 meg/
r< ml). Methylsergidmaleat (0.2 mcb/ml) und Brompheniraminmaleat (0.1 mcg/ml) wurden zugegeben, um die Möglichkeit /u vermeiden, daß die glatten Muskeln auf eine Stimulierung durch cholinergische. adrenergische. seroionische oder Histaminrezeptoren ansprechen. Die
i'i Flüssigkeit wurde mittels einer Walzcnpumpe zirkuliert und über die Zubereitung in einer Menge von 10 ml/min getropft.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden aus Vorrats lösungen verdünnt, wobei Mengen im Bereich von
ι. 0.0001 bis 100 000 ng in einem Volumen von 0.5ml verabreicht wurden. Die Verbindungen wurden ange wendel, indem man d.is oberste Gewebe betröpfle, in Abstanden von 10 bis 20 Minuten. Die maximale Erhöhung der Spannung nach jeder Dosis wurde
■(> gemessen und die Ergebnisse wurden verwendet, um die Ansprechkurven aufzuzeichnen. EDw-Daten (die Dosis, die erforderlich ist. um ein Ansprechen von 50°'» Maximum /u er/ielcn) wurden fur icdes Gewebe grafisch kalkuliert Die maximale Ansprechbarkeit
">· wurde bei PCiI hei dem Magen und Rcktalgcwebe und bei PCiI .; beim < olongewebe und bei PGA· beim Aortiigcw ehe fesigesielli.
Die Aktivität bei jedem Gewebe wurde nach folgender Skala bewertet:
ng
Aktivitiils/iihl
> IuO(MM) K)OI-IO(M)O K)I-IO(M) 10-100
130 222/327
(B) Bewertung der Wirkung auf den Rattenuterus in vitro
Die uterusstimulierende Wirkung der Testverbindungen wurde an Segmenten von Rattenuterus (Rattengewicht 140 bis 160 g) bestimmt, die vorher subkutan mit 1 mg/kg Diäthylstilbesterol 18 Stunden vor der Untersuchung behandelt worden waren. Die Gewebe wurden in 10 ml Kammern,gefüllt mit de-Jalon-Lösung bei 29°C gegeben und durch Durchblasen von 95% O2 und 5% CO2 belüftet und waren zubereitet für eine isometrische Aufzeichnung mit dem Kraftübertragungsmesser (force displacement transducers). Die Zubereitungen wurden auf eine Anfangsspannung von 1 g gestreckt und 30 Minuten ungestört gelassen. Carbachol (1 mcg/ml) wurde zu dem Bad gegeben und das Ansprechen wurde aufgezeichnet. Nach lOminütiger Pause wurde das Carbachol-Verfahren wiederholt Die Ansprechbarkeit auf zunehmende Konzentrationen der Testverbindung (0,001 bis 10 mcg/ml mit jeweils einem Logarithmus/Intervall) wurden alle 10 Minuten gemessen. Die Zubereitungen wurden 4mal nach jeder Untersuchung gewaschen. Alle Dosen der Verbindungen wurden in 0,1 ml Volumen verabreicht Da man beobachtete, daß die Größenordnung bei dem zweiten Ansprechen auf Carbachol (annähernd 10% größer als die erste) nahe der Maximalansprechbarkeit des Gewebes lag, wurden diese Werte als Maß für die Empfindlichkeit eines jeweiligen Segmentes herangezogen. Die Ansprechbarkeit bei jeder Konzentration der Testverbindung wurde in Prozenten des zweiten Ansprechens auf Carbachol ausgedruckt und die ED« (Dosis, bei der ein Ansprechen von 50% der von Carbachol erzielten erreicht wurde) wurde grafisch '~erechnet. Die Aktivität wurde nach folgender Skala bewertet:
(mcg/ml)
Aktivitäls/ahl
1,001-10 0,101-1.0 0.01-0,1 <0,0l
0
I
2 J 4
(C) Bewertung der Wirkung auf Meerschweinchentrachea in vitro
Ein männliches Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 500 g wurde durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Eine 20-mm-Länge der Trachea wurde dem Tier entnommen und in eine Petri-Schale gelegt, die Krebs'Lösung (belüftet mit 95% O2 und 5% CO2 bei 37°C) enthielt und längs gegenüber dem trachealen Muskel aufgeschnitten. Das Gewebe wurde dann transversal 3/4 der Längsentfernung geschnitten und ein zweiter Schnitt wurde in Gegenrichtung (wiederum 3/4 von der Entfernung längs des Gewebes) durchgeführt und diese Verfahrensweise wurde auf dem gesamten Gewebe vorgenommen. Die Enden der Trachea wurden zu einem ziek-zaek-föfmigen Streifen gezogen. Der bei diesem Versuch verwendete Tracheastreifen hatte eine Länge von annähernd 30 mm bei einer Belastung von 0,25 bis 0,5 g in dem Gewebebad. Ein Baumwollfaden wurde an dem einen Ende des Gewebes befestigt und ein Leinenfaden an dem anderen. Mittels des Leinenfadens wurde er an einem Glashaken befestigt und in ein 5ml isoliertes Gewebebad, enthaltend Krebs-Lösung (37° C, belüftet mit einer Mischung aus 95% O2 und 5% CO2) gelegt. Das gegenüberliegende Ende wurde durch den Baumwollfaden an einem isotonischen Harvard-Kraftumwandler (Modell 386 Herz/glatter Muskel-Umwandler, Harvard Apparatur) befestigt. Die Belastung an dem Umwandler war gering und betrug im allgemeinen 03 g mit einem Bereich von 0,25 bis 0,5 g, wogegen die Vergrößerung groß war und etwa das 80fache betrug unter Verwendung eines geeigneten
ίο zweikanaligen Federaufzeichners. Ein Minimum von 30 Minuten ließ man verstreichen, bevor die Testverbindung auf das Gewebe aufgebracht wurde. Die Testverbindungen wurden dann (in Volumen von 0,5 ml) in 30minütigen Intervallen aufgetragen und blieben mit
ti dem Gewebe 5 Minuten in Berührung und wurden dann etwa 20 Sekunden ausgewaschen.
Prostaglandin Ei wurde dann bei einer Badkonzentration von 0,1 mcg/ml wiederholt an zwei solcher Streifen, die von verschiedenen Tieren gewonnen worden waren, untersucht, bis zwei Ansprechungen (deren Werte aufgezeichnet wurden) um nicht mohr als 25% unterschiedlich waren. Eine Testverbindung wurde dann auf die beiden gleichen Streifen bei Badkonzentrationen von 0,01, 0,1. 1,0 und 10,0 mcg/ml aufgetragen und die Wirkung der Verbindung wurde aufgezeichnet. Nach der Bewertung der Testverbindung bei der höchsten Konzentration wurde PGEi nochmals geprüft bei 0,1 mcg/ml (und der Wert des Ansprechens wurde aufgezeichnet), um sicherzustellen, daß die Lebensfähig-
JO keit der Streifen während der Untersuchungen beibehalten wurde. Das Mittel der Wirkungen bei diesem Versuch an den beiden Streifen wurde dann bei jeder Konzentration berechnet und bezogen auf die erzielten Ergebnisse wurden Aktivitätswerte wie folgt bewertet:
Ansprechen
Aktivitätszahl
Größere Relaxation bei 0,01 mcg/ml R4 als von PGE, gezeigt
Größere Relaxation bei 0,1 mcg/ml R 3
als bei PGE| gezeigt
Größere Relaxation bei 1,0 mcg/ml R 2 als bei PGE, gezeigt
Größere Relaxation bei 10,0 mcg/ml R ι
als bei PGH, gezeigt
v> Keine Wirkung bei irgendeiner Konzen- Ol tration, die größer als die bei PCiE1 gezeigte .st
(irößere Kontraktion bei 10,0 mcg/ml Cl
als das Ausmaß der Relaxation von PGE,
Größere Kontraktion bei 1,0 mcg/ml C 2
als das Ausmaß der Relaxation von PGE,
Größere Kontraktion bei 0.1 mcg/ml C 3
als das Ausmaß der Relaxation von PGE,
Größere Kontraktion bei 0.01 mcg/ml C4
als das Ausmaß der Relaxation von PGE|
(D) Bewertung der antagonistischen Wirkungen beim Meerschweinchenileum in vitro
Der Grad und die Spezifität des Antagonismus der Testverbindiingen bezüglich der stimulierenden Wir-
