CN109734611B

CN109734611B - 一种手性三级胺类化合物的合成方法及其用途

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Publication number: CN109734611B
Application number: CN201910063805.3A
Authority: CN
Inventors: 常明欣; 吴子通
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2019-01-23
Filing date: 2019-01-23
Publication date: 2021-12-07
Anticipated expiration: 2039-01-23
Also published as: CN109734611A

Abstract

本发明提供一种手性三级胺类化合物的合成方法，所述方法为不对称还原胺化反应，利用二级胺与酮在金属铱催化剂作用下加氢反应得到手性三级胺类化合物，所述方法及制备的手性三级胺类化合物可用于抗抑郁等药物的合成。所涉及的手性三级胺类化合物的合成方法，采用二级胺作为不对称还原胺化的胺源，可以不经过其他化学反应一步得到三级手性胺；利用亚磷酰胺手性配体作为催化剂，这类手性配体价格低廉、易于合成与拓展；添加剂的组合使用可以极大地提高反应的产率和对映选择性。综上，该方法具有操作简单和易于规模生产的优点。

Description

一种手性三级胺类化合物的合成方法及其用途

技术领域

本发明涉及三级胺类化合物的合成，具体涉及手性三级胺类化合物的合成方法及其用途。

背景技术

三级胺是许多重要药物的药效基团。比如抗血栓的药物clopidogrel(世界卫生组织推荐的核心药物)，治疗阿尔兹海默和帕金森综合症的药物rivastigmine、rotigotine、selegiline，抗抑郁症的药物orvepitant。因此，研究和开发制备手性三级胺类化合物的反应具有重要的意义。

不对称还原胺化是一种绿色高效的制备手性胺类化合物的方法。不对称还原胺化以简单廉价的酮和胺为原料，在手性催化剂作用下经过一步反应就可以得到手性胺。针对于不对称还原胺化的研究发展比较缓慢，到目前为止，还没有二级胺作为胺源参与的不对称还原胺化反应的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一类手性三级胺类化合物的合成方法，该方法利用不对称还原胺化反应，以二级胺作为胺源，高效、高立体选择性地合成手性三级胺。

本发明的技术方案为：一种手性三级胺类化合物的合成方法，所述方法为不对称还原胺化反应，利用二级胺与酮在金属铱催化剂作用下加氢反应得到手性三级胺类化合物，其反应方程式如下所示：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、酯基、酰胺基、酰基、醛基、氮-甲基-氮-乙基氨基甲酸酯基或磺酰胺基；

R⁶、R⁷各自独立地为烷基、芳基、卞基、对甲氧基苄基、芳基乙基、芳基丙基或芳基丁基；

所述Ir-L中Ir为金属铱的盐；

所述Ir-L中L为手性亚磷酰胺配体；

所述添加剂为有机碱或者布朗斯特酸、钛酸盐或者硼酸酯、含碘化合物的组合；

所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、氮,氮-二甲基甲酰胺或氮,氮-二甲基乙酰胺中的一种，或者任意两种及两种以上的组合。

优选地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述金属铱的盐，包括(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱(I)六氟化磷盐、甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱(I)六氟化锑盐、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐、双1,5-环辛二烯铱(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸盐。

优选地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述手性亚磷酰胺配体结构可调，表示为：

其中：R⁸为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄基；

R⁹和R¹⁰各自独立地为烷基、环烷基、芳基、1-芳乙基，或者R⁹和R¹⁰与相连的氮组成五元或六元含氮杂环。

优选地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述有机碱包括但不局限于：三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啡啉、吡啶类化合物。

优选地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述布朗斯特酸包括但不局限于：甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硫酸、磷酸。

优选地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述钛酸盐包括但不局限于：四异丙基氧钛、四甲基氧钛、四已基氧钛、四丙基氧钛。

优选地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述硼酸酯包括但不局限于：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丙酯。