kung von Prostaglandinen auf glatten Muskeln wurde an endständigem Meerschweinchenileum bewertet Die Zubereitungen wurden in Gewebekammern gegeben, die mit Ringer-Tyrode-Lösung von 37° C gefüllt waren und durch welche eine Mischung aus 95% O2 und 5% CO2 perlte, und waren angeordnet für isometrische Aufzeichnungen an einem Kraftverdrängungsmesscr (force displacement transducers). Die Segmente wurden auf eine Anfangsspannung von 1 g gestreckt und das Ansprechen auf eine Testkonzentration von Acetylcho-Hn (0,1 mcg/ml) wurde alle 5 Minuten aufgezeichnet, bis zwei gleiche Ansprechungen beobachtet wurden (im allgemeinen nach vier Verabreichungen). Man maß die Ansprechbarkeit auf Acetylcholin (0,1 mcg/ml) PGEi (0,1 mcg/ml), BaCl2 (100 mcg/ml) und PGF2* (1 ncg/ml) und zeichnete diese auf in Abständen von 5 Minuten vor und nach 100 Sekunden nach der Inkubation mit 0,1 und 1,0 mcg/ml der Testverbindung. Alle direkten Kontraktionswirkungen durch die Testverbindungen wurden aufgezeichnet und als Mittelwerte in Gramm Spannung, entwickelt bei jeder Konzentration, bewertet. Die Ansprechbarkeit auf verschiedene Agonisten, die nach der Inkubation mit den Testverbindungen beobachtet wurde, wurde als Prozent des Kontrollansprechens ausgedrückt. Alle Arzneimittel wurden in einem Volumen von 0,1 ml angewendet
Der Antagonismus von Prostaglandinen wurde unabhängig für PGFi und PGF2* nach folgenden Kriterien bewertet:
verbunden war, gegeben. Nach 30 bis 60 Sekunden wurden zu jeder Küvette 0,2 ml einer Lösung, hergestellt durch Verdünnen von Kalbshautkollagen-Lösung 1 :9 mit Tyrodes-Lösung gegeben. Die Plätt- chenaggregation wurde durch eine Abnahme der optischen Dichte festgestellt
Die Berechnung des Grades der Inhibierung der Plättchenaggregation, die bei jeder Konzentration der Testverbindung gefunden wurde, wurde nach dem Verfahren von Caprino et al, (Arzneimittel-Forschung 23, 1277 [1973]) bewertet Ein ED50-Wert wurde dann grafisch bestimmt Die Aktivität der Verbindungen wurde wie folgt bewertet:
Ansprechbarkeit
Aktivitätszahl
Weniger als 50%ige Blockierung 0
der PG-Ansprechbarkeit
Mehr als 50%ige Blockade der PCi- I
Ansprechbarkeit und mehr als 10% Antagonismus von Acetylcholin und/oder BaCI2 oder Ausbildung einer direkten Kontraktion
Mehr als 50%ige Blockade und PG- 2
Ansprechbarkeit bei I mcg/ml mit weniger als 11% Antagonismus von Acetylcholin und BaCI7, ohne Bildung einr direkten Kontraktion
(E) Bewertung der Inhibierung der Plättchenaggregation beim Menschen
Die Fähigkeit der Testverbindungen, die Plättchenaggregation zu inhibieren, wurde durch eine Modifizierung der turbidometrischen Verfahrensweise von Born, G.V.R.. (Nature, 194, 927 [l%2]) bestimmt. Blut wurde von Freiwilligen bestimmt, die weder Aspirin noch Aspirin enthcJtende Produkte in den vorhergehenden zwei Wochen genommen hatten, und in häparinisierten Behältern aufbewahrt und 1 Stunde absitzen gelassen. Das plättchenreiche Plasma (prp) das überstand, wurde gesammelt und aufbewahrt. Während des Versuches wurden nur silikonisierte Glasapparaturen verwendet.
Bei einer typischen Auswertung wurden 1,9 ml prp und 0,2 ml der Testverbindung in der jeweiligen Konzentration (0,001 bis lOOmc/g) oder 0,2 ml destilliertes Wasser (Kontrolle) in die Probekiivette eingegeben. Die Küvetten wurden in einen Inkubationsbloc!: von 37°C während 15 Minuten gestellt und dann in ein Spcktrofotometer, das mit einem Linienschreiber
OT
40
20 ED50 (mcg/ml)
Aktivitätszahl
>0,l und < 1,0 >0,0I und <0,l >0.00I und <C.01 <0,001
0 I 2 3
(F) Bewertung der Wirkung auf die Magensekretion bei Ratten
Hierzu wurde ein Verfahren verwendet dns von Lip.nan. W. (J. Pharm. PrurmacoL, 21, 335 [1968]) beschrieben wurde, um den Einfluß der Testverbindung auf die Magensekretion zu prüfen. Ratten eines Geschlechts mit einem Gewicht von 150 bis 200 g wurden willkürlich in Gruppen von 6 Tieren aufgeteilt und 48 Stunden zwischen den Versuchen fasten gelassen, wobei Wasser ad libitum zur Verfugung stand. Die Tiere wurden mit Äther anästhesiert, der Bauch wurde durch einen Mittelschnitt geöffnet und der Pylorus ligiert Die Testverbindungen wurden aus einer Vorratslösung verdünnt, so daß eine Dosis von 1,5 mg/kg in einem Volumenäquivalent von 1ml/kg verabreicht wurde. Unmittelbar nach der Opv. /ition und dann wieder 2 Stunden später wurden subkutane Injektionen verabreicht so daß insgesamt eine Dosis von 3,0 mg/kg verabreicht wurde. Die Verdünnungen wurden mit Phosphatpuffer (pH 738). hergestellt gemäß der Empfehlung von Lee et al. (Prostaglandins, 3, 29 [1973]). um eine adequate Stabilität der Arzneimittel in den subkutanen Depots sicherzustellen. Jede Verbindung wurde bei einer Gruppe der Ratten geprüft: eine Kontrollgruppe wurde nur mit dem Träger behandelt. 4 Stunden nach der Ligation des Pyllorus wurden die
Tiere mit Äther getötet, die Cardias ligiert und die Mägen entfernt Das Volumen der Magensekretion wurde gemessen und der Inhalt mit 5000 UpM 10 Minuten zentrifugiert. Die Gesamtsäure in der überstehenden Flüssigkeit wurde gegen 0,1 η Natriumhydroxid lösung titriert und die Menge wird ausgedrückt in Milliäquivalent.
Volumen und Gesamtsäurezahl der behandelten Gruppe wurden mit den Werten bei der Kontrollgruppe verglichen. Die antisckretorische Aktivität wurde nach
M) der folgenden Skala bewertet:
% Abnahme in Säure
Aktivitätszahl
<26
b5 26-50, nicht erheblich 26-50, erheblich 51-75 76-100
0 1
2 3 4
(G) Bewertung der Wirkung auf den Blutdruck und den Herzschlag bei der anästhesierten Katze
Die akute Wirkung der Testverbindungen auf den Blutdruck und den Herzschlag wurde an Katzen beiderlei Geschlechts bestimmt, die durch eine Mischung aus Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i.v.) jnd Barbitalnatrium (100 mg/kg, i.V.) anästhesiert worden waren. Kanülen wurden in die Trachea eingeführt, um eine ausreichende spontane Ventilation zu ermöglichen, in eine femorale Arterie, zur Messung der Blutdrucks mit einem Aufzeichnungsgerät und in eine Wadenvene, zur Verabreichung des Arzneimittels. Der Herzschlag wurde mittels eines Cardiotachometers, der von der R-WeIIe des Elektrocardiogramms getrieben wurde, aufgezeichnet. Nach einem Zeitraum von 10 Minuten andauernder stabiler Aufzeichnung des Blutdrucks und des Herzschlags wurde die Testverbindung intravenös in steigenden Dosen von 0.01 bis 10,0 meg/kg, jeweils in Mengen, die einen Logarithmus auseinanderlagen, in lOminütigen Intervallen injiziert. Alle Dosen wurden in einem Volumen von 0,1 ml/kg injiziert Die "'eränderungen des Blutdrucks und des Herzschlags, die durch die Testverbindung verursacht wurden, wurden sowohl in absoluten Einheiten (mm Hg und Schläge/Minute) als euch im Prozentsatz der aufgezeichneten Werte unmittelbar vor der Verabreichung jeder Dosis ausgedrückt. Zweiphasische Ansprechbarkeit wurde in der Reihenfolge, in der sie auftraten aufgezeichnet. Die Richtung der beobachteten Änderung wurde gleichfalls festgestellt (+ für Erhöhung und — für Erniedrigung).
Die Aktivität der Verbindungen bei diesem Versuch Wurde nur hinsichtlich des Grades der beobachteten Hypotension bewertet. Die EDw mm Hg (Dosis, welche den Blutdruck um 50 mm Hg erniedrigt) wurde grafisch berechnet und die Verbindungen wurden nach der folgenden Skala bewertet.
^i mmIIg ■ meg/kg
1.01-10.0
Cl I-1.0
COI 0.1
AklivihilsAihl
0
I
2
3
4
(H) Bewertung de Wirkung auf den fcmoralcn
Blutfltiß bei anästhesierten Hunden
Die peripheralen vasodilatonschen oder konstriktori Ithen Wirkungen der Testverbindungen wurden an Mischlingshunden beiderlei Geschlechts mil einem Ciewicht /wischen 10 und 20 kg. die intravenös mit 35 mg/kg Pentcbarbitolnatrium anästhesiert worden Waren, bestimmt. Eine äußere lleumartcrie wurde Unmittelbar oberhalb des fcmoralen Bogcns auf eine Länge von annähernd 5 cm auseinandergeschniticn und tin zuvor kalibrierter, keine KanOlc enthüllender elektromagnetischer Fließmetersensor mn einem VoIu (nen /wischen 2,5 und j.5 wurde anliegend um das Gefäß gelegt. Kanülen wurden in einem Zweig der Arlerie angebracht, die distal zu der Anbringung des F-licßmetersensors sich befand, um dadurch intraartericll das Arzneimittel zu verabreichen, und in die kontralatcralc femorale Arterie für eine systemische Hlutdruckaiificichnung, und in die Trachea für die künstliche Beatmung mit ZimmeMtift. Der fcmoralc Hlutslroni und
der systemische Blutdruck wurden kontinuierlich mit einem elektromagnetischen FlieQmeier bzw. einem Druckumwandler aufgezeichnet.
Nach einer ausreichenden Kontrollzeit wurden die Testverbindungen intraarteriell in Mengen, die jeweils einen Logarhytmus auseinanderlagen, im Bereich von 0,001 bis 10 meg in einem Volumen von 0,5 ml und mn Abständen von 5 bis 10 Minuten verabreicht. Die Maximaländerungen im Blutfluß sowie alle Änderungen im Blutdruck wurden für jede Dosis in absoluten Werten (ml/min und mm Hg) aufgezeichnet und die ersteren wurden auch in Prozent ausgedrückt Diese Kalkulationen wurden durchgeführt, wobei man als Kontrollwerte diejenigen nahm, die unmittelbar vor der Verabreichung jeder Dosis vorlagen. Die Richtung der beobachteten Veränderung (+ für Steigung und - für Abnahme) wurde auch festgestellt. Die Dosis, die den Blutfluß um 100 ml/min (EDioo ml/min) veränderte, wurde grafisch kalkuliert und wurde zur Bewertung der Aktivitä! herangezogen:
ml/min meg
Aktivitätszahl
>10,0 1,01 10,0 0,11 1.0 0,0 0,1 <0,0l
(I) Bewertung der Wirkung auf den Blutdruck bei hypertensiven Ratten
Die akute antihypertensive Wirkung der Testverbin-
j". düngen wurde an nach dem Verfahren von Grollman (Proc Soc. Exper. Biol. Mcd. 57. 102 [1944]) hypertensiv gemachten Ratten geprüft. Weibliche Ratten mit einem Gewicht zwischen 60 und 100 g wurden mit Äther anästhesiert und die rechte Niere durch einen
4(i retroperitonealen llankcnschnill zugängig gemacht, abgekapselt und dann mil einer Ligatur versehen. Man ließ die Tiere sich zwei Wochen erholen und dann wurden sie nochmals anästesiert und die andere Niere wurde entfernt. Vier Wochen nach r'cr zweiten
4Ί Operation wurde bei den Ratten indirck! der Blutdruck gemessen und solche, die syslolische Blutdruckwerte von mehr als IbO mm Hg aufwiesen, wurden für die Erprobung des Arzneimittels verwendet.
Der Blutdruck wurde am Schwanz mit einer
V) aufblasbaren Binde, die an der Basis der Extrcmitat angelegt wurde, gemessen und ein Pulsdetektor wurde distal angebracht. Die Binde wurde aufgeblasen juf etwa KX) mm Hg und dann wurde langsam die Luft he. ausgelassen, bis der Puls wieder kam. was den
">i systoljschen Blutdruck ergab. Bei diesem Verfahren wurde der diasiolischc Druck nicht gemessen. Alle Messungen wurden an unanäslhcsicrtcn. nicht-bctäubten ί icrcn vorgenommen, die sich wenigstens b Stunden vor der Mcssu.ijr in einer warnen Umgebung befanden.
wi In allen I allen wurden drei Druckablesungcn durchge führt und die Mittelwerte wurden jeweils verwendet
Die Versuche wurden mit Gruppen von 5 hypertensiven Ratten durchgeführt, bei denen der systolische Druck unmittelbar vorher und dann 2,4,6 und 9 Stunden
h"> nach der inirapcritoncalcn Verabreichung der Testverbindting in einer Dosis von I mg/kg gemessen worden war. Die Arzneimittel wurden aus Vorratslösungen mit einem Phosphatpuffer (Lee et al.. Prostaglandins. 29
[I973J) verdünnt, so dali sie jeweils in einer Menge in einem Volumen von I ml/kg vorlagen. Die Veränderungen gegenüber dem Kontrollblutdruck wurden in jedem Intervall sowohl in mm Hg als auch in Prozent gemessen und mittels des Wilcoxon'schen Test (Wilcoxon. R. und Wilcoxon R.A.. »Some Rapid Approximate Statistical Procedures«, Lederle Laboratories, Pearl River [1964]) bewertet. Die Aktivität der Verbindung wurde wie folgt bewertet:
Hlutclruckabnahine
Akti\ilüts/ahl
Keine wesentliche /u jeder Zeit 0
Erheblich in einem /eitintenall I
firhcblich in zwei /eitinlervallen 2
Wie vorher dargelegt, ist aus dem Stand der Technik :" gemäß Searle das Methylester-analog der hier beanspruchten TR 4698 und TR 4706 Verbindungen bekannt. Searle hat keine experimentellen Daten oder Beispiele gebracht, aus denen man die Nützlichkeit für die Inhibicrung tier Magensekretion hütte erkennen können J.
»ohne daß die unerwünschten Nebenwirkungen, die be ähnlichen Verbindungen vorliegen« auftreten. Dit Säure- und Ester-analoge sollen weiterhin Inhibitorer für die Blutplättchenaggregation sein und Antifrucht barkeitseigenschaflen und bronehodilatoris^he Eigen schäften aufweisen.
Der Stand der Technik gemäß Lederle beschreibt den Methylester der hier beanspruchten Verbindungen TR 4752 und TR 4749. Lederle nimmt hinsichtlich der Säure- und Ester-analoge an. daß diese Mittel sind für die »Behandlung von Magenhypersekretion und Magenerosion« und als Bronchodilatoren. Es werden Antiul ctis. Magenantisekretorische und bronchodilatorische Eigenschaften für die 16-Hydroxysäureanaloge. 9-Oxo I O-hydroxy-13-prostansaure und für 9-Oxo-I6hydrox> 1 3-trans-prostansäure angegeben.
Die in Tabelle G gezeigten Versuchsdaten /eigen, dal: die beanspruchten alkylsubstituierten PGEi-C arbinol
dftcmrf·. £<-£*. IILIUH ULlI 1^.111.1 " UIIU .JfItIfV. (IlMllt'fl «t'l
Searle und l.ederle nicht offensichtlich sind. Beispiele I bis 4 zeigen, daß die .i Ik % !substituierten C'arbinole dei vorliegenden Erfindung eine unerwartete saubere Trennung in der biologischen Aktivität aufweisen in \ iTgleich zu den entsprechenden Säure- um! l.ster-ana logen.
Libelle G
IK
Nummer
4fV>X
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Meer- Blutdruck I cmor.i- Hliil'.iriuk Ma-
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Ma- C μ Rck- \in- iii.ni~ L Ii cn - I Ιιτ/Μ'ΙιΚιμ MIuIlIuIt leiiM\cn •-ekre- .iiiure-
üen lim luiii t.i tr.iehc.i heim Kalten tion l'(il l'( il v sation
Hum!
4 Il (I -Ml
4 Il Il -0
4 I 1 4 0
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I I U U
4 {1 0 • I
; 0 0 +0
4 0 I) +(I
Die antisekreinPMjie W irkunt: 'x-mi Magen (GAS) und die W'crte beim Meer^hwei'ichen sind fur TR 4b98 und den MeihvIeMer.tnaiogcn TR 4704 gleich. Der Blutdruck beim Hund und der Herzschlag, der femorale Blutstrom und die Kaskaden-Versuchswerte sind aber erheblich und in unerwünschter Weise höher bei dem Methylesier-analog Das C arbinol-analog zeigt eine bemerkenswert saubere Trennung der biologischen Aktivitäten, d h eine größere Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen im Vergleich zu dem Methylester analog.