优选地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述含碘化合物包括但不局限于：分子碘、碘化铵、四丁基碘化铵、碘化铋、碘化锌、N-碘代丁二酰亚胺。

进一步地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述方法用于药物利凡斯的明(rivastigmine)、达泊西汀(dapoxetime)、Ugi’s胺(Ugi’s amine)、司来吉兰(selegiline)、奥维匹坦(orvepitant)、维替匹坦(vestipitant)、氯吡格雷(clopidogrel)的合成。

进一步地，一种手性三级胺类化合物的合成方法中，所述方法用于手性三级胺类化合物1-芳基乙胺类化合物的制备，其中芳基包括但不局限于取代苯、取代萘、取代吡啶、取代呋喃、取代噻吩或者取代吡咯。

本发明的有益效果为：首先，本发明所涉及的手性三级胺类化合物的合成方法，采用二级胺作为不对称还原胺化的胺源，可以不经过其他化学反应一步得到三级手性胺。其次，本发明利用亚磷酰胺手性配体作为催化剂，这类手性配体价格低廉、易于合成与拓展。再次，添加剂的组合使用可以极大地提高反应的产率和对映选择性。综上，该方法具有操作简单和易于规模生产的优点。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。

本发明基于不对称还原胺化反应，利用二级胺与酮在金属铱催化剂作用下加氢，一步得到目标产物即手性三级胺类化合物：

以下是采用上述本方法合成的6个三级手性胺的数据包括：名称、编号、产率、立体选择性、颜色、物态、核磁数据和质谱数据。

实施例一：3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚的制备。

通用制备方法1：在5mL反应瓶中，加入27.2mg(0.2mmol)的间羟基苯乙酮、0.4mmol二甲胺、1mL二氯甲烷、1mL四氢呋喃68.2mg(0.24mmol)四异丙基氧钛、0.5mg(0.002mmol)分子碘、2.0mg(0.02mmol)三乙胺和百分之一的铱与(R)-L1a络合制得的催化剂。将反应瓶置于高压反应釜，并用氢气置换2次后，将氢气加压至50大气压反应20小时，TLC显示反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相。有机相减压蒸馏后得到粗产品，经过柱层析纯化得到3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚，产率91％。产品经手性高效液相色谱分析，其立体选择性为90％。当选用氮，氮-二甲基甲酰胺和四氢呋喃作为溶剂时，上述产品产率上升为93％，立体选择性为90％

通用制备方法2：在5mL反应瓶中，加入27.2mg(0.2mmol)的间羟基苯乙酮、0.4mmol二甲胺、1mL乙腈、1mL四氢呋喃25mg(0.24mmol)硼酸三甲酯、0.5mg(0.002mmol)分子碘、1.2mg(0.02mmol)乙酸和百分之一的铱与(R)-L1a络合制得的催化剂。将反应瓶置于高压反应釜，并用氢气置换2次后，将氢气加压至50大气压反应20小时，TLC显示反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相。有机相减压蒸馏后得到粗产品，经过柱层析纯化得到3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚，产率93％。产品经手性高效液相色谱分析，其立体选择性为88％。

3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚(1-1)：产率91％；对映选择性90％；淡黄色液体；¹H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.20(bs，1H),6.70-7.30(m,4H),4.05(q,J＝6.6Hz,1H),2.20(s,6H),1.28(d,J＝6.7Hz,1H)；ESI-MS m/z:166.24[M+1]⁺。

当使用不同的手性配体时，产物1-1的对映选择性会有所不同(见表1)。

表1、使用不同手性配体时产物1-1的对映选择性

实施例二：Rivastigmine利凡斯的明的制备。

Rivastigmine利凡斯的明(1-2)：利用实施例中通用方法1或通用方法2，选用L1g为手性配体，产率90％；对映选择性90％；无色液体；¹H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(m,1H),7.05(m,1H),3.50(dq,J＝6.7Hz,31.2Hz,2H),3.28(t,J＝6.7Hz,1H),3.05(d,J＝37.2Hz,1H),2.24(s,6H),1.39(d,J＝6.7Hz,3H),1.27(dt,J＝7.7Hz,26.9Hz,3H)；ESI-MSm/z:251.18[M+H]⁺。