In ähnlicher Weise sind die GAS und Werte bei der Mcerschweinchentrachca fur TR 4706 und dessen Methylcsicr-an.ilng TR 4705 gleich. Der femorale Blutdruck ist bei H-m TR 4705-Analog eiwas höher als der TR 4706 Wer;. i;c Magen- und Cölon«erie beim Kaskaden-Versuch sind bei TR 4705 höher im Vergleich zu TR 4706 und dies zeigt an. daß TR 4706 eine bemerkenswert saubere Trennung der biologisch .' ■\kti\itaten aufweist.
Die biologische Aktivität \on TR 4752 und dessen Methylesteranalog TR 4836 sind ähnlich. Dagegen zeigt TR 4752 Keine GAS-Aktivität und dies ist ein Anzeichen dafür, daß TR 4752 bei einer trachealen Relaxation als Einzelindikation geeignet ist.
Die GAS- und Meerschweinchentrachea-Werte für TR 4749 sind beide niedriger als die Werte bei dessen Methyiester-analog. Der femorale Blutfluß und der Blutdruck von hypertensiven Ratten ist sowohl bei dem Methylester als bei dem Carbinol höher und dies zeigt an. daß TR 4749 eine bemerkenswerte sauberere Trennung hinsichtlich der biologischen Aktivität aufweist.
Versuchsdaten für die Verbindungen der Beispiele 5 bis 16 werden in Tabelle H gegeben.
TR-
Nummer		 57 0 1 Λο γ
ι a		 Ratten-
ulerus		 29 02 699 I - Blutdruck
bei hyper-
tensiven
Ratten		 58 Antagonis
mus
1'(.K, I1CiI-Vx 		0 l'lüll-
chen-
aggre-
galion
4851 0 I 0 0 - 0 0 0 + 1
Tabelle if 4770 Kaskaden-Versuch
Ma- Cd- Rek
gen lon Ium		 (I 0 0 0 Meer-
schwein-
chen-
trache.i		 Hlulilruck lemoraler
und BIuIlIuB
Her/schlag
beim
Hund		 - Magen
sekre
tion		 0 0 + 1
Bei
spiel
Nr.		 4803 0 0 0 0 0 R 3 0 0 0 0 H
4903 0 0 0 (I 0 R 3 0 0 - 3 0 H
6 4985 0 0 0 - - R4 - I - 0 H
4799 0 0 0 0 R 3 - 0 2 0 0 -
H 4717 0 I) 0 0 0 Rl 0 0 I 0
9 4X00 0 0 0 0 0 R4 - 0 0 0 0 + 1
IO 4X09 I 0 0 0 0 R 3 1 2 - 3 i 0 fi
Il 4X83 0 - 0 0 R4 0 I I 3 0 - +2
12 4978 0 - - - - K4 - - 3 - - fl
13 4979 0 _ _ R4 - 3 - + 1
14 R4 0
15a - R 3 0
15b
Beispiel 11
Methyl-1 W.lbKS-dihydroxy-lb^O-methano-9-oxoprost-1 3E-en-1 oat (TR 4717)
Eine 'lösung aus Cyclohexanon wurde anstelle des 2-Hexanons von Beispiel I verwendet. Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, um den entsprechenden acetylenisclv.-n Alkohol, den entsprechenden |odovinylalkohol und den entsprechenden Hydroxyl-ge- »chi.it/tcn Jodovinylalkohol zu erhalten. Der acetyleni- »che Alkohol. l-(Prop-2-ynyl)-cyclohexanol. hatte folgende Spektraleigenschaften: (Kp 91-94 ); NMR (CDCI)) ο 1.0-2,0 (IGH. m). 2.0-2.2 (2H. m) und 2.39 ppm (2H. m): IR (CHCl1) 870. 980. 1060, 1150. 1270. 1450, 1220 (schwach). 2860. 2930. 3300. 3200-3600 (breit) und 3570 cm-1.
uer acetyieniscne Αΐκοηοΐ wurae in aen entsprecnenrfen Jodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol überführt, indem man 4-Methyloct-l-yn-4RS-ol durch das obige 1-(Prop-2-ynyl)-cyclohexanol ersetzte.
Der Jodovinylalkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften: Kp 83-85° (0.1) NMR (CDCI,) δ Ι.0-1.8 (11H. m). 2.22 (2H. d. J = 6Hz), 6.16 (1H, d. J = 14Hz) und 6.76 ppm (1 H, d von t, J = 14, 7Hz): IR (CHCI3) 905, 950, 1140, 1455, 1610, 2870. 2950. 3200-3600 (breit) und 3600 cm-'.
Wegen der niedrigen Ausbeute wurde ein anderes Verfahren angewendet, um weitere Jodovinylalkoholverbindung (und auch die Hydroxyl-geschützte Form) zu gewinnen.
Eine Lösung aus 25 g (21 mmol) lRS-(Prop-2-ynyl)-cyclohexanol in 10 ml trockenem Äther wurde unter Argon gerührt und dazu wurden 0,24 ml (26 mmol) Dihydropyran und eine geringe Menge (etwa 5 mg) Toluolsulfonsäure gegeben. Nach 1 Stunde zeigte Dünnschichtchromatografie (CHCI3. Kieselgel) an, daß eine erhebliche Menge an Ausgangsmaterial noch vorhanden war, so daß weitere 02 ml Dihydropyran und eine geringe Menge Toiuoisuifonsäure zügegeben wurden. Zweimal wurden in Abständen von 1 Stunde 02 ml Anteile Dihydropyran und Spuren Toluolsulfonsäure /um Reaktionsgemisch gegeben. Dann wurde es 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat wurde die Mischung mehrere Minuten gemischt und dann mit Wasser gewaschen. Die
in Wasserlösung wurde mit Äther rückcxtrahiert und die vereinten Extrakte wurden dann mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Na^SCu getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 4,6 g I -(Tetrahydropyran-2-vloxy)-1 (prop-2-ynyl)-cyclohe-
J-. xan mit den folgenden Spektraleigenschaften erhielt: NMR (CDCI))ο 1.0-2,5 (19H.m). 3.6 (2H. breites m) und 4.65 ppm (IH, breites s) IR (CHCI,) 980,1030.1050. 1070. 1120, 1150, 1270, 1450, 2120 (schwach). 2760. 2930 und 3300 cm-1.
4ii Eine anderes Verfahren wurde, wie nachfolgend beichrieben. durchgeführt.
Ein 200 ml Anteil von 1 m Boran in Tetrahydropyran wurde unter Argon unter Kuhien in einem Kuhibau auf - lO'C in einem Kolben, der mit einem Trockeneisküh-
4-> ler ausgerüstet war. gerührt. Insgesamt wurden 46 ml (400 mmol) 2-Methyl-2-buten langsam durch einen Tropftrichter unterhalb der Oberfläche der Boranlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde I Stunde bei 00C gerührt und dann über Nacht in einem
in Kühlschrank stehen gelassen.
Ein 10 ml Anteil der obigen Diisoamylboranlösung wurd: unter Argon auf einem Eisbad gerührt und dazu wurden 2,4 g l-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-l-(prop-2-ynyl)-cyclohexan langsam gegeben. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatografie (CHCl3, Kieselgel) zeigte an, daß die Reaktion nicht vollständig war. Ein zweiter Anteil Diisoamylboranlösung wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach weiteren 1,5 Stunden wurde die Reaktion abgeschreckt durch Zugabe von 33 g Trimethylaminoxidhydrat. anteilsweise über 30 Minuten. Die erhaltene Mischung wurde bei 00C 1 Stunde gerührt. Dann wurde ein 33 ml Anteil 1 m einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und schnell darauf eine Lösung, aus 7,6 g Jod in 40 ml trockenem Tetrahydropyran. Das Reaktionsgernisch wurde ! Stunde ohne Kühlung gerührt und dann zu 100 ml Wasser gegossen. Dann wurde Natriumthiosulfat
zugegeben, bis die Karbe von überschüssigem Jod verschwunden war. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser und dann gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 9,0 g eines Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde in Methanol und Benzol aufgelöst, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, *obei man 5,0 g eines Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierniittel chromatografiert. wobei man 2.4 g reines 1-(3-|odoprop-2E-•nyl)-l-(tiMrahydropyranyloxy)-eyelohexan erhielt. Die Spektraleigenschaften dieses Materials waren die gleichen wie bei dem Material, das nach dem anderen Verfahren hergestellt worden war.
Die Verfahren gemäß Beispiel I wurden verwendet, mn TR 4717 /u erhalten, indem man l-Jodo-4-methyl-4RS-(letrahvdropyranyloxy)-oct-l Ε-en durch l-(3-|odo-
Prnn-?F:-pnvh. 1 -ilplrahvHrnnvran- ?-vlnYvUrvrlr»hpv:»n • - r -j -r ■ t·--- —j — -r j - — - .'·-■ -Jt -j
trsct/te.
Das PG Ei -Analog TR 4717 hatte folgende Spektraleifenschaften: [■%],, -68.4 (c 1,0, CHCI5): R, (System II) •.47; NMR (CDCI1) Λ 1.0-3.0 (29H. m), 3.56 (2H. breites »). 3.70 (3H. s), 4,08 (I H. m) und 5,63 (2H. m); IR (CHCIi) 185. 970. 1080. 1170. 1245. 1360, 1425. 1740. 2860. 2930 und 3200-3600 cm '; Massenspektrum (7OeV) m/e J68. 362, 344. 312.282. 264.232.204.
Beispiel 12
Methyl-l U.ibRS-dihydroxy- 16.18-methanol7,20-methano-9-oxoprosta-13E.19-dien-oat und
M ethyl-16 RS-hydroxy-16.18-metha no-17.20-methano-
9-oxoprosta-l0.13E.I9-trien-1-oat
(TR 4800 und TR 4802)
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde verwendet lur Herstellung von TR 4800 und 4802, indem man Cyclohexanon durch Bicyclo-[3.2,0]-hept-2-en-6-on cr- «etzte. Das Bicyclo-Ausgangsmaterial wurde hergestellt gemäß Tetrahedron Letters. 307 (1970).
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, um den entsprechenden acetylenisc^en Alkohol, den ent- «prechenden lodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten lodovinylalkohol herzustellen.
Der acetylenische Alkohol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCIι) fi 1.5-3.2(1OH. m) und 5.83 (2H.m): IR (CHCI)) 690.930. 1170. 1260. 1350. 1415.2120 (schwach). 2850. 2930. 3300. 3200-3600 (breit) und 3570 cm'.
Das6-(3-|odoprcp-2E-cnyl)-bicyclo-[3.2.0]-hept-2-en-•RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI,) ό 1.5-3.2 (9H. m). 5.82 (2H. m). 6.10 (IH. d. ( = 14Hz) und 6.59 ppm (1H.d von t. J = 14,7Hz).
Das 6(3-Jodoprop-2 E-enyl)-6 RS-(tetrahydropyrany I-oxy) bicyclo-[3,2.0]-hept-2-en hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCI3) <i U-3.0 (14H. m). 3.2-4.2 (2H. m). 4,60 (1H, breites s), 5,77 (2H. breites s). 6.08 (1H. d. J = 14Hz) und 6.60 ppm (1H, d von t,J = 14, 7Hz); IR (CHCl3) 870, 910, 990, 1030. 1075. Π30, 1610, 2860 und 2950 cm1.
Die Herstellung von PGEi-Analog (TR 4800) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Dabei wurde eine geringe Menge von PGAi-Prostaglandin-analog (TR 4802) als Nebenprodukt gebildet Die Prostaglandin-analoge hatten folgende Spektraleigenschaften:
TR 4800 - [x]o -56,1= (c i,0 CHQ3); Rf (System Π) 039; NMR (CDCl3) δ 1,0-3,2 (26H, m), 3,66 (3H, s), 4,0 (IH, m) und 5,4-6,0 ppm (4H, m); IR (CHCI3) 970,1070, 1160, 1240, 1350, 1440, 1730, 2860, 2740 und 3200-3600 cm '; Massenspekirum (7OeV) m/e 390 (p), 372. 358,340,324,306,292,274,232.
TR 4802[λ]/}+67,4° (ι-1.0,CHCIj); R1 (System 11)0.62; '. NMR(CDCIi)O 1.0-3,2 (22H. m), 3,23(1 H. m), 3.64 (3H, s). 5,59 (2H. m), 5,81 (2H. m). 6.14 (1 H. m) und 7.48 ppm (IH, m): IR (CHCIj) 970, 1030. 1070. 1170. 1220. 1350. 1440, 1710, 2860, 2930 und 3200-3600 cm1; Massenspektrum (70 eV) m/e 372 (p), 340,323,306,274, 232. in
Beispiel 13
Methyl-1 l*,l6RS-dihydroxy 16,18-methano-17.20-methano-9-oxoprost-13E-en1 -out (TR 4809)
,-, Methyl-16RS-Hydroxy lö.iS-methano-^O-methano-9-oxoprosta-10,13E-dien-1 -oat (TR 4801)
Das Verfahren gemäß Beispiel I wurde verwendet, um Bicyclo-[3,2,0]-hcptan-6-on herzustellen, indem man C*'c!ohsx«iicr! durch Bicwckv^3 2 0^-h£lM-2-en-6-or! er-
-'" setzte. Die Bicycloverbindung wurde hergestellt gemäß E. |. Corey und T. Ravindranathan, Tetrahedron Le'ters 4/53(1971).
Das Bicyclo-[3.2,0]-hept-2-en-6-on hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCIi) Λ 2.2-4.2 ppm
-'■> (6H, m) und 5,83 ppm (2H. m): IR (CHCI,) 1080. 1150. 1345,1775,2860 und 2920 cm1.
Das Bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on hatte folgende Spektraleigenschaften: ΝΜΛ (CDCIj) 6 1,0-3,8 ppm (m): IR (CHCI,) 905. 1080, 12.?0. 1385, 1450. 1770, 2870 und
«ι 2950 cm1.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den entsprechenden lodovinylalkohol und den entsprechenden geschützter, lodovinylalkohol erhielt, indem
*"> man 2-Hexanon durch Bicyclo-[3,2,0]-heptan-6-on ersetzte. Der Alkohol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI,) ö 1,0-2,2 (HH, m), 2,15 (IH. s) und 2,45 ppm (2H, d. J =2,5Hz); IR (CHCIj) 910. 1775. 1140. 1265. 1460. 2H5 (schwach). 2870. 2930. 3300. 3200 bis
*' 3600(breit) und 3590cm '.
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-bicyclo-[3,2.ü]-hep^n-6RSoI hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCIj) ό 1.0-2,0 (1OH, m). 230 (2H. d. J =6,5Hz). 2.4 (IH, breites s). 6.13(1 H. d. | = 14Hz) und 6.63 ppm (1H. d
■»> von t, J = 14.7Hz); IR (CHCl3) 950, 1070. 1200. 1260. 1605. 2850.2940,3200-3600(breit)und 3600 cm-'.
Der lodovinylalkohol wurde geschützt, wobei man 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,2,0]-heptan erhielt mit folgenden Spektralei-
vi genschaften: NMR (CDCI3) 6 1,0-2.7 (18H. m), 3.2-4.2 (2H, m), 4,58 (IH, breites s), 6,02 (IH. d, J = 14Hz) und 6.2-6,9 ppm (IH, m); IR (CHCl3) 865, 970. 1010. 1070.
1120,1180.1270,1430,1610,2850 und 2940 cm-·.
Die Synthese von PGEi-Analog TR 4809 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Dabei wurde als Nebenprodukt eine geringe Menge eines PGAi-Prostaglandin-analogs (TR 4801) gebildet Die Prostaglandinanaloge hatten folgende Spektraleigenschaften:
TR 4809 - [a]D -483° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II)
μ 0,44: NMR (CDCl3) δ \J0-2» (3OH, m), 3,66 (3H, s), 4.0 (IH, m) und 538 ppm (2H, m); IR (CHCl3) 970. 1075, 1160,1240,1440,1740,2860,2930 und 3200-3600 cm-1; Massenspektrum (70 eV) m/e 392 (p). 374, 360, 343, 324. 306,288,274,264,232.
6f TR 4S01 - [o]d +71,1° (c 1,0 CHCl3); Rf (System II) 037; NMR (CDCI3) δ 1.0-23 (27H, m), 33 (1H, m), 3,67 (3H, s). 5,62 (2H, m), 6.15 (1H. m) und 7,50 ppm (1H, m) I IR (CHCi3) 900, 970, 1020, 1070, 1120, 1170, 1210, 1360;
1440, 1710. 2860. 2940. und 3200-3600 cm '; Massenspektrum (70 eV) m/e 374 (p), 342. 325, 306, 274. 264. 246. 232.
Beispiel !4
Methyl-11<\.l6RS-dihydroxy-l6.20-methano-17,20-methano-9-oxoprost-13E-ein-1 -oat (TR 4883)
Die Verfahren gemäß Beispiel 11 wurden zur Herstellung des entsprechenden acetylenischen Alkohols, des entsprechenden lodovinylalkohols und des Icschützten lodovinylalkohls durchgeführt, indem man ■yclohexanon durch Bicyclo-[2,2.l]-heptan-2-on ersetzte.
Das 2-(F.-op-2-ynyl)-bicyclof 2.2.1 ]-heptan-2RS öl hatte folgende Spcktraleigenschaften: NMR (CDCI1) A 1.0-2.8 (IOi I. m). 2.03 (IH. I. J = 2.2Hz) und 2.42 ppm l2H.d. I = 2.2Hz): IR (CHCI,) 995. 1035. 1160. 1270. 1735. 1950. 3300 und 3200-3600 cm ' (breit).