实施例三：其他产品的制备。

N,N-二甲基间硝基-1-苯乙胺(1-3)：利用实施例中通用方法1或通用方法2，产率88％；对映选择性89％；淡黄色液体；¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.30(m,1H),8.18(m,1H),7.80(m,1H),7.62(m,1H),4.05(q,J＝6.7Hz,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)；ESI-MS m/z:195.23[M+H]⁺。

N-甲基-N-卞基-1-苯乙胺(1-4)：利用实施例中通用方法1或通用方法2，产率96％；对映选择性92％；淡黄色液体；¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.26-7.48(m,10H),3.68(m,1H),3.63(m,1H),3.37(m,1H).2.19(m,3H),1.48(m,3H)；ESI-MS m/z:226.15[M+H]⁺。

N-甲基-N-卞基-1-(3,5-二三氟甲基苯基)乙胺(1-5)：利用实施例中通用方法1或通用方法2产率87％；对映选择性89％；淡黄色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.88(m,1H),7.50(m,2H),7.26-7.40(m,5H),3.74(m,1H),3.70(m,1H),3.42(m,1H),2.23(m,3H),1.52(m,3H)；ESI-MS m/z:362.23[M+H]⁺。

N-甲基-N-(对甲氧基卞基)-1-(3,5-二三氟甲基苯基)乙胺(1-6)：利用实施例中通用方法1或通用方法2，产率90％；对映选择性90％；淡黄色液体；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.50(s,2H),7.12(d,J＝6.2Hz,2H),6.88(d,J＝6.2Hz,2H),4.05(q,J＝6.7Hz),3.84(s,3H),3.72(m,1H),3.64(m,1H),2.28(m,3H),1.34(m,3H)；ESI-MS m/z:392.14[M+H]⁺。

Claims

1.一种手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述方法为不对称还原胺化反应，利用二级胺与酮在金属铱催化剂作用下加氢反应得到手性三级胺类化合物，其反应方程式如下所示：

R⁶、R⁷各自独立地为烷基、苄基或对甲氧基苄基；

所述Ir-L中Ir为金属铱的盐；

所述Ir-L中L为手性亚磷酰胺配体；

所述添加剂为有机碱、钛酸盐、分子碘的组合；或者为布朗斯特酸、硼酸酯、分子碘的组合；

所述溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃的组合；或者为乙腈和四氢呋喃的组合；

所述手性亚磷酰胺配体结构表示为：

其中：R⁸为甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基或乙氧基甲基；

R⁹和R¹⁰各自独立地为烷基，或者R⁹和R¹⁰与相连的氮组成五元或六元含氮杂环。

2.根据权利要求1所述的手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述金属铱的盐选自(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱(I)六氟化磷盐、甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱(I)六氟化锑盐、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐或双1,5-环辛二烯铱(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸盐。

3.根据权利要求1所述的手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啡啉或吡啶。

4.根据权利要求1所述的手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述布朗斯特酸选自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硫酸或磷酸。

5.根据权利要求1所述的手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述钛酸盐选自四异丙基氧钛、四甲基氧钛、四已基氧钛或四丙基氧钛。

6.根据权利要求1所述的手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丙酯。

7.根据权利要求1-6任一所述的手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述方法用于药物利凡斯的明、达泊西汀、Ugi’s胺、司来吉兰、奥维匹坦、维替匹坦或氯吡格雷的合成。

8.根据权利要求1-6任一所述的手性三级胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述合成方法用于1-芳基乙胺类化合物的制备，其中芳基选自取代苯、取代萘、取代吡啶、取代呋喃、取代噻吩或者取代吡咯。