Das ?-(3-|odoprop-3F.-cnyl)-bicyclo-[2,2.1 ]-hepiantRS-ol l:nte folgende Spektraleigenschaften: NMR ICDCI)) A 0.8-2.6 (13H. m). 6.07 (I H. d. ) = 14.5Hz) und •.60 ppm (IH. d von I. J = 14.5. 7Hz): IR (CIICI)) 950. 1030. 1180. 1205. 1305. 1305. 2950 und 3300-3700 cm ' Ibrcit).
Das 2-(3-|odoprop-3E-cnyl)-2RS-(tctrahydropyranylftxy)-bicyclo-[2,2,l]-hcptan hatte folgende Spektraleii:cnschaften: NMR (CDCI)) A 0.8-2.6 (18H. m). 3.2-4.2 211. m). 4,65 (IH. breites s). 6.0(IH. d. | = 14.5Hz) und fc.1-6.9 ppm (IH. m): IR (CHCI1) 860. 970. 1020. 1070. 1120 und 2940 cm '.
Die Synthese von PGF.i-Analog wurde wie in Beispiel I beschrieben durchgeführt. wobei man
Trans-2-(2E-jodäthenyl)-1 RS-(tctrahydropyran-2-yl-Oxy)-cyclopentan durch 2-(3-jodoprop-2E-enyl)-2RS-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo-[2.l.l]-heptan ersetzte. Das Prostaglandin-analog TR 4883 hatte folgende Spektraleigenschaften: [λ],> -53.0° (r 0.94. CHCI1): R( (System II) 0.38; NMR (CDCh) A 0.8-2.8 (29H. m). 3.63 J3H. s). 4.1 (1H. m) und 3.60 ppm (2H. m): 1R (CHCI,) 970. 1070. 1160. 1210. 1440. 1740. 2940 und 3200-3650 cm ': Klassenspektrum (70 eV) m/e 374 (p-H2O).
Beispiel 15
ι
Methyl-11 \.16R und S-dihydroxy-U.^-propano-9-oxoprost-13E-en-1 oat (TR 4978)
Methyl-11 \. löRS-dihydroxy^-oxo-17.17-propam.prost-13E-en-1 -oa. (TR 4979)
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt Um die entsprechende alkylierte Säure, das entsprechende Substituierte Methanol und den entsprechenden Carboxyaldehyd zu erhalten, indem man 2-Methyl-propionsäurc und Cyclobutancarbonsäure ersetzte und Methyljodid durch Propyljodid.
Die I-Propylcyclobutan-1-carbonsäure hatte folgen -. de Spektraleigenschaften: NMR (CDClj) A 0,7-2.8 (I3H. komplexes m) und 11.2 ppm (IH. s): IR (CHCI1) 930. 1160. 12*0. 1255. 1300. 1330, 1410. 1695 und 2400-3500 cm '.
Das Zwischenprodukt i-Propyl-l-cyclobutanmct1 ■■>-
κι nol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCI1) A 0.8-2.2 (I4H, m) und 3,52 ppm (2H. s): IR (CTiCh) 1005. 1230, 1380. 1460. 2930 und 3200-3600 cm '.
Das l-Propyl-l-cyclobutancarboxaldehyd hatte folr. gende Spektraleigenschaften: NMR (CDCh) A 0.8-2.6 (I3H. m) und 9.60 (IH. s): IR(CHCI,) 1150. 1190. 1460. 1695 und 2970cm '.
Die Verfahren gemäß Beispiel I wurden angewendet, um den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den -'Ii entsprechenden |odovinylalkohol und den entsprechenden geschützten |odovinylalkohol zu erhalten, indem man 2-Hexanon durch 1 -Propylcyclobutar.-1 -corboxyaldehyd e setzte.
Das 5.5-PrOpBnOOCt-1-yn^RS-ol hatte folgende :-. Spektraleigenschaften: NMR (CDCI1) A 0,8-2.7 (I6H. m) und 3.77 ppm (IH, m); IR (CHCh) IObO. 1220. 1460. 2450.3300 und 3300-3600 cm '.
Das 4-(1-Propylcyclobutyl)-l-jodobut-l E-cn-4RS-ol
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCh) A
in 0.8-2.5 (16H. m). 3.62 (IH. m). 613 (IH. d. I = 14.5 Hz) und 6.67 ppm (IH. d von 1. I = 14.5. 7.3 Hz); IR (CHCh)
940. 1050. 1230. 1270. 1360.2950 und 3300-3650 cm !.
Das 4-( I-Propylcydobuty I)-I-jodo-4 RS-(2-ätho\yiithoxy)-but-1 Ε-en hatte folgende Spektraleigenschafr. ten: NMR (CDCh) A 0.8-2.3 (21H. m). 3.6 (311. m) 4.7 (Ill.m). 6.05(1 H.d. I = 14.5 Hz)und 6.6 ppm (I H.d von i. I = 14.5 ni7.3 Hz): IR (CHCh)950. 1020. 1050. 1090. 1115. I 380 und 2940 cm '.
Die Synthese von PCi Ei -Analog wurde wie in 13eispicl ■in 1 beschrieben durchgci.ihrt. Die isomeren Prostaglandin-analogen wurden durch Säulenchromatografie getrennt und hatten folgende Spektraleigenschaften:
ι l\ T-T/-7 — |«>itii ι,.·» IT)WtMV-! [/1J/' — J\J.y yi ι Λ' t .
CHCh): R( (System II) 0.46; NMR (CDCh <s 0.8-2.8
■ι". (33H. m). 3.62 (3H. s). 3.3-4.3 (2H. m) und 5.01 ppm (211.
m): IR (CHCh) 965. 1070. 1160. 1210. 1440. 1740. 2940 und 3200 —3650 cm ': Massenspektrum (70 eV) m/e 390 (P-HjO).
TR 4978 — weniger polares Isomer [\]n -43.5 (<.' in 1.30. CHCh): Rf (System II) 0.47: NMR. IR und Massenspektrum waren im wesentlichen die gleichen wie für das Isomer TR 4979.

Claims (1)

  1. J R2 / 'ormel 29 02 699 <?// \ Rj HO R1 worin bedeuten: ,OH Patentansprüche: 1. Verbindung der allgemeinen F R3 O I JCH2I6-CH OH / /V C-R5 in R6
    Ri und R2 Wasserstoff;
    Rj eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff
    oder Methyl, oder zusammen mit Rt eine Methylen- oder eine medrigalkylierte Methylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der Formel
    Ii
    HO
    so daß eine Bicycloalkyl· oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ 0 oder I bedeutet und q 2 oder 3. und worin die Doppelbindung in der Bicycloalkcnylverbindung in der q-Brücke ist
    .4 Wasserstoff oder Methyl oder zusammen
    mit Ri ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl wie vorher angegeben oder zusammen mil Rs eine Methylenkeite mit 3 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird;
    Wasserstoff oder Methyl oder zusammen mit R4 ein Cycloalkyl wie vorher angegeben: und
    ,, Wasserstoff oder ein ger?dkettiges Alkyl
    mit 3 Kohlenstoffatomen.
    2. Verbindung der allgemeinen Formel
    HO
    worin bedeuten:
    [H2), (O2(H,
    R2 R,
    ■<■-/■ <■
    R1 OH
    411
    ->o Wasserstoff oder zusammen mit R* eine Meihylenkette mit 4 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit 6 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird, oder zusammen mit R) eine Bicycloalkenyl- oder Bicycloalkylgruppe mit der Formel
    H-C-(CH2J11-C-H
    HO
    so daß eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ Ο oder 1 und q 2 oder 3 bedeutet, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist;
    R4 zusammen mit Rj ein Cycloalkyl oder ein
    Bicycloalkyl oder ein Bicycloalkenyl. wie vorher angegeben, oder zusammen mit Rs eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildetwird:
    Rs Wasserstoff oder zusammen mit R4 ein
    Cycloalkyl, wie vorher angegeben; und
    Rh Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl
    mit 3 Kohlenstoffatomen.
    3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    O
    i! (CH2I6 CH2OH
    s >' ■ ι ' R'
    HO R1 OH p^
    worin bedeuten:
    Ri und R2 Wasserstoff:
    R1 Wasserstoff oder Methyl oder zusammen
    mit R4 eine Methylen- oder niedrigalkylierte Methylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der Formel
    /-(CH2), -.
    H < (CU,), C H
    C R,
    HO
    und R2 Wasserstoff:
    so daß eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ Ο oder I und q 2 oder 3 bedeutet, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der σ-Brücke ist:
    R4 Wasserstoff oder Methyl oder zusammen
    mit Rj ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl odor Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben;
    R5 Wasserstoff oder Methyi; und
    R6 geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoff
    atomen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein Organolithiocuprat der Formel
    [Ug]xLi + CiT
    Rr
    R1
    C C
    OA
    ist;
    \\ JCH2), CH2
    L 'Γ
    AO
    C C
    C-R5
    A \
    (b) und das man das Zwischenprodukt ansäuert unJ hydrolysiert, unier Ausbildung der gewünschten Verbindung.
    Kl
    ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tri-(dialkylamino)-phosphin mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Trialkylphosphin mit J bii 13 Kohlenstoffatomen, Diarylphosphin, DiaHcylsulfid mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylsulfid und Di-(trialkylsilyl)-amino mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Iodid, Thiophenylat und Alkyn-1-yl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
    1 oder 2 ist; und
    ein Rest der Formel
    >o
    mit einem substituierten 2-Cyclopenten-l-on der Formel
    2OA 4"
    AO
    worin:
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
    aus Tetrahydropyran-2-yl. Trialkylsilyl. Triarylsilyl. Alnoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Triarylmcthylgruppe;
    in einem inerten Lösungsmittel und einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur /wischen - 80"C bis etwa +10"C" etwa 0.25 bis etwa 3 Stunden umsetzt, unter Bildung eines Zwischenproduktes der Formel
    y ((H2), CH2OA
    Rj R;, R4
    M)
    4. Verbindung der allgemeinen Formel
    Kl t>3
    C -
    C*
    R.
    worin bedeuten:
    A eine Tetrahydropyran-2-yl-, Trialkylsilyl-,
    Triarylsilyl-, Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Triarylmethylgruppe;
    Ri und R2 Wasserstoff;
    Rj Wasserstoff, oder zusammen mit R4 ein
    Methylen oder eine niedrigalkylierte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird, oder zusammen mit R4 ein Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der Formel
    H C (CH2),-C-H
    M /
    M-C-R5
    ; I
    HO R6
    so daß eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ Ο oder I und q 2 oder 3 bedeutet, und die Doppelbindung in einem solchen Bicycloalkenyl in der (/-Brücke ist;
    R4 zusammen mit Rj Cycloalkyl oder Bicy
    cloalkyl oder Bicycloaikenyl, oder zusammen mit R5 eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird;
    R5 Wasserstoff oder Methyl oder zusammen
    mit R4 ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; und
    Rb ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlen
    stoffatomen.
    5. Verfahren zur Herstellung einer geschützten Jodovinylalkoholverbindung der allgemeinen Formel
    LOA
    worin bedeuten:
    Ri und R2
    Rj
    eine säurelabile Hydroxyl-Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydropyran-2-yl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Triarylmethyl;
    Wasserstoff;
    Wasserstoff, oder zusammen mit R4 eine Methylen oder niedrigalkylierte Methy-
    29 02 5 -'--C R5 0= R., Ra IO 699 6 worin bedeuten: (CH2I, '<■ lenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, ι
    1     • R,
    JI     bile Hydroxyl-Schutzgruppe A unter Ausbildung der ν ν * * ^ · ■ ν * vv     so daß ein Cycloalkyl oder ein niedrigal- HO Rn H Oll R„ genannten geschützten Jodvinylalkoholverbindung A eine Tetrahydropyran-2-yl-. Trialkylsilyl-. H C (C H,)r ι H kyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlen Re R, [ι η ersetzt. Triarylsilyl-, Alkoxyalky!gruppe mit 2 bis R4 9-, stoffatomen einschließlich gebildet wird. so daß eine Bicycloalkyl- oder Bicyeloal- KI Κ· I) 6. Verfahren zur Herstellung einer geschützten 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Triaryl- » C R, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- kenylverbindung gebildet wird, worin ρ 0 mit einem acetylenischen Bromid der f ormcl (b) daß man den acetylenischen Alkohol in den Alkohol verbindung der allgemeinen Formel methylgruppe; HC) R,, mit einem I.iihiumacctvlid-Äthylcndiamin-Komplex oder Bicycloalkenylgruppe der Formel oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und die entsprechenden lodovinylalkoliol überführt, indem R, und R; Wasserstoff: CH Doppelbindung in dem Bicycloalkenyl in R, man Diisobutylaluminitimhydrid und Iod zugibt. R, Rj R4
    / / /     Ri Wasserstoff, oder zusammen mit R4 eine so daß eine ßicvcloalkyl- oder Bievcloal     Γ 2<ΓΝ\ der q-Brücke ist; H R oder indem man Diisoamylboran. Trimelhylamino- I t C c, c R< Methylen- oder eine niedrigalkylier.e kenvlverbindung gebildc wire, in wel H-C- (CH1Ip-C- H R4 zusammen mit Ri ein Cycloalkyl oder Il IN ■> oxid, eine Base und Iodid zugibt, und -'I) R, OA R. Methylenkette m: J bis 5 Kohlenstoff cher ρ 0 oder 1 und q 2 oder i bedeuten. Λ,- Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie Ki (c) daß man vor oder nach der Stufe (b) den atomen, so daß ein C; cioaikyi oder ein und die Doppelbindung des Bicycloalke vorher angegeben, oder zusammen mit Wasserstoff der I ';■ droxy !gruppe durch eine siiurcla- niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 nyls in der (7-Briickc ist: Ri eine Methylenkettc mit 3 Kohlenstoff in Gegenwart von Magnesiummctall umsetzt unter Kohlenstoffatomen einschließlich gebil R4 Wasserstoff oder Methyl, oder zusam atomen, so daß ein Cycloalkyl mit 4 Ausbildung eines acetylcnischcn Alkohols der det wird, oder zusammen mit R4 eine men mit Ri ein Cycloalkyl oder Bicvcloiil- Kohlenstoffatomen einschließlich gebil I ormel >i Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe kyl oder Bicycloalkenyl. wie vorher det wird: der Formel angegeben, oder zusammen mn R-, eine Rs Wasserstoff oder Methyl, oder zusam Methylengruppe mn i Kohlenstoffato men mit R4 ein Cycloalkyl, wie vorher men, so daß ein Cycloalkyl mit 4 angegeben;und Kohlenstoffatomen einschließlich gebil Rh ein geradkettiges Alkyl mil 3 Kohlen !Il del wird; stoffatomen: R-, Wasserstoff oder Methvl oder zusammen dadurch gekennzeichnet.daß man mit R4 ein ( vcloalkvl. wie vorher angcge (a) ein Keton oder Aldehyd der Formel ben:und r> Pi, ein geradkettiges Alkvl mit J kohlen R, sloffatomen. dadurch gekennzeichnet, daß man 411 (a) ein C vclo.ilkcnoxid der [ ormel C) R, IJ t". K, Ill >". fill
    umsei/t unler Ausbildung eines aceulenisehen Alkohols der Formel
    R,
    OH
    R4 R1,
    R„
    R1 R,
    Ib) den acen lettischen Alkohol in den einsprechenden jodvinylalkohol überführt durch Zugabe von )iisobutvlaluminiumhydrid und |od oder clinch Zugabe μιπ Diisoamylboran. Trimethvlammoo\id. einer Base und Jod. und
    (c) daß nian den Wasserstoff der Hulrowlgruppe durch eine s.iurelabile Hvdrowl-Schut/griippe Λ unter Ausbildung der geschiil/len MkohoKerbin dung ersel/l.
    V..r|.,l,^..„ 11 .11 , V'..,k.n.l
    der allgemeinen I ormel
    HO
    worm bedeuien:
    R und R W ass,
    IC 11.l„ C (U II, R; K,
    R, Oll
    W J ^c: sie 't' "der zusammen mil R; eine Mi'Tivlv'M "der cmc :, e. !1Il-,iik\ Ia1He \lctln ic'u-'ic mn j I-ι "> knhJenw.it! .I'miie!' mi d.n'i e't- ( \e'cilk\' odei
    mci!'-'g.:'1. . iL■' 1 i_-s ( \.iici,!lk\i Hill ~l K^ Γ
    Κ"ί·:ιΡν"'!,Γ"':νΐ eii'rsi. hiieH!:^ I1 i.-ehi! de' u.'ii ir,;.·· /υ-.,immer ')"'. R-. eine
    κ H.i,
    (a)ein Organolithiocuprat tier Im niel
    Rr
    f I ig],! i 'Cu
    R'
    worin bedeuien:
    I.ig eine Gruppe ausgewählt aus In-(dialk\l-
    aminoj-phosphm mit h bis 12 Kohlenstoffatomen. Trialk\ !phosphin mit ! bis Ii Kohlenstoffatomen. Diar>lphosphin. l)ialk\lsiillul mn 4 bis 8 kohlensiollatomen. AiaIsuIIuI oder Πι (tnalk>lsil>I) .imino mit h his I 2 kohlensiolfatomen.
    R eiiii- Clnippc ausgewählt aus Iodid.
    Ihinphcml.it und Alk\l-I \l mn i bis S kohiensioll.iiomen.
    cm Rc^i der I ormel
    R.
    R,
    OA
    R4
    R„
    mn ein· 1
    I 1 IfIIlCi
    ίιιικ ■ icn _ ( \ ■. luprnlcn '■ on der
    I' ll.l, < C).'. II,
    V )
    .UiSgL-W aiii; '-! .111- del (ii uppc beslelieiul ,ins 1 e1 r.i In J'op mii 2-\\. I na!k\ KiIv I. lii.ii . m!\!. Mkow.ilkJ ·ι· ; 2 bis fkol-U 11S1O'!.it· I1IH1I' oder einer Γπ.μλΙ-
    IHi
    ( R.
    R.
    U . ·.. ι-.1
    ken\i !Π der q-Brücke ist:
    /usiimmen mit R cn C\c!oalk\! oder
    Bic\cN>alksl "der Bn.\clo,iiken% I. w<e
    \orhcr angegeben, oder /us.immcn m'-\
    R eine Me'hvlenkette mn i Kohlcnstoll
    ./omen, so dalt er (\cloalk\i mit ■*
    kohienslo!'r.i:oiiieri 1.-rischiie'tlich gcbii-
    de! wird:
    Wasscrsioll oi.-er Metlivl. oder /us.iiii·
    ivi-ii mil R; ei- C \do.ilk\i wie vorher
    angesehen:und
    ein :'er.idkettis:es \lk\! mn i Kohlen-
    dadurch gckcnn/eii. hr-ct. dall mar
    it: einem inerten l.i>sungsmittel in einer inerten \im"sph.ire bei crier I emperaiur/wischen -80 C bis etwa - 10 ( etwa <\2~> bis er. ,1 3 St .'iden u:')se;/i. :i'iter Bildung einer /wellenverbindung der I i.-iiie
    κ l!.i,.( O.( IL
    R, R,
    \< 1
    C C --Γ- -R5
    R1 ~OA R„
    (b) und das man das erhahene Zwischenprodukt ansäuert und hydrolysiert.
    8. Organolithiocuprat der allgemeinen Formel Rr
    R'
    worin bedeuten:
    eine Gruppe ausgewählt aus Tri (diiilkylaminoj-phosphin mil h bis 12 Kohlenstoffatomen. Trialkylphosphin mit i bis I 3 Kohlenstoffatomen. Dinrylphosphin. Dialkylsiilfid mit 4 bis H Kohlenstoffatomen, Arylsulfid oder Di-(trialkvKilyl) amino mit b bis 12 Kohlenstoffatomen,
    eine Gruppe, ausgewählt aus Iodid, Thiophemlat. Alkyn-l-yl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1.
    I oder 2. und
    ein Ki1Si der I ormel
    K,
    R,
    OA
    bedenk r
    eine Gruppe ausgewählt aus Tetrahydrnp >ran-2 >l. Tnalkvlsilvl. Triarylsily!. AIko\y ;ilk> I mn 2 bis h Kohlenstoffatomen oder Triarylmeth\l:
    und Rj Wasserstoff:
    Wasserstoff, oder zusammen mit Ri e.ne Methylen- oder eine niedrigalkvlierte Methylenkelle mit 3 bis > Kohlenstoffalomen. so daß ein Cycloalkyl oder ein Miedrigalkyliertes Cycloalkyl mil 3 bis / Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- oder ßicycloalkeny!gruppe de ' I ormel
    (CH2),
    H C ICH2I1,
    -C
    Hf) R,
    so daß eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenykcrbindung gebildet wird, in welcher ρ O oder I und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der ^-Brücke ist:
    Ψ4 zusammen mit R) ein Cycloalkyl oder
    Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mii Ri eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird:
    R, Wasserstoff oder Methyl, oder bildet mu
    R4 ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben: und
    Rf, ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.
    9. Verfahren zur Herstellung eines Organothiocu-
    prats der allgemeinen Formel
    [Ug]xLi
    Worin bedeuten:
    Rr
    R1
    IO
    eine Ciruppt: ausgewählt aus
    Thiophcnylni, Alkyn-I yl mit 3
    Kohlenstoffatomen und R1.
    einen Rest der l'ormel
    Jodid. bis 8
    OA
    «urin bedeuten:
    und R
    R5
    Rj,
    eine säurcliibik- I lydroxyl Seluilzgruppe. ausgewählt aus cler Gruppe bestehend aus Teirahydropyran-2-yl. Trialkylsilyl. Triarylsilyl. Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Triarylmethyl; einen loslichmachenck'n l.iganden. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tri-(dialkylamino)-phosphin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Trialkylphosphin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Diarylphosphin. Dialkylsiilfid mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Arylsulfid und Di(trialkylsilyl)-amino mit b bis 12 Kohlenstoffatomen:
    I oder 2;
    Wasserstoff:
    Wasserstoff oder zusammen mit R4 eine Methylen- oder niedrigalkylierie Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so daß em Cycloalkyl oder ein niedrigalkyüerles Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird, oder zusammen mil R4 eine Bicycloalkyl- oder Bicvcloalker.ylgruppe der F-'ormel
    (CH2), H C ICHjlr C-- H
    so daß eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ 0 oder I und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist;
    zusammen mit R5 ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit Rs eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so daß ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gebildet wird;
    Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R4 ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben: und
    ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen:
    dadurch gekennzeichnet daß man
    Il
    (a) ein Keton oder Aldehyd der Forme!
    R,
    ()■
    R4
    R*
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4504417A (en) * 1976-07-19 1985-03-12 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners
US4197407A (en) * 1977-03-30 1980-04-08 American Cyanamid Company Prostenoic acids and esters
US4250325A (en) * 1978-12-14 1981-02-10 American Cyanamid Company Novel 15-deoxy-16-ethynyl and -16-(1-propynyl)-1-carboxy and 1-carbinol prostaglandins of the A, D, E and F series
US4206151A (en) * 1978-12-21 1980-06-03 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series
US4336404A (en) * 1979-05-14 1982-06-22 Miles Laboratories, Inc. 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1
US4245121A (en) * 1980-02-04 1981-01-13 American Cyanamid Company Prostenoic acids and esters
US4370348A (en) * 1981-06-03 1983-01-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Method of inducing cytoprotection
US4459310A (en) * 1983-06-27 1984-07-10 G.D. Searle & Co. Method for cholesterol lowering
JPS60181068A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Teijin Ltd ６−置換プロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
JPS60185761A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
JPS62103061A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Teijin Ltd １６―置換―△７―プロスタグランジンｅ
DE3672424D1 (de) * 1985-01-29 1990-08-09 Teijin Ltd Herstellungsverfahren 16-substituierter prostaglandine-e.
JPS61233664A (ja) * 1985-04-10 1986-10-17 Teijin Ltd ５−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
DE3764233D1 (de) * 1986-10-22 1990-09-13 Glaxo Group Ltd Cyclopentylaether, deren herstellung und pharmazeutische formulierung.
GB8625322D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3724899A1 (de) * 1987-05-13 1988-12-08 Bayer Ag Optisch aktive octinole und ihre verwendung bei der herstellung von prostaglandinen
DE3724877A1 (de) * 1987-05-13 1988-11-24 Bayer Ag Substituierte propargylketone, deren herstellung und verwendung zur prostaglandinsynthese sowie die herstellung von homopropargylalkoholen aus propargylketonen
US5324746A (en) * 1993-02-12 1994-06-28 Mckee Rex N Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol
WO1997045114A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Lysis Corporation The treatment of vascular disease with prostaglandins via a sustained-release dermal patch
NO317155B1 (no) * 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
US5994399A (en) * 1997-03-27 1999-11-30 Mckee; Rex N. Method of regenerating collagen-containing tissues with misoprostol
SE9702706D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma
DE69821987T2 (de) 1997-12-25 2004-12-16 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate
US6235780B1 (en) 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
ES2584606T3 (es) 2002-10-10 2016-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Microesferas que comprenden ONO-1301
EP1661580B1 (de) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Mittel zur behandlung von knorpelbedingten erkrankungen
US7241746B2 (en) * 2003-08-06 2007-07-10 Regena Therapeutics, Lc Method and composition for treating periodontal disease
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20150272874A1 (en) 2012-10-29 2015-10-01 Cardio Incorporated Pulmonary disease-specific therapeutic agent
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965143A (en) * 1974-03-26 1976-06-22 G. D. Searle & Co. 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives
GB1595998A (en) * 1977-03-30 1981-08-19 American Cyanamid Co Prostenoic acids and esters

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Publication number Publication date
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SE8303910L (sv) 1983-07-08
DE2902699B2 (de) 1980-07-10
FR2473509B1 (de) 1985-05-03
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AU515772B2 (en) 1981-04-30

